7-氨基-5-硫代-噻唑并4,5-D嘧啶的磷酸酯和膦酸酯衍生物及其在治疗与CX3CR1和/或CX3CL1的水平升高相关联的病况中的用途

技术领域

本发明涉及新颖药学上活性化合物、包含这类化合物的药物组合物以及其药物用途。具体地说，本发明涉及趋化因子受体的拮抗剂和其在治疗与CX3CR1和/或CX3CL1的水平升高相关联的疾病和病症中的用途。

背景技术

在本说明书中对明显先前已出版文献的列举或论述未必应视为承认所述文献是目前先进技术的一部分或是公共常识。

7-氨基-5-硫代-噻唑并[4,5-d]嘧啶，如(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-苯基乙基]硫代}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇(A)和5-{[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]磺酰基}-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(B)为已知的趋化因子受体的拮抗剂(

然而，这些化合物的水溶性差，使配制合适的药物剂型成为相当大的挑战。

具体实施方式

现已出人意料地发现如化合物A和B的化合物的某些磷酸酯衍生物提供优于已知的趋化因子受体拮抗剂的几个优点。除了显著改善水溶性之外，化合物还在水性条件下长期储存时更加稳定，并且与施用已知化合物相比，实现更高的血浆浓度。

不希望被理论所束缚，据相信，由于这些化合物实现更高的血浆浓度，因此有理由相信，与施用已知拮抗剂相比，它们在经口施用后的首过代谢期间可能对肝脏的压力较小。因此，与已知的趋化因子受体拮抗剂相比，所述化合物在更高的剂量和/或更长期的治疗中可能具有更好的耐受性。

在本发明的第一方面，提供一种式I化合物，

其中

R

R

R

R

其中

Q

Q

Q

其中R

其中Q

或其药学上可接受的盐，所述化合物(包括药学上可接受的盐)在本文中可以被称为“本发明的化合物”。

为了避免疑义，技术人员将理解，本文对本发明特定方面的化合物(如本发明的第一方面，即指如本发明的第一方面中定义的式I化合物)的提及将包括对所有实施例及其特定特征的提及，所述实施例和特定特征可进行组合以形成本发明的另外的实施例和特征。

除非另外指示，否则本文中使用的全部技术与科学术语将具有本发明所属领域的普通技术人员理解的共同含义。

药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。这类盐可通过常规手段形成，例如通过任选地在溶剂中或在盐不溶的介质中使本发明化合物的游离酸或游离碱形式与适当酸或碱的一种或多种等效物反应，随后使用标准技术(例如，在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质来形成。也可使用所属领域技术人员已知的技术来制备盐，如将盐形式的本发明的化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备盐，例如使用适合的离子交换树脂。

可提到的特定酸加成盐包括通过与相应酸反应形成的那些盐，从而使本发明化合物质子化，以形成羧酸盐(例如，甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、癸酸盐(decanoate)、癸酸盐(caprate)、辛酸盐、硬脂酸盐、丙烯酸盐、己酸盐、丙炔酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、α-羟基丁酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻乙酰氧基-苯甲酸盐、水杨酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肉桂酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、马尿酸盐、邻苯二甲酸盐或对苯二甲酸盐)、卤化氢盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐)、磺酸盐(例如，苯磺酸盐，甲基-苯磺酸盐、溴-苯磺酸盐或氯-苯磺酸盐，二甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，丙磺酸盐，羟基-乙磺酸盐，1-萘-磺酸盐或2-萘-磺酸盐或1,5-萘-二磺酸盐)或硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐或硝酸盐等。

可提到的特定碱加成盐包括通过与相应碱反应而形成的盐，由此从本发明化合物中去除质子，以与碱金属(如Na和K盐)、碱土金属(如Mg和Ca盐)、有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺和缓血酸胺)以及无机碱(如氨水)形成盐。

可提到的更特定的盐包括Li、Na、K和铵盐(包括单盐和二盐)。具体地说，对于其中R

为避免疑义，本发明的化合物可作为固体存在，并且因此本发明的范围包括其所有无定形的、结晶的和部分结晶形式，并且还可以作为油存在。在本发明化合物以晶体形式和部分晶体形式存在的情况下，这类形式可包括溶剂化物，其包括在本发明的范围内。

为了避免疑义，本发明的化合物也可存在于溶液中(即在合适溶剂中的溶液中)。举例来说，本发明的化合物可以水性溶液形式存在，在此情况下，本发明的化合物可以其水合物的形式存在。

本发明的化合物可含有双键(除非另有指示)，并且因此可作为关于每个单独双键的E(异侧)和Z(共同)几何异构体存在。除非另有说明，所有这类异构体和其混合物均包括在本发明的范围内。

本发明的化合物还可表现出互变异性。所有互变异构形式和其混合物均包括在本发明的范围内(特别地具有足够稳定性以使其分离的那些)。

本发明的化合物还可含有一个或多个不对称碳原子，并且因此可表现出光学和/或非对映异构现象(即以对映异构或非对映异构形式存在)。可使用常规技术(例如色谱法或分级结晶)分离非对映异构体。可通过使用常规(例如分级结晶或HPLC)技术对外消旋或化合物的其它混合物进行分离，从而隔离各种立体异构体(即对映异构体)。替代地，可通过使适当的起始材料与“手性助剂”反应，在不引起外消旋化或差向异构化的条件下从适当的光学活性起始材料中获得期望的对映体或非对映异构体(即“手性池”法)，所述手性助剂可随后在适当阶段通过衍生化(即归结，包括动态归结；例如，用纯手性酸，然后通过常规手段如色谱分离非对映异构衍生物)，或通过与适当的手性试剂或手性催化剂反应来去除，所有这些方法和过程均可在技术人员已知的条件下执行。除非另外说明，否则所有立体异构体和其混合物均包括在本发明的范围内。

除非另外说明，否则本文所定义的C

除非另外指定，否则本文所定义的C

除非另外指定，否则本文所定义的C

为避免疑义，除非另外指定，否则本文中称为“烷基”、“烯基”和/或“炔基”的基团将被视为是指存在于此类基团中的键中的最高不饱和度。举例来说，具有碳-碳双键并且在同一基团中具有碳-碳三键的此类基团将被称为“炔基”。替代地，可特别地说明，这类基团将仅包含说明的不饱和度(即，按需要在其中的一个或多个键中；例如，在其中的一个键中)。

为了避免疑义，如本文所描述的烷基、烯基和炔基还可用作连接基团(即，连结如所描述的化合物的两个或更多个部分的基团)，在此情况下，这类基团可分别被称为“亚烷基”、“亚烯基”和/或“亚炔基”。

如本文可使用的，术语芳基可指C

为了避免疑义，技术人员将理解，可形成本发明的化合物的一部分的芳基为所属领域技术人员已知的可化学获得的那些。可提到的特定芳基包括苯基和萘基，如苯基。

为了避免疑义，对多环(例如双环或三环)基团的任何提及(例如，当在杂环基或环烷基(例如杂环基)的上下文中使用时)将指环系统，其中将需要至少两次断裂才能将这类环转化为非环状(即直链或支链)链，其中这类断裂的最小数目对应于所定义的环的数目(例如，术语双环可指示需要最少两次断裂才能将所述环转化为直链)。为了避免疑义，术语双环(例如，当在烷基的上下文中使用时)可指其中在第一环的两个相邻原子之间形成双环系统的第二环的基团，其中两个不相邻的原子通过烷基(当连接两个部分时，其可以被称为亚烷基)(任选地含有一个或多个杂原子)连接的基团，所述后面的基团可被称为桥接，或其中第二环附接到单个原子的基团，所述后面的基团可被称为螺化合物。

本发明还涵盖同位素标记的本发明的化合物，所述同位素标记的化合物与本文中所叙述的化合物相同，除了一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界发现(或在自然界中发现最丰富的)的原子的质量或质量数的原子取代之外。设想了如本文所说明的任何特定原子或元素的所有同位素均在本发明的化合物的范围内。因此，本发明的化合物还包括氘代化合物，即本发明的化合物，其中一个或多个氢原子被氢同位素氘取代。

另外为了避免疑义，当指定取代基本身任选被一个或多个取代基取代(例如，任选被一个或多个F基取代的C

为了避免疑义，在本文将基团称为被任选取代的基团的情况下，尤其考虑可不存在这类任选的取代基(即，可去除对这类任选的取代基的提及)，在这种情况下任选的取代的基团可被称为未被取代的。

本文使用的波浪形的键(即

为了避免疑义，技术人员将理解，作为本发明主题的本发明化合物包括可获得的那些化合物，即可以稳定形式制备的那些化合物。也就是说，本发明化合物包括在纯度的适用程度上足够稳固以经受住分离(例如从反应混合物中分离)的那些化合物。

在可提到的本发明的化合物的特定的实施例中，R

在另外的特定的实施例中，R

在另外的特定的实施例中，R

在另外的特定的实施例中，R

在另外的特定的实施例中，R

其中

在另外的特定的实施例中，R

在更特定的实施例中，R

在特定的实施例中，R

在特定的实施例中，R

在另外的特定的实施例中，R

在特定的实施例中，R

在特定的实施例中，R

在本发明的化合物中，Q

在更特定的实施例中，Q

可提到的本发明的特定化合物包括其中

可提到的本发明的特定化合物包括其中如果

那么Q

如果

那么Q

在可提到的特定的实施例中，

在更特定的实施例中，

在替代的特定的实施例中，

在可提到的特定的实施例中，Q

在可提到的特定的实施例中，

Q

在另外的特定的实施例中，其中

Q

并且Q

在特定的实施例中，Q

在特定的实施例中，Q

在更特定的实施例中，其中

Q

Q

在特定的实施例中，Q

在更特定的实施例中，其中

Q

Q

在特定的实施例中，

Q

在特定的实施例中，Q

在特定的实施例中，Q

在另外的特定的实施例中，Q

在可提到的特定的实施例中，

Q

Q

并且R

在可提到的特定的实施例中，R

在另外的实施例中，R

在另外的特定的实施例中，R

在可提到的特定的实施例中，式I化合物为式Ia化合物，

其中R

在可提到的式Ia化合物的特定的实施例中，

Q

Q

R

R

R

在可提到的式Ia化合物的另外的特定的实施例中，

Q

Q

R

R

R

在式Ia化合物的其它特定的实施例中，

Q

Q

R

R

R

在式Ia化合物的另外的特定的实施例中，

Q

Q

R

R

R

在可提到的其它特定的实施例中，式I化合物为式Ib化合物，

其中R

在可提到的式Ib化合物的特定的实施例中，

Q

Q

R

R

R

在可提到的式Ib化合物的另外的特定的实施例中，

Q

Q

R

R

R

在可提到的其它特定的实施例中，式I化合物为式Ic化合物，

其中R

在式Ic化合物的可提到的特定实施例中

Q

Q

R

R

R

在式化合物Ic的可提到的另外的特定的实施例中，

Q

Q

R

R

R

在可提到的式Ic化合物的其它特定实施例中

Q

Q

R

R

R

在另外的特定的实施例中，式I化合物为式IA化合物

其中R

技术人员将理解式IA化合物为式I化合物的单一对映异构体。根据惯例，楔形和哈希键指示在每个立构中心基本上不存在其它立体化学。

在另外的特定的实施例中，式IA化合物为式IAa、IAb或IAc化合物，

其中(对于化合物IAa、IAb和IAc中的每个)，R

在另外的特定的实施例中，式I化合物为式IB或IC化合物。

其中R

其中R

可提到的特定的本发明的特定化合物包括如在本文所提供的实施例中描述的那些化合物和其药学上可接受的盐。为了避免疑义，在本发明的这类化合物包括特定盐形式的化合物的情况下，本发明的化合物包括非盐形式以及任何其药学上可接受的盐形式(其可包括存在于这类实施例中的盐形式)的那些化合物。

可提到的本发明的更特定的化合物包括：

(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-苯基乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基磷酸二氢酯、

[7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}-2-亚氨基-5-{[(1S)-1-苯基乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯，和

(2R)-2-[(5-{[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]磺酰基}-2-氧-2,3-二氢[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基磷酸二氢酯，

和其药学上可接受的盐。

如上文提到，本发明的化合物可呈药学上可接受的盐的形式。

在特定的实施例中，药学上可接受的盐为碱加成盐。

在更特定的实施例中，特别地其中R

如本文所用，短语“双碱加成盐”可理解为指示由酸性化合物(如其中R

在特定的实施例中，药学上可接受的盐为铵盐，或碱金属(Li、K或特别地Na)盐(包括单盐和二盐)。在更特定的实施例中，盐为二铵或二钠盐。

如本文所指示，本发明的化合物并且因此包含本发明的化合物的组合物和试剂盒用作药物。具体地说，本发明的化合物和其衍生物为趋化因子受体(CX3CR1)活性的调节剂，并且因此可用于治疗和/或预防与趋化因子受体(CX3CR1)和/或其相关联的配体趋化因子(CX3CL1)的水平升高相关联的疾病或病症。

因此，根据本发明的第二方面，提供如上文所定义的本发明的化合物(即，如本发明的第一方面所定义的化合物，包括其所有实施例和特定特征)，其用作药物(或用于药品中)。

为了避免疑义，对如本发明的第一方面中定义的化合物的提及将包括对式I化合物(包括其所有实施例，如式Ia、Ib、Ic、IA、IAa、IAb、IAc、IB、IC的化合物)和其药学上可接受的盐的提及。

为了避免疑义，因此本发明的化合物为有用的，因为它们具有药理活性，和/或在口服或肠胃外施用后在体内代谢形成具有药理活性的化合物。

如本文所描述，本发明的化合物可特别适用于治疗和/或预防与CX3CR1和/或CX3CL1的水平升高相关联的疾病或病症。

因此，在本发明的第三方面，提供如上文所定义的本发明的化合物，其用于治疗和/或预防与CX3CR1和/或CX3CL1的水平升高相关联的疾病或病症。

在本发明的替代第三方面，提供一种治疗和/或预防与CX3CR1和/或CX3CL1的水平升高相关联的疾病或病症的方法，其包含向有需要的患者施用治疗有效量的如上文所定义的本发明的化合物。

在本发明的另一替代第三方面，提供如上文所定义的本发明的化合物的用途，其用于制造用于治疗和/或预防与CX3CR1和/或CX3CL1的水平升高相关联的疾病或病症的药剂。

技术人员将理解，对特定病况的治疗(或类似地，治疗所述病况)的提及将采用其在医学领域中的普通含义。具体地说，术语可指实现与所述病况相关联的一种或多种临床症状的严重性和/或发生频率的降低，如由主治患有或易患这类症状的患者的医师所判定的。举例来说，在癌症的情况下，术语可指实现存在的癌细胞量的减少(例如，在癌症形成实体肿瘤的情况下，由肿瘤体积的减少表示)。

如本文所用，术语预防将包括提及疾病或病症的防治(并且反之亦然)。因此，对预防的提及也可指对防治的提及，并且反之亦然。具体地说，这类术语可指实现患者(或健康受试者)发展出所述病况(这可理解为意指患者的病况改变，使得医师将患者诊断为患有，例如需要治疗相关疾病或病症)的可能性的降低(例如，降低至少10％，如降低至少20％、30％或40％，例如降低至少50％)。

如本文所用，对患者(一个或多个)的提及将指被治疗的活受试者，包括哺乳动物(例如人类)患者。具体地说，对患者的提及将指人类患者。

为了避免疑义，技术人员将理解，这类治疗或预防将在有需要的患者(或受试者)中执行。所属领域技术人员可使用常规技术评估患者(或受试者)对这类治疗或预防的需要。

如本文所用，术语疾病和病症(以及类似地，术语病况、病痛、医学问题等)可互换使用。

如本文所用，术语有效量将指赋予所治疗患者治疗效果的化合物的量。所述效果可为以客观的方式观察到的(即可通过一些测试或标志物测量)或主观的(即受试者给出指示并且/或者感觉到效果)。具体地说，效果可为使用如所属领域的技术人员已知的适当测试以客观的方式观察到(例如测量)。

已知与CX3CR1和/或CX3CL1的水平升高相关联的疾病和病症包括急性和/或慢性炎症、眼病(如黄斑变性)、肺病(如肺动脉高血压、哮喘和肺纤维化)、皮肤病(如特应性皮炎和瘙痒)、关节和/或骨疾病(如骨关节炎、骨质疏松和再生障碍性贫血)、自身免疫疾病(如强直性脊柱炎、多发性硬化、全身性硬化和类风湿性关节炎)、心血管和代谢疾病(如中风和动脉硬化(包括动脉粥样硬化)、不稳定型心绞痛、心肌梗死、颈动脉疾病、慢性心力衰竭、炎性心肌病、外周动脉疾病和糖尿病)、大脑和神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)和创伤性脑损伤)、疼痛(如慢性疼痛、肌肉纤维疼痛、神经痛、化疗诱发的疼痛和椎间盘突出症)、癌症(如卵巢癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、B细胞淋巴瘤和乳腺癌)、肝脏疾病(如肝硬化)、肾脏疾病(如IgA肾病、肾炎、狼疮、缺血性再灌注性损伤、缺血性急性肾衰竭和造影诱发的肾脏损伤)、胃肠疾病(如结肠炎、克罗恩病(Crohn’s disease)、炎性肠病和胰腺炎)、人类免疫缺陷病毒(HIV)(如HIV-1和HIV相关联的痴呆)和情绪障碍(如抑郁症、焦虑症、精神分裂症和孤独症谱系病症)。

已知与可提到的CX3CR1和/或CX3CL1的水平升高相关联的特定疾病和病症包括眼病(如黄斑变性)、肺病(如肺动脉高血压、哮喘和肺纤维化)、皮肤病(如特应性皮炎和瘙痒)、关节和/或骨疾病(如骨关节炎、骨质疏松和再生障碍性贫血)、自身免疫疾病(如强直性脊柱炎、多发性硬化、全身性硬化和类风湿性关节炎)、心血管和代谢疾病(如动脉硬化(包括动脉粥样硬化)、不稳定型心绞痛、心肌梗死、颈动脉疾病、慢性心力衰竭和糖尿病)、大脑和神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏病和创伤性脑损伤)、疼痛(如慢性疼痛、肌肉纤维疼痛、神经痛、化疗诱发的疼痛和椎间盘突出症)、癌症(如卵巢癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、B细胞淋巴瘤和乳腺癌)、肝脏疾病(如肝硬化)、肾脏疾病(如IgA肾病、肾炎、狼疮和缺血性再灌注性损伤)、胃肠疾病(如结肠炎、炎性肠病和胰腺炎)，和人类免疫缺陷病毒(HIV)(如HIV-1和HIV相关联的痴呆)。

在特定的实施例(即，本发明的第三方面的某些实施例)中，与CX3CR1和/或CX3CL1的水平升高相关联的疾病或病症选自眼病、肺病、皮肤病、关节和/或骨疾病、自身免疫疾病、心血管病、代谢疾病、大脑疾病、神经退行性疾病、疼痛、癌症、肝脏疾病、肾脏疾病、胃肠疾病和人类免疫缺陷病毒。

在特定的实施例(即，本发明的第三方面的某些实施例)中，与CX3CR1和/或CX3CL1的水平升高相关联的疾病或病症选自眼病、肺病、皮肤病、关节和/或骨疾病、自身免疫疾病、心血管疾病、代谢疾病、大脑疾病、神经退行性疾病、疼痛、癌症、肝脏疾病、肾脏疾病、胃肠疾病、人类免疫缺陷病毒和情绪障碍。

在更特定的实施例中，与CX3CR1和/或CX3CL1的水平升高相关联的趋化因子相关的疾病或病症选自黄斑变性、肺动脉高血压、哮喘、肺纤维化、特应性皮炎、瘙痒、骨关节炎、骨质疏松、再生障碍性贫血、强直性脊柱炎、多发性硬化、全身性硬化、类风湿性关节炎、动脉硬化、不稳定型心绞痛、心肌梗死、颈动脉疾病、慢性心力衰竭、糖尿病、阿尔茨海默氏病、创伤性脑损伤、慢性疼痛、肌肉纤维疼痛、神经痛、化疗诱发的疼痛、椎间盘突出症、癌症(例如卵巢癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、B细胞淋巴瘤和乳腺癌)、肝硬化、IgA肾病、肾炎、狼疮、缺血性再灌注性损伤、结肠炎、炎性肠病、胰腺炎、人类免疫缺陷病毒-1和人类免疫缺陷病毒相关联的痴呆、中风、帕金森氏病、抑郁症、焦虑症、精神分裂症和孤独症谱系病症。

在更特定的实施例中，与CX3CR1和/或CX3CL1的水平升高相关联的趋化因子相关的疾病或病症选自黄斑变性、肺动脉高血压、哮喘、肺纤维化、特应性皮炎、瘙痒、骨关节炎、骨质疏松、再生障碍性贫血、强直性脊柱炎、多发性硬化、全身性硬化、类风湿性关节炎、动脉硬化、不稳定型心绞痛、心肌梗死、颈动脉疾病、慢性心力衰竭、糖尿病、阿尔茨海默氏病、创伤性脑损伤、慢性疼痛、肌肉纤维疼痛、神经痛、化疗诱发的疼痛、椎间盘突出症、癌症(例如卵巢癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、B细胞淋巴瘤和乳腺癌)、肝硬化、IgA肾病、肾炎、狼疮、缺血性再灌注性损伤、结肠炎、炎性肠病、胰腺炎、人类免疫缺陷病毒-1和人类免疫缺陷病毒相关联的痴呆。

在更特定的实施例中，与CX3CR1和/或CX3CL1的水平升高相关联的疾病或病症选自特应性皮炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、心肌梗死、慢性心力衰竭、炎性心肌病、肌肉纤维疼痛、神经痛、化疗诱发的疼痛、B细胞淋巴瘤、乳腺癌、IgA肾病、狼疮、缺血性急性肾衰竭和胰腺炎。

在又更特定的实施例中，与CX3CR1和/或CX3CL1的水平升高相关联的疾病或病症选自心肌梗死、动脉硬化、多发性硬化、类风湿性关节炎、克罗恩病、胰腺炎、神经痛、化疗诱发的疼痛和癌症(例如卵巢癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、B细胞淋巴瘤和乳腺癌)。

在特定的实施例中，治疗与CX3CR1和/或CX3CL1的水平升高相关联的疾病或病症在具有显著升高的CX3CL1血浆水平的患者中。举例来说，这类患者的CX3CL1血浆浓度可大于约300皮克每毫升(pg/mL)。具体地说，这类患者的CX3CL1血浆浓度可为约350pg/mL到约600pg/mL。

如本文所描述，本发明的化合物用作药物。这类化合物可单独施用或可借助于已知的药物组合物/配制物施用。

在本发明的第四方面，提供一种药物组合物，其包含如本文所定义本发明的化合物，和任选地一种或多种药学上可接受赋形剂。

如本文所用，术语药学上可接受的赋形剂包括对媒剂、佐剂、载剂、稀释剂、pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、湿润剂等的提及。具体地说，这类赋形剂可包括佐剂、稀释剂或载剂。

在本发明的第四方面的特定实施例中，药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂。

为了避免疑义，本文对本发明的化合物用于特定用途(并且，类似地，与本发明的化合物相关的用途和使用方法)的提及还可适用于包含如本文所描述的本发明的化合物的药物组合物。

因此，在本发明的第五方面，提供一种如在本发明的第四方面中定义的药物组合物，其用于治疗趋化因子相关的疾病(如本文所定义，参考本发明的第三方面和其所有实施例)。

技术人员将理解，本发明的化合物可全身和/或局部(即在特定部位)起作用，并且因此可使用所属领域技术人员已知的合适技术相应地施用。

技术人员将理解，如本文所描述的化合物和组合物将通常以药学上可接受的剂型口服、静脉内、眼内、皮下、口腔、直肠、经皮、鼻、气管、支气管、舌下、鼻内、局部通过任何其它肠胃外途径或经由吸入施用。具体地说，化合物可口服(即，通过每次口服施用)或静脉内施用。

如本文所描述的药物组合物将包括以用于口服施用的片剂、胶囊或酏剂形式、以用于直肠施用的栓剂形式、以用于肠胃外(例如静脉内)或肌内施用的无菌溶液或悬浮液形式等的组合物。

因此，在特定的实施例中，医药配制物以药学上可接受的剂型提供，包括片剂或胶囊、口服或注射的液体形式、栓剂、乳膏、凝胶、泡沫、吸入剂(例如鼻内施加)或适用于局部施用的形式(例如滴眼剂)。为了避免疑义，在这类实施例中，本发明的化合物可作为固体(例如，固体分散体)、液体(例如，在溶液中)或如以胶束的形式等其它形式存在。

举例来说，在制备用于口服施用的药物配制物时，可将化合物与固体粉状成分(如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或其它合适的成分)混合，以及与崩解剂和润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠和聚乙二醇蜡)混合。然后可将混合物加工成颗粒或压制成片剂。

可用含有一种或多种活性化合物(例如，本发明的第一方面以及因此第二和第三方面的化合物，以及任选的另外的治疗剂)的胶囊以及例如植物油、脂肪或其它适用于软明胶胶囊的载体制备软明胶胶囊。类似地，硬明胶胶囊可以含有与固体粉末成分(如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶)组合的这种或这些化合物。

可将用于直肠施用的剂量单位制备为：(i)栓剂形式，其含有与中性脂肪基质混合的一种或多种化合物；(ii)明胶直肠胶囊的形式，其含有与植物油、石蜡油或其它适用于明胶直肠胶囊的载体混合的活性材料；(iii)现成的微型灌肠剂形式；或(iv)在即将施用前在合适的溶剂中重构的干燥的微灌肠配制物的形式。

可将用于口服的液体制剂制备成糖浆剂或混悬剂的形式，例如溶液或悬浮液，所述糖浆剂或混悬剂含有一种或多种化合物以及配制物的其余部分，所述配制物由糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成。如果需要的话，这种液体制剂可以含有着色剂、调味剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。也可将用于口服施用的液体制剂制备成干粉的形式，在使用前用合适的溶剂复溶。

可将用于肠胃外施用的溶液制备成(一种或多种)化合物于药学上可接受的溶剂(例如水)中的溶液。这些溶液还可含有稳定成分和/或缓冲成分，并以安瓿或小瓶的形式分配成单位剂量。也可将用于肠胃外施用的溶液制备成干燥制剂，在使用前即时用合适的溶剂复溶。

根据例如，本发明的化合物(即活性成分)的效力和物理特性，可提到的药物配制物包括其中活性成分的存在量为以至少1重量％(或至少10重量％、至少30重量％或至少50重量％)的那些配制物。也就是说，药物配制物的活性成分与其它组分(即添加的佐剂、稀释剂和载剂)的比率按重量计为至少1:99(或至少10:90、至少30:70或至少50:50)。

技术人员将理解，本发明的化合物可以不同剂量施用(例如，如上文所描述的配制物)，其中所属领域技术人员容易地确定适当的剂量。口服、经肺和局部剂量(以及皮下剂量，但是这些剂量可能相对较低)可在约0.01mg/kg体重每天(mg/kg/天)到约30mg/kg/天，优选地约0.1到约5.0mg/kg/天，并且更优选地约0.5到约3.0mg/kg/天之间的范围内。举例来说，当口服施用时，用这类化合物的治疗可包含施用通常含有在约0.01mg到约5000mg之间，例如在约0.1mg到约500mg之间，或在1mg到约400mg之间(例如约20mg到约200mg)的(一种或多种活性成分)的配制物。当静脉内施用时，在恒定速率输注期间最优选的剂量将在约0.001到约10mg/kg/小时的范围内。有利地，治疗可包含以单日剂量施用这类化合物和组合物，或每天总剂量可以每天两次、三次或四次的分剂量施用(例如参考本文所述的剂量每天两次，如剂量为25mg、50mg、100mg或200mg，每天两次)。

当在本文中关于具体值(如量)使用时，术语“约”(或类似术语，如“大约”)将被理解为指示此类值的变化可能高达所定义值的10％(具体地，高达5％，如高达1％)。可预期，在每种情况下，这类术语可用符号“±10％”等替换(或通过指示基于相关值计算的特定量的方差)。还可预期，在每种情况下，可删除这类术语。

为了避免疑义，技术人员(例如医生)将能够确定最适用于个体患者的实际剂量，这可随施用途径、待治疗的病况的类型和严重性，以及待治疗的特定患者的种类、年龄、重量、性别、肾功能、肝功能和应答而变化。尽管上文所提到的剂量为示例性的平均情况，当然在个别情况下，可能需要更高或更低的剂量范围，并且这类剂量都在本发明的范围内。

与已知的趋化因子受体拮抗剂相比，本发明的化合物显示出显著改善的水溶性，以及显著改善的在水性环境中长期储存的稳定性。

因此，在特定的实施方案中，包含一种或多种(例如一种)本发明化合物的药物组合物还包含水。

在更特定的实施例中，包含一种或多种(例如一种)本发明的化合物的药物组合物呈水性溶液形式。

技术人员将理解，对呈水性溶液形式的药物组合物的提及是指其中活性成分和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂溶解在水中的组合物。

显著增强的水溶性和在水性条件下的储存稳定性使得本发明的化合物可在水中配制(例如作为水性溶液)，而无需包括增溶的赋形剂。

因此，在特定实施例中，提供一种药物组合物，其包含一种或多种(例如一种)本发明的化合物、水和小于20％(w/w)的l增溶赋形剂(例如小于10％，例如小于5％(例如小于1％)。在更特定的实施例中，这类组合物呈水性溶液形式。

如本文所用，短语增溶赋形剂可理解为是指(药学上可接受的)赋形剂，其用于在水性环境(如在水性药物配制物)中增溶有机化合物，以产生活性成分的稳定的溶液或悬浮液。这类增溶赋形剂包括水可混溶/可溶溶剂，和水可溶表面活性剂。这类赋形剂的实例包括乙醇、聚乙二醇(PEG)(PEG 400、PEG 300)、聚山梨酯、环糊精、二甲基亚砜、聚山梨酯80(吐温80)、丙二醇、乙二醇、甘油、二甲基乙酰胺、聚氧乙烯化蓖麻油(例如Chremophor)、聚氧乙烯化甘油酯、硬脂醇、油醇。

在替代的实施例中，包含本发明的化合物的药物组合物以(干)粉末形式(即，包含本发明的化合物，和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末)。如上文所描述，可设想这类粉末可在施用之前用合适的液体(特别地水，任选地以药学上可接受的赋形剂的水性溶液形式)复溶，以形成液体剂型(例如水性溶液)。

在特定的实施例中，包含本发明的化合物的组合物(和包含其的或药物配制物)为适合于口服或静脉内施用(例如口服施用)的剂型。

因此，技术人员将理解，对于相同病况，用本发明化合物治疗还可包含另外的(一种或多种)治疗或预防方法(即与另外的(一种或多种)治疗或预防方法组合)。具体地说，用本发明的化合物治疗可与用于如本文所描述的治疗趋化因子相关疾病的手段组合，例如炎性疾病、自体免疫疾病、癌症和/或心血管疾病，如用适用于治疗或预防趋化因子相关疾病的一种或多种其它治疗剂的治疗和/或在治疗中使用的一种或多种物理方法(如通过手术治疗)，如所属领域的技术人员已知的。

如本文所描述，本发明的化合物还可与一种或多种适用于治疗和/或预防趋化因子相关疾病的其它(即，不同)治疗剂(即，不为本发明的化合物的试剂)组合。提供与一种或多种其它治疗剂结合的本发明的化合物的施用的这类组合产品可作为单独的配制物存在，其中那些配制物中的至少一种包含本发明的化合物，并且至少一种包含其它治疗剂，或可作为组合制备物(即配制的)存在(即作为包括本发明的化合物和所述一种或多种其它治疗剂的单一配制物存在)。

因此，根据本发明的第六方面，提供一种组合产品，其包含：

(I)如上文(即在本发明的第一方面中，包括所有实施例和其特定特征)所定义的本发明的化合物；和

(II)一种或多种其它治疗剂，其适用于治疗和/或预防与CX3CR1和/或CX3CL1的水平升高相关联的疾病或病症(如，如本文所描述的眼病、肺病、皮肤病、关节和/或骨疾病、自身免疫疾病、心血管疾病、代谢疾病、大脑疾病、神经退行性疾病、疼痛、癌症、肝脏疾病、肾脏疾病、胃肠疾病和人类免疫缺陷病毒)，

其中组分(I)和(II)中的每一个任选地与一种或多种药学上可接受的赋形剂以掺合物配制。

在本发明的第七方面，提供一种多部分试剂盒，其包含：

(a)如上文(即，在本发明的第四方面)所定义的药物配制物；和

(b)一种或多种其它治疗剂，其适用于治疗和/或预防与CX3CR1和/或CX3CL1的水平升高相关联的疾病或病症(如，如本文所描述的眼病、肺病、皮肤病、关节和/或骨疾病、自身免疫疾病、心血管疾病、代谢疾病、大脑疾病、神经退行性疾病、疼痛、癌症、肝脏疾病、肾脏疾病、胃肠疾病和人类免疫缺陷病毒)，任选地与一种或多种药学上可接受的赋形剂掺合，

所述组分(a)和(b)各自以适合与彼此结合施用的形式提供(即，同时或依次)。

对于本文所描述的多部分试剂盒，通过“与…结合施用(administration inconjunction with)”(和类似地“与…结合施用(administered in conjunction with)”)，包括作为针对相关病况的治疗的医学干预的一部分，依次、分开或同时施用各自的配制物。

因此，关于本发明，术语“与…结合施用(administration in conjunctionwith)”(和类似地“与…结合施用(administered in conjunction with)”)包括两种活性成分(即，本发明的化合物和用于治疗和/或预防趋化因子相关疾病的另外的试剂，或包含其的组合物)一起或在时间上足够紧密地施用(任选地反复地)，以使得能够在治疗和/或预防相关病况的过程中实现对患者比在相同的治疗和/或预防过程中在没有其它组分的情况下单独施用(任选地重复)任一试剂更有益效果。确定组合是否在特定病况的治疗或预防方面或过程中提供更大的有益效果将取决于待治疗或预防的病况，但是可由技术人员常规地实现。

另外，在本发明的上下文中，术语“与...结合(in conjunction with)”包括两种配制物中的一种或另一种在另一种组分施用之前、之后施用和/或同时施用(任选地重复施用)。当在此情形下使用时，术语“同时施用(administered simultaneously和administered at the same time as)”包括其中本发明的化合物的单独的剂量和用于治疗与CX3CR1和/或CX3CL1的水平升高相关联的疾病或病症的附加化合物，或其药学上可接受的盐彼此在48小时(例如在24小时、12小时、6小时、3小时、2小时、1小时、45分钟、30分钟、20分钟或10分钟内)施用内的情况。

如本文所用，对以某种方式(例如在治疗某种疾病或病症中)“有用的”其它治疗剂提及将是指已知适合以所述方式使用的试剂(例如通常用于所述目的试剂)。因此这类提及可被对“适合于”相关目的的试剂的提及替换。

适用于治疗和/或预防趋化因子相关疾病(如本文所描述的那些疾病)的其它治疗剂将是所属领域的技术人员众所周知的。举例来说，这类其它治疗剂可包括：

抗炎药物(如非甾体抗炎药物(NSAID)、皮质类固醇和靶向抗炎抗体)；

抗癌剂(例如烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、免疫调节剂、靶向疗法(例如激酶抑制剂)和DNA修复干扰药物)；

用于治疗心血管疾病的化合物(如ACE抑制剂(血管紧张素转化酶抑制剂)、抗心律失常药品、抗凝血剂药品、抗血小板药品、β-阻断剂、钙离子通道阻断剂、降胆固醇药品(如他汀类)和乙酰水杨酸。

可根据标准和/或可接受的药物实践来制备本文所述的药物组合物/配制物、组合产品和试剂盒。

因此，在本发明的另外的方面中，提供一种用于制备如上文所定义的药物组合物/配制物的方法，所述方法包含使如上文所定义的本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂相关联。

在本发明的另外的方面中，提供一种用于制备如上文所定义的组合产品或多部分试剂盒的方法，所述方法包含使如上文所定义的本发明的化合物与适用于治疗相关疾病或病症的其它治疗剂和至少一种药学上可接受的赋形剂相关联。

如本文所使用的，对使相关联的提及将意味着使两种组分适合于彼此结合施用。

因此，关于通过使两个组分彼此“相关联”制备如上所述的多部分试剂盒的方法，我们包括多部分试剂盒的两种组分可：

(i)作为单独的配制物(即彼此独立地)提供，随后将它们组合在一起以在组合疗法中相互结合使用；或

(ii)包装并作为“组合包”的单独组分一起呈现，以在组合疗法中彼此结合使用。

如本文所描述的本发明的化合物可根据所属领域技术人员熟知的技术制备，如以下提供的实施例中描述的那些。

本发明的化合物的前体化合物(如(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-苯基乙基]磺酰基}-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇盐酸盐和5-{[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]磺酰基}-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(式II化合物)可遵循所属领域中已知的程序制备，如在

根据本发明的第八方面，提供一种用于制备如上文所定义的本发明化合物的方法，所述方法包含：

(a)对于其中Q

(i)使式II化合物

其中R

与氧氯化磷在存在合适的溶剂(例如四氢呋喃、二乙醚或甲基叔丁基醚)和合适的碱(例如吡啶或三乙胺)的情况下反应；然后

(ii)将水或R

(b)对于其中Q

使式III化合物

其中：

其中R

PG

在存在五氯化磷、合适的溶剂(例如二氯甲烷)和任选地合适的碱(例如吡啶)的情况下反应

(c)对于其中Q

使式II化合物

其中R

与式IV化合物

其中R

在存在合适的碱(例如K

(d)对于其中Q

(i)使式II化合物

其中R

与式V化合物

其中R

在存在合适的碱(例如K

(ii)使形成的产物在存在合适的酸(例如HCl)和合适的溶剂(例如二噁烷)的情况下反应。

式II到V化合物可商购获得、在文献中是已知的，或可通过类似于本文所描述的方法或通过常规合成程序、根据标准技术、使用适当的试剂和反应条件从可用的起始原料获得。在这方面，技术人员尤其可以参考《综合有机合成(Comprehensive OrganicSynthesis)》,B.M.Trost和I.Fleming,佩加蒙出版社(Pergamon Press),1991。可采用的另外的参考文献包括J.A.Joule,K.Mills和G.F.Smith的《杂环化学(HeterocyclicChemistry)》第3版，由查普曼和霍尔公司(Chapman&Hall)出版；A.R.Katritzky,C.W.Rees和E.F.V.Scriven的《综合杂环化学II(Comprehensive Heterocyclic Chemistry II)》，培格曼出版社(Pergamon Press)，1996；以及《合成科学(Science of Synthesis)》，第9-17卷(Hetarenes和相关环系统)，Georg Thieme Verlag，2006。

所属领域技术人员将理解，本文所定义的取代基及其上的取代基可通过所属领域技术人员熟知的方法，在上述用于制备本发明化合物的方法之前或期间进行一次或多次改性。这类方法的实例包括取代、还原、氧化、脱氢、烷基化、脱烷基化、酰化、水解、酯化、醚化、卤化和硝化。在反应顺序期间的任何时间，前体基团可改变为不同的这类基团，或改变为式I中所定义的基团。技术人员还可以参考A.R.Katritzky,O.Meth-Cohn和C.W.Rees的《综合有机官能团变换(Comprehensive Organic Functional Group Transformations)》培格曼出版社，1995和/或R.C.Larock的《综合有机变换(Comprehensive OrganicTransformations)》，Wiley-VCH出版社，1999。

本发明化合物可从其反应混合物中分离，并且如果需要，可使用所属领域技术人员已知的常规技术纯化。因此，制备如本文所述的本发明化合物的方法可包括，作为最终步骤，分离和任选纯化本发明化合物。

所属领域技术人员应了解，在本文所描述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要由保护基保护。可在上述方案中的反应之前或之后对官能团进行保护和脱保护。

式III、IV和V的化合物具有保护基。可根据所属领域技术人员公知的和如下文所述的技术应用和去除保护基。举例来说，可使用标准的去保护技术将本文所述的受保护的化合物/中间体化学转化为未保护的化合物。所涉及的化学类型将决定保护基的需要和类型以及完成合成的顺序。保护基的用途完整描述在《有机合成中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)》,第3版,T.W.Greene和P.G.M.Wutz,威利国际科学(Wiley-Interscience)(1999)，其内容以引用的方式并入本文中。

具体地说，用于氧原子的甲硅烷基醚保护基可通过使相关醇与合适的三烷基硅烷基卤化物(例如三甲基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷)在存在合适的碱(例如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或N,N-二甲氨基吡啶)的情况下反应来施加。可在存在合适的氟离子源的情况下去除甲硅烷基醚保护基。(例如氟化四丁铵)。用于氮原子的氨基甲酸酯保护基可通过任选地使相关胺基与合适的氯甲酸酯或碳酸酯酸酐(例如二碳酸二叔丁酯)在存在合适的碱的情况下反应来施加，并且可在如所属领域的技术人员已知的适当酸性或碱性条件下去除。苄基保护基可通过使相关氮原子与合适的苄基卤化物在存在合适的碱的情况下反应来施加，并且可在所属领域的技术人员已知的合适的条件下去除(例如可在存在硝酸铈铵和合适的溶剂的情况下去除2,4-二甲氧基苄基)。

据信，就水溶性和在水性条件下的储存稳定性而言，本发明的化合物与已知的趋化因子受体拮抗剂相比具有相当大的优势。

本发明的化合物可具有以下优点：它们可比现有技术中已知的化合物更有效、毒性更小、作用时间更长、产生的副作用更少、更容易吸收和/或具有更好的药代动力学特征(例如，更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)和/或具有其它有用的药理学、物理或化学性质，无论是否用于或以其它方式用于以上所描述的适应症。具体地说，本发明的化合物可具有以下优点：它们在体内更有效和/或表现出有利的特性。

具体地说，据信，本发明的化合物可使得能够以比已知趋化因子受体拮抗剂更高的剂量和/或更长的治疗方案治疗，并且因此就可供患者使用的治疗选项而言提供相当大的优点。

实施例

在本文中使用以下缩写：

DCM 二氯甲烷

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

ESI 电喷雾电离

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

HPLC 高效液相色谱法

MeOH 甲醇

MS 质谱法

NMR 核磁共振

在配备有三个共振探针的Varian Inova 600上记录

实施例1

制备(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-苯基乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基磷酸二氢酯

将氧氯化磷(337mg，2.2mmol)溶解在THF(0.75mL)中，并且添加水(25mg，1.4mmol)。将混合物在冰浴中冷却，并且添加吡啶(111mg，113μL，1.4mmol)，随后(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-苯基乙基]磺酰基}-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇盐酸盐(110mg，0.25mmol)(

实施例1b

(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(2-氟苯基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基磷酸二氢酯

使用对于实施例1描述的方法以55％产率由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(2-氟苯基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(

实施例1c

(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基磷酸二氢酯

使用对于实施例1描述的方法以55％产率由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(

实施例1d

(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基磷酸二氢酯

使用对于实施例1描述的方法以16％产率由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(

实施例1e

(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基磷酸二氢酯

使用对于实施例1描述的方法以7％产率由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(

实施例1f

(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(3-氰基苯基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基磷酸二氢酯

使用对于实施例1描述的方法以50％产率由3-{1-[(2-氨基-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)磺酰基]乙基}苄腈合成标题化合物(

实施例1g

(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(3-氨基甲酰基苯基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基磷酸二氢酯

使用对于实施例1描述的方法以17％产率由3-{1-[(2-氨基-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)磺酰基]乙基}苯甲酰胺合成标题化合物(为单一非对映异构体)(

实施例1h

(2R)-2-{[2-氨基-5-({1-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基}磺酰基)[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]氨基}-4-甲基戊基磷酸二氢酯

使用对于实施例1描述的方法以39％产率由(2R)-2-{[2-氨基-5-({1-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基}磺酰基)[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]氨基}-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(为单一非对映异构体)(

实施例1i

(2R)-2-[(2-氨基-5-{[4-(甲磺酰基)苄基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基磷酸二氢酯

使用对于实施例1描述的方法以22％产率由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[4-(甲磺酰基)苄基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(

实施例1j

(2R)-2-({2-氨基-5-[(1-吡啶-2-基乙基)磺酰基][1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}氨基)-4-甲基戊基磷酸二氢酯

使用对于实施例1描述的方法以43％产率由(2R)-2-({2-氨基-5-[(1-吡啶-2-基乙基)磺酰基][1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}氨基)-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(

实施例1k

(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-苯基乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基二甲基磷酸酯

使用对于实施例1描述的方法以27％产率由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-苯基乙基]磺酰基}-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(

实施例1l

(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-苯基乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基二乙基磷酸酯

使用对于实施例1描述的方法以68％产率由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-苯基乙基]磺酰基}-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(

实施例1m

(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-苯基乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基双(1-甲基乙基)磷酸酯

使用对于实施例1描述的方法以29％产率由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-苯基乙基]磺酰基}-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(

实施例1n

(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-苯基乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基1-甲基乙基磷酸氢酯

使用对于实施例1描述的方法以37％产率由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-苯基乙基]磺酰基}-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(

实施例1o

(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(2-氟苯基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基二乙基磷酸酯

使用对于实施例1描述的方法以46％产率由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(2-氟苯基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(

实施例1p

(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基二乙基磷酸酯

使用对于实施例1描述的方法以36％产率由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(

非对映异构体A：

实施例1q

(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基二乙基磷酸酯

使用对于实施例1描述的方法以27％产率由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(

实施例1r

(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基二乙基磷酸酯

使用对于实施例1描述的方法以47％产率由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(

实施例1s

(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(3-氰基苯基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-二乙基磷酸酯

使用对于实施例1描述的方法以50％产率由3-{1-[(2-氨基-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)磺酰基]乙基}苄腈合成标题化合物(

实施例2

制备[7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}-2-亚氨基-5-{[(1S)-1-苯基乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯

向(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-苯基乙基]磺酰基}-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇(

实施例2b

[5-{[1-(2-氟苯基)乙基]磺酰基}-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}-2-亚氨基[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯

使用对于实施例2描述的方法以12％产率由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(2-氟苯基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(

实施例2c

[5-{[1-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}-2-亚氨基[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯

使用对于实施例2描述的方法以12％产率由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(

实施例2d

[5-{[1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]磺酰基}-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}-2-亚氨基[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯

使用对于实施例2描述的方法以6％产率由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(

实施例2e

[7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}-2-亚氨基-5-[(1-吡啶-2-基乙基)磺酰基][1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯

使用对于实施例2描述的方法以4％产率由(2R)-2-({2-氨基-5-[(1-吡啶-2-基乙基)磺酰基][1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}氨基)-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(

非对映异构体A：

非对映异构体B：

实施例2f

[5-{[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]磺酰基}-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}-2-亚氨基[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯

使用对于实施例2描述的方法以19％产率由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(

非对映异构体A：

非对映异构体B：

实施例2g

[5-{[1-(3-氰基苯基)乙基]磺酰基}-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}-2-亚氨基[1,3]噻唑并\[4,5-d]嘧啶-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯

使用对于实施例2描述的方法以22％产率由3-{1-[(2-氨基-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)磺酰基]乙基}苄腈合成标题化合物(

非对映异构体A：

非对映异构体B：

实施例2h

[5-{[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]磺酰基}-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}-2-氧[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-3(2H)-基]甲基磷酸二氢酯

使用对于实施例2描述的方法以39％产率由5-{[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]磺酰基}-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮合成标题化合物(

实施例3

制备(2R)-2-[(5-{[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]磺酰基}-2-氧-2,3-二氢[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基磷酸二氢酯

将氧氯化磷(383mg，2.5mmol)溶解在THF(0.75mL)中，并且添加水(28mg，1.58mmol)。将混合物在冰浴中冷却，并且添加吡啶(125mg，127μL，1.58mmol)，随后5-{[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]磺酰基}-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮(110mg，0.25mmol)(

实施例3b

(2R)-4-甲基-2-({2-氧-5-[(1-吡啶-2-基乙基)磺酰基]-2,3-二氢[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}氨基)戊基磷酸二氢酯

使用对于实施例3描述的方法以2％产率由7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}-5-{[1-吡啶-2-基乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮合成标题化合物(

实施例3c

(2R)-4-甲基-2-{[5-({1-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基}磺酰基)-2-氧-2,3-二氢[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]氨基}戊基磷酸二氢酯

使用对于实施例3描述的方法以43％产率由7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}-5-({1-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基}磺酰基)[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮合成标题化合物(为单一非对映异构体)(

实施例3d

(2R)-2-[(5-{[1-(3-氨基甲酰基苯基)乙基]磺酰基}-2-氧-2,3-二氢[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基磷酸二氢酯

使用对于实施例3描述的方法以20％产率由3-{1-[(7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}-2-氧-2,3-二氢[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)磺酰基]乙基}苯甲酰胺合成标题化合物(为单一非对映异构体)(

实施例3e

(2R)-2-[(5-{[1-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}-2-氧-2,3-二氢[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基磷酸二氢酯

使用对于实施例3描述的方法以49％产率由5-{[1-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮合成标题化合物(

非对映异构体A：

非对映异构体B：

实施例3f

(2R)-2-[(5-{[1-(3-氰基苯基)乙基]磺酰基}-2-氧-2,3-二氢[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基磷酸二氢酯

使用对于实施例3描述的方法以49％产率由3-{1-[(7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}-2-氧-2,3-二氢[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)磺酰基]乙基}苄腈合成标题化合物(

非对映异构体A：

非对映异构体B：

实施例3g

(2R)-2-[(5-{[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]磺酰基}-2-氧-2,3-二氢[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基二甲基磷酸酯

使用对于实施例3描述的方法以27％产率由5-{[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]磺酰基}-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮合成标题化合物(

实施例3h

(2R)-2-[(5-{[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]磺酰基}-2-氧-2,3-二氢[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊基二乙基磷酸酯

使用对于实施例3描述的方法以20％产率由5-{[(1S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基]磺酰基}-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2(3H)-酮合成标题化合物(

实施例4

(7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}-5-{[(1S)-1-苯基乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-基)磷酰胺酸

以两步由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-苯基乙基]磺酰基}-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇盐酸盐合成标题产物(

步骤1：N

向(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-苯基乙基]磺酰基}-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇盐酸盐

步骤2：

在冰浴温度下将N

实施例4b

(5-{[1-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-基)磷酰胺酸

使用对于实施例4描述的方法以两步由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇合成标题产物(

步骤1：N7-[(1R)-1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲基丁基]-5-{[1-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二胺

产物为两种非对映异构体的混合物。

步骤2：两种非对映异构体通过制备HPLC(碱性方法)分离。

非对映异构体A：

非对映异构体B：

实施例4c

(7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}-5-[(1-吡啶-2-基乙基)磺酰基][1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-基)磷酰胺酸

使用对于实施例4描述的方法以两步由(2R)-2-({2-氨基-5-[(1-吡啶-2-基乙基)磺酰基][1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}氨基)-4-甲基戊-1-醇合成标题产物(

步骤1：N7-[(1R)-1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲基丁基]-5-[(1-吡啶-2-基乙基)磺酰基][1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二胺

产物为两种非对映异构体的混合物。

步骤2：两种非对映异构体通过制备HPLC(碱性方法)分离。

对映异构体A：

对映异构体B：

实施例4d

(5-{[1-(3-氰基苯基)乙基]磺酰基}-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-基)磷酰胺酸

使用对于实施例4描述的方法以两步由3-{1-[(2-氨基-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)磺酰基]乙基}苄腈合成标题化合物(

步骤1：3-{1-[(2-氨基-7-{[(1R)-1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲基丁基]氨基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)磺酰基]乙基}苄腈

产物为两种非对映异构体的混合物。

步骤2：两种非对映异构体通过制备HPLC(碱性方法)分离。

非对映异构体A：

Diastereomer B：

实施例4e

(5-{[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]磺酰基}-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-基)磷酰胺酸

使用对于实施例4描述的方法以两步由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(

步骤1：N7-[(1R)-1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲基丁基]-5-{[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二胺

产物为两种非对映异构体的混合物。

步骤2：两种非对映异构体通过制备HPLC(碱性方法)分离。

非对映异构体A：

非对映异构体B：

实施例4f

二乙基(7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}-5-{[(1S)-1-苯基乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-基)氨基磷酸酯

使用对于实施例4描述的方法以两步由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-苯基乙基]磺酰基}-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇盐酸盐合成标题化合物(

步骤2的起始原料与实施例4相同。两步的总产率：71％。

步骤2：

实施例4g

二甲基(7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}-5-{[(1S)-1-苯基乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-基)氨基磷酸酯

使用对于实施例4描述的方法以两步由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-苯基乙基]磺酰基}-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇盐酸盐合成标题化合物(

步骤2的起始原料与实施例4相同。两步的总产率：75％。

步骤2：

实施例4h

二乙基(5-{[1-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-基)氨基磷酸酯

使用对于实施例4描述的方法以两步由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(2-氯苯基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(

步骤2的起始原料与实施例4b相同。产物为两种非对映异构体的混合物。两步的总产率：73％。

步骤2：两种非对映异构体通过制备HPLC(碱性方法)分离。

非对映异构体A：

非对映异构体B：

实施例4i

二乙基(7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}-5-[(1-吡啶-2-基乙基)磺酰基][1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-基)氨基磷酸酯

使用对于实施例4描述的方法以两步由(2R)-2-({2-氨基-5-[(1-吡啶-2-基乙基)磺酰基][1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基}氨基)-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(

步骤2的起始原料与实施例4c相同。产物为两种非对映异构体的混合物。两步的总产率：31％。

步骤2：两种非对映异构体通过制备HPLC(碱性方法)分离。

非对映异构体A：

非对映异构体B：

实施例4j

二乙基(5-{[1-(3-氰基苯基)乙基]磺酰基}-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-基)氨基磷酸酯

使用对于实施例4描述的方法以两步由3-{1-[(2-氨基-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)磺酰基]乙基}苄腈合成标题化合物(

步骤2的起始原料与实施例4d相同。产物为两种非对映异构体的混合物。两步的总产率：60％。

步骤2：两种非对映异构体通过制备HPLC(碱性方法)分离。

非对映异构体A：

非对映异构体B：

实施例4k

二乙基(5-{[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]磺酰基}-7-{[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]氨基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-基)氨基磷酸酯

使用对于实施例4描述的方法以两步由(2R)-2-[(2-氨基-5-{[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]磺酰基}[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇合成标题化合物(

步骤2的起始原料与实施例4e相同。产物为两种非对映异构体的混合物。两步的总产率：56％。

步骤2：两种非对映异构体通过制备HPLC(碱性方法)分离。

非对映异构体A：

非对映异构体B：

实施例5.实施例1和化合物A的动力学溶解度比较

实施例1的化合物和(2R)-2-[(2-氨基-5-{[(1S)-1-苯基乙基]磺酰基}-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基]-4-甲基戊-1-醇.HCl(化合物A)的样品稀释到250μM于50mM磷酸缓冲液pH 7.4的标称浓度，然后搅动1小时并且过滤。

制备两种化合物在50:50乙腈:水中浓度为25和250μM的标准溶液

然后通过具有UV检测的反相HPLC分析溶液，并通过样品峰与标准曲线的比率确定溶解度。结果在下表中示出。

实施例6.实施例1和化合物A的溶液的稳定性比较

在MilliQ水中以1.7mg/mL的浓度制备实施例1化合物(二铵盐)的水性溶液，并通过在延长时间段上的HPLC-MS分析溶液评估化合物在水性溶液中长期储存的稳定性。

此研究的结果在表1中示出。

表1.实施例1在室温下(RT)在水性溶液中(1.7mg/mL)的稳定性

化合物A不能溶解在纯水中，因此制备许多具有各种共溶剂的溶液，并且通过延伸时间段上的HPLC-MS分析溶液评估化合物在水性溶液中长期储存的稳定性。这些实验的结果在表2到4中示出。

表2.在RT下化合物A在水+20％MeOH中(1.75mg/mL)的稳定性

表3示出化合物A在含有各种量的化合物和添加的聚乙二醇的水性溶液中的稳定性。

表3.化合物A在室温下在含有各种聚乙二醇的水中的稳定性

表3示出化合物A在含有各种量的化合物和添加的聚乙二醇和乙醇的水性溶液中的稳定性。

表4.在RT下化合物A在含有聚乙二醇和乙醇水中的稳定性

化合物A的水性配制物需要附加共溶剂，如聚乙二醇和/或乙醇以溶解化合物。这些配制物证明在室温下储存不稳定，并且观察到化合物相对快速的降解。相反，实施例1不仅示出改善的水溶性(不需要助溶剂)，而且还示出与化合物A在水性溶液中相比出乎意料的明显稳定性。

对于化合物A观察到的主要降解产物为脱苄硫醇和相应的二硫化物以及苯基乙醇和少量苯乙烯。

令人惊讶地，在将实施例1存储在水性溶液中时未观察到这些降解产物。

实施例6.进一步的稳定性研究

根据以下程序，以1.2mg/mL的浓度(实施例1为10mg/mL(没有盐))制备几种实施例化合物的水性溶液。

i)将实施例1b、2h和3(二铵盐)溶解在纯水中。

ii)将实施例1d(二铵盐)和1n(一铵盐)悬浮在水中，并添加Na

iii)将实施例1q、4f、4g(没有盐)溶解在具有添加的DMSO(100μL)的水中，并且添加(2-羟丙基)-β-环糊精，直到所有化合物在溶液中。

然后在60天之后通过HPLC-MS分析溶液评估化合物在室温下和/或40℃下在水性溶液中长期储存的稳定性。

表5.在室温下储存60天之后水性溶液的稳定性

表6.在40℃房间储存60天之后水性溶液的稳定性

这些数据示出，本发明的化合物在水性溶液中储存大体上为稳定的，包括在40℃下的加速老化条件下。

实施例7.在静脉内和经口施用之后实施例1和化合物A在小鼠体内的血浆浓度的比较

制备在10mM Na

在0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、12和24小时的时间点从动物采集血液，并分析血浆浓度，并且将所产生的数据用于计算如表5所示曲线下面积(AUC)值。

制备在10mM Na

在0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、12和24小时的时间点从动物采集血液，并分析血浆浓度，并且将所产生的数据用于计算如表5所示曲线下面积(AUC)值。

通过将实施例1二铵盐溶解在水中并且用0.1MNaOH溶液调节pH来制备在pH7.18下在水(15.4mg/mL)中的实施例1二钠盐的经口给药溶液和在pH 7.11下在水(6.4mg/mL)中的实施例1二钠盐的静脉内给药溶液。经由尾部注射(32mg/kg)向雄性CD1小鼠(体重24-25g)施用静脉内给药溶液，并且经由口服管饲(154mg/kg)向雄性CD1小鼠(体重24-25g)施用经口给药溶液。

在0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、12和24小时的时间点从动物采集血液，并分析血浆浓度，并且将所产生的数据用于计算如表5所示曲线下面积(AUC)值。

表5.化合物A和实施例1的血浆浓度曲线下面积的比较。