伊曲茶碱的晶体的制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种伊曲茶碱不同晶体及其溶出度研究，包含所述晶体的培养、晶体的鉴定、伊曲茶碱片的制备及溶出度检测方法。更具体地说，本发明涉及提供一种溶出度曲线的检测方法。

背景技术

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一种老年人常见的中枢神经系统变性疾病，全球约0.3％人口受到PD影响，男性患病率明显高于女性。帕金森病多在55至65岁之间发病，在60岁以上人群中发病率为1～2％，85岁-89岁时上升至3.5％。目前，我国PD患者约有200余万例，约占全球PD患者的50％。随着我国人口的老龄化趋势加剧，PD患者例数将会持续增长并长期维持在较高状态。目前治疗方式主要有两种：手术治疗和药物治疗。手术治疗会产生很多严重的不良反应，且手术治疗后，复发率较高。因此，药物治疗是帕金森疾病主要治疗方式。

由日本Kyowa Hakko Kogyo公司研发的伊曲茶碱，是一种新型选择性腺苷A

目前，常用的伊曲茶碱合成路线：以1,3-二乙基脲为起始原料，经过与氰乙酸环合、亚硝化、还原得到A链；以藜芦醛为起始原料，经与丙二酸缩合、酰氯化得到B链；A链与B链经过酰胺化、环合、甲基化得到伊曲茶碱。常用的精制溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇等。

不同晶体类型可直接影响药物的质量和功效。由于精制溶剂的不同，同一种药物分子会形成不同的晶体。同一种药物不同类型的晶体在人体内具有不同的溶出度和吸收性，从而影响其临床疗效和安全性。

发明内容

发明内容简述：

本发明含有伊曲茶碱不同晶体培养、鉴定以及伊曲茶碱片的制备、溶出度和溶出曲线检测方法。伊曲茶碱片是以新型选择性腺苷A

发明内容详述：

本发明是采用不同溶剂对伊曲茶碱进行晶体培养，并对晶体进行鉴定；伊曲茶碱固体制剂是采用粉末直压工艺制备而成的片剂；将伊曲茶碱晶体依次与填充剂、稀释剂、崩解剂进行充分混合，最后加入润滑剂；经过压片、包衣，并检测不同晶体伊曲茶碱片的溶出度和溶出曲线，即得本发明。

除非另外指明，本文中所有百分比按重量计算，所有百分比均基于总组合物计算。

本发明说明书实施例中公开了多种实施方案，这些实施方案所有组合，对于同领域的技术人员来说都是可以实施的，有的是优选的。

实现本发明的具体技术方案如下：

伊曲茶碱晶体的制备方法，伊曲茶碱晶体包含伊曲茶碱I型晶体、伊曲茶碱II型晶体、伊曲茶碱III型晶体，其特征是：

将伊曲茶碱溶解在有机溶剂中，搅拌加热至回流，冷却至室温析晶；

所述的有机溶剂采用乙醇时，伊曲茶碱与乙醇的重量体积比是1：10-30，析晶得I型晶体；所述的有机溶剂采用甲醇时，伊曲茶碱与甲醇的重量体积比是1：20-60，析晶得II型晶体；所述的有机溶剂采用乙腈时，伊曲茶碱与乙腈的重量体积比是1：10-30，析晶得III型晶体。

所述的制备伊曲茶碱晶体固体制剂的方法，其特征在于按重量百分比包括以下组分：伊曲茶碱晶体10-30％、崩解剂5％-10％、稀释剂30-50％、润滑剂0-1.0％、填充剂20-50％；所述的制备方法：

(1)称取处方量伊曲茶碱晶体粉碎，过筛，备用；

(2)将伊曲茶碱晶体与填充剂充分混合3-8min，备用；

(3)称取稀释剂、崩解剂加入到(2)混合物中，充分混合2-5min，备用；

(4)称取润滑剂加入到(3)混合物中，充分混合2-5min，备用；

(5)对(4)混合物，采用压片机进行压片；

(6)采用高效包衣机，用包衣液对伊曲茶碱晶体固体制剂进行包衣，设定进风加热温度：50-70℃，锅转速：6-10rpm，喷液雾化气压：0.1-0.5Mpa，喷液蠕动泵转速：4-9rpm，最终控制包衣增重约1.5-3.5％。

所述的制备伊曲茶碱晶体固体制剂的方法，其特征在于按重量百分比包括以下组分：伊曲茶碱晶体14.3％、崩解剂10％、稀释剂50％、润滑剂1.0％、填充剂24.7％。

所述的制备伊曲茶碱晶体固体制剂的方法，其特征在于按重量百分比包括以下组分：伊曲茶碱晶体14.3％、崩解剂7％、稀释剂48.2％、润滑剂0.5％、填充剂30％。

所述的制备伊曲茶碱晶体固体制剂的方法，其特征在于按重量百分比包括以下组分：伊曲茶碱晶体14.3％、崩解剂5％、稀释剂43％、润滑剂0.3％、填充剂37.4％。

所述的制备伊曲茶碱晶体固体制剂的方法，其特征在于所述崩解剂包括但不限于交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、羧甲纤维素钠中的一种；所述稀释剂包括但不限于微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH102、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或两种以上混合物；所述润滑剂包括但不限于胶态二氧化硅或滑石粉或硬脂酸镁；所述填充剂包括但不限于一水乳糖、无水乳糖、玉米淀粉、葡萄糖中的一种或两种以上混合物。

所述的制备伊曲茶碱晶体固体制剂的方法制备的固体制剂，其特征是固体制剂的溶出曲线检测方法：

溶出介质配制：

(1)0.1mol/L盐酸溶液(含重量百分比0.3％十二烷基硫酸钠)：称取十二烷基硫酸钠3.0g，量取盐酸9.00ml，加水稀释至1000ml，混匀；

(2)pH4.5醋酸盐缓冲液(含重量百分比0.3％十二烷基硫酸钠)：称取十二烷基硫酸钠3.0g，无水乙酸钠2.99g，用水适量使溶解，加入2mol/L醋酸溶液14.0ml，用水稀释至1000ml，混匀；

(3)pH6.8磷酸盐缓冲液(含重量百分比0.3％十二烷基硫酸钠)：称取十二烷基硫酸钠3.0g，磷酸二氢钾1.7g和无水磷酸氢二钠1.775g，加水溶解并稀释至1000ml，混匀；

溶液配制：

供试品溶液：分别取三种晶体伊曲茶碱固体制剂4-10片，溶出度与释放度测定法按照《中国药典(2020年版)》四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法(桨法)要求，溶出介质体积为500-1000ml，转速为每分钟50-100转，依法操作，分别在5、10、15、30、45、60分钟分别取样5-15ml，滤过，并即时补加同温度同体积的溶出介质，摇匀，取续滤液1-3ml，采用稀释剂[乙腈-水(50:50)]稀释3-8倍，混匀；

对照品溶液：精密称取伊曲茶碱约20-25mg，置10ml或25ml容量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1-3ml，置50ml或100ml容量瓶中，用稀释剂[乙腈-水(50:50)]稀释至刻度，摇匀，精密量取1-3ml，置10ml或25ml容量瓶中，加入溶出介质1-3ml，用稀释剂[乙腈-水(50:50)]稀释至刻度，摇匀；

检测条件：紫外-可见分光光度仪；波长362nm。

所述的制备伊曲茶碱晶体固体制剂的方法制备的固体制剂的溶出曲线检测方法，其特征是：

在溶出介质0.1mol/L盐酸溶液(含重量百分比0.3％十二烷基硫酸钠)中，其溶出曲线特征在于在60min时累积溶出度分别为I型晶体伊曲茶碱固体制剂87.1％、II型晶体伊曲茶碱固体制剂58.2％和III型晶体伊曲茶碱固体制剂87.7％；

在溶出介质pH4.5醋酸盐缓冲液(含重量百分比0.3％十二烷基硫酸钠)中，其溶出曲线特征在于在60min时累积溶出度分别为I型晶体伊曲茶碱固体制剂88.1％、II型晶体伊曲茶碱固体制剂58.9％和III型晶体伊曲茶碱固体制剂87.1％；

在溶出介质pH6.8磷酸盐缓冲液(含重量百分比0.3％十二烷基硫酸钠)中，其溶出曲线特征在于在60min时累积溶出度分别为I型晶体伊曲茶碱固体制剂87.5％、II型晶体伊曲茶碱固体制剂58.2％和III型晶体伊曲茶碱固体制剂86.0％。

所述的制备伊曲茶碱晶体固体制剂的方法制备的固体制剂，与腺苷受体A

本发明提供了一种伊曲茶碱不同晶体的溶出度研究方法，更具体的说，本发明提供一种伊曲茶碱不同晶体的制备，对于不同晶体的鉴定，还提供了伊曲茶碱固体制剂的制备方法以及溶出曲线的检测方法。

一方面本发明涉及提供一种伊曲茶碱不同晶体的制备，对于不同的晶体进行鉴定。另一方面本发明涉及提供一种伊曲茶碱固体制剂的制备方法以及溶出曲线的检测方法。

附图说明

图1三种伊曲茶碱晶体的粉末衍射图谱；

图2三种晶体伊曲茶碱的单晶衍射图谱；

图3三种晶体伊曲茶碱固体制剂在0.1mol/L盐酸中溶出曲线；

图4三种晶体伊曲茶碱固体制剂在pH4.5醋酸盐缓冲液溶出曲线；

图5三种晶体伊曲茶碱固体制剂在pH6.8磷酸盐缓冲液溶出曲线。

前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。

具体实施方式

下述实施例进一步描述和证明了本发明范围内的实施方案，所给出的这些实施例为了例举说明目的，不可看作是对本发明的限制。

实施例1

三种伊曲茶碱晶体制备及鉴定方法：

晶体I：于50ml单口瓶中加入1g伊曲茶碱、20ml乙醇，搅拌加热至回流，待完全溶解，关掉热源，冷却至室温后，继续搅拌析晶2h。抽滤干燥得伊曲茶碱I型晶体。

晶体II：于100ml单口瓶中加入1g伊曲茶碱、50ml甲醇，搅拌加热至回流2h，关掉热源。冷却至室温后，继续搅拌析晶2h。抽滤干燥得伊曲茶碱II型晶体。

晶体III：于50ml单口瓶中加入1g伊曲茶碱、20ml乙腈，搅拌加热至回流，待完全溶解后，关掉热源。滴加13ml水，析出固体，冷却至室温后，抽滤干燥得伊曲茶碱III型晶体。

伊曲茶碱I型晶体，其晶体的粉末X-射线衍射图谱(见附图1)中，具有包括在衍射角2θ：6.996°、11.106°、14.018°和15.737°处的衍射峰，粉末X-射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱；I型晶体的单晶衍射数据中，晶体为单斜晶系，其空间群P2

伊曲茶碱II型晶体，其晶体的粉末X-射线衍射图谱(见附图1)中，具有包括在衍射角2θ：8.853°、9.826°和12.067°处的衍射峰，粉末X-射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱；II型晶体的单晶衍射数据中，晶体为正交晶系，其空间群Pbca对应的单位晶胞尺寸：

伊曲茶碱III型晶体，其晶体的粉末X-射线衍射图谱(见附图1)中，具有包括在衍射角2θ：7.238°、11.268°和15.911°处的衍射峰，粉末X-射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱；III型晶体的单晶衍射数据中，晶体为单斜晶系，其空间群P2

实施例2

三种晶体伊曲茶碱固体制剂的处方组成：

伊曲茶碱晶体14.3％、交联羧甲纤维素钠10％、马铃薯淀粉50％、胶态二氧化硅1.0％、葡萄糖24.7％。

三种晶体伊曲茶碱固体制剂的制备方法：

物料准备：将伊曲茶碱晶体粉碎，过120目筛，备用；分别称取处方量三种晶体伊曲茶碱和辅料。伊曲茶碱晶体与葡萄糖充分混合3min，备用。马铃薯淀粉、交联羧甲纤维素钠依次加入到上述混合物中，充分混合2min，备用。胶态二氧化硅加入到上述混合物中，充分混合2min，即可。

压片：采用单冲压片机，圆形浅凹Φ7.0mm冲模；片剂要求：片重140mg，片剂硬度2-5KP。

包衣：配制包衣粉重量占包衣液重量比为8％的欧巴代03K19229包衣液。采用高效包衣机进行包衣，设定进风加热温度：50℃，进风温度：46℃左右，片床温度：32℃左右，锅转速：6rpm，喷液雾化气压：0.2Mpa，喷液蠕动泵转速：5rpm，最终控制包衣增重约1.5％。

实施例3

三种晶体伊曲茶碱固体制剂的处方组成：

伊曲茶碱晶体14.3％、交联聚维酮7％、微晶纤维素PH10248.2％、硬脂酸镁0.5％、无水乳糖30％。

三种晶体伊曲茶碱固体制剂的制备方法：

物料准备：将伊曲茶碱晶体粉碎，过120目筛，备用；分别称取处方量三种晶体伊曲茶碱和辅料。伊曲茶碱晶体与无水乳糖充分混合5min，备用。微晶纤维素PH102、交联聚维酮依次加入到上述混合物中，充分混合3min，备用。硬脂酸镁加入到上述混合物中，充分混合3min，即可。

压片：采用单冲压片机，圆形浅凹Φ7.0mm冲模；片剂要求：片重140mg，片剂硬度2-5KP。

包衣：配制包衣粉重量占包衣液重量比为8％的欧巴代03K19229包衣液。采用高效包衣机进行包衣，设定进风加热温度：60℃，进风温度：56℃左右，片床温度：42℃左右，锅转速：8rpm，喷液雾化气压：0.2Mpa，喷液蠕动泵转速：5rpm，最终控制包衣增重约2.5％。

实施例4

三种晶体伊曲茶碱固体制剂的处方组成：

伊曲茶碱晶体14.3％、交联聚乙烯吡咯烷酮5％、预胶化淀粉43％、滑石粉0.3％、玉米淀粉37.4％。

三种晶体伊曲茶碱固体制剂的制备方法：

物料准备：将伊曲茶碱晶体粉碎，过140目筛，备用；分别称取处方量三种晶体伊曲茶碱和辅料。伊曲茶碱晶体与玉米淀粉充分混合8min，备用。预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮依次加入到上述混合物中，充分混合5min，备用。滑石粉加入到上述混合物中，充分混合5min，即可。

压片：采用单冲压片机，圆形浅凹Φ7.0mm冲模；片剂要求：片重140mg，片剂硬度2-5KP。

包衣：配制包衣粉重量占包衣液重量比为8％的欧巴代03K19229包衣液。采用高效包衣机进行包衣，设定进风加热温度：70℃，进风温度：66℃左右，片床温度：52℃左右，锅转速：10rpm，喷液雾化气压：0.5Mpa，喷液蠕动泵转速：9rpm，最终控制包衣增重约3.5％。

实施例5

0.1mol/L盐酸溶液(含重量百分比0.3％十二烷基硫酸钠)溶出曲线检测方法：

溶出介质配制：称取十二烷基硫酸钠3.0g，量取盐酸9.00ml，加水稀释至1000ml，混匀。

供试品溶液：分别取实施例3制得的三种晶体伊曲茶碱固体制剂6片，溶出度与释放度测定法按照《中国药典(2020年版)》四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法(桨法)要求，溶出介质体积为900ml，转速为每分钟75转，依法操作，分别在5、10、15、30、45、60分钟分别取样10ml，滤过，并即时补加同温度同体积的溶出介质，摇匀，取续滤液2ml，采用稀释剂[乙腈-水(50:50)]稀释5倍，混匀。

对照品溶液：精密称取伊曲茶碱约20mg，置25ml容量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml容量瓶中，用稀释剂[乙腈-水(50:50)]稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置10ml容量瓶中，加入溶出介质2ml，用稀释剂[乙腈-水(50:50)]稀释至刻度，摇匀。

检测条件：紫外-可见分光光度仪；波长：362nm。

在溶出介质0.1mol/L盐酸溶液(含重量百分比0.3％十二烷基硫酸钠)中，三种晶体伊曲茶碱固体制剂的溶出曲线对比见附图3，其溶出曲线特征在于在60min时累积溶出度分别为I型晶体伊曲茶碱固体制剂87.1％、II型晶体伊曲茶碱固体制剂58.2％和III型晶体伊曲茶碱固体制剂87.7％。

实施例6

pH4.5醋酸盐缓冲液(含重量百分比0.3％十二烷基硫酸钠)溶出曲线检测方法：

溶出介质配制：称取十二烷基硫酸钠3.0g，无水乙酸钠2.99g，用水适量使溶解，加入2mol/L醋酸溶液14.0ml，用水稀释至1000ml，混匀。

供试品溶液：分别取实施例3制得的三种晶体伊曲茶碱固体制剂6片，溶出度与释放度测定法按照《中国药典(2020年版)》四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法(桨法)要求，溶出介质体积为900ml，转速为每分钟75转，依法操作，分别在5、10、15、30、45、60分钟分别取样10ml，滤过，并即时补加同温度同体积的溶出介质，摇匀，取续滤液2ml，采用稀释剂[乙腈-水(50:50)]稀释5倍，混匀。

对照品溶液：精密称取伊曲茶碱约20mg，置25ml容量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml容量瓶中，用稀释剂[乙腈-水(50:50)]稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置10ml容量瓶中，加入溶出介质2ml，用稀释剂[乙腈-水(50:50)]稀释至刻度，摇匀。

检测条件：紫外-可见分光光度仪；波长：362nm。

在溶出介质pH4.5醋酸盐缓冲液(含重量百分比0.3％十二烷基硫酸钠)中，三种晶体伊曲茶碱固体制剂的溶出曲线对比见附图4，其溶出曲线特征在于在60min时累积溶出度分别为I型晶体伊曲茶碱固体制剂88.1％、II型晶体伊曲茶碱固体制剂58.9％和III型晶体伊曲茶碱固体制剂87.1％。

实施例7

pH6.8磷酸盐缓冲液(含重量百分比0.3％十二烷基硫酸钠)溶出曲线检测方法：

溶出介质配制：称取十二烷基硫酸钠3.0g，磷酸二氢钾1.7g和无水磷酸氢二钠1.775g，加水溶解并稀释至1000ml，混匀。

供试品溶液：分别取实施例3制得的三种晶体伊曲茶碱固体制剂6片，溶出度与释放度测定法按照《中国药典(2020年版)》四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法(桨法)要求，溶出介质体积为900ml，转速为每分钟75转，依法操作，分别在5、10、15、30、45、60分钟分别取样10ml，滤过，并即时补加同温度同体积的溶出介质，摇匀，取续滤液2ml，采用稀释剂[乙腈-水(50:50)]稀释5倍，混匀。

对照品溶液：精密称取伊曲茶碱约20mg，置25ml容量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml容量瓶中，用稀释剂[乙腈-水(50:50)]稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置10ml容量瓶中，加入溶出介质2ml，用稀释剂[乙腈-水(50:50)]稀释至刻度，摇匀。

检测条件：紫外-可见分光光度仪；波长：362nm。

在溶出介质pH6.8磷酸盐缓冲液(含重量百分比0.3％十二烷基硫酸钠)中，三种晶体伊曲茶碱固体制剂的溶出曲线对比见附图5，其溶出曲线特征在于在60min时累积溶出度分别为I型晶体伊曲茶碱固体制剂87.5％、II型晶体伊曲茶碱固体制剂58.2％和III型晶体伊曲茶碱固体制剂86.0％。