肟衍生物的氢化方法

本发明涉及一种用于肟的铱催化氢化的新颖方法。本发明还涉及用于肟的铱催化氢化的新颖铱催化剂，和这些催化剂的制备方法。本发明进一步涉及这些新颖铱催化剂在其他不饱和底物的离子氢化中的用途。

肟和肟醚还原成相应的羟胺衍生物在许多有机合成中是有用的步骤；

在WO 13/127764中描述了使用氰基硼氢化钠或硼烷络合物(如三甲胺硼烷络合物)还原肟和肟醚。硼烷还原法的主要缺点是还原剂的成本高，所述方法的低原子经济性导致形成化学计量的废物和氰基硼氢化物的毒性。在许多情况下硼烷肟还原会过度还原成相应的伯胺(《化学会志柏尔金汇刊第I辑》(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I)，1985，2039)。

WO 13/127764披露了在铂-碳催化剂和强酸(如硫酸或盐酸)的存在下，肟和肟醚非均相氢化成羟胺。该方法的主要缺点是苛刻的反应条件和有限的范围，例如，底物上其他容易还原的官能团(如硝基或烯基)是不耐受的。在某些情况下，非均相肟到羟胺的氢化会经受过度还原成相应的伯胺和催化剂中毒。

肟和肟醚均相氢化成羟胺的报道很少。肟的过渡金属催化的氢化通常受到过度还原成相应的伯胺和低催化效率的困扰(钴催化剂-Bull.Chem.Soc.Jpn.[日本化学学会通报]1963，36，763；钌催化-Tetrahedron:Asymmetry[四面体：不对称性]1992，3，1283；铑催化-J.Chem.Soc.Chem.Commun.[化学学会化学通讯杂志]1995，1767；Org.Lett.[有机化学杂志]2013，15，484；Tetrahedron:Asymmetry[四面体：不对称性]2016，27，268；铱催化-Synth.Commun.[合成通讯]2001，31，2767)。

EP1862446披露了使用60巴的氢、双(1,5-环辛二烯)铱(I)四氟硼酸盐和(R)-1-[(S)-2-二苯基膦二茂铁基]乙基二叔丁膦的组合的3-甲氧基亚氨基丁酸乙酯衍生物的均相铱催化的氢化。然而,在实践中该方法限于3-酮酯的肟的范围。这种底物互变异构为2,3-不饱和酯，因此所述肟氢化反应其实是碳-碳双键还原。

Angew.Chem.Int.Ed.[德国应用化学]2014，53，13278和Chem.Eur.J.[欧洲化学杂志]2015，21，17583披露了使用三(五氟苯基)硼烷催化剂肟衍生物的均相氢化，然而，该方法限于带有大体积氧取代基(叔丁基或Si[(CH

Org.Biomol.Chem[有机与生物分子化学]2013，11，6934和相关专利申请WO 13/153407和WO 13/153408披露了用于通过相应的亚胺还原胺化酮和醛的某些环戊二烯基铱催化剂。然而，已经发现所披露的催化剂对于肟的还原是低效的。

我们现在已经发现，通过使用某些选定的铱催化剂，可以在相对温和的条件下使用氢气还原肟。

根据本发明，提供了一种通过在具有式(IIIa)或式(IIIb)的铱催化剂和酸的存在下使肟(I)与氢反应，氢化具有式(I)的肟以生产具有式(II)的羟胺盐的方法；

其中R

R

优选地，R

R

更优选地，R

在一组实施例中，R

R

R

在另一组实施例中，R

R

R

在一组实施例中，R

R

R

在最优选的实施例中，具有式(II)的羟胺是N-甲氧基-1-(2,4,6-三氯苯基)丙烷-2-胺(II-1)。

R

优选的二齿螯合C,N配体是具有结构(IV)、(IVa)或(IVb)的配体：

其中R

R

其中所述二齿螯合配体是(IVa)或(IVb)，R

R

优选地，R

其中所述二齿螯合配体是(IVa)或(IVb)，R

R

更优选地，R

R

在一个实施例中，R

二齿螯合配体的实例是具有式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、(IV-5)、(IV-6)、(IV-7)、(IV-8)、(IV-9)、(IV-10)、(IV-11)或(IV-12)的化合物，如下所示：

X表示阴离子基团，即带有净负电荷的基团，并且其中X不是卤素。在络合物(IIIa)中，其中X是卤素，我们已经发现阴离子基团与金属结合太紧密并且这种络合物在中性或酸性氢化条件下不能产生足够量的催化活性氢化物中间体。合适的阴离子基团X的实例包括具有式R

R

R

优选地，R

R

R

优选地，R

在一个实施例中，X表示具有式R

Y表示中性配体，即不带总电荷的配体。中性配体的实例包括但不限于H

Z表示阴离子基团，即带有净负电荷的基团，并且其中Z不是卤素。阴离子基团的实例包括具有式R

还提供了一种方法，其中将如通过以上生产的N-甲氧基-1-(2,4,6-三氯苯基)丙烷-2-胺(II-1)进一步与3-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-4-甲酰氯(XII)反应以提供3-(二氟甲基)-N-甲氧基-1-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)乙基]吡唑-4-甲酰胺(XIII)：

在本发明的一个实施例中，铱催化剂是具有式(III-1)、(III-11)、(III-17)、(III-18)或(III-19)的化合物，优选地铱催化剂是具有式(III-1)的化合物，还提供了具有式(III-1)、(III-11)、(III-17)、(III-18)或(III-19)的化合物，优选地提供了具有式(III-1)的化合物：

在本发明的另一个实施例中，提供了一种具有式(IIIc)或(IIId)的化合物：

其中R

其中R

R

R

X是甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根、硫酸根、硫酸氢根、三氟甲磺酸根或三氟乙酸根；

Y是H

Z是甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根、硫酸根、硫酸氢根、三氟甲磺酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根、四苯基硼酸根或四(3,5-双(三氟甲基)苯基)硼酸根。

优选地，R

R

更优选地，R

R

如本文使用的，术语“卤素(halogen或halo)”是指氟(fluorine，fluoro)、氯(chlorine，chloro)、溴(bromine，bromo)或碘(iodine，iodo)，优选氟、氯或溴。最优选地，卤素是氯。

如本文使用的，氰基意指-CN基团。

如本文使用的，术语“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”意指-OH基团。

如本文使用的，氨基意指-NH

如本文使用的，酰氨基意指-NH(C＝O)R

如本文使用的，酰胺基意指-(C＝O)NR

如本文使用的，硝基意指-NO

如本文使用的，术语“C

如本文使用的，术语“C

如本文使用的，术语“C

如本文使用的，术语“C

如本文使用的，术语“C

如本文使用的，术语“羟基C

如本文使用的，术语“羟基C

如本文使用的，术语“氰基C

如本文使用的，术语“C

如本文使用的，术语“C

如本文使用的，术语“C

如本文使用的，术语“二(C

如本文使用的，术语“C

如本文使用的，术语“C

如本文使用的，术语“C

如本文使用的，术语“苯基C

如本文所使用的，术语“杂芳基”一般是指包含1或2个单独地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元单环芳香族环基团。所述杂芳基可以通过碳原子或杂原子键合至分子的其余部分。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡啶基。

如本文中所使用的，＝O表示氧代基团，例如在羰基(-C(＝O)-)基团中所见。

如本文使用的，O-甲磺酰基或甲磺酸酯是指具有式-OS(O)

如本文使用的，O-甲苯磺酰基或甲苯磺酸酯是指具有式-OS(O)

如本文使用的,O-间硝基苯磺酰基或间硝基苯磺酸酯是指具有式-OS(O)

如本文使用的，O-三氟甲磺酰基或三氟甲磺酸酯是指具有式-OS(O)

如本文使用的，O-三氟乙酰基或三氟乙酸酯是指具有式-OC(O)CF

如本文使用的，四氟硼酸根是指具有式BF

如本文使用的，四苯基硼酸根是指具有式B(C

如本文使用的，四(3,5-双(三氟甲基)苯基)硼烷基是指具有式B(3,5-(CF

如本文使用的，六氟磷酸根是指具有式PF

如本文使用的，硫酸根是指具有式SO

如本文使用的，硫酸氢根是指具有式HSO

如WO 10/063700中所述，通式(II)的一些羟胺和羟胺盐已知是杀有害生物活性化合物的中间体。

合适的铱催化剂(IIIa)可以通过已知的环金属化氯络合物(VI)通过卤素交换制备Org.Biomol.Chem.[有机与生物分子化学]，2013，11，6934；WO 2013/153407使用合适的金属盐(X-M，其中X是如在(IIIa)中所定义的，并且M表示金属)，如甲磺酸银、硫酸银、对甲苯磺酸银。可替代地，铱催化剂(IIIa)可以通过铱络合物(VII)(其中X是如在(IIIa)中所定义的)和合适的C,N配体(例如N,1-双(4-甲氧基苯基)乙亚胺)的环金属化制备。这种反应优选地在非配位或弱配位溶剂(如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃)中进行。

如果催化剂合成是在配位溶剂(如腈或水)的存在下进行，则结构(IIIb)(Y和Z是如上所定义的)的络合物可以被分离出来。

根据本发明的方法，基于肟底物的摩尔数，铱催化剂的量通常在0.001mol％与5mol％之间、优选地在0.01mol％与1mol％之间。

根据本发明的方法，氢气压力通常在1与100巴之间、优选5与80巴之间、更优选7与60巴之间、并且最优选10与50巴之间。

根据本发明的方法，反应温度通常在-20℃与120℃之间、优选在0℃与100℃之间、更优选在0℃与80℃之间、并且甚至更优选在10℃与60℃之间。

肟氢化优选地在至少化学计量的酸存在下进行。因此，酸的摩尔量应该等于或高于有待被还原的肟底物的量，例如至少1至3摩尔当量、优选1至2摩尔当量、并且特别是1、1.1或2摩尔当量。酸的pKa必须使得其能够至少部分质子化肟底物和羟胺产物。因此，酸的pKa优选地低于产物羟胺盐(II)的pKa。适用于大多数肟底物的酸包括但不限于甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、硫酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸，优选甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、硫酸和三氟甲磺酸。更优选地，所述酸选自甲磺酸、樟脑磺酸和硫酸。

典型地，肟氢化反应在溶剂的存在下进行，优选的溶剂是有机溶剂，如醇、酯、醚或烃。优选的溶剂是醇如甲醇、乙醇、异丙醇、2-甲基-2-丁醇和2-丁醇，以及醚如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷和甲基四氢呋喃。最优选的溶剂是仲醇，如异丙醇和2-丁醇，以及醚，如四氢呋喃和甲基四氢呋喃。优选地，所述溶剂是异丙醇。

本发明还涉及一种用于在具有式(IIIa)或式(IIIb)的铱催化剂和任选的酸存在下，用氢对其他不饱和底物，例如酰基烯胺、亚胺、烯胺、杂环、醛和酮进行离子氢化的方法。

接下来的实例用来阐明本发明。

使用了以下缩写：s＝单峰；bs＝宽单峰；d＝二重峰；br d＝宽二重峰；dd＝双二重峰；dt＝双三重峰；t＝三重峰，tt＝三三重峰，q＝四重峰，sept＝七重峰；m＝多重峰；RT＝室温，R

分别在400MHz/376.6MHz下在配备有BBFOplus探头的Bruker Avance III 400波谱仪上记录

以下起始材料是可商购的：

氯(五甲基环戊二烯)[(2-吡啶基-kN)苯基-kC]铱(III)(CAS＝945491-51-0)；

氯(五甲基环戊二烯){5-硝基-2-{1-[(4-甲氧基苯基)亚氨基-kN]乙基}苯基-kC}铱(III)(CAS＝1439402-25-1)；

7-(2-甲氧基乙氧基)四氢化萘-1-酮(CAS＝1697644-15-7)；

2-(4-氧代四氢萘-6-基)氧乙酸甲酯(CAS＝1937197-95-9)；

7-(2-羟基乙氧基)四氢化萘-1-酮(CAS＝1260011-13-9)。

根据文献程序制备以下起始材料：

铱,氯[5-(乙基甲基胺)-2-(2-吡啶基-κN)苯基-κC][(1,2,3,4,5-η)-1,2,3,4,5-五甲基-2,4-环戊二烯-1-基](CAS＝1379114-67-6)，根据Chem.Eur.J.[欧洲化学杂志]2012，18，6063，6078。

铱,氯[4,5-二甲氧基-2-[1-[(4-甲氧基苯基)亚氨基-κN]乙基]苯基-κC][(1,2,3,4,5-η)-1,2,3,4,5-五甲基-2,4-环戊二烯-1-基](CAS＝1507388-46-6),根据Chem.Eur.J.[欧洲化学杂志]2014，20，245-252。

铱,氯[(1,2,3,4,5-η)-1,2,3,4,5-五甲基-2,4-环戊二烯-1-基][5,6,7,8-四氢-3-甲氧基-8-[(4-甲氧基苯基)亚氨基-κN]-1-萘基-κC](CAS＝1469468-10-7)，根据SYNLETT[合成快报]2014，25，81-84。

铱,氯[(1,2,3,4,5-η)-1,2,3,4,5-五甲基-2,4-环戊二烯-1-基][5,6,7,8-四氢-8-[(4-甲氧基苯基)亚氨基-κN]-1-萘基-κC](CAS＝1469468-08-3)，根据SYNLETT[合成快报]2014，25，81-84。

铱,氯[4,5-二甲氧基-2-[1-[(4-甲氧基苯基)亚氨基-κN]乙基]苯基-κC][(1,2,3,4,5-η)-1,2,3,4,5-五甲基-2,4-环戊二烯-1-基](CAS＝1507388-46-6)，根据Chem.Eur.J.[欧洲化学杂志]2014，20，245-252。

铱(2+),三水合[(1,2,3,4,5-η)-1,2,3,4,5-五甲基-2,4-环戊二烯-1-基]-,硫酸盐(CAS＝254734-81-1)，根据WO 2008/093668。

将相应的酮(1.0当量)，4-甲氧基苯胺(1.1当量)和三乙胺(6.0当量)以及DCM(0.4M)装入干燥的反应烧瓶中。在-78℃下逐滴添加四氯化钛(0.6eq.)的DCM溶液(使反应总共为0.2M)。将反应混合物搅拌2-80h。将反应混合物用饱和Na

表1：根据通用程序1制备的配体：

通用程序2：具有式(VI)的铱-氯-络合物的合成

将二氯(五甲基环戊二烯基)铱(III)二聚体(1.0当量)、乙酸钠(10.0当量)和相应的配体(2.2当量)装入干燥的反应烧瓶中。将DCM(40mL/mmol[Ir])在氩气下添加，并且将反应混合物在室温下搅拌。在反应完成之后(通过

在装有磁力搅拌器和冷凝器的单颈圆底烧瓶中装入4-甲氧基苯胺(0.598g)，双(4-甲氧基苯基)甲酮(1.00g)，分子筛和甲苯(8.0mL)，并将反应混合物在回流下搅拌24h。将反应混合物冷却至RT，并通过滤纸过滤。在真空下浓缩所得滤液，得到N,1,1-三(4-甲氧基苯基)甲亚胺。

在装有磁力搅器的单颈圆底烧瓶中装入N,1,1-三(4-甲氧基苯基)甲亚胺(324mg)，DCM(4.3mL)，二氯(五甲基环戊二烯基)-铱(III)二聚体(300mg)和乙酸钠(150.0mg)，并将反应混合物在回流下搅拌3h。添加N,1,1-三(4-甲氧基苯基)甲亚胺(100mg)，并将混合物在回流下再搅拌30分钟。然后将反应混合物通过硅胶土垫过滤，并将滤液在真空下减少。将生成物固体溶解在沸腾的二氯乙烷(5mL)中，并加入MeOH(15mL)。将混合物在冷冻机(-22℃)中放置过夜，并通过倾析法分离所得晶体，用MeOH洗涤，并在真空下干燥，得到361mg标题化合物(VI-1)，为红色晶体。

表2：根据通用程序2制备的具有式(VI)的铱-氯-络合物:

通用程序3：用于具有式(III)的铱-甲磺酸酯-络合物的合成

在氩气下，向反应烧瓶中装入铱-氯络合物(1.0当量)和甲磺酸银(1.1当量)，并用铝箔包裹反应烧瓶(甲磺酸银是感光的)。添加CDCl

在氩气下，向反应烧瓶中装入(E)-4-甲氧基-N-(1-(4-甲氧基苯基)亚乙基)苯胺氯化铱络合物(400mg，CAS＝1258964-48-5)和甲磺酸银(136mg)，并用铝箔包裹反应烧瓶(甲磺酸银是感光的)。添加CDCl

表3：根据通用程序3制备的具有式(III)的甲磺酸铱络合物：

在氩气下，向反应小瓶中装入五甲基环戊二烯基硫酸铱络合物(143mg，CAS＝[254734-81-1])(E)-N,1-双(4-甲氧基苯基)乙亚胺(76mg)和CD

向反应小瓶中装入(E)-4-甲氧基-N-(1-(4-甲氧基苯基)亚乙基)苯胺氯化铱络合物(250mg，CAS＝1258964-48-5)、四氟硼酸钠(89mg)和乙腈(1.6mL)。将反应混合物在RT下搅拌48h，并通过硅藻土垫过滤(用DCM洗涤)。在真空下浓缩滤液，并将固体残渣用乙醚研磨，得到246mg的为黄色固体的标题化合物。

向反应小瓶中装入(E)-4-甲氧基-N-(1-(4-甲氧基苯基)亚乙基)苯胺氯化铱络合物(250mg，CAS＝1258964-48-5)、三氟乙酸银(107mg)和CDCl

在100mL哈氏合金(Hastelloy)反应器中装入(E)-N-甲氧基-1-(2,4,6-三氯苯基)丙烷-2-亚胺(2.00g，99:1＝E/Z，95％NMR纯度)和为固体的催化剂(III-1)(5.0mg)，将反应器关闭并用氩气冲洗。在氩气下将iPrOH(10mL，无水，用氩气脱气)和甲磺酸(0.72mL)添加至反应器中，并用氢气(3x5巴)吹扫反应器，加压至50巴H

条件：除非另外指明，否则催化剂III-1、1.5eq甲磺酸、iPrOH溶剂(200g底物/1L溶剂)。

表4：根据实例7的反应条件和结果

在所有反应中，对所希望的产物具有高选择性(>95％)。

条件：除非另外指明，否则1.5eq甲磺酸、iPrOH溶剂(200g底物/1L溶剂)，0.1mol％催化剂、30巴H

表5：根据实例8的反应条件和结果

在所有反应中，观察到对希望的产物的高选择性(>95％)。

条件：1.5eq甲磺酸，iPrOH溶剂，1mol％催化剂III-1，50巴H

表6：根据实例9制备的羟胺产物(II)：

向50mL玻璃小瓶中装入N-[2-(2,4-二氯苯基)环丁烯基-1-基]乙酰胺(256mg)、催化剂(III-1)(6.8mg)、甲磺酸(48mg)和异丙醇(4mL)。将玻璃小瓶置于用氢气吹扫的平行高压釜中(3次)，并在50巴氢气和23℃下氢化16h。释放氢气，并用氩气吹扫反应器。粗制反应混合物的GC和NMR分析指示完全转化。将反应混合物缓慢添加至饱和NaHCO

向50mL玻璃小瓶中装入2-三氟甲基吡啶(144mg)、催化剂(III-1)(6.8mg)、甲磺酸(144mg)和异丙醇(4mL)。将玻璃小瓶置于用氢气吹扫的平行高压釜中(3次)，并在50巴氢气和50℃下氢化16h。释放氢气，并用氩气吹扫反应器。粗制反应混合物的GC和NMR分析指示完全转化。将该反应混合物蒸发并且通过NMR分析。发现起始材料完全转化并形成2-(三氟甲基)哌啶(CAS＝154630-93-0)。

在两种溶剂(THF/TFA和MeOH)中，在T＝60℃，压力H

表7：

这些实验证明，常用的金属前体和配体的组合不能使肟底物如(I-1)均相氢化，因为在所有情况下，生成的产物(II-1)的含量均<1％。

氢化条件：温度＝60℃并且压力H

表8：

*SL-J002-1＝(R)-1-[(SP)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦

在所有情况下，均观察到低选择性，没有或非常低产率的所希望的产物(上表中标记为“产物”的II-1)。这些实验证明在EP1862446A2中所述的催化剂和条件不允许肟底物(如(II-1))的有效氢化。

如在Org.Biomol.Chem.[有机与生物分子化学]，2013，11，6934中所述的，在如上所述的反应条件下未观察到所希望的产物(II-1)的形成。

在如本发明所述的反应条件下，未观察到所希望的产物(II-1)的形成，但是使用

当利用本发明的