用于抑制α4β7整合素的化合物

对相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年10月30日提交的美国临时申请第62/752,854号的优先权，出于所有目的将其全部内容并入本文。

技术领域

本公开整体上涉及具有α4β7整合素抑制作用的新颖化合物、具有α4β7整合素抑制作用的化合物的前药以及其使用及制备方法。

技术背景

整合素为参与多个细胞过程(包括细胞-细胞及细胞-细胞外基质相互作用)的异二聚体细胞表面蛋白。在结合细胞外配体后，整合素介导信号转导至细胞内部，引起淋巴细胞捕获、粘着及浸润至组织中。

整合素为由α亚基及β亚基组成的异二聚体蛋白。存在18个己知α亚基及8个己知β亚基。α4β7整合素在淋巴细胞表面上表达且识别细胞外配体黏膜地址素细胞黏附分子-1(mucosal addressing cell adhesion molecule-1，MAdCAM-1)。α4β7整合素通过其与MAdCAM-1的相互作用控制淋巴细胞转移至肠道组织并滞留于其中，MAdCAM-1在肠黏膜中的微静脉和肠道相关淋巴组织(GALT)中的高内皮细胞微静脉(HEV)上表达。抑制整合素与其各个配体的相互作用己经作为治疗各种自身免疫性和炎性疾病的有效方法而提出，且阻断α4β7-MAdCAM-1相互作用己经在炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)中显示出治疗益处。

存在用于治疗自身免疫性及炎性疾病(其包括，但不限于炎性肠病)的改进的α4β7整合素拮抗剂分子的需求。

发明内容

本公开提供了作为α4β7整合素的抑制剂的化合物。本公开还提供了组合物(包括药物组合物)、包含该化合物的试剂盒以及使用(或给药)及制备该化合物的方法。本文提供的化合物用于治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病、障碍或病症。本公开还提供了用于治疗(therapy)的化合物。本公开提供了用于治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病、障碍或病症的方法中的化合物。此外，本公开提供了化合物在制备用于治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病、障碍或病症的药物中的用途。

本公开提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

X

X

X

每一个X

R

L选自键、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*和-N(H)-C(O)-*；

其中*指示L至A

A

A

A

A

其中每一个R

R

其中R

R

每一个R

R

R

R

其中每一个R

每一个R

R

R

R

R

每一个R

其中R

每一个R

其中R

-NR

或R

R

R

R

其中R

R

每一个R

或两个R

每一个R

或者R

其中3-12元杂环基任选地取代有一至三个独立地选自下面的基团：H、卤素、C

每一个R

p选自1、2和3；

m选自0、1和2；并且

v选自1和2。

本文还提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或本文描述的任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体或氘代类似物，和至少一种药学上可接受的载体。

本文还提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或本文描述的任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体或氘代类似物，并且另外包含第二种治疗剂。

在一些实施方案中，提供了治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者给药有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或本文描述的任何式的化合物，或其药学上可接受的盐，立体异构体，立体异构体的混合物，互变异构体或氘代类似物，以及至少一种药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，提供了治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症的方法，其包括向受试者给药有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或本文描述的任何式的化合物，或其药学上可接受的盐，立体异构体，立体异构体的混合物，互变异构体或氘代类似物，并且另外包含第二种治疗剂。

本文还提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或本文描述的任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体或氘代类似物，以及至少一种药学上可接受的载体。

本文还提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或本文描述的任何式的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体或氘代类似物，并且另外包含第二治疗剂。

在一些实施方案中，提供了治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者给药有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或本文描述的任何式的化合物，或其药学上可接受的盐，立体异构体，立体异构体的混合物，互变异构体或氘代类似物，以及至少一种药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，提供了治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者给药有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或本文描述的任何式的化合物，或其药学上可接受的盐，立体异构体，立体异构体的混合物，互变异构体或氘代类似物，并且还包含第二治疗剂。

在一些实施方案中，提供了治疗炎性疾病的方法，其包括向所述受试者给药有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物或本文描述的任何式的化合物，或其药学上可接受的盐，立体异构体，立体异构体的混合物，互变异构体或氘代类似物。

发明详述

定义和一般参数

下面的描述阐述示例性方法、参数等等。然而，应认识到，此描述并不旨在限制本公开的范围，而是提供为示例性方案的描述。

如本说明书中使用的，下面的文字、短语和符号一般旨在具有如在下文中所阐述的含义，但将其使用的上下文另有指示的情况除外。

不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)用以指示取代基的连接点。例如，-CONH

如下面显示的，例如化学基团

前缀“C

本文中，对“约”一个值或参数的提及包括(和描述)涉及该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其它的实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其它的实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。此外，术语“约X”包括“X”的描述。此外，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一”及“该”包括复数个提及物。因此，例如对“化合物”的提及包括复数种此化合物，且对“试验”的提及包括本领域技术人员知晓的一种或多种试验及其等效物的提及。

“烷基”是指支链或直链的饱和烃链。如本文使用的，烷基具有1至20个碳原子(即C

“烯基”是指含有至少一个碳碳双键且具有2至20个碳原子(即C

“炔基”是指含有至少一个碳碳叁键且具有2至20个碳原子(即C

“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。

“亚烷基”(包括作为其他基团的部分的那些)是指支链及非支链二价“烷基”基团。如本文使用的，亚烷基具有1至20个碳原子(即C

“酰基”是指基团-C(＝O)R

“酰氨基”是指“C-酰氨基”基团，其是指基团-C(O)NR

“氨基”是指基团-NR

“脒基”是指–C(NH)(NH

“氨基甲酰基”是指“O-氨基甲酰基”基团，其是指基团–O-C(O)NR

“羧基”是指-C(O)OH。

“羧基酯”是指-OC(O)R和-C(O)OR，其中R是烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以被任选取代。

“胍基”是指–NHC(NH)(NH

“杂烷基”是指烷基，其中一个或多个碳原子(以及任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子基团替代。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的非支链或支链饱和链。举例而言，1、2或3个碳原子可以独立地被相同或不同的杂原子基团替代。杂原子基团包括，但不限于，-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)

“烷基磺酰基”是指基团-S(O)

“烷基亚磺酰基”是指基团-S(O)R，其中R为烷基。

“芳基”是指具有单个环(例如单环)或包括稠合系统在内的多个环(例如双环或三环)的芳族碳环基。如本文使用的，芳基具有6至20个环碳原子(即C

“叠氮基”是指基团-N

“氰基”是指基团CN。

“环烷基”是指具有单个环或多个环(包括稠合、桥连及螺环系统)的饱和或部分饱和的环烷基。术语“环烷基”包括环烯基(即具有至少一个双键的环基)。如本文使用的，环烷基具有3至20个环碳原子(即C

“桥连”是指如下的环稠合，其中环上不相邻原子通过二价取代基(如亚烷基或杂亚烷基或单一杂原子)结合。奎宁环基(quinuclidinyl)和金刚烷基(admantanyl)是桥连系统的实例。

术语“稠合”是指环，其结合至相邻环。

“螺环”是指通过同一碳原子处的两个键结合的环取代基。螺环基的实例包括1,1-二乙基环戊烷、二甲基-二噁烷和4-苄基-4-甲基哌啶，其中所述环戊烷和哌啶分别为螺环取代基。

“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴和碘。

“卤代烷基”是指如上面定义的非支链或支链烷基，其中一个或多个氢原子(至多基团中总的可能的氢原子的数量)经卤素置换。例如，在残基取代有多于一个卤素的情况下，其可通过使用对应于连接的卤素部分的数目的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指取代有两个(“二”)或三个(“三”)卤素基团的烷基，其可以，但不一定是相同的卤素。卤代烷基的实例包括二氟甲基(-CHF

“卤代烷氧基”是指如上面定义的烷氧基，其中一个或多个氢原子(至多基团中总的可能的氢原子的数量)被卤素取代。卤代烷氧基的实例包括，但不限于，二氟甲氧基(-OCHF

本文使用的术语“杂环基”或“杂环”是指在环中具有至少一个杂原子(即，至少一个选自氧、氮、硫的环杂原子，其中氮或硫可以被氧化)的单一饱和或部分不饱和的非芳香族环或非芳香族多环系统。因此，该术语包括环，其具有一个或多个环O、N、S、S(O)、S(O)

“羟基(Hydroxyl)”和“羟基(Hydroxy)”是互换使用的，并且是指-OH。

“氧代”是指基团(＝O)或(O)。当化合物存在互变异构形式时，羟基和氧代可以互换。

“杂芳基”是指芳香基，其包括具有芳香互变异构体或共振结构，具有单一环、多个环或多个稠合环的基团，其中环中的至少一个杂原子，即一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中氮或硫可以被氧化。因此，该术语包括具有一个或多个环状的O、N、S、S(O)、S(O)

“磺酰基”是指基团-S(O)

除非另有指示，否则每当基团的图形表示以单键氮原子结束时，该基团表示-NH基团。类似地，除非以其他方式表述，否则考虑到本领域技术人员的知识，暗示及认为在必要时存在氢原子以完整化合价或提供稳定性。

可使用某些常用替代性化学名称。举例而言，诸如二价“烷基”、二价“芳基”等二价基团也可以分别称为“亚烷基”(alkylene或alkylenyl)、“亚芳基”(arylene或arylenyl)。此外，除非另有明确指示，否则在基团的组合在本文中称作一个部分(例如芳基烷基)时，最后提及的基团含有该部分连接至分子的其余部分所使用的所述原子。

术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，且该描述包括所述事件或情形发生的情况以及所述事件或情形不发生的情况。此外，术语“任选取代的”是指在指定原子或基团上的任何一个或多个氢原子可以或不可以通过除氢以外的部分替换。

术语“取代的”意指在指定原子或基团上的任何一个或多个氢原子通过一个或多个除氢以外的取代基替换，条件是不超过指定原子的正常价。所述一个或多个取代基包括，但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、酰氨基、甲脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代、硝基、烷基亚磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、硫氰酸酯(thiocyanate)、硫醇、硫酮，或它们的组合。本文不旨在包括通过用无限地附加的其他取代基(例如，具有取代烷基的取代芳基，该取代烷基自身取代有取代芳基，该取代芳基进一步取代有取代杂烷基等等)定义取代基而获得的聚合物或类似无限结构。除非另外指出，否则本文描述的化合物的连续取代的最大数量为三。例如，用两个其他取代的芳基连续取代取代的芳基受限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，上面的定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，取代有5个氟的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。此类不允许的取代模式是本领域技术人员公知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可以描述本文定义的其他化学基团。除非另有规定，否则在基团被描述为任选取代的情况下，该基团的任何取代基自身是未取代的。

在一些实施方案中，术语“取代的烷基”是指具有一个或更多个下面的取代基的烷基，其包括羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在额外的实施方案中，“取代的环烷基”是指具有一个或更多个下面的取代基的环烷基，其包括：烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤素、氧代和羟基；“取代的杂环基”是指具有一个或更多个下面的取代基的杂环基，其包括：烷基、卤代烷基、杂环基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤素、氧代和羟基；“取代的芳基”是指具有一个或更多个下面的取代基的芳基，其包括：卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、烷氧基和氰基；“取代的杂芳基”是指具有一个或更多个下面的取代基的杂芳基，其包括：卤素、烷基、卤代烷基、杂环基、杂芳基、烷氧基和氰基；以及“取代的磺酰基”是指基团-S(O)

化合物中的一些以互变异构体的形式存在。互变异构体彼此处于平衡。例如，含酰胺化合物可以与亚胺酸互变异构体平衡存在。不论展示何种互变异构体，且不论互变异构体之间的平衡性质如何，本领域技术人员均将化合物理解为包含酰胺及亚胺酸互变异构体两者。因此，含酰胺化合物应理解为包括其亚胺酸互变异构体。同样，含亚胺酸化合物应理解为包括其酰胺互变异构体。

本文给出的任何式或结构还旨在表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式所描绘的结构，除了在于一个或更多个原子被具有选择的原子质量或质量数的原子替换。可并入本公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如(但不限于)

本公开还包括化合物，其中1至n个连接至碳原子的氢被氘替换，其中n为分子中氢的数量。这些化合物展现增加的代谢抗性，且因此当向哺乳动物(尤其人类)给药时，可用于增加本文提供的任何化合物的半衰期。参见例如，Foster,“Deuterium Isotope Effectsin Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。通过本领域公知的方法，例如通过采用其中一个或更多个氢己经替换有氘的起始物质来合成这些化合物。

本公开的氘标记或取代的治疗的化合物可以具有改善的DMPK(药物代谢及药物动力学)性质，该性质与分布、代谢及排泄相关(ADME)。用较重同位素(诸如氘)取代可以得到由更大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期、降低的剂量需求和/或治疗指数的改善。

可以通过同位素富集因子来界定此类较重同位素(尤其是氘)的浓度。在本公开的化合物中，未明确指定为特定同位素的任何原子意在表示该原子的任何稳定同位素。除非另有陈述，否则当位置被明确指定为“H”或“氢”时，应理解该位置在其天然丰度同位素组成中具有氢。因此，在本公开的化合物中，明确指定为氘(D)的任何原子意在表示氘。

在许多情况下，本公开的化合物能够通过氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在而形成酸盐和/或碱盐。

术语给定化合物的“药学上可接受的盐”是指保留该给定化合物的生物学有效性和性质，且在生物学上或其他方面并非不合需要的盐。药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱制备。仅举例而言，衍生自无机碱的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括，但不限于伯胺、仲胺及叔胺，诸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、单环烷基胺、二环烷基胺或三环烷基胺、单芳基胺、二芳基胺或三芳基胺或混合胺的盐等。仅举例而言，适合的胺的特定的实例包括异丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等等。

药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等的盐。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等等的盐。

如本文使用的，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何的和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌与抗真菌剂、等张与吸收延迟剂等等。这些用于药物活性物质的介质与剂的使用是本领域公知的。除非在任何常用的介质或剂与活性成分不兼容的情况下，否则涵盖其于治疗组合物中的用途。补充活性成分也可以并入组合物中。

还提供了本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物，其中连接到碳原子的1到n个氢原子可以被氘原子或D取代(其中n是分子中的氢原子数)。如本领域知晓的，氘原子是氢原子的非放射性同位素。此类化合物可以增加对代谢的抗性，并且因此当给药于哺乳动物时，可以用于增加本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的半衰期。参见，例如，Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of DrugMetabolism”,Trends Pharmacol.Sci.,5(12):524-527(1984)。这些化合物通过本领域公知的方法合成，例如通过使用其中一个或多个氢原子已经被氘替代的起始物质。

还提供了本文描述的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构形式、多晶型物和前药。“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型和其它的物质，其可以用于制备药物组合物，所述药物组合物适合兽用或人用药物用途。“药学上可接受的盐”或“生理上可接受的盐”包括，例如，与无机酸形成的盐和与有机酸形成的盐。此外，如果本文描述的化合物作为酸加成盐获得，则可以通过碱化该酸盐的溶液获得游离碱。相反，如果产品是游离碱，则加成盐，特别是药学上可接受的加成盐，可以根据从碱性化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将该游离碱溶解在适当的有机溶剂中并用酸处理该溶液来产生。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。

“溶剂化物”是通过溶剂和化合物的相互作用形成。还提供了本文描述的化合物的盐的溶剂化物。还提供了本文描述的化合物的水合物。

“前药”是药物的生物非活性衍生物，其在给药人体后根据某些化学或酶促途径转化为生物活性母体药物。

在一些实施方案中，提供了本文描述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的混合物的旋光异构体、外消旋体，或上述物质的其它混合物。在这些情况下，单一对映异构体或非对映异构体(即光学活性形式)，可以通过不对称合成或外消旋体的拆分获得。外消旋体的拆分可以通过，例如，常规方法实现(如存在拆分剂时进行结晶，或使用，例如，手性高压液相色谱(HPLC)柱进行色谱分离。此外，还提供了本文描述的羟基脒化合物的Z型和E型(或顺式和反式形式)。具体地，对于所有的碳-碳双键以及羟基脒键，即使仅命名了一个构型(designation)，Z型和E型也包括在内。

在手性未指定但存在的情况下，应当理解该实施方案涉及具体的非对映异构体形式或对映异构体富集形式；或这些化合物的外消旋混合物或非外消旋混合物(scalemicmixture)。

“对映异构体”是一对互成不重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物为“外消旋的”混合物。比例不是1:1的对映异构体混合物是“非外消旋”混合物。

“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但异构体间不是互成镜像的立体异构体。

“阻旋异构体”是由于

本文提供的化合物，其包括本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，或它们的混合物，其可以包括外消旋混合物，或含有一种对映异构体过量的对映异构体的混合物，或单一非对映异构体，或非对映异构体混合物。这些化合物的所有这些异构体形式明确地包括在本文中，如同每个和每种异构体形式被具体地和单独地列出一样。

在一些实施方案中，还提供了本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或它们的混合物的螯合物、非共价络合物，和上述物质的混合物。“螯合物”是通过化合物在两个(或更多)点上与金属离子配位而形成的。“非共价络合物”是通过化合物与另一个分子相互作用而形成的，其中共价键不在该化合物与该分子之间形成。例如，络合作用可以通过范德华相互作用、氢键和静电相互作用(也称为离子键)出现。

“治疗”和“处理”是用于获得有益的或需要的结果(包括临床结果)的途径。有益的或需要的临床结果可以包括下面的一种或多种：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症产生的一种或多种症状，和/或减轻疾病或病症的程度)；b)减缓或遏制与疾病或病症相关的一种或多种临床症状的发展(例如，稳定疾病或病症，预防或延迟疾病或病症的恶化或进展，单独的(unit)和/或预防或延迟疾病或病症的扩散(例如转移))；和/或c)缓解疾病，即，使临床症状消退(例如，改善疾病状态、提供疾病或病症的部分或完全缓解、增强另一种药物的效果、延迟疾病进展、提高生活质量和/或延长存活期)。

“预防”或“防止”意指疾病或病症的任何治疗，其促使疾病或病症的临床症状不发展。在一些实施方案中，可以将化合物向处于该疾病或病症风险或具有该疾病或病症的家族史的受试者(包括人类)给药。

“受试者”是指动物，诸如哺乳动物(包括人类)，其己经成为或将成为治疗、观察或实验的对象。本文描述的方法可以用于人类治疗和/或兽医学应用。在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物。在一个实施方案中，所述受试者为人类。

术语给定本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，或它们的混合物的“治疗有效量”或“有效量”意指当向受试者给药时足以实现治疗以提供治疗益处(如症状改善或疾病进展减缓)的量。例如，治疗有效量可以为足以降低响应于抑制α4β7整合素活性的疾病或病症的症状的量。治疗有效量可以根据治疗的受试者以及疾病或病症、受试者的重量及年龄、该疾病或病症的严重程度及给药方式而改变，其可以容易地由本领域技术人员判定。

术语“抑制”指示生物活性或过程的基线活性降低。“抑制α4β7整合素的活性”或其变体是指相对于在不存在本申请的化合物的情况下的α4β7整合素的活性，直接或间接响应于本申请的化合物存在的α4β7整合素的活性降低。“抑制α4β7”是指相对于在不存在本文描述的化合物的情况下的α4β7整合素的活性，直接或间接响应于本文描述的化合物的存在的α4β7整合素活性的降低。在一些实施方案中，α4β7整合素活性的抑制可以于治疗之前的同一受试者进行比较或与未接受治疗的其他受试者进行比较。

化合物

本文提供了具有α4β7整合素抑制剂功能的化合物。在一方面，提供了具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

X

X

X

每一个X

R

L选自键、-O-、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*和-N(H)-C(O)-*；

其中*指示L至A

A

A

A

A

其中每一个R

R

其中R

R

每一个R

R

R

R

其中每一个R

每一个R

R

R

R

R

每一个R

其中R

每一个R

或R

R

R

R

其中R

R

每一个R

或两个R

每一个R

或者R

每一个R

p选自1、2和3；

m选自0、1和2；并且

v选自1和2。

在一些实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：

X

X

X

每一个X

R

A

A

A

其中每一个R

R

每一个R

每一个R

R

R

R

R

R

R

每一个R

R

R

R

每一个R

或两个R

每一个R

p选自1和2；

m选自0、1和2；并且

v选自1和2。

在一些实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，R

R

R

R

R

在一些实施方案中，由Y和Z形成的环没有形成

其中*指示连接到R

在一些实施方案中，环Y为芳香族的。

在一些实施方案中，由Y和Z形成的环选自：

还提供了式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐：

其中u选自0、1、2、3、4和5。Y、Z、X

还提供了式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐：

其中每一个R

还提供了式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐：

其中每一个R

还提供了式(Id)化合物或其药学上可接受的盐：

其中每一个R

还提供了式(Ie)化合物或其药学上可接受的盐：

其中每一个R

还提供了式(If)化合物或其药学上可接受的盐：

其中每一个Y

还提供了式(Ig)化合物或其药学上可接受的盐：

其中每一个V

还提供了式(Ih)化合物或其药学上可接受的盐：

R

还提供了式(Ii)化合物或其药学上可接受的盐：

其中W

还提供了式(Ik)化合物或其药学上可接受的盐：

R

还提供了式(Im)化合物或其药学上可接受的盐：

Y、Z、X

还提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐：

其中X

还提供了式(III)化合物或其药学上可接受的盐：

其中X

还提供了式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：

其中X

还提供了式(V)化合物或其药学上可接受的盐：

其中X

还提供了式(VI)化合物或其药学上可接受的盐：

其中X

还提供了式(VII)化合物或其药学上可接受的盐：

其中X

还提供了式(VIII)化合物或其药学上可接受的盐：

其中X

还提供了式(IX)化合物或其药学上可接受的盐：

其中X

还提供了式(X)化合物或其药学上可接受的盐：

其中X

还提供了式(XI)化合物或其药学上可接受的盐：

其中X

还提供了式(XII)化合物或其药学上可接受的盐：

其中X

还提供了式(XIII)化合物或其药学上可接受的盐：

其中X

还提供了式(XIV)化合物或其药学上可接受的盐：

其中X

还提供了式(XV)化合物或其药学上可接受的盐：

其中X

还提供了式(XVI)化合物或其药学上可接受的盐：

其中X

在一些实施方案中，每一个X

在一些实施方案中，每一X

在一些实施方案中，L是键，并且R

在一些实施方案中，A

在一些实施方案中，R

并且其中R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，每一个R

在一些实施方案中，每一个R

在一些实施方案中，每一个R

在一些实施方案中，每一个R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，每一个R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，每一个R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，每一个R

在一些实施方案中，每一个R

在一些实施方案中，q为1。在一些实施方案中，q为2。

在一些实施方案中，r选自1、2和3。在一些实施方案中，r为3。

在一些实施方案中，t为0。在一些实施方案中，t为1。

在一些实施方案中，u选自1、2和3。在一些实施方案中，u为3。

在一些实施方案中，v为2。

在一些实施方案中，每一个V

在一些实施方案中，W

在一些实施方案中，Y

在一些实施方案中，本公开的化合物选自实施例1-176。

在一些实施方案中，本公开的化合物选选自实施例177-180。

在一些实施方案中，提供的是本公开的化合物或其药学上可接受的盐。

本领域技术人员清楚本文公开的基团(例如，R

缩写和首字母缩写表

缩写 含义

％ 百分比

℃ 摄氏度

Ac 乙酰基

AcOH 乙酸

ACN/CH

ADME 吸收，分布，代谢和排泄

AIBN 2,2′-偶氮双(2-甲基丙腈)

Aq. 水溶液

ASK 凋亡信号调节激酶

Bicarb 碳酸氢盐

Bn 苄基

BOC/Boc 叔丁氧基羰基

Bpin 频哪醇硼烷

br 宽峰

CAS 化学文摘服务

cataCXium A 二(1-金刚烷)-正丁基膦

CNS 中枢神经系统

COPD 慢性阻塞性肺疾病

CREST 钙质沉着、雷诺综合征、食道运动功能障碍、

指端硬化和毛细血管扩张

CVP 环磷酰胺、长春新碱、强的松

d 双峰

D/d 氘

DAST 二乙氨基三氟化硫

DCC N,N′-二环己基碳二亚胺

DCE 二氯乙烷

DCM 二氯甲烷/亚甲基氯

dd 双二重峰

DIEA N,N-二异丙基乙胺

DIPEA N,N-二异丙基乙胺

DMA N,N-二甲基乙酰胺

DMAP 4-二甲氨基吡啶

DME 二甲氧基乙烷

DMF 二甲基甲酰胺

DMPK 药物代谢与药物动力学

DMSO 二甲亚砜

dppf 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁

dppp 1,3-双(二苯基膦)丙烷

EC

equiv/eq 当量

EA 乙酸乙酯

Et 乙基

Et

EtOAc/AcOEt 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

F 华氏温度

FBS 胎牛血清

g 克

Gp 糖蛋白

h/hr 小时

HATU (1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并

[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)

hex 己烷

HPLC 高压液相色谱

Hz 赫兹

IL 白细胞介素

IUPAC 国际纯粹化学与应用化学联合会

J 偶合常数(MHz)

JAK Janus激酶

Kg/kg 千克

KOAc 乙酸钾

L 升

LCMS/LC-MS 液相色谱–质谱

LHMDS 六甲基二硅基氨基锂

LiMg-TMP 2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物

M 摩尔浓度

m 多重峰

M+ 质量峰

M+H 质量峰加氢

m-CPBA 间氯过氧苯甲酸

Me 甲基

Me

MeI 碘甲烷

MeOH 甲醇

MeOTs 对甲苯磺酸甲酯

mg 毫克

MHz 兆赫

min/m 分钟

ml/mL 毫升

mM 毫摩尔浓度

mmol 毫摩尔

mol 摩尔

MS 质谱

MS 多发性硬化

MsCl 甲烷磺酰氯

MTBE 甲基叔丁基醚

M/Z 质量/电荷

N 当量浓度

NADH 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸

NaOH 氢氧化钠

NBS N-溴琥珀酰亚胺

ng 纳克

NIS N-碘代琥珀酰亚胺

nM 纳摩尔浓度

NMR 核磁共振

ON 过夜

PEG 乙二醇

PET 正电子发射计算机断层扫描

Ph 苯基

PhMe 甲苯

PhNO

PhNTf

pH 表示溶液的酸性或碱性

prep 制备型

RA 类风湿性关节炎

Rf 保留因子

RPM 每分钟转数

RT/r 室温

RuPhos 2-双环己基膦-2′,6′-二异丙氧基联苯

s 秒

s 单峰

sat. 饱和的

SFC 超临界流体色谱

SLE 系统性红斑狼疮

SPECT 单光子发射计算机断层扫描

SPhos Pd G3 甲磺酸(2-双环己基膦-2′,6′-二甲氧基联苯)

[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)

SYK 脾酪氨酸激酶

t 三重峰

TBACl 四丁基氯化铵

TBS/TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基

tBuOH 叔丁醇

tBuBrettPhos Pd G3甲烷磺酸[(2-二-叔丁基膦-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)

TCA 三氯乙酸

TEA/NEt

temp. 温度

TES 三乙基硅烷

TFA 三氟乙酸

TFAA 三氟乙酸酐

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱

TMP 四甲基哌啶

TMS 三甲基甲硅烷基

Tol 甲苯

TPL2 肿瘤进程基因座(Tumor Progression Locus)2

激酶

trityl 三苯基甲基

Vac 真空

w/v 重量/体积

w/w 重量/重量

XPhos Pd G3 甲烷磺酸(2-双环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基

-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)

δ 化学位移(ppm)

μg 微克

μL/μl 微升

μM 微摩尔浓度

μm 微米

μmol 微摩尔

化合物的治疗用途

本文所述的方法可应用于体内或离体细胞群。“体内”意指在活的个体内，如在动物或人体内。在上下文中，可在个体中在治疗学上使用本文中所述的方法。“离体”意指在活的个体外部。离体细胞群体的实例包括体外细胞培养物及生物样品，包括从个体获得的流体或组织样品。这些样品可通过本领域熟知的方法获得。示例性的生物流体样品包括血液、脑脊髓液、尿液及唾液。示例性的组织样品包括肿瘤及其活检样品。在上下文中，本发明可用于各种目的，包括治疗及实验目的。例如，本发明可离体使用以就指定适应症、细胞类型、个体及其他参数来测定α4β7整合素抑制剂的最佳给药方案时间表及/或剂量。从这些用途搜集的信息可用于实验目的或临床中以设定体内治疗方案。本发明可适合的其他离体用途如下所述或对本领域技术人员而言应为明了的。所选化合物可进一步表征以检查在人类或非人类受试者中的安全性或耐受剂量。这些性质可使用本领域技术人员通常知晓的方法检查。

在一些实施方案中，本文描述的化合物，例如，式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ik)、式(Im)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)或式(XVI)的化合物，或其药学上可接受的盐，可以用于治疗患有或怀疑具有疾病状态、障碍和病症(也统称为“适应症”)的患者，所述疾病状态、障碍和病症响应于或据信响应于α4β7整合素活性的抑制。在一些实施方案中，本文描述的化合物可以用于抑制α4β7整合素的活性。在一些实施方案中，本文描述的化合物可以用于抑制过度或破坏性免疫反应或细胞(例如癌细胞)的生长或增殖或抑制免疫抑制。

方法

在一些实施方案中，本公开提供了可用作α4β7整合素的抑制剂的本文描述的化合物。在一些实施方案中，本公开提供了治疗至少部分由α4β7整合素介导的炎性疾病或病症的方法，其包括给药本文描述的化合物。

在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含本文描述的化合物和药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含本文描述的化合物和至少一种额外的治疗剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。

本公开提供了用于疗法的本文描述的化合物。

在另一个实施方案中，本公开提供了本文描述的化合物，其用于制备用于治疗本文所述的疾病或病症的药物。

在一些实施方案中，提供了本文描述的化合物，其可用于在可顺应于(amenable)通过抑制α4β7整合素治疗的患者中治疗疾病或病症。可以使用本文描述的化合物治疗的疾病或病症包括实体瘤、糖尿病、炎性疾病、移植物抗宿主病、原发性硬化性胆管炎、HIV、自身免疫性疾病、炎性肠病(IBD)、酒精性肝炎、系统性红斑狼疮(SLE)和狼疮性肾炎。

在一些实施方案中，提供了本文描述的化合物，其可用于治疗至少部分由α4β7整合素介导的患者的炎性疾病或病症。

“给药”(“Administering”或“administration”)是指向患者递送一种或多种治疗剂。在一些实施方案中，给药是单一疗法，其中本文描述的化合物是向需要疗法的患者给药的唯一活性成分。在另一个实施方案中，给药是共同给药，其使得在治疗过程中两种或两种以上治疗剂一起递送。在一些实施方案中，两种或更多种治疗剂可以共同配制成单一剂型或“组合剂量单位”，或单独配制并随后组合成组合剂量单位，如通常用于静脉给药或口服给药(以单层片剂或双层片剂或胶囊)那样。

在一些实施方案中，向有需要的人类患者给药下列有效量的本文描述的化合物，如，每剂量所述化合物约0.1mg至约1000mg。在一些实施方案中，有效量是每剂量约0.1mg至约200mg。在一些实施方案中，有效量是每剂量约1mg至约100mg。在其它的实施方案中，有效量是每剂量约1mg、约3mg、约5mg、约10mg、约15mg、约18mg、约20mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg或约100mg。

在一些实施方案中，向有需要的人类患者以每一种药剂的有效量给药本文描述的化合物和至少一种额外的治疗剂，所述有效量独立地为每剂量化合物约0.1mg至约1000mg或每一化合物每一剂量制剂约0.1mg至约1000mg。在一些实施方案中，本文描述的化合物和额外的化合物的组合治疗的有效量独立地为每一剂量每一化合物约0.1mg至约200mg。在一些实施方案中，本文描述的化合物和额外的化合物的组合治疗的有效量独立地为每一剂量每一化合物约1mg到约100mg。在其它的实施方案中，本文描述的化合物和额外的化合物的组合治疗的有效量是，对于每一种组分而言，每一剂量约1mg、约3mg、约5mg、约10mg、约15mg、约18mg、约20mg、约30mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg、约200mg或约500mg。

在一些实施方案中，每天一次、每天两次或每天三次给药本文描述的化合物的剂量和/或；本文描述的化合物的剂量的和/或额外的治疗剂的剂量的组合。在又一个实施方案中，以每一种化合物第一天和每天或隔天或每周约0.1mg到约1000mg的负荷剂量给药本文描述的化合物的剂量和/或额外的治疗剂的剂量持续至多一个月，随后给药本文描述的化合物的常规方案和/或一种或多种额外的治疗剂或疗法。对于多组分药物方案的每一个组分，维持剂量可以为每天一次、每天两次、每天三次或每周约0.1mg至约1000mg。一个合格的护理人员(care giver)或治疗医生清楚什么剂量方案最适合于一个特定的患者或特定的呈现的病症，并将为该患者作出合适的治疗方案决定。因此，在另一个实施方案中，合格的护理人员能够调整(tailor)本文描述的化合物和/或额外的治疗剂的剂量方案(如本文公开的)来匹配患者的特定需要。因此，应当理解，实际给药的本文描述的化合物的剂量的量和额外的治疗剂的剂量的量将通常由医生根据相关情况来确定，这些情况包括待治疗的病症、所选择的给药途径，给药的实际化合物(例如盐或游离碱)及其相对活性、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。

共同给药还可以包括给药一剂量的组分药物，例如，一剂量的本文描述的一种或多种化合物与一剂量的一种或多种额外的(例如，第二、第三、第四或第五种)治疗剂。一剂量的本文描述的一种或多种化合物与一剂量的一种或多种额外的治疗剂的这些组合可以在每次给药的合理时间内(例如，约1分钟至24小时)同时或依次给药(一个接一个)，这取决于每一种药剂或组合的药代动力学和/或药效学性质。共同给药还可以涉及用固定组合治疗，其中该治疗方案的药剂可按固定剂量或在组合剂量介质(例如固体、液体或气溶胶)中组合。在一些实施方案中，试剂盒可以用于制备和/或给药药物或或药物组分。

因此，本公开的一些实施方案是治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者给药(包括例如，通过试剂盒)治疗有效量的本文描述的一种或多种化合物与一种或多种额外的治疗剂的制剂。应当理解，合格的护理人员将给药或指导给药治疗有效量的任何本公开的化合物或任何本公开的化合物的组合。

“静脉给药”是将物质直接给药至静脉，或“静脉给药”。与其它给药途径相比，静脉(IV)途径是一种在全身递送流体和药物的更快的方式。输液泵可以允许对递送药物的流速和总量进行精确控制。然而，如果流速变化不会产生严重后果，或者如果泵不可以使用，则通常简单地将袋子放在高于患者的水平面，并使用管夹(clamp)调节流速，就可以让液滴(drip)流动。或者，如果患者需要高流速，并且IV通路装置具有足够大的直径来容纳该高流速，可以使用快速注射器。这是一个放置在液体袋周围的充气臂带，其迫使流体进入患者体内；或者是一个类似的电子装置，也可以加热正在注入的液体。当患者仅在特定的时间需要药物治疗时，使用不需要额外液体的间歇输注。其可以使用与静脉滴注(泵或重力滴注)相同的技术，但在药物的剂量完全给药后，输液管与IV通路装置断开。一些药物也通过IV推注或团注来给药，意思是注射器与IV通路装置相连并且直接注射药物(如果其可能刺激静脉或引起过快效果，则缓慢注射)。一旦药物被注射到IV输液管的液流中，就必须有一些确保药物从输液管进入患者体内的方式。通常，这是通过让液流正常流动来实现的，并从而使该药物进入血液中；然而，有时在注射之后，第二次液体注射被用作“冲洗”，以更快地将药物推注进血流中。因此，在一些实施方案中，本文描述的化合物或化合物组合可以通过单独的IV给药，或通过口服或胃肠外途径与治疗方案的某些组分进行组合给药。

“口服给药”是一种通过口摄入物质的给药途径，并且包括经颊给药、唇下给药和舌下给药，以及肠内给药和通过呼吸道给药，除非通过例如导管(tubing)，这样药物就不会直接接触任何口腔粘膜。用于治疗剂的口服给药的典型形式包括片剂或胶囊的使用。因此在一些实施方案中，本文描述的化合物或化合物的组合可以通过单独的口服途径使用，或通过IV或胃肠外途径与治疗方案的某些组分进行组合给药。

本文公开的化合物可用于治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症。至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症的非限制性实例包括，但不限于，痤疮、酸诱导的肺损伤、艾迪生病、肾上腺增生、肾上腺皮质机能不全、成人斯蒂尔病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、年龄相关性黄斑变性、衰老、酒精性肝炎、酒精性肝病、过敏原引起的哮喘、过敏性支气管肺病、过敏性结膜炎、过敏性接触性皮炎，过敏、过敏性脑脊髓炎、过敏反应性神经炎、移植排斥、脱发、斑秃、阿尔兹海默病、淀粉样变性、肌萎缩侧索硬化、心绞痛、血管性水肿、血管纤维瘤、无汗性外胚层发育不良病、抗肾小球基底膜病、抗原-抗体复合物介导性疾病、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、阿弗他口炎、阑尾炎、关节炎、腹水、曲霉病、哮喘、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑块、特应性皮炎、萎缩性甲状腺炎、自身免疫性疾病、自身免疫性溶血性贫血(免疫性全血细胞减少症、阵发性夜间血红蛋白尿)、自身免疫性多内分泌腺病、自身免疫性血小板减少症(特发性血小板减少性紫癜、免疫介导的血小板减少症)、自身免疫性肝炎、自身免疫性甲状腺疾病、自身炎性疾病、背痛、炭疽杆菌感染、白塞病、蜂螫引起的炎症、贝赫切特综合征、贝尔面瘫、铍中毒、布劳综合征、骨痛、毛细支气管炎、大疱性类天疱疮(BP)哮喘、烧伤、黏液囊炎(bursitis)、心脏肥大(cardiac hypertrophy)、腕隧道综合征(carpal tunnel syndrome)、卡斯尔曼病(Castleman's disease)、分解代谢障碍(catabolic disorder)、白内障、乳糜泻(Celiac disease)、脑动脉瘤(cerebralaneurysm)、化学刺激诱导的炎症、脉络膜视网膜炎(chorioretinitis)、慢性非典型中性粒细胞皮肤病伴脂肪营养不良及高温(CANDLE，chronic atypical neutrophilicdermatosis with lipodystrophy and elevated temperature)综合征、慢性心力衰竭、早产儿慢性肺病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性胰腺炎、慢性前列腺炎、慢性复发性多灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocal osteomyelitis)、瘢痕性脱发、结肠炎、复杂性局部疼痛综合征(complex regional pain syndrome)、器官移植并发症、结膜炎、结缔组织疾病、接触性皮炎、角膜移植物心血管形成、角膜溃烂、克罗恩病、隐热蛋白相关周期性综合症(cryopyrin-associated periodic syndromes)、皮肤型红斑狼疮(CLE)、隐球菌病(cryptococcosis)、囊性纤维化、白细胞介素-1受体拮抗剂(DIRA)缺乏症、皮炎、皮炎性内毒素血症(dermatitis endotoxemia)、皮肌炎、糖尿病性黄斑水肿、憩室炎、湿疹、脑炎、子宫内膜异位、内毒素血症、嗜酸性粒细胞性肺炎(eosinophilic pneumonias)、上髁炎(epicondylitis)、大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa)、多形性红斑(erythemamultiforme)、成红细胞减少症(erythroblastopenia)、食道炎、家族性淀粉样多发性神经病变(familial amyloidotic polyneuropathy)、家族性寒冷性荨麻疹(familial coldurticarial)、家族性地中海热(familial Mediterranean fever)、胎儿生长阻滞(fetalgrowth retardation)、纤维肌痛(fibromyalgia)、瘘管性克罗恩病、食物过敏、巨细胞动脉炎(giant cell arteritis)、青光眼、成神经母细胞瘤、肾小球疾病、肾小球肾炎(glomerular nephritis/glomerulonephritis)、麸质敏感性肠病(gluten-sensitiveenteropathy)、痛风、痛风性关节炎、移植物抗宿主病(GVHD)、肉芽肿性肝炎、格雷夫斯病(Graves'disease)、生长板损伤、格林巴利二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、肠道疾病、脱发、桥本甲状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、头部损伤、头痛、听觉损失、心脏病、血管瘤、溶血性贫血、血友病性关节(hemophilic joint)、Henoch-Scholein紫癜、肝炎、遗传周期性发热综合征、遗传性结缔组织病症、带状疱疹及单纯疱疹、化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurativa；HS)、髋关节置换、霍奇金病(Hodgkin's disease)、亨廷顿病(Huntington's disease)、肺透明膜病(hyaline membrane disease)、活动过度性炎症反应(hyperactive inflammatory response)、高氨血症(hyperammonemia)、高钙血症(hypercalcemia)、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、高嗜酸性粒细胞综合征(hypereosinophilic syndrome；HES)、高免疫球蛋白血症D伴反复发热(hyperimmunoglobulinemia D with recurrent fever，HIDS)、过敏性肺炎、肥厚性骨形成、发育不良性贫血及其他贫血、发育不良性贫血(hypoplastic anemia)、鱼鳞癣(ichthyosis)、特发性脱髓鞘性多发性神经病变(idiopathic demyelinatingpolyneuropathy)、特发性炎性肌肉病变(皮肌炎、多发性肌炎)、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、免疫球蛋白肾病变、免疫复合体肾炎、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、色素失调症(incontinentia pigmenti；IP，Bloch-Siemens综合征)、感染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis)、感染性疾病，包括诸如AIDS(HIV感染)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎及戊型肝炎、炎症、CNS炎症、炎性肠病(IBD)、包括支气管炎或慢性阻塞性肺病在内的下呼吸道炎症性疾病、包括鼻及鼻窦的上呼吸道在内的炎症性疾病(诸如鼻炎或鼻窦炎)、呼吸道炎性疾病、炎性缺血事件，如中风或心跳骤停，炎性肺病、炎性肌肉病变，如心肌炎，炎性肝病、炎性神经病变、炎性疼痛、昆虫咬伤诱发的炎症、间质性膀胱炎、间质性肺病、虹膜炎、刺激诱发的炎症、局部缺血/再灌注、关节置换、幼年型关节炎、幼年型类风湿关节炎、角膜炎、由寄生虫感染引起的肾损伤、肾脏移植排斥、钩端螺旋体病(leptospirosis)、白细胞黏附缺陷、硬化性苔癣(lichen sclerosus，LS)、兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)、吕弗勒氏综合征(Loeffler's syndrome)、狼疮、狼疮性肾炎、马方综合征(Marfan syndrome；MFS)、肥大细胞活化综合征(mast cellactivation syndrome)、肥大细胞增多症(mastocytosis)、脑膜炎、脑膜瘤(meningioma)、间皮瘤、混合型结缔组织疾病、穆-韦二氏综合征(Muckle-Wells syndrome)(荨麻疹-耳聋-淀粉样变性)、黏膜炎、多器官损伤综合征、多发性硬化、肌肉消耗(muscle wasting)、肌营养不良(muscular dystrophy)、重症肌无力(MG)、骨髓发育不良综合征、心肌炎、肌炎、鼻窦炎、坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis)、新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID)、新生血管性青光眼、肾病综合征、神经炎、神经病理学疾病、非过敏原诱发的哮喘、肥胖、眼部过敏、视神经炎、器官移植排斥、Osier-Weber综合征、骨关节炎、成骨不全(osteogenesis imperfecta)、骨坏死、骨质疏松、骨关节炎(osterarthritis)、耳炎、先天性厚甲症(pachyonychia congenita)、佩吉特病(Paget'sdisease)、佩吉特骨病、胰腺炎、帕金森病、儿科风湿病(pediatric rheumatology)、骨盆炎症性疾病、天疱疮、寻常性天疱疮(pemphigus vulgaris；PV)、大疱性类天疱疮(BP)、心包炎(pericarditis)、周期性发热、牙周炎、腹膜子宫内膜异位(peritoneal endometriosis)、恶性贫血(艾迪生病)、百日咳、PFAPA(周期性发热口疮性咽炎及颈淋巴结病)、咽炎及腺炎(PFAPA综合征)、植物刺激诱发的炎症、肺囊虫感染、肺炎(pneumonia)、肺炎(pneumonitis)、毒葛/漆酚油诱发的炎症、结节性多动脉炎(polyarthritis nodosa)、多软骨炎(polychondritis)、多囊性肾病、风湿性多肌痛(polymyalgia rheumatic)、巨细胞动脉炎(giant cell arteritis)、多发性肌炎、结肠袋炎(pouchitis)、再灌注损伤和移植排斥、原发性胆汁性肝硬化、原发性肺高压、原发性硬化性胆管炎(PSC)、直肠炎、牛皮癣、寻常型牛皮癣、牛皮癣性关节炎、牛皮癣表皮(psoriatic epidermis)、社会心理性应激病(psychosocial stress disease)、肺病、肺纤维化、肺高压、坏疽性脓皮病(pyoderma gangrenosum)、化脓性肉芽肿晶状体后纤维增生(pyogenic granuloma retrolental fibroplasias)、化脓性无菌性关节炎、雷诺综合征(Raynaud's syndrome)、莱特尔病(Reiter's disease)、反应性关节炎、肾病、肾脏移植排斥、再灌注损伤、呼吸窘迫综合征、视网膜病、晶状体后纤维增生、雷诺综合征、风湿性心肌炎、风湿性疾病、风湿热、类风湿性关节炎、鼻炎、鼻炎性牛皮癣、红斑痤疮(rosacea)、结节病(sarcoidosis)、施尼兹勒氏综合征(Schnitzler syndrome)、巩膜炎、硬化症、硬皮病(scleroderma)、脊椎侧弯(scoliosis)、皮脂溢(seborrhea)、败血症(sepsis)、败血性休克、严重疼痛、塞扎里综合征(Sézary syndrome)、镰状细胞贫血(sickle cell anemia)、二氧化硅诱导的疾病(硅肺病)、舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)、皮肤病、皮肤刺激、皮疹、皮肤敏感(接触性皮炎或过敏性接触性皮炎)、睡眠呼吸暂停、脊髓损伤、椎管狭窄、脊柱关节病(spondyloarthropathy)、运动损伤、扭伤及拉伤、史提芬强生综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中风、蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage)、晒伤、滑膜炎症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、系统性红斑狼疮、系统性肥大细胞增生(systemicmast cell disease，SMCD)、系统性血管炎、全身型幼年特发性关节炎、颞动脉炎(temporalarteritis)、腱炎(tendinitis)、腱鞘炎(tenosynovitis)、血小板减少症、甲状腺炎、组织移植、弓形虫病(toxoplasmosis)、沙眼、移植排斥、创伤性脑损伤、结核病、肾小管间质性肾炎(tubulointerstitial nephritis)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期性综合征(TRAPS)、1型糖尿病、2型糖尿病、1型或2型糖尿病并发症、溃疡性结肠炎、荨麻疹、子宫肌瘤、葡萄膜炎、葡萄膜视网膜炎、血管再狭窄、血管炎、血管炎(NHLBI)、白斑病(vitiligo)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)及惠普尔病(Whipple's disease)。

在另外的实施方案中，提供了用于减轻至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症的症状的方法。在一些实施方案中，所述方法包括识别具有至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症的症状的哺乳动物，并且向所述哺乳动物提供一定量的本文描述的化合物，以有效改善症状(即减轻症状的严重程度)。

在一些实施方案中，至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症是炎性疾病或LPS诱导的内毒素休克。在一些实施方案中，该疾病是自身免疫性疾病。在特定的实施方案中，该自身免疫疾病是系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、类风湿性关节炎(RA)、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化(MS)、炎性肠病(IBD)、脓毒症、牛皮癣、舍格伦综合征(Sjoegren’s syndrome)、自身免疫性溶血性贫血、哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)、强直性脊柱炎、急性痛风和强直性脊柱炎、反应性关节炎、单关节关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、幼年型关节炎、幼年发病的类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎或牛皮癣关节炎。在其它的实施方案中，该疾病为炎症。在另一其它的实施方案中，该疾病是过度或破坏性免疫反应，例如哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)和狼疮。

在一些实施方案中，至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症是炎性肠病(IBD)。本文使用的术语“炎性肠病”或“IBD”是描述胃肠道炎性障碍的集合术语，其最常见形式是溃疡性结肠炎和克罗恩病。可以使用本发明公开的化合物、组合物和方法治疗的其他形式的IBD包括转移性结肠炎、缺血性结肠炎、感染性结肠炎、化学性结肠炎、显微镜结肠炎(包括胶原性结肠炎和淋巴细胞性结肠炎)、非典型结肠炎、伪膜性结肠炎、暴发型结肠炎、孤独症性小肠结肠炎、未定型结肠炎、贝赫切特病(

治疗或预防IBD还包括改善或减轻一个或多个IBD症状。如本文使用的，术语“IBD症状”是指检测到的症状(如腹痛、腹泻、直肠出血、体重减轻、发烧、食欲不振)，以及检测到的其他更严重的并发症(如脱水、贫血和营养不良)。对一些此类症状进行定量分析(例如，体重减轻、发烧、贫血等)。有些症状很容易通过血液测试(例如，贫血)或检测血液存在(例如，直肠出血)的化验(test)来确定。术语“其中所述症状减轻”是指可检测症状的定性或定量减轻，包括但不限于对疾病恢复率(例如，体重增加率)的可检测的影响。这种诊断通常通过粘膜内镜观察和内镜活检标本的病理检查来确定。

IBD的病程各不相同，并且常伴有疾病缓解和疾病恶化的间歇期。有各种方法描述了在患有IBD的受试者中，表征IBD的疾病活动性和严重程度以及对治疗的反应。根据本方法的治疗通常适用于患有任何疾病活动水平或程度的IBD的受试者。

在一些实施方案中，通过给药本文描述的组合物的化合物治疗的疾病或病症包括急性痛风和强直性脊柱炎、过敏性疾病(allergic disorders)、阿尔兹海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化、动脉粥样硬化、细菌感染、骨癌痛和由于子宫内膜异位引起的疼痛、BRAF耐受性黑色素瘤、脑干胶质瘤或垂体腺瘤、烧伤、黏液囊炎、肛门区癌、内分泌系统癌、肾癌或输尿管癌(例如，肾细胞癌和肾盂癌)、阴茎癌、小肠癌、甲状腺癌、尿道癌、血癌(如，急性髓性白血病)、舌癌、宫颈癌、子宫内膜癌、输卵管癌、肾盂癌、阴道癌和外阴癌、慢性髓性白血病、慢性或急性白血病、慢性疼痛、典型巴特综合征、普通感冒性结膜炎、冠心病、皮肤或眼内黑色素瘤、皮炎、痛经、湿疹、子宫内膜异位、家族性腺瘤息肉病、纤维肌痛、真菌感染、痛风、妇科肿瘤、子宫肉瘤、输卵管癌、头痛、血友病性关节病、帕金森病、艾滋病、带状疱疹、霍奇金病、亨廷顿病、高前列腺素E综合征(hyperprostaglandin Esyndrome)、流感、虹膜炎、幼年型关节炎、幼年发病的类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、腰及颈痛、淋巴细胞淋巴瘤、肌筋膜病、肌炎、神经痛，神经退行性疾病(如阿尔兹海默病)、神经炎性疾病、神经性疼痛、外阴癌、帕金森病、儿科恶性肿瘤、肺纤维化、直肠癌、鼻炎、肺结节病、软组织肉瘤、巩膜炎、皮肤癌、儿童期实体肿瘤、脊髓轴线肿瘤(spinal axistumors)、扭伤和拉伤，胃癌、中风、亚急性和慢性肌肉骨骼疼痛综合征(subacute chronicmusculoskeletal pain syndromes)(如黏液囊炎)、外科或牙科手术、流感或其他病毒感染相关症状、滑膜炎、牙痛、溃疡、子宫癌、子宫肉瘤、葡萄膜炎、血管炎、病毒感染、病毒感染(如流感)和伤口愈合。

用于评估患有溃疡性结肠炎的受试者的疾病活动的标准参见，例如Truelove等人(1955)Br Med J 2:1041-1048)。使用这些标准，可以将患有IBD的受试者的疾病活动表征为轻度疾病活动或严重疾病活动。不符合所有严重疾病活动标准和超过轻度疾病活动标准的受试者被归类为中度疾病活动。

本发明公开的治疗方法也可以应用于病程中的任何一点。在一些实施方案中，所述方法应用于在缓解期(即，非活动性疾病)的患有IBD的受试者。在这些实施方案中，本发明的方法通过延长缓解期(例如，延长非活动性疾病的时间)或通过预防、减少或延迟活动性疾病的发作来提供益处。在其它的实施方案中，方法可以应用于在活动性疾病期的患有IBD的受试者。这些方法通过缩短活动性疾病期的持续时间、减少或改善IBD的一个或更多个症状或治疗IBD而提供益处。

在临床实践中确定IBD治疗功效的措施己经进行了描述，并且包括例如以下：症状控制；瘘管闭合；所需皮质类固醇治疗的程度；以及生活质量的改善。健康相关的生活质量(HRQL)可以使用炎性肠病问卷(IBDQ)进行评估，该问卷在临床实践中广泛用于评估患有IBD的受试者的生活质量。(参见Guyatt等人(1989)Gastroenterology 96:804-810)。在一些实施方案中，所述疾病或状况是免疫介导的肝损伤、疾病或病症。

在一些实施方案中，所述至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症是酒精性肝炎。酒精性肝炎是一种特征为黄疸和肝衰竭的临床综合征，其在慢性和活动性酒精滥用的受试者中发展(develops)。(参见Akriviadis E.等人，Ann Gastroenterol.2016年4月至6月；29(2)：236–237)。酒精性肝炎可以引起肝细胞硬化和纤维化。糖皮质激素(例如，泼尼松龙)和磷酸二酯酶抑制剂(例如，己酮可可碱)可以用于治疗酒精性肝炎。本文描述的化合物可以用作酒精性肝炎的独立治疗(treatment)或与当前的治疗(treatment)组合治疗酒精性肝炎。

在一方面，本公开提供了在有需要的受试者中，治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐，或本文提供的药物组合物。

在一些实施方案中，所述至少部分由α4β7整合素介导疾病或病症是系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、狼疮相关的或其他自身免疫性疾病或SLE的症状。系统性红斑狼疮的症状包括关节痛、关节肿胀、关节炎、疲劳、脱发、口疮(mouth sore)、淋巴结肿大、对阳光敏感、皮疹、头痛、麻木、刺痛、癫痫发作、视力问题、人格改变、腹痛、恶心、呕吐、心律失常、咳血和呼吸困难、皮肤色斑(patchy skin color)和雷诺现象。

组合疗法

还提供了治疗方法，其中向患者本文描述的化合物与一种或多种额外的活性剂或疗法组合给药。

因此，在一些实施方案中，治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症和/或与至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症共同出现或由于至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症加重或触发的疾病或症状(例如，过敏性疾病和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病和/或急性炎性反应)的方法，其包括向有需要的患者给药有效量的本文描述的化合物，任选地与额外的药剂组合(例如，第二、第三、第四或第五活性剂)，其可以用于治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症、与至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症相关的或共同出现的过敏性疾病和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病和/或急性炎性反应。用第二、第三、第四或第五活性剂的治疗可以在使用本文描述的化合物治疗之前、伴随本文描述的化合物治疗或在使用本文描述的化合物治疗之后进行。在一些实施方案中，本文描述的化合物与另一种活性剂以单一剂型组合。可以用于与本文描述的化合物组合的适合的疗法包括，但不限于，本文提供的治疗剂，或包含至少一种本文提供的治疗剂的组合。

本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与用于治疗炎性疾病或病症的药剂组合给药。可以用于与本文描述的化合物组合的用于治疗炎性疾病或病症的药剂的实例包括α-甲胎蛋白调节剂；腺苷A3受体拮抗剂；肾上腺髓质素配体；AKT1基因抑制剂；抗生素；抗真菌药；ASK1抑制剂；ATP酶抑制剂；β-肾上腺素受体拮抗剂；BTK抑制剂；钙调神经磷酸酶抑制剂；糖代谢调节剂；组织蛋白酶S抑制剂；CCR9趋化因子拮抗剂；CD233调节剂；CD29调节剂；CD3拮抗剂；CD40配体抑制剂；CD40配体受体拮抗剂；趋化因子CXC配体抑制剂；CHST15基因抑制剂；胶原蛋白调节剂；CSF-1拮抗剂；CX3CR1趋化因子调节剂；ecobiotics；嗜酸性粒细胞趋化因子配体抑制剂；EP4前列腺素受体激动剂；F1F0 ATP合成酶调节剂；法尼醇X受体(FXR和NR1H4)激动剂或调节剂；粪菌移植(FMT)；重组人膜结合型趋化因子(fractalkine)配体抑制剂；游离脂肪酸受体2拮抗剂；GATA3转录因子抑制剂；胰高血糖素样肽-2激动剂；糖皮质激素激动剂；糖皮质激素受体调节剂；鸟苷酸环化酶受体激动剂；HIF脯氨酸羟化酶抑制剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；HLAⅡ类抗原调节剂；缺氧诱导因子-1刺激剂；ICAM1基因抑制剂；IL-1β配体调节剂；IL-12拮抗剂；IL-13拮抗剂；IL-18拮抗剂；IL-22激动剂；IL-23拮抗剂；IL-23A抑制剂；IL-6拮抗剂；IL-7受体拮抗剂；IL-8受体拮抗剂；整合素α-4/β-1拮抗剂；整合素α-4/β-7拮抗剂；整合素拮抗剂；白细胞介素配体抑制剂；白细胞介素受体17A拮抗剂；白细胞介素-1β配体；白细胞介素1样受体2抑制剂；IL-6受体调节剂；JAK酪氨酸激酶抑制剂；Jak1酪氨酸激酶抑制剂；Jak3酪氨酸激酶抑制剂；乳铁蛋白刺激剂；LanC样蛋白2调节剂；白细胞弹性蛋白酶抑制剂；白细胞蛋白酶-3抑制剂；MAdCAM抑制剂；黑色素浓集激素(MCH-1)拮抗剂；黑皮质素激动剂；金属蛋白酶-9抑制剂；靶向微生物组的疗法(microbiome-targeting therapeutics)；利钠肽受体C激动剂；神经调节蛋白-4配体；NLPR3抑制剂；NKG2 D活化NK受体拮抗剂；核转录因子κB抑制剂；阿片受体拮抗剂；OX40配体抑制剂；氧化还原酶抑制剂；P2X7嘌呤受体调节剂；PDE 4抑制剂；Pellino同源物1抑制剂；PPARα/δ激动剂；PPARγ激动剂；蛋白fimH抑制剂；P-选择素糖蛋白配体-1抑制剂；Ret酪氨酸激酶受体抑制剂；RIP-1激酶抑制剂；RIP-2激酶抑制剂；RNA聚合酶抑制剂；鞘氨醇1磷酸磷酸酶1刺激剂；鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂；鞘氨醇-1-磷酸受体-5激动剂；鞘氨醇-1-磷酸受体-1拮抗剂；鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂；干细胞抗原-1抑制剂；超氧化物歧化酶调节剂；SYK抑制剂；组织型转谷氨酰胺酶(tissue transglutaminase)抑制剂；TLR-3拮抗剂；TLR-4拮抗剂；Toll样受体8(TLR8)抑制剂；TLR-9激动剂；TNFα配体抑制剂；TNF配体抑制剂；TNFα配体调节剂；TNF拮抗剂；TPL-2抑制剂；肿瘤坏死因子14配体调节剂；肿瘤坏死因子15配体抑制剂；Tyk2酪氨酸激酶抑制剂；I型IL-1受体拮抗剂；辣椒素VR1激动剂；和连蛋白抑制剂，以及它们的组合。

腺苷A3受体拮抗剂包括PBF-677。

肾上腺髓质素配体包括肾上腺髓质素。

抗生素包括环丙沙星、克拉霉素、甲硝唑、万古霉素、利福霉素、利福昔明和妥舒沙星。

ASK1抑制剂包括GS-4997。

α-甲胎蛋白调节剂包括ACT-101。

抗CD28抑制剂包括JNJ-3133和阿巴西普。

β-肾上腺素受体拮抗剂包括NM-001。

BTK抑制剂包括GS-4059。

钙调神经磷酸酶抑制剂包括他克莫司和环孢菌素。

糖代谢调节剂包括ASD-003。

组织蛋白酶S抑制剂包括VBY-129。

CCR9趋化因子拮抗剂包括CCX-507。

CD233调节剂包括GSK-2831781。

CD29调节剂包括PF-06687234。

CD3拮抗剂包括NI-0401。

CD4拮抗剂包括IT-1208。

CD40配体抑制剂包括SAR-441344和letolizumab。

CD40基因抑制剂包括NJA-730。

CD40配体受体拮抗剂包括FFP-104、BI-655064。

伴侣蛋白结合免疫球蛋白(Chaperonin binding immunoglobulin protein)包括IRL-201805。

趋化因子CXC配体抑制剂包括LY-3041658。

CHST15基因抑制剂包括STNM-01。

胶原蛋白调节剂包括ECCS-50(DCCT-10)。

COT蛋白激酶抑制剂包括GS-4875。

CSF-1拮抗剂包括JNJ-40346527(PRV-6527)和SNDX-6352。

CX3CR1趋化因子调节剂包括E-6130。

Ecobiotics包括SER-287。

嗜酸性粒细胞趋化因子配体抑制剂包括柏替木单抗。

EP4前列腺素受体激动剂包括KAG-308。

F1F0 ATP合成酶调节剂包括LYC-30937EC。

重组人膜结合型趋化因子(fractalkine)配体抑制剂包括奎莫利单抗(E-6011)。

游离脂肪酸受体2拮抗剂包括GLPG-0974。

GATA 3转录因子抑制剂包括SB-012。

胰高血糖素样肽-2激动剂包括替度鲁肽和apraglutide。

糖皮质激素受体激动剂包括布地奈德、二丙酸倍氯米松和地塞米松磷酸钠。

糖皮质激素受体调节剂/TNF配体抑制剂包括ABBV-3373。

鸟苷酸环化酶受体激动剂包括dolcanatide。

HIF脯氨酸羟化酶抑制剂包括DS-1093和AKB-4924。

HIF脯氨酸羟化酶-2抑制剂/缺氧诱导因子-1刺激剂包括GB-004。

组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括吉维司他。

组蛋白脱乙酰酶-6抑制剂包括CKD-506。

HLAⅡ类抗原调节剂包括HLAⅡ类蛋白调节剂。

ICAM1基因抑制剂包括alicaforsen。

IL-12拮抗剂包括优特克单抗(IL12/IL23)。

IL-13拮抗剂包括tralokinumab。

IL-18拮抗剂包括GSK-1070806。

IL-22激动剂包括RG-7880。

IL-23拮抗剂包括替拉珠单抗(tildrakizumab)、risankizumab(BI-655066)、mirikizumab(LY-3074828)、brazikumab(AMG-139)和PTG-200。

IL-23A抑制剂包括古塞库单抗。

IL-6拮抗剂包括奥洛珠单抗。

IL-7受体拮抗剂包括OSE-127。

IL-8受体拮抗剂包括克霉唑。

整合素α-4/β-1拮抗剂包括那他珠单抗。

整合素α-4/β-7拮抗剂包括依曲利组单抗(etrolizumab)(a4b7/aEb7)、维多珠单抗、carotegast甲基、TRK-170(a4b7/a4b1)、PN-10943，和PTG-100。

整合素拮抗剂包括E-6007。

白细胞介素配体抑制剂包括bimekizumab(IL-17A/IL-17F)。

白细胞介素受体17A拮抗剂包括布罗达单抗(brodalumab)。

白细胞介素-1β配体包括K(D)PT。

白细胞介素1样受体2抑制剂包括BI-655130。

IL-6受体调节剂包括olamkicept。

JAK酪氨酸激酶抑制剂包括托法替尼(1/3)、peficitinib(1/3)、TD-3504、TD-1473。Jak1酪氨酸激酶抑制剂包括披露在WO2008/109943中的化合物。其它的JAK抑制剂的实例包括，但不限于，AT9283、AZD1480、巴瑞替尼、BMS-911543、菲卓替尼、菲戈替尼(filgotinib)(GLPG0634)、gandotinib(LY2784544)、INCB039110、来他替尼、momelotinib(CYT0387)、NS-018、pacritinib(SB1518)、peficitinib(ASP015K)、鲁索替尼、托法替尼(之前的他索西替尼(tasocitinib))、XL019、乌帕替尼(ABT-494)、菲戈替尼(filgotinib)、GLPG-0555、SHR-0302，和brepocitinib(PF-06700841)(JAK1/Tyk2)。

Jak3酪氨酸激酶抑制剂包括PF-06651600。

乳铁蛋白刺激剂包括重组人乳铁蛋白(VEN-100)。

LanC样蛋白2调节剂包括BT-11。

白细胞弹性蛋白酶抑制剂/白细胞蛋白酶-3抑制剂包括替瑞司他(tiprelestat)。

MAdCAM抑制剂包括SHP-647(PF-547659)。

黑色素浓集激素(MCH-1)拮抗剂包括CSTI-100。

黑皮质素MC1受体激动剂包括ASP-3291和PL-8177。

金属蛋白酶-9抑制剂包括GS-5745。

微生物组调节剂(Microbiome modulator)包括ABI-M201。

利钠肽受体C激动剂包括普卡那肽。

神经调节蛋白-4配体包括NRG-4。

NKG2 D活化NK受体拮抗剂包括JNJ-4500。

NLPR3抑制剂包括达泮舒腈(dapansutrile)、BMS-986299、SB-414、MCC-950、IFM-514、JT-194、PELA-167和NBC-6。

法尼醇X受体(FXR和NR1H4)激动剂或调节剂包括AGN-242266、cilofexortromethamine(GS-9674)、EDP-305、EYP-001、GNF-5120、MET-409、nidufexor(LMB-763)、奥贝胆酸、TERN-101和tropifexor。

核转录因子κB抑制剂包括Thetanix。

阿片受体拮抗剂包括纳曲酮和IRT-103。

OX40配体抑制剂包括KHK-4083。

氧化还原酶抑制剂包括奥沙拉嗪。

Pellino同源物1抑制剂包括BBT-401。

P2X7嘌呤受体调节剂包括SGM-1019。

PDE 4抑制剂包括阿普斯特。

PPARα/δ激动剂包括elafibranor(GFT-1007)。

PPARγ激动剂包括GED-0507-34-Levo。

蛋白fimH抑制剂包括sibofimloc(EB-8018)。

P-选择素糖蛋白配体-1抑制剂包括SEL-K2、AbGn-168H和neihulizumab。

Ret酪氨酸激酶受体抑制剂包括GSK-3179106。

RIP-1激酶抑制剂包括GSK-2982772。

RIP-2激酶抑制剂包括GSK-2983559。

鞘氨醇1磷酸磷酸酶1刺激剂包括etrasimod。

鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂包括奥扎莫德(ozanimod)、mocravimod(KRP-203)和BMS-986166。

鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂/鞘氨醇-1-磷酸受体-5激动剂包括奥扎莫德。

鞘氨醇-1-磷酸受体-1拮抗剂包括amiselimod(MT-1303)。

鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂包括OPL-002。

干细胞抗原-1抑制剂包括Ampion(DMI-9523)。

超氧化物歧化酶调节剂包括midismase。

Syk抑制剂包括GS-9876。

组织型转谷氨酰胺酶(tissue transglutaminase)抑制剂包括zampilimab。

TLR-3拮抗剂包括PRV-300。

TLR-4拮抗剂包括JKB-122。

Toll样受体8(TLR8)抑制剂包括E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、motolimod、瑞喹莫德、VTX-1463和VTX-763。

TLR-9激动剂包括cobitolimod、IMO-2055、IMO-2125、lefitolimod、利尼莫德、MGN-1601和PUL-042。

TNFα配体抑制剂包括阿达木单抗、赛妥珠单抗、英夫利昔单抗、戈利木单抗、DLX-105、Debio-0512、HMPL-004、CYT-020-TNFQb、Hemay-007和V-565。

TNF拮抗剂包括AVX-470、tulinercept和依那西普。

TPL-2抑制剂包括GS-4875。

肿瘤坏死因子14配体调节剂包括AEVI-002。

肿瘤坏死因子15配体抑制剂包括PF-06480605。

Tyk2酪氨酸激酶抑制剂包括PF-06826647和BMS-986165。

TrkA受体拮抗剂包括SNA-125。

I型IL-1受体拮抗剂包括阿那白滞素。

连蛋白抑制剂包括乙酸拉瑞唑来。

本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与抗炎剂组合给药。抗炎剂包括，但不限于NSAID、非特异性环氧化酶抑制剂和COX-2特异性环氧化酶抑制剂、金制剂(goldcompounds)、皮质类固醇、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶呤。

NSAID的实例包括，但不限于布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、奥沙普嗪、二氟尼柳、吡罗昔康、消炎痛、依托度酸、非诺洛芬钙、酪洛芬、纳布美通钠、柳氮磺胺吡啶、托美丁钠和羟氯喹。NSAID的实例还包括COX-2特异性抑制剂(即抑制COX-2的化合物，其针对COX-1的IC

在另外的实施方案中，抗炎剂为水杨酸酯/盐。水杨酸酯/盐包括，但不限于乙酰水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠和胆碱和水杨酸镁。

抗炎剂也可以是皮质类固醇。例如，皮质类固醇可以选自可的松、地塞米松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠和强的松。

在一些实施方案中，抗炎治疗剂为金制剂如硫代苹果酸金钠或金诺芬。

在一些实施方案中，抗炎剂为代谢抑制剂如二氢叶酸还原酶抑制剂(如甲氨蝶呤)或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂(如来氟米特)。

在一些实施方案中，抗炎化合物为抗C5单克隆抗体(如依库丽单抗(依库珠单抗)或培克珠单抗(pexelizumab))、TNF拮抗剂(如依那西普)或英夫利西单抗(其为抗TNFα单克隆抗体)。

本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与免疫抑制剂组合给药。在一些实施方案中，免疫抑制剂为甲氨蝶呤、来氟米特、环孢菌素、他克莫司、咪唑硫嘌呤或霉酚酸酯。

本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与治疗IBD的药剂类别组合给药。可用于与本文描述的化合物组合的治疗IBD的药剂类别的实例包括ASK1抑制剂、β-肾上腺受体拮抗剂、BTK抑制剂、β-葡糖醛酸糖苷酶抑制剂、缓激肽受体调节剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、钙通道抑制剂、组织蛋白酶S抑制剂、CCR3趋化因子拮抗剂、CD40配体受体拮抗剂、趋化因子CXC配体抑制剂、CHST15基因抑制剂、胶原蛋白调节剂、CSF-1拮抗剂、环氧化酶抑制剂、细胞色素P450 3A4抑制剂、嗜酸性粒细胞趋化因子配体抑制剂、EP4前列腺素受体激动剂、促红细胞生成素受体激动剂、重组人膜结合型趋化因子(fractalkine)配体抑制剂、游离脂肪酸受体2拮抗剂、GATA 3转录因子抑制剂、胰高血糖素样肽-2激动剂、糖皮质激素激动剂、鸟苷酸环化酶受体激动剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、HLAⅡ类抗原调节剂、IL-12拮抗剂、IL-13拮抗剂、IL-23拮抗剂、IL-6拮抗剂、IL-6受体调节剂、白细胞介素-7受体调节剂、IL-7拮抗剂、IL-8拮抗剂、整合素α-4/β-1拮抗剂、整合素α-4/β-7拮抗剂、整合素α-E拮抗剂、整合素拮抗剂、整合素β-7拮抗剂、白细胞介素配体抑制剂、白细胞介素-2配体、白细胞介素受体17A拮抗剂、白细胞介素-1β配体、白细胞介素-1β配体调节剂、IRAK4抑制剂、JAK酪氨酸激酶抑制剂、Jak1酪氨酸激酶抑制剂、Jak3酪氨酸激酶抑制剂、LanC样蛋白2调节剂、脂氧合酶调节剂、MAdCAM抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑皮质素激动剂、金属蛋白酶-9抑制剂、利钠肽受体C激动剂、神经调节蛋白-4配体、NKG2 D活化NK受体拮抗剂、阿片受体拮抗剂、阿片受体δ拮抗剂、氧化还原酶抑制剂、P2X7嘌呤受体激动剂、PDE 4抑制剂、吞噬作用刺激性肽调节剂、钾通道抑制剂、PPARα激动剂、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂、蛋白fimH抑制剂、P-选择素糖蛋白配体-1抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、鞘氨醇1磷酸磷酸酶1刺激剂、鞘氨醇1磷酸磷酸酶调节剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1拮抗剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-1调节剂、鞘氨醇-1-磷酸受体-5调节剂、STAT3基因抑制剂、干细胞抗原-1抑制剂、超氧化物歧化酶调节剂、超氧化物歧化酶刺激剂、SYK抑制剂、TGFβ1配体抑制剂、胸腺肽激动剂、TLR拮抗剂、TLR激动剂、TNFα配体抑制剂、TNF拮抗剂、肿瘤坏死因子14配体调节剂、II型TNF受体调节剂、Tpl 2抑制剂和连蛋白抑制剂。

本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与治疗IBD的药剂组合给药。可用于与本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、对映异构体、或氘代类似物组合的治疗IBD的药剂的实例包括本文提供的治疗炎性疾病或病症的那些，和ABX-464、阿达木单抗；alicaforsen、ALLO-ASC-CD、AMG-966、阿那白滞素、阿普斯特；Alequel；AMG-139；amiselimod、ASD-003、ASP-3291、AX-1505、BBT-401、巴柳氮；二丙酸倍氯米松；BI-655130、BMS-986184；布地奈德；CEQ-508；赛妥珠单抗；ChAdOx2-HAV、地塞米松磷酸钠、DNVX-078、依那西普；cibinetide；丁酸梭菌；ETX-201、戈利木单抗；GS-4997、GS-9876、GS-4875、GS-4059、英夫利昔单抗；美沙拉嗪、HLD-400、LYC-30937EC；IONIS-JBI1-2.5Rx、JNJ-64304500、JNJ-4447、纳曲酮；那他珠单抗；neihulizumab、奥沙拉嗪；PH-46-A、丙酰左旋肉碱；PTG-100；remestemcel-L；他克莫司；替度鲁肽；托法替尼；ASP-1002；优特克单抗；维多珠单抗；AVX-470；INN-108；SGM-1019；PF-06480605；PF-06651600；PF-06687234；RBX-8225、SER-287；Thetanix；TOP-1288；VBY-129；99mTc-膜连蛋白V-128；柏替木单抗；DLX-105；dolcanatide；FFP-104；菲戈替尼(filgotinib)；foralumab；GED-0507-34-Levo；吉维司他；GLPG-0974；iberogast；JNJ-40346527；K(D)PT；KAG-308；KHK-4083；KRP-203；乙酸拉瑞唑来；LY-3074828、midismase；olokizumab；OvaSave；P-28-GST；PF-547659；泼尼松龙；QBECO；RBX-2660、RG-7835；JKB-122；SB-012；STNM-01；Debio-0512；TRK-170；珠卡赛辛；ABT-494；Ampion；BI-655066；carotegast甲基；cobitolimod；elafibranor；etrolizumab；GS-5745；HMPL-004；LP-02、奥扎莫德(ozanimod)；peficitinib；奎莫利单抗(E-6011)；RHB-104；利福昔明；替拉珠单抗；tralokinumab；布罗达单抗；拉喹莫德；普卡那肽；vidofludimus；和AZD-058。

本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与治疗移植物抗宿主病的药剂组合给药。可用于与本文描述的化合物组合的治疗移植物抗宿主病的药剂的实例包括文本提供的治疗炎性疾病或病症的那些，和[18F]F-AraG、AM-01、α1抗胰蛋白酶刺激剂：AAT-IV和CSL-964；Allocetra、efavaleukin alfa(AMG-592)、三氧化二砷、ATIR-101、贝拉西普、贝利单抗；β-内酰胺酶调节剂：ribaxamase、硼替佐米、维布妥昔单抗(brentuximab vedotin)、溴莫尼定、酒石酸溴莫尼定、大麻二酚、环孢菌素、CYP-001、um、dilanubicel、阿法链道酶、DSM-9843、依库丽单抗、EDP-1066、依维莫司、Furestem、GL-101、伊鲁替尼、IMSUT-CORD、IRX-4204、伊曲珠单抗(itolizumab)、KD-025、MaaT-013、米拉组单抗、咪唑立宾、霉酚酸酯、MSCTC-0010、nalotimagene carmaleucel、MET-2、尼洛替尼、narsoplimab(OMS-721)、pacritinib、PF-05285401、ProTmune、QPI-1002、remestemcel-L、RGI-2001、saratin、SCM-CGH、西罗莫司、T-allo10、替米沙坦、TOP-1288、TZ-101、voclosporin；CCR5趋化因子拮抗剂:leronlimab(PRO-140)；CD40配体受体拮抗剂:iscalimab；补体C1亚成分抑制因子：CE-1145、sutimlimab、Cinryze、BIVV-009；B淋巴细胞抗原CD20抑制剂：奥滨尤妥珠单抗、利妥昔单抗；CASP9基因刺激剂：rivogenlecleucel；CD3拮抗剂或CD7抑制剂：T-Guard；补体C5a因子抑制剂：olendalizumab；二肽基肽酶IV抑制剂：begelomab；JAK1/2酪氨酸激酶抑制剂：鲁索替尼；Jak1酪氨酸激酶抑制剂：伊他替尼(itacitinib)；白细胞介素-2配体：阿地白介素；白细胞介素22配体：F-652；IL-2受体α亚基抑制剂：巴利昔单抗和伊诺莫单抗；IL-6受体激动剂：PLX-1；IL-6受体拮抗剂：克拉扎珠单抗(clazakizumab)；OX40配体抑制剂：KY-1005；此类OX40抑制剂的实例是披露在U.S。8,450,460中的化合物，其全部内容通过引用并入本文中；信号转导CD24调节剂：CD24-IgFc；生长激素抑制素受体激动剂：兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(Thymoglobulin)；和鞘氨醇-1-磷酸受体-1激动剂：ponesimod。

本文包括了治疗方法，其中本文描述的化合物与治疗原发性硬化性胆管炎的药剂组合给药。可用于与本文描述的化合物组合的治疗原发性硬化性胆管炎的药剂的实例包括文本提供的治疗炎性疾病或病症的那些，和BTT-1023、CM-101、二十二碳六烯酸、GRI-0124、HTD-1801、HTD-2802、羟甲香豆素、IDN-7314、NGM-282、去甲熊去氧胆酸(norursodeoxycholic acid)、ORBCEL-C、整合素α-V/β-1和β-6拮抗剂：PLN-74809；PPARδ激动剂：seladelpar lysine；SCT-5-27、PTGS2基因和TGFβ1基因抑制剂：SCT-5-27和STP-705；法尼醇X受体(FXR、NR1H4)激动剂或调节剂：AGN-242266、cilofexor tromethamine(GS-9674)、EDP-305、EYP-001、GNF-5120、MET-409、nidufexor(LMB-763)、奥贝胆酸、TERN-101、tropifexor；肝脏X受体拮抗剂：DUR-928；和CCR5/CCR2趋化因子拮抗剂：cenicriviroc。

在一些实施方案中，一种或多种额外的治疗剂选自：HIV组合药物、治疗HIV的其它药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶的抑制剂、HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或变构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、靶向HIV衣壳的化合物、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基-脯氨酰顺-反异构酶A调节剂、蛋白二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、TAT蛋白抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、Rev蛋白抑制剂、整合素拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、retrocyclin调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3捕获非整合素1抑制剂、HIV GAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶启动复合物抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法和HIV疫苗，或上述的药学上可接受的盐，或它们的任何组合。

在一些实施方案中，一种或多种额外的治疗剂选自抑制HIV蛋白酶的化合物、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、HIV非核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、衣壳聚合抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其它药物，或上述的药学上可接受的盐，或它们的任何组合。

在一些实施方案中，一种或多种额外的治疗剂是免疫调节剂，例如，免疫刺激剂或免疫抑制剂。在某些其它的实施方案中，免疫调节剂是能够改变免疫检查点功能的药剂，所述免疫检查点包括CTLA-4、LAG-3、B7-H3、B7-H4、Tim3、BTLA、KIR、A2aR、CD200和/或PD-1通路。在其它的实施方案中，免疫调节剂是免疫检查点调节剂。示例性的免疫检查点调节剂包括抗-CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗)、抗-LAG-3抗体、抗-B7-H3抗体、抗-B7-H4抗体、抗-Tim3抗体、抗-BTLA抗体、抗-KIR抗体、抗-A2aR抗体、抗CD200抗体、抗-PD-1抗体、抗-PD-L1抗体、抗CD28抗体、抗-CD80或-CD86抗体、抗-B7RP1抗体、抗-B7-H3抗体、抗-HVEM抗体、抗-CD137或-CD137L抗体、抗-OX40或-OX40L抗体、抗-CD40或-CD40L抗体、抗-GAL9抗体、抗-IL-10抗体和A2aR药物。对于某些此类免疫通路基因产物，预期使用此类基因产物的拮抗剂或激动剂，以及使用此类基因产物的小分子调节剂。在一些实施方案中，免疫调节剂包括那些能够改变细胞因子介导的信号传导通路中的介质功能的药剂。

在一些实施方案中，本文公开的化合物可以以本文描述的化合物的任何剂量(例如，10mg至1000mg的化合物)与一种或多种(例如，一、二、三、四、一或二、一至三、或一至四种)额外的治疗剂组合。

本文描述的化合物可以与本文提供的药剂组合(以化合物的任何剂量(例如，50mg至500mg的化合物，如同每种剂量单独地并且具体地列出一样)。

在一些实施方案中，提供了包含药物组合物的试剂盒，所述药物组合物包含本文描述的化合物或本文描述的化合物与至少一种额外的治疗剂，或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，提供包含本文公开的化合物或药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物、互变异构体或其氘代类似物的试剂盒，其与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、或一至三种或一至四种)额外治疗剂组合。本公开提供的任何药物组合物可以在试剂盒中使用，如同用在试剂盒中的每种和每一个组合物都被具体地并且单独地列出。在一些实施方案中，试剂盒包含用于治疗炎性疾病或病症的说明书。在一些实施方案中，试剂盒中的说明书涉及治疗IBD的药物组合物的使用。

制品(Articles of manufacture)

提供了包含容器的制品，其中含有本文描述的化合物和至少一种药学上可接受的载体。所述制品可以是瓶子、小瓶、安瓿、单次使用的用后即弃的涂药器(single-usedisposable applicator)等，其含有本公开中提供的药物组合物。该容器可以由各种材料(如玻璃或塑料)制成，并且在一个方面还包括在容器上或与容器相关的标签，其指示用于治疗癌症或炎性病症的用法说明(directions)。

应当理解，活性成分可以包装在能够提供合理化学和物理稳定性的任何材料中，例如铝箔袋。

还提供了药物组合物的单位剂型，其包含本文描述的化合物和至少一种药学上可接受的载体。

本公开中提供的任何药物组合物可以被用于制品中，就像每个和每种组合物均被具体地和单独地列出用于制品。

还提供了试剂盒，其包含本文描述的化合物、标签，和/或说明书，所述说明书指示该化合物用于治疗至少部分由α4β7整合素介导的疾病或病症。

还提供了制品，其包括本文描述的化合物；和容器。在一些实施方案中，所述容器可以是小瓶、罐(jar)、安瓿、预装注射器或静脉袋。

本公开的化合物的制剂，即本文描述的化合物或本文描述的化合物与另外的药剂的组合的制剂，可以通过将所述化合物或其盐与一种或多种无毒的药学上可接受的媒介物、载体和/或稀释剂和/或辅料(在本文中统称为赋形剂或载体物质)混合来实现。本公开的化合物可以通过任何合适的途径给药，优选以适合于该途径的药物组合物的形式和治疗有效的剂量给药。用于本公开的化合物或化合物的组合可以按照含有常规药物赋形剂的剂量制剂进行口服、粘膜、肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内和鼻内)递送。

在一些实施方案中，本文描述的化合物和另外的治疗剂的组合可以按照固定剂量或组合剂量制剂配制在片剂、胶囊剂或预混IV溶液中。在另一个实施方案中，所述固定剂量组合优选地包含本文描述的化合物和另外的抗炎剂。其他固定剂量制剂可以包括预混合液体、悬浮液、酏剂、雾化喷雾剂或贴剂呈现形式(presentations)。如本文使用的，固定剂量或组合剂量制剂与共同同时给药本文描述的化合物的活性成分和至少一种另外的治疗剂同义。

本文还提供了用于治疗受试者的方法，所述受试者正在经历一种或多种用于治疗炎性疾病或病症的标准疗法，所述方法包括向所述受试者给药或共同给药本文描述的化合物。因此，本文描述的一种或多种化合物可以在给药另一种用于治疗炎性疾病或病症的治疗剂或它们的组合之前、期间或之后进行给药。

在一些实施方案中，受试者可以是下述的人：所述人(i)用炎性疾病或病症的至少一种治疗基本上难以治愈，或(ii)在用炎性疾病或病症的治疗方案(treatment)进行治疗后复发，或(i)和(ii)均有。在一些实施方案中，受试者是用炎性疾病或病症的至少两种、至少三种或至少四种治疗(包括炎性疾病或病症的标准或实验治疗)难以治愈的。

当与本文公开的化合物组合使用时，上面的治疗剂可以按照，例如以参考手册例如Physicians’Desk Reference

中指示的量，或合格护理人员(即本领域普通技术人员)通常知晓的量进行使用。在本公开的方法中，这些其它的治疗剂可以在给药本文描述的化合物之前，同时或之后给药。当顺应于这些时，某些其它的治疗剂可以组合成单一制剂或试剂盒。例如，片剂、胶囊剂或液体制剂可以与其他片剂、胶囊剂或液体制剂组合成固定的或组合的剂量制剂或方案(regimen)。其他组合可以单独给出、同时给出或以其他方式给出。

上述响应标准的任何改进已经通过本公开的方法来具体提供。

合成

本公开的化合物可以使用本文公开的方法及其常规的修饰来制备，所述常规修饰鉴于本文的公开内容(disclosure)和本领域公知的方法是显而易见的；除了本文的教导外，还可以使用常用和公知的合成方法。典型的式(I)化合物的合成可以按照下面实施例的描述来完成，所述式(I)化合物例如具有由一种或多种式(I)描述的结构的化合物，或本文公开的其它式或化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物、对映异构体、互变异构体或氘代类似物。

一般合成

根据本公开的典型化合物的实施方案，所述化合物可以使用通用合成方案和/或下面描述的实施例来合成。鉴于本文的描述，显而易见的是，所述通用方案可以通过使用具有类似结构的其他物质替换起始物质而改变，从而得到相应不同的产物。下面对合成的描述提供了许多实施例，说明起始物质如何变化以提供相应的产物。起始物质通常从商业来源获得，或使用合成化合物的公开方法(其是本公开的实施方案)合成，检测待合成的化合物的结构将提供每个取代基的鉴别。根据本文中的实施例，最终产物的确定通常将使得所需起始物质的确定通过简单检查过程而变得显而易见。本文反应方案中使用的组标记(例如，R

合成反应参数

本公开的化合物可由可容易获得的起始物质使用(例如)以下通用方法和程序来制备。应了解，当给定典型或优选工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比率、溶剂、压力等)时；除非另外说明，否则还可使用其它工艺条件。最优选反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但此类条件可由所属领域技术人员利用常规优化程序来测定。

另外，如所属领域技术人员将显而易见，习知保护基对于防止某些官能团经历非所需反应来说可能是必需的。用于各种官能团的适合保护基以及用于保护特定官能团并去保护特定官能团的适合条件在此项技术中为熟知的。举例来说，许多保护基描述于T.W.Greene和G.M.Wuts(1999)Protecti ng Groups in Organic Synthesis,第三版,Wiley,New York，和其中所引用的参考文献中。

此外，本公开的化合物可含有一或多个不对称(“手性”)中心。因此，如果需要，那么此类化合物可制备或分离为纯立体异构体，即为个别对映异构体或非对映异构体，或为立体异构体富集混合物。除非另外指示，否则所有此类立体异构体(和富集混合物)均包括于本公开的范围内。纯立体异构体(或富集混合物)可使用(例如)此项技术中熟知的光学活性起始物质或立体选择性试剂来制备。可替代地，此类化合物的外消旋混合物可使用(例如)手性管柱色谱、手性拆分剂和其类似者来分离。

以下反应的起始物质为一般已知的化合物或可利用已知程序或其明显修改来制备。举例来说，许多起始物质可购自商业供货商，诸如Aldrich Ch emical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)。其它起始物质可利用描述于标准参考文本中的程序或其明显修改来制备，所述标准参考文本例如Fieser and Fi eser's Reagents for Organic Synthesis，第1-15卷(John Wiley,and Sons,1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)organic Reactions，第1-40卷(JohnWiley,andSons,1991)、Ma rch's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley,and Sons,第5版,2001)和Lar ock's Comprehensive Organic Transformations(VCH PublishersInc.,1989)。

术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其一起描述的反应条件下为惰性的溶剂(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride/dichloromethane)、乙醚、甲醇、吡啶和其类似物)。除非相反地说明，否则本公开反应中所使用的溶剂为惰性有机溶剂，并且反应是在惰性气体、优选地氮气下进行。

术语“足量(q.s.)”意谓添加足以实现规定功能的量(例如)以使得溶液达到所需体积(即100％)。

本文提供的化合物可以根据下面提供的一般方案合成。在下面的方案中，应当理解的是，其中所示的每一种化合物可以具有任何步骤所需的保护基团。标准保护基团完全在本领域技术人员的知晓范围内。

方案1显示了用于合成本文提供的化合物(例如，式I化合物)的示例性合成路线。式I化合物或其它式的化合物或本文公开的化合物通常通过首先提供分子核心503，然后使用合适的偶联条件(例如，Suzuki偶联)连接需要的R

在方案1中，化合物501与化合物502在标准亲核置换条件下(例如，使用碱)于合适的溶剂(例如，THF等)中，可选地在惰性气氛下反应以提供化合物503。通常，使用强碱(例如氢氧化钾或丁基锂)将化合物502去质子化，然后将其与化合物501接触。该反应在惰性溶剂中进行，例如二氯甲烷或THF。该反应通常在约-78至0℃的温度进行约5分钟至约1小时，或在约0至50℃的温度进行约1小时至约12小时。当该反应基本完成时，产物化合物503通过常规方法进行分离。

化合物508在足以除去E

方案1

在化合物505中，R

或者，在方案1中，化合物503在足以除去E

化合物506与化合物507在标准金属催化偶联条件下(例如，使用钯催化剂)于合适的溶剂(例如，二噁烷、水等)中，任选地在惰性气氛下偶联以获得化合物510。化合物507是式R

通常，化合物510在标准水性水解条件下(例如，使用碱或酸)于适当的水性介质(例如，THF和水、乙醇和水等)中，任选地在惰性气氛下，于R

应当理解，R

任选合成

在一些实施方案中，化合物508可以通过方案2中说明的路线合成。例如，合成化合物508-1的替代路线在方案2中进行展示，其中环Y-Z形成吲唑基或异喹啉基。在方案2的实施方案中，R

方案2

在一些实施方案中，化合物503可以通过方案3中说明的路线合成。例如，合成化合物503-1的替代路线在方案3中进行展示，其中环Y-Z形成1,6-萘啶。在方案3的实施方案中，R

方案3

在一些实施方案中，化合物503可以通过方案4中说明的路线合成。例如，合成化合物503-2的替代路线在方案4中进行展示，其中环Y-Z形成萘基。在方案4中，E

方案4

在一些实施方案中，化合物515可以通过方案5中说明的路线合成。例如，合成化合物515-1和515-2的替代路线在方案5中进行展示，其中环Y-Z形成吲唑基。在方案5中，R

方案5

在一些实施方案中，化合物515可以通过方案6中说明的路线合成，其中环Y-Z形成异喹啉。在方案6中，R

方案6

用于本文提供的方法中的适当取代的化合物可从商业来源购买或通过已知方法进行合成。化合物511的异构体的拆分可以根据需要使用标准手性分离/拆分条件(例如色谱法、结晶法等)进行。

实施例

制备本文描述的新的化合物的方法对于本领域技术人员来说是清楚的，例如在下面的反应方案和示例中描述了适当的步骤。

合成中间体

(S)-3-(5-溴喹啉-8-基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸甲酯(EQ1)：在室温，向搅拌的2-((二苯基亚甲基)氨基)乙酸甲酯(98.0g，386.89mmol)在二氯甲烷(2.94L)的溶液中加入(-)-辛可尼丁(11.38g，38.68mmol)。然后将该反应混合物冷却至0℃。加入50％KOH溶液(0.784L)和5-溴-8-(溴甲基)喹啉(139.82g，464.27mmol)并将该反应混合物温热至室温并搅拌6h。所述反应过程通过TLC监测(10％在石油醚中的乙酸乙酯)。将该反应混合物用水稀释并搅拌15min，用DCM萃取并浓缩有机物以获得标题化合物。

(S)-2-氨基-3-(5-溴喹啉-8-基)丙酸甲酯盐酸盐(EQ2):(i).在0℃，将4M在1,4-二噁烷中的HCl(1.26L)加入到搅拌的(S)-3-(5-溴喹啉-8-基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸甲酯(EQ1)(180g，380.26mmol)在甲醇(0.90L)的溶液中，并将该反应混合物在室温搅拌16h。所述反应过程通过TLC监测。将该反应混合物在减压下浓缩，在水中溶解并用乙酸乙酯洗涤。将水层分离并用饱和NaHCO

(S)-3-(5-溴喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(EQ3)：向搅拌的EQ2(230mg，0.74mmol))在DCM(5mL)的溶液中加入2-氟-6-甲基苯甲酰氯(0.18mL，1.48mmol)和TEA(0.31mL，2.22mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2h，然后浓缩。将该物质溶解在MeOH中并用水冲洗。通过过滤收集该物质，并在高真空下干燥以获得标题化合物。

(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉-8-基丙酸甲酯(EQ4)：向搅拌的EQ3(750mg，1.55mmol)在甲苯(12mL)的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(435mg，1.71mmol)，然后加入乙酸钾(458mg，4.66mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯合钯(II)二氯甲烷(64mg，0.08mmol)。将反应容器用氮气冲洗，然后加热至100℃并过夜。将其冷却至室温并过滤。将该反应混合物浓缩并在硅胶上进行纯化，其使用在己烷中的EtOAc(5-100％)洗脱以获得标题化合物。

(S)-3-(5-溴喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸甲酯(EQ5)：根据呈现的合成化合物EQ3的方法制备标题化合物，其以EQ2和2,6-二氯苯甲酰氯开始。

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉-8-基丙酸甲酯(EQ6)：根据呈现的合成化合物EQ4的方法制备标题化合物，其以EQ5开始。

5-溴-8-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)喹诺酮：在-78℃，于5分钟内，向搅拌的(R)-2,5-二氢-3,6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪在THF(26mL)的溶液逐滴加入BuLi(4.37mL，7.2mmol，1.6M)。在-78℃维持20分钟后，于15min内，将5-溴-8-(溴甲基)喹啉(1.55g，5.15mmol)逐滴加入THF(21mL)中。78℃维持15min后，加入水和乙酸乙酯并将该混合物温热至室温，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。使用ISCO色谱法将残留物进行纯化，其使用在己烷中的乙酸乙酯洗脱以获得标题化合物。

8-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹诺酮：向5-溴-8-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)喹啉(600mg，1.48mmol)，双(频哪醇合)二硼(754mg，2.97mmol)和乙酸钾(437mg，4.45mmol)在DMA(10mL)的悬浮液加入cataCXium A Pd-G3(54mg，0.074mmol)并将反应小瓶用氮气脱气，密封，并加热至90℃并保持90min。将其冷却至室温，并加入水并将该混合物用EtOAc萃取3次，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩以获得标题化合物，其无需进一步纯化即使用。

5-(2,6-二氯-4-氟苯基)-8-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)喹诺酮：向2-溴-1,3-二氯-5-氟苯(225mg，0.93mmol)，8-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉(278mg，0.616mmol)在DME(4mL)的溶液加入四(三苯基膦)钯(0)(50mg，0.043mmol)和磷酸钾(2.1mL，2.1mmol，1N)，并将反应小瓶用氮气脱气，密封，并加热至85℃并维持4h。将其用水稀释并用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并在硅胶上进行纯化，其使用己烷和乙酸乙酯洗脱以获得标题化合物。

(S)-2-氨基-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)丙酸甲酯(EQ7)：将5-(2,6-二氯-4-氟苯基)-8-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)喹啉(436mg，0.893mmol)溶解在THF(3.6mL)并加入HCl水溶液(2.7mL，5.4mmol，2N)。将该混合物搅拌4.5h并用饱和NaHCO

(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉-8-基)丙酸甲酯(EQ8)：向(S)-3-(5-溴喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(550mg，0.958mmol)，双(频哪醇合)二硼(292mg，1.15mmol)和乙酸钾(282mg，2.87mmol)在甲苯(10mL)的悬浮液加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)(与二氯甲烷(39mg，0.048mmol)形成复合物)，并将反应小瓶用氮气脱气，密封，并加热至100℃并保持90min。将其冷却至室温，并加入水且将该混合物用EtOAc萃取三次，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩以获得标题化合物，其无需进一步纯化即使用。

(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉-8-基)丙酸甲酯(EQ9)：向(S)-3-(5-溴喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(550mg，0.958mmol)，双(频哪醇合)二硼(292mg，1.15mmol)和乙酸钾(282mg，2.87mmol)在甲苯(10mL)的悬浮液加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)(与二氯甲烷(39mg，0.048mmol)形成复合物)，并将反应小瓶用氮气脱气，密封，并加热至100℃并保持90min。将其冷却至室温，并加入水且将该混合物用EtOAc萃取三次，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩以获得标题化合物，其无需进一步纯化即使用。

(S)-3-(8-溴喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(EQ10)：向搅拌的EQ2(670mg，2mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(840mg，2mmol)在DCM(1.5mL)HATU(0.83g，2mmol)的溶液中加入2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酸(0.88g，2mmol)。将该混合物搅拌过夜，用水稀释，浓缩，并在硅胶上进行色谱层析，其用在二氯甲烷中的甲醇洗脱以获得标题化合物。

(R)-2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酸甲酯：向4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯(120g，478mmol)，3-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(109g，573mmol)，碳酸铯(779g，2.39mol)，RuPhos(8.92g，19.1mmol)和tBuBrettPhos-Pd-G3(8.17g，9.56mmol)加入840mL甲苯。该混合物通过N

(R)-2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酸(T1)：将(R)-2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酸甲酯(35g，107.5mmol，1.00当量)加入到装有THF(100.0mL)和MeOH(100.0mL)和H

(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酸叔丁酯：向搅拌的4-溴-2,6-二氟苯甲酸叔丁酯(250mg，0.55mmol)，(R)-1,1,1-三氟丁烷-2-胺(85mg，0.67mmol)，碳酸铯(904mg，2.8mmol)和甲苯(5mL)的悬浮液加入XPhos Pd G3(42mg，0.06mmol)。将该反应混合物用氮气喷射，然后加热至90℃并保持12h。将该混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(50mL)稀释。将获得的悬浮液用硅藻土垫进行过滤

(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酸(T2)：向搅拌(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酸叔丁酯(188mg，0.55mmol)在二氯甲烷(1mL)的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将该反应混合物在室温搅拌20分钟。将该反应混合物在减压下浓缩以获得粗制物质。该物质通过硅胶柱色谱进行纯化，并用在己烷中的乙酸乙酯进行洗脱以获得标题化合物。MS(m/z)338.1[M+H]

(R)-2,6-二氟-4-((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯：向500mL压力容器加入4-溴-2,6-二氟苯甲酸叔丁酯(3g，6.65mmol)，(R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙-1-胺(1.39g，7.98mmol)，碳酸铯(10.84g，33.26mmol)，XPhos Pd G3(0.5g，0.67mmol)，甲苯(37mL)，并将该混合物用N

(R)-2,6-二氟-4-((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)苯甲酸(T3)：将(R)-2,6-二氟-4-((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)苯甲酸叔丁酯(3.88g，10mmol)溶解在DCM(30mL)中，然后加入TFA(30mL)。搅拌该溶液并将其静置1h。将该混合物在真空下浓缩，然后在硅胶上进行色谱层析，其用己烷和乙酸乙酯洗脱以获得标题化合物。

(S)-2-氨基-3-(4-溴萘-1-基)丙酸甲酯·HCl(N1)：

合成1-溴-4-(溴甲基)萘(N1A)：在室温，向搅拌的1-溴-4-甲基萘(50.0g，0.226mol)在氯仿(1.0L)的溶液中加入NBS(39.0g，0.226mol)和AIBN(0.188g，1.13mmol)。将该反应混合物加热至70℃并保持16h。反应完成后，将该反应混合物冷却至室温并用DCM稀释。将有机层用水、盐水洗涤，并在减压下浓缩之前用无水Na

合成(S)-3-(4-溴萘-1-基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸甲酯(N1B)：在室温，向搅拌的2-((二苯基亚甲基)氨基)乙酸甲酯(38.72g，0.153mol)在二氯甲烷(1.53L)的溶液加入(-)-辛可尼丁(5.0g，0.017mol)。将该反应混合物冷却至0℃并加入KOH(0.408L，50％aq)，然后加入N1A(51.0g，0.17mol)。将该反应混合物在室温搅拌6h。将该反应混合物用水稀释并搅拌15min。然后将水层用DCM萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO

合成(S)-2-氨基-3-(4-溴萘-1-基)丙酸甲酯(N1C)：在0℃，向搅拌的N1B(35.0g，0.138mol)在甲醇(0.175L)的溶液中加入在1,4-二噁烷中的HCl(0.35L，4M)。将该反应混合物在室温搅拌16h。将该反应混合物在减压下浓缩，在水中溶解，并用乙酸乙酯洗涤。使用饱和NaHCO

合成(S)-2-氨基-3-(4-溴萘-1-基)丙酸甲酯HCl(N1)：在0℃，向搅拌的N1C(5.5g，16.2mmol)在二氯甲烷(55.0mL)的溶液中加入在1,4-二噁烷中的HCl(16.5mL，4M)。将该反应混合物在室温搅拌30m。将该反应混合物在减压下浓缩以获得N1。

(S)-3-(4-溴萘-1-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(N2)：向搅拌的N1(172mg，0.5mmol))在DCM(5mL)的溶液中加入2-氟-6-甲基苯甲酰氯(0.07mL，0.55mmol)和TEA(0.35mL，2.5mmol)。将该反应混合物搅拌1h，然后用DCM稀释并浓缩。将该物质在硅胶上进行纯化，其用在己烷中的EtOAc(0-80％)洗脱以获得标题化合物。

(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)丙酸甲酯(N3)：向搅拌的N2(152mg，0.34mmol)在二噁烷(3.5mL)的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(172mg，0.68mmol)，然后加入乙酸钾(100mg，1.0mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯合钯(II)二氯甲烷(22.15mg，0.03mmol)。将反应容器用氮气冲洗，然后加热至100℃并维持2h。加入EtOAc，然后通过硅藻土过滤并在减压下浓缩以获得标题化合物，其无需进一步纯化即使用。

(S)-3-(4-溴萘-1-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸甲酯(N4)：根据呈现的合成化合物N2的方法制备标题化合物，其以N1和2,6-二氯苯甲酰氯开始。

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)丙酸甲酯(N5)：根据呈现的合成化合物N3的方法制备标题化合物，其以N4开始。

(S)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(N6)：

合成(S)-3-(4-溴萘-1-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(N6A)：根据呈现的合成化合物N2的方法制备标题化合物，其以N1和三苯基甲基氯开始。

合成(S)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(N6)：根据呈现的合成化合物N-3的方法制备标题化合物，其以N6A开始。

(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨

基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)丙酸甲酯(N7)：

合成(S)-3-(4-溴萘-1-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(N7A)：向搅拌的N1(100mg，0.29mmol))在DCM(1mL)和DMF(1mL)的溶液中加入T1(90mg，0.32mmol)，HATU(121mg，0.32mmol)和DIPEA(0.25mL，1.5mmol)。将该反应混合物搅拌1h并浓缩。将该物质在硅胶上进行纯化，其用在己烷中的EtOAc(0-50％)洗脱以获得标题化合物。

合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)丙酸甲酯(N7)：向搅拌的N7A(149mg，0.26mmol)在二噁烷(3mL)的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(131mg，0.52mmol)，然后加入乙酸钾(76mg，0.78mmol)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯合钯(II)二氯甲烷(17mg，0.02mmol)。将反应容器用氮气冲洗，然后加热至100℃过夜。加入EtOAc，然后通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。将粗制物在硅胶上进行纯化，其使用在己烷中的EtOAc(0-60％)洗脱以获得标题化合物。

(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)丙酸甲酯(N8):

合成(S)-3-(4-溴萘-1-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(N8A)：根据呈现的合成化合物N7A的方法制备标题化合物，其以N1和T2开始。

合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)丙酸甲酯(N8)：根据呈现的合成化合物N3的方法制备标题化合物，其以N8A开始。

2-溴-5-氟-1-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(H1)：向搅拌的2-溴-5-氟-3-(三氟甲基)苯酚(0.21g，0.64mmol)在DMF的溶液中加入K

3-溴-6-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H2)：向6-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(210mg，1.1mmol)在CH

3-氯-1,4,6-三甲基吡啶-2(1H)-酮(H3)：将3-氯-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.950g，6mmol)，碘甲烷(0.375mL，6mmol)，碳酸钾(0.83g，6mmol)和DME组合，并加热至95℃并维持2h。将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各层并将有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。并将该物质在硅胶上进行色谱层析，其用在己烷中的EA 0-100％洗脱以获得标题化合物。

3-溴-7-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H4):

a)7-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮：在0℃，向搅拌的7-氟-4-甲基喹啉-2-醇(1.0g，5.644mmol)在DMF(56mL)的溶液中加入氢化钠(0.293g，7.337mmol)和碘甲烷(0.422mL，6.773mmol)。搅拌该反应混合物并温热至室温并维持12h。将该反应用NaOH(2mL，1M)淬灭并加入水和EtOAc。分离有机相并将水相用EtOAc进行萃取(3次)。将合并的有机相用Na

b)3-溴-7-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮：向搅拌的7-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(414mg，2.165mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(424mg，2.382mmol)并将该反应混合物在微波辐射下于110℃搅拌30min。过滤该混合物以获得标题化合物，其无需进一步纯化。

3-溴-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H5)：如Journal of Organic Chemistry(1961),26,4949-5描述的进行制备。

6-溴-3-碘-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H6)：向(H5)(160mg，0.635mmol)在DMF(6.00mL，0.1M)的溶液加入NBS(124mg，0.698mmol)并将该混合物搅拌过夜。过滤该混合物以获得标题化合物。

3-溴-6-环丙基-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H7):

a)N-(4-溴苯基)-N-甲基-3-氧代丁酰胺(H7A)：向搅拌的4-溴-N-甲基苯胺(1.0g，5.375mmol)在甲苯(5mL)的溶液中加入2,2,6-三甲基-4H-1,3-二氧杂环己烯-4-酮(0.79ml，5.91mmol)并将其向大气敞开，在100℃搅拌2h。反应完成时，(用LCMS和TLC监测50:50EtOAc:己烷)，将该反应混合物在减压下浓缩并将粗制产物通过硅胶色谱法进行纯化，其用己烷/EtOAc 0-100％洗脱以获得标题化合物。

b)6-溴-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H7B)：将搅拌的H7A(1.78g，6.59mmol)在浓硫酸(7.0mL)的溶液加热至95℃并维持2h。将该反应混合物倒入冰中并过滤以获得标题化合物，其无需进一步纯化。

c)3-溴-6-环丙基-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H7C)：在密封管中，向H7B(0.13g，0.52mmol)在脱气的甲苯:水(4:1，50mL)的溶液加入K

d)3-溴-6-环丙基-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H7)：向搅拌的H7C(453mg，2.124mmol)在DMF(21mL)的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(416mg，2.336mmol)并将该反应混合物在室温搅拌12h。将粗制产物通过硅胶色谱法进行纯化，其用己烷/EtOAc 12-100％洗脱以获得标题化合物。

6-氯-3-溴-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H8)：制备类似于H6的方法，其用6-氯-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮替换3-溴-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮。

3-碘-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(H9):

a)合成N-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-炔酰胺(H9A)：在0℃，向N-甲基苯胺(1.5g，8.56mmol)在CH

b)合成3-碘-1,4-二甲基-6-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(H9)：在室温，N

反应完成后，在减压下除去溶剂并将粗制残留物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO

3-碘-1-甲基-4-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[b]吡啶-2-酮(H10):

a)向搅拌的4-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[b]吡啶-2-酮(2.5g，12.31mmol)和碳酸钾(1.87g，0.01mol)在DMF(20mL)的溶液加入碘甲烷(1.92g，14mmol)。过夜搅拌后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤并将有机层浓缩并将残留物通过硅胶色谱法进行纯化，其用在己烷中的乙酸乙酯洗脱以获得1-甲基-4-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[b]吡啶-2-酮。

b)在78℃，向搅拌的1-甲基-4-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氢-2H-环戊二烯并[b]吡啶-2-酮(158mg，0.73mmol)在THF(7mL)的悬浮液逐滴加入1M在THF中的2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂(1.1ml，1N，1.1mmol)。30min后，加入固态碘，并将该反应混合物从干冰浴移除冰继续搅拌1h。将该反应混合物吸附在硅胶上并进行色谱层析，其用在己烷中的乙酸乙酯洗脱以获得标题化合物。

6-溴-3-碘-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(H11):

a)1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮：向搅拌的4-(三氟甲基)喹啉-2-醇(3.15g，0.015mol)在DMF(10mL)的溶液中加入氢化钠(0.711g，0.018mol)并将该反应混合物在室温搅拌20min。加入碘甲烷(1.383mL，0.022mol)并将该反应混合物搅拌14h。将该反应混合物在减压下浓缩并通过硅胶色谱法进行纯化，其用己烷/EtOAc 0-100％洗脱以获得标题化合物，作为N-甲基和O-甲基的混合物。

b)6-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮：向搅拌的1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(0.60g，0.003mol)在乙腈的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.175g，0.007mol)并将该反应混合物在125℃搅拌3h。将该反应混合物在减压下浓缩并通过硅胶色谱法进行纯化以获得标题化合物。

c)6-溴-3-碘-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮：在-78℃，向搅拌的6-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(641mg，2.094mmol)在THF(15mL)的溶液中加入在THF中的2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂(1M，2.51mL，2.513mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌30min然后逐滴加入在THF(5mL)中的碘(1.329g，0.005mol)并将该反应混合物在-78℃额外搅拌10min。将该反应混合物通过直接负载在硅胶上以及后续的正相色谱法进行纯化，其用己烷/EtOAc 0-60％洗脱以获得标题化合物。

3-碘-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(H12)：在-78℃，向搅拌的1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(243mg，1.07mmol)在THF(10mL)的溶液中逐滴加入LiMg-TMP(1.74mL，1.74mmol，1M)。将该反应混合物搅拌30min，并在-78℃加入碘(488mg，2mmol)在THF(5mL)的溶液。将该反应混合物温热至室温，在减压下浓缩，并通过硅胶色谱法进行纯化，其用在己烷中的乙酸乙酯洗脱以获得标题化合物。

1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-甲基苯(H13)：向搅拌的5-氟-2-溴-4-甲基苯酚(300mg，0.952mmol)和K

1-溴-4,5-二氟-2-(甲氧基-d3)苯(H14)：向搅拌的2-溴-4,5-二氟苯酚(200mg，0.766mmol)和K

2-溴-1-氯-5-氟-3-甲氧基苯(H15)：向搅拌的2-溴-3-氯-5-氟苯酚(250mg，0.887mmol)和K

1-溴-5-氯-4-氟-2-甲氧基苯(H16)：向搅拌的2-溴-4-氯-5-氟苯酚(200mg，0.710mmol)和K

1-溴-2-环丙氧基-4,5-二氟苯(H17)：向搅拌的2-溴-4,5-二氟苯酚(500mg，2.4mmol)在DMF的溶液中加入KI(397mg，2.4mmol)，Cs

3-碘-1,6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(H18)：根据呈现的H10的方法进行制备，其用6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮作为起始物质。

3-溴-7-氯-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H19):

a)7-氯-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮：向搅拌的N-(3-氯苯基)-N-甲基-3-氧代丁酰胺溶液加入H

b)3-溴-7-氯-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮：向7-氯-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(0.54g，2.6mmol)在DMF(26mL)的溶液加入NBS(0.51g，2.86mmol)并将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物加入到硅胶上并进行色谱层析，其用在己烷中的乙酸乙酯洗脱以获得0.54g的标题化合物。

3-溴-4-(三氟甲基)异喹啉(H20)：

a)合成4-(三氟甲基)异喹啉-3-胺(H20A)：向密封管，将三(三甲基甲硅烷)氯硅烷(0.35ml，1.25mmol)，3-氨基异喹啉(150mg，1.04mmol)，和Togni试剂(412mg，1.25mmol)溶解在ACN并将其加热至80℃并维持1小时。然后将该反应混合物浓缩并在硅胶上进行纯化，其使用EtOAc/己烷0-100％洗脱。

b)合成3-溴-4-(三氟甲基)异喹啉(H20)：在0℃(冰浴)将H20A(221mg，1.04mmol)加入到HBr溶液(16.8mL，148mmol)，然后在0℃缓慢加入Br

3-碘-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(H21):

a)合成2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸(H21A)：向搅拌的4-氨基-3-吡啶甲醛(0.15g，1.2mmol)在EtOH(2mL)的溶液中加入麦氏酸(0.17g，1.2mmol)，哌啶(10μL，0.13mmol)和乙酸(20μL，0.36mmol)。将该反应混合物在室温搅拌20min，然后加热到100℃并维持2h。冷却至室温后，将该混合物过滤，用EtOH洗涤，并在真空中干燥以获得标题化合物，其不需要进一步纯化。

b)合成3-碘-1,6-萘啶-2(1H)-酮(H21B)：向微波小瓶(10mL)加入NIS(331mg，1.47mmol)和LiOAc(42mg，0.63mmol)，所述微波小瓶含有化合物H21A(80mg，0.42mmol)在DMF/水(9:1，5mL)的混合物的溶液。将小瓶密封，然后再微波下加热，加热到120℃并保持30min。冷却后，加入水，并将该混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na

c)合成3-碘-1-甲基-1,6-萘啶-2-酮(H21)：在0℃，向搅拌的化合物H21B(114mg，0.42mmol)在DMF(4mL)的溶液中加入氢化钠(60％，20mg，0.5mmol)并在0℃将该混合物搅拌10min，然后加入MeI(31μL，0.5mmol)。移除冰浴，并将该反应混合物在室温搅拌30min。将EA和水加入到该反应混合物中。将有机层用盐水洗涤，用无水Na

3-溴-6-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H22)：

a)合成N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-氧代丁酰胺(H22A)：在110℃，向在开口小瓶中(为了蒸发掉丙酮副产物)的N-甲基苯胺(0.500g，4.00mmol)在甲苯(4.0mL)的溶液加入2,2,6-三甲基-4H-1,3-二氧杂环己烯-4-酮(0.568g，4.00mmol)并将该混合物加热到110℃并维持3h。反应完成后，在减压下蒸发掉溶剂。将该物质通过快速色谱法进行纯化，其使用在己烷中的EA以获得产物(酮式形式和烯醇式形式的混合物)。

b)合成6-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H22B)：将H22A(0.250g，1.20mmol)和浓H

c)合成3-溴-6-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(H22)：向微波小瓶加入H22B(0.210g，1.10mmol)，NBS(0.489g，2.75mmol)和CH

化合物和合成

实施例1

(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯：向搅拌的(S)-2-氨基-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)丙酸甲酯(EQ7)(75mg，0.191mmol)在DCM(2mL)的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.066mL)，然后加入2,6-二氟苯甲酰氯(0.03mL，0.229mmol)。在搅拌30min后将该混合物直接负载在硅胶上并在硅胶上进行色谱层析，其用己烷和乙酸乙酯(0-100％)洗脱以获得标题化合物。

实施例1:(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸：将(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(100mg，0.188mmol)溶解在THF(2mL)，加入2N NaOH(0.75mL，2mmol)并搅拌90min。将该混合物用TFA酸化，用DMSO稀释并在C18上进行色谱层析，其用乙腈和含有0.4％TFA的水洗脱以获得标题化合物。MS(m/z)519.1[M+H]

实施例2

(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2-氟-6-甲氧基苯甲酰氨基)丙酸：根据呈现的合成实施例1的方法制备标题化合物，其用2-氟-6-甲氧基苯甲酰氯替换2,6-二氟苯甲酰氯。MS(m/z)531.1[M+H]

实施例3

(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯：向搅拌的(S)-2-氨基-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)丙酸甲酯(EQ7)(30mg，0.076mmol)在DCM(1mL)的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.04mL)，然后加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(HATU)(44mg，0.11mmol)和(R)-2,6-二氟-4-((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)苯甲酸(T3)(30mg，0.09mmol)。在搅拌30min后，将该混合物直接负载在硅胶上并在硅胶上进行色谱层析，其用己烷和乙酸乙酯(0-100％)洗脱以获得标题化合物。

(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)苯甲酰氨基)丙酸：将(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(39mg，0.069mmol)溶解在THF(2mL)，加入2N NaOH(0.75mL，2mmol)并搅拌90min。将该混合物用TFA酸化，用DMSO洗涤并在C18上进行色谱层析，其用乙腈和含有0.4％TFA的水洗脱以获得标题化合物。MS(m/z)692.1[M+H]

实施例4

(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟-4-(甲磺酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸：根据呈现的合成实施例3的方法制备标题化合物，其用2,6-二氟-4-(甲磺酰氨基)苯甲酸替换T3。MS(m/z)612.0[M+H]

实施例5和6

(2S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)丙酸：根据呈现的合成实施例3的方法制备标题化合物，其用2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酸替换T3。通过在IC-SFC柱上进行超临界流体色谱法(用20％MeOH/DEA共溶剂洗脱)进行分离后，将对映体进行任意指定。

实施例5：(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟-4-((S)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)丙酸：MS(m/z)672.1[M+H]

实施例6：(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)丙酸：MS(m/z)672.1[M+H]

实施例7

(S)-3-(5-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据呈现的合成实施例1的方法制备标题化合物，其用2,6-二氯苯甲酰氯替换2,6-二氟苯甲酰氯。MS(m/z)550.8[M+H]

实施例8和9

(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(5-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)喹啉-8-基)丙酸甲酯：向搅拌的5-溴-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(51mg，0.22mmol)，(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉-8-基)丙酸甲酯(EQ9)(125mg，0.20mmol)在DME(2mL)的溶液中加入XPhos Pd G3(9mg，0.012mmol)和磷酸钾(0.7mL，0.7mmol，1N)，并且将反应小瓶用氮气脱气，密封，并在微波反应器中加热至120℃并保持30min。将其用水稀释并用乙酸乙酯萃取，并用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并在硅胶上进行纯化，其使用己烷和乙酸乙酯洗脱以获得标题化合物。

实施例8:(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(5-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)喹啉-8-基)丙酸(阻转异构体1)：向搅拌的(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(5-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)喹啉-8-基)丙酸甲酯(83mg，0.128mmol)在THF(2mL)和甲醇(2mL)的溶液中加入氢氧化锂(0.6mL，1.2mmol，2mL)，并将该混合物搅拌4h。将该混合物用TFA酸化，用DMSO洗涤并在旋转蒸发仪上去除易挥发成分。将残留物在C-18修饰的硅胶上进行色谱层析，其用在水(0.4％TFA)中的乙腈洗脱以获得实施例8和实施例9。实施例8为第一洗脱异构体。MS(m/z)634.72[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.72(d,J＝8.1Hz,1H),8.12(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.66(d,J＝7.3Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H),6.73(d,J＝9.5Hz,1H),6.39(d,J＝11.4Hz,2H),4.87(ddd,J＝10.7,8.1,4.5Hz,1H),4.28(d,J＝10.9Hz,1H),4.00(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),3.43(d,J＝0.5Hz,3H),3.22(s,3H),1.93(s,3H),1.75(ddd,J＝13.6,7.3,3.3Hz,1H),1.50(ddd,J＝13.5,10.4,7.1Hz,1H),0.95–0.85(m,3H)。

实施例9：(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(5-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)喹啉-8-基)丙酸(阻转异构体2)：如上面描述的实施例8，实施例9进行制备，其为反相色谱的第二洗脱峰。MS(m/z)634.72[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(ddd,J＝4.2,2.7,1.7Hz,1H),8.78(d,J＝7.5Hz,1H),8.13(ddd,J＝8.5,4.8,1.8Hz,1H),7.67(t,J＝7.3Hz,1H),7.53–7.45(m,1H),7.29(dd,J＝10.8,7.2Hz,1H),6.74(t,J＝10.1Hz,1H),6.42(d,J＝11.5Hz,1H),4.76(ddd,J＝9.8,7.5,5.3Hz,1H),4.29(s,1H),3.79(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H),3.50(dd,J＝13.6,9.7Hz,1H),3.43(q,J＝0.8Hz,2H),3.22(d,J＝1.2Hz,3H),1.92(d,J＝5.8Hz,3H),1.75(ddd,J＝13.7,7.2,3.2Hz,1H),1.51(ddd,J＝13.8,10.4,7.1Hz,1H),0.95–0.86(m,3H)。

实施例10

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)丙酸：向微波小瓶加入(EQ6)(266mg，0.5mmol)，3-溴-6-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮H2(136mg，0.504mmol)，磷酸钾(321mg，1.5mmol)，四(三苯基膦)钯(29mg，0.025mmol)，二噁烷(4mL)和水(1mL)。用氮气冲洗该小瓶，密封并在微波反应器中加热到100℃并保持30min。加入氢氧化钠(2mL，2N，4mmol)并将该混合物额外搅拌10min。将该混合物用TFA酸化并通过旋转蒸发仪去除易挥发成分。将残留物溶解在DMSO，并在C-18修饰的硅胶上进行色谱层析，其用在水(0.4％TFA)中的乙腈洗脱以获得标题化合物。MS(m/z)578.10[M+H]

实施例11和12

实施例11:(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)丙酸(阻转异构体1)：将实施例10(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)丙酸在SFC-ADH柱上进行色谱层析，其用30％甲醇洗脱以获得实施例11(作为第一洗脱异构体)。MS(m/z)578.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),9.17(d,J＝8.5Hz,1H),8.98(dd,J＝4.1,1.7Hz,1H),7.88(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.80-7.73(m,2H),7.68(dd,J＝9.4,4.9Hz,1H),7.60(td,J＝9.4,8.8,2.9Hz,1H),7.48-7.36(m,4H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),5.10(ddd,J＝12.0,8.5,3.9Hz,1H),4.10(dd,J＝13.5,4.1Hz,1H),3.68(s,3H),3.26(dd,J＝13.1,11.3Hz,1H),2.12(s,2H)。

实施例12:(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)丙酸：实施例10(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)丙酸在SFC-ADH柱上进行色谱层析，其用30％甲醇洗脱以获得实施例12(作为第二洗脱异构体)。MS(m/z)578.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(dd,J＝8.5,5.1Hz,1H),8.95(ddd,J＝9.4,4.1,1.7Hz,1H),7.86(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.74(d,J＝31.7Hz,1H),7.66(dd,J＝9.4,4.9Hz,1H),7.58(dd,J＝11.5,8.7Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.31(t,J＝7.3Hz,1H),5.05(m,1H),4.08(dd,J＝13.6,4.0Hz,1H),3.88(dd,J＝13.5,4.6Hz,1H),3.66(d,J＝3.8Hz,3H),3.24(dd,J＝13.5,11.1Hz,1H),2.09(d,J＝7.5Hz,3H)。

实施例13

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(5-氟-3-甲氧基吡啶-2-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用2-氯-5-氟-3-甲氧基吡啶代替H2。MS(m/z)513.967[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝8.5Hz,1H),8.95(dd,J＝4.1,1.7Hz,1H),8.32(dd,J＝2.4,0.4Hz,1H),7.91(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.75(d,J＝7.4Hz,1H),7.70(dd,J＝11.1,2.4Hz,1H),7.55-7.43(m,3H),7.41-7.32(m,3H),5.08(ddd,J＝10.7,8.4,4.5Hz,1H),3.98(dd,J＝13.5,4.5Hz,1H),3.74(s,3H),3.36(dd,J＝13.6,10.8Hz,1H)。

实施例14

(S)-3-(5-(苯并[d]噻唑-4-基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用4-溴苯并[d]噻唑代替H2。MS(m/z)521.936[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),9.12(d,J＝8.4Hz,1H),8.95(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.30(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.86–7.72(m,3H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.53(d,J＝7.3Hz,3H),7.47–7.24(m,6H),5.11(s,1H),4.02(s,1H),3.39(s,1H)。

实施例15

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用2-氯-3-(三氟甲基)吡嗪代替H2。MS(m/z)535.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(d,J＝2.4Hz,1H),9.00(dd,J＝4.1,1.7Hz,1H),8.97(dt,J＝2.4,0.5Hz,1H),7.87(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.80(d,J＝7.4Hz,1H),7.53–7.47(m,2H),7.37(dt,J＝15.5,8.3Hz,3H),5.09(s,1H),4.10–3.92(m,1H),3.50–3.29(m,1H)。

实施例16

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(6-甲基-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用3-溴-6-甲基-4-(三氟甲基)哒嗪代替H2。MS(m/z)549.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,J＝18.1Hz,1H),9.00(s,1H),8.25(s,1H),8.21(qd,J＝0.8,0.4Hz,1H),7.82(d,J＝7.4Hz,1H),7.71(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.56–7.47(m,2H),7.38(d,J＝6.5Hz,4H),5.10(s,1H),4.01(d,J＝13.7Hz,1H),3.41(t,J＝12.3Hz,1H),2.86(s,3H)。

实施例17

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用4-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑代替H2。MS(m/z)536.957[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝8.5Hz,1H),8.97(dd,J＝4.1,1.7Hz,1H),8.18–7.97(m,2H),7.73(d,J＝7.3Hz,1H),7.54(dd,J＝8.5,4.1Hz,1H),7.45–7.28(m,4H),3.97(dd,J＝4.4Hz,2H),3.34(dd,J＝13.7,10.9Hz,1H)。

实施例18

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用4-溴-1,5-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑代替H2。MS(m/z)536.957[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝8.5Hz,1H),8.97(dd,J＝4.1,1.7Hz,1H),8.18–7.97(m,2H),7.73(d,J＝7.3Hz,1H),7.54(dd,J＝8.5,4.1Hz,1H),7.45–7.28(m,4H),3.97(dd,J＝4.4Hz,2H),3.34(dd,J＝13.7,10.9Hz,1H)。

实施例19

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用3-溴-5-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮代替H2。MS(m/z)513.934[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝8.3Hz,1H),8.94(dd,J＝4.1,1.7Hz,1H),8.11(dd,J＝4.7,3.3Hz,1H),8.01(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.3Hz,1H),7.60(s,1H),7.49(dd,J＝8.5,4.1Hz,1H),7.44–7.29(m,4H),5.03(ddd,J＝10.2,8.3,4.7Hz,1H),3.49(s,3H),3.36(dd,J＝13.7,10.4Hz,1H),2.65(t,J＝1.9Hz,1H),2.52(s,1H),2.31(t,J＝1.9Hz,1H)。

实施例20

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(异色满-8-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用8-溴异色满代替H2。MS(m/z)521.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(dd,J＝15.5,8.5Hz,1H),8.97(ddd,J＝5.9,4.1,1.8Hz,1H),7.78–7.69(m,2H),7.49(ddd,J＝8.5,4.1,1.9Hz,1H),7.44–7.23(m,6H),7.03–6.93(m,1H),5.11(ddt,J＝11.0,8.9,4.6Hz,1H),4.32(dd,J＝15.3,2.7Hz,1H),4.06–3.77(m,4H),3.34(ddd,J＝28.9,13.5,11.1Hz,1H),2.98–2.82(m,2H)。

实施例21

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用3-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮代替H2。MS(m/z)545.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝8.3Hz,1H),8.96(dd,J＝4.1,1.7Hz,1H),8.08(dt,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.79–7.60(m,3H),7.55–7.45(m,2H),7.45–7.29(m,4H),5.13–5.00(m,1H),4.01–3.91(m,1H),3.73(s,3H),3.41(t,J＝12.2Hz,1H)。

实施例22

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用3-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮代替H2。MS(m/z)510.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝8.4Hz,1H),8.93(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),7.96(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.86(dd,J＝6.8,2.1Hz,1H),7.70(d,J＝7.4Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.46–7.31(m,4H),6.40(t,J＝6.8Hz,1H),5.11–4.95(m,1H),3.99(m,3H),3.36(m,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。

实施例23

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(1-甲基-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用3-溴-1-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮代替H2。MS(m/z)564.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝8.4Hz,1H),8.94(dd,J＝4.1,1.7Hz,1H),8.56(s,1H),8.01(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.72(d,J＝7.4Hz,1H),7.50(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.45–7.31(m,4H),5.10–4.99(m,1H),3.95(dd,J＝13.6,4.7Hz,1H),3.58(s,3H),3.36(dd,J＝13.6,10.5Hz,1H)。

实施例24

(S)-3-(5-(色满-8-基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用8-溴色满代替H2。MS(m/z)521.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11–9.02(m,1H),8.92(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),7.89(dt,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.71(dd,J＝7.3,3.5Hz,1H),7.65–7.57(m,4H),7.57–7.50(m,3H),7.48(dd,J＝8.5,4.1Hz,1H),7.44–7.29(m,4H),7.18(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),7.02–6.90(m,2H),5.08(dtd,J＝11.4,7.5,4.5Hz,1H),3.97(q,J＝7.1,5.4Hz,4H),3.32(q,J＝12.2Hz,1H),2.87(dd,J＝15.4,8.3Hz,2H),1.93–1.86(m,3H)。

实施例25

(S)-3-(5-(4-溴异喹啉-3-基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用3,4-二溴异喹啉代替H2。MS(m/z)594.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),9.45(s,1H),9.17(t,J＝11.7Hz,1H),8.97(s,1H),8.36–8.29(m,1H),8.26(d,J＝8.5Hz,1H),8.04(ddd,J＝8.4,6.9,1.3Hz,1H),7.89(ddd,J＝8.1,7.0,1.1Hz,1H),7.85–7.77(m,2H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.50–7.43(m,1H),7.43–7.31(m,3H),5.10(d,J＝9.2Hz,1H),4.02(d,J＝13.4Hz,1H),3.40(q,J＝14.3,13.1Hz,1H)。

实施例26

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用4-溴-2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑代替H2。MS(m/z)483.880[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,J＝8.5Hz,1H),8.99(dd,J＝4.1,1.7Hz,1H),8.39(d2,J＝1.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.4Hz,1H),7.61–7.52(m,2H),7.41–7.30(m,3H),5.10(ddd,J＝10.9,8.6,4.5Hz,1H),4.19(s,3H),4.06(s,1H),3.99(dd,J＝13.5,4.5Hz,1H),3.35(dd,J＝13.6,10.9Hz,1H),2.21(s,3H),2.16(s,1H)。

实施例27

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用3-氯-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮代替H2。MS(m/z)496.898[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝8.3Hz,1H),8.95(dd,J＝4.1,1.7Hz,1H),8.27(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.82(d,J＝4.2Hz,1H),7.74(d,J＝7.4Hz,1H),7.65(d,J＝7.4Hz,1H),7.54–7.47(m,2H),7.43–7.31(m,3H),5.05(ddd,J＝10.4,8.3,4.8Hz,1H),3.94(dd,J＝13.5,4.8Hz,1H),3.53(s,3H),3.52–3.25(m,1H)。

实施例28

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶代替H2。MS(m/z)513.883[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝8.5Hz,1H),8.96(s,1H),8.30(s,1H),7.87(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.74(t,J＝9.5Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(dd,J＝8.5,4.1Hz,1H),7.41(dt,J＝24.6,7.3Hz,4H),5.08(s,1H),3.74(s,3H),3.36(dd,J＝51.4,12.2Hz,1H)。

实施例29

(S)-3-(5-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用3-溴-5-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮代替H2。MS(m/z)529.865[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝8.3Hz,1H),8.94(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.16(d,J＝2.9Hz,1H),8.05–7.98(m,1H),7.71(d,J＝7.3Hz,1H),7.50(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.45–7.29(m,3H),5.04(td,J＝9.7,9.1,4.6Hz,1H),3.94(dd,J＝13.6,4.7Hz,1H),3.50(s,3H),3.36(dd,J＝13.7,10.5Hz,1H)。

实施例30

2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用3-氯-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮代替H2。MS(m/z)510.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(dd,J＝8.3,6.1Hz,1H),8.93(ddd,J＝10.2,4.2,1.8Hz,1H),7.80(dt,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.77–7.67(m,2H),7.47(ddd,J＝8.5,4.2,0.8Hz,1H),7.43–7.29(m,3H),7.25(dd,J＝9.2,7.2Hz,1H),6.33–6.23(m,1H),5.03(dddd,J＝23.3,10.6,8.3,4.3Hz,1H),3.94(ddd,J＝74.2,13.7,4.4Hz,1H),3.49(dd,J＝13.9,10.6Hz,1H),3.44(d,J＝3.4Hz,3H),3.25(dd,J＝13.5,11.0Hz,1H),1.78(d,J＝7.9Hz,3H)。

实施例31

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用3-氯-1,5-二甲基吡啶-2(1H)-酮代替H2。MS(m/z)510.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝8.3Hz,1H),8.92(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),7.97(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.69(d,J＝7.3Hz,1H),7.66(dd,J＝2.5,1.1Hz,1H),7.47(dd,J＝8.5,4.1Hz,1H),7.43–7.26(m,5H),5.03(t,J＝11.7Hz,1H),3.92(d,J＝13.4Hz,1H),3.48(s,3H),3.38(d,J＝16.4Hz,1H),2.13–2.06(m,3H)。

实施例32

2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(4-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用3-氯-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮代替H2。MS(m/z)526.1[M+H]+。

实施例33

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用3-氯-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮代替H2。MS(m/z)510.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝8.3Hz,1H),8.93(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),7.98(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.70(d,J＝7.3Hz,1H),7.48(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.42–7.27(m,5H),6.31(dd,J＝7.0,0.9Hz,1H),5.04(td,J＝9.5,8.5,4.7Hz,1H),3.93(d,J＝13.4Hz,1H),3.51(s,3H),3.43–3.30(m,1H),2.44(d,J＝0.8Hz,3H)。

实施例34

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用H5代替H2。MS(m/z)560.042[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(dd,J＝8.4,5.1Hz,1H),8.95(ddd,J＝8.7,4.2,1.7Hz,1H),7.96–7.85(m,2H),7.78(dd,J＝7.2,5.1Hz,1H),7.70(ddd,J＝8.5,7.0,1.4Hz,1H),7.63–7.60(m,1H),7.46(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.43–7.27(m,5H),5.35–4.91(m,1H),4.07(dd,J＝13.4,4.0Hz,1H),3.88(dd,J＝13.8,4.7Hz,1H),3.67(d,J＝3.6Hz,3H),3.52(dd,J＝13.8,10.6Hz,1H),3.27(dd,J＝13.5,11.1Hz,1H),2.12(d,J＝7.3Hz,3H)。

实施例35

(2S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(4-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用H1代替H2。MS(m/z)581.549[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(t,J＝9.0Hz,1H),8.93(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),7.76(dd,J＝7.3,5.3Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.5,2.7,1.7Hz,1H),7.45(ddd,J＝8.5,4.1,1.6Hz,2H),7.42-7.31(m,4H),7.31-7.25(m,1H),5.16-4.94(m,1H),3.97(ddd,J＝14.0,10.3,3.9Hz,1H),3.61(d,J＝10.8Hz,3H),3.35(dt,J＝14.0,10.3Hz,1H)。

实施例36

(2S)-3-(5-(2-氯-4-氟-6-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用H15代替H2。MS(m/z)547.061[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(t,J＝8.5Hz,1H),8.94(dt,J＝4.1,2.0Hz,1H),7.77(dd,J＝7.3,3.7Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.4,2.9,1.8Hz,1H),7.47(ddd,J＝8.5,4.2,1.7Hz,1H),7.41-7.32(m,3H),7.30(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),7.17(dddd,J＝21.1,11.2,4.1,2.4Hz,2H),5.16-4.96(m,1H),4.06-3.94(m,1H),3.62(d,J＝10.7Hz,3H),3.40-3.21(m,1H)。

实施例37

(2S)-3-(5-(2-氯-6-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用(2-氯-6-甲氧基苯基)硼酸代替EQ6以及用EQ5替代H2。MS(m/z)530.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(t,J＝8.2Hz,1H),8.94(ddd,J＝4.2,2.5,1.8Hz,1H),7.78(dd,J＝7.3,3.4Hz,1H),7.68–7.44(m,6H),7.42–7.28(m,4H),7.22(ddd,J＝8.1,4.0,0.9Hz,1H),7.18(ddd,J＝8.6,4.1,0.9Hz,1H),5.16–4.98(m,1H),4.01(ddd,J＝13.6,6.4,4.1Hz,1H),3.61(d,J＝10.7Hz,3H),3.32(ddd,J＝13.5,11.2,8.2Hz,1H)。

实施例38

(S)-2-(8-(2-羧基-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)乙基)喹啉-5-基)吡啶1-氧化物：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用2-溴吡啶1-氧化物代替H2。MS(m/z)482.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝8.4Hz,1H),9.05–8.91(m,1H),8.47–8.35(m,1H),7.84–7.69(m,2H),7.65–7.46(m,4H),7.46–7.29(m,3H),5.21–4.98(m,1H),3.99(ddd,J＝23.5,13.6,4.7Hz,1H),3.49–3.23(m,1H)。

实施例39

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮代替H2。MS(m/z)496.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝8.4Hz,1H),8.94(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.00(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.86(dd,J＝6.8,2.1Hz,1H),7.71(d,J＝7.3Hz,1H),7.50(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.46–7.30(m,5H),6.38(t,J＝6.8Hz,1H),5.13–4.99(m,1H),3.94(m,J＝13.7Hz,1H),3.52(s,3H),3.34(m,J＝13.3Hz,1H)。

实施例40

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(4-甲基异喹啉-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用3-氯-4-甲基异喹啉代替H2。MS(m/z)530.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),9.16(d,J＝8.5Hz,1H),9.01(s,1H),8.37(d,J＝8.1Hz,1H),8.28(s,1H),8.06(s,2H),7.88(dt,J＝15.4,7.3Hz,3H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(dd,J＝8.5,4.1Hz,1H),7.47–7.32(m,3H),5.11(s,1H),4.14–3.91(m,1H),3.61–3.27(m,1H),2.40(s,3H)。

实施例41

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(7-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用H4代替H2。MS(m/z)578[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20–9.13(m,2H),8.98(d,J＝12.6Hz,2H),8.03–7.94(m,2H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.80(dd,J＝7.2,4.7Hz,2H),7.56–7.31(m,12H),7.36(d,J＝36.1Hz,7H),7.23(td,J＝8.6,2.4Hz,2H),5.13–5.02(m,2H),4.10(dd,J＝13.9,4.4Hz,1H),3.90(dd,J＝13.5,4.7Hz,1H),3.65(d,J＝3.8Hz,5H),3.52(dd,J＝13.7,10.5Hz,2H),3.27(dd,J＝14.0,11.7Hz,1H),2.12(d,J＝7.2Hz,5H)。

实施例42

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用1-溴-3,5-二氟-2-甲氧基苯代替H2。MS(m/z)560.042[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(dd,J＝8.4,5.1Hz,1H),8.95(ddd,J＝8.7,4.2,1.7Hz,1H),7.96–7.85(m,2H),7.78(dd,J＝7.2,5.1Hz,1H),7.70(ddd,J＝8.5,7.0,1.4Hz,1H),7.63–7.60(m,1H),7.46(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.43–7.27(m,5H),5.35–4.91(m,1H),4.07(dd,J＝13.4,4.0Hz,1H),3.88(dd,J＝13.8,4.7Hz,1H),3.67(d,J＝3.6Hz,3H),3.52(dd,J＝13.8,10.6Hz,1H),3.27(dd,J＝13.5,11.1Hz,1H),2.12(d,J＝7.3Hz,3H)。

实施例43

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用1-溴-3,4-二氟-2-甲氧基苯代替H2。MS(m/z)530.940[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(dd,J＝11.5,8.5Hz,1H),8.97(dt,J＝4.2,1.7Hz,1H),7.91(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.77(dd,J＝7.3,3.3Hz,1H),7.52(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.44–7.24(m,5H),7.05(dddd,J＝16.8,8.4,6.0,2.1Hz,1H),5.74(s,1H),5.24–4.99(m,1H),4.12–3.88(m,1H),3.57(dd,J＝12.3,1.8Hz,3H),3.52–3.23(m,1H)。

实施例44

(2S)-3-(5-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用2-溴-1-氯-3-(三氟甲基)苯代替H2。MS(m/z)536.957[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),8.97(ddd,J＝4.1,1.8,1.2Hz,1H),8.11–7.90(m,2H),7.82(d,J＝7.3Hz,1H),7.61–7.43(m,2H),7.44–7.20(m,4H),5.04(dtd,J＝11.5,8.1,3.9Hz,1H),4.00(ddd,J＝18.3,13.8,3.9Hz,1H),3.44–3.23(m,1H)。

实施例45

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(3-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用1-溴-3-氟-2-甲氧基苯代替H2。MS(m/z)512.892[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.11(dd,J＝13.6,8.5Hz,1H),8.98(dt,J＝4.1,1.7Hz,1H),7.96–7.80(m,1H),7.53(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.51–7.36(m,5H),7.30–7.19(m,1H),7.11–7.02(m,1H),5.76(s,1H),5.11(s,1H),4.17–3.92(m,1H),3.52(dd,J＝11.7,1.5Hz,3H),3.37(dd,J＝13.6,11.0Hz,1H),2.57–2.51(m,3H)。

实施例46

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用1-溴-4,5-二氟-2-甲氧基苯代替H2。MS(m/z)533.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),9.08(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),8.95(td,J＝4.2,1.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.74(d,J＝7.3Hz,1H),7.56–7.46(m,1H),7.46–7.29(m,6H),5.10(qd,J＝9.6,4.4Hz,1H),4.00(ddd,J＝22.8,13.5,4.4Hz,1H),3.65(d,J＝4.3Hz,4H),3.39(dd,J＝13.7,10.7Hz,1H)。

实施例47和48

实施例47：(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)丙酸：根据描述在实施例11的方法进行制备，其用H5代替H2。标题化合物被确认为手性分离的第一洗脱峰。MS(m/z)561.22[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝8.3Hz,1H),8.93(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),7.96–7.83(m,2H),7.78(d,J＝7.3Hz,1H),7.75–7.66(m,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.48–7.24(m,5H),3.97–3.83(m,1H),3.67(s,3H),2.65(d,J＝1.8Hz,1H),2.11(s,3H)。

实施例48：(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)丙酸：根据描述在实施例12的方法进行制备，其用H5代替H2。标题化合物被确认为手性分离的第二洗脱峰。MS(m/z)561.23[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,J＝8.5Hz,1H),8.96(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.00–7.83(m,2H),7.77(d,J＝7.3Hz,1H),7.73–7.67(m,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.51–7.21(m,7H),5.18–4.97(m,1H),4.08(dd,J＝13.3,3.9Hz,1H),3.66(s,3H),3.37–3.13(m,1H),2.12(s,3H)。

实施例49和50

实施例49：(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-((R)-4-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例11的方法进行制备，其用H1代替H2。标题化合物被确认为第一洗脱峰。MS(m/z)581.074[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.39(s,1H),8.19(d,J＝27.8Hz,2H),7.71(d,J＝46.0Hz,3H),7.35(dtd,J＝6.7,4.8,2.4Hz,7H),7.05(s,1H),5.22(s,1H),4.20(s,1H),3.80-3.60(m,3H),1.35(s,1H)。

实施例50：(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-((S)-4-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例12的方法进行制备，其用H1代替H2。标题化合物被确认为第二洗脱峰。MS(m/z)581.089[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.39(s,1H),8.15(d,J＝8.7Hz,1H),8.02(d,J＝7.4Hz,1H),7.70(dd,J＝8.5,4.9Hz,1H),7.54(d,J＝7.4Hz,1H),7.41(d,J＝6.0Hz,1H),7.31-7.26(m,3H),7.20(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.97(dd,J＝9.9,2.5Hz,1H),5.17(d,J＝5.4Hz,1H),4.23(dd,J＝15.0,4.1Hz,1H),3.63(d,J＝1.9Hz,3H),3.43(dd,J＝15.0,7.2Hz,1H)。

实施例51

(S)-3-(5-(3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用2-溴-3-氯-4-(三氟甲基)吡啶代替H2。MS(m/z)568.070[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.36(d,J＝4.9Hz,1H),8.87(d,J＝5.0Hz,1H),8.33(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),8.12(d,J＝7.4Hz,1H),7.85-7.73(m,3H),7.53(d,J＝5.7Hz,1H),7.31-7.26(m,2H),5.12(q,J＝5.9Hz,1H),4.23(dd,J＝15.0,4.2Hz,1H),3.53(dd,J＝15.0,6.9Hz,1H),1.25(s,1H)。

实施例52

(S)-3-(5-(5-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用1-溴-5-氯-4-氟-2-甲氧基苯代替H2。MS(m/z)547.327[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.56(dd,J＝39.5,5.1Hz,1H),8.55–8.46(m,1H),8.12–8.00(m,1H),7.84(dt,J＝9.3,4.8Hz,1H),7.65(dd,J＝10.3,7.3Hz,1H),7.44–7.27(m,2H),6.90(dd,J＝10.6,3.2Hz,1H),5.24(d,J＝5.5Hz,1H),4.23(ddd,J＝28.8,14.8,4.3Hz,1H),3.68(dd,J＝2.7,0.6Hz,3H),3.48(ddd,J＝28.4,14.9,8.5Hz,1H)。

实施例53和54

实施例53：(S)-3-(5-((R)-2-氯-4-氟-6-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用H15代替H2。标题化合物被确认为第一洗脱峰。MS(m/z)547.535[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.55(d,J＝5.1Hz,1H),8.35(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),8.07(d,J＝7.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.5,5.1Hz,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.33(d,J＝6.3Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),7.25-7.21(m,1H),6.96(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),6.75(dd,J＝10.3,2.4Hz,1H),5.25(s,1H),4.26(dd,J＝15.0,4.1Hz,1H),3.65(s,3H),3.44(dd,J＝14.9,8.4Hz,1H)。

实施例54：(S)-3-(5-((S)-2-氯-4-氟-6-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用H15代替H2。标题化合物被确认为第二洗脱峰。MS(m/z)547.343[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.55(d,J＝5.1Hz,1H),8.43-8.31(m,1H),8.10(dd,J＝14.2,7.4Hz,1H),7.86-7.76(m,1H),7.63(t,J＝6.9Hz,1H),7.42-7.32(m,1H),7.29-7.20(m,5H),6.97(ddd,J＝8.4,6.1,2.4Hz,1H),6.80-6.68(m,1H),5.27(d,J＝8.9Hz,1H),4.23(td,J＝15.9,15.1,4.2Hz,1H),3.65(d,J＝4.2Hz,3H),3.49(ddd,J＝24.1,14.9,8.6Hz,1H)。

实施例55

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(4,5-二氟-2-(甲氧基-d3)苯基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用H14代替H2。MS(m/z)534.042[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),8.94(td,J＝3.9,1.7Hz,1H),7.83(dt,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.73(d,J＝7.3Hz,1H),7.64-7.58(m,4H),7.58-7.57(m,1H),7.56-7.52(m,2H),7.51-7.46(m,1H),7.42-7.34(m,4H),5.15-5.00(m,1H),4.04-3.91(m,1H),3.33(ddd,J＝37.9,13.5,10.8Hz,1H)。

实施例56

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(4-氟-2-甲氧基-5-甲基苯基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用H13代替H2。MS(m/z)526.914[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝3.7Hz,1H),9.06(s,1H),8.92(ddd,J＝4.4,2.8,1.7Hz,1H),7.81(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.3Hz,1H),7.47(dd,J＝8.5,4.1Hz,1H),7.42-7.35(m,3H),7.32(dd,J＝7.3,2.9Hz,1H),7.12-7.00(m,2H),5.08(dt,J＝5.4,3.1Hz,1H),4.01-3.91(m,1H),3.61(d,J＝4.4Hz,3H),3.28(dd,J＝7.4,6.7Hz,2H),2.23-2.19(m,3H),2.18-2.12(m,1H),1.94-1.82(m,1H)。

实施例57

(S)-3-(5-(4-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用2-溴-4-氯-3-(三氟甲基)吡啶代替H2。MS(m/z)568.071[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(dd,J＝23.8,8.4Hz,1H),8.98(ddd,J＝7.5,4.1,1.7Hz,1H),8.87(ddt,J＝6.7,5.3,0.6Hz,1H),7.96(dq,J＝5.3,0.8Hz,1H),7.85(ddd,J＝8.5,2.7,1.7Hz,1H),7.76(dd,J＝7.3,5.4Hz,1H),7.64-7.57(m,1H),7.56-7.54(m,1H),7.51(ddd,J＝8.5,4.2,2.8Hz,1H),7.44-7.35(m,3H),5.74(s,1H),5.05(dddd,J＝26.3,10.7,8.4,4.4Hz,1H),3.97(dd,J＝13.6,4.4Hz,1H),3.39(ddd,J＝15.8,13.7,10.7Hz,1H)。

实施例58

(S)-3-(6-溴-1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用H11代替H2。MS(m/z)694.049[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(dd,J＝12.2,8.3Hz,1H),8.95(ddd,J＝7.7,4.2,1.7Hz,1H),8.08-7.92(m,1H),7.92-7.69(m,3H),7.69-7.22(m,9H),5.19-4.85(m,1H),4.03(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),3.90(d,J＝13.7Hz,1H),3.70(d,J＝5.6Hz,3H)。

实施例59

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用H12代替H2。MS(m/z)614.049[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(dd,J＝12.2,8.3Hz,1H),8.95(ddd,J＝7.7,4.2,1.7Hz,1H),8.08–7.92(m,1H),7.92–7.69(m,3H),7.69–7.22(m,9H),5.19–4.85(m,1H),4.03(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),3.90(d,J＝13.7Hz,1H),3.70(d,J＝5.6Hz,3H)。

实施例60和61

实施例60：(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用H18代替H2。标题化合物被确认为第一洗脱峰。MS(m/z)577.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.76(d,J＝4.3Hz,1H),8.23–7.94(m,5H),7.81–7.68(m,1H),7.60–7.37(m,5H),7.37–7.16(m,7H),4.85(d,J＝4.6Hz,1H),4.10–3.91(m,1H),3.81(s,4H),3.66(dd,J＝15.0,4.8Hz,1H),3.49(s,1H),1.21(d,J＝6.1Hz,1H)。

实施例61：(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例11的方法进行制备，其用H18代替H2。标题化合物被确认为第二洗脱峰。MS(m/z)578.054[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(dd,J＝11.3,8.5Hz,1H),8.97(dd,J＝4.1,1.7Hz,1H),7.89(dt,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.82–7.72(m,1H),7.52(ddd,J＝8.5,4.1,0.8Hz,1H),7.45–7.28(m,4H),5.21–4.96(m,1H),3.99(td,J＝12.8,4.1Hz,1H),3.92(s,2H),3.55–3.16(m,1H)。

实施例62和63

实施例62：(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)丙酸：根据描述在实施例12的方法进行制备，其用H12代替H2。标题化合物被确认为第一洗脱峰。MS(m/z)614.049[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.88(dd,J＝19.7,5.0Hz,1H),8.23–7.86(m,3H),7.86–7.14(m,13H),5.03–4.78(m,1H),4.22–3.94(m,1H),3.87–3.64(m,4H),3.64–3.39(m,1H),1.43–1.05(m,2H)。

实施例63：(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)丙酸：根据描述在实施例11的方法进行制备，其用H12代替H2。标题化合物被确认为第二洗脱峰。MS(m/z)614.049[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.88(dd,J＝19.7,5.0Hz,1H),8.23–7.86(m,3H),7.86–7.14(m,13H),5.03–4.78(m,1H),4.22–3.94(m,1H),3.87–3.64(m,4H),3.64–3.39(m,1H),1.43–1.05(m,2H)。

实施例64和65

实施例64：(S)-3-(6-溴-1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例12的方法进行制备，其用H11代替H2。标题化合物被确认为第一洗脱峰。MS(m/z)692.049[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.88-7.84(m,2H),7.65(s,1H),7.63(s,1H),7.29-7.21(m,1H),7.20-7.11(m,1H),4.32(t,J＝5.1Hz,1H),3.72(s,7H),3.42-3.33(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.48(p,J＝1.9Hz,11H),1.65-1.49(m,1H),1.48-1.34(m,1H),1.33-1.21(m,1H)。

实施例65：(S)-3-(6-溴-1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用H11代替H2。标题化合物被确认为第二洗脱峰。MS(m/z)692.049[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.88-7.84(m,2H),7.65(s,1H),7.63(s,1H),7.29-7.21(m,1H),7.20-7.11(m,1H),4.32(t,J＝5.1Hz,1H),3.72(s,7H),3.42-3.33(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.48(p,J＝1.9Hz,11H),1.65-1.49(m,1H),1.48-1.34(m,1H),1.33-1.21(m,1H)。

实施例66

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(1,4-二甲基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用H9代替H2。MS(m/z)628.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.17(d,J＝4.9Hz,1H),8.44(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.38(dd,J＝8.6,1.4Hz,2H),8.17–8.06(m,5H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(dd,J＝8.4,5.1Hz,1H),7.73–7.67(m,2H),7.64–7.57(m,4H),5.18–5.09(m,2H),4.32(dd,J＝14.9,3.6Hz,1H),4.08(dd,J＝14.9,4.9Hz,1H),3.83(d,J＝1.9Hz,6H),3.72(dd,J＝15.0,5.9Hz,1H),3.37(dd,J＝14.9,8.3Hz,1H),2.29(d,J＝7.0Hz,6H)。

实施例67

(S)-3-(6-氯-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用H8代替H2。MS(m/z)594.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(dd,J＝8.3,3.0Hz,1H),8.97(ddd,J＝8.2,4.1,1.7Hz,1H),7.94(dd,J＝7.9,2.4Hz,1H),7.89(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.80–7.77(m,1H),7.75(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.66(d,J＝9.1Hz,1H),7.64–7.58(m,1H),7.58–7.53(m,1H),7.48–7.44(m,1H),7.43–7.37(m,3H),7.33(t,J＝7.0Hz,1H),5.07(m,2H),4.09(dd,J＝13.5,4.8Hz,1H),3.90(dd,J＝13.5,4.9Hz,2H),3.67(d,J＝3.7Hz,6H),3.25(d,J＝13.0Hz,2H),2.12(d,J＝7.1Hz,2H),1.38(s,1H)。

实施例68

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用H10代替H2。MS(m/z)604.142[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(dd,J＝13.0,8.4Hz,1H),8.93(ddd,J＝8.8,4.2,1.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(d,J＝7.4Hz,1H),7.46(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),7.42–7.32(m,3H),7.19(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),5.08–4.85(m,1H),4.00(dd,J＝13.4,4.0Hz,1H),3.88(dd,J＝14.0,4.4Hz,1H),3.53–3.36(m,3H),3.35–3.18(m,1H),3.09(t,J＝7.8Hz,2H),2.13(q,J＝7.9,7.2Hz,2H)。

实施例69

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用4-氯-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮代替H2。MS(m/z)527.114[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝8.5Hz,1H),8.94(ddd,J＝5.1,4.2,1.7Hz,1H),8.30(d,J＝6.3Hz,1H),7.92(ddd,J＝8.5,5.9,1.7Hz,1H),7.73(dd,J＝7.4,4.7Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.5,4.2,1.6Hz,1H),7.44–7.23(m,4H),5.04(dddd,J＝21.4,10.7,8.5,4.4Hz,1H),3.84(s,2H),3.69(d,J＝2.4Hz,3H),3.41(dd,J＝13.8,10.6Hz,1H),3.25(dd,J＝13.5,11.0Hz,1H)。

实施例70

(S)-3-(6-溴-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用H6代替H2。MS(m/z)640[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(d,J＝8.5Hz,1H),9.01(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.25(d,J＝8.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.81–7.75(m,3H),7.60–7.54(m,3H),7.43–7.34(m,4H),5.12(ddd,J＝10.6,9.2,5.6Hz,2H),4.02(dd,J＝13.3,4.5Hz,2H),3.81(s,3H),3.66(d,J＝3.6Hz,1H),3.38(dd,J＝13.6,10.8Hz,2H),2.73(s,3H)。

实施例71

(S)-3-(6-环丙基-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用H7代替H2。MS(m/z)601.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.23(s,1H),8.92(d,J＝5.5Hz,1H),8.29(dd,J＝28.0,8.5Hz,1H),8.07(dd,J＝22.7,8.0Hz,1H),7.89(d,J＝6.1Hz,1H),7.69–7.61(m,2H),7.60–7.52(m,4H),7.52–7.44(m,2H),7.38(d,J＝13.1Hz,3H),7.35–7.27(m,3H),5.07–4.95(m,2H),4.28–4.20(m,1H),4.03(dd,J＝14.9,5.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.71(dd,J＝14.8,6.9Hz,1H),3.42(dd,J＝16.1,5.5Hz,1H),2.23(d,J＝22.7Hz,3H),2.09–2.00(m,2H),1.06(q,J＝7.2Hz,2H),0.76(q,J＝5.7,5.2Hz,2H)。

实施例72和73

实施例72：(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例11的方法进行制备，其用4-氯-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮代替H2。标题化合物被确认为第一洗脱峰。MS(m/z)527.082[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝8.5Hz,1H),8.93(ddd,J＝5.7,4.2,1.8Hz,1H),8.30(d,J＝6.4Hz,1H),7.92–7.85(m,1H),7.72(dd,J＝7.3,3.5Hz,1H),7.46(dd,J＝8.5,4.1Hz,1H),7.43–7.26(m,3H),4.10–3.95(m,1H),3.84(s,2H),3.81(s,1H),3.69(d,J＝2.4Hz,3H),3.35–3.18(m,1H),1.22(s,1H),1.14(t,J＝7.2Hz,1H)。

实施例73：(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例12的方法进行制备，其用4-氯-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮代替H2。标题化合物被确认为第二洗脱峰。MS(m/z)527.082[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝8.5Hz,1H),8.93(ddd,J＝5.7,4.2,1.8Hz,1H),8.30(d,J＝6.4Hz,1H),7.92–7.85(m,1H),7.72(dd,J＝7.3,3.5Hz,1H),7.46(dd,J＝8.5,4.1Hz,1H),7.43–7.26(m,3H),4.10–3.95(m,1H),3.84(s,2H),3.81(s,1H),3.69(d,J＝2.4Hz,3H),3.35–3.18(m,1H),1.22(s,1H),1.14(t,J＝7.2Hz,1H)。

实施例74

(S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用H19代替H2。MS(m/z)596[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(dd,J＝8.3,6.1Hz,1H),9.00–8.95(m,1H),7.97–7.89(m,2H),7.80(d,J＝11.8Hz,1H),7.72(d,J＝1.9Hz,1H),7.66–7.54(m,1H),7.48(d,J＝12.7Hz,1H),7.44–7.36(m,4H),7.33(d,J＝7.4Hz,1H),5.16–4.99(m,3H),4.10(dd,J＝13.6,3.8Hz,1H),3.91(dd,J＝14.2,4.4Hz,1H),3.67(d,J＝3.8Hz,3H),3.52(dd,J＝14.1,10.8Hz,1H),3.27(dd,J＝13.1,11.3Hz,1H),2.12(d,J＝6.7Hz,3H)。

实施例75和76

实施例75：(S)-3-(6-氯-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例11的方法进行制备，其用H8代替H2。标题化合物被确认为第一洗脱峰。MS(m/z)594.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),9.16(d,J＝8.5Hz,1H),8.98(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.78(d,J＝7.3Hz,1H),7.75(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),7.67(d,J＝9.1Hz,1H),7.49-7.38(m,4H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),5.10(ddd,J＝12.0,8.5,4.0Hz,1H),4.10(dd,J＝13.5,4.1Hz,1H),3.67(s,3H),3.27(dd,J＝13.2,11.3Hz,1H),2.13(s,3H)。

实施例76：(S)-3-(6-氯-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例12的方法进行制备，其用H8代替H2。标题化合物被确认为第二洗脱峰。MS(m/z)594.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),9.16(d,J＝8.5Hz,1H),8.98(dd,J＝4.1,1.5Hz,1H),7.95(d,J＝2.3Hz,1H),7.88(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.78(d,J＝7.3Hz,1H),7.75(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),7.67(d,J＝9.1Hz,1H),7.48-7.37(m,4H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),5.13-5.06(m,1H),4.13-4.06(m,2H),3.67(s,3H),3.30-3.22(m,2H),2.13(s,3H)。

实施例77

(S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例11的方法进行制备，其用H19代替H2。标题化合物被确认为第一洗脱峰。MS(m/z)544.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝8.2Hz,1H),8.89(s,1H),8.79(s,1H),7.98–7.93(m,1H),7.76–7.61(m,5H),7.54(s,1H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),7.16–7.09(m,2H),4.80(2H),3.89(dd,J＝14.8,3.9Hz,1H),3.72(d,J＝12.2Hz,1H),3.64(s,3H),3.56(dd,J＝14.4,9.8Hz,1H),3.36(dd,J＝14.2,10.7Hz,1H),3.29(s,3H)。

实施例78

(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(5-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)喹啉-8-基)丙酸：向微波小瓶加入EQ-2(100mg，0.223mmol)，磷酸钾(0.78mL，0.78mmol，1N)，(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(59mg，0.245mmol)和DME 2.4mL。将小瓶用氮气吹扫，密封并在微波反应器中加热至130℃。将该反应混合物用DMSO稀释，用TFA酸化并通过HPLC纯化并冻干以获得标题化合物。MS(m/z)551.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,J＝7.8Hz,1H),8.89(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),7.80–7.60(m,2H),7.54–7.37(m,2H),7.27(d,J＝7.3Hz,1H),7.18–7.02(m,2H),6.77(d,J＝1.1Hz,2H),4.90(ddd,J＝10.0,7.7,4.8Hz,1H),4.53(s,2H),3.91(dd,J＝13.8,4.8Hz,1H),3.62–3.50(m,7H),3.41(dd,J＝13.7,10.0Hz,1H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例79

(S)-3-(5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例78的方法进行制备，其用(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)硼酸代替(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸。MS(m/z)499.048[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(dd,J＝12.8,8.0Hz,1H),8.94(ddd,J＝4.2,1.8,0.7Hz,1H),7.86(ddd,J＝8.5,3.9,1.8Hz,1H),7.69(dd,J＝7.3,5.7Hz,1H),7.54–7.42(m,2H),7.41–7.27(m,3H),7.11(ddd,J＝8.6,7.6,1.6Hz,2H),4.90(dtd,J＝10.0,7.4,4.8Hz,1H),3.96(ddd,J＝19.0,13.6,4.9Hz,1H),3.63(d,J＝4.4Hz,3H),3.37(ddd,J＝18.4,13.6,10.1Hz,1H)。

实施例80

(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(5-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例78的方法进行制备，其用EQ-4代替(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸并用5-溴-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替EQ-3。MS(m/z)495.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(d,J＝7.9Hz,1H),8.94(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.22(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.66(d,J＝7.3Hz,1H),7.52(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.50–7.43(m,1H),7.40(d,J＝7.3Hz,1H),7.16–7.06(m,2H),4.87(td,J＝8.9,8.0,4.9Hz,1H),3.93(d,J＝13.4Hz,1H),3.38(m,4H),3.24(s,3H)。

实施例81和82

实施例81：(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(5-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例78的方法进行制备，其用EQ-4代替(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸并用5-溴-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮代替EQ-3。第一个洗脱异构体提供实施例81。MS(m/z)509.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.95(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.13(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.3Hz,1H),7.52–7.40(m,2H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(dd,J＝8.5,7.5Hz,2H),5.00(ddd,J＝10.9,8.4,4.4Hz,1H),4.07(dd,J＝13.3,4.4Hz,1H),3.43(s,3H),3.22(s,4H),1.94(s,3H)。；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.93(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.14(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.3Hz,1H),7.55–7.40(m,2H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),7.10(dd,J＝8.4,7.5Hz,2H),4.87(ddd,J＝9.8,7.7,5.3Hz,1H),3.83(dd,J＝13.7,5.3Hz,1H),3.52(dd,J＝13.7,9.8Hz,1H),3.43(s,3H),3.22(s,3H),1.92(s,3H)。

实施例82：(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(5-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例78的方法进行制备，其用EQ-4代替(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸并用5-溴-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮替代EQ-3。第二个洗脱异构体提供实施例82。MS(m/z)509.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.95(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.13(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.3Hz,1H),7.52–7.40(m,2H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(dd,J＝8.5,7.5Hz,2H),5.00(ddd,J＝10.9,8.4,4.4Hz,1H),4.07(dd,J＝13.3,4.4Hz,1H),3.43(s,3H),3.22(s,4H),1.94(s,3H)。；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(d,J＝7.7Hz,1H),8.93(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.14(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.3Hz,1H),7.55–7.40(m,2H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),7.10(dd,J＝8.4,7.5Hz,2H),4.87(ddd,J＝9.8,7.7,5.3Hz,1H),3.83(dd,J＝13.7,5.3Hz,1H),3.52(dd,J＝13.7,9.8Hz,1H),3.43(s,3H),3.22(s,3H),1.92(s,3H)。

实施例83

实施例83：(S)-3-(5-(2-环丙氧基-4,5-二氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸：根据描述在实施例78的方法进行制备，其用EQ-4代替(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸并用H17替代EQ-3。MS(m/z)525.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.93(dt,J＝3.9,1.8Hz,1H),7.83(td,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.67(d,J＝7.3Hz,1H),7.57–7.40(m,3H),7.40–7.26(m,2H),7.15–7.02(m,2H),4.90(ddd,J＝12.7,9.9,4.9Hz,1H),3.95(ddd,J＝24.7,13.6,4.8Hz,1H),3.80(tt,J＝6.1,2.9Hz,1H),3.37(ddd,J＝17.0,13.6,10.2Hz,1H),0.80–0.56(m,2H),0.49(dd,J＝11.8,3.1Hz,1H),0.29(ddd,J＝17.8,7.3,4.3Hz,1H)。

实施例84：

(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)丙酸：根据描述在实施例78的方法进行制备，其用EQ-4代替(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸并用3-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮代替EQ-3。MS(m/z)514.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(d,J＝7.8Hz,1H),8.95(dd,J＝4.1,1.7Hz,1H),8.07(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),8.02(s,1H),7.86–7.78(m,1H),7.73–7.65(m,2H),7.65–7.59(m,1H),7.55–7.43(m,3H),7.32(ddd,J＝7.7,7.0,1.1Hz,1H),7.11(dd,J＝8.4,7.5Hz,2H),4.91(s,1H),3.93(d,J＝35.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.46(d,J＝54.5Hz,1H)。

实施例85和86

(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(5-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸甲酯：向H18(103mg，0.325mmol)，EQ8(192mg，0.296mmol)在DME(6mL)的溶液加入XPhos Pd G3(13mg，0.018mmol)和磷酸钾(1mL，1mmol，1N)，并将反应小瓶用氮气脱气，密封，并加热至90℃并保持20min。将其用水稀释并用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并在硅胶上进行纯化，其使用己烷和乙酸乙酯洗脱以获得标题化合物。

(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(5-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸甲酯：将(阻转异构体1和2)在手性SFC AD-H柱上分离，其用30％甲醇洗脱，并且单独进行随后的水解反应。

实施例85：(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(5-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：向搅拌的(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(5-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸甲酯(阻转异构体1，第一个洗脱峰)(24mg，0.034mmol)在THF(2mL)和甲醇(2mL)的溶液中加入氢氧化钠(0.071mL，0.071mmol，1N)，并将该混合物搅拌4h，用TFA酸化，用DMSO洗涤并在旋转蒸发仪上去除易挥发成分。将残留物在C-18修饰的硅胶上进行色谱层析，其用在水(0.4％TFA)中的乙腈洗脱以获得实施例85。MS(m/z)699.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(dd,J＝11.7,5.7Hz,2H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(d,J＝7.3Hz,1H),7.49(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.26(d,J＝7.3Hz,1H),6.75(d,J＝11.8Hz,2H),6.64(s,1H),4.91(d,J＝9.1Hz,1H),4.81(d,J＝11.4Hz,1H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),3.95(d,J＝10.1Hz,1H),3.88(dd,J＝13.9,4.8Hz,1H),3.74(d,J＝12.7Hz,1H),3.57(d,J＝12.3Hz,1H),3.52(s,3H),3.48–3.36(m,2H),3.24(t,J＝12.4Hz,1H),2.55(s,3H)。

实施例86：(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(5-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸：向搅拌的(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(5-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙酸甲酯(阻转异构体2，第二个洗脱峰)(26mg，0.035mmol)在THF(2mL)和甲醇(2mL)的溶液中加入氢氧化钠(0.071mL，0.071mmol，1N)并将该混合物搅拌4h，用TFA酸化，用DMSO洗涤并在旋转蒸发仪上去除易挥发成分。将残留物在C-18修饰的硅胶上进行色谱层析，其用在水(0.4％TFA)中的乙腈洗脱以获得实施例86。MS(m/z)699.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99–8.81(m,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝7.3Hz,1H),7.48(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H),6.73(d,J＝11.7Hz,2H),6.64(s,1H),4.97–4.81(m,2H),4.15(d,J＝12.7Hz,1H),3.94(dd,J＝11.5,6.9Hz,2H),3.74(d,J＝12.7Hz,1H),3.57(d,J＝11.8Hz,1H),3.51(s,3H),3.47–3.33(m,2H),3.24(t,J＝12.5Hz,1H),2.55(s,3H)。

实施例87

(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)丙酸：根据描述在实施例85的方法进行制备，其用H2代替H18。标题化合物被确认为第一洗脱峰。MS(m/z)699.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(t,J＝6.0Hz,2H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.78–7.65(m,3H),7.64–7.56(m,1H),7.47(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),6.76(d,J＝11.9Hz,2H),4.98–4.79(m,2H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),3.95(d,J＝11.5Hz,1H),3.84(dd,J＝13.5,5.3Hz,1H),3.74(d,J＝12.7Hz,1H),3.69(s,3H),3.57(q,J＝12.7Hz,2H),3.43(d,J＝12.8Hz,1H),3.24(t,J＝12.4Hz,1H),2.09(s,3H)。

实施例88

(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)丙酸：根据描述在实施例86的方法进行制备，其用H2代替H18。标题化合物被确认为第二洗脱峰。MS(m/z)699.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝4.1Hz,1H),8.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.79–7.64(m,3H),7.60(dd,J＝10.4,7.7Hz,1H),7.46(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.31(d,J＝7.1Hz,1H),6.73(d,J＝11.7Hz,2H),5.01–4.84(m,2H),4.16(d,J＝12.7Hz,1H),4.07(dd,J＝13.3,4.4Hz,1H),3.95(d,J＝9.2Hz,1H),3.73(d,J＝13.1Hz,1H),3.68(s,3H),3.55(t,J＝11.5Hz,1H),3.42(d,J＝12.6Hz,1H),3.27(dt,J＝26.4,12.3Hz,2H),2.10(s,3H)。

实施例89

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-((二甲基氨基甲酰基)氧基)喹啉-8-基)丙酸：a)(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-羟基喹啉-8-基)丙酸甲酯：向小瓶中加入EQ-5(200mg，0.415mmol)氢氧化铯(62mg，0.415mmol)和TBuBrett Phos Pd G3(354mg，0.415mmol)，二噁烷(4mL)和水(1mL)并将小瓶密封并加热到70℃过夜。加入1N在甲醇中的HCl并将该混合物搅拌额外的24h。将该混合物用NaHCO

实施例90

5-(((5-溴-2-甲基苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(CL-A)：在室温，向搅拌的5-溴-2-甲基苯胺(3.70g，20mmol)和原甲酸三乙酯(16.5mL，99mmol)的混合物中加入2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(3.15g，21.9mmol)。将该反应混合物加热至100℃并将其搅拌3h。然后将该反应混合物冷却至室温并加入MeOH(～5mL)。在搅拌5min后，过滤固体并用MeOH冲洗。将固体在减压下干燥，并且获得的CL-A的粗制物质无需进一步纯化即使用。

5-溴-8-甲基喹啉-4-醇(CL-B)：搅拌的化合物CL-A(1.04g，3.07mmol)在联苯醚(8.8mL)的悬浮液在200℃加热。20min后，将该反应冷却至室温并加入Et

5-溴-4-氯-8-甲基喹啉(CL-C)：在室温，向搅拌的CL-B(1.0g，4.2mmol)在甲苯(21mL)的溶液中加入PCl

5-溴-8-(溴甲基)-4-氯喹啉(CL-D)：在室温，向搅拌的CL-C(640mg，2.5mmol)在苯(7.1mL)的溶液中加入NBS(488mg，2.7mmol)。在钨灯下，将该反应混合物加热至回流45min。将该反应冷却至室温，加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，用无水Na

甲基5-溴-4-氯-8-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-7,8-喹啉(CL-E)：在-78℃，向搅拌的(R)-2,5-二氢-3,6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪在2-MeTHF(9.5mL)的溶液逐滴加入nBuLi(1.6mL，1.6M在己烷中的溶液)。在搅拌25min后，3分钟内加入CL-D(640mg，1.9mmol)在2-MeTHF(11mL)中的溶液中。将该反应混合物在-78℃搅拌15min。将H

(S)-2-氨基-3-(5-溴-4-氯喹啉-8-基)丙酸甲酯(CL-F)：在室温，向搅拌的CL-E(726mg，1.7mmol)在MeCN(17mL)的溶液中加入HCl水溶液(4.1mL，2M)。将该反应混合物搅拌1h，然后小心地倒入饱和NaHCO

(S)-3-(5-溴-4-氯喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(CL-G)：在室温，向搅拌的CL-F(2.0g，5.8mmol)在DCM(57mL)的溶液中加入2-6-二氟苯甲酰氯(0.82mL，5.8mmol)和DIEA(5.0mL，129mmol)。将该反应混合物搅拌10min。将DCM和水加入到该反应混合物中。将有机层用盐水洗涤，用无水Na

(S)-3-(4-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(CL-H)和(S)-3-(4,5-双(2-氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(CL-I)：向压力管加入CL-G(149mg，0.29mmol)，4,5-二氟-2-甲氧基苯基硼酸(92mg，0.49mmol)，Pd(PPh

实施例90：(S)-3-(4-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸：向搅拌的CL-H和CL-I(2:1混合物，60mg，0.11mmol)在THF(1.1mL)和H

实施例91：(S)-3-(4,5-双(2-氯-4-氟苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸：制备为实施例90的混合物，并在并在反相色谱上分离以获得标题化合物。MS(m/z)614.8[M+H]

实施例92

(S)-3-(4-氯-5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸：根据呈现的合成实施例90的方法制备标题化合物，其用(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)硼酸替换(2-氯-4-氟苯基)硼酸。MS(m/z)533.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(dd,J＝15.4,8.1Hz,1H),8.87(dd,J＝4.6,0.6Hz,1H),7.74(dd,J＝7.4,6.0Hz,1H),7.68(d,J＝4.6Hz,1H),7.54–7.42(m,1H),7.37(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.34–7.24(m,1H),7.23–7.15(m,1H),7.12(ddd,J＝8.5,7.6,1.9Hz,2H),4.94(ddd,J＝10.6,8.0,4.7Hz,1H),3.98(ddd,J＝41.4,13.6,4.9Hz,1H),3.60(d,J＝3.2Hz,3H),3.50–3.27(m,1H)。

实施例93

(S)-3-(4-氯-5-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸：根据呈现的合成实施例90的方法制备标题化合物，其用(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸替换(2-氯-4-氟苯基)硼酸。MS(m/z)585.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝7.9Hz,1H),8.81(d,J＝4.6Hz,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.59(d,J＝4.6Hz,1H),7.55–7.42(m,1H),7.24(d,J＝7.4Hz,1H),7.12(dd,J＝8.4,7.5Hz,2H),6.68(d,J＝5.3Hz,2H),4.94(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),4.52(s,2H),3.94(dd,J＝13.6,5.0Hz,1H),3.64–3.50(m,8H),3.41(dd,J＝13.7,10.1Hz,1H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例94

(S)-3-(4-氯-5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：根据呈现的合成实施例90的方法制备标题化合物，其用(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)硼酸替换(2-氯-4-氟苯基)硼酸。MS(m/z)566.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(t,J＝8.3Hz,1H),8.93–8.82(m,1H),7.79(dd,J＝7.4,2.4Hz,1H),7.67(dd,J＝4.7,0.8Hz,1H),7.49–7.25(m,4H),7.20(dd,J＝12.5,7.3Hz,1H),5.20–4.99(m,1H),4.00(td,J＝13.5,4.4Hz,1H),3.61(d,J＝5.0Hz,3H),3.45–3.21(m,1H)。

实施例95

(S)-3-(4-氯-5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：将实施例94获得的阻转异构体于IC SFC柱上通过超临界流体色谱法(用20％MeOH/DEA共溶剂洗脱)进行分离后，将其任意指定以得到实施例95和实施例96。标题化合物被确认为第二洗脱峰。MS(m/z)565.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(t,J＝8.3Hz,1H),8.94–8.83(m,1H),7.79(dd,J＝7.4,2.4Hz,1H),7.67(dd,J＝4.6,0.8Hz,1H),7.48–7.10(m,6H),5.20–5.03(m,1H),4.00(td,J＝13.5,4.4Hz,1H),3.61(d,J＝5.0Hz,3H),3.43–3.22(m,1H)。

实施例96

(S)-3-(4-氯-5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸：标题化合物被确认为第三洗脱峰。MS(m/z)565.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(t,J＝8.3Hz,1H),8.87(dd,J＝5.3,4.6Hz,1H),7.79(dd,J＝7.4,2.4Hz,1H),7.67(dd,J＝4.7,0.8Hz,1H),7.51–7.10(m,5H),5.21–4.99(m,1H),4.00(td,J＝13.5,4.4Hz,1H),3.61(d,J＝5.0Hz,3H),3.33(ddd,J＝34.2,13.6,11.0Hz,1H)。

实施例97

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基喹啉-8-基)丙酸：向微波小瓶加入(S)-3-(4-氯-5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)喹啉-8-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸甲酯(104mg，0.18mmol)(根据CL-H描述的方法进行制备，用2,6-二氯苯甲酰氯代替2,6-二氟苯甲酰氯，并用(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)硼酸)代替(2-氯-4-氟苯基)硼酸)。将三甲基环三硼氧烷(45mg，0.359mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(10mg，0.01mmol)，碳酸钠(0.9mL，1N，0.9mmol)和1,2-二甲氧基乙烷加入到微波小瓶中，并加热至130C并保持30min。将三甲基环三硼氧烷(68mg，0.538mmol)加入到小瓶中，并将该混合物加热至140℃并保持40min。将该混合物用乙酸乙酯和水稀释，将pH调整至pH 4，并将有机层倾倒出，在旋转蒸发仪上除去易挥发物质，并将残留物负载在硅胶上，并进行色谱层析，其用在二氯甲烷和二乙基醚中的甲醇洗脱以获得标题化合物。MS(m/z)546.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),9.07(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),8.99–8.91(m,1H),8.86(s,1H),8.78(dd,J＝5.3,4.3Hz,1H),7.68(d,J＝7.3Hz,1H),7.46–7.32(m,4H),7.32–7.08(m,5H),5.19–4.99(m,1H),3.99(td,J＝12.6,4.3Hz,1H),3.64(d,J＝4.3Hz,4H),2.06(d,J＝18.9Hz,5H)。

实施例98和99

在IC SFC柱上通过超临界流体色谱法(用20％MeOH/DEA共溶剂洗脱)进行分离后，将阻转异构体任意指定。

实施例98：(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基喹啉-8-基)丙酸：标题化合物被确认作为第一洗脱异构体：MS(m/z)546.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(t,J＝4.8Hz,1H),8.56(s,1H),7.83–7.73(m,1H),7.70(d,J＝7.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.41–7.05(m,6H),4.83(s,1H),4.03–3.87(m,1H),3.62(t,J＝4.3Hz,3H),3.39(d,J＝14.3Hz,1H),2.01(s,3H)。

实施例99：(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基喹啉-8-基)丙酸：标题化合物被确认作为第二洗脱异构体：MS(m/z)546.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(dd,J＝5.3,4.3Hz,1H),8.52(d,J＝28.5Hz,1H),7.72(d,J＝7.3Hz,1H),7.45–7.07(m,7H),4.82(d,J＝13.6Hz,1H),4.07–3.86(m,1H),3.64(d,J＝4.8Hz,3H),3.46–3.34(m,1H),2.03(s,3H)。

实施例100

(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(1,4'-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-[3,5'-联喹啉]-8'-基)丙酸：根据呈现的合成实施例97的方法制备标题化合物，其用1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉-2(1H)-酮替换(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)硼酸。MS(m/z)561.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(d,J＝8.4Hz,1H),8.80(d,J＝4.3Hz,1H),7.90(d,J＝27.6Hz,1H),7.80(ddd,J＝9.5,7.8,1.5Hz,1H),7.73–7.60(m,3H),7.46–7.28(m,5H),5.14–4.98(m,1H),3.96(ddd,J＝34.5,13.6,4.8Hz,1H),3.71(d,J＝0.9Hz,3H),3.38(ddd,J＝29.5,13.6,10.3Hz,1H),2.33(d,J＝2.5Hz,3H)。

实施例101

(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲氧基苯基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用EQ10代替EQ6，并用(2,6-二甲氧基苯基)硼酸代替H2。MS(m/z)743.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),9.10(d,J＝7.8Hz,1H),8.85(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.33(dt,J＝5.4,0.6Hz,1H),8.11–8.02(m,2H),8.02–7.91(m,2H),7.76–7.70(m,1H),7.67(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.64–7.50(m,3H),7.46–7.38(m,2H),7.25(d,J＝7.3Hz,1H),6.80(dd,J＝8.8,3.8Hz,4H),4.84(ddd,J＝10.1,7.8,4.9Hz,1H),3.92–3.81(m,1H),3.54(d,J＝2.4Hz,6H),3.35(dd,J＝13.8,10.1Hz,1H)。

实施例102

(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(5-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)喹啉-8-基)丙酸：根据描述在实施例10的方法进行制备，其用EQ10代替EQ6，并用(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸代替H2。MS(m/z)801.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),9.10(d,J＝7.8Hz,1H),8.85(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.33(dt,J＝5.3,0.6Hz,1H),8.12–8.01(m,2H),8.01–7.91(m,2H),7.77–7.48(m,5H),7.41(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.24(d,J＝7.3Hz,1H),6.91–6.70(m,4H),6.45(dt,J＝2.4,0.6Hz,1H),4.84(ddd,J＝10.1,7.8,4.9Hz,1H),4.53(s,2H),3.86(dd,J＝13.7,4.7Hz,1H),3.62–3.50(m,8H),3.35(dd,J＝13.9,10.0Hz,1H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例103

合成(S)-3-(8-溴喹啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(103A)：根据呈现的合成化合物N7A的方法制备标题化合物，其以2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酸和N1开始。

合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(2,6-二甲氧基苯基)萘-1-基)丙酸(103)：向微波小瓶加入在DME(2mL)中的103A(170mg，0.25mmol)，(2,6-二甲氧基苯基)硼酸(54mg，0.29mmol)，Pd(PPh

实施例104

合成(S)-2-(4-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)磺酰氨基)-2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(4-溴萘-1-基)丙酸甲酯(104A)：根据呈现的合成化合物N7A的方法制备标题化合物，其以4-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)磺酰氨基)-2,6-二氟苯甲酸和N1开始。

合成(S)-2-(4-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)磺酰氨基)-2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(4-(2,6-二甲氧基苯基)萘-1-基)丙酸甲酯(104B)：根据在实施例103中呈现的合成化合物103的方法制备标题化合物，其以104A和(2,6-二甲氧基苯基)硼酸开始。

合成(S)-2-(4-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)磺酰氨基)-2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(4-(2,6-二甲氧基苯基)萘-1-基)丙酸(104)：向搅拌的104B(50mg，0.07mmol)在THF(1mL)的溶液中加入LiOH(0.21mL，1M)。将该反应混合物搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将该物质通过反相HPLC进行纯化以获得标题化合物。MS(m/z)714.3[M+H]

实施例105

合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)萘-1-基)丙酸(105)：向微波小瓶加入在DME(1mL)中的103A(64mg，0.09mmol)，(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(26mg，0.11mmol)，Pd(PPh

实施例106

合成(S)-3-(4-(2,6-二氯-4-氟苯基)萘-1-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸(106)：根据实施例104呈现的合成化合物104的方法制备标题化合物，其以N2和(2,6-二氯-4-氟苯基)硼酸开始。MS(m/z)519.5[M+H]

实施例107

合成(S)-3-(4-(2,6-二氯-4-氟苯基)萘-1-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸(107)：根据在实施例104中呈现的合成化合物104的方法制备标题化合物，其以N4和(2,6-二氯-4-氟苯基)硼酸开始。MS(m/z)551.9[M+H]

实施例108

合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)萘-1-基)丙酸(108)：根据在实施例104中呈现的合成化合物104的方法制备标题化合物，其以N5和3-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮开始。MS(m/z)546.8[M+H]

实施例109和110

合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)萘-1-基)丙酸阻转异构体1(109)：根据在实施例104中呈现的合成化合物104的方法制备标题化合物，其以N5和5-溴-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮开始。酸产物109B通过反相HPLC分离成它的2种非立体异构的阻转异构体。标题化合物被确认为第一洗脱峰。MS(m/z)541.6[M+H]

合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)萘-1-基)丙酸阻转异构体2(110)：根据在实施例104中呈现的合成化合物104的方法制备标题化合物，其以N5和5-溴-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮开始。酸产物109B通过反相HPLC分离成它的2种非立体异构的阻转异构体。标题化合物被确认为第二洗脱峰。MS(m/z)541.0[M+H]

实施例111

合成(S)-3-(4-(色满-8-基)萘-1-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸(111)：根据在实施例105中呈现的合成化合物105的方法制备标题化合物，其在微波反应器中加热到120℃并保持20min，以N4和色满-8-基硼酸开始。MS(m/z)520.1[M+H]

实施例112

合成(S)-3-(4-(色满-8-基)萘-1-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸(112)：根据在实施例105中呈现的合成化合物105的方法制备标题化合物，其在微波反应器中加热到120℃并保持20min，以N2和色满-8-基硼酸。MS(m/z)488.2[M+H]

实施例113

合成(S)-3-(4-(4-溴异喹啉-3-基)萘-1-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸(113)：根据在实施例104中呈现的合成化合物104的方法制备标题化合物，其在微波中加热到120℃并保持20min，以N5和3,4-二溴异喹啉开始。MS(m/z)595.0[M+H]

实施例114

合成(S)-3-(4-(4-溴异喹啉-3-基)萘-1-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸(114)：根据在实施例104中呈现的合成化合物104的方法制备标题化合物，其在微波中加热到120℃并保持20min，以N3和3,4-二溴异喹啉开始。MS(m/z)563.1[M+H]

实施例115

合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(4-(三氟甲基)异喹啉-3-基)萘-1-基)丙酸(115)：根据在实施例104中呈现的合成化合物104的方法制备标题化合物，其在微波中加热到120℃并保持30min，以N5和3-溴-4-(三氟甲基)异喹啉开始。MS(m/z)584.9[M+H]

实施例116

合成(S)-3-(4-(2-环丙氧基-4,5-二氟苯基)萘-1-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸(116)：根据在实施例104中呈现的合成化合物104的方法制备标题化合物，其在微波中加热到130℃并保持30min，以N5和H17开始。MS(m/z)556.1[M+H]

实施例117和118

合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)萘-1-基)丙酸阻转异构体1(117)：根据在实施例104中呈现的合成化合物104的方法制备标题化合物，其在微波中加热到130℃并保持35min，以N5和H5开始。然后将酸产物117B通过超临界色谱法分离成它的2种非立体异构的阻转异构体，其使用30％MeOH(作为共溶剂)，以3.0mL/min的流速，使用OJ-H 4.6x100mm柱。标题化合物被确认为第一洗脱峰。MS(m/z)561.1[M+H]

制备(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)萘-1-基)丙酸阻转异构体2(118)：将117B通过超临界色谱法分离成它的2种非立体异构的阻转异构体，其使用30％MeOH作为共溶剂，以3.0mL/min的流速，使用OJ-H 4.6x100 mm柱。标题化合物被确认为第二洗脱峰。MS(m/z)561.0[M+H]

实施例119和120

合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(4-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)萘-1-基)丙酸阻转异构体1(119)：根据在实施例104中呈现的合成化合物104的方法制备标题化合物，其在微波中加热到130℃并保持35min，以N3和H5开始。然后将酸产物119B通过超临界色谱法分离成它的2种非立体异构的阻转异构体，其使用30％MeOH(作为共溶剂)，以3.0mL/min的流速，使用OJ-H 4.6x100mm柱。标题化合物被确认为第一洗脱峰。MS(m/z)527.2[M+H]

制备(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(4-(1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)萘-1-基)丙酸阻转异构体2(120)：将119B通过超临界色谱法分离成它的2种非立体异构的阻转异构体，其使用30％MeOH作为共溶剂，以3.0mL/min的流速，使用OJ-H 4.6x100mm柱。标题化合物被确认为第二洗脱峰。MS(m/z)527.2[M+H]

实施例121

制备(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(4-(1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-3-基)萘-1-基)丙酸(121)：根据实施例104呈现的合成化合物104的方法制备标题化合物，其在微波中加热到135℃并保持30min，以N5和H12开始。MS(m/z)614.8[M+H]

实施例122

制备(S)-3-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)萘-1-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(122A)：向N6(609.0mg，0.561mmol)和2-氯-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(132.0mg，0.673mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(6.0mL)的溶液加入XPhos Pd G3(23.7mg，0.028mmol)和1.0M K

制备(S)-2-氨基-3-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)萘-1-基)丙酸甲酯(122B)：向搅拌的122A(243.0mg，0.385mmol)在DCM(4.0mL)溶液加入TFA(0.072mL，0.963mmol)。在减压浓缩之前，将该反应混合物搅拌1小时，并通过硅胶色谱法纯化该粗制产物，其用在DCM中的MeOH(0-20％)洗脱以获得122B。

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)萘-1-基)丙酸甲酯(122C)：向搅拌的122B(24.0mg，0.062mmol),T2(21.2mg，0.068mmol)和HATU(25.8mg，0.068mmol)在THF(1.50mL)和DMF(0.40mL)的溶液加入DIPEA(0.043mL，0.25mmol)。在减压浓缩之前，将该反应混合物搅拌1小时。将粗制产物通过硅胶色谱法进行纯化，其用在己烷中的EtOAc(0-80％)洗脱以获得122C。

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)萘-1-基)丙酸(122)：向搅拌的122C(33.0mg，0.048mmol)在THF(1.5mL)的溶液加入1.0M LiOH水溶液(0.24mL，0.24mmol)。在减压浓缩之前，将该反应混合物搅拌1小时。将该物质通过反相HPLC进行纯化以获得标题化合物。MS(m/z)668.8[M+H]

实施例123

制备(S)-3-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)萘-1-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(122A)：根据实施例122中描述的方法制备标题化合物。

制备(S)-2-氨基-3-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)萘-1-基)丙酸甲酯(122B)：根据实施例122中描述的方法制备标题化合物。

制备(S)-3-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)萘-1-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(123A)：根据呈现的合成化合物122C的方法制备标题化合物，其以T1和122B开始。

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)萘-1-基)丙酸(123)：根据呈现的合成化合物122的方法制备标题化合物，其以123A开始。MS(m/z)640.2[M+H]

实施例124

制备(S)-3-(4-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(124A)：根据呈现的合成化合物122A的方法制备标题化合物，其以N6和3-溴-4-甲氧基-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮开始。

制备(S)-2-氨基-3-(4-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯(124B)：根据呈现的合成化合物122B的方法制备标题化合物，其以124A开始。

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯(124C)：根据呈现的合成化合物122C的方法制备标题化合物，其以124B开始。

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯阻转异构体1(124D)：将酯124C通过超临界色谱法分离成它的2种非立体异构的阻转异构体，其使用40％MeOH(作为共溶剂)，以3.0mL/min的流速，使用OD-H4.6x100mm柱。标题化合物被确认为第一洗脱峰。

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸(124)：根据呈现的合成化合物122的方法制备标题化合物，其以124D开始。MS(m/z)660.3[M+H]

实施例125

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸阻转异构体2(125)：将酯124C通过超临界色谱法分离成它的2种非立体异构的阻转异构体，其使用40％MeOH(作为共溶剂)，以3.0mL/min的流速，使用OD-H 4.6x100mm柱。125A被确认为第二洗脱峰。根据呈现的合成化合物122的方法制备标题化合物，其以125A开始。MS(m/z)660.29[M+H]

实施例126

制备(S)-3-(4-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(126A)：根据呈现的合成化合物122A的方法制备标题化合物，其以N6和3-溴-1,4,6-三甲基吡啶-2(1H)-酮开始。

制备(S)-2-氨基-3-(4-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯(126B)：根据呈现的合成化合物122B的方法制备标题化合物，其以126A开始。

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(4-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯(126C)：根据呈现的合成化合物122C的方法制备标题化合物，其以126B开始。

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(4-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯阻转异构体1(126D)：将酯126C通过超临界色谱法分离成它的2种非立体异构的阻转异构体，其使用40％MeOH(作为共溶剂)，以3.0mL/min的流速，使用IC 4.6x100mm 5mic柱。标题化合物被确认为第一洗脱峰。

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(4-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸(126)：根据呈现的合成化合物122的方法制备标题化合物，其以126D开始。MS(m/z)644.2[M+H]

实施例127

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(4-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸(127)：将酯126C通过超临界色谱法分离成它的2种非立体异构的阻转异构体，其使用40％MeOH(作为共溶剂)，以3.0mL/min的流速，使用IC 4.6x100mm 5mic柱。127A被确认为第二洗脱峰。根据呈现的合成化合物122的方法制备标题化合物，其以127A开始。MS(m/z)646.2[M+H]

实施例128

制备(S)-3-(4-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(128A)：根据呈现的合成化合物122A的方法制备标题化合物，其以N6和H18开始。

制备(S)-2-氨基-3-(4-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯(128B)：根据呈现的合成化合物122B的方法制备标题化合物，其以128A开始。

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(4-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯(128C)：根据呈现的合成化合物122C的方法制备标题化合物，其以128B开始。

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(4-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯阻转异构体1(128D)：将酯128C通过超临界色谱法分离成它的2种非立体异构的阻转异构体，其使用30％MeOH(作为共溶剂)，以3.0mL/min的流速，使用OD-H 4.6x100mm5mic柱。标题化合物被确认为第一洗脱峰。

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(4-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸(128)：根据呈现的合成化合物122的方法制备标题化合物，其以128D开始。MS(m/z)698.2[M+H]

实施例129

制备(129)：将酯128C通过超临界色谱法分离成它的2种非立体异构的阻转异构体，其使用30％MeOH(作为共溶剂)，以3.0mL/min的流速，使用OD-H 4.6x100mm 5mic柱。129A被确认为第二洗脱峰。根据呈现的合成化合物122的方法制备标题化合物，其以129A开始。MS(m/z)698.2[M+H]

实施例130

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯(130A)：根据呈现的合成化合物123A的方法制备标题化合物，其以124B开始。

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯阻转异构体1(130B)：将酯130A通过超临界色谱法分离成它的2种非立体异构的阻转异构体，其使用40％MeOH(作为共溶剂)，以3.0mL/min的流速，使用IC 4.6x100mm 5mic柱。标题化合物被确认为第一洗脱峰。

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸(130)：根据呈现的合成化合物123的方法制备标题化合物，其以130B开始。MS(m/z)632.2[M+H]

实施例131

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸(131)：将酯130A通过超临界色谱法分离成它的2种非立体异构的阻转异构体，其使用40％MeOH(作为共溶剂)，以3.0mL/min的流速，使用IC 4.6x100mm 5mic柱。131A被确认为第二洗脱峰。根据呈现的合成化合物123的方法制备标题化合物，其以131A开始。MS(m/z)632.2[M+H]

实施例132

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯(132A)：根据呈现的合成化合物123A的方法制备标题化合物，其以126B开始。

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯阻转异构体1(132B)：将酯132A通过超临界色谱法分离成它的2种非立体异构的阻转异构体，其使用30％MeOH(作为共溶剂)，以3.0mL/min的流速，使用AZ-H 4.6x100mm 5mic柱。标题化合物被确认为第一洗脱峰。

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸(132)：根据呈现的合成化合物123的方法制备标题化合物，其以132B开始。MS(m/z)616.3[M+H]

实施例133

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸(133)：将酯132A通过超临界色谱法分离成它的2种非立体异构的阻转异构体，其使用30％MeOH(作为共溶剂)，以3.0mL/min的流速，使用AZ-H 4.6x100mm 5mic柱。133A被确认为第二洗脱峰。根据呈现的合成化合物123的方法制备标题化合物，其以133A开始。MS(m/z)616.2[M+H]

实施例134

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯(134A)：根据呈现的合成化合物123A的方法制备标题化合物，其以128B开始。

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯阻转异构体1(134B)：将酯134A通过超临界色谱法分离成它的2种非立体异构的阻转异构体，其使用30％iPrOH(作为共溶剂)，以3.0mL/min的流速，使用OD-H 4.6x100mm 5mic柱。标题化合物被确认为第一洗脱峰。

(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸(134)：根据呈现的合成化合物123的方法制备标题化合物，其以134B开始。MS(m/z)670.2[M+H]

实施例135

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(1,6-二甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)萘-1-基)丙酸(135)：将酯134A通过超临界色谱法分离成它的2种非立体异构的阻转异构体，其使用30％iPrOH(作为共溶剂)，以3.0mL/min的流速，使用OD-H4.6x100mm5mic柱。135A被确认为第二洗脱峰。根据呈现的合成化合物123的方法制备标题化合物，其以135A开始。MS(m/z)670.2[M+H]

实施例136

制备(S)-3-(4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)萘-1-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(136A):根据实施例129中描述的方法制备标题化合物，其以N6和4-氯-5-甲氧基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮开始。

制备(S)-3-(4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)萘-1-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(136B)：根据实施例122中描述的方法制备标题化合物，其以136A开始。

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)萘-1-基)丙酸甲酯(136C)：根据呈现的合成化合物123A的方法制备标题化合物，其以136B开始。

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)萘-1-基)丙酸甲酯阻转异构体1(136D)：将酯136C通过超临界色谱法分离成它的2种非立体异构的阻转异构体，其使用30％EtOH/TFA(作为共溶剂)，以3.0mL/min的流速，使用IG-H-5μm-4.6x100mm柱。标题化合物被确认为第一洗脱峰。

(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)萘-1-基)丙酸(136)：根据呈现的合成化合物123的方法制备标题化合物，其以136D开始。MS(m/z)619.2[M+H]

实施例137

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)萘-1-基)丙酸(137)：将酯136C通过超临界色谱法分离成它的2种非立体异构的阻转异构体，其使用30％EtOH/TFA(作为共溶剂)，以3.0mL/min的流速，使用IG-H-5μm-4.6x100mm柱。137A被确认为第二洗脱峰。根据呈现的合成化合物123的方法制备标题化合物，其以137A开始。MS(m/z)619.2[M+H]

实施例138

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(4-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)萘-1-基)丙酸甲酯(138A)：向微波小瓶加入在DME(3.0mL)中的N8(186.0mg，0.287mmol)，5-溴-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(80.2mg，0.344mmol)，Pd(PPh

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(4-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)萘-1-基)丙酸(138)：向搅拌的粗制产物138A在THF(3.0mL)的溶液加入1.0M LiOH水溶液(0.86mL，0.86mmol)。在减压浓缩之前，将该反应混合物搅拌1小时。然后将该物质通过反相HPLC进行纯化以获得标题化合物。MS(m/z)661.2[M+H]

实施例139

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)萘-1-基)丙酸甲酯(139A)：根据实施例145中描述的方法制备标题化合物，其以N-7和5-溴-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮开始。

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(1,3,6-三甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)萘-1-基)丙酸(139)：根据呈现的合成化合物138的方法制备标题化合物，其以139A开始。MS(m/z)633.2[M+H]

实施例140

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯(140A)：向N8(394.0mg，0.273mmol)和3-碘-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(H21，93.9mg，0.328mmol)在1,4-二噁烷(4.0mL)的溶液加入XPhos Pd G3(11.6mg，0.014mmol)和1.0M K

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)萘-1-基)丙酸(140)：向搅拌的140A(58.0mg，0.060mmol)在THF(1.0mL)的溶液加入1.0M LiOH水溶液(0.24mL，0.24mmol)。在减压浓缩之前，将该反应混合物搅拌1小时。然后将该物质通过反相HPLC进行纯化以获得标题化合物。MS(m/z)667.2[M+H]

实施例141

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(4-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)萘-1-基)丙酸甲酯(141A)：根据实施例148中描述的合成140A的方法制备标题化合物，其以N8和2-氯-4,5-二甲基嘧啶开始。

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(4-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)萘-1-基)丙酸(141)：根据实施例148中描述的合成140的方法制备标题化合物，其以141A开始。MS(m/z)615.2[M+H]

实施例142

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)萘-1-基)丙酸甲酯(142A)：根据实施例148中描述的合成140A的方法制备标题化合物，其以N7和3-碘-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(H21)开始。

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-3-(三氟甲基)吗啉代)苯甲酰氨基)-3-(4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)萘-1-基)丙酸(142)：根据实施例148中描述的合成140的方法制备标题化合物，其以142A开始。MS(m/z)639.2[M+H]

实施例143

合成4,7-二溴-1-甲基-1H-吲唑(143A)：在0℃向含有4,7-二溴-1H-吲唑(600mg，2.29mmol)在DMF(16mL)的溶液中一次性加入氢化钠，并搅拌30min。然后加入碘甲烷(0.21mL，3.44mmol)并将该反应混合物在室温搅拌30min。用水淬灭并用EtOAc萃取(3次)。合并有机层，用硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到粗制产物，其在硅胶上进行纯化，用在己烷中的EtOAc(0-30％-60％)洗脱以获得标题化合物。

合成7-溴-4-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑(143B)：向微波小瓶加入在DME(30mL)中的60A(890mg，3.07mmol)，(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(774mg，3.22mmol)，Pd(PPh

合成(Z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)丙烯酸甲酯(143D)：向密封管加入60B(127mg，0.31mmol)和DMF(3mL)。将该溶液用氮气脱气30min。向其中加入2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烯酸甲酯(189mg，0.94mmol)，四丁基氯化铵(TBACl，105mg，0.38mmol)，TEA(0.05mL，0.36mmol)和乙酸钯(35mg，0.16mmol)。将管密封并加热至90℃并维持6h。将反应混合物冷却至室温并通过硅胶色谱法进行纯化，其使用0-100％在己烷中的EtOAc以获得标题化合物。

合成2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)丙酸甲酯(143E)：向Parr振荡瓶(Parr shaker bottle)加入60D(94mg，0.18mmol)和EtOH(30mL)。加入钯/碳(Pd on carbon)(10％wt，94mg，0.89mmol)并将该瓶放置在Parr振荡器上，在45psi氢气下振荡12h。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩以得到标题化合物，其无需进一步纯化即使用。

合成2-氨基-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)丙酸甲酯TFA盐(143F)：向60E(94mg，0.18mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(0.34mL，4.5mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌2h。将该反应混合物浓缩以得到标题化合物，其无需进一步纯化即使用。

合成2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)丙酸甲酯(143G)：向搅拌的60E(94mg，0.18mmol)在DMF(1mL)的溶液中加入2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酸(80mg，0.19mmol)，HATU(75mg，0.19mmol)和DIPEA(0.09mL，0.53mmol)。在室温，将该反应混合物搅拌2小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并通过硅胶色谱法进行纯化，其使用0-100％在己烷中的EtOAc以获得标题化合物。

合成2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)丙酸(143)：向搅拌的60G(145mg，0.18mmol)在THF(2mL)的溶液中加入LiOH(0.53mL，0.53mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将该物质通过反相HPLC进行纯化以获得标题化合物。MS(m/z)804.5[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),9.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.33(d,J＝5.3Hz,1H),8.12-8.03(m,2H),8.02-7.93(m,2H),7.72(dt,J＝5.3,1.8Hz,1H),7.59(d,J＝1.6Hz,1H),7.40(s,1H),7.14(d,J＝7.4Hz,1H),6.79(dd,J＝14.8,8.2Hz,3H),6.70(s,2H),4.66(ddd,J＝10.2,8.0,4.3Hz,1H),4.49(s,2H),4.26(s,3H),3.75(dd,J＝15.0,4.3Hz,1H),3.57(d,J＝1.2Hz,6H),3.53(t,J＝7.0Hz,2H),3.29-3.21(m,1H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例144和145

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)丙酸(144)：将143通过超临界色谱法分离成它的2种对映异构体，其使用30％MeOH共溶剂，以55mL/min的流速，使用AD-H 5μm 21x250mm柱。标题化合物被确认为第一洗脱峰。MS(m/z)804.5[M+H]+。

制备(R)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(4-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)丙酸(145)：将143通过超临界色谱法分离成它的2种对映异构体，其使用30％MeOH共溶剂，以55mL/min的流速，使用AD-H 5μm 21x250mm柱。标题化合物被确认为第二洗脱峰。MS(m/z)804.5[M+H]+。

实施例146

合成(Z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-基)丙烯酸甲酯(146A)：根据在实施例143中呈现的合成化合物143D的方法制备标题化合物，其以143C开始。

合成2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-基)丙酸甲酯(146B)：根据在实施例143中呈现的合成化合物143E的方法制备标题化合物，其以146A开始。

合成2-氨基-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-基)丙酸甲酯TFA盐(146C)：根据在实施例143中呈现的合成化合物143F的方法制备标题化合物，其以146B开始。

合成2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-基)丙酸甲酯(146D)：根据在实施例143中呈现的合成化合物143G的方法制备标题化合物，其以146C开始。

合成2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-基)丙酸(146)：根据在实施例143中呈现的合成化合物143的方法制备标题化合物，其以146D开始。MS(m/z)804.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.08(d,J＝7.8Hz,1H),8.33(d,J＝5.3Hz,1H),8.09-8.01(m,3H),8.02-7.90(m,2H),7.72(dt,J＝5.4,1.8Hz,1H),7.59(d,J＝1.5Hz,1H),6.98-6.85(m,2H),6.80(d,J＝9.1Hz,2H),6.72(s,2H),4.69(ddd,J＝9.5,7.8,4.7Hz,1H),4.51(s,2H),3.60(d,J＝1.6Hz,6H),3.54(m,2H),3.44(s,3H),3.43-3.35(m,1H),3.21(dd,J＝14.6,9.4Hz,1H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例147

制备(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-基)丙酸(147)：将146通过超临界色谱法分离成它的2种对映异构体，其使用30％MeOH共溶剂，以55mL/min的流速，使用AD-H 5μm 21x250mm柱。标题化合物被确认为第一洗脱峰。MS(m/z)804.5[M+H]+。

实施例148

制备(R)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吲唑-4-基)丙酸(148)：将146通过超临界色谱法分离成它的2种对映异构体，其使用30％MeOH共溶剂，以55mL/min的流速，使用AD-H 5μm 21x250mm柱。标题化合物被确认为第二洗脱峰。MS(m/z)804.5[M+H]+。

实施例149

合成4-溴-7-(溴甲基)苯并[c][1,2,5]噻二唑(149A)：在室温，向搅拌的4-溴-7-甲基苯并[c][1,2,5]噻二唑(1.00g，4.37mmol)在苯(11mL)的溶液中加入NBS(0.932g，5.24mmol)。在钨灯下，将该反应混合物加热至回流16h。将该反应混合物冷却至室温，过滤，并浓缩以获得149A。

合成4-溴-7-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)苯并[c][1,2,5]噻二唑(149B)：在-78℃，将正丁基锂(1.6M在己烷中，0.93mL，1.5mmol)逐滴加入搅拌的(R)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(250mg，1.36mmol)在THF(14mL)的溶液，并将所获得的反应混合物搅拌30min。接下来，加入149A(543mg，1.76mmol)。将该反应混合物搅拌1h，然后使其温热至室温并维持1h。通过加入饱和氯化铵溶液将该反应淬灭，分离各层，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机物用水和饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以获得粗制化合物。将粗制化合物通过硅胶快速色谱进行纯化(洗脱液1-30％EtOAc/己烷线性梯度)以获得149B.

合成(S)-2-氨基-3-(7-溴苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)丙酸甲酯(149C)：向搅拌的149B(158mg，0.384mmol)在乙腈(7.6mL)的溶液中加入3M盐酸(0.77mL，2.3mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌4h。将其浓缩，用二甲亚砜稀释，并通过制备型HPLC(C18柱，具有0.1％TFA的水/MeCN洗脱液)进行纯化。将含有产物的级分进行浓缩，用2M碳酸钠水溶液处理直到达到12的pH，并将其用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以获得149C。

合成(S)-3-(7-溴苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(149D)：向搅拌的149C(31mg，0.098mmol)和2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酸(40mg，0.098mmol)在二氯甲烷(1mL)的溶液中加入二异丙基乙胺(38mg，0.29mmol)和HATU(37mg，0.098mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌16h。将其用乙酸乙酯稀释并用10％乙酸，碳酸氢钠和盐水洗涤。将其用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将其通过硅胶快速色谱进行纯化(洗脱液：5-100％EtOAc/己烷线性梯度)以获得149D。

合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)苯并[c]-[1,2,5]噻二唑-4-基)丙酸(149)：向微波小瓶装入149D(47mg，0.067mmol)，(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(18mg，0.073mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(4mg，0.003mmol)。接下来，加入1,2-二甲氧基乙烷(1mL)和2M碳酸钠水溶液(0.12mL，0.24mmol)，并将该反应用氮气脱气且密封。将其通过微波辐射加热至130℃并保持30min，然后将其冷却至室温。将其用DMSO稀释，用三氟乙酸酸化，并通过制备型HPLC进行纯化以获得149。MS(m/z)808.0[M+H]+。

实施例150

合成(S)-3-(7-溴苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(150A)：根据呈现的合成化合物N2的方法制备标题化合物，其以149C和2,6-二氟苯甲酰氯开始。

合成(S)-3-(7-(2,6-二氯-4-氟苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸(150)：向密封小瓶加入在甲苯中的150A(88mg，0.19mmol)，(2,6-二甲氧基苯基)硼酸(81mg，0.38mmol)，SPhos Pd G4(34mg，0.04mmol)和K

实施例151

合成4-溴-3-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯(151A)：在0℃，将SOCl

合成2-氨基-4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(151B)：向化合物151A(31g，112.3mmol)在THF(300mL)的溶液逐滴加入Na

合成7-溴-2-甲基苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯(151C)：将化合物151B(6.0g，24.38mmol)，乙酰氯(2.1g，26.82mmol)，TEA(2.7g，26.82mmol)，PPTS(1.84g，7.31mmol)在甲苯(600mL)的混合物加热至回流过夜。TLC显示大多数SM被消耗掉。将该反应混合物冷却至0℃，用1N HCl(300mL)洗涤，并将有机层用盐水洗涤(300mL)，用Na

合成(7-溴-2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)甲醇(151D)：在-5～0℃，向化合物151C(5.0g，18.51mmol)在THF(200mL)的溶液逐滴加入DIBAL-H(1M，46mmol)，并将获得的混合物在0℃搅拌0.5h。TLC显示SM被消耗掉。将该反应用5mL H

合成7-溴-4-(溴甲基)-2-甲基苯并[d]噁唑(151E)：在0℃，向化合物151D(2.5g，10.33mmol)在DCM(100mL)的溶液加入PPh3(5.42g，20.66mmol)，然后加入CBr4(6.85g，20.66mmol)，并在0℃～室温将获得的悬浮液搅拌1h。TLC显示SM被消耗掉。将该反应混合物用DCM(200mL)稀释，用饱和Na

合成7-溴-4-(((2S,5S)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-2-甲基-3a,7a-二氢苯并[d]噁唑(151F)：根据在实施例149中呈现的合成化合物149B的方法制备标题化合物，其使用151D。MS(m/z)410.1[M+H]+。

合成(S)-3-(7-溴-2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(151G)：根据在实施例149中呈现的合成化合物149C的方法制备标题化合物，其以151F开始。MS(m/z)703.1[M+H]+。

合成(S)-3-(7-溴-2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(151H)：根据实施例149呈现的合成化合物149D的方法制备标题化合物，其以2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酸和151G开始。MS(m/z)703.1[M+H]+。

合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)丙酸(151)：根据呈现的实施例149的合成化合物149的方法制备标题化合物，其以151H开始。MS(m/z)805.2[M+H]

实施例152

合成7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-4-(((2S,5S)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-2-甲基苯并[d]噁唑(152A)：向微波小瓶加入在DME(5mL)中的151F(350mg，0.853mmol)，(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(225mg，0.938mmol)，XPhos PD G2(34mg，0.043mmol)和Na

合成(S)-2-氨基-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)丙酸甲酯(152B)：根据实施例149呈现的合成化合物149C的方法制备标题化合物，其以152A开始。

合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)丙酸(152)：根据合成化合物N2的方法制备标题化合物，其以152B和2,6-二氟苯甲酰氯开始，以得到甲酯产物，然后根据实施例104中合成化合物104的方法进行皂化。MS(m/z)555.2[M+H]

实施例153

合成(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(7-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)丙酸(153)：根据合成化合物N2的方法制备标题化合物，其以152B和2,6-二氯苯甲酰氯开始，以得到甲酯产物，然后根据实施例104合成化合物104的方法进行皂化。MS(m/z)587.2[M+H]

实施例154

合成5-溴-8-(((2S,5S)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)喹喔啉(154A)：根据实施例149呈现的合成化合物149B的方法制备标题化合物，其以5-溴-8-(溴甲基)喹喔啉开始。

合成(S)-2-氨基-3-(8-溴喹喔啉-5-基)丙酸甲酯(154B)：根据实施例149呈现的合成化合物149C的方法制备标题化合物，其以154A开始。

合成(S)-3-(8-溴喹喔啉-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(154C)：根据实施例149呈现的合成化合物149D的方法制备标题化合物，其以154B开始。

合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(2,6-二甲氧基苯基)喹喔啉-5-基)丙酸(154)：根据实施例66呈现的合成化合物149的方法制备标题化合物，其以154C和(2,6-二甲氧基苯基)硼酸开始。MS(m/z)744.3[M+H]

实施例155

合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)喹喔啉-5-基)丙酸(155)：根据实施例149呈现的合成化合物149的方法制备标题化合物，其以154C和(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸开始。MS(m/z)802.1[M+H]

实施例156

合成(S)-3-(8-溴喹喔啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(156A)：根据呈现的合成化合物N2的方法制备标题化合物，其以154B和2,6-二氟苯甲酰氯开始。

合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹喔啉-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸(156)：根据实施例150呈现的合成化合物150的方法制备标题化合物，其以156A和(2,6-二氯-4-氟苯基)硼酸开始。MS(m/z)521.8[M+H]

实施例157

合成(S)-3-(8-溴喹喔啉-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸甲酯(157A)：根据呈现的合成化合物N2的方法制备标题化合物，其以154B和2,6-二氯苯甲酰氯开始。

合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)喹喔啉-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸(157)：根据实施例150呈现的合成化合物150的方法制备标题化合物，其以157A和(2,6-二氯-4-氟苯基)硼酸开始。MS(m/z)553.5[M+H]

实施例158

合成(S)-3-(8-溴喹喔啉-5-基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸叔丁酯(158A)：在0℃，向搅拌的5-溴-8-(溴甲基)喹喔啉(180mg，0.6mmol)，2-((二苯基亚甲基)氨基)乙酸叔丁酯(233mg，0.8mmol)和(11bS)-(+)-4,4-二丁基-4,5-二氢-2,6-双(3,4,5-三氟苯基)-3H-二萘并[2,1-c:1′,2′-e]氮杂环庚三烯溴化物(33mg，0.04mmol)在甲苯(6mL)的溶液中加入50％KOH水溶液(1.8mL)。将该反应混合物搅拌6h同时温热至室温。将EtOAc和水加入该反应混合物中。将水层分离并用EtOAc进行萃取(2次)。将合并的有机物用盐水洗涤，用无水Na

合成(S)-2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹喔啉-5-基)丙酸叔丁酯(158B)：向搅拌的158A(718mg，1.4mmol)在DMA(9.3mL)的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(706mg，2.8mmol)，然后加入KOAc(409mg，4.2mmol)和cataCXium A Pd G3(51mg，0.07mmol)。将反应容器用氮气冲洗，然后加热至90℃并维持1小时。将EtOAc和水加入该反应混合物中。将水层分离并用EtOAc进行萃取(2次)。将有机层用水(4次)和盐水洗涤，用无水Na

合成(S)-2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)喹喔啉-5-基)丙酸叔丁酯(158C)：将搅拌的158B(783mg，1.4mmol)，3-溴-6-氟-1,4-二甲基-4a,8a-二氢喹啉-2(1H)-酮(H22，375mg，1.4mmol)，K

合成(S)-2-氨基-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)喹喔啉-5-基)丙酸叔丁酯(158D)：向搅拌的158C(1.1g，1.7mmol)在THF(10mL)的溶液中加入HCl水溶液(2.5mL，2N)。将该反应混合物在室温搅拌30min。将该反应混合物用EtOAc和饱和NaHCO

合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)喹喔啉-5-基)丙酸叔丁酯(158E)：向搅拌的158D(77mg，0.17mmol)，(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酸(47mg，0.17mmol)，DIPEA(0.2mL，1.17mmol)在DCM(1.7mL)和DMF(1.7mL)的溶液中加入HATU(70mg，0.18mmol)。将该反应混合物搅拌45min，然后浓缩。加入DCM和水，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na

合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)喹喔啉-5-基)丙酸(158)：向搅拌的158E(95mg，0.13mmol)在DCM(0.5mL)的溶液中加入TFA(0.1mL，1.3mmol)。在搅拌1h后，加入额外的TFA(0.1mL，1.3mmol)。在2h和3h后，将其重复两次。在搅拌5h后，将该反应混合物在减压下浓缩。将该物质通过反相HPLC进行纯化以获得标题化合物。MS(m/z)672.3[M+H]

实施例159

合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)喹喔啉-5-基)丙酸叔丁酯(159A)：根据呈现的合成化合物N2的方法制备标题化合物，其以158D和2,6-二氟苯甲酰氯开始。

(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)喹喔啉-5-基)丙酸(159)：根据实施例158呈现的合成化合物158的方法制备标题化合物，其以159A开始。MS(m/z)547.2[M+H]

实施例160

合成5-溴-8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)异喹啉(160B)：在装配有磁力搅拌棒的微波小瓶中装入(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(800mg，3.33mmol)，5,8-二溴异喹啉(3.83g，13.3mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(234mg，333umol)，然后加入1,4-二噁烷(16mL)和2.0M碳酸钠水溶液(3.89mL，7.78mmol)。将该混合物用Ar冲扫并保持1min，然后快速密封。将该反应混合物在微波辐射下，于120℃搅拌3h，然后冷却至室温，用水稀释，并用DCM萃取三次。合并有机层，并将获得的溶液吸附在硅胶上以通过硅胶色谱法进行纯化，其使用20-40％在己烷中的EtOAc。第二个洗脱峰为标题化合物。MS(m/z)402.1[M+H]

合成(Z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)异喹啉-5-基)丙烯酸甲酯(160C)：向5-溴-8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)异喹啉(160B，401mg，997μmol)在DMF(10mL)的溶液加入乙酸钯(11mg，50μmol)，并将该混合物用N

合成2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)异喹啉-5-基)丙酸甲酯(160D)：在搅拌下，将(Z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)异喹啉-5-基)丙烯酸甲酯(160℃，176mg，337μmol)和二氯化镍(II)(32mg，340μmol)在MeOH(17mL)的溶液在冰浴中冷却，然后用一份硼氢化钠(64mg，1.7mmol)进行处理。15min后，将该反应用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用DCM萃取三次。将合并的有机层在真空下浓缩，并通过硅胶色谱法进行纯化，其使用0-100％在己烷中的EtOAc以获得标题化合物。MS(m/z)525.3[M+H]

合成2-氨基-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)异喹啉-5-基)丙酸甲酯TFA盐(160E)：将2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)异喹啉-5-基)丙酸甲酯(160D，140mg，267μmol)在DCM(3mL)的溶液用三氟乙酸(1mL)处理。将该反应混合物静置90min，然后将其在真空下浓缩，并与DCM和PhMe共蒸发以除去残留的三氟乙酸，获得标题化合物，其不需要再进一步纯化。MS(m/z)425.2[M+H]

合成2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)异喹啉-5-基)丙酸(160)：根据实施例143呈现的合成化合物143的方法制备标题化合物，其以160E和2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酸开始。MS(m/z)801.2[M+H]

实施例161和162

合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)异喹啉-5-基)丙酸(161)：将160通过超临界色谱法分离成它的2种对映异构体，其使用30％MeOH共溶剂，以55mL/min的流速，使用AD-H 5μm21x250mm柱。标题化合物被确认为第一洗脱峰。MS(m/z)801.2[M+H]+。

合成(R)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)异喹啉-5-基)丙酸(162)：将160通过超临界色谱法分离成它的2种对映异构体，其使用30％MeOH共溶剂，以55mL/min的流速，使用AD-H 5μm21x250mm柱。标题化合物被确认为第二洗脱峰。MS(m/z)801.2[M+H]+。

实施例163

合成8-溴-5-(2,6-二甲氧基苯基)异喹啉(163A)：根据实施例160呈现的合成化合物160B的方法制备标题化合物，其以5,8-二溴异喹啉和(2,6-二甲氧基苯基)硼酸开始。第一个洗脱峰为标题化合物。

合成(Z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(5-(2,6-二甲氧基苯基)异喹啉-8-基)丙烯酸甲酯(163C)：根据实施例160呈现的合成化合物160C的方法制备标题化合物，其以160B和2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烯酸甲酯开始。

合成2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(5-(2,6-二甲氧基苯基)异喹啉-8-基)丙酸甲酯(163D)：根据实施例146呈现的合成化合物146B的方法制备标题化合物，其以163C开始。

合成2-氨基-3-(5-(2,6-二甲氧基苯基)异喹啉-8-基)丙酸甲酯TFA盐(163E)：根据实施例160呈现的合成化合物160E的方法制备标题化合物，其以80D开始。

合成2-(4-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)磺酰氨基)-2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(5-(2,6-二甲氧基苯基)异喹啉-8-基)丙酸(163)：根据实施例160呈现的合成化合物160的方法制备标题化合物，其以163E和4-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)磺酰氨基)-2,6-二氟苯甲酸开始。MS(m/z)715.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.81(s,1H),9.39(s,1H),9.13(d,J＝8.2Hz,1H),8.47(s,1H),8.29(s,1H),8.13-7.97(m,4H),7.77(s,2H),7.56(d,J＝6.2Hz,1H),7.48(t,J＝8.4Hz,1H),6.94-6.69(m,4H),4.90-4.80(m,1H),3.85(dd,J＝14.8,4.6Hz,1H),3.55(d,J＝0.9Hz,6H)。

实施例164和165

合成(S)-2-(4-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)磺酰氨基)-2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(2,6-二甲氧基苯基)异喹啉-5-基)丙酸(164)：将163通过超临界色谱法分离程它的2种对映异构体，其使用庚烷:乙醇8:2/0.1％IPA-TFA，使用AD-H 5μm 21x250mm柱。标题化合物被确认为第一洗脱峰。MS(m/z)715.2[M+H]+。

合成(R)-2-(4-((4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)磺酰氨基)-2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(2,6-二甲氧基苯基)异喹啉-5-基)丙酸(165)：将163通过超临界色谱法分离程它的2种对映异构体，其使用庚烷:乙醇8:2/0.1％IPA-TFA，使用AD-H 5μm 21x250mm柱。标题化合物被确认为第二洗脱峰。MS(m/z)715.2[M+H]+。

实施例166

合成(S)-3-(8-溴-1,6-萘啶-5-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(166A)：将装配有磁力搅拌棒的小瓶装入Zn粉(376mg，5.75mmol)并将顶空用N

合成(S)-2-氨基-3-(8-溴-1,6-萘啶-5-基)丙酸甲酯三盐酸盐(166B)：将(S)-3-(8-溴-1,6-萘啶-5-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(166A，691mg，1.68mmol)在EtOAc(11mL)的悬浮液用4.0M在1,4-二噁烷中的氯化氢(4.21mL，16.8mmol)处理，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAc稀释，然后过滤。如此，将该物质溶解在甲醇并过滤。将获得的滤液在真空下浓缩，与EtOAc共蒸发以除去残留的MeOH，并在真空下干燥以获得标题化合物。MS(m/z)310.0[M+H]

合成(S)-3-(8-溴-1,6-萘啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)丙酸甲酯(166C)：根据实施例149呈现的合成化合物149D的方法制备标题化合物，其以166B和2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酸开始。

合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺酰氨基)苯甲酰氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5-基)丙酸(166)：根据实施例149呈现的合成化合物149的方法制备标题化合物，其以166C和(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸开始。MS(m/z)802.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),9.02(d,J＝7.8Hz,1H),8.98(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.70(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),8.37(s,1H),8.36-8.33(m,1H),8.09-8.03(m,2H),8.00-7.94(m,2H),7.76-7.71(m,1H),7.64(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.60(t,J＝1.0Hz,1H),6.82-6.75(m,2H),6.73(s,2H),5.21-5.13(m,1H),4.53(s,2H),3.78(d,J＝6.8Hz,2H),3.61-3.52(m,8H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例167

合成(S)-3-(8-溴-1,6-萘啶-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(167A)：根据实施例149呈现的合成化合物149D的方法制备标题化合物，其以166B和2,6-二氟苯甲酸开始。

合成(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰氨基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5-基)丙酸(167)：根据实施例149呈现的合成化合物149的方法制备标题化合物，其以167A和(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸开始。MS(m/z)552.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J＝7.8Hz,1H),9.01(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.76(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),8.43(s,1H),7.69(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),7.48(tt,J＝8.4,6.5Hz,1H),7.14-7.05(m,2H),6.74(s,2H),5.30-5.20(m,1H),4.53(s,2H),3.84(d,J＝6.9Hz,2H),3.61-3.54(m,8H),1.22(t,J＝7.0Hz,3H)。

实施例168

合成1-溴-4-(溴甲基)异喹啉(168A)：根据实施例149呈现的合成化合物149A的方法制备标题化合物，其以1-溴-4-甲基异喹啉和NBS开始。

合成1-溴-4-(((2S,5R)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)异喹啉(168B)：根据实施例149呈现的合成化合物149B的方法制备标题化合物，其以168A和(R)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪开始。

合成(S)-3-(1-溴异喹啉-4-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸甲酯(168C)：向搅拌的168B(675mg，2mmol)在乙腈的溶液中加入2M盐酸(10mL，20mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌4h。将其浓缩，并将粗制物质溶解在DCM，加入三苯基甲基氯(0.47g，2mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1h，然后通过硅胶色谱法进行纯化，其使用0-100％在己烷中的EtOAc以获得标题化合物。

合成(S)-3-(1-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)异喹啉-4-基)-2-(三苯基甲基氨基)丙酸(168D)：根据实施例143呈现的合成化合物143B的方法制备标题化合物，其以168D和(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸开始。

合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁烷-2-基)氨基)苯甲酰氨基)-3-(1-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)异喹啉-4-基)丙酸(168)：根据实施例160呈现的合成化合物160的方法制备标题化合物，其以168D和T1开始。MS(m/z)676.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝8.1Hz,1H),8.50(s,1H),8.38(s,1H),8.10(s,1H),7.77(s,2H),6.88(d,J＝3.1Hz,2H),6.78(d,J＝9.4Hz,1H),6.44(d,J＝11.7Hz,2H),4.81(s,1H),4.60(s,2H),4.31(d,J＝9.3Hz,1H),3.78(s,1H),3.63(s,3H),3.60(d,J＝7.0Hz,2H),3.46(d,J＝12.3Hz,1H),3.11(ddd,J＝12.1,7.0,4.2Hz,1H),1.77(ddd,J＝13.8,7.8,3.4Hz,1H),1.52(ddd,J＝13.7,10.2,7.0Hz,1H),1.25(dt,J＝10.6,6.6Hz,6H),1.18(t,J＝7.3Hz,1H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例169

合成2-溴-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯酚(169A)：在0℃，30min内，向搅拌的2-溴-5-(羟基甲基)苯酚(4.9g，24mmol)与咪唑(1.8g，27mmol)在DCM(30mL)与THF(10mL)的溶液中逐滴加入TBSCl(4.0g，27mmol)在THF(5mL)的溶液。将该反应混合物搅拌3小时。将EtOAc和水加入该反应混合物中。将水层分离并用EtOAc进行萃取(2次)。将有机物用盐水洗涤，用无水Na

合成((4-溴-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(169B)：向搅拌的169A(200.2mg，0.63mmol)在丙酮(2.10mL)的溶液中加入碳酸钾(174.4mg，1.26mmol)，然后加入溴代丙炔(69μL，0.92mmol)。将该反应容器密封，并加热至65℃并维持3小时。冷却至室温后，将该反应混合物用水和EtOAc稀释。萃取水层并将有机层用无水MgSO

合成((8-溴-2H-色烯-5-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(169C)：将含有169B(192.6mg，0.54mmol)在二氯甲烷(5.4mL)的溶液的反应容器包裹在铝箔以避免因光分解。向将该溶液加入(乙腈)[(2-联苯)二叔丁基膦]六氟锑酸金(I)(20.9mg，0.027mmol)并将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并将获得的残留物通过硅胶色谱法进行纯化，其使用0-10％在己烷中的EtOAc以获得标题化合物。

合成(8-溴-2H-色烯-5-基)甲醇(169D)：向搅拌的169C(132.6mg，0.37mmol)在THF(1.87mL)的溶液中逐滴加入四丁基氟化铵(1.0M在THF，0.45mL，0.45mmol)。将该反应在室温搅拌15min，然后用水淬灭。将该反应混合物在减压下浓缩，然后用水和EtOAc稀释。萃取水层并将有机层用无水MgSO

合成8-溴-5-(溴甲基)-2H-色烯(169E)：在室温，向化合物169D(20.0g，87.30mmol)在DCM(0.180L)的溶液加入三苯基膦(34.31g，130.9mmol)和四溴化碳(43.4g，130.9mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物在减压下浓缩，并通过100-200目硅胶色谱法进行纯化，其用2-6％在己烷中的EA洗脱以获得标题化合物。

合成(2S,5R)-2-((8-溴-2H-色烯-5-基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(169F)：在-78℃，向搅拌的(R)-2,5-二氢-3,6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪(0.44mL，184mmol)在2-MeTHF(8.1mL)的溶液中逐滴加入nBuLi(1.6mL，1.6M溶液在己烷)。在搅拌25min后，逐滴加入169E(500mg，1.6mmol)在2-MeTHF(13mL)的溶液。将该反应混合物在-78℃搅拌45min。加入H

合成(2S,5R)-2-((8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2H-色烯-5-基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(169G)：将搅拌的169F(303mg，0.74mmol)，(2,6-二氯-4-氟苯基)硼酸(308mg，1.47mmol)，K

合成(S)-2-氨基-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2H-色烯-5-基)丙酸甲酯(169H)：在室温，向搅拌的169G(100mg，0.2mmol)在MeCN(2mL)的溶液中加入HCl水溶液(0.5mL，2M)。将该反应混合物搅拌2h，然后小心地倒入饱和NaHCO

合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2H-色烯-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸甲酯(169I)：向搅拌的169H(0.37mmol)在DCM(3.7mL)的溶液中加入2,6-二氯苯甲酰氯(0.44mmol)和DIPEA(0.32mL，1.8mmol)。将该反应混合物搅拌10min，然后将DCM和水加入到该反应混合物中。将水层分离并用DCM萃取(2次)。将有机层用盐水洗涤，用无水Na

合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2H-色烯-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸(169)：根据呈现的实施例1的合成化合物1的方法制备标题化合物，其以169I开始。MS(m/z)554.0[M+H]

实施例170

合成4-溴-3-((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(170A)：在0℃，向含有4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(2.3g，10mmol)和ACN(100mL)的火焰干燥的烧瓶加入1,8-二氮杂二环并[5.4.0]十一-7-烯(1.94mL，13mmol)和二氯化铜(II)(13mg，0.1mmol)。然后加入3-氯-3-甲基丁-1-炔(1.33g，13mmol)并将该混合物搅拌16h，浓缩并在硅胶上进行色谱层析，其用在己烷中的EtOAc洗脱以获得标题化合物。

合成8-溴-2,2-二甲基-2H-色烯-5-甲酸甲酯(170B)：向搅拌的4-溴-3-((2-甲基丁-3-炔-2-基)氧基)苯甲酸甲酯(3g，10.1mmol)在DCM(50mL)的溶液加入(乙腈)[(2-联苯)二叔丁基膦]六氟锑酸金(I)(0.39g，0.5mmol)。2小时后，将该混合物浓缩并在硅胶上进行色谱层析，其用在己烷中的EtOAc(0-40％)洗脱以获得标题化合物。

合成(8-溴-2,2-二甲基-2H-色烯-5-基)甲醇(170C)：在0℃，向搅拌的8-溴-2,2-二甲基-2H-色烯-5-甲酸甲酯(600mg，2mmol)和THF(5mL)的溶液加入硼氢化锂(5mL，5mmol，1N)并将该混合物搅拌过夜。加入1mL浓Rochelle盐溶液并将该混合物搅拌额外的1h。过滤该混合物，用EtOAc洗涤并将洗脱液浓缩并将残留物并在硅胶上进行色谱层析，其用在己烷中的EtOAc(0-60％)洗脱以获得标题化合物。

合成8-溴-5-(溴甲基)-2,2-二甲基-2H-色烯(170D)：向搅拌的(8-溴-2,2-二甲基-2H-色烯-5-基)甲醇(527mg，1.96mmol)在DCM(3mL)的溶液加入三溴化磷(1N在DCM，1.96mL，1.96mmol)并将该混合物搅拌过夜，将其直接负载在硅胶上，并进行色谱层析，其用在己烷中的EtOAc(0-20％)洗脱以获得标题化合物。

合成(2S,5R)-2-((8-溴-2,2-二甲基-2H-色烯-5-基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(170E)：在-78℃向含有(R)-2,5-二氢-3,6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪(1.01ml，5.66mmol)和THF(28mL)的火焰干燥的小瓶中逐滴加入2.5M在己烷中的正丁基锂(2.26ml，5.66mmol)。当加入8-溴-5-(溴甲基)-2,2-二甲基-2H-色烯(1.044g，3.1mmol)时，将该反应混合物搅拌20分钟，并将该混合物在-78℃搅拌1h，加入氯化铵(饱和)，并将该混合物用EtOAc进行萃取，浓缩，并将残留物并在硅胶上进行色谱层析，其用在己烷中的EtOAc(0-10％)洗脱以获得标题化合物。

合成(S)-2-氨基-3-(8-溴-2,2-二甲基-2H-色烯-5-基)丙酸甲酯(170F)：向搅拌的(2S,5R)-2-((8-溴-2,2-二甲基-2H-色烯-5-基)甲基)-5-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪和THF(20mL)的溶液加入2N HCl(11.5mL，23mmol)，并将该混合物搅拌2h，用EtOAc稀释并用碳酸氢钠(饱和的)处理直到碱性。将有机层浓缩并在硅胶上进行色谱层析，其用在二氯甲烷中的MeOH(0-30％)洗脱以获得标题化合物。

合成(S)-3-(8-溴-2,2-二甲基-2H-色烯-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸甲酯(170G)：在0℃，向搅拌的(S)-2-氨基-3-(8-溴-2,2-二甲基-2H-色烯-5-基)丙酸甲酯(360mg，1.06mmol)和DCM(5mL)的溶液逐滴加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.37mL，2.12mmol)和2,6-二氯苯甲酰氯(0.15mL，1.06mmol)。将该混合物搅拌4h并加入碳酸氢钠(饱和的，1mL)，且将有机层浓缩并在硅胶上进行色谱层析，其用在己烷中的EtOAc(0-100％)洗脱以获得标题化合物。

合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2,2-二甲基-2H-色烯-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸(170)：向搅拌的(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2,2-二甲基-2H-色烯-5-基)-2-(2,6-二氯苯甲酰氨基)丙酸甲酯(38mg，0.06mmol)和THF(2mL)溶液加入氢氧化锂(1N，0.5mL，0.5mmol)并搅拌2h。将该混合物浓缩，加入TFA并将该混合物再次在减压下浓缩，且在反相上进行色谱层析，其用ACN和含有0.4％TFA的水洗脱以获得标题化合物。MS(m/z)583.8[M+H]

表1中的化合物通过本文描述的方法进行制备。

表1

α4β7整合素细胞捕获试验

抑制剂用于防止α4β7整合素与MadCAM-1相互作用的效力是通过监测α4β7整合素表达细胞在涂覆重组MadCAM-1细胞外结构域的板上的捕获程度(capture)来测定的。

通过以每孔1.0μg/mL将20μL MadCAM-1进行分配并在4℃孵育过夜的方式，将384孔板(Corning 3702)涂覆MadCAM-1细胞外结构域。然后用PBS洗涤该板，并在再次洗涤前用3％BSA封闭2小时。

旋转沉降RPMI8866细胞并以0.5x10

表2α4β7整合素细胞捕获试验结果