毒莠定卤素类似物的制备

优先权

本申请要求2018年9月19日提交的US 62/733,285(将其通过引用以其整体特此并入本文)的优先权。

背景技术

毒莠定(Picloram)(I；X、Y＝Cl)(吡啶甲酸除草剂家族中的一员)是生长素除草剂，其对牧场、牧草地、林业和工业环境中的阔叶杂草提供非常好的控制(杀有害生物剂手册第12版，2000年(12

发明内容

本文中描述了用于由毒莠定或其衍生物(酯或腈)制备毒莠定的5,6-二卤代类似物的方法。具体地，可以制备式II的5-氟-6-(溴或氯)毒莠定类似物、或其衍生物(酯或腈)。

其中X＝Cl或Br，Z是COOR或CN，并且R是C

如在WO 2012/103044 A1和WO 2012/103041 A2中所描述的，式II的化合物是用于合成除草剂的有用中间体。

所述方法涉及首先将式III的化合物与式IIIa的邻苯二甲酰卤或式IIIb的邻苯二甲酸酐、以及任选地碱组合，

其中每个Y取代基独立地选自H、F、Cl、Br、I、C

并将所分离的式IV的化合物与氟化化合物或化合物的氟化混合物组合。接下来，分离式V的化合物V并将其与HCl或HBr以及水组合。

最后，分离式II的化合物。

本公开的另一个方面是通过所描述的方法产生的新颖的化合物，即，以下化合物：

其中X＝Cl或Br，Z是COOR，并且R是C

其中Z是COOR或CN，并且R是H、C

具体实施方式

提供了一种用于由式III的毒莠定酯或腈制备式II的5-氟-6-(溴或氯)毒莠定类似物、或其衍生物的方法。如方案1所展示，所述方法包括以下化学工艺步骤：(1)通过式III的化合物与二酰卤(如邻苯二甲酰氯)、或酸酐(如邻苯二甲酸酐)的反应，将环状酰亚胺基团(如邻苯二甲酰基)引入至4-氨基取代基，(2)通过使用氟化化学过程在吡啶环的5,6-位放置2个氟原子，以及(3)将环状酰亚胺基团除去，使酯或腈取代基水解，并通过用酸HX和水处理在6-位引入卤素原子，其中X是Cl或Br。

方案1：

其中X是Cl或Br，Z是COOR或CN，R是C

I.定义

可以由以下化学结构表示式IV的化合物，其中Z是CO

本发明的一个方面是式IV的化合物，其中Z是CO

本发明的一个方面是式IVa的化合物，其中Z是CO

本发明的一个方面是式IVb的化合物，其中Z是CO

本发明的一个方面是式IVc的化合物，其中Z是CO

本发明的一个方面是式IVd的化合物，其中Z是CO

本发明的一个方面是式IVe的化合物，其中Z是CO

本发明的一个方面是式IVf的化合物，其中Z是CO

本发明的一个方面是式IVg的化合物，其中Z是CO

本发明的一个方面是式IVh的化合物，其中Z是CO

如本文所用，术语“芳基”以及衍生术语如芳氧基是指包含6个至14个碳原子的单价芳族碳环基团的基团。芳基可包括单个环或多个稠环。在一些实施例中，芳基包括C

如本文所用，术语“烷基”是指直链烷基、支链烷基、或环状烷基。环状烷基还可以包括被称为环烷基或脂环基团的那些基团，如例如环己基或环戊基。

如本文所用，术语“C

II.邻苯二甲酰亚胺IV的制备

制备式II的化合物的方法的第一步骤示于方案3中，并且涉及通过III与二酰卤如式IIIa的邻苯二甲酰卤或酸酐如式IIIb的邻苯二甲酸酐(其中X是Cl或Br，并且每个Y取代基独立地选自H、F、Cl、Br、I、C

方案2：

制造IV的工艺步骤可以在溶剂中进行，所述溶剂如但不限于极性非质子溶剂(像乙腈(ACN)、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、丙腈、或苄腈)、醚(如THF、2-甲基-THF、二噁烷、环戊基甲基醚(CPME)、单乙二醇醚、二乙二醇醚、单丙二醇醚或二丙二醇醚)、或酮(如甲基异丁基酮(MIBK))、以及其混合物。用于进行该工艺步骤的温度范围可以为约25℃至约100℃、约25℃至约90℃、约25℃至约80℃、约25℃至约70℃、约25℃至约60℃、或约25℃至约55℃，并且反应可以在约1小时至约72小时、约1小时至约48小时、约1小时至约24小时、约1小时至约12小时、约1小时至约6小时、约2小时至约24小时、约4小时至约24小时、约2小时至约12小时、或约4小时至约12小时的时间段内进行。

在该工艺中可以使用约1至约3、约1至约2.5、约1至约2、约1至约1.5、约1至约1.4、约1至约1.3、约1至约1.2、或约1至约1.1摩尔当量的邻苯二甲酰卤或邻苯二甲酸酐。当使用邻苯二甲酰卤时，碱可以用于捕获所述工艺中释放的HX酸，并且可以选自碱像三烷基胺(如但不限于三甲胺、三乙胺、或三丙胺)、以及含氮杂环(如吡啶、以及烷基取代的吡啶如2-甲基吡啶或3-甲基吡啶)。可以通过使用标准分离和纯化技术从所述工艺中分离邻苯二甲酰亚胺IV。在制造IV的工艺中，碱可以任选地与邻苯二甲酸酐一起使用。

在一个实施例中，酰化催化剂(如但不限于DMAP(4-(二甲基氨基)-吡啶)或N-甲基咪唑)的使用可以用于由IIIa或IIIb制备IV。

在如方案3中所示的制备式II的化合物的方法的第一步骤的另一个实施例中，在所述第一步骤之前可以是其中使式III的甲酸(其中Z是CO

III.二氟邻苯二甲酰亚胺V的制备

制备式II的化合物的方法的第二步骤涉及通过在溶剂的存在下用氟化化合物或化合物的氟化混合物处理IV使式IV的化合物(其中Z＝CO

方案3：

用于所述方法的第二步骤中的氟化化合物或化合物的氟化混合物可以选自下组，该组包括KF(氟化钾)、CsF(氟化铯)、和TMAF(四甲基氟化铵)、以及其混合物、或四甲基氯化铵(TMAC)与KF或CsF的混合物。

相对于用于制备式V的化合物的式IV的底物，所用的氟化化合物或化合物的氟化混合物的量可以为约2至约8摩尔当量的KF、约2至约8摩尔当量的CsF、或约2至约6摩尔当量的TMAF。在一个实施例中，所述化合物的氟化混合物包括约2至约10摩尔当量的KF或CsF和约0.01至约2.0摩尔当量的TMAC。

可以适合与所述氟化化合物或所述化合物的氟化混合物一起使用以制备V的溶剂包括但不限于极性非质子溶剂，如乙腈(ACN)、丙腈(PCN)、苄腈(BCN)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、环丁砜、二甲基乙酰胺(DMAC)、1,1-二甲基-2-咪唑烷酮(1,1-dimethyl-2-imidizolidinone)(DMI)、N,N’-二甲基亚丙基脲(DMP)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)、2-甲基-THF、二噁烷、单乙二醇醚、二乙二醇醚、单丙二醇醚或二丙二醇醚、以及其混合物。

在一个实施例中，IV的氟化可以在DMF溶剂中用KF或CsF进行。在另一个实施例中，IV的氟化可以在DMSO溶剂中用KF或CsF进行。在另一个实施例中，IV的氟化可以在DMF溶剂中用KF或CsF、以及TMAC进行。在另一个实施例中，IV的氟化可以在DMSO溶剂中用KF或CsF、以及TMAC进行。在另一个实施例中，IV的氟化可以在THF溶剂中用TMAF进行。

通常优选在无水或接近无水的条件下进行IV的氟化以制备V。这些无水或接近无水的条件可以通过反应物和溶剂的预先干燥来获得。干燥反应物和/或溶剂的一种方式是在进行氟化反应之前通过蒸馏除去一部分溶剂。

产生式V的化合物的氟化反应可以在至少约0℃、至少约10℃、至少约20℃、至少约25℃、至少约30℃、至少约40℃、至少约50℃、至少约60℃、至少约70℃、至少约80℃、至少约90℃、或至少约100℃的温度下进行。产生式V的化合物的氟化反应可以在约0℃至约50℃、约10℃至约50℃、约25℃至约50℃、约15℃至约150℃、约25℃至约150℃、约35℃至约125℃、约45℃至约115℃、约55℃至约110℃、约65℃至约110℃、约75℃至约110℃、约85℃至约110℃、约90℃至约110℃、约50℃至约100℃、约60℃至约100℃、约70℃至约100℃、约25℃至约90℃、约25℃至约80℃、约25℃和约110℃、约25℃至约70℃、或约25℃至约60℃的温度下进行。

从氟化反应混合物中分离式V的化合物可以通过由过滤除去不溶的盐并且然后向所得滤液中添加水以沉淀出所需产物来进行，所需产物可以通过使用标准纯化技术来纯化。

IV.4-氨基-3-氯-6-(氯或溴)-5-氟吡啶甲酸II的制备

制备式II的化合物的方法的下一步骤涉及将式V的化合物(其中Z是CO

方案4：

所述转化涉及通过HX酸卤化物交换6-氟取代基以提供6-氯或6-溴取代基、Z取代基水解成甲酸、以及通过水解除去邻苯二甲酰基团以再生4-氨基取代基。乙酸(HOAc)的共溶剂对帮助促进该转化是有用的。化合物II的HX盐(其中X是Cl或Br)也可以在该反应中形成。

该步骤可以分两个阶段进行，其中第一阶段在较低温度下和/或在没有或有限量的水的情况下进行以实现6-氟取代基的卤化物交换，并且第二阶段在较高温度下和/或有更多的水的情况下进行以实现邻苯二甲酰基团和酯(或氰基)取代基的水解)。

在一些实例中，在该步骤中包括的水的量相对于式V的起始化合物以摩尔计可以为每摩尔化合物V约1至约30、约1至约20、约1至约10、约1至约8、约1至约6、约1至约4、约2至约5、约2至约4、或约3至约4摩尔当量的水。

在其他的实例中，在该步骤中包括的酸HCl或HBr的量相对于式V的起始化合物以摩尔计可以为每摩尔化合物V约50至约1、约40至约1、约30至约1、约20至约1、约10至约1、约8至约1、约6至约1、约3至约1、约2至约1、或约3至约2摩尔当量的HCl或HBr。

在另外的实例中，由式V的化合物产生式II的化合物的反应可以在约50℃至约150℃、约60℃至约140℃、约70℃至约130℃、约80℃至约120℃、约90℃至约120℃、或约100℃至约120℃的温度下进行。

由式V的化合物产生式II的产物的反应副产物是邻苯二甲酸或取代的邻苯二甲酸，其衍生自化合物V的邻苯二甲酰基团的水解分裂。从含有式II的化合物的反应混合物中分离或除去邻苯二甲酸或取代的邻苯二甲酸的方法可以包括但不限于用有机溶剂、含水溶剂、或有机-含水溶剂的溶剂萃取、或在某些pH水平或范围下不同的水溶解度。

在该工艺步骤的另一个实例中，化合物II(其中X是Cl或Br)的HBr盐或HCl盐可以少量形成并存在于式II的分离产物中。该化合物(IIa)可以通过用水或用醇-水混合物(如甲醇-水)溶剂萃取粗产物II而从产物II中减少或除去。

V.4-氨基-3-氯-6-(氯或溴)-5-氟吡啶甲酸的酯的制备

可以将式II的酸(其中X是Cl或Br)转化成式VI的酯，其中X是Cl或Br，并且R

酸II与醇的酸催化酯化、以及酸II与烷基卤或苄基卤在碱性条件下的烷基化。

VI.分离/纯化

在通过本文中所描述的工艺制备式II的化合物之后，可以通过使用标准分离和纯化技术分离产物。例如，粗产物可以使用如本文中所描述的标准方法分离，并且通过使用单一溶剂或两种或更多种溶剂的混合物的结晶或重结晶纯化。此外，所述粗产物可以通过将其用单组分、双组分或三组分溶剂混合物洗涤或将其在单组分、双组分或三组分溶剂混合物中搅拌来纯化。在一个实施例中，所述粗产物可以通过将其在含水醇溶剂混合物中搅拌来纯化，其也可以描述为含水醇浆处理。

式II的粗产物还可以通过以下方式纯化：将其溶解在一种溶剂中以形成溶液，并且然后向所述溶液中添加第二溶剂以使式II的产物从两种溶剂的混合物中结晶出来。

呈现以下实例以说明本文中所描述的方法和组合物。

实例

将毒莠定(100g，95％纯度，414mmol，1.0当量)悬浮于甲醇(800mL)中。在室温下缓慢添加硫酸(26mL，487mmol，1.2当量)。将反应混合物在75℃下(具有冷凝器的油浴)搅拌2天。将混合物冷却至室温。添加水(200mL)。将浅棕色溶液浓缩以除去甲醇。将所得残余物溶于水(200mL)和EtOAc(600mL)中，用冰浴冷却并用4N NaOH和饱和NaHCO

将毒莠定(4.66g，95％，18.3mmol，1当量)悬浮于异丙醇(30mL)中。在室温下添加浓硫酸(0.6g，6.1mmol，0.33当量)。然后将反应混合物在回流下加热18小时。然后将反应冷却至室温。将23％的K

将化合物III(Z＝CO

将化合物III(Z＝CN；64.06g，288.0mmol)悬浮于乙腈(960mL)中。在室温下添加TEA(90.0mL，640.0mmol，2.2当量)和DMAP(3.52g，28.8mmol，0.1当量)，随后缓慢添加邻苯二甲酰氯2(51.2mL，320mmol，1.1当量)，在添加期间维持反应的内部温度低于50℃。将反应混合物在室温下搅拌4h。将水(130mL)添加至反应，将悬浮液搅拌30min并过滤。将所收集的固体用水(4×150mL)、己烷(2×100mL)洗涤并干燥以产生呈浅紫色固体的化合物IV(Z＝CN；97.0g，96％产率)，将其溶解于二氯甲烷(DCM)中并穿过硅胶垫以给出灰白色固体，具有HPLC纯度：99.6％。Mp.233.7℃-234.8℃；

将毒莠定(105.25g，414.9mmol，95.2％纯度，1.0当量)悬浮于配备有机械搅拌器和冷凝器的3L 3-颈烧瓶中的MeOH(650mL)中。将混合物在室温下剧烈搅拌。逐滴添加亚硫酰氯(0.90mL，12mmol，0.03当量)。将反应混合物在75℃(外部温度)下搅拌18小时。反应后白色悬浮液变为浅黄色澄清溶液。取样用于HPLC分析(96.7％甲酯，2.3％毒莠定)。在部分除去甲醇至剩余约150mL后，添加500mL甲苯并在40℃-55℃下在室内真空下共蒸发至干燥。取样用于

将化合物III(8.1g，27.6mmol，1.0当量)悬浮于配备有机械搅拌器和冷凝器的100mL RBF中的CH

向化合物III(2.5g，8.82mmol，1.0当量)在甲苯(11mL)中的悬浮液中添加三乙胺(2.96mL，21.2mmol，2.5当量)和邻苯二甲酸酐(3.26g，22.0mmol，2.5当量)。将所得悬浮液在90℃油浴中搅拌18h。将澄清的黄色溶液逐渐冷却至室温以提供浓稠的米色浆料。在室温下缓慢添加饱和NaHCO

向2L烧瓶中装入毒莠定(101.8g，98.2％纯度，0.414mol，1.0当量)和IPA(918.3mL)。添加SOCl

将TEA(144.3mL，1.04mol，2.5当量)添加至搅拌的悬浮液中，随后分批添加邻苯二甲酸酐(99％纯度，153.3g，1.04mol，2.5当量)。将反应混合物在88℃～93℃下加热17h，冷却至室温。将饱和NaHCO

向在氮气下的250mL、圆底烧瓶中的化合物IV(Z＝CO

实例3b.二氟邻苯二甲酰亚胺V(Z＝CO

在90℃下在室内真空下蒸馏CsF(82.7g，545mmol)在DMSO(1.2L)中的混合物以除去250mL DMSO。用N

将淡米色固体样品(化合物V，1.0g)溶于最少量的热EtOAc(12.5mL)中，并将所得溶液用25mL的甲醇稀释。将所得溶液在搅拌下逐渐冷却至室温，并且然后在冰/水浴中冷却。将所形成的混合物过滤，并将所过滤的固体用5mL的MeOH洗涤两次并干燥以产生呈灰白色细晶体的化合物V(0.81g，81％回收率)。HPLC纯度：98.1％。还含有6-单氟副产物：0.8％和3,5,6-三氟副产物：0.9％。

将固体氟化钾(12.7g，219mmol；西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich))添加至已经用氮气吹扫并在顶部空间上维持氮气吹扫的1L夹套玻璃反应器中。所述反应器配备有1”直径的塔板式蒸馏柱。然后，将353.0g的二甲基亚砜(DMSO；飞世尔科技公司(FischerScientific))添加至反应器中。将混合物在350RPM的速率下搅拌。施加约40mmHg的真空度并将反应器内容物的温度升高至约108℃。用蒸馏柱蒸馏约100mL的材料并从反应器中除去。将反应器内容物的温度降低至75℃，并通过卡尔-费休(Karl-Fischer)分析将水含量确定为51ppm。然后将化合物IV(24.9g，60.2mmol)装入反应器中并将温度升高至100℃。将反应保持在100℃下持续约7.5小时。然后将反应器冷却至75℃并使反应混合物穿过烧结过滤器以除去固体盐。用44g的DMSO洗涤所过滤的盐并将滤液和洗涤液添加至第二容器中用于结晶。将所述第二容器冷却至12℃，在250RPM下搅拌内容物，并在约2小时内将363g的水连续添加至所述第二容器中。形成混合物并在12℃下再搅拌1小时，并且然后通过过滤收集存在的固体、用约68g的水洗涤、并在真空烘箱中在60℃和25托下干燥过夜。所得干燥固体(21.5g，94％产率)提供93.7％的5,6-二-F所需产物(V)Mp：115.8℃-117.1℃；

将固体氟化钾(7.68g，132mmol；西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich))添加至已经用氮气吹扫并在顶部空间上维持氮气吹扫的1L夹套玻璃反应器中。所述反应器配备有1”直径的含有7个塔板的塔板式蒸馏柱。然后，将211.7g的二甲基甲酰胺(DMF；飞世尔科技公司)添加至反应器中，随后添加41.6g的甲苯(飞世尔科技公司)。将溶液在275RPM的速率下搅拌。施加约350mmHg的真空度并将反应器内容物的温度升高至约110℃。用蒸馏柱蒸馏约75mL的材料并当材料在顶部蒸馏时通过降低压力从反应器中除去。然后将反应器内容物的温度降低至45℃，并通过卡尔-费休分析将水含量确定为101ppm。然后将化合物IV(15.2g，36.7mmol)装入反应器中并将温度升高至100℃。将反应保持在100℃下持续约33小时。然后将反应器冷却至40℃并使反应混合物穿过烧结过滤器以除去固体盐。用36.1g的DMF洗涤所过滤的盐并将滤液和洗涤液添加至第二容器中用于结晶。将所述第二容器冷却至10℃，在250RPM下搅拌内容物，并在约2小时内连续添加170g的水。形成混合物并在10℃下再搅拌4小时，并且然后通过过滤收集存在的固体、用约44g的水洗涤、并在真空烘箱中在60℃下(25托)干燥过夜。所得干燥固体(12.0g，80％产率)提供82.6％的5,6-二-F所需产物(V)。还含有1.1％的3,5,6-三氟副产物和16.6％的6-单氟副产物。

将固体氟化钾(11.15g，192mmol；西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich))添加至已经用氮气吹扫并在顶部空间上维持氮气吹扫的1L夹套玻璃反应器中。所述反应器配备有1”直径的含有7个塔板的塔板式蒸馏柱。然后，将207.2g的二甲基亚砜(DMSO；飞世尔科技公司)添加至反应器中，随后添加固体四甲基氯化铵(5.29g，48.3mmol；TMAC，西格玛奥德里奇公司)。将混合物在350RPM的速率下搅拌。施加约100mmHg的真空度并将反应器内容物的温度升高至约100℃。用蒸馏柱蒸馏约35mL的材料并从反应器中除去。然后将反应器内容物的温度降低至45℃，并通过卡尔-费休分析将水含量确定为102ppm。然后将化合物IV(19.8g，47.9mmol)装入反应器中并将反应混合物的温度升高至60℃。将反应保持在60℃下持续约3.5小时并且然后升高至70℃。该温度在70℃下保持约8.5小时，并且然后升高并在80℃下保持1小时。然后将反应器冷却至75℃并使反应混合物穿过烧结过滤器以除去固体盐。用50g的DMSO洗涤所过滤的盐并将滤液和洗涤液添加至第二容器中用于结晶。将所述第二容器冷却至21℃，在250RPM下搅拌内容物，并在约2小时内连续添加267g的水。形成混合物并在21℃下再搅拌1小时，并且然后通过过滤收集存在的固体、用约66g的水洗涤、并在真空烘箱中在60℃下(25托)干燥过夜。所得干燥固体(15.5g，85％产率)提供97.5％的5,6-二-F所需产物(V)。还含有1.7％的3,5,6-三氟副产物和1.9％的6-单氟副产物。

将固体氟化钾(12.7g，219mmol；西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich))添加至已经用氮气吹扫并在顶部空间上维持氮气吹扫的1L夹套玻璃反应器中。所述反应器配备有1”直径的含有7个塔板的塔板式蒸馏柱。然后，将408.9g的二甲基亚砜(DMSO；飞世尔科技公司)添加至反应器中，随后添加34.6g(110mmol)的35％四甲基氯化铵(TMAC)在甲醇(三开化学公司(SAChem))中的溶液。将混合物在350RPM的速率下搅拌。施加约60mmHg的真空度并将反应器内容物的温度升高至约100℃。用蒸馏柱蒸馏约115mL的材料并从反应器中除去。将反应器内容物的温度降低至70℃，并且在重新开始蒸馏并收集约35mL的额外馏出物之前将另外54g的DMSO添加至锅中。将反应器内容物的温度降低至75℃，并通过卡尔-费休分析将水含量确定为179ppm。然后将化合物IV(24.9g，60.2mmol)装入反应器中并将温度升高至100℃。将反应保持在100℃下持续约2.25小时。将反应器冷却至75℃并使反应混合物穿过烧结过滤器以除去固体盐。用116g的DMSO洗涤所过滤的盐并将滤液和洗涤液添加至第二容器中用于结晶。将所述第二容器冷却至14℃，在250RPM下搅拌内容物，并在约2小时内连续添加283g的水。形成混合物并在14℃下再搅拌1小时，并且然后通过过滤收集存在的固体、用约64g的水洗涤、并在真空烘箱中在60℃下(25托)干燥过夜。所得干燥固体(22.5g，98％产率)提供98.3％的5,6-二-F所需产物(V)。还含有3.8％的3,5,6-三氟副产物和0.5％的6-单氟副产物。

将固体氟化钾(5.9g，102mmol；西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich))添加至已经用氮气吹扫并在顶部空间上维持氮气吹扫的1L夹套玻璃反应器中。所述反应器配备有1”直径的含有7个塔板的塔板式蒸馏柱。然后，将139.5g的二甲基甲酰胺(DMF；飞世尔科技公司)添加至反应器中，随后添加15.8g(50.4mmol)的35％四甲基氯化铵(TMAC)在甲醇(三开化学公司(SAChem))中的溶液。将溶液在350RPM的速率下搅拌。施加约90mmHg的真空度并将反应器内容物的温度升高至约90℃。用蒸馏柱蒸馏约75mL的材料并从反应器中除去。将反应器内容物的温度降低至45℃，并通过卡尔-费休分析将水含量确定为105ppm。然后将化合物IV(10.05g，25.1mmol)装入反应器中并将温度升高至100℃。将反应保持在100℃下持续约4小时。将反应器冷却至50℃并使反应混合物穿过烧结过滤器以除去固体盐。用73g的DMF洗涤所过滤的盐并将滤液和洗涤液添加至第二容器中用于结晶。将所述第二容器冷却至2℃，在250RPM下搅拌内容物，并在约2小时内将172.3g的水连续添加至反应混合物中以便保持混合物的温度低于10℃。形成混合物并在约10℃下再搅拌1小时，并且然后通过过滤收集存在的固体、用约35g的水洗涤、并在真空烘箱中在60℃下(25托)干燥过夜。所得干燥固体(6.44g，70％产率)提供97.3％的5,6-二-F所需产物(V)。Mp：111.2℃-116.7℃；

将CsF(1.17g，7.70mmol)添加至配备有搅拌棒和蒸馏装置的50mL RBF中。然后添加25mL的二甲基亚砜(DMSO)。将烧瓶中途合并至油浴中。将真空(约1mm Hg)连接至所述蒸馏装置。蒸馏出约10mL的DMSO。除去蒸馏装置，并将系统用N2气球冷却。当油浴达到25℃时，将化合物1(1.0g，2.17mmol)一次性添加至烧瓶中并用橡胶塞和氮气气球将烧瓶封盖。将反应混合物在室温下搅拌24h、倾倒入50mL冰水中、搅拌30min并收集产物。将湿滤饼用水(2×10mL)和己烷(10mL)洗涤并在真空烘箱中在55℃下干燥以给出呈黄色固体的V(0.89g，95％产率，HPLC纯度92.9％)。

将CsF(1.15g，7.58mmol)添加至配备有搅拌棒和蒸馏装置的50mL RBF中。然后添加25mL的二甲基亚砜(DMSO)。将烧瓶中途合并至油浴中。将真空(约1mm Hg)连接至所述蒸馏装置。蒸馏出约10mL的DMSO。除去蒸馏装置，并将系统用氮气气球冷却。一次性添加化合物IV(1.0g，2.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h、倾倒入50mL冰水中、搅拌30min并收集产物。将湿滤饼用水(2×10mL)和己烷(10mL)洗涤并在真空烘箱中在55℃下干燥以提供呈米色固体的化合物V(0.86g，93％产率，HPLC纯度88.4％)。

将化合物V(Z＝CO

在500mL密封烧瓶中将化合物V(3.92g，11.11mmol)、水(2mL，111.0mmol，10当量)和在AcOH中的无水HBr(5.7M，78mL，444.6mmol，40当量)的混合物在110℃下加热18h。然后将反应混合物冷却至0℃并用水(400mL)淬灭。将所得悬浮液在0℃下搅拌30min、过滤并将所收集的固体用水(2×100mL)和己烷(3×100mL)洗涤以提供呈米色固体的化合物II(2.08g，54％产率)。HPLC纯度：96.5％。Mp：211.3℃-212.5℃；

在1L Hastelloy C276反应器中，将化合物V(50g，0.142mol，1.0mol当量)悬浮于水(8.93g，0.496mol，3.5mol当量)中，并且然后添加在乙酸(116.6g)中的HBr(57.45g，0.71mol，5mol当量)。在搅拌下将反应器加热至110℃并在110℃下维持8h。然后将反应器冷却至60℃并过滤。将湿滤饼用水(2×150mL)洗涤并干燥以提供呈灰白色固体的化合物II(42.6g，90％产率，90％纯度)。

在1L Hastelloy C276反应器中，将化合物V(Z＝CO

在1L Hastelloy C276反应器中，将化合物V(Z＝CO

在1L Hastelloy C276反应器中，将化合物V(Z＝CO

步骤1：

将化合物V(5.0g，14.18mmol，1当量)和在AcOH中的HBr(5.7M，25mL，141.8mmol，10当量)装入配备有磁力搅拌器的开格拉斯公司(Chemglass)高压容器(75mL)。将烧瓶用PTFE盖密封并在50℃下加热24h。将反应混合物冷却至0℃并用水(50mL)淬灭。将悬浮液在室温下搅拌30min、过滤，将固体用水(2×30mL)洗涤并干燥。

步骤2：

向粗混合物中添加40mL的H

步骤1：

将化合物V(2.5g，7.1mmol，1.0当量)悬浮于75mL玻璃密封烧瓶中的在HAc中的HCl(2M，在室内新鲜制造的并使干燥HCl鼓泡通过，17.5mL，35mmol，5.0当量)中。将混合物在90℃油浴搅拌19h。将反应混合物冷却至5℃、小心打开烧瓶、倾倒入60mL的冰水中、搅拌30min、过滤。白色固体为4.5g(湿)并且无需进一步纯化用于下一反应中。

步骤2：

向粗混合物中添加20mL的H

向配备有磁力搅拌器、冷水冷凝器、热电偶和氮气垫的125mL三颈烧瓶中装入4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸(5.0g，18.56mmol)和二甲基亚砜(20mL)。将混合物搅拌并在10min内分批添加粉末状的K

在配备有磁力搅拌器、冷水冷凝器、热电偶和氮气垫的250-mL三颈烧瓶中，将4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸的样品(12.87g，如通过

向配备有搅拌棒、加热套、以及带有冷凝器的迪安-斯塔克(Dean-Stark)分水器的三颈烧瓶中添加4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸(3.00g，11.13mmol)、苄醇(11.48g，10当量)、甲苯、以及对甲苯磺酸一水合物(p-TSA，212mg，0.1当量)。将混合物在80℃下加热、并缓慢置于30mm Hg的真空度下以便除去原位产生的水。在80℃下加热10h后，将反应混合物冷却至环境温度。逐滴添加环己烷(50mL)并将所得浆料搅拌2h、冷却至10℃、过滤并将湿滤饼用环己烷(10mL)冲洗。然后将湿滤饼用水(20mL)洗涤、抽吸干燥、用环己烷(5mL)冲洗、并在45℃下在真空烘箱中减压干燥以提供3.29g(82.3％产率)的苄基酯。

将4-氨基-6-溴-3-溴-5-氟吡啶甲酸(2.0g，7.42mmol)和丙酮(30mL)装入配备有磁力搅拌棒的125mL圆底烧瓶中。添加溴乙腈(1.034mL，14.84mmol)，随后逐滴添加三乙胺(4.14mL，29.7mmol)。形成白色沉淀，并添加额外的丙酮(10mL)。25.5h后，添加额外的三乙胺(1.035mL，7.42mmol)、溴乙腈(0.517mL，7.42mmol)和丙酮(10mL)。将反应混合物再搅拌22.5h并且然后在减压下除去挥发物。将粗材料再悬浮于EtOAc中并用水洗涤。分离层并将有机层干燥(Na

权利要求书的组合物和方法不受本文所述的具体组合物和方法(其旨在作为权利要求书的几个方面的说明)的范围的限制，并且功能上等效的任何组合物和方法均旨在落入本权利要求书的范围内。除了本文显示和描述的那些之外，所述组合物和方法的各种修饰也旨在落入所附权利要求书的范围内。进一步地，尽管仅具体描述了本文公开的某些代表性组合物材料和方法步骤，但是即使没有特别叙述，所述组合物材料和方法步骤的其他组合也旨在落入所附权利要求书的范围内。因此，本文中可以明确提及步骤、要素、组分、或成分的组合；然而，即使没有明确说明，也包括步骤、要素、组分、以及成分的其他组合。如本文所用的术语“包含(comprising)”及其变化形式与术语“包括(including)”及其变化形式同义使用，并且是开放的非限制性术语。尽管本文已使用术语“包含”和“包括”来描述各个实施例，但也可以使用术语“基本上由……组成”和“由……组成”来代替“包含”和“包括”以提供本发明的更具体的实施例并且也被公开。