伊曲康唑类似物及其用途

相关申请的交叉引用

本专利申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2018年10月5日提交的美国临时专利申请第62/742,046号的权益。本申请还要求于2018年10月4日提交的申请第16/152,008号的权益；申请第16/152,008号是现已放弃的2016年5月23日提交的申请第15/162,524号的部分继续申请；申请第15/162,524号是现在作为美国专利第9,346,791号发布的2014年4月10日提交的申请第14/343,040号的继续申请；申请第14/343,040号是2012年9月7日提交的国际申请第PCT/US2012/054306号的35 U.S.C.§371国家阶段申请；国际申请第PCT/US2012/054306号根据35 U.S.C.§119(e)要求美国临时专利申请第61/531,819号的权益。前述申请中的每一个的公开内容被认为是本申请的公开内容的一部分并且通过引用以其整体并入本文的本申请的公开内容中。

政府支持声明

本公开内容根据由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)和航空乘务员医学研究所(Flight Attendant Medical Research Institute)(FAMRI)授予的批准号1R01CA184103-01A1在政府支持下进行。政府在本公开内容中具有某些权利。

领域

本公开内容总体上涉及伊曲康唑(itraconazole)的衍生物，并且更具体地涉及伊曲康唑类似物和组合物作为用于治疗疾病的药物。

背景

伊曲康唑因其作为用于治疗广谱真菌感染的临床剂的用途而闻名。然而，已经示出伊曲康唑还具有有效力的体外和体内抗血管生成活性，并且另外抑制刺猬(Hh)信号传导和具有失调的Hh活性的鼠髓母细胞瘤(MB)同种异体移植物的生长两者。这些观察结果已经导致伊曲康唑的潜在治疗性应用的扩展，并且甚至已经在四项正在进行的癌症临床试验中引发对该化合物的评价。

伊曲康唑已经被发现具有有效力的抗血管生成活性和抗刺猬(anti-hedgehog)活性，在若干项人类临床研究中呈现出有前景的抗肿瘤活性。然而，伊曲康唑在癌症的治疗中的较广泛的使用已经受到伊曲康唑对引起药物-药物相互作用的药物代谢酶，人类肝细胞色素P450 3A4(CYP3A4)的有效力的抑制所限制。伊曲康唑作为一种新颖的抗癌药物的主要限制是它是CYP3A4的强抑制剂。CYP3A4是主要的外源性物质代谢酶，并且它有助于约50％的处方药物和大多数抗癌药物的代谢。CYP3A4的抑制可以导致可能引起不希望的副作用的其他药物的减少的代谢，因此在癌症疗法中阻止伊曲康唑与那些药物的组合。许多抗癌药物，特别是抑制血管生成的抗癌药物，当与其他药物组合使用时是最有效的。因此，对开发新颖的伊曲康唑类似物存在需求，该伊曲康唑类似物具有减少的CYP3A4抑制或没有CYP3A4抑制，同时保留其抗血管生成活性。

概述

本公开内容基于对具有减少的CYP3A4抑制的作为有效力的抗血管生成剂的一系列伊曲康唑类似物化合物的开创性发现。

本文提供了具有结构式(I)的化合物，或其光学纯的立体异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，

或其光学纯的立体异构体或药学上可接受的盐，

其中U选自由以下组成的组：氢、烷基、芳基烷基、烷氧基烷基、芳基烷氧基、炔基烷基、烷基炔基烷基、烯基烷基、烷基烯基烷基、环烷基、氰基烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、卤素、氨基、酰氨基、硝基和氰基，它们中的任何一个可以任选地被取代；

R

A是CR

B是CR

E是CR

L是CR

Q是O或CH

R

T是OR

R

G是(CH

z是在0和2之间的整数；

m是在0和5之间的整数；

n和q各自独立地是在0和2之间的整数；

p是在0和4之间的整数；

D选自由以下组成的组：

其中，

R

I是(CH

J是(CH

K是(CH

r、s和t各自独立地是在0和4之间的整数。

在特定的实施方案中，U不是

本文还提供了具有结构式(II)的化合物，或其光学纯的立体异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，

R

n是在0和5之间的整数；

R

本文还提供了具有结构式(III)的化合物，或其光学纯的立体异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，

R

R

n和p各自独立地是在0和2之间的整数；

m是在0和4之间的整数。

本文还提供了具有结构式(IV)的化合物，或其光学纯的立体异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，

或其光学纯的立体异构体或药学上可接受的盐。

其中U选自由以下组成的组：

R

每一个A、B、D、E、M、N、X和Y独立地是CH或N；

m是在0和5之间的整数；

n和p各自独立地是在0和2之间的整数；

q是0、1、2或3。

本文还公开了治疗受试者的疾病的方法，该方法包括施用有效量的根据式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物。在一些实施方案中，疾病是癌症。在一些实施方案中，癌症选自由以下组成的组：中枢神经系统(CNS)癌症、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、宫颈癌、食道癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、白血病、胰腺癌、肾癌、子宫内膜癌、头颈癌、唇癌、口腔癌、甲状腺癌、脑癌、卵巢癌、肾癌、黑素瘤、胆囊癌、喉癌、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤、睾丸癌和卡波西肉瘤。

在一些实施方案中，疾病可以依赖于血管生成。在一些实施方案中，血管生成依赖性疾病(angiogenesis-dependent disease)可以选自由以下组成的组：黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、血管瘤、结肠息肉、癌前皮肤病变、葡萄膜炎、眼部黑素瘤、角膜新生血管形成、原发性翼状胬肉(primary pterygium)、HSV基质性角膜炎、HSV-1诱导的角膜淋巴管生成、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞、角膜移植排斥、新生血管性青光眼和虹膜发红(rubeosis)。在一些实施方案中，方法还包括施用化学治疗剂。化合物可以在施用化学治疗剂之前、同时或之后施用。

本文还公开了一种药物制剂，该药物制剂包含具有式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，化合物可以被配制成延迟释放制品、缓慢释放制品、延长释放制品或控制释放制品。在一些实施方案中，化合物可以以选自可注射剂型、可输注剂型、可吸入剂型、可食用剂型、口服剂型、局部剂型及其组合的剂型提供。在一些实施方案中，剂型包括肠溶包衣。

附图简述

图1示出了伊曲康唑和酮康唑(ketoconazole)的结构；

图2示出了在不同浓度的伊曲康唑、化合物59、化合物51、化合物45和化合物48存在的情况下的CYP3A4酶活性；

图3A-图3B图示出了化合物48抑制HUVEC管形成。将HUVEC接种在基质胶(Matrigel)上，并且用5μM伊曲康唑、1μM化合物48、5μM化合物48或DMSO处理持续20h。(A)然后将细胞用钙黄绿素-AM染色，并且血管网络使用荧光显微镜成像。(B)来自荧光图像的总管长度使用imageJ软件定量，并且使用GraphPad Prism绘制。数据，三个独立实验的平均值±SE。(*p<0.01)；

图4示出了伊曲康唑和化合物48在0.2μM时诱导NPC表型。将HUVEC用0.2μM伊曲康唑、0.2μM化合物48或DMSO处理持续24h。细胞内胆固醇使用菲律宾菌素染色(filipinstaining)可视化，并且荧光图像在共聚焦显微镜下捕获；

图5示出了化合物48剂量依赖性地激活AMPK并且抑制HUVEC中的mTOR。将HUVEC用0.01μM、0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM的化合物48或DMSO处理持续24h。使细胞溶胞产物经受蛋白质印迹。

图6示出了伊曲康唑和化合物4、化合物8、化合物14、化合物15和化合物101的CYP3A4酶抑制的剂量-响应曲线；

图7A示出了当将细胞用钙黄绿素-AM染色并且血管网络使用荧光显微镜检查成像时，HUVEC管形成的抑制。将HUVEC接种在基质胶涂覆的板上，并且用DMSO或3μM的化合物处理持续24h；

图7B示出了当来自荧光图像的总管长度使用ImageJ软件定量并且使用GraphPadPrism绘制时，HUVEC管形成的抑制。将HUVEC接种在基质胶涂覆的板上，并且用DMSO或3μM的化合物处理持续24h。数据表示三个独立实验的平均值±SD；

图8示出了NPC表型的诱导。将HUVEC用0.2μM伊曲康唑、化合物8、化合物14、化合物15、化合物24或DMSO处理持续24h。细胞内胆固醇用菲律宾菌素染色，并且荧光图像使用具有25×物镜的LSM710共聚焦显微镜捕获；

图9A示出了AutoDock Vina软件对伊曲康唑和化合物14与NPC1(PDB代码：5I31)的预测结合模式；

图9B示出了化合物14与SSD的预测相互作用；

图10A示出了VEGFR2和AMPK/mTOR在HUVEC中的抑制，其中将HUVEC用0.05μM、0.25μM、0.5μM、1μM或2μM化合物14或DMSO处理持续24小时。VEGFR2、p-ACC、总ACC、p-S6K、总S6K和β-肌动蛋白通过蛋白质印迹来分析；以及

图10B示出了VEGFR2和AMPK/mTOR在HUVEC中的抑制，其中将HUVEC用DMSO、2μM化合物14或伊曲康唑处理，其中将细胞用VEGFR2、GM130抗体和DAPI染色。图像使用LSM 700共聚焦显微镜检查捕获。

详述

血管生成，即新血管的形成，在癌症以及许多其他人类疾病的发作和进展中起关键作用。血管生成的抑制已经成为对抗癌症的重要策略，如通过临床上引入许多血管生成的抑制剂所强调的。在将现有药物重新目的化作为新颖的血管生成抑制剂的努力中，我们先前发现抗真菌药物伊曲康唑具有有效力的抗血管生成活性。伊曲康唑的抗真菌活性的基础分子靶是羊毛甾醇14α-脱甲基酶(14-DM)。但是伊曲康唑仅示出对人类14-DM的弱抑制，这将14-DM排除而不作为伊曲康唑的抗血管生成活性的相关靶。相反，我们已经确定电压依赖性阴离子通道(VDAC)1和尼曼-皮克C型(NPC)1作为伊曲康唑的直接靶。我们已经示出，伊曲康唑与NPC1的结合导致抑制胆固醇从内溶酶体中转运出来，这继而诱导NPC1表型。伊曲康唑与VDAC1的结合阻断线粒体中的ATP生物合成，增加胞质AMP/ATP比率并且激活AMPK。胆固醇转运的抑制和AMPK的激活导致mTOR信号传导的协同抑制。伊曲康唑的独特的作用机制使其区别于雷帕霉素(一种mTOR的直接抑制剂)和大多数其他三唑抗真菌药物诸如酮康唑，酮康唑不具有血管生成活性。新的机制启示(insight)，连同其他临床前结果一起，已经促进伊曲康唑进入治疗前列腺癌、非小细胞肺癌、基底细胞癌和其他癌症的多项II期临床试验研究。

伊曲康唑作为一种新颖的抗癌药物的主要限制是它是人类肝细胞色素P450 3A4(CYP3A4)的强抑制剂。CYP3A4是主要的外源性物质代谢酶，并且它有助于约50％的处方药物和大多数抗癌药物的代谢。CYP3A4的抑制可以导致可能引起不希望的副作用的其他药物的减少的代谢，因此在癌症疗法中阻止伊曲康唑与那些药物的组合。许多抗癌药物，特别是抑制血管生成的抗癌药物，当与其他药物组合使用时是最有效的。因此，对开发新颖的伊曲康唑类似物存在需求，该伊曲康唑类似物具有减少的CYP3A4抑制或没有CYP3A4抑制，同时保留其抗血管生成活性。

在先前的工作中，我们确定了具有二氧杂戊环(dioxalane)部分的顺式-立体(cis-2R,4S)化学的伊曲康唑立体异构体，其具有增加的抗血管生成活性和显著降低的肝毒性。参见美国专利第9,346,791号。我们还发现，仲丁基侧链或具有类似长度的侧链是抗血管生成活性所需的。伊曲康唑的三唑部分是伊曲康唑与抗真菌靶14-DM的血红素基团以及CYP3A4的血红素基团的结合所需的关键药效团。然而，关于三唑部分在伊曲康唑的抗血管生成活性中的重要性知之甚少。

在确定具有减少的CYP3A4抑制或没有CYP3A4抑制同时保留其抗血管生成效力的新颖的伊曲康唑类似物的努力中，我们系统地修饰了1,2,4-三唑(R

本文提供了具有结构式(I)的化合物，或其光学纯的立体异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，

或其光学纯的立体异构体或药学上可接受的盐，

其中U选自由以下组成的组：氢、烷基、芳基烷基、烷氧基烷基、芳基烷氧基、炔基烷基、烷基炔基烷基、烯基烷基、烷基烯基烷基、环烷基、氰基烷基、环烷基烷基、杂烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、卤代烷基、卤素、氨基、酰氨基、硝基和氰基，它们中的任何一个可以任选地被取代；

R

A是CR

B是CR

E是CR

L是CR

Q是O或CH

R

T是OR

R

G是(CH

z是在0和2之间的整数；

m是在0和5之间的整数；

n和q各自独立地是在0和2之间的整数；

p是在0和4之间的整数；

D选自由以下组成的组：

其中，

R

I是(CH

J是(CH

K是(CH

r、s和t各自独立地是在0和4之间的整数。

在特定的实施方案中，U不是

本文还提供了具有结构式(II)的化合物，或其光学纯的立体异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，

R

n是在0和5之间的整数；

R

本文还提供了具有结构式(III)的化合物，或其光学纯的立体异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，

R

R

n和p各自独立地是在0和2之间的整数；

m是在0和4之间的整数。

本文还提供了具有结构式(IV)的化合物，或其光学纯的立体异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，

或其光学纯的立体异构体或药学上可接受的盐。

其中U选自由以下组成的组：

R

每一个A、B、D、E、M、N、X和Y独立地是CH或N；

m是在0和5之间的整数；

n和p各自独立地是在0和2之间的整数；

q是0、1、2或3。

如本文所使用的，下文的术语具有所指示的含义。

当公开值的范围，并且使用记法“从n1...至n2”或“在n1...和n2之间”，其中n1和n2是数字时，那么除非另外指定，否则该记法意图包括数字本身和在它们之间的范围。该范围可以在端值之间并且包括端值是整数的或连续的。通过实例的方式，范围“从2个至6个碳”意图包括两个、三个、四个、五个和六个碳，因为碳以整数单位出现。相比之下，通过实例的方式，范围“从1μM至3μM(微摩尔)”意图包括1μM、3μM以及其间的一切直至任意数目的有效数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。当在“0个碳原子”的上下文中将n设置为0时，其意图指示键或空(null)。

如本文所使用的，术语“约”意图限定它修饰的数值，将这样的值表示为在误差边际内的变量。当没有叙述特定的误差边际诸如图表或数据表中给出的平均值的标准偏差时，术语“约”应被理解为意指将涵盖所叙述的值的范围和考虑到有效数字也将通过向上或向下舍入到该数字而包括的范围。

如本文单独或组合所使用的，术语“酰基”指的是附接至烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或任何其他部分的羰基，其中附接至羰基的原子是碳。“乙酰基”基团指的是-C(O)CH

如本文单独或组合所使用的，术语“烯基”指的是具有一个或更多个双键并且含有从2个至20个碳原子的直链或支链烃基团。在某些实施方案中，所述烯基将包含从2个至6个碳原子。术语“亚烯基”指的是在两个或更多个位置处附接的碳-碳双键体系，诸如亚乙烯基[(-CH＝CH-)，(-C::C-)]。合适的烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基及类似基团。除非另外指定，否则术语“烯基”可以包括“亚烯基”基团。

如本文单独或组合所使用的，术语“烷氧基”指的是烷基醚基团，其中术语烷基是如下文所定义的。合适的烷基醚基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基及类似基团。

如本文单独或组合所使用的，术语“烷基”指的是含有从1个至20个碳原子的直链或支链烷基基团。在某些实施方案中，所述烷基将包含从1个至10个碳原子。在另外的实施方案中，所述烷基将包含从1个至6个碳原子。烷基基团可以如本文所定义的任选地被取代。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基及类似基团。如本文单独或组合所使用的，术语“亚烷基(alkylene)”指的是衍生自在两个或更多个位置处附接的直链或支链饱和烃的饱和脂肪族基团，诸如亚甲基(-CH

如本文单独或组合所使用的，术语“烷基氨基”指的是通过氨基基团附接至母体分子部分的烷基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基化的或二烷基化的，形成诸如，例如，N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-乙基甲基氨基及类似基团的基团。

如本文单独或组合所使用的，术语“亚烷基(alkylidene)”指的是烯基基团，其中碳-碳双键的一个碳原子属于烯基基团被附接至的部分。

如本文单独或组合所使用的，“烷基硫基”指的是烷基硫醚(R-S-)基团，其中术语烷基是如上文所定义的，并且其中硫可以是单氧化的或双氧化的。合适的烷基硫醚基团的实例包括甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、甲磺酰基、乙亚磺酰基及类似基团。

如本文单独或组合所使用的，术语“炔基”指的是具有一个或更多个三键并且含有从2个至20个碳原子的直链或支链烃基团。在某些实施方案中，所述炔基包含从2个至6个碳原子。在另外的实施方案中，所述炔基包含从2个至4个碳原子。术语“亚炔基”指的是在两个位置处附接的碳-碳三键，诸如亚乙炔基(-C:::C-，-C≡C-)。炔基基团的实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基及类似基团。除非另外指定，否则术语“炔基”可以包括“亚炔基”基团。

如本文单独或组合所使用的，术语“酰氨基”和“氨基甲酰基”指的是通过羰基基团附接至母体分子部分的如下文所描述的氨基基团，反之亦然。如本文单独或组合所使用的，术语“C酰氨基”指的是具有如本文所定义的R的C(＝O)NR2基团。如本文单独或组合所使用的，术语“N酰氨基”指的是具有如本文所定义的R的RC(＝O)NH基团。如本文单独或组合所使用的，术语“酰基氨基”包括通过氨基基团附接至母体部分的酰基基团。“酰基氨基”基团的实例是乙酰基氨基(CH

如本文单独或组合所使用的，术语“氨基”指的是-NRR’，其中R和R’独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，它们中的任何一个本身可以任选地被取代。此外，R和R’可以组合以形成杂环烷基，它们中的任一个可以任选地被取代。

如本文单独或组合所使用的，术语“芳基”意指含有一个、两个或三个环的碳环芳香族体系，其中这样的多环环体系被稠合在一起。术语“芳基”包括芳香族基团诸如苯基、萘基、蒽基和菲基。

如本文单独或组合所使用的，术语“芳基烯基”或“芳烯基”指的是通过烯基基团附接至母体分子部分的芳基基团。

如本文单独或组合所使用的，术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”指的是通过烷氧基基团附接至母体分子部分的芳基基团。

如本文单独或组合所使用的，术语“芳基烷基”或“芳烷基”指的是通过烷基基团附接至母体分子部分的芳基基团。

如本文单独或组合所使用的，术语“芳基炔基”或“芳炔基”指的是通过炔基基团附接至母体分子部分的芳基基团。

如本文单独或组合所使用的，术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基”或“芳酰基”指的是衍生自芳基取代的烷烃羧酸的酰基基团，诸如苯甲酰基、萘甲酰基、苯基乙酰基、3-苯基丙酰基(氢化肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基及类似基团。

如本文单独或组合所使用的，术语芳氧基指的是通过氧基附接至母体分子部分的芳基基团。

如本文单独或组合所使用的，术语“苯并(benzo)”和“苯并(benz)”指的是衍生自苯的二价基团C

如本文单独或组合所使用的，术语“氨基甲酸酯”指的是氨基甲酸的酯(-NHCOO-)，其可以从氮端或酸端附接至母体分子部分，并且其可以如本文所定义的任选地被取代。

如本文单独或组合所使用的，术语“O氨基甲酰基”指的是具有如本文所定义的R和R’的OC(O)NRR’基团。

如本文单独或组合所使用的，术语“N氨基甲酰基”指的是具有如本文所定义的R和R’的ROC(O)NR’基团。

如本文所使用的，术语“羰基”，当单独时包括甲酰基[-C(O)H]，并且当组合时是-C(O)-基团。

如本文所使用的，术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”指的是-C(O)OH或对应的“羧酸根”阴离子，诸如在羧酸盐中的“羧酸根”阴离子。“O羧基”基团指的是RC(O)O-基团，其中R是如本文所定义的。“C羧基”基团指的是-C(O)OR基团，其中R是如本文所定义的。

如本文单独或组合所使用的，术语“氰基”指的是-CN。

如本文单独或组合所使用的，术语“环烷基”或可选择地“碳环”指的是饱和或部分饱和的单环、双环或三环烷基基团，其中每一个环部分包含从3个至12个碳原子环成员，并且其可以任选地是如本文所定义的任选地被取代的苯并稠合的环体系。在某些实施方案中，所述环烷基将包含从5个至7个碳原子。这样的环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、金刚烷基及类似基团。如本文所使用的“双环”和“三环”意图包括稠合的环体系诸如十氢萘、八氢萘以及多环(多中心)饱和或部分不饱和类型两者。后一种类型的异构体通常通过双环[1,1,1]戊烷、樟脑、金刚烷和双环[3,2,1]辛烷来例示。

如本文单独或组合所使用的，术语“酯”指的是桥接碳原子处连接的两个部分的羧基基团。

如本文单独或组合所使用的，术语“醚”指的是桥接碳原子处连接的两个部分的氧基基团。

如本文单独或组合所使用的，术语“卤代”或“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。

如本文单独或组合所使用的，术语“卤代烷氧基”指的是通过氧原子附接至母体分子部分的卤代烷基基团。

如本文单独或组合所使用的，术语“卤代烷基”指的是具有如上文所定义的含义的烷基基团，其中一个或更多个氢被卤素替换。具体地包括单卤代烷基基团、二卤代烷基基团和多卤代烷基基团。对于一个实例，单卤代烷基基团可以在基团中具有碘原子、溴原子、氯原子或氟原子。二卤代烷基基团和多卤代烷基基团可以具有两个或更多个相同的卤原子或不同的卤代基团的组合。卤代烷基基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”指的是在两个或更多个位置处附接的卤代烷基基团。实例包括氟亚甲基(-CFH-)、二氟亚甲基(-CFH-)、氯亚甲基(-CHCl-)及类似基团。

如本文单独或组合所使用的，术语“杂烷基”指的是完全饱和或包含从1个至3个不饱和度、由所陈述的数目的碳原子和从一个至三个选自由O、N和S组成的组的杂原子组成的稳定的直链或支链或环状烃基团或其组合，并且其中氮原子和硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。一个或更多个杂原子(heteroatom(s))O、N和S可以位于杂烷基基团的任何内部位置处。多达两个杂原子可以是连续的，诸如，例如，-CH

如本文单独或组合所使用的，术语“杂芳基”指的是3元至7元不饱和杂单环，或者包含至少一个选自由O、S和N组成的组的原子的稠合的单环、双环或三环环体系，其中稠合的环中的至少一个是芳香族的。在某些实施方案中，所述杂芳基将包含从5个至7个碳原子。该术语还包括稠合的多环基团，其中杂环与芳基环稠合，其中杂芳基环与其他杂芳基环稠合，其中杂芳基环与杂环烷基环稠合，或者其中杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基基团的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基(furopyridinyl)、吡咯并吡啶基及类似基团。示例性的三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、呫吨基及类似基团。

如本文单独或组合所使用的，术语“杂环烷基”和可互换地，“杂环”各自指的是包含至少一个杂原子作为环成员的饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环、双环或三环杂环基团，其中每一个所述杂原子可以独立地选自由氮、氧和硫组成的组。在某些实施方案中，所述杂环烷基将包含从1个至4个杂原子作为环成员。在另外的实施方案中，所述杂环烷基将包含从1个至2个杂原子作为环成员。在某些实施方案中，所述杂环烷基将在每一个环中包含从3个至8个环成员。在另外的实施方案中，所述杂环烷基将在每一个环中包含从3个至7个环成员。在又另外的实施方案中，所述杂环烷基将在每一个环中包含从5个至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”意图包括砜、亚砜、叔氮环成员的N-氧化物以及碳环稠合和苯并稠合的环体系；此外，这两个术语还包括其中杂环与如本文所定义的芳基基团或另外的杂环基团稠合的体系。杂环基团的实例包括氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基、二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基(1,3-dioxanyl)、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、异吲哚啉基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基及类似基团。除非特别禁止，否则杂环基团可以任选地被取代。

如本文单独或组合所使用的，术语“肼基”指的是通过单键连接的两个氨基基团，即-N-N-。

如本文单独或组合所使用的，术语“羟基”指的是-OH。

如本文单独或组合所使用的，术语“羟基烷基”指的是通过烷基基团附接至母体分子部分的羟基基团。

如本文单独或组合所使用的，术语“亚氨基”指的是＝N-。

如本文单独或组合所使用的，术语“亚氨基羟基”指的是＝N(OH)和＝N-O-。

措辞“在主链中”指的是在基团与本文公开的式中的任何一种的化合物的附接点处开始的最长的连续或相邻的碳原子链。

术语“异氰酰基”指的是-NCO基团。

术语“异硫代氰酰基”指的是-NCS基团。

措辞“线性原子链”指的是独立地选自碳、氮、氧和硫的原子的最长直链。

如本文单独或组合所使用的，术语“低级”，在不另外具体地定义的情况下，意指包含从1个至6个且包括6个碳原子。

如本文单独或组合所使用的，术语“低级芳基”意指苯基或萘基，它们可以如所规定的任选地被取代。

如本文单独或组合所使用的，术语“低级杂芳基”意指：1)包含五个或六个环成员的单环杂芳基，其中一个和四个之间的所述成员可以是选自由O、S和N组成的组的杂原子；或2)双环杂芳基，其中稠合的环中的每一个包含五个或六个环成员，在它们之间包含一个至四个选自由O、S和N组成的组的杂原子。

如本文单独或组合所使用的，术语“低级环烷基”意指具有在三个和六个之间的环成员的单环环烷基。低级环烷基可以是不饱和的。低级环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

如本文单独或组合所使用的，术语“低级杂环烷基”意指具有在三个和六个之间的环成员的单环杂环烷基，其中一个和四个之间的环成员可以是选自由O、S和N组成的组的杂原子。低级杂环烷基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。低级杂环烷基可以是不饱和的。

如本文单独或组合所使用的，术语“低级氨基”指的是-NRR’，其中R和R’独立地选自由以下组成的组：氢、低级烷基和低级杂烷基，它们中的任何一个可以任选地被取代。此外，低级氨基基团的R和R’可以组合以形成五元或六元杂环烷基，它们中的任一个可以任选地被取代。

如本文单独或组合所使用的，术语“烷基硫基(mercaptyl)”指的是RS-基团，其中R是如本文所定义的。

如本文单独或组合所使用的，术语“硝基”指的是-NO

如本文单独或组合所使用的，术语“氧基”或“氧杂”指的是-O-。

如本文单独或组合所使用的，术语“氧代”指的是＝O。

术语“全卤代烷氧基”指的是其中所有氢原子被卤素原子替换的烷氧基基团。

如本文单独或组合所使用的，术语“全卤代烷基”指的是其中所有氢原子被卤素原子替换的烷基基团。

如本文单独或组合所使用的，术语“磺酸酯”、“磺酸”和“磺酸基”指的是-SO

如本文单独或组合所使用的，术语“硫基(sulfanyl)”指的是-S-。

如本文单独或组合所使用的，术语“亚磺酰基”指的是-S(O)-。

如本文单独或组合所使用的，术语“磺酰基”指的是-S(O)

术语“N磺酰氨基”指的是具有如本文所定义的R和R’的RS(＝O)

术语“S磺酰氨基”指的是具有如本文所定义的R和R’的S(＝O)

如本文单独或组合所使用的，术语“硫杂”和“硫基”指的是-S-基团或其中氧被硫替换的醚。硫基基团的氧化衍生物，即亚磺酰基和磺酰基，被包含在硫杂和硫基的定义中。

如本文单独或组合所使用的，术语“硫醇”指的是-SH基团。

如本文所使用的，术语“硫代羰基”，当单独时包括硫代甲酰基-C(S)H，并且当组合时是-C(S)-基团。

术语“N硫代氨基甲酰基”指的是具有如本文所定义的R和R’的ROC(S)NR’-基团。

术语“O硫代氨基甲酰基”指的是具有如本文所定义的R和R’的-OC(S)NRR’基团。

术语“硫代氰酰基”指的是-CNS基团。

术语“三卤代甲磺酰氨基”指的是其中X是卤素并且R如本文所定义的X

术语“三卤代甲磺酰基”指的是其中X是卤素的X

术语“三卤代甲氧基”指的是其中X是卤素的X

如本文单独或组合所使用的，术语“三取代的甲硅烷基”指的是在其三个自由价处被如本文在被取代的氨基的定义下列出的基团取代的有机硅基团。实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基及类似基团。

本文的任何定义可以与任何其他定义组合使用以描述复合结构基团。按照惯例，任何这样的定义的尾部元素是附接至母体部分的元素。例如，复合基团烷基酰氨基将表示通过酰氨基基团附接至母体分子的烷基基团，并且术语烷氧基烷基将表示通过烷基基团附接至母体分子的烷氧基基团。

当基团被定义为“空”时，意味着所述基团不存在。

术语“任选地被取代的”意指前面基团可以是被取代的或未被取代的。当被取代时，“任选地被取代的”基团的取代基可以包括，但不限于，单独或组合的一个或更多个独立地选自以下基团或特别指定的基团组的取代基：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧基酯、低级甲酰氨基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、硝基、硫醇、低级烷基硫基、低级卤代烷基硫基、低级全卤代烷基硫基、芳基硫基、磺酸酯、磺酸、三取代的甲硅烷基、N

除非另外定义，否则术语R或术语R’，在单独地出现且没有数字指定时，指的是选自由以下组成的组的部分：氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，它们中的任何一个可以任选地被取代。这样的R基团和R’基团应被理解为如本文所定义的任选地被取代。无论R基团是否具有数字指定，每个R基团(包括R、R’和Rn，其中n＝(1、2、3、…n))、每个取代基和每个术语应被理解为在从组中选择方面彼此独立。如果任何变量、取代基或术语(例如，芳基、杂环、R等)在式或一般结构中出现多于一次，则其定义在每次出现时独立于在每次其他出现时的定义。本领域技术人员还将认识到，某些基团可以被附接至母体分子，或者可以占据如所书写的从任一端起的元素链中的位置。因此，仅通过实例的方式，不对称基团诸如-C(O)N(R)-可以在碳或氮处被附接至母体部分。

不对称中心存在于本文公开的化合物中。这些中心由符号“R”或“S”指定，这取决于手性碳原子周围的取代基的构型。应当理解，本公开内容涵盖所有立体化学异构体形式，包括非对映异构体形式、对映异构体形式和差向异构体形式，以及d-异构体和l-异构体及其混合物。化合物的单独的立体异构体可以由含有手性中心的可商购的起始材料合成地制备，或者通过制备对映异构体产物的混合物，随后分离诸如转化为非对映异构体的混合物，随后进行分离或重结晶，色谱技术，在手性色谱柱上直接分离对映异构体，或本领域已知的任何其他适当的方法来制备。特定立体化学的起始化合物是可商购的或可以通过本领域已知的技术来制备和拆分。此外，本文公开的化合物可以作为几何异构体存在。本公开内容包括所有顺式(cis)异构体、反式(trans)异构体、顺式(syn)异构体、反式(anti)异构体、顺式(entgegen)(E)异构体和反式(zusammen)(Z)异构体以及其适当的混合物。此外，化合物可以作为互变异构体存在；所有互变异构的异构体由本公开内容提供。此外，本文公开的化合物可以以未溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇及类似溶剂的溶剂化形式存在。通常，溶剂化形式被认为等同于未溶剂化形式。

术语“键”指的是当通过键连接的原子被认为是较大亚结构的一部分时，两个原子或两个部分之间的共价键。除非另外指定，否则键可以是单键、双键或三键。分子的图中两个原子之间的虚线指示在该位置处可能存在或可能不存在另外的键。

术语“光学纯的立体异构体”指的是立体异构体的诸如对映异构体的或非对映异构体的过量或每一种对映异构体或非对映异构体的摩尔分数之间的绝对差异。

如本文所使用的术语“疾病”意图是通常同义的，并且与术语“紊乱”和“状况”(如在医学状况中)可互换地使用，因为全部都反映了人体或动物体或者人体或动物体的一个部分的异常状况，这种异常状况损害正常功能，通常通过有区别的体征和症状来表现，并且使人类或动物具有减少的存活时间或降低的生活质量。

术语“组合疗法”意指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开内容中描述的治疗性状况或紊乱。这样的施用涵盖以大体上同时的方式共施用这些治疗剂，诸如以具有固定比率的活性成分的单个胶囊或以针对每一种活性成分的多个单独的胶囊。此外，这样的施用还涵盖以依次方式使用每一种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将提供药物组合在治疗本文描述的状况或紊乱中的有益效果。

如本文所使用的术语“抑制”(并且通过扩展，“抑制剂”)涵盖所有形式的功能性蛋白(例如，酶、激酶、受体、通道等)抑制，包括中性拮抗、反向激动、竞争性抑制和非竞争性抑制(诸如变构抑制)。抑制可以以下文定义的IC50进行表达。

“抑制剂”在本文中用于指呈现出相对于其靶不超过约100μM并且更典型地不超过约50μM的IC50活性的化合物，如本文下文一般描述的测定中所测量的。“IC50”是将酶的活性降低至半最大水平的抑制剂浓度。已经发现本公开内容的某些代表性化合物呈现出抑制VEGFR2或刺猬(Hh)通路。在某些实施方案中，化合物将呈现出相对于VEGFR2或Hh通路不超过约10μM的IC50；在另外的实施方案中，化合物将呈现出相对于VEGFR2或Hh通路不超过约5μM的IC50；在又另外的实施方案中，化合物将呈现出相对于VEGFR2或Hh通路不超过约1μM的IC50，如在本文所描述的VEGFR2或Hh通路测定中所测量的。在又另外的实施方案中，化合物将呈现出相对于VEGFR2或Hh通路不超过约200nM的IC50。

措辞“治疗有效的”意图限定用于治疗疾病或紊乱的活性成分的量。该量将实现减少或消除所述疾病或紊乱的目的。

术语“治疗上可接受的”指的是适合用于与患者的组织接触而无过度毒性、刺激和过敏反应的那些化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)与合理的效益/风险比相称，并且对于其预期的用途是有效的。

如本文所使用的，提及患者的“治疗”意图包括预防。术语“患者”意指包括人类的所有哺乳动物。患者的实例包括人类、牛、犬、猫、山羊、绵羊、猪和兔。优选地，患者是人类。

术语“前药”指的是在体内被变得更具活性的化合物。本文公开的某些化合物也可以作为前药存在，如在Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry,and Enzymology(Testa,Bernard and Mayer,Joachim M.Wiley-VHCA,Zurich,Switzerland 2003)中所描述的。本文描述的化合物的前药是该化合物的结构修饰形式，该结构修饰形式在生理条件下容易经历化学变化以提供该化合物。此外，前药可以在离体环境中通过化学方法或生物化学方法转化为化合物。例如，前药当与合适的酶或化学试剂一起放置在经皮贴剂储库中时可以被缓慢地转化为化合物。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可以比化合物或母体药物更容易施用。例如，它们可以通过口服施用是生物可利用的，而母体药物通过口服施用不是生物可利用的。前药还可以与母体药物相比具有改善的在药物组合物中的溶解度。多种前药衍生物是本领域已知的，诸如依赖于前药的水解裂解或氧化激活的前药衍生物。前药的实例(但不限于此)将是作为酯(“前药”)施用，但是然后被代谢水解为羧酸(活性实体)的化合物。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。

本文公开的化合物可以作为治疗上可接受的盐存在。本公开内容包括呈盐(包括酸加成盐)的形式的上文列出的化合物。合适的盐包括用有机酸和无机酸形成的盐。这样的酸加成盐将通常是药学上可接受的。然而，不是药学上可接受的盐的盐可以具有在所讨论的化合物的制备和纯化中的效用。碱加成盐也可以被形成，并且是药学上可接受的。对于盐的制备和选择的更完整的讨论，参考Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,andUse(Stahl,P.Heinrich.Wiley-VCHA,Zurich,Switzerland,2002)。

如本文所使用的术语“治疗上可接受的盐”表示本文公开的化合物的盐或两性离子形式，它们是水或油中可溶的或可分散的，并且是如本文所定义的治疗上可接受的。盐可以在化合物的最终分离和纯化期间被制备，或者单独地通过使呈游离碱的形式的适当化合物与合适的酸反应来制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、双葡萄糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐(para-toluenesulfonate)(对甲苯磺酸盐(p-tosylate))和十一烷酸盐。此外，本文公开的化合物中的碱性基团可以用甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苄基和苯乙基的溴化物来季铵化。可以被用于形成治疗上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。盐也可以通过化合物与碱金属或碱土金属离子的配位来形成。因此，本公开内容预期本文公开的化合物的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐及类似盐。

缩写。HUVEC，人类脐静脉内皮细胞；NPC1，尼曼-皮克病C1型；VDAC1，电压依赖性阴离子通道1；14-DM，羊毛甾醇14-α脱甲基酶；mTORC，雷帕霉素复合物的哺乳动物靶；SAR，结构-活性关系；IC50，半最大抑制浓度；DMSO，二甲基亚砜；DMF，二甲基甲酰胺；EC50，半最大有效浓度；AMPK，5'AMP激活的蛋白激酶；ATP，三磷酸腺苷；AMP，一磷酸腺苷；CYP3A4，细胞色素P450 3A4；THF，四氢呋喃；DCM，二氯甲烷；TfOH，三氟甲磺酸；NaH，氢化钠；ACC1，乙酰CoA羧化酶1；S6K，p70 S6激酶。

碱加成盐可以在化合物的最终分离和纯化期间通过使羧基基团与合适的碱诸如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒的季胺阳离子诸如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和N,N’-二苄基乙二胺。可用于碱加成盐的形成的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。

虽然可以可能的是本主题公开内容的化合物作为原始化学品被施用，但是也可能的是将它们作为药物制剂呈现。因此，本文提供了药物制剂，该药物制剂包含本文公开的某些化合物中的一种或更多种，或其一种或更多种药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物，连同其一种或更多种药学上可接受的载体和任选地一种或更多种其他治疗成分。载体(carrier(s))必须在与制剂的其他成分相容并且对其接受者不是有害的意义上是“可接受的”。适当的制剂取决于所选择的施用途径。熟知的技术、载体和赋形剂中的任何一种可以在合适时且如本领域所理解的使用；例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences中。本文公开的药物组合物可以以本领域已知的任何方式来制造，例如借助于常规的混合、溶解、制粒、糖衣丸制备(dragee-making)、磨细(levigating)、乳化、包封、包埋或压缩工艺。

制剂包括适合于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、含服、舌下和眼内)施用的制剂，尽管最合适的途径可能取决于例如接受者的状况和紊乱。制剂可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。通常，这些方法包括使本主题公开内容的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或更多种辅助成分的载体缔合的步骤。通常，制剂通过以下来制备：使活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀地且紧密地缔合，并且然后，如果有必要，使产品成形为期望的制剂。

本文公开的适合于口服施用的化合物的制剂可以作为以下呈现：各自包含预先确定的量的活性成分的离散单位，诸如胶囊、扁囊剂或片剂；粉末或颗粒剂；在含水(aqueous)液体或非含水(non-aqueous)液体中的溶液或悬浮液；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成分也可以作为快速推注剂(bolus)、舐剂(electuary)或糊剂呈现。

可以口服使用的药物制品包括片剂、由明胶制成的推入配合式胶囊(push fitcapsule)，以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨糖醇制成的软的密封胶囊。片剂可以通过任选地与一种或更多种辅助成分一起压缩或模塑来制备。压缩的片剂可以通过在合适的机器中压缩任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式诸如粉末或颗粒剂的活性成分来制备。模塑的片剂可以通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制以便提供其中的活性成分的缓慢释放或控制释放。用于口服施用的所有制剂应当以适合于这样的施用的剂量。推入配合式胶囊可以包含与填充剂诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉、和/或润滑剂诸如滑石粉或硬脂酸镁以及任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以被溶解或悬浮于合适的液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。糖衣丸芯被设置有合适的包衣。为了此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以被添加至片剂或糖衣丸包衣，用于识别或为了表征活性化合物剂量的不同组合。

化合物可以被配制用于通过注射，例如通过推注式注射或连续输注的肠胃外施用。用于注射的制剂可以以单位剂型呈现，例如与添加的防腐剂一起在安瓿或在多剂量容器中。组合物可以采取诸如在油性媒介物或含水媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以包含配制剂(formulatory agent)，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。制剂可以呈现在单位剂量容器或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)条件中储存，仅需要在即将使用之前添加无菌液体载体例如盐水或无菌无热原水。即时注射溶液和悬浮液可以由先前描述的种类的无菌粉末、颗粒剂和片剂来制备。

用于肠胃外施用的制剂包括活性化合物的含水的和非含水(油性)的无菌注射溶液，该含水的和非含水(油性)的无菌注射溶液可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及致使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及含水和非含水的无菌悬浮液，该含水和非含水的无菌悬浮液可以包含悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油诸如芝麻油，或者合成脂肪酸酯诸如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。含水注射悬浮液可以包含增加悬浮液的粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。任选地，悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液的剂。

除了先前描述的制剂之外，化合物还可以被配制为储库制品。这样的长效制剂可以通过植入(例如皮下地或肌内地)或通过肌内注射来施用。因此，例如，化合物可以与合适的聚合物材料或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起来配制，或被配制为微溶的衍生物，例如，被配制为微溶的盐。

对于含服或舌下施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂(lozenge)、软锭剂(pastille)或凝胶的形式。这样的组合物可以在调味基质(flavored basis)诸如蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶中包含活性成分。

化合物还可以被配制为直肠组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂(retentionenemas)，例如包含常规栓剂基质诸如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯。

本文公开的某些化合物可以被局部地施用，即通过非全身施用。这包括在表皮或口腔(buccal cavity)外部施加本文公开的化合物，以及将这样的化合物滴注(instillation)到耳、眼和鼻中，使得该化合物不明显地进入血流。相反地，全身施用指的是口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。

适合于局部施用的制剂包括适合于通过皮肤渗透至炎症部位的液体制品或半液体制品，诸如适合于施用至眼、耳或鼻的凝胶、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及滴剂。用于局部施用的活性成分可以占例如制剂的从0.001％w/w至10％w/w(按重量计)。在某些实施方案中，活性成分可以占多达10％w/w。在其他实施方案中，它可以占小于5％w/w。在某些实施方案中，活性成分可以占从2％w/w至5％w/w。在其他实施方案中，它可以占制剂的从0.1％w/w至1％w/w。

除了活性成分之外，本公开内容的局部眼制剂、耳制剂和鼻制剂可以包含赋形剂。这样的制剂中常用的赋形剂包括但不限于张度剂(tonicity agent)、防腐剂、螯合剂、缓冲剂和表面活性剂。其他赋形剂包括增溶剂、稳定剂、舒适增强剂、聚合物、润肤剂、pH调节剂和/或润滑剂。多种赋形剂中的任何一种可以用于本公开内容的制剂，包括水，水和水可混溶的溶剂诸如C1-C7烷醇的混合物，包含从0.5％至5％的无毒水溶性聚合物的植物油或矿物油，天然产物诸如藻酸盐、果胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、瓜尔胶、黄原胶、角叉菜胶、琼脂和阿拉伯树胶，淀粉衍生物诸如淀粉乙酸酯和羟丙基淀粉，以及其他合成产物诸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚环氧乙烷，优选地交联的聚丙烯酸和那些产物的混合物。赋形剂的浓度通常是活性成分浓度的从1倍至100,000倍。在优选的实施方案中，待被包含在制剂中的赋形剂通常基于它们对于制剂的活性成分组分的惰性来选择。

相对于眼制剂、耳制剂和鼻制剂，合适的张度调节剂包括但不限于甘露糖醇、氯化钠、甘油、山梨糖醇及类似物。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、硼酸盐、乙酸盐及类似物。合适的表面活性剂包括但不限于离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂(尽管非离子型表面活性剂是优选的)、RLM 100、POE 20、鲸蜡硬脂醚诸如

本文阐述的制剂可以包含一种或更多种防腐剂。这样的防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯，高硼酸钠，亚氯酸钠，醇诸如氯丁醇、苄醇或苯乙醇，胍衍生物诸如聚六亚甲基双胍，聚季铵盐-1(polyquaternium-1)，氨基醇诸如AMP-95或山梨酸。在某些实施方案中，制剂可以是自我保存的，使得不需要保存剂。

对于眼施用、耳施用或鼻施用，制剂可以是溶液、悬浮液或凝胶。在优选的方面中，制剂以滴剂的形式以水溶液用于局部施加至眼、鼻或耳。术语“含水”通常表示含水制剂，其中制剂是按重量计>50％、更优选地>75％并且特别地>90％的水。这些滴剂可以从单剂量安瓿中递送，该单剂量安瓿可以优选地是无菌的，并且因此致使制剂的抑菌组分是不必要的。可选择地，滴剂可以从多剂量瓶中递送，该多剂量瓶可以优选地包含随着制剂被递送从制剂中提取任何防腐剂的装置，这样的装置是本领域已知的。

对于眼紊乱，本公开内容的组分可以作为浓缩凝胶或类似的媒介物，或作为被放置在眼睑下方的可溶解的插入物被递送至眼。

本公开内容的适于局部施用至眼的制剂优选地是等渗的或略微低渗的，以便对抗由蒸发和/或疾病引起的泪液的任何高渗性。这可能需要张度剂以使制剂的克分子渗透压重量浓度(osmolality)达到处于或接近210-320毫渗摩尔/千克(mOsm/kg)的水平。本公开内容的制剂通常具有在220mOsm/kg-320mOsm/kg的范围内的克分子渗透压重量浓度，并且优选地具有在235mOsm/kg-300mOsm/kg的范围内的克分子渗透压重量浓度。眼制剂通常将被配制为无菌水溶液。

在某些眼实施方案中，本公开内容的组合物用一种或更多种泪液替代物配制。多种泪液替代物是本领域已知的，并且包括但不限于：单体多元醇，诸如甘油、丙二醇和乙二醇；聚合物多元醇，诸如聚乙二醇；纤维素酯，诸如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素；右旋糖酐，诸如右旋糖酐70；乙烯基聚合物，诸如聚乙烯醇；以及卡波姆，诸如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940和卡波姆974P。本公开内容的某些制剂可以与隐形眼镜或其他眼用产品一起使用。

优选的制剂使用缓冲体系制备，该缓冲体系将制剂保持在约4.5的pH至约8的pH。最优选的制剂pH是从6至8。

在特定的实施方案中，本公开内容的制剂被每天施用一次。然而，制剂还可以被配制用于以任何施用频率施用，包括每周一次、每5天一次、每3天一次、每2天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天八次、每小时或任何更高的频率。取决于治疗方案，这样的给药频率还保持持续不同的持续时间。特定治疗方案的持续时间可以从一次性给药到延续数月或数年的方案变化。制剂以不同的剂量施用，但是典型的剂量是在每次施用的一滴至两滴，或相当量的凝胶或其他制剂。本领域普通技术人员将熟悉确定针对特定适应症的治疗方案。

用于局部施用或经皮施用的凝胶通常可以包含挥发性溶剂、非挥发性溶剂和水的混合物。在某些实施方案中，缓冲溶剂体系的挥发性溶剂组分可以包括低级(C1-C6)烷基醇、低级烷基二醇和低级二醇聚合物。在另外的实施方案中，挥发性溶剂是乙醇。挥发性溶剂组分被认为充当渗透增强剂，同时随着它蒸发还对皮肤产生冷却作用。缓冲溶剂体系的非挥发性溶剂部分选自低级亚烷基二醇和低级二醇聚合物。在某些实施方案中，使用丙二醇。非挥发性溶剂减缓挥发性溶剂的蒸发，并且降低缓冲溶剂体系的蒸气压。与挥发性溶剂一样，这种非挥发性溶剂组分的量由所使用的药物化合物或药物决定。当太少的非挥发性溶剂在体系中时，药物化合物可能由于挥发性溶剂的蒸发而结晶，而过量的非挥发性溶剂可能导致缺乏生物利用度，这是由于药物从溶剂混合物中差的释放。缓冲溶剂体系的缓冲剂组分可以选自本领域中常用的任何缓冲剂；在某些实施方案中，使用水。成分的常见比率为约20％的非挥发性溶剂、约40％的挥发性溶剂和约40％的水。存在若干种可以被添加至局部组合物的任选的成分。这些包括但不限于螯合剂和胶凝剂。适合的胶凝剂可以包括但不限于半合成纤维素衍生物(诸如羟丙基甲基纤维素)、合成聚合物、半乳甘露聚糖聚合物(诸如瓜尔胶及其衍生物)和化妆品剂。

洗剂包括适合于施加至皮肤或眼的洗剂。洗眼剂可以包含任选地含有杀菌剂的无菌水溶液，并且可以通过与用于制备滴剂的方法类似的方法制备。用于施加至皮肤的洗剂或搽剂还可以包含加速干燥和冷却皮肤的剂，诸如酒精或丙酮，和/或保湿剂诸如甘油或油诸如蓖麻油或花生油。

乳膏、软膏或糊剂是用于外部施加的活性成分的半固体制剂。它们可以通过借助于合适的机器，使呈细分的形式或粉末状的形式的活性成分单独地或在含水流体或非含水流体中的溶液或悬浮液中，与油性或非油性的基质混合来制备。基质可以包括烃，诸如硬石蜡、软石蜡或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；粘液；天然来源的油，诸如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂或其衍生物或者脂肪酸诸如硬脂酸或油酸以及醇诸如丙二醇或大粒凝胶。制剂可以包含任何合适的表面活性剂，诸如阴离子型的、阳离子型的或非离子型的表面活性剂，诸如脱水山梨糖醇酯或其聚氧乙烯衍生物。还可以包含悬浮剂诸如天然树胶、纤维素衍生物或无机材料诸如硅质二氧化硅以及其他成分诸如羊毛脂。

滴剂可以包括无菌含水的或油性的溶液或悬浮液，并且可以通过将活性成分溶解在杀菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其他合适的防腐剂的合适的水溶液中来制备，并且在某些实施方案中，包括表面活性剂。然后所得到的溶液可以通过过滤来澄清，转移至合适的容器，然后将该容器密封并且通过高压灭菌法或在98℃-100℃保持持续半小时进行灭菌。可选择地，溶液可以通过过滤灭菌，并且通过无菌技术转移至容器。适合于包含在滴剂中的杀菌剂和杀真菌剂的实例是硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和醋酸氯己定(0.01％)。用于制备油性溶液的合适的溶剂包括甘油、稀释的酒精和丙二醇。

用于在口中局部施用例如含服或舌下施用的制剂包括锭剂，所述锭剂包含在调味基质诸如蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶中的活性成分；和软锭剂，所述软锭剂包含在基质诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中的活性成分。

对于通过吸入施用，化合物可以方便地从吹入器、喷雾器加压包(nebulizerpressurized pack)或其他方便的递送气雾剂喷雾的装置中递送。加压包可以包含合适的推进剂，诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压的气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀门以递送计量的量来确定。可选择地，对于通过吸入或吹入施用，根据本公开内容的化合物可以采取干粉组合物的形式，例如化合物和合适的粉末基质诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型呈现，例如以胶囊、药筒、明胶或泡罩包呈现，粉末可以借助于吸入器或吹入器从泡罩包中施用。

优选的单位剂量制剂是包含活性成分的如下文所叙述的有效剂量或其适当部分的单位剂量制剂。

应当理解，除了上文特别提及的成分之外，上文描述的制剂可以包含本领域中关于所讨论的制剂类型考虑的常规的其他剂，例如适合于口服施用的制剂可以包含调味剂。

化合物可以以每天从0.1mg/kg至500mg/kg的剂量口服或经由注射施用。成人的剂量范围通常为从5mg/天至2g/天。以离散单位提供的片剂或其他呈现形式可以方便地包含一定量的一种或更多种化合物，所述化合物在这样的剂量或以这样的剂量的倍数是有效的，例如，包含5mg至500mg，通常约10mg至200mg的单位。

可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和特定的施用模式而变化。

化合物可以以多种模式施用，例如口服、局部或通过注射施用。施用至患者的化合物的精确量将是主治医师的责任。用于任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄率、药物组合、所治疗的确切紊乱以及所治疗的适应症或状况的严重程度。此外，施用途径可以取决于状况及其严重程度而变化。

在某些情况下，将本文描述的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或前药)中的至少一种与另一种治疗剂组合施用可能是合适的。仅通过实例的方式，如果患者在接受本文的化合物中的一种后所经历的副作用中的一种是高血压，那么将抗高血压剂与初始治疗剂组合施用可能是合适的。或者，仅通过实例的方式，本文描述的化合物中的一种的治疗有效性可以通过施用佐剂来增强(即，佐剂本身可能仅具有最小的治疗益处，但是与另一种治疗剂组合时，对患者的总体治疗益处被增强)。或者，仅通过实例的方式，患者所经历的益处可以通过将本文描述的化合物中的一种与同样具有治疗益处的另一种治疗剂(其也包括治疗方案)一起施用来增加。仅通过实例的方式，在对涉及施用本文描述的化合物中的一种的糖尿病的治疗中，可以通过同样为患者提供另一种糖尿病治疗剂来得到增加的治疗益处。在任何情况下，无论所治疗的疾病、紊乱或状况如何，患者所经历的总体益处可以仅仅是两种治疗剂的加和，或者患者可以经历协同益处。

在任何情况下，多种治疗剂(其中至少一种是本文公开的化合物)可以以任何顺序施用或甚至同时施用。如果同时地，则多种治疗剂可以以单一、统一的形式提供，或者以多种形式提供(仅通过实例的方式，作为单个丸剂或作为两个单独的丸剂)。治疗剂中的一种可以以多剂给予，或者两者均可以作为多剂给予。如果不是同时的，则多剂之间的时间可以是在从几分钟至四周的范围内的任何持续时间。

术语“癌症”指的是一组疾病，其特征在于在一个部位(原发部位)开始的异常且不受控制的细胞增殖，具有侵入和扩散至其他部位(继发部位、转移灶)的可能性，这种可能性将癌症(恶性肿瘤)与良性肿瘤区分开来。几乎所有的器官可以被影响，导致可以影响人类的多于100种类型的癌症。癌症可以由许多原因引起，所述原因包括遗传倾向(geneticpredisposition)、病毒感染、暴露于电离辐射、暴露于环境污染物、吸烟和/或饮酒、肥胖、差的饮食、缺乏身体活动或其任何组合。

由国家癌症研究所描述的示例性癌症包括：成人急性成淋巴细胞白血病；儿童急性成淋巴细胞白血病；成人急性骨髓性白血病；肾上腺皮质癌；儿童肾上腺皮质癌；AIDS相关的淋巴瘤；AIDS相关的恶性肿瘤；肛门癌；儿童小脑星形细胞瘤；儿童大脑星形细胞瘤；肝外胆管癌；膀胱癌；儿童膀胱癌；骨癌、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；儿童脑干胶质瘤；成人脑肿瘤；儿童脑干胶质瘤脑肿瘤；儿童小脑星形细胞瘤脑肿瘤；儿童大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤脑肿瘤；儿童室管膜瘤脑肿瘤；儿童髓母细胞瘤脑肿瘤；儿童幕上原始神经外胚层肿瘤脑肿瘤(Brain Tumor,Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumors,Childhood)；儿童视觉通路和下丘脑胶质瘤脑肿瘤；儿童(其他)脑肿瘤；乳腺癌；乳腺癌合并妊娠(Breast Cancer and Pregnancy)；儿童乳腺癌；男性乳腺癌；儿童支气管腺瘤/类癌：儿童类癌瘤；胃肠道类癌瘤；肾上腺皮质癌；胰岛细胞癌；不明原发灶癌；原发性中枢神经系统淋巴瘤；儿童小脑星形细胞瘤；儿童大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤；宫颈癌；儿童癌症；慢性淋巴细胞白血病；慢性髓细胞性白血病；慢性骨髓增生性紊乱；腱鞘透明细胞肉瘤；结肠癌；儿童结肠直肠癌；皮肤T细胞淋巴瘤；子宫内膜癌；儿童室管膜瘤；卵巢上皮癌；食道癌；儿童食道癌；尤文氏家族肿瘤；儿童颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；肝外胆管癌；眼内黑素瘤眼癌；成视网膜细胞瘤眼癌；胆囊癌；胃(胃部)癌；儿童胃(胃部)癌；胃肠道类癌瘤；儿童颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；卵巢生殖细胞肿瘤；妊娠滋养细胞肿瘤；儿童脑干胶质瘤；儿童视觉通路和下丘脑胶质瘤(Glioma.Childhood VisualPathway and Hypothalamic)；毛细胞白血病；头颈癌；成人(原发性)肝细胞(肝)癌；儿童(原发性)肝细胞(肝)癌；成人霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's Lymphoma,Adult)；儿童霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's Lymphoma,Childhood)；妊娠期霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's LymphomaDuring Pregnancy)；下咽癌；儿童下丘脑和视觉通路胶质瘤(Hypothalamic and VisualPathway Glioma,Childhood)；眼内黑素瘤；胰岛细胞癌(内分泌胰腺)；卡波西肉瘤；肾癌；喉癌；儿童喉癌；成人急性成淋巴细胞白血病(Leukemia,Acute Lymphoblastic,Adult)；儿童急性成淋巴细胞白血病(Leukemia,Acute Lymphoblastic,Childhood)；成人急性骨髓性白血病；儿童急性骨髓性白血病；慢性淋巴细胞白血病；慢性髓细胞性白血病；毛细胞白血病；唇和口腔癌；成人(原发性)肝癌；儿童(原发性)肝癌；非小细胞肺癌；小细胞肺癌；成人急性成淋巴细胞白血病(Lymphoblastic Leukemia,Adult Acute)；儿童急性成淋巴细胞白血病(Lymphoblastic Leukemia,Childhood Acute)；慢性淋巴细胞白血病；AIDS相关的淋巴瘤；中枢神经系统(原发性)淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；成人霍奇金淋巴瘤；儿童霍奇金淋巴瘤；妊娠期霍奇金淋巴瘤(Lymphoma,Hodgkin's During Pregnancy)；成人非霍奇金淋巴瘤(Lymphoma,Non-Hodgkin's,Adult)；儿童非霍奇金淋巴瘤(Lymphoma,Non-Hodgkin's,Childhood)；妊娠期非霍奇金淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Macroglobulinemia,Waldenstrom's)；男性乳腺癌；成人恶性间皮瘤；儿童恶性间皮瘤；恶性胸腺瘤；儿童髓母细胞瘤；黑素瘤；眼内黑素瘤；梅克尔细胞癌；恶性间皮瘤；隐匿原发性转移性鳞状颈癌；儿童多发性内分泌瘤综合征；多发性骨髓瘤/浆细胞赘生物；蕈样肉芽肿；骨髓发育不良综合征；慢性髓细胞性白血病；儿童急性骨髓性白血病；多发性骨髓瘤；慢性骨髓增生性紊乱；鼻腔和鼻旁窦癌；鼻咽癌；儿童鼻咽癌；成神经细胞瘤；成人非霍奇金淋巴瘤；儿童非霍奇金淋巴瘤；妊娠期非霍奇金淋巴瘤；非小细胞肺癌；儿童口腔癌；口腔和唇癌；口咽癌；骨骼的骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；儿童卵巢癌；卵巢上皮癌；卵巢生殖细胞肿瘤；卵巢低恶性潜能肿瘤；胰腺癌；儿童胰腺癌；胰岛细胞胰腺癌；鼻旁窦和鼻腔癌；甲状旁腺癌；阴茎癌；嗜铬细胞瘤；儿童松果体和幕上原始神经外胚层肿瘤；垂体肿瘤；浆细胞赘生物/多发性骨髓瘤；胸膜肺母细胞瘤；妊娠合并乳腺癌；妊娠合并霍奇金淋巴瘤；妊娠合并非霍奇金淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；成人原发性肝癌；儿童原发性肝癌；前列腺癌；直肠癌；肾细胞(肾)癌；儿童肾细胞癌；肾盂和输尿管移行细胞癌；成视网膜细胞瘤；儿童横纹肌肉瘤；唾液腺癌；儿童唾液腺癌；尤文氏家族肿瘤肉瘤；卡波西肉瘤；骨骼的骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤肉瘤；儿童横纹肌肉瘤；成人软组织肉瘤；儿童软组织肉瘤；塞扎里综合征；皮肤癌；儿童皮肤癌；皮肤癌(黑素瘤)；梅克尔细胞皮肤癌；小细胞肺癌；小肠癌；成人软组织肉瘤；儿童软组织肉瘤；隐匿性原发性转移性鳞状颈癌；胃部(胃)癌；儿童胃部(胃)癌；儿童幕上原始神经外胚层肿瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；睾丸癌；儿童胸腺瘤；恶性胸腺瘤；甲状腺癌；儿童甲状腺癌；肾盂和输尿管的移行细胞癌；妊娠滋养细胞肿瘤；儿童未知原发部位的癌症；儿童罕见癌症；输尿管和肾盂移行细胞癌；尿道癌；子宫肉瘤；阴道癌；儿童视觉通路和下丘脑胶质瘤；外阴癌；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；和威尔姆斯肿瘤。

在某些方面中，癌症包括肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、宫颈癌、食道癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、白血病、胰腺癌、肾癌、子宫内膜癌、头颈癌、唇癌、口腔癌、甲状腺癌、脑癌、卵巢癌、黑素瘤、胆囊癌、喉癌、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤、睾丸癌和卡波西肉瘤。

在另外的方面中，方法还包括施用化学治疗剂。本公开内容的化合物可以与一种或更多种另外的治疗剂组合施用。措辞“组合疗法”、“与......组合”等指的是同时使用多于一种药物或治疗以增加响应。本公开内容的化合物可以例如与用于治疗癌症的其他药物或治疗组合使用。在多个方面中，化合物在施用化学治疗剂之前、同时或之后施用。

术语“抗癌疗法”指的是可以用于治疗癌症的任何疗法或治疗。抗癌疗法包括但不限于外科手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法和靶向疗法。

化学治疗剂或抗癌剂的实例包括但不限于放线菌素、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、硼替佐米、卡铂、卡培他滨、顺铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、道诺霉素、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、表柔比星、埃博霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、伊马替尼、伊立替康、氮芥、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替尼泊苷、硫鸟嘌呤、拓扑替康、戊柔比星、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、帕尼单抗、爱必妥(西妥昔单抗)、马妥珠单抗、IMC-IIF 8、TheraCIM hR3、地诺单抗、安维汀(贝伐单抗)、修美乐(阿达木单抗)、赫赛汀(曲妥珠单抗)、Remicade(英夫利昔单抗)、利妥昔单抗、Synagis(帕利珠单抗)、Mylotarg(吉妥珠单抗奥唑米星)、Raptiva(依法珠单抗)、Tysabri(那他珠单抗)、Zenapax(达昔单抗)、NeutroSpec(锝(99mTc)法索单抗(fanolesomab))、托珠单抗、ProstaScint(铟-Ill标记的卡罗单抗喷地肽)、Bexxar(托西莫单抗)、Zevalin(缀合至钇90的替伊莫单抗(IDEC-Y2B8))、Xolair(奥马珠单抗)、MabThera(利妥昔单抗)、ReoPro(阿昔单抗)、MabCampath(阿仑单抗)、Simulect(巴利昔单抗)、LeukoScan(硫索单抗)、CEA-Scan(阿西莫单抗)、Verluma(nofetumomab)、Panorex(依决洛单抗)、阿仑单抗、CDP 870、那他珠单抗、Gilotrif(阿法替尼)、Lynparza(奥拉帕尼)、Perjeta(帕妥珠单抗)、Otdivo(纳武单抗)、Bosulif(博舒替尼)、Cabometyx(卡博替尼)、Ogivri(曲妥珠单抗-dkst)、Sutent(苹果酸舒尼替尼)、Adcetris(本妥昔单抗)、Alecensa(艾乐替尼)、Calquence(阿卡替尼(acalabrutinib))、Yescarta(ciloleucel)、Verzenio(玻玛西林),Keytruda(派姆单抗)、Aliqopa(库潘尼西(copanlisib))、Nerlynx(来那替尼)、Imfinzi(德瓦鲁单抗(durvalumab))、Darzalex(达雷木单抗)、Tecentriq(阿特珠单抗)以及Tarceva(埃罗替尼)。免疫治疗剂的实例包括但不限于白细胞介素(Il-2、Il-7、Il-12)、细胞因子(干扰素、G-CSF、咪喹莫特)、趋化因子(CCL3、CCl26、CXCL7)、免疫调节酰亚胺药物(沙利度胺及其类似物)。

在治疗中，剂的剂量任选地在受试者的体重的从约0.0001mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约5mg/kg、约0.15mg/kg至约3mg/kg、0.5mg/kg至约2mg/kg和约1mg/kg至约2mg/kg的范围内。在其他实施方案中，剂量在受试者的体重的从约100mg/kg至约5g/kg、约500mg/kg至约2mg/kg和约750mg/kg至约1.5g/kg的范围内。例如，取决于疾病的类型和严重程度，约1μg/kg至15mg/kg(例如，0.1mg/kg-20mg/kg)的剂是用于施用至患者的候选剂量，无论是例如通过一次或更多次单独施用还是通过连续输注。取决于上文提及的因素，典型的日剂量在从约1μg/kg至100mg/kg或更多的范围内。对于在若干天或更长时间内的重复施用，取决于状况，持续治疗直到出现期望的疾病症状抑制。然而，其他剂量方案也可以是有用的。单位剂量可以在例如约5mg至500mg的范围内，诸如50mg、100mg、150mg、200mg、250mg和300mg。疗法的进展通过常规技术和测定来监测。

在一些实施方案中，剂以小于约1μg/kg，例如约0.35μg/kg至约0.75μg/kg或约0.40μg/kg至约0.60μg/kg的有效量(或剂量)被施用至人类患者。在一些实施方案中，剂的剂量为约0.35μg/kg、或约0.40μg/kg、或约0.45μg/kg、或约0.50μg/kg、或约0.55μg/kg、或约0.60μg/kg、或约0.65μg/kg、或约0.70μg/kg、或约0.75μg/kg、或约0.80μg/kg、或约0.85μg/kg、或约0.90μg/kg、或约0.95μg/kg或约1μg/kg。在多种实施方案中，剂的绝对剂量为约2μg/受试者至约45μg/受试者、或约5μg/受试者至约40μg/受试者、或约10μg/受试者至约30μg/受试者、或约15μg/受试者至约25μg/受试者。在一些实施方案中，剂的绝对剂量为约20μg、或约30μg、或约40μg。

在多种实施方案中，剂的剂量可以由人类患者的体重来确定。例如，对于约0kg至约5kg(例如约0kg、或约1kg、或约2kg、或约3kg、或约4kg、或约5kg)的儿科人类患者，剂的绝对剂量为约2μg；或者对于约6kg至约8kg(例如约6kg、或约7kg、或约8kg)的儿科人类患者为约3μg；或者对于约9kg至约13kg(例如9kg、或约10kg、或约11kg、或约12kg、或约13kg)的儿科人类患者为约5μg；或者对于约14kg至约20kg(例如约14kg、或约16kg、或约18kg、或约20kg)的儿科人类患者为约8μg；或者对于约21kg至约30kg(例如约21kg、或约23kg、或约25kg、或约27kg、或约30kg)的儿科人类患者为约12μg；或者对于约31kg至约33kg(例如约31kg、或约32kg、或约33kg)的儿科人类患者为约13μg；或者对于约34kg至约50kg(例如约34kg、或约36kg、或约38kg、或约40kg、或约42kg、或约44kg、或约46kg、或约48kg、或约50kg)的成年人类患者为约20μg；或者对于约51kg至约75kg(例如约51kg、或约55kg、或约60kg、或约65kg、或约70kg、或约75kg)的成年人类患者为约30μg；或者对于大于约114kg(例如约114kg、或约120kg、或约130kg、或约140kg、或约150kg)的成年人类患者为约45μg。

除了实例中呈现的那些化合物之外，以下化合物进一步说明了本公开内容的范围：

表1.在本公开内容中合成和测试的化合物的概述。

表2.伊曲康唑类似物的HUVEC抗增殖活性和CYP3A4酶抑制。

使用HUVEC增殖和CYP3A4酶促测定进行对新的伊曲康唑类似物的SAR研究。

新的伊曲康唑类似物的抗血管生成活性使用HUVEC增殖测定来确定，以[

为了评估三唑部分对伊曲康唑的抗血管生成活性和CYP3A4抑制的重要性，我们除去了1,2,4-三唑(化合物62)，并且用脂肪族的乙基(化合物59)、溴甲基(化合物57)、环戊基(化合物61)基团或苯基(化合物60)基团替换它。如所预期的，在初始筛选中，在R1位置中没有氮原子的化合物57和化合物59-化合物62在1μM不呈现出CYP3A4抑制。进一步的剂量响应测定示出化合物59完全失去了CYP3A4抑制(图2)。相反地，同一组的类似物在针对HUVEC的抗增殖活性方面仅遭受2-3倍降低，表明这两种活性对于三唑部分的存在的有差别的依赖性。

接下来，分别以二甲胺基团、吗啉基团、哌啶基基团或N-甲基哌啶基基团将叔胺引入R1位置(化合物63-化合物66)。与母体伊曲康唑相比，类似物化合物63-化合物66具有拥有改善的溶解度的附加特征。除了化合物64之外，在R1位置处含有脂肪族胺的类似物在1μM抑制CYP3A4。在结构上，化合物63、化合物65和化合物66在对应于伊曲康唑中的1,2,4-三唑的N4的位置处具有电子供体氮原子或氧原子。结果表明脂肪族的氮和氧也能够与CYP3A4中的血红素基团相互作用。与伊曲康唑相比，化合物63-化合物66在HUVEC中的抗增殖活性方面具有2-9倍降低。总之，结果证实伊曲康唑的CYP3A4抑制高度依赖于1,2,4-三唑，特别是三唑的碱性N4原子。他们还表明，用烷基胺或脂肪族胺替换三唑部分不足以在不损害抗血管生成活性的情况下降低CYP3A4抑制。

鉴于三唑部分在伊曲康唑的抗血管生成活性中的重要性，我们决定通过增加4位置处的氮原子周围的空间位阻(这可能减少其与CYP3A4中的血红素铁的接近)来进行较不剧烈的三唑的结构变化。作为开始，我们将甲基或三氟甲基取代引入1,2,4-三唑。具有3-甲基-1H-1,2,4-三唑取代的类似物化合物50和具有二甲基取代的化合物51在CYP3A4抑制方面示出降低的效力。三氟甲基取代化合物47在1μM不示出CYP3A4抑制并且在较高浓度示出弱抑制(图2)。化合物50、化合物47和化合物51对于抑制HUVEC增殖的IC50值分别为0.27μM、0.22μM和0.27μM，略微高于伊曲康唑的IC50值(0.17μM)。化合物33含有代替1,2,4-三唑的咪唑部分，并且呈现出比伊曲康唑更高的针对HUVEC增殖的效力。我们合成了一系列含有具有多种取代的咪唑基团的类似物(化合物35、化合物43、化合物45和化合物46)。类似于化合物51，具有2-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑基部分的化合物39具有空间位阻和吸电子效应两者，并且此外，N3氮不再与血红素反应，因此CYP3A4抑制在1μM被消除。然而，双取代的化合物(化合物39-化合物41)在抗血管生成活性方面也遭受2-3倍降低。有趣的是，在单取代的咪唑基化合物中，2-异丙基-1H-咪唑基类似物化合物45具有最有效力的HUVEC抑制活性，具有0.084μM的IC50。具有小于或大于异丙基基团的取代基的化合物都不如化合物45有效力。在另一方面，CYP3A4抑制示出不同的趋势—咪唑上的取代基越大，CYP3A4的抑制越小。

与作为碱性芳香族环的三唑和咪唑相反，四唑是相对酸性的，这是由于向5元环添加了另一个氮。因为伊曲康唑针对CYP3A4的抑制活性需要碱性氮与血红素铁的配位，所以我们推断与咪唑或三唑化合物相比，四唑化合物应该具有降低的CYP3A4抑制。我们合成了1-四唑基类似物化合物48；它示出在HUVEC中改善的抗增殖活性，具有0.073μM的IC50，以及显著降低的CYP3A4抑制，具有高于20μM的IC50(图2)。相反地，结构上相关的2-四唑基类似物化合物49在HUVEC中不那么有效力，并且呈现出比化合物48更大的CYP3A4抑制。向四唑基团添加5-甲基取代基或5-苯基取代基不导致对类似物化合物48的进一步改善，致使化合物48成为所有伊曲康唑类似物中最佳的一种。因此，我们选择化合物48用于进一步的生物学评价。

管形成的抑制。为了进一步评估化合物48的抗血管生成活性，我们采用了体外管形成测定。在管形成测定中，将HUVEC接种在基质胶上，在20小时之后细胞迁移并伸长以形成管样网络，这令人想起新血管形成。如图3中所示出的，用5μM伊曲康唑处理HUVEC抑制45％的HUVEC管形成，如通过总管长度所判断的。在相同的浓度，化合物48抑制61％的HUVEC管形成，这进一步证实化合物48是更有效力的抗血管生成抑制剂。

尼曼-皮克C表型和mTOR抑制。我们先前已经示出以伊曲康唑的抗血管生成活性为基础的机制部分地通过抑制内溶酶体胆固醇转运和mTOR抑制来介导。因此，我们确定化合物48是否与伊曲康唑共享相同的机制。使用胆固醇结合荧光染料菲律宾菌素来检测细胞内胆固醇。如图4中所示出的，类似于伊曲康唑，化合物48在0.2μM的浓度诱导NPC表型，如通过胆固醇在晚期核内体(endosome)/溶酶体中的积累所判断的。类似物化合物48也以剂量依赖性的方式增加Thr172处AMPK的磷酸化(图5)。AMPK底物乙酰CoA羧化酶1(ACC1)的磷酸化也如所预期的增加。已知AMPK激活导致mTOR抑制。用化合物48处理HUVEC确实导致mTOR的磷酸化及其下游效应物p70 S6激酶(S6K)的磷酸化的减少。总之，这些结果表明化合物48以与伊曲康唑相同的靶和潜在机制抑制HUVEC增殖和血管生成。

CYP3A4的抑制由于与其他抗癌药物的代谢相互作用而限制了伊曲康唑作为抗癌剂的使用。为了克服这一限制，我们已经合成了一系列伊曲康唑的唑类(azole)衍生物和非唑类衍生物，并且评价了它们的抗血管生成活性和CYP3A4抑制。基于我们的SAR研究，我们得出结论，伊曲康唑对CYP3A4的抑制高度依赖于1,2,4-三唑与血红素铁的配位，并且三唑的修饰可以减少或消除CYP3A4抑制。非唑类类似物通过破坏与血红素的结合而成功地消除了CYP3A4抑制，但是不幸的是，化合物针对HUVEC明显不如伊曲康唑有效力。具有空间位阻和吸电子基团的被取代的唑类也消除了CYP3A4抑制，如在类似物化合物51和类似物化合物39中所看到的。1H-四唑基类似物化合物48示出针对CYP3A4的高于20μM的EC50。更重要的是，它还呈现出比伊曲康唑更有效力的抗血管生成活性。化合物48的抗血管生成效力通过HUVEC管形成来进一步证实。像伊曲康唑一样，化合物48通过NPC1表型诱导和mTOR抑制以与伊曲康唑相同的机制起作用。总之，我们的结果强烈表明，含四唑的类似物化合物48是用于开发具有改善的抗血管生成效力和小的CYP3A4抑制的下一代伊曲康唑类似物的有前景的新先导物(lead)，该下一代伊曲康唑类似物可以与大多数其他已知的抗癌药物组合使用用于治疗各种各样的癌症。

方案1.化合物57-化合物62的合成程序。

用于非唑类伊曲康唑类似物(化合物57-化合物62)的合成路线在方案1中概述。合成从可商购的1,3-二氯苯和一系列不同的酰氯开始。取决于产物的结构，中间体3(a-f)、中间体5(a-f)和中间体6(a-f)可以是不同的。中间体中间体2,4-二氯苯甲醛(中间体3a)是可商购的。其他中间体中间体3b-中间体3f在弗瑞德-克来福特酰化(Friedel-Craftacylation)条件下通过1,3-二氯苯与一系列酰氯(中间体2b-中间体2f)的酰化有效地制备成令人满意的收率(70％-90％)。我们先前的结果表明，1,3-二氧杂戊环上的2S,4R-顺式立体化学比可选择的立体化学构型在抗血管生成活性方面更有效力。因此，我们在甲苯中存在甲磺酸(TfOH)的情况下经由2,4-二氯苯乙酮(中间体3a-中间体3f)与光学纯的甲苯磺酸甘油酯的酸辅助的缩酮化来构建顺式-1,3-二氧戊环(中间体5a-中间体5f)，以3:1的比产生具有良好收率的顺式非对映异构体和反式非对映异构体。那两种非对映异构体容易通过柱色谱法分离。合成所获得的苯酚片段7a，随后是先前报告的合成路线。参见美国专利第9,346,791号。苯酚片段中间体7a在NaH存在的情况下经受邻甲苯磺酸酯，以提供最终产物(化合物57-化合物62)。具有叔胺基团的类似物(化合物63-化合物66)由溴取代的化合物57和不同的仲胺的亲核取代反应制备(方案2)。

方案2.化合物63-化合物66的合成程序。

方案3.化合物1-化合物23、化合物33-化合物53和化合物67-化合物90的合成程序。

含有被取代的唑类的伊曲康唑类似物(化合物1-化合物23、化合物33-化合物53和化合物67-化合物90)的合成路线在方案3中概述。取决于产物的结构，中间体9、中间体10和中间体11可以是不同的。伊曲康唑类似物使用与方案1中所概述的类似路线合成。中间体(9)通过2-溴-1-(2,4-二氯苯基)乙酮(中间体8)与一系列唑类在室温在DCM中的N-烷基化来制备。乙酮中间体9与甲苯磺酸甘油酯(中间体4)的缩酮化以低至中等的收率(10％-65％)给出作为顺式非对映异构体中间体10的中间体。最后，用片段中间体7b处理邻甲苯磺酸酯中间体108，以给出期望的产物。化合物24-化合物32、化合物54-化合物56和化合物91-化合物98的合成可以在US9,346,791中找到。

尽管伊曲康唑有作为一种新颖的抗血管生成药物的潜力，但它具有三个主要的限制。首先，细胞色素P450 3A4(CYP3A4)的抑制阻止伊曲康唑与大多数其他抗癌药物的组合疗法。第二，伊曲康唑的高亲脂性(logP＝5.3)导致其在脂肪组织中的积累，其中在皮肤和脂肪组织中的浓度分别比在血浆中的浓度大19倍和17倍。第三，伊曲康唑相对不溶于水，并且具有有限的口服生物利用度。尽管临床上使用的悬浮液制剂能够改善其生物利用度，但是伊曲康唑具有高度可变的吸收，并且血浆浓度通常难以在个体之间预测。伊曲康唑的高亲脂性和低溶解度，尽管对于治疗真菌感染是可容忍的，但是在癌症的治疗中造成主要问题。

方案4.伊曲康唑、IT-C(化合物99)和化合物24的结构。

在改善伊曲康唑的效力和降低伊曲康唑的毒性的尝试中，对伊曲康唑的两端进行了系统结构研究和活性关系(SAR)研究。在二氧戊环的环中具有顺式-(2S,4R,2`S)立体化学的化合物IT-C(化合物99)，其中异丁基侧链具有2’S构型，示出在伊曲康唑的8种立体异构体中最强的抗血管生成活性以及显著降低的肝毒性。在头位置(head position)中用四唑代替1,2,4-三唑的化合物24具有增加的活性以及显著降低的CYP3A4抑制，而在相同位置中的甲基取代导致抗血管生成活性的丧失。此外，仲丁基尾(或类似的烷基基团)是血管生成抑制所需要的。

尽管伊曲康唑的“头”和“尾”部分处的修饰有效地降低了CYP3A4抑制和肝毒性，但是疏水性和伴随的低水溶解度仍有待解决。伊曲康唑的疏水性在很大程度上可以归因于分子的“核心”区域中的两个苯基基团(W1-哌嗪-1-基-W2，方案4)。苯基-哌嗪-1-基-苯基核心部分具有对称且刚性的构型。据报告，对称且刚性的化合物具有高的晶体堆积能(crystalpacking energy)，并且因此在水中以及在有机溶剂中具有低溶解度。在进一步改善伊曲康唑类似物化合物的性质的努力中，我们使用吡啶基来替换苯基基团或在苯基环上添加氟取代。在以下讨论了新颖的类似物的合成和抗血管生成活性特征。

试剂和条件：(a)唑类,K

方案5.本公开内容中另外的化合物的合成程序。

方案6.化合物6、化合物7、化合物102和化合物103的合成程序。

另外的新颖的伊曲康唑类似物的合成使用方案5和方案6中示出的修改的合成路线来完成。用1,2,4-三唑、咪唑或四唑对中间体12中的氯的亲核置换，随后是在强酸条件下与对映异构体纯的甲苯磺酸甘油酯中间体4的缩酮化闭环反应，提供作为以3:1的比的顺式和反式混合物的1,3-二氧戊环中间体。顺式-2S,4R非对映异构体中间体14用正相柱色谱法分离。类似物的另一部分以两种不同的路线合成，所述路线由起始材料的商业可得性决定。

对于其中W1基团是吡啶基的类似物，溴化物中间体15与中间体16的布赫瓦尔德-哈特维希交叉偶联(Buchwald-Hartwig cross coupling)被用于产生硝基苯中间体17。然后用在乙醇中的10％Pd/C和一水合肼将硝基基团还原成胺。三唑酮(triazolone)环通过使苯胺中间体与氯甲酸苯酯、一水合肼和乙酸甲脒依次反应分三步构建。三唑酮中间体20与2-溴丁烷在碱性条件下的N-烷基化提供中间体中间体21。中间体21中的甲基保护基团在110℃用48％含水氢溴酸(HBr)去掩蔽。所得到的苯酚中间体22与甲苯磺酸酯中间体14偶联，以给出期望的化合物1、化合物2、化合物4、化合物5、化合物8、化合物14、化合物15、化合物100、化合物101、化合物104、化合物105和化合物106。

对于其中W1环是苯基并且W2是吡啶基的类似物，硝基中间体25经由2-溴-5-硝基吡啶(中间体24a)或5-溴-2-硝基吡啶(中间体24b)与哌嗪中间体23的C-N交叉偶联反应来构建，使用Pd

试剂和条件：(a)

方案7.化合物130和化合物131的合成程序。

方案7示出了在异丁基侧链上纯的非对映异构体诸如化合物130和化合物131的合成。四唑中间体14c的合成遵循上文部分中说明的程序。异丁基侧链上的立体中心可以通过中间体26a和中间体26b引入。

表3.所公开的伊曲康唑类似物化合物的对HUVEC增殖的抑制、水溶解度和logP。

使用[

伊曲康唑微溶于0.001N HCl(10.1ng/mL)。为了破坏苯基-哌嗪-1-基-苯基核心(W1-哌嗪-1-基-W2)的对称性，我们使用吡啶基替换W1或W2位置中的一个苯基环，或者使用3`-氟苯基替换W2。吡啶和氟苯两者是合理的苯等排体，并且预期不引起分子的W1-W2部分的显著的空间扰动。最初，合成并表征了在R1位置中具有1,2,4-三唑的化合物100-化合物106。W1(化合物100和化合物101)或W2(化合物102和化合物103)位置处的吡啶基取代和W2(化合物104-化合物106)处的3`-氟-苯基全都导致溶解度增加5-84倍。吡啶-2-基和3`-氟苯基的组合(化合物106)导致在该系列类似物中的最佳溶解度(847.7ng/mL)。吡啶(＝N)、苯(＝CH)和氟取代的苯(＝CF)在范德华半径上相似，但在亲脂性上非常不同。三个基团的亲脂性遵循以下顺序：吡啶基<苄基<氟苄基。如所预期的，含有吡啶的类似物(化合物100-化合物103)呈现出logP的降低，而氟苯基类似物(化合物104)具有logP的增加。在HUVEC增殖测定中，化合物103、化合物104和化合物106示出与伊曲康唑的活性相似的活性，而其他修饰导致效力的降低。

接下来，合成并表征了六种在R1位置中具有咪唑的类似物。除了化合物2(吡啶-3-基)和化合物7(吡啶-2`-基)之外，其他四种类似物(化合物1、化合物4、化合物5和化合物6)导致增加的用于抑制HUVEC增殖的活性。通常，三唑到咪唑的变化导致溶解度的在从6μg/mL至12μg/mL的范围内的显著增加，或者比伊曲康唑大600倍至1200倍。然而，咪唑化合物比它们的1,2,4-三唑对应物更亲脂(更高的logP值)，这不利于药物分布。此外，含1,2,4-三唑的化合物和含咪唑的化合物仍显示出对CYP3A4的抑制，尽管比伊曲康唑更弱。例如，化合物101和化合物4对CYP3A4抑制的IC50分别为3.4μM和2.6μM(图6)。

我们先前的SAR研究示出，在R1位置中的1H-四唑-1-基显著降低了CYP3A4抑制，同时增加了抗血管生成效力。因此，合成了三种新的类似物，所述类似物在核心区域中具有吡啶-2-基、3`-氟苯基或组合以及R1位置中的四唑。如所预期的，所得到的含四唑的类似物化合物8、化合物14和化合物15具有降低的CYP3A4抑制，其中化合物14的IC50值为95μM，化合物8的IC50值超过100μM并且化合物15的IC50值为37μM(图6)。令我们高兴的是，三种新的类似物的计算的logP值被进一步降低，并且化合物14的logP被降低至4.36，根据Lipinski五规则(Lipinski’s rule of five)落入口服活性药物的范围内。在三种含四唑的类似物中，化合物14还具有最高的HUVEC抑制效力(77nM的IC50)和溶解度。与伊曲康唑相比，化合物14的溶解度增加了超过90倍。

HUVEC管形成的抑制。四唑化合物8、四唑化合物14和四唑化合物15被选择用于内皮细胞管形成测定，以进一步评估其抗血管生成潜力，其中化合物24作为阳性对照。在该测定中，在基质胶涂覆的孔中，HUVEC组装成三维网络并且形成管状结构，这概括了体内新血管形成的许多关键方面。如图7中所示出的，化合物14以3μM抑制70％的HUVEC管形成，如通过总管长度所判断的。抑制管形成的排名能力为化合物14>化合物15>化合物8，这与它们在HUVEC中的抗增殖活性一致。

NPC1的抑制。NPC1在从内溶酶体输出胆固醇中起重要作用。先前，有报告称伊曲康唑及其结构上相关的药物泊沙康唑(posaconazole)直接与NPC1结合，并且在内皮细胞中诱导NPC表型。使用菲律宾菌素染色，我们观察到化合物14以与伊曲康唑和其他含四唑的类似物化合物24、化合物8和化合物15相同的方式在核周结构中引起胆固醇的大量积聚(图8)。这些结果表明吡啶基类似物和氟苯基类似物保持NPC1抑制活性。为了评价化合物14与NPC1蛋白的结合，我们使用AutoDock Vina软件进行将化合物14和伊曲康唑对接到固醇感应结构域(SSD)内的口袋中。如图9A中所示出的，预测伊曲康唑和化合物14以类似的方式与NPC1结合。在近距离观察时(图9B)，化合物14的线性吡啶基-哌嗪-1-基-苯基核心被安置到由跨膜螺旋(helix)产生的疏水性通道中。异丁基尾面向该通道的开放入口。四唑部分指向口袋的封闭端，并且经由氢键键合与Tyr1225的羟基基团相互作用。这些结果为苯生物电子等排替代物可以如何改变伊曲康唑的物理化学性质而不损害NPC1抑制提供了貌似合理的解释。

mTOR和VEGFR2抑制。然后我们确定了化合物14对AMPK/mTOR活性和VEGFR2糖基化的影响。类似于伊曲康唑，化合物14如通过其底物乙酰CoA羧化酶(ACC)的磷酸化所判断的以剂量依赖性方式激活AMPK(图10A)。AMPK激活和NPC1抑制被证明导致伊曲康唑的协同mTOR抑制。事实上，化合物14有效地抑制mTOR底物p70 S6激酶(S6K)的磷酸化。在1μΜ和2μΜ的较高剂量，S6K磷酸化被完全消除。我们先前已经报告伊曲康唑抑制VEGFR2糖基化和表面表达。我们通过蛋白质印迹观察到两条VEGFR2带，表示受体的差异性地糖基化的形式，其中较高分子量的带在未经处理的HUVEC中更加占主导。用化合物14处理引起迁移率向较低分子量的低糖基化带转移。在用0.5μΜ或更高浓度的化合物14处理后，VEGFR2的高分子量物质消失(图10A)。我们接下来使用免疫荧光确定化合物14和其他类似物是否影响VEGFR2的细胞定位(图10B)。在化合物14和伊曲康唑处理的细胞中，VEGFR2在核周区域中积累并且与高尔基体(Golgi)标志物GM130共定位。相反地，在未经处理的细胞中，VEGFR2被均匀地分布在整个细胞质的小点(small puncta)中。作为脂筏(lipid raft)的关键组分，胆固醇对细胞内运输和细胞信号传导是关键的。在我们先前的研究中，我们证明了VEGFR2的低糖基化通过补充细胞胆固醇来挽救。因此，可能的是伊曲康唑及其类似物对VEGFR2的再定位和抑制可以通过抑制NPC1来介导。总之，这些结果指示，化合物14通过同时抑制NPC1和VDAC1，导致AMPK的激活以及mTOR和VEGFR2信号传导的抑制来抑制内皮细胞生长和血管生成。

抗血管生成疗法已经在临床上被验证用于治疗多种疾病，包括癌症、自身免疫性紊乱、视网膜病变、肥胖、黄斑变性以及其他。伊曲康唑作为一种新确定的血管生成抑制剂具有巨大的潜力，并且正在多项临床试验中进行研究。然而，其通常作为抗血管生成剂的较广泛的使用以及特别地其与用于治疗癌症的其他药物的组合使用已经受到其对CYP450的抑制和不利的物理化学性质所限制。为了改善其溶解度并降低其亲脂性，我们使用吡啶基或氟苯基来替换伊曲康唑的核心区域中的苯基基团。在新合成的类似物中，在W1中具有2-吡啶基且在R1位置中具有1H-四唑-1-基的化合物14呈现出改善的抗血管生成活性、溶解度和亲水性，对CYP3A4具有可忽略的影响。化合物14的抗血管生成活性使用管形成测定被进一步验证。此外，化合物14具有内皮细胞中伊曲康唑活性的所有标志，包括AMPK的激活和mTOR的抑制、胆固醇积累在内溶酶体中和与NPC1结合的诱导、以及VEGFR2糖基化的抑制，这表明改善其药理学性质所需的结构变化不改变其作用机制。这项工作为化合物14作为一种新颖的抗血管生成和抗癌药物候选物经历进一步的临床前研究铺平了道路。已经报告，含四唑的化合物也具有良好的抗真菌活性。确定化合物14是否也具有抗真菌活性将是有趣的。

一般实验条件。反应在烘干的玻璃器皿中进行。除非注明，否则所有试剂购自商业来源，并且在没有进一步纯化的情况下使用。除非另外陈述，否则所有反应在氩气气氛下进行，通过Merck预涂覆的硅胶60F-254板监测并且使用254nm UV光可视化。柱色谱法在正相硅胶快速柱(RediSepRf)上进行。NMR数据在约翰霍普金斯大学医学院药理学和分子科学系(Department of Pharmacology and Molecular Sciences,the Johns HopkinsUniversity,School of Medicine)的Bruker Avance III(500MHz 1H,125MHz13C)机器上收集。

化合物57、化合物59-62、化合物33-35、化合物38-41、化合物43、化合物45、化合物46和化合物48-53的一般实验程序。在氩气气氛下，向甲苯磺酸酯103或108(1当量)在干燥DMF中的溶液添加氢化钠(NaH，在矿物油中的60％分散体，(1.5当量))。之后将反应混合物在50℃搅拌持续1小时。在相同的温度，缓慢添加105a(1.2当量)在DMF中的溶液。在添加之后，将温度增加至90℃并且搅拌持续另外3小时。反应混合物通过饱和氯化钠猝灭，并且将所得到的混合物用二氯甲烷萃取两次。将有机级分经Na

1-(2,4-二氯苯基)-2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)乙-1-酮(中间体13c)。向1.44g四唑和3.1g无水K

4-甲基苯磺酸((2S,4S)-2-((1H-四唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯(中间体14c)。将中间体12c(1g)和中间体13(1.1g)在冰浴下溶解在15mL干燥甲苯中。添加三氟甲磺酸(TfOH,1.53mL)并且除去冰浴。将反应在室温搅拌持续60h。反应进程通过TLC来监测。反应通过添加饱和的含水NaHCO

1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪(中间体17c)。在干燥烧瓶中，将1-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪(中间体16b,550mg)与1-溴-4-甲氧基苯(中间体15a,500mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd

1-(仲丁基)-4-(3-氟-4-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体21c)。向0.55g三唑酮中间体20c在20mL二甲基亚砜中的悬浮液添加0.4gK

1-(仲丁基)-4-(3-氟-4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(中间体22c)。将0.5g三唑酮中间体21c添加至烧瓶中的含水HBr(48％,10mL)。将反应加热至120℃并且回流过夜。在冷却至室温之后，将溶液用冷的饱和Na

4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-2-(仲丁基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物1)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.08(s,1H),7.64(s,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(dd,J＝13.0,2.5Hz,1H),7.30(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.25-7.23(m,2H),7.15-7.12(m,2H),7.08-7.04(m,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),6.82(d,J＝9.0Hz,1H),4.61(q,J＝14.5Hz,2H),4.39-4.36(m,1H),4.32-4.27(m,1H),3.93(t,J＝8.5Hz,1H),3.82-3.79(m,1H),3.75-3.73(m,1H),3.59-3.56(m,1H),3.35-3.33(m,4H),3.30-3.29(m,4H),1.90-1.84(m,1H),1.76-1.70(m,1H),1.41(d,J＝7.0Hz,3H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):156.4,152.4,151.8,146.1,140.4,136.6,134.3,133.8,133.0,131.5,129.6,128.2,127.8,119.4,118.9,115.7,111.2,109.8,107.2,74.8,70.7,68.7,67.4,52.2,50.4,48.9,28.4,19.3,10.8。对于C36H38Cl2FN7O4的HRMS(ESI)计算值：722.2425；实测值722.2429。HPLC纯度：95.8％，tR＝5.6min。

4-(4-(4-(6-(((2S,4R)-2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(仲丁基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物2)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.22(s,1H),7.57(s,1H),7.40(m,1H),7.39-7.37(m,3H),7.32(dd,J＝9.5,3Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,2Hz,1H),7.14(s,1H),7.01(s,1H),6.99(d,J＝9.0Hz,2H),6.74(d,J＝3.0Hz,1H),6.52(d,J＝9.0Hz,1H),4.58(q,J＝14.5Hz,2H),4.35-4.32(m,1H),4.26-4.21(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.94-3.91(m,1H),3.59-3.56(m,1H),3.51-3.46(m,1H),3.35-3.32(m,4H),3.06(t,J＝5.0Hz,4H),1.87-1.78(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):156.3,152.6,151.3,146.4,136.0,138.9,134.2,133.8,133.2,131.6,130.1,129.5,127.3,123.4,117.0,111.2,107.4,74.8,67.2,64.9,53.8,52.8,50.6,49.3,41.0,28.5,19.3,10.8。对于C35H38Cl2N8O4的HRMS(ESI)计算值：705.2471；实测值705.2463。HPLC纯度：96.3％，tR＝3.6min。

4-(4-(4-(5-(((2S,4R)-2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(仲丁基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物4)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):7.90-7.87(m,2H),7.62(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝2.5,1H),7.44(m,3H),7.30(dd,J＝8.0,2Hz,1H),7.19-7.17(m,1H),7.11(s,1H),7.04(d,J＝9.0Hz,2H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),4.57(q,J＝14.5Hz,2H),4.38-4.35(m,1H),4.32-4.28(m,1H),3.93-3.90(m,1H),3.78-3.76(m,1H),3.74-3.71(m,1H),3.64-3.62(m,4H),3.51-3.48(m,1H),3.35-3.34(m,4H),1.91-1.84(m,1H),1.75-1.70(m,1H),1.41(d,J＝6.5Hz,3H),0.91(t,J＝6.5Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):156.4,152.1,150.6,138.7,136.3,134.2,134.0,133.0,132.0,131.6,129.5,127.4,126.0,123.6,116.8,107.7,98.1,74.8,68.5,52.7,48.9,46.3,29.7,28.5,19.3,10.8。对于C35H38Cl2N8O4的HRMS(ESI)计算值：705.2471；实测值705.2473。HPLC纯度：95.4％，tR＝3.7min。

4-(4-(4-(5-(((2S,4R)-2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-2-(仲丁基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物5)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.02(d,J＝2.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.66-7.65(m,2H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(t,J＝2.0Hz,1H),7.37(t,J＝2.0Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.26-7.24(m,1H),7.15(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.07-7.01(m,2H),6.71(t,J＝8.5Hz,1H),4.55(q,J＝14.5Hz,2H),4.38-4.27(m,2H),3.92-3.88(m,1H),3.77-3.72(m,2H),3.63-3.60(m,4H),3.45-3.41(m,1H),3.25-3.21(m,4H),1.91-1.82(m,1H),1.77-1.68(m,1H),1.40(d,J＝7.5Hz,3H),0.91(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):156.6,155.2,151.7,148.0,141.3,136.1,134.6,133.3,133.0,131.5,129.5,127.4,125.7,119.5,118.0,110.8,108.3,74.8,67.3,52.9,50.3,47.0,46.5,28.4,19.3,10.8。对于C35H37Cl2FN8O4的HRMS(ESI)计算值：723.2377；实测值723.2371。HPLC纯度：95.8％，tR＝4.3min。

4-(6-(4-(4-(((2S,4R)-2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(仲丁基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物6)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.26(d,J＝3.0Hz,1H),7.75(dd,J＝9.0Hz,3.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.60-7.57(m,2H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.04-7.00(m,2H),6.95-6.93(m,2H),6.80-6.76(m,3H),4.52(q,J＝14.5Hz,2H),4.38-4.27(m,2H),3.91-3.86(m,1H),3.77-3.72(m,6H),3.38-3.34(m,1H),3.20-3.18(t,J＝4.5Hz,4H),1.92-1.83(m,1H),1.77-1.69(m,1H),1.41(d,J＝7.0Hz,3H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):158.4,152.7,152.1,146.0,142.4,136.0,134.4,133.8,132.9,131.5,129.6,127.3,121.3,118.6,115.3,107.9,107.1,74.9,67.7,52.9,50.5,45.4,28.5,19.3,10.8。对于C35H38Cl2N8O4的HRMS(ESI)计算值：705.2471；实测值705.2468。HPLC纯度：96.1％，tR＝4.6min。

4-(5-(4-(4-(((2S,4R)-2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(仲丁基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物7)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.34(s,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),8.22(d,J＝3.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.28(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.05-7.01(m,2H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),6.81(d,J＝9.0Hz,1H),4.54(q,J＝14.5Hz,2H),4.38-4.28(m,2H),3.91-3.88(m,1H),3.78-3.72(m,2H),3.39-3.36(m,4H),3.27-3.25(m,5H),1.90-1.85(m,1H),1.75-1.71(m,1H),1.41(d,J＝7.0Hz,3H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):152.8,145.8,140.2,136.1,134.3,133.0,132.5,131.5,129.6,127.3,125.6,118.6,115.3,113.7,107.8,74.9,67.7,52.6,50.5,49.0,28.4,19.3,10.8。对于C35H38Cl2N8O4的HRMS(ESI)计算值：705.2471；实测值705.2463。HPLC纯度：95.6％，tR＝5.5min。

4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-((1H-四唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-2-(仲丁基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物8)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.46(s,1H),7.64(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.39(d,J＝3.0Hz,1H),7.27-7.23(m,3H),7.05(t,J＝8.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,2H),6.80(d,J＝8.5Hz,2H),5.35(q,J＝14.0Hz,2H),4.40-4.38(m,1H),4.31-4.27(m,1H),3.96(t,J＝8.0Hz,1H),3.89-3.83(m,2H),3.53(t,J＝8.0Hz,1H),3.41-3.38(m,8H),1.90-1.83(m,1H),1.76-1.70(m,1H),1.41(d,J＝7.0Hz,3H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):156.9,154.9,153.1,152.2,146.7,140.0，136.9,134.3,134.0,132.1,130.2,129.0,128.9,127.9,120.1,119.1,118.7,116.1,111.8,111.6,108.2,75.9,69.0,68.7,57.8,54.1,51.9,51.8,29.8,20.7,12.5。对于C34H36Cl2FN9O4的HRMS(ESI)计算值：724.2330；实测值724.2328。HPLC纯度：96.7％，tR＝12.7min。

4-(4-(4-(5-(((2S,4R)-2-((1H-四唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(仲丁基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物14)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.47(s,1H),7.88(d,J＝2.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝1.5Hz,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,2H),7.26-7.24(m,1H),7.15(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.04(d,J＝9.0Hz,2H),6.70(d,J＝9.0Hz,1H),5.35(q,J＝14.0Hz,2H),4.41-4.36(m,1H),4.32-4.28(m,1H),3.96(t,J＝8.0Hz,1H),3.88-3.82(m,2H),3.62-3.57(m,5H),3.35-3.33(m,4H),1.92-1.83(m,1H),1.77-1.68(m,1H),1.41(d,J＝7.0Hz,3H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):155.7,152.5,151.1,148.5,136.9,135.3,134.2,134.0,132.2,130.0,127.9,126.7,126.5,124.3,117.5,109.0,75.8,69.8,68.5,57.8,53.9,50.2,47.5,29.9,20.8,12.4。对于C33H36Cl2N10O4的HRMS(ESI)计算值：707.2376；实测值707.2379。HPLC纯度：98.9％，tR＝8.2min。

4-(4-(4-(5-(((2S,4R)-2-((1H-四唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-2-(仲丁基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物15)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.47(s,1H),7.88(d,J＝3.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(dd,J＝13.0,2.5Hz,1H),7.25-7.24(m,2H),7.14(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.04(t,J＝9.0Hz,1H),6.69(d,J＝9.0Hz,1H),5.35(q,J＝14.5Hz,2H),4.39-4.37(m,1H),4.30-4.28(m,1H),3.98-3.94(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.65-3.56(m,5H),3.23(t,J＝5.0Hz,3H),1.89-1.83(m,1H),1.76-1.69(m,1H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H),0.91(t,J＝6.5Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):156.0,155.0,154.1,152.4,151.3,147.7,139.2,136.1,134.5,133.3,133.1,131.3,129.4,128.2,127.1,125.6,119.3,117.8,111.0,110.8,108.2,107.4,75.0,69.0,67.6,56.9,53.2,50.7,46.8,29.0,19.9,11.5。对于C33H35Cl2FN10O4的HRMS(ESI)计算值：725.2282；实测值725.2281。HPLC纯度：99.0％，tR＝10.8min。

4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-仲丁基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物33)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):7.61(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(bs,1H),7.46(d,J＝2.5Hz,1H),7.42(d,J＝9.5Hz,2H),7.26(dd,J＝8.2,2.2Hz,2H),7.03(d,J＝9Hz,2H),7.00-6.98(m,1H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),6.78(d,J＝9.5Hz,2H),4.51(d,J＝15.0Hz,1H),4.41(d,J＝15.0Hz,1H),4.41(d,J＝15.0Hz,1H),4.34–4.28(m,2H),3.87(dd,J＝8.5,6.5Hz,1H),3.74–3.72(m,2H),3.36(t,J＝5.0Hz,4H),3.32–3.31(m,1H),3.23(t,J＝5.0Hz,4H),1.89–1.83(m,1H),1.74–1.71(m,1H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):152.7,152.1,150.6,146.0,136.0,134.6,134.0,133.0,131.4,129.5,127.3,125.9,123.6,118.5,116.7,115.3,108.0,74.8,67.7,67.6,52.7,50.6,49.3,28.5,19.3,10.8。对于C36H39Cl2N7O4的HRMS(ESI)计算值：704.2519；实测值704.2525。HPLC纯度：95.3％，tR＝8.3min。

4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-仲丁基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物34)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):7.62(s,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(t,J＝2.2Hz,2H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,2H),7.22(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝9.5Hz,2H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),6.77(d,J＝9.0Hz,2H),6.22(t,J＝2.0Hz,1H),4.79(d,J＝14.5Hz,1H),4.68(d,J＝15.0Hz,1H),4.36-4.33(m,1H),4.31-4.27(m,1H),3.87(dd,J＝8.5,6.5Hz,1H),3.80(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),3.77(dd,J＝8.5,5.0Hz,1H),3.37-3.31(m,5H),3.24(bs,4H),1.90–1.84(m,1H),1.74–1.70(m,1H),1.39(d,J＝6.5Hz,3H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):152.1,139.4,135.6,135.0,134.0,133.2,133.3,131.2,129.7,127.1,123.6,118.5,116.7,115.3,108.5,105.8,74.6,68.0,67.6,56.1,52.7,50.7,49.3,28.5,19.3,10.8。对于C36H39Cl2N7O4的HRMS(ESI)计算值：704.2519；实测值704.2542。HPLC纯度：95.9％，tR＝11.6min。

1-仲丁基-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-(2,4-二氯苯基)-2-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物35)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,2H),7.29(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),6.94-6.90(m,3H),6.77(d,J＝9.5Hz,2H),4.41(d,J＝15.0Hz,1H),4.34(d,J＝15.0Hz,1H),4.32–4.26(m,2H),3.85(dd,J＝8.5,6.5Hz,1H),3.76-3.73(m,1H),3.66(dd,J＝9.5,5.0Hz,1H),3.36(t,J＝4.5Hz,4H),3.24-3.22(m,5H),2.49(s,3H),1.89–1.84(m,1H),1.74–1.69(m,1H),1.39(d,J＝6.5Hz,3H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):152.7,152.1,150.6,146.0,136.0,134.0,133.1,131.6,129.6,127.3,125.9,123.6,118.5,116.7,115.3,108.6,74.8,67.6,67.4,52.7,50.6,49.3,43.2,28.5,19.3,10.8。对于C37H41Cl2N7O4的HRMS(ESI)计算值：718.2675；实测值718.2645。HPLC纯度：95.0％，tR＝5.3min。

1-仲丁基-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-(2,4-二氯苯基)-2-((4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物38)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):7.61(s,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(bs,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,2H),7.27-7.25(m,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),6.94(dd,J＝9.0,2.0Hz,2H),6.78(d,J＝9.0Hz,2H),6.69(bs,1H),4.43(d,J＝15.0Hz,1H),4.34(d,J＝15.0Hz,1H),4.33–4.27(m,2H),3.86(dd,J＝8.5,6.5Hz,1H),3.79(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),3.71(dd,J＝9.5,5.0Hz,1H),3.36(t,J＝4.5Hz,4H),3.29(dd,J＝9.5,6.5Hz,1H),3.23(t,J＝5.0Hz,4H),2.18(s,3H),1.89–1.83(m,1H),1.74–1.69(m,1H),1.39(d,J＝6.5Hz,3H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):152.7,152.1,150.6,146.0,136.0,134.6,134.0,133.0,131.4,129.6,127.3,125.9,123.6,118.5,116.7,115.2,108.0,74.8,67.7,67.5,52.7,51.4,50.7,49.3,28.5,19.3,10.8。对于C37H41Cl2N7O4的HRMS(ESI)计算值：718.2675；实测值718.2697。HPLC纯度：95.7％，tR＝5.3min。

1-(仲丁基)-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-(2,4-二氯苯基)-2-((2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物39)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(s,1H),7.48(d,J＝1.5Hz,1H),7.42(d,J＝9Hz,2H),7.31-7.29(m,2H),7.03(d,J＝9Hz,2H),6.93(d,J＝9Hz,2H),6.75(d,J＝9Hz,2H),4.44-4.41(m,1H),4.37-4.26(m,3H),3.85(t,J＝8.5Hz,1H),3.78-3.76(m,1H),3.65(q,J＝4.5Hz,1H),3.32-3.38(m,4H),3.40-3.20(m,4H),2.48(s,3H),1.90-1.84(m,1H),1.75-1.69(m,1H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H),0.91(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):152.7,152.1,150.6,146.0,136.1,134.5,133.0,132.0,129.6,127.2,125.9,123.6,121.9,118.6,116.5,107.2,74.7,67.8,52.7,50.8,49.3,28.5,19.3,14.1,10.8。对于C38H40Cl2F3N7O4的HRMS(ESI)计算值：786.2549；实测值786.2562。HPLC纯度：95.7％，tR＝11.9min。

1-(仲丁基)-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-(2,4-二氯苯基)-2-((2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物40)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.43-7.40(m,3H),7.24(s,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),6.73(s,1H),6.66(d,J＝8.5Hz,2H),4.35-4.24(m,3H),4.18-4.15(m,1H),3.94(t,J＝7.5Hz,1H),3.89-3.86(m,1H),3.82-3.79(m,1H),3.75(t,J＝7.5Hz,1H),3.33-3.37(m,4H),3.20-3.22(m,4H),2.50(s,3H),2.20(s,3H),1.90-1.82(m,1H),1.75-1.70(m,1H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H),0.91(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):152.6,152.0,150.2,146.9,136.2,143.0,134.1,133.8,131.2,129.6,127.2,125.5,122.5,118.2,117.5,115.2,108.2,75.3,67.9,67.4,52.5,50.7,49.4,28.7,15.6,14.2,10.8。对于C38H43Cl2N7O4的HRMS(ESI)计算值：732.2832；实测值732.2803。HPLC纯度：94.8％，tR＝5.0min。

1-(仲丁基)-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-(2,4-二氯苯基)-2-((2,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物41)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.45-7.41(m,3H),7.24(s,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),6.67-6.65(m,3H),4.33-4.27(m,2H),4.24-4.21(m,1H),4.02-3.98(m,1H),3.85-3.84(d,J＝4.5Hz,1H),3.81-3.76(m,2H),3.72(t,J＝1.5Hz,1H),3.37-3.34(m,4H),3.24-3.20(m,4H),2.51(s,3H),2.30(s,3H),1.90-1.85(m,1H),1.75-1.70(m,1H),1.41(d,J＝6.5Hz,3H),0.93(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):152.7,152.0,150.2,146.9,136.2,142.7,134.1,133.8,131.2,128.0,127.2,125.5,122.0,118.2,117.5,115.2,108.2,75.3,67.9,67.4,52.5,50.7 49.7,28.7,14.0,10.8。对于C38H43Cl2N7O4的HRMS(ESI)计算值：732.2832；实测值732.2837。HPLC纯度：95.0％，tR＝5.2min。

1-(仲丁基)-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-(2,4-二氯苯基)-2-((2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物43)。7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.48(d,J＝2Hz,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,2H),7.30(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.04(d,J＝9Hz,2H),6.95-6.92(m,4H),6.77(d,J＝9.0Hz,2H),4.51(d,J＝15.0Hz,1H),4.44(d,J＝15.0Hz,1H),4.38(d,J＝15.0Hz,1H),4.35–4.27(m,2H),3.86(dd,J＝8.5,6.5Hz,1H),3.76(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),3.65(dd,J＝9.5,5.2Hz,1H),3.37(t,J＝5.0Hz,4H),3.24(t,J＝5.0Hz,4H),3.15(t,J＝8.5Hz,1H),2.8(q,J＝7.5Hz,2H),1.90–1.84(m,1H),1.75–1.70(m,1H),1.41(d,J＝6.5Hz,3H),1.34(3t,J＝7.5Hz,3H),0.91(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):153.2,152.6,151.3,151.1,146.4,136.5,135.7,133.8,132.1,130.2,128.0,127.2,126.6,124.3,122.3,119.2,117.4,116.0,109.5,75.9,68.7,68.6,53.9,51.9,50.8,50.5,29.9,21.5,20.8,13.4,12.4。对于C38H43Cl2N7O4的HRMS(ESI)计算值：732.2832；实测值732.2855。HPLC纯度：98.2％，tR＝5.6min。

1-仲丁基-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-(2,4-二氯苯基)-2-((2-异丙基-1H-咪唑-1-基)甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物45)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.48(d,J＝2.5Hz,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,2H),7.29(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝9Hz,2H),6.97(bs,1H),6.94(s,1H),6.93-6.92(m,2H),6.75(d,J＝9.0Hz,2H),4.51(d,J＝15.0Hz,1H),4.44(d,J＝15.0Hz,1H),4.38(d,J＝15.0Hz,1H),4.35–4.27(m,2H),3.85(dd,J＝8.5,6.5Hz,1H),3.76(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),3.66(dd,J＝9.5,5.2Hz,1H),3.36(t,J＝5.2Hz,4H),3.26(t,J＝7.0Hz,1H),3.23(t,J＝5.0Hz,4H),1.89–1.83(m,1H),1.74–1.69(m,1H),1.39(d,J＝6.5Hz,3H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):154.4,152.6,152.0,150.6,146.0,136.0,133.9,133.1,131.5,129.6,127.4,125.9,123.6,121.3,118.5,116.7,115.2,108.3,74.8,67.6,67.6,52.7,50.6,49.3,28.5,25.5,22.0,21.6,19.3,10.8。对于C39H45Cl2N7O4的HRMS(ESI)计算值：746.2988；实测值746.2996。HPLC纯度：95.8％，tR＝6.0min。

1-仲丁基-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-(2,4-二氯苯基)-2-((2-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物46)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):7.61(s,2H),7.60(d,J＝3.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.43-7.40(m,5H),7.30(d,J＝2.5Hz,1H),7.25(d,J＝1.5Hz,1H),7.22(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.13(s,1H),7.03(d,J＝9.5Hz,2H),6.94(d,J＝9.5Hz,2H),6.79(d,J＝9.5Hz,2H),4.56(s,2H),4.38–4.27(m,2H),3.89-3.87(m,2H),3.80(dd,J＝9.5,5.0Hz,1H),3.50(dd,J＝9.5,6.5Hz,1H),3.37-3.34(m,5H),3.23(t,J＝5.5Hz,4H),3.20-3.19(m,1H),1.88–1.83(m,1H),1.74–1.70(m,1H),1.39(d,J＝6.5Hz,3H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):152.6,152.0,150.6,146.0,133.9,131.4,129.6,129.5,128.5,127.1,125.9,123.6,123.0,118.9,116.0,115.3,108.4,74.7,67.9,67.3,52.7,50.6,49.3,28.5,19.3,10.8。对于C42H43Cl2N7O4的HRMS(ESI)计算值：780.2832；实测值780.2819。HPLC纯度：95.6％，tR＝6.5min。

1-仲丁基-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-(2,4-二氯苯基)-2-((3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物47)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,2H),7.29(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝9.5Hz,2H),6.97(d,J＝9.5Hz,2H),6.77(dd,J＝7.0,2.5Hz,2H),4.64(d,J＝15.0Hz,1H),4.54(d,J＝15.0Hz,1H),4.36(dt,J＝6.5,5.0,2.0Hz,1H),4.29(qt,J＝8.5,6.5,4.0Hz,1H),3.84(t,J＝5.0Hz,1H),3.67(dd,J＝5.0,6.5Hz,1H),3.39(t,J＝5.0Hz,4H),3.29-3.38(m,1H),3.24(t,J＝5.0Hz,4H),2.51(s,3H),2.30(s,3H),1.89–1.83(m,1H),1.74–1.69(m,1H),1.39(d,J＝6.5Hz,3H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):159.0,154.5,152.1,150.5,136.0,134.7,134.0,133.1,131.4,129.8,127.3,127.1,126.0,123.6,123.6,118.7,116.8,116.2,115.2,108.6,74.6,67.6,67.3,52.7,51.9,50.8,49.2,28.5,19.3,13.7,10.8。对于C37H42Cl2N8O4的HRMS(ESI)计算值：733.2784；实测值733.2764。HPLC纯度：95.4％，tR＝7.9min。

4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-((1H-四唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-仲丁基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物48)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.46(s,1H),7.61(s,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝9Hz,2H),7.24(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),6.81(d,J＝9.0Hz,2H),5.36(d,J＝14.0Hz,1H),5.27(d,J＝14.0Hz,1H),4.38(t,J＝5.0Hz,1H),4.31-4.27(m,1H),3.95(dd,J＝8.5,6.5Hz,1H),3.88–3.83(m,2H),3.53(dd,J＝9.5,6.5Hz,1H),3.38(bs,4H),3.26(bs,4H),1.89–1.83(m,1H),1.74–1.69(m,1H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):162.5,152.8,152.7,152.0,136.3,133.9,133.3,131.5,130.1,129.6,127.2,123.6,116.8,115.4,107.4,74.8,67.9,67.6,56.6,52.7,36.5,31.0,28.5,19.2,10.8。对于C34H37Cl2N9O4的HRMS(ESI)计算值：706.2424；实测值706.2425。HPLC纯度：95.9％，tR＝10.8min。

4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-((2H-四唑-2-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-仲丁基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物49)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.79(s,1H),7.99(s,1H),7.61(s,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.42-7.40(m,2H),7.28-7.26(m,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,2H),6.79(d,J＝9.0Hz,2H),5.03(d,J＝4.0Hz,2H),4.34(t,J＝9.0Hz,1H),4.29-4.25(m,1H),3.91(dd,J＝8.5,7.0Hz,1H),3.77–3.74(m,2H),3.56(dd,J＝10.0,5.5Hz,1H),3.35(bs,4H),3.23(d,J＝5.0Hz,4H),1.88–1.82(m,1H),1.73–1.67(m,1H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):162.9,151.9,151.7,151.5,136.3,133.9,133.9,131.5,131.0,129.6,126.9,123.4,116.6,115.4,107.4,74.8,67.9,67.6,56.6,52.7,36.5,31.2,28.5,19.2,10.7。对于C34H37Cl2N9O4的HRMS(ESI)计算值：706.2424；实测值706.2425。HPLC纯度：94.6％，tR＝10.4min。

1-仲丁基-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-(2,4-二氯苯基)-2-((3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物50)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.08(bs,1H),7.62(s,1H),7.60(s,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,2H),7.26(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝9.5Hz,2H),6.98-6.97(m,2H),6.80(d,J＝9.0Hz,2H),4.75(d,J＝15.0Hz,1H),4.65(d,J＝15.0Hz,1H),4.36(dt,J＝6.5,5.0,2.5Hz,1H),4.29(dd,J＝8.5,6.5Hz,1H),3.90(dd,J＝8.5,6.5Hz,1H),3.83(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),3.77(dd,J＝9.5,5.0Hz,1H),3.43(dd,J＝9.5,6.5Hz,1H),3.39(m,4H),3.25(t,J＝5.0Hz,4H),2.35(s,3H),1.89–1.83(m,1H),1.74–1.69(m,1H),1.39(d,J＝6.5Hz,3H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):152.1,145.3,136.0,134.3,134.0,133.2,131.5,129.7,127.3,123.7,123.6,118.7,116.8,115.3,107.7,74.7,67.7,67.5,53.3,52.7,50.9,49.2,28.5,19.3,13.9,10.8。对于C36H40Cl2N8O4的HRMS(ESI)计算值：719.2628；实测值719.2614。HPLC纯度：97.4％，tR＝9.2min。

1-仲丁基-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-(2,4-二氯苯基)-2-((3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物51)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.32(s,1H),7.62(bs,1H),7.60(s,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),6.94-6.91(m,2H),6.79(d,J＝8.0Hz,2H),4.87(d,J＝15.0Hz,1H),4.80(d,J＝15.0Hz,1H),4.37(t,J＝5.0Hz,1H),4.29(dd,J＝8.5,6.5,2.0Hz,1H),3.93(dd,J＝8.5,7.0Hz,1H),3.82(dd,J＝8.5,5.0Hz,1H),3.80(dd,J＝10.0,4.5Hz,1H),3.49(dd,J＝9.5,6.0Hz,1H),3.37(bs,4H),3.25(bs,4H),1.89–1.83(m,1H),1.74–1.69(m,1H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):162.6,152.1,146.6,136.3,134.0,133.6,133.2,131.5,129.7,127.4,123.6,116.7,115.2,107.2,74.7,67.4,67.4,54.1,52.7,49.2,36.5,28.5,19.3,10.8。对于C36H37Cl2F3N8O4的HRMS(ESI)计算值：773.2345；实测值773.2357。HPLC纯度：95.5％，tR＝12.2min。

1-仲丁基-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-(2,4-二氯苯基)-2-((5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物52)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):7.61(s,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝9Hz,2H),7.26(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),6.80(d,J＝8.5Hz,2H),5.27(d,J＝14.5Hz,1H),5.15(d,J＝14.5Hz,1H),4.39(dt,J＝6.5,5.0,1.5Hz,1H),4.31-4.27(m,1H),3.95-3.87(m,2H),3.80(dd,J＝9.5,4.7Hz,1H),3.76(dd,J＝9.0,7.0Hz,1H),3.38(bs,4H),3.27(bs,4H),2.47(s,3H),1.89–1.83(m,1H),1.74–1.69(m,1H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):171.2,162.9,152.1,133.9,133.5,131.5,129.6,127.2,123.6,117.7,115.4,107.5,74.7,67.9,67.5,60.4,56.4,52.7,28.5,21.1,19.3,14.2,10.8。对于C35H39Cl2N9O4的HRMS(ESI)计算值：720.2580；实测值720.2571。HPLC纯度：94.8％，tR＝11.3min。

1-仲丁基-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-(2,4-二氯苯基)-2-((5-苯基-1H-四唑-1-基)甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物53)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.15-8.13(m,2H),8.02(bs,1H),7.63-7.59(m,2H),7.50(d,J＝2.5Hz,1H),7.48-7.46(m,2H),7.44-7.41(m,2H),7.26(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),6.67(d,J＝9.0Hz,2H),5.35(d,J＝14.5Hz,1H),5.24(d,J＝14.5Hz,1H),4.41-4.34(m,1H),4.29(dd,J＝9.0,6.5Hz,1H),3.94(dd,J＝9.0,6.5Hz,1H),3.88(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),3.81(dd,J＝9.5,4.5Hz,1H),3.44(dd,J＝9.5,6.5Hz,1H),3.35(bs,4H),3.20(bs,4H),1.89–1.83(m,1H),1.75–1.69(m,1H),1.39(d,J＝6.5Hz,3H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):196.5,133.9,133.4,131.5,129.7,128.9,127.0,123.6,118.4,115.3,107.5,57.4,56.7,52.7,32.2,28.5,19.3,10.8。对于C40H41Cl2N9O4的HRMS(ESI)计算值：782.2737；实测值782.2749。HPLC纯度：95.7％，tR＝13.7min。

4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-(溴甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-仲丁基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物57)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.43-7.42(m,3H),7.27(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),6.95(bs,2H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),4.46-4.42(m,1H),4.31-4.27(m,1H),4.22(dd,J＝9.5,5.0Hz,1H),4.14(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),4.09(dd,J＝8.5,6.5Hz,1H),4.02(dd,J＝8.5,7.0Hz,1H),3.96(d,J＝11.5,1H),3.86(d,J＝11.5Hz,1H),3.37(bs,4H),3.25(bs,4H),1.89–1.84(m,1H),1.75–1.69(m,1H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):152.1,135.7,134.7,133.9,133.0,131.3,120.0,127.0,123.6,118.5,116.7,115.5,107.8,74.8,68.6,68.4,52.7,50.7,49.3,35.4,28.5,19.3,10.8。对于C33H36BrCl2N5O4的HRMS(ESI)计算值：716.1406；实测值716.1422。HPLC纯度：95.7％，tR＝13.3min。

1-仲丁基-4-(4-(4-(4-(((2R,4R)-2-(2,4-二氯苯基)-2-乙基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物59)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):7.61(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,2H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),6.95(bs,2H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),4.33-4.27(m,2H),4.12(dd,J＝9.5,5.0Hz,1H),3.98(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),3.96(dd,J＝9.5,6.5Hz,1H),3.86(dd,J＝8.5,7.0Hz,1H),3.37(bs,4H),3.24(bs,4H),2.18–2.09(m,2H),1.89–1.83(m,1H),1.75–1.69(m,1H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):152.1,137.4,134.5,133.9,132.8,131.2,129.8,126.8,123.6,118.5,116.7,115.2,111.2,73.7,69.3,67.1,52.7,50.7,49.3,30.7,28.5,19.3,10.8,7.7。对于C34H39Cl2N5O4的HRMS(ESI)计算值：652.2457；实测值652.2426。HPLC纯度：95.0％，tR＝13.4min。

4-(4-(4-(4-(((2R,4R)-2-苄基-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1-仲丁基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物60)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):7.62(s,1H),7.46-7.42(m,4H),7.43-7.42(m,3H),7.22(bs,5H),7.16(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),6.93(bs,2H),6.73(d,J＝9.0Hz,2H),4.32-4.26(m,2H),3.79-3.77(m,2H),3.68(dd,J＝9.5,5.0Hz,1H),3.45(d,J＝14.0,1H),3.37(bs,4H),3.34(d,J＝14.0Hz,1H),3.32-3.28(m,1H),3.25(bs,4H),1.89–1.84(m,1H),1.75–1.69(m,1H),1.39(d,J＝6.5Hz,3H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):152.1,137.7,135.2,134.6,133.9,132.9,131.3,131.1,129.5,127.7,123.6,116.7,115.3,110.1,74.0,68.4,67.2,52.7,49.2,43.7,36.5 28.5,19.3,10.8。对于C39H41Cl2N5O4的HRMS(ESI)计算值：714.2614；实测值714.2590。HPLC纯度：95.1％，tR＝14.8min。

1-仲丁基-4-(4-(4-(4-(((2R,4R)-2-(环戊基甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物61)。1HNMR(500MHz,CDCl3,δH):7.62(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,2H),7.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.22(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),6.95(bs,2H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),4.31-4.27(m,2H),4.12(dd,J＝9.2,4.5Hz,1H),3.99-3.95(m,2H),3.84(dd,J＝8.0,7.0Hz,1H),3.37(bs,4H),3.24(bs,4H),2.24–2.16(m,2H),1.90–1.81(m,2H),1.75–1.69(m,3H),1.57–1.53(m,2H),1.44–1.41(m,2H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H),1.14–1.06(m,2H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):152.1,137.8,134.5,133.9,133.0,131.2,129.8,126.6,123.6,118.5,116.7,115.5,111.1,73.6,69.1,66.8,52.7,50.7,49.3,43.6,35.4,33.6,33.5,28.5,25.1,25.0,19.3,10.8。对于C38H45Cl2N5O4的HRMS(ESI)计算值：706.2927；实测值706.2915。HPLC纯度：95.4％，tR＝15.2min。

1-仲丁基-4-(4-(4-(4-(((4R)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(反式和顺式的混合物)(化合物62)。反式化合物：1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):7.62(s,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(t,J＝2.0Hz,1H),7.28(t,J＝2.0Hz,1H),7.27(bs,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),6.95(bs,1H),6.92-6.88(m,2H),6.27(s,1H),4.66-4.60(m,1H),4.34(dd,J＝8.2,6.7Hz,1H),4.31-4.27(m,1H),4.18-4.15(m,1H),4.14-4.07(m,1H),4.03(dd,J＝8.5,6.5Hz,1H),3.37(bs,4H),3.25(bs,4H),1.90–1.84(m,1H),1.75–1.69(m,1H),1.39(d,J＝6.5Hz,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):152.1,135.8,135.7,134.4,134.3,133.9,129.6,128.8,127.4,127.2,123.6,118.5,116.7,115.5,100.7,76.5,74.7,68.7,68.6,67.9,52.7,50.7,28.5,19.3,10.8。顺式化合物：1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):7.62(s,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(t,J＝2.0Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(bs,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),6.95(bs,1H),6.92-6.88(m,2H),6.16(s,1H),4.66-4.60(m,1H),4.31-4.27(m,1H),4.21(dd,J＝8.2,6.7Hz,1H),4.18-4.15(m,1H),4.14-4.07(m,1H),4.03(dd,J＝8.5,6.5Hz,1H),3.37(bs,4H),3.25(bs,4H),1.90–1.84(m,1H),1.75–1.69(m,1H),1.39(d,J＝6.5Hz,3H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。13CNMR(125MHz,CDCl3,δC):152.1,135.8,135.7,134.4,134.3,133.9,129.6,128.8,127.4,127.2,123.6,118.5,116.7,115.5,100.7,76.5,74.7,68.7,68.6,67.9,52.7,50.7,28.5,19.3,10.8。对于C32H35Cl2N5O4的HRMS(ESI)计算值：624.2144；实测值624.2114。HPLC纯度：95.9％，tR＝13.7min。

1-(仲丁基)-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-(2,4-二氯苯基)-2-(吗啉代甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物63)。1HNMR(500MHz,CDCl3,δH):7.63(s,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(d,J＝1.5Hz,1H),7.25(dd,J＝8,1.5Hz,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,2H),6.98(d,J＝9.0Hz,2H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),4.36-4.41(m,1H),4.28-3.34(m,1H),4.14-4.18(m,1H),4.05-4.10(m,2H),3.89(t,J＝7.0Hz,1H),3.57(t,J＝4Hz,4H),3.36-3.40(m,4H),3.26(t,J＝5Hz,4H),2.59(t,J＝4Hz,4H),1.95-1.85(m,1H),1.79-1.70(m,1H),1.42(d,J＝7Hz,3H),0.93(t,J＝7Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):152.6,151.1,146.5,135.3,133.6,131.6,130.6,127.2,126.6,124.3,119.3,117.5,116.2,75.2,68.4,56.0,53.9,51.9,50.5,31.1,29.9,20.8,12.4。对于C37H44Cl2N6O5的HRMS(ESI)计算值：723.2828；实测值723.2826。HPLC纯度：96.2％，tR＝5.0min。

1-(仲丁基)-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-(2,4-二氯苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物64)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.41(s,1H),7.74-7-75(m,2H),7.59(d,J＝9Hz,2H),7.19(d,J＝9Hz,2H),7.06(d,J＝9Hz,2H),7.00(d,J＝9Hz,2H),4.53-4.48(m,1H),4.23-4.18(m,3H),4.10-4.03(m,4H),3.43-3.38(m,4H),3.27-3.24(m,4H),2.59(s,6H),1.84-1.78(m,1H),1.76-1.70(m,1H),1.38(d,J＝6.5Hz,3H),0.88(t,J＝6.5Hz,3H)。13C NM R(125MHz,CDCl3,δC):152.8,150.2,146.5,135.5,134.2,130.2,127.0,126.6,124.3,119.3,117.5,116.2,77.2,72.2,68.4,60.7,50.4,47.6,29.9,20.8,12.4。对于C36H40Cl2N8O4的HRMS(ESI)计算值：681.2723；实测值681.2714。HPLC纯度：97.1％，tR＝4.7min。

1-(仲丁基)-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-(2,4-二氯苯基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物65)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.03(s,1H),7.62(s,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝7.5Hz,2H),7.38(s,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(d,J＝8Hz,2H),6.96(d,J＝8Hz,2H),6.90(d,J＝8Hz,2H),4.36-4.34(m,1H),4.32-4.28(m,1H),4.15-4.12(m,1H),4.06-4.02(m,2H),3.87(t,J＝7.5Hz,1H),3.60-3.58(m,4H),3.37-3.36(m,4H),3.25-3.22(m,4H),3.02(s,2H),2.70-2.67(m,4H),2.33(s,3H),1.89-1.84(m,1H),1.75-1.69(m,1H),1.41(d,J＝6.5Hz,3H),0.91(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NM R(125MHz,CDCl3,δC):153.5,152.6,151.1,146.5,137.4,135.2,133.7,131.6,130.6,127.2,126.6,124.3,119.3,117.5,116.2,75.2,70.1,68.2,63.6,55.8,54.3,53.9,51.9,50.5,46.7,29.9,20.8,12.4。对于C38H47Cl2N7O4的HRMS(ESI)计算值：736.7291；实测值736.7252。HPLC纯度：96.3％，tR＝7.5min。

1-(仲丁基)-4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-(2,4-二氯苯基)-2-(哌嗪-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(化合物66)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):7.62(s,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(d,J＝9Hz,2H),7.39(d,J＝1.5Hz,1H),7.24(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),6.96(d,J＝9Hz,2H),6.90(d,J＝9Hz,2H),4.39-4.34(m,1H),4.32-4.27(m,1H),4.16-4.13(m,1H),4.08-4.03(m,2H),3.89(t,J＝7.5Hz,1H),3.56(t,J＝4.5Hz,4H),3.39-3.35(m,4H),3.26-3.23(m,4H),2.99(d,J＝3Hz,3H),2.57(t,J＝4.5Hz,4H),2.19(s,1H),1.90-1.85(m,1H),1.76-1.70(m,1H),1.41(d,J＝6.5Hz,3H),0.92(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):153.5,151.1,146.5,137.4,135.2,133.6,131.6,130.6,127.2,126.6,124.3,119.3,117.5,116.2,75.2,70.0,68.4,68.2,64.4,56.0,53.9,51.9,50.5,29.9,20.8,12.4。对于C37H45Cl2N7O4的HRMS(ESI)计算值：722.7049；实测值722.7043。HPLC纯度：95.1％，tR＝5.1min。

4-(4-(4-(6-(((2S,4R)-2-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(仲丁基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物100)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.12(s,1H),7.76(s,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H)7.35-7.29(m,4H),7.12(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),6.67(d,J＝9.0Hz,1H),4.71(q,J＝14.5Hz,2H),4.29-4.25(m,1H),4.20-4.15(m,1H),4.13-4.09(m,1H),4.04-4.00(m,1H),3.81(t,J＝7.0Hz,1H),3.65-3.61(m,1H),3.31-3.29(m,4H),3.20-3.15(m,4H),1.78-1.71(m,1H),1.65-1.56(m,1H),1.29(d,J＝7.0Hz,3H),0.79(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):158.3,152.0,151.3,136.0,134.9,134.2,133.8,133.2,131.4,130.4,129.7,127.2,123.6,117.2,111.3,107.6,74.8,67.2,64.9,53.8,52.8,50.6,49.3,41.0,28.5,19.3,10.8。对于C34H37Cl2N9O4的HRMS(ESI)计算值：706.2424；实测值706.2422。HPLC纯度：98.2％，tR＝10.7min。

4-(4-(4-(5-(((2S,4R)-2-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-(仲丁基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物101)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.09(s,1H),7.78(s,1H),7.76(d,J＝3.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(d,J＝9.0Hz,2H),7.16(dd,J＝8.5,2Hz,1H),7.06(dd,J＝8.5,2Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,2H),6.61(d,J＝9.0Hz,1H),4.71(q,J＝14.5Hz,2H),4.26-4.22(m,1H),4.19-4.15(m,1H),3.82-3.79(m,1H),3.71-3.65(m,2H),3.51(t,J＝5.5Hz,4H),3.45-3.42(m,1H),3.23(t,J＝5.5Hz,4H),1.78-1.71(m,1H),1.63-1.57(m,1H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H),0.79(t,J＝6.5Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):152.0,151.4,150.5,147.9,136.1,134.0,133.1,131.5,129.6,127.3,126.0,123.6,116.7,107.7,74.6,68.5,67.2,53.6,52.7,48.9,46.3,41.0,28.4,19.28,10.8。对于C34H37Cl2N9O4的HRMS(ESI)计算值：706.2424；实测值706.2415。HPLC纯度：95.4％，tR＝6.3min。

4-(6-(4-(4-(((2S,4R)-2-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-(仲丁基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物102)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.27-8.26(m,2H),7.91(s,1H),7.75(dd,J＝8.5Hz,4Hz,1H),8.60-8.57(m,2H),7.48(d,J＝4.0Hz,1H),7.28(m,1H),6.98-6.96(m,2H),6.82-6.76(m,3H),4.85(q,J＝14.5Hz,2H),4.39-4.26(m,2H),3.94-3.90(m,1H),3.82-3.75(m,7H),3.50-3.46(m,1H),3.21-3.18(m,4H),1.90-1.81(m,1H),1.77-1.68(m,1H),1.41(d,J＝7.0Hz,3H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):158.3,152.1,142.3,136.1,134.1,133.8,133.1,133.0,131.4,129.6,127.3,121.3,118.7,115.3,107.6,107.1,74.7,67.6,53.7,52.8,50.6,45.3,41.0,28.5,19.3,10.8。对于C34H37Cl2N9O4的HRMS(ESI)计算值：706.2424；实测值706.2417。HPLC纯度：95.6％，tR＝10.5min。

4-(5-(4-(4-(((2S,4R)-2-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-2-(仲丁基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物103)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.35(s,1H),8.27-8.20(m,2H),8.10(d,J＝4.0Hz,1H),7.80-7.95(brs,1H),7.60(dd,J＝12.0Hz,1H),7.48(d,J＝4.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.28(m,1),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.83(d,J＝8.0Hz,2H),4.84(q,J＝14.5Hz,2H),4.40-4.25(m,2H),3.94-3.90(m,1H),3.84-3.78(m,2H),3.50-3.46(m,1H),3.41-3.35(m,4H),3.28-3.26(m,4H),1.91-1.84(m,1H),1.77-1.67(m,1H),1.41(d,J＝7.0Hz,3H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):151.1,145.7,140.2,136.1,134.0,133.1,132.5,131.5,129.6,127.3,125.7,118.7,115.3,113.7,107.6,74.7,67.6,53.6,52.5,50.7,48.9,28.4,19.3,10.8。对于C34H37Cl2N9O4的HRMS(ESI)计算值：706.2424；实测值706.2420。HPLC纯度：98.2％，tR＝10.6min。

4-(4-(4-(4-(((2S,4R)-2-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-2-(仲丁基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物104)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.12(s,1H),7.79(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.20-7.13(m,2H),6.95(t,J＝9.0Hz,2H),6.71(d,J＝9.0Hz,2H),4.73(q,J＝14.5Hz,2H),4.28-4.23(m,1H),4.19-4.15(m,1H),3.80(t,J＝7.0Hz,1H),3.72-3.66(m,2H),3.40-3.36(m,1H),3.26-3.14(m,8H),1.77-1.69(m,1H),1.64-1.56(m,1H),1.28(d,J＝7.5Hz,3H),0.78(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):156.4,154.4，151.7,136.1,134.0,133.3,133.2,131.5,130.1,129.6,128.1,127.3,119.5,117.9,115.4,111.0,110.8,107.7,74.7,73.7,67.7,67.4,53.7,52.9,41.0,28.4,19.3,10.8。对于C35H37Cl2FN8O4的HRMS(ESI)计算值：723.2377；实测值723.2365。HPLC纯度：99.0％，tR＝10.3min。

4-(4-(4-(6-(((2S,4R)-2-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-2-(仲丁基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物105)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.13(s,1H),7.76-7.73(m,2H),7.61(d,J＝0.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H)7.34-7.31(m,3H),7.18-7.15(m,1H),7.13(dd,J＝8.5Hz,2Hz,1H),6.95(t,J＝9.0Hz,1H),6.60(d,J＝9.0Hz,1H),4.71(q,J＝14.5Hz,2H),4.29-4.26(m,1H),4.18-4.09(m,2H),4.03-3.99(m,1H),3.83-3.79(m,1H),3.64-3.61(m,1H),3.32-3.14(m,8H),1.77-1.70(m,1H),1.63-1.57(m,1H),1.27(d,J＝7.0Hz,3H),0.78(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):156.3,154.3,151.5,145.4,136.1,135.8,134.1,133.3,133.0,132.3,131.3,130.0,129.6,129.5,128.5,127.9,127.1,119.5,117.8,111.1,110.9,110.7,107.5,74.77,73.57,69.3,67.1,66.7,64.7,61.6,53.8,52.7,50.2,40.7,28.3,19.2,10.7。对于C34H36Cl2FN9O4的HRMS(ESI)计算值：724.2330；实测值724.2328。HPLC纯度：95.3％，tR＝11.2min。

4-(4-(4-(5-(((2S,4R)-2-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-2-(仲丁基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物106)。1H NMR(500MHz,CDCl3,δH):8.10(s,1H),7.78(s,1H),7.77(d,J＝3.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),7.16-7.13(m,2H),7.06(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.93(t,J＝9.0Hz,1H),6.60(d,J＝9.0Hz,1H),4.72(q,J＝14.5Hz,2H),4.26-4.22(m,1H),4.19-4.14(m,1H),3.83-3.79(m,1H),3.71-3.65(m,2H),3.52(t,J＝5.5Hz,4H),3.45-3.42(m,1H),3.11(t,J＝5.5Hz,4H),1.79-1.70(m,1H),1.64-1.56(m,1H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H),0.78(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3,δC):156.4,154.4,151.6,151.4,147.9,139.3,136.1,133.9,133.3,133.1,131.5,129.6,127.3,119.5,117.9,111.0,110.8,108.5,107.7,74.6,68.5,67.2,53.6,52.8,50.3,46.5,41.0,28.4,19.3,10.8。对于C34H36Cl2FN9O4的HRMS(ESI)计算值：724.2330；实测值724.2326。HPLC纯度：96.0％，tR＝7.2min。

水溶解度测试。在1.5mL微量离心管中，将2μl的在DMSO中的10mM化合物储备溶液添加至1mL 0.001N HCl含水缓冲液，以获得饱和溶液。将所得到的混合物在600rpm下在室温振荡持续24h。然后将管以13,000rpm离心持续5min，以除去未溶解的化合物。将100μl的上清液注入Agilent 6120 LC/MS用于分析。质谱数据在SIM/Scan模式下收集。化合物ExactMass+1和Exact Mass+23的离子随着选择性离子监测(SIM)进行监测用于峰面积积分。根据每种化合物的浓度标准曲线计算溶解度。

HUVEC培养和增殖测定。HUVEC(Lonza)在EGM-2 bullet kit培养基(Lonza)中生长，并且在第8代或更低代使用。H胸苷掺入测定如先前所描述的进行。简言之，将细胞以2000个细胞/孔的浓度接种在96孔板上，并且允许静置过夜。将药物以一式三份添加至每个孔。在24小时之后，将细胞用1μCi的[

CYP3A4酶测定。CYP3A4酶活性使用VividTM CYP3A4 Green Screening Kit(ThermoFisher,#P2857)使用制造商的方案进行测试。简言之，将CYP3A4 baculosomes和药物在37℃孵育10min。然后添加

管形成测定。将24孔板涂覆有250μl基质胶(BD,#CB-40234C)/孔。将70000个HUVEC添加至具有含不同药物的500μL培养基的板。在24h之后，添加2μM钙黄绿素AM，并且孵育持续15min。在用新的培养基替换之后，使用荧光显微镜对管网络进行拍照。使用image J计算总管长度。

菲律宾菌素染色。将2000个HUVEC铺板在具有1ml培养基的载玻片(chamberslide)中，并且允许静置过夜。将细胞用0.1μM的药物或DMSO处理持续14小时。将细胞用4％多聚甲醛固定持续15min。在洗涤之后，将细胞在黑暗中用500μl的50μg/ml的菲律宾菌素溶液孵育持续1小时。然后将细胞用PBS洗涤两次，固定并且用盖玻片覆盖。在360nm/460nm下使用共聚焦显微镜拍摄图像。

蛋白质印迹。将HUVEC细胞用不同浓度的化合物48处理持续24小时。然后使用RIPA缓冲液裂解细胞，并且测量蛋白质浓度并归一化。在电泳并转移到0.45μm硝酸纤维素膜上之后，将膜用5％BSA印迹(bolt)持续1h，并且然后在4℃孵育过夜。将二级抗体施加至每个膜持续1小时。在添加化学发光底物之后，使用Syngene PXi成像系统对印迹进行成像。以下抗体被用于测定：AMPKα(1:1,000,细胞信号传导,#2532s)、磷光体-AMPKα(1:1,000,细胞信号传导#2535s)、ACC(1:1,000,细胞信号传导#3662s)、磷光体-ACC(1:1,000,细胞信号传导,#3661s)、mTOR(1:1,000,细胞信号传导,#2972S)、磷光体-mTOR(1:1,000,细胞信号传导,#9234s)、p70S6激酶(1:1,000,senta cruz,#sc-8418)、磷光体-p70 S6激酶(1:1,000,细胞信号传导,#3662s)、抗兔IgG(1:10000,GE lifesciences,#NA934V)。

免疫荧光测定。将HUVEC(5000)接种在具有1mL培养基的4孔载玻片(Nunc

分子对接。使用AutoDock Vina3模拟伊曲康唑和17与NPC1(PDB:5I31)的结合模式。伊曲康唑和17的PDB结构用Babel生成，并且蛋白质和配体两者的pdbqt文件在AutoDock工具中生成。网格盒配置设置如下：center_x＝28.5,center_y＝51,center_z＝44.5；size_x＝24,size_y＝24,size_z＝22。PyMOL软件被用于可视化配体-蛋白质相互作用。

尽管已经参考上文实例描述了本公开内容，但是应当理解，修改和变化被涵盖在本公开内容的精神和范围内。因此，本公开内容仅受以下权利要求的限制。