人免疫缺陷病毒复制的抑制剂

发明领域

本发明涉及用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物、组合物和方法。更具体地，本发明提供了新颖的衣壳抑制剂，含有这样的化合物的药物组合物，以及在HIV感染的治疗中使用这些化合物的方法。本发明也涉及制备下文所述化合物的方法。

发明背景

获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是HIV感染的结果。HIV仍然是主要的全球公共卫生问题。在2015年，据估计有3670万人感染了HIV（包括180万儿童）——全球HIV患病率为0.8%。该数字的绝大部分生活在低和中收入国家。在同一年，110万人死于AIDS相关的疾病。

针对HIV感染者的当前疗法由已批准的抗逆转录病毒剂的组合组成。目前已批准接近四十种药物用于HIV感染，包括单一药剂、固定剂量组合或单一片剂方案；后两种含有2-4种已批准的药剂。这些药剂属于许多不同的类别，靶向在病毒复制周期中的病毒酶或病毒蛋白的功能。因此，将药剂分类为核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷酸逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、整合酶链转移抑制剂(INSTI)或进入抑制剂(一种是靶向宿主CCR5蛋白的马拉韦罗，而另一种是恩夫韦肽，它是靶向病毒gp160蛋白的gp41区域的肽)。另外，药代动力学增强剂(可比司他或利托那韦)可以与需要加强的抗逆转录病毒剂（ARV）组合使用。

尽管有药剂和药物组合的装备，但仍然存在对新的抗逆转录病毒剂的医学需要。高病毒异质性、药物相关的毒性、耐受性问题和差依从性都可以导致治疗失败，并可能导致具有突变的病毒的选择，所述突变会赋予对一种或多种抗逆转录病毒剂或甚至整个类别的多种药物的抗性(Beyrer, C., Pozniak A. HIV drug resistance - an emergingthreat to epidemic control. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 1605-1607; Gupta, R.K., Gregson J., 等人. HIV-1 drug resistance before initiation or re-initiation of first-line antiretroviral therapy in low-income and middle-income countries: a systematic review and meta-regression analysis. LancetInfect. Dis. 2017, 18, 346-355; Zazzi, M., Hu, H., Prosperi, M. The globalburden of HIV-1 drug resistance in the past 20 years. PeerJ. 2018, DOI10.7717/peerj.4848)。所以，需要新药，所述新药更易于施用，对抗性的产生具有高遗传障碍，并且相对于当前药剂具有改善的安全性。在这套选择中，可以用作优选抗逆转录病毒疗法（ART）的一部分的新作用机制（MOA）仍然可以发挥主要作用，因为它们对耐受当前药剂的病毒应是有效的。

现在已经在本领域中描述了某些潜在的治疗性化合物，并阐述在Blair, Wade S.等人, Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2009), 53(12), 5080-5087, Blair,Wade S. 等人. PLoS Pathogens (2010), 6(12), e1001220, Thenin-Houssier, Suzie;Valente, Susana T. Current HIV Research, 2016, 14, 270-282，和具有以下编号的PCT专利申请：WO 2012065062、WO 2013006738、WO 2013006792、WO 2014110296、WO2014110297、WO 2014110298、WO 2014134566、WO 2015130964、WO2015130966、WO2016033243、WO2018035359、WO2018203235、WO 2019161017和WO 2019161280。

本领域现在需要新颖的并且可用于治疗HIV的其它化合物。另外，这些化合物应在药物用途方面提供优点，例如，就其作用机理、结合、抑制效力、靶标选择性、溶解度、安全性谱、生物利用度或施用频率降低中的一种或多种而言。还需要利用这些化合物的新制剂和治疗方法。

发明概述

简而言之，在一个方面，本发明公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

G1是被-N(CH3)S(O2)CH3、-S(O2)C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3或-C(CH3)2OH取代一次的苯基，前提条件是，当G1是-CHF2或CF3时，G1不是在对位或G1是以下之一：

G

G

G

G

G

G

G

G

G

G

G

G

G

G

R

R

R

W选自：

其中R

在另一个方面，本发明公开了包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。

在另一个方面，本发明公开了一种治疗HIV感染的方法，所述方法包括给患者施用包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。

在另一个方面，本发明公开了用在治疗中的式I的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明公开了用于治疗HIV感染的式I的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，所述药物用于治疗HIV感染。

发明详述

在一个实施方案中，本发明公开了式II的化合物或其药学上可接受的盐；

其中所有变量具有关于式I定义的相同含义。

在一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中W是

在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中W是

在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中W是以下之一：

在一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中R

在一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G

在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G

在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G

在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G

在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物，其中G

在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G

在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G

在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G

在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G

在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G

在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G

在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G

在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G

在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G

在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，G

在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G

在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G

在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G

在另一个实施方案中，本发明公开了式I或式II的化合物或其盐，其中G

在另一个实施方案中，本发明公开了式I的化合物或其盐，其选自：

及其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：

及其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：

在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：

在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：

在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：

及其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：

及其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：

及其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：

在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：

及其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：

及其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：

及其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：

及其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的式II的化合物或其盐：

在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的化合物或盐：

在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的式II的化合物或其盐：

在另一个实施方案中，本发明公开了选自以下的式I的化合物或其盐：

式I和式II的化合物的盐是药学上可接受的。这样的盐可以是酸加成盐或碱加成盐。关于合适的药学上可接受的盐的综述，参见Berge

本发明的一些化合物以立体异构形式存在。本发明包括所述化合物的所有立体异构形式，包括对映异构体和非对映异构体，包括阻转异构体。根据公认的惯例，术语纯手性的（homochiral）用作描述信息来描述作为单一立体异构体的结构。并非在所有情况下都分配了绝对立体化学。因此，化合物在手性中心处绘制为未指定，但被标记为纯手性的，并且在程序中通过其性质进行鉴定，例如根据化学家的惯例从标准柱或手性柱首先洗脱。应当指出，所提供的实验程序教导了如何制备精确的化合物，即使不以绝对构型绘制。制备和分离立体异构体的方法是本领域已知的。本发明包括所述化合物的所有互变异构形式。本发明包括阻转异构体和旋转异构体。

对于式I和式II的化合物，可变取代基的任何例子的范围可以独立于可变取代基的任何其它例子的范围来使用。这样，本发明包括不同的实施方案的组合。在某些实施例中，可以观察到阻转异构体，并且将这些理解为以缓慢或快速的速率转化或甚至根本不转化，取决于处理化合物的条件。这些被称为阻转异构体的混合物（它们在环境温度相互转化的情况下），或者被称为阻转异构体1和阻转异构体2（它们被分离的情况下）。由于通过其性质而不是来自晶体结构的确切结构分配来鉴定化合物，因此在本领域中理解，在没有指明的情况下，阻转异构体被化学结构覆盖并且推断为被化学结构覆盖。

在本发明的方法中，优选的施用途径是口服和通过注射以皮下递送。因此，优选的药物组合物包括适合于口服施用的组合物（例如片剂）和适合于注射（包括肌肉内注射）的制剂。

据信本发明的化合物和盐具有HIV衣壳作为其生物学靶标，且因此它们的作用机理是以一种或多种方式改变HIV衣壳的功能。

本发明的化合物和它们的盐、溶剂化物或它们的其它药学上可接受的衍生物可以单独使用或与其它治疗剂组合使用。本发明的化合物和盐和任意其它药学活性剂可以一起或分开施用，并且当分开施用时，可以同时或以任何顺序序贯施用。为了实现希望的组合治疗效果，将选择本发明的化合物和盐以及其它一种或多种药学活性剂的量以及相对的施用时机。本发明的化合物及其盐、溶剂化物或其它药学上可接受的衍生物与其它治疗剂的组合施用可以通过以下方式伴随地组合施用：（1）包括多种化合物的单一药物组合物；或（2）各自包含一种化合物的分开的药物组合物。可替换地，可以以序贯方式分开施用所述组合，其中首先施用一种治疗剂，然后再施用另一种治疗剂，或反之亦然，并且如果合适的话，可以按不同的时间表施用不同的药剂。这类序贯施用可以在时间上靠近或在时间上远离。为了实现希望的组合治疗效果，将选择式I或II的化合物或其盐以及一种或多种其它药学活性剂的量以及相对的施用时机。

这样，本发明的化合物和盐可以与一种或多种可用于预防或治疗HIV的药剂组合使用。

在另一个方面，本发明公开了用于治疗HIV感染的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述方法进一步包括施用至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的选自以下的其它药剂：核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。

在另一个方面，本发明公开了用于治疗HIV感染的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述方法进一步包括施用至少一种选自多替拉韦、拉米夫定、福坦西韦、卡博特韦、马拉韦罗、利匹韦林、Reyataz、替诺福韦、Afenamide、EfDA、多拉韦林和Preziata的其它药剂。

在另一个方面，本发明公开了用于治疗HIV感染的式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述方法进一步包括施用至少一种选自多替拉韦、拉米夫定、福坦西韦和卡博特韦的其它药剂。

实施例

一般合成方法：

向配备搅拌棒且置于氩气氛下的小瓶中加入Pd(OAc)

使用下述条件之一进行HPLC纯化，任选地随后使用下述不同条件进行第二次HPLC纯化。基于在粗制反应混合物上得到的分析型HPLC数据，通过改变最初的溶剂A:溶剂B比例、梯度时间、最终的溶剂A:溶剂B比例和在最终的溶剂A:溶剂B浓度的保留时间，为每种目标化合物优化纯化条件。

HPLC条件A: 柱: Zorbax Eclipse Plus C18, 21.2 x 100 mm, 5 μm颗粒；溶剂A= 0.1%甲酸在100%水中的溶液。溶剂B = 乙腈。流速= 40 mL/min。波长= 215和254 nm。ESI+ 范围：150-1500道尔顿。

HPLC条件B: 柱: Sunfire prep C18 OBD, 30 x 100 mm, 5 μm颗粒；溶剂A: 水:MeCN 95:5 w/0.1%TFA，溶剂B: MeCN:水95:5 w/0.1%TFA。流速= 42 mL/min。波长= 220和254 nm。

HPLC条件C: 柱: Waters Xterra C18, 19 x 100 mm, 10 μm颗粒；溶剂A = 0.1%NH

一般LCMS分析方法：

柱：Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 30 mm, 1.7 μm颗粒；溶剂A = 0.1%甲酸在100%水中的溶液。溶剂B = 0.1%甲酸在100%乙腈中的溶液。流速= 0.8 mL/min。开始%B =5。最终%B = 95。梯度时间= 1.6 min，然后0.25 min保持在95%B。波长= 215 nm。

柱：Acquity BEH C18, 2.1 x 30 mm, 1.7 μm颗粒；溶剂A = 0.1%甲酸在100%水中的溶液。溶剂B = 0.1%甲酸在100%乙腈中的溶液。流速= 0.8 mL/min。开始%B = 5。最终%B = 95。梯度时间= 1.7 min，然后0.2 min保持在95%B。波长= 215和254 nm。

在-50℃向1-溴-4-氯-2-氟苯(200 g, 0.955 mol, 1.0当量)在无水THF (2.0 L)中的搅拌溶液中加入LDA在THF中的溶液(2.0 M, 620 mL, 1.24 mol, 1.3当量)。将反应混合物温热至-20℃并搅拌1 h。将混合物冷却至-50℃并缓慢地向混合物中加入DMF (184.8mL, 2.48 mol, 2.6当量)，维持-50℃的温度。将混合物温热至0℃并在相同温度(0℃)搅拌30-45 min。通过缓慢加入冰冷的水(2.0 L)，将混合物淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯(2.0L)稀释并在室温搅拌15 min。将有机层分离并保存；将水层用乙酸乙酯(2 x 1.0 L)萃取。将合并的有机层用水(2 x 1.0 L)、1.0 N HCl (1.0 L)和然后的15%NaCl溶液(2.0 L)洗涤。将有机溶液经Na

在室温向3-溴-6-氯-2-氟苯甲醛(210.0 g, 0.89 mol, 1.0当量)在水(2.1 L)中的搅拌溶液中加入羟胺-O-磺酸(175.15 g, 1.55 mol, 1.75当量)。将反应混合物加热至50℃并搅拌18 h)。将混合物冷却至室温并搅拌1-1.5 h。将固体通过过滤进行分离，并然后用水洗涤。将湿固体在真空下在50℃干燥12-15 h以得到3-溴-6-氯-2-氟苯甲醛, 190.0 g(91%)。

向配备水冷却的冷凝器、温度计和机械搅拌器的3 L三颈圆底烧瓶中加入3-溴-6-氯-2-氟苄腈(100 g, 427 mmol)和乙醇(500 mL)。在室温向溶液中加入水合肼(104 ml,2133 mmol)。将溶液加热至80℃并在该温度维持1 h，此时混合物变成均匀的溶液且LCMS分析指示反应完全。将溶液冷却至45℃，并然后缓慢地加入水(1L)以产生白色沉淀物作为稠浆。加入后，将混合物搅拌30分钟。将固体通过过滤进行分离。将固体用水(1L)洗涤并然后在真空下在45℃干燥以得到作为淡橙色固体的7-溴-4-氯-1H-吲唑-3-胺, 103 g (98%)。

向3-溴-6-氯-2-氟苄腈(360.0 g, 1.55 mol, 1.0当量)在乙醇(1.08 L)中的溶液中加入甲基肼硫酸盐(1.11 kg, 7.73 mol, 5.0当量)，随后在25-35℃加入三乙胺(1.3L, 9.3 mol, 6.0当量)。将反应混合物加热至110℃并在该温度维持15 h。将混合物冷却至室温并向混合物中加入水(3.0 L)。将混合物在室温搅拌1 h。将固体通过过滤进行分离并用水洗涤。将湿固体在真空下在50℃干燥12-15小时。对所述物质进行硅胶柱色谱法(己烷类:EtOAc 90:10→60:40)以得到作为浅黄色固体的7-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-胺,185.0 g (46%)。

在0℃向7-溴-4-氯-1

在室温向7-溴-4-氯-1

向7-溴-4-氯-1-甲基-1

向7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1

向7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1

向7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1

向

向

向

在室温向

在室温向

在室温向

在室温向

在室温向

在N

在N

在N

在N

在0℃向2-(3-(二氟甲基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(110 g, 422 mmol)和硅藻土(395 g)在环己烷(3.5 L)中的搅拌溶液中逐份加入吡啶鎓重铬酸盐(794 g, 2110 mmol)。在氮气氛下向混合物中历时10 min逐滴加入叔丁基过氧化氢(355 mL, 2130 mmol)。将反应混合物温热至27℃并然后在该温度搅拌48 h。通过TLC (SiO

在27℃在氮气氛下向2-(3-(二氟甲基)-5-氧代-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(75 g, 269 mmol)在DCM (1500 mL)中的搅拌溶液中加入乙烷-1,2-二硫醇(43.0 mL, 511 mmol)，随后加入三氟化硼乙酸(72.6 mL,511 mmol)。将溶液搅拌16 h。通过TLC (SiO

在-70℃在N

在0℃在N

将2-(3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(5.5 g)溶解在异丙醇(20 mL)中。如下将溶液逐份进行SFC手性分离: 仪器= Thar 80；柱= Chiralpak IC 30x250mm, 5微米；溶剂A = 超临界CO

在N

在N

在N

在27℃向1-环丙基-4,4-二氟丁烷-1,3-二酮(25 g, 154 mmol)在乙醇(250 mL)中的搅拌溶液中加入肼.H

在27℃在N

在27℃向2-(5-环丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(2.1 g, 8.60mmol)在THF:甲醇(5 mL:2 mL)中的搅拌溶液中加入LiOH (1.647 g, 68.8 mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物在27℃搅拌16小时。通过TLC (SiO

向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(3.82 g, 12.66mmol)、2-氨基-4-溴苯甲酸(3.01 g, 13.93 mmol)和N-(7-氨基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺(5 g, 12.66 mmol)在吡啶(50 mL)中的溶液中加入亚磷酸二苯酯(9.80 mL, 50.6 mmol)。将得到的混合物放在预热的油浴(70℃)上并在70℃加热16 h。将混合物冷却至室温并然后在减压下浓缩。然后将混合物用EtOAc (大约500 mL)稀释，并用柠檬酸水溶液(0.5M、2 x 50 mL)、然后用NaOH水溶液(1M、3 x 50 mL)洗涤，经Na

向(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.2g, 7.22 mmol)在二氯甲烷(DCM) (50 mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(20 mL, 260mmol)，随后加入三氟甲磺酸(0.770 mL, 8.67 mmol)。将得到的暗红色溶液在室温搅拌1h。LCMS在该时刻指示2个含有期望产物质量的峰，这与两种非对映异构的阻转异构体(大约30:70的比率)的存在相一致。将混合物在真空中浓缩并将得到的残余物在EtOAc (300 mL)和NaOH水溶液(1M, 30 mL)之间分配。将水相试验并确定pH >=8.0。将有机相分离并经Na

向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(2.08 g, 3.26 mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(0.861 g, 3.26 mmol)和二异丙基乙胺(“DIPEA”) (1.709 mL, 9.78 mmol)在四氢呋喃(THF) (30 mL)中的溶液中加入HATU (1.364 g, 3.59 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3 h。向混合物中加入氨在甲醇中的溶液(2M, 3 mL)。将混合物在室温搅拌30 min。然后加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取；用盐水洗涤；经Na

在27℃向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(15 g, 49.8mmol)和2-氨基-4-溴苯甲酸(10.76 g, 49.8 mmol)在吡啶(150 mL)中的搅拌溶液中加入亚磷酸二苯酯(9.64 mL, 49.8 mmol)。将混合物用氩气冲洗并然后密封烧瓶。将反应混合物加热至80℃并在该温度搅拌2小时。将反应混合物冷却至27℃并向混合物中加入N-(7-氨基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺。将烧瓶密封并将混合物在80℃加热16小时。通过TLC (SiO

在27℃在N

在27℃在氮气氛下向(

在密闭管中在26℃向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(15g, 49.8 mmol)和2-氨基-4-溴苯甲酸(12.91 g, 59.7 mmol)在吡啶(150 mL)中的搅拌溶液中加入亚磷酸二苯酯(35.7 mL, 184 mmol)。为了每次试剂加入，通过N

在27℃在N

在27℃向(

在27℃向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)环丙烷磺酰胺(500 mg, 0.690mmol)、2-(3,5-双(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(236 mg, 1.035 mmol)和HOBt (190mg, 1.242 mmol)在DMF (10 mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(0.152 mL, 1.380 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(238 mg, 1.242 mmol)。然后将反应混合物用氮气脱气10 min。将反应混合物在27℃搅拌16 h；通过TLC (SiO

在27℃向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)环丙烷磺酰胺(600 mg, 0.826mmol)、2-(3-环丙基-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(179 mg, 0.826 mmol)和HOBt(50.6 mg, 0.330 mmol)在DMF (5 mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(0.363 mL, 3.30mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(285 mg, 1.487 mmol)。然后将反应混合物用氮气脱气10 min，并然后在27℃搅拌16 h。通过TLC (SiO

向配备搅拌棒的圆底烧瓶中加入N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(1.00 g, 1.13 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (431 mg, 1.70 mmol)、乙酸钾(333 mg, 3.39 mmol)、和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) (“Pd(dppf)Cl

向配备搅拌棒的干燥圆底烧瓶中加入N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(500 mg, 0.535 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (204 mg, 0.803 mmol)、乙酸钾(158 mg,1.606 mmol)、和PdCl

向配备搅拌棒的干燥圆底烧瓶中加入N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(300 mg, 0.312 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (119 mg, 0.469 mmol)、乙酸钾(92 mg,0.937 mmol)和PdCl

将1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.276 mL, 2.036 mmol)加入N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(1.5 g, 1.697 mmol)和碳酸铯(0.553g, 1.697 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF) (10 mL)中的搅拌溶液中，并将得到的混合物在室温搅拌16 h。然后加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na

将N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(954 mg, 0.950 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (362 mg, 1.425 mmol)、乙酸钾(280 mg, 2.85 mmol)和PdCl

实施例1的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-溴-4,6-二甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.36 min.；观察到的离子= 910.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.46 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.38(d, 1H, J=8.3 Hz), 8.24 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd,2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.71 (t, 1H, J=54.8 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.55 (d, 2H, J=2.1 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.1-3.2 (m, 2H),2.64 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 5H)。

实施例2的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-溴-4-甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.37 min.；观察到的离子=896.7 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.62 (d, 1H, J=5.7 Hz), 8.48 (d, 1H,J=1.5 Hz), 8.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.25 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.95 (d, 1H,J=1.5 Hz), 7.37 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.7Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 6.70 (t, 1H, J=54.8 Hz), 4.88 (d, 1H,J=5.1 Hz), 4.54 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例3的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.48 min.；观察到的离子= 951.7 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.31 (d, 1H, J=5.1 Hz),9.02 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.76 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.46 (d, 1H, J=8.3 Hz),7.92 (d, 1H, J=4.8 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (t, 1H, J=54.7Hz), 4.89 (t, 1H, J=4.6 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5 (m,1H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 1H), 1.3-1.4(m, 1H), 1.01 (dt, 1H, J=1.9, 3.7 Hz)。

实施例4的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-4-(甲基磺酰基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.3 min.；观察到的离子= 960.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.11 (dd, 1H, J=0.9,5.1 Hz), 8.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.4-8.5 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H, J=1.6,4.9 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H),6.64 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.70 (t, 1H, J=54.7 Hz), 4.9-4.9 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 4H),3.1-3.2 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例5的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.46 min.；观察到的离子= 926.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.36 (d, 1H, J=8.0 Hz),7.85 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.32 (d, 1H,J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 5H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6(m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.11(dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.51 (s, 3H), 2.43 (ddd, 2H, J=4.0, 7.6, 11.3 Hz),1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例6的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用5-溴-2,4-二甲基噻唑作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.37 min.；观察到的离子= 916.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.35 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.95(d, 1H, J=1.5 Hz), 7.76 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.23(d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (t,1H, J=54.7 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.5-3.5 (m,1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.76 (s, 3H), 2.59 (s,3H), 2.43 (ddd, 2H, J=3.9, 7.6, 11.2 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.00 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。

实施例7的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用3-溴-6-甲氧基哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.33 min.；观察到的离子= 913.7 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.54 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.44 (d,1H, J=8.3 Hz), 8.29 (t, 2H, J=8.9 Hz), 7.39 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2Hz), 6.69 (br t, 2H, J=54.7 Hz), 4.54 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.64 (s, 3H),3.51 (dd, 1H, J=5.2, 13.9 Hz), 3.26 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz),2.43 (br dd, 2H, J=3.7, 6.1 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例8的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-3-(甲基磺酰基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.27 min.；观察到的离子= 960.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.98 (dd, 1H, J=1.8,4.8 Hz), 8.7-8.7 (m, 1H), 8.41 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.11 (d, 1H, J=2.1 Hz),7.83 (s, 1H), 7.8-7.8 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (t, 1H, J=54.8 Hz),4.8-4.9 (m, 1H), 4.52 (d, 2H, J=1.5 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 3.01 (s, 3H), 2.43 (ddd, 2H, J=4.2,7.7, 11.4 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例9的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.32 min.；观察到的离子= 927.9 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.60 (s,1H), 8.4-8.4 (m, 1H), 8.3-8.3 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.69 (br t, 2H, J=54.8 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.76 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例10的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-2-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.32 min.；观察到的离子=897.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.86 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.70 (d, 1H,J=1.5 Hz), 8.4-8.5 (m, 2H), 8.01 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz),7.24 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 6.70 (t, 1H, J=54.8Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.85 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。

实施例11的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-3-甲氧基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.35 min.；观察到的离子= 912.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.3-8.4 (m, 3H), 8.12 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.71 (dd, 1H, J=1.2, 8.3 Hz), 7.53 (dd, 1H, J=4.8, 8.3 Hz),7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.79 (tt, 1H, J=2.3, 9.1 Hz),6.6-6.7 (m, 2H), 6.69 (br t, 2H, J=54.7 Hz), 4.54 (d, 2H, J=1.8 Hz), 4.00 (s,3H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.1, 13.9Hz), 2.43 (ddd, 2H, J=4.0, 7.6, 11.3 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例12的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(二氟甲基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用1-溴-2-(二氟甲基)苯作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(二氟甲基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.49 min.；观察到的离子=931.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.39 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.88 (d, 1H,J=1.2 Hz), 7.86 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.6-7.7 (m, 3H), 7.53 (d, 1H, J=7.5 Hz),7.33 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.9 (m, 5H), 4.8-4.8 (m,1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.12(dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.42 (ddd, 2H, J=4.0, 7.7, 11.5 Hz), 1.3-1.4 (m,1H), 1.00 (dt, 1H, J=1.9, 3.8 Hz)。

实施例13的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-(2-溴苯基)丙烷-2-醇作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.42 min.；观察到的离子= 939.9 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.26 (d, 1H, J=8.6 Hz),7.79 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.77 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz),7.45 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.33 (dt, 1H, J=1.2, 7.5 Hz), 7.25 (br d, 1H, J=8.0Hz), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H, J=1.3, 7.6 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.69 (s,1H), 6.6-6.6 (m, 1H), 6.69 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.5-4.6(m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=9.1,13.9 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 6H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例14的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用1-溴-2-(三氟甲氧基)苯作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.54 min.；观察到的离子= 965.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.38 (br d, 1H, J=8.3 Hz),7.99 (s, 1H), 7.77 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.67 (br d, 1H, J=7.2 Hz), 7.5-7.6(m, 3H), 7.31 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.2-7.3 (m, 1H), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.89(br d, 1H, J=6.0 Hz), 4.54 (br s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3(m, 3H), 3.11 (br d, 1H, J=0.9 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01(br d, 1H, J=3.6 Hz)。

实施例15的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-3-甲氧基吡嗪作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.4 min.；观察到的离子= 913.6 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.61 (s, 1H), 8.3-8.4 (m, 3H),8.30 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (br t, 2H, J=54.8 Hz), 4.90(br d, 1H, J=5.1 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5(m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例16的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-异丙基吡嗪-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-3-异丙基吡嗪作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-异丙基吡嗪-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.41 min.；观察到的离子= 925.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.71 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.60 (d,1H, J=2.4 Hz), 8.44 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.01 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.80 (dd, 1H,J=1.6, 8.2 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.26 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m,1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.68 (t, 2H, J=54.8 Hz), 4.8-4.8 (m, 1H),4.5-4.6 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.11 (dd,1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.33 (d, 6H, J=6.9 Hz), 1.0-1.0 (m,1H)。

实施例17的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-乙基吡嗪-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-3-乙基吡嗪作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-乙基吡嗪-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.35 min.；观察到的离子=911.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.68 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.63 (d, 1H,J=2.7 Hz), 8.44 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.06 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.84 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m,4H), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.5-3.5(m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.00 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.3(m, 3H), 1.00 (dt, 1H, J=1.8, 3.7 Hz)。

实施例18的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(羟基甲基)吡嗪-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用(3-氯吡嗪-2-基)甲醇作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(羟基甲基)吡嗪-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.21 min.；观察到的离子= 913.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.75 (s, 2H), 8.43 (br d, 1H,J=8.3 Hz), 8.26 (s, 1H), 7.99 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.32 (br d, 1H, J=8.0Hz), 7.23 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 4.90 (br d, 1H, J=1.5 Hz),4.5-4.6 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m,4H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.00 (br d, 1H, J=3.3Hz)。

实施例19的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基喹喔啉-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-3-甲氧基喹喔啉作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基喹喔啉-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.54 min.；观察到的离子= 963.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.67 (s, 1H), 8.41 (s, 2H),8.15 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.97 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.81 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.71 (ddd, 1H, J=1.3, 7.0, 8.3 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.24 (d,1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.65 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.70 (br t, 2H,J=54.7 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 3H), 4.27 (s, 3H), 3.66 (s, 3H),3.52 (dd, 1H, J=5.2, 14.2 Hz), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m,1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例20的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-溴-3-甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.29 min.；观察到的离子=896.7 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.5-8.6 (m, 1H), 8.42 (d, 1H, J=8.6Hz), 8.00 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.90 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.79 (dd, 1H, J=1.6, 8.2Hz), 7.47 (dd, 1H, J=5.1, 7.7 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.54 (d, 2H, J=2.1 Hz), 3.71 (s, 1H), 3.66 (s, 3H),3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.11 (dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz), 2.4-2.5 (m,5H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例21的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-3-氟吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.38 min.；观察到的离子= 900.7(M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.64 (td, 1H, J=1.5, 4.7 Hz), 8.46 (t, 1H,J=1.5 Hz), 8.42 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.24 (td, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.84 (ddd,1H, J=1.5, 8.4, 11.3 Hz), 7.6-7.6 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d,1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (br t, 2H,J=54.7 Hz), 4.9-4.9 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5 (m,1H), 3.3-3.3 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例22的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-3-氟-6-甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.44 min.；观察到的离子= 914.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.44 (t, 1H, J=1.3 Hz), 8.40(d, 1H, J=8.3 Hz), 8.23 (td, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.69 (dd, 1H, J=8.5, 10.9Hz), 7.42 (dd, 1H, J=3.3, 8.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.7Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (t, 2H, J=54.8 Hz),4.55 (d, 2H, J=5.1 Hz), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.12(dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.43 (td, 2H, J=3.6, 7.4 Hz), 1.3-1.4(m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例23的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-异丙基苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用1-溴-2-异丙基苯作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-异丙基苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.59 min.；观察到的离子= 923.8(M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.35 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.79 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.6-7.6 (m, 1H), 7.5-7.5 (m, 1H), 7.46 (dt, 1H, J=1.3, 7.5 Hz), 7.2-7.3(m, 4H), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.66 (s, 3H),3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.1-3.1 (m, 2H), 2.42 (ddd, 2H, J=4.0, 7.7,11.3 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.24 (d, 6H, J=6.9 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例24的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用1-溴-2-(三氟甲基)苯作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.51 min.；观察到的离子=949.9 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.35 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.91 (d, 1H,J=7.5 Hz), 7.85 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.78 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.70 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.62 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.53 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.25 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m,2H), 3.66 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.4,14.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.00 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。

实施例25的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用1-溴-2-(二氟甲氧基)苯作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.46 min.；观察到的离子= 947.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.35 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.02(d, 1H, J=1.8 Hz), 7.79 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.62 (dd, 1H, J=1.6, 7.6Hz), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.45 (dt, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.9 Hz),7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-7.0 (m, 5H), 4.87 (s,1H), 4.53 (d, 2H, J=2.4 Hz), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H),3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.42 (ddd, 2H, J=4.0, 7.7, 11.5 Hz), 1.3-1.4(m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例26的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用5-溴-2-甲基噻唑作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.34 min.；观察到的离子=902.7 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.32 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 8.22 (s,1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.30 (br d, 1H, J=7.2 Hz), 7.20(br d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.5-4.6 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.5-3.5(m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.1 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.44 (br dd, 2H, J=3.0, 6.0 Hz), 1.37 (br d, 1H, J=6.3 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例27的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用N-(2-溴苯基)-N-甲基甲磺酰胺作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.35min.；观察到的离子= 988.9 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.34 (d, 1H, J=8.1Hz), 7.99 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.74 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.6-7.7 (m, 1H),7.6-7.6 (m, 3H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.20 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m,1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.8-4.8 (m,1H), 4.54 (d, 2H, J=3.0 Hz), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m,6H), 3.11 (dd, 1H, J=9.1, 13.9 Hz), 2.9-3.0 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.36(br d, 1H, J=7.5 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例28的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用N-(3-溴苯基)-N-甲基甲磺酰胺作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.36min.；观察到的离子= 988.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.39 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.14 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.97 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.90 (t, 1H, J=1.8Hz), 7.80 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.64 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.6-7.6 (m, 1H), 7.32(d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.70 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.55 (d, 2H, J=6.0Hz), 3.6-3.6 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.99(s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.36 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例29的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用N-(4-溴苯基)-N-甲基甲磺酰胺作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.35min.；观察到的离子= 988.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.37 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.14 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.97 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.9-7.9 (m, 2H),7.6-7.7 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m,1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.8 (m,1H), 4.54 (d, 2H, J=3.6 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.42 (s, 3H),3.2-3.3 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz), 2.99 (s, 3H), 2.43 (ddd, 2H,J=4.0, 7.7, 11.5 Hz), 1.36 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 1.01 (td, 1H, J=2.1, 3.6Hz)。

实施例30的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-3-(三氟甲基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.4 min.；观察到的离子= 950.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.95 (br d, 1H, J=4.5 Hz),8.40 (br t, 2H, J=7.6 Hz), 7.99 (s, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.2-7.3 (m, 1H), 6.5-6.8 (m, 4H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.4-3.5(m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.19 (s, 1H), 3.1-3.1 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H),1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例31的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-溴哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.2 min.；观察到的离子= 883.5 (M+H)。1H NMR(甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.74 (dd, 1H, J=1.2, 2.4 Hz), 9.39 (dd, 1H, J=1.3, 5.5Hz), 8.49 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.37 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.21 (dd, 1H, J=2.5, 5.5Hz), 8.13 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.7Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (t, 1H, J=54.7 Hz),4.9-4.9 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=5.2, 14.2 Hz),3.25 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.43 (ddd, 2H, J=3.9, 7.7, 11.3 Hz), 1.37 (brd, 1H, J=7.5 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例32的制备: N-((S)-1-(7-(2-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用1-溴-2-(叔丁基磺酰基)苯作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-(7-(2-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.44 min.；观察到的离子= 999.5 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.43 (d, 1H, J=8.3 Hz),8.28 (t, 1H, J=1.6 Hz), 8.24 (td, 1H, J=1.1, 8.5 Hz), 8.17 (d, 1H, J=1.5 Hz),8.03 (td, 1H, J=1.5, 7.8 Hz), 8.00 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.89 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.3-7.3 (m, 1H), 7.25 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.9(m, 1H), 4.57 (d, 2H, J=7.2 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H),3.19 (s, 1H), 2.45 (br s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m,1H)。

实施例33的制备: N-((S)-1-(7-(3-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用1-溴-3-(叔丁基磺酰基)苯作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-(7-(3-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.44 min.；观察到的离子= 1001.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.27 (d, 1H, J=8.3 Hz),8.18 (dd, 1H, J=1.2, 8.0 Hz), 7.9-7.9 (m, 2H), 7.78 (dt, 1H, J=1.5, 7.7 Hz),7.6-7.7 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H, J=1.2, 7.7 Hz), 7.31 (br d, 1H, J=7.7 Hz),6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (br d, 1H, J=6.0 Hz), 6.69 (br t, 2H, J=54.8 Hz), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H),3.2-3.3 (m, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=8.9, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.37 (br d,1H, J=7.5 Hz), 1.21 (s, 9H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例34的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-5-甲氧基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.4 min.；观察到的离子= 913.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.86 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.63(dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.37 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.55 (d, 2H, J=2.7 Hz),4.08 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m,1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.02 (tdd, 1H, J=2.0, 3.8, 5.6 Hz)。

实施例35的制备: N-((S)-1-(7-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-(叔丁基)-6-氯吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-(7-(6-(叔丁基)吡啶-2-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.65 min.；观察到的离子= 938.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.69 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.4-8.4 (m, 2H), 7.9-7.9 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H, J=1.2, 7.5 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 6.69 (t,1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.5-3.5 (m,1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.3-1.4(m, 1H), 1.01 (td, 1H, J=2.0, 3.7 Hz)。

实施例36的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-4-乙基-6-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.55 min.；观察到的离子= 925.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.95 (d, 1H, J=1.5 Hz),8.70 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.39 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz),7.29 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2,8.2 Hz), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.56 (d, 2H, J=6.0 Hz),3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.2, 14.0Hz), 2.92 (q, 2H, J=7.7 Hz), 2.65 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 3H),1.3-1.4 (m, 1H), 1.02 (td, 1H, J=2.0, 3.7 Hz)。

实施例37的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-4-异丙基-6-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.61 min.；观察到的离子= 939.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.97 (s, 1H), 8.72 (dd,1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.2-7.3 (m, 3H), 6.8-6.8 (m, 1H),6.6-6.7 (m, 2H), 6.70 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.6-4.6 (m,2H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.44 (br s, 2H), 1.43 (d, 6H, J=7.2 Hz), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.02 (td,1H, J=2.0, 3.5 Hz)。

实施例38的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二乙基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-4,6-二乙基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二乙基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.62 min.；观察到的离子= 939.5 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.97 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.73(dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.2-7.3 (m, 3H), 6.8-6.8 (m,1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.8-4.9 (m,1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2(m, 1H), 2.93 (q, 4H, J=7.5 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.44 (t, 6H, J=7.6 Hz),1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例39的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用5-溴-2-甲氧基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.33 min.；观察到的离子= 913.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.07 (s, 2H), 8.41 (d, 1H, J=8.1Hz), 8.18 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.98 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.31 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.5-4.5 (m,2H), 4.14 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2(m, 1H), 2.44 (ddd, 2H, J=4.0, 7.7, 11.5 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m,1H)。

实施例40的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用5-溴-4,6-二甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.264 min.；观察到的离子= 911.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.98 (s, 1H), 8.45 (d, 1H,J=8.0 Hz), 7.83 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.3-7.3 (m,2H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (br t, 1H, J=54.7Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=4.2 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H),3.2-3.3 (m, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.4-2.4 (m, 8H), 1.3-1.4 (m,1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例41的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-环丙基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-6-环丙基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-环丙基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.55 min.；观察到的离子= 922.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.58 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.4-8.4(m, 1H), 8.3-8.3 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 4.5-4.6 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H),3.2-3.3 (m, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.43 (dt, 2H, J=2.1, 4.9 Hz),2.2-2.2 (m, 1H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 2H), 1.1-1.1 (m, 2H), 1.0-1.0(m, 1H)。

实施例42的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用5-溴-4-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法C分析样品: 保留时间= 1.27 min.；观察到的离子=897.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.13 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.44 (d,1H, J=8.0 Hz), 7.97 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.74 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.33 (d,1H, J=7.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2,8.2 Hz), 6.69 (t, 1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J=2.7 Hz),3.65 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.3Hz), 2.63 (s, 3H), 2.43 (ddd, 2H, J=4.0, 7.7, 11.5 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例43的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-4-乙基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.48 min.；观察到的离子=911.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.96 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J=5.1Hz), 8.71 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.41 (d, 1H, J=5.1Hz), 7.32 (br d, 1H, J=7.4 Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.56(d, 3H, J=5.4 Hz), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (dd,1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.98 (q, 2H, J=7.6 Hz), 2.43 (br d, 2H, J=4.5 Hz), 1.46(t, 3H, J=7.6 Hz), 1.35 (s, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例44的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-2,6-二甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.35 min.；观察到的离子= 911.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.67 (s, 1H), 8.4-8.4 (m,2H), 7.91 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.7-6.8(m, 1H), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.64 (br dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 4.54(d, 2H, J=2.7 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2(m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.67 (d, 3H, J=11.0 Hz), 2.44 (br dd, 2H, J=4.3, 8.2Hz), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 1H), 1.01 (br dd, 1H, J=1.9, 3.7 Hz)。

实施例45的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-5-甲氧基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.4 min.；观察到的离子= 912.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.46 (s, 1H), 8.47 (d, 2H, J=4.4Hz), 8.36 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.25 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.07 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.59 (dd, 1H, J=3.0, 8.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.7Hz), 6.79 (br t, 1H, J=2.4 Hz), 6.64 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.70 (t, 1H, J=54.8 Hz), 4.54 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3(m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz), 2.43 (br dd, 2H, J=4.8, 6.9 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例46的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-异丙基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-6-异丙基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-异丙基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.58 min.；观察到的离子= 924.5 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.62 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.3-8.4(m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.31 (d, 1H,J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.80 (br t, 1H, J=2.4 Hz), 6.64 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.69 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.56 (d, 2H, J=5.7 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=4.9, 14.2 Hz), 3.1-3.3 (m, 5H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.43 (d, 6H, J=7.2 Hz), 1.36 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 1.0-1.0 (m,1H)。

实施例47的制备: N-((S)-1-(7-(4-(叔丁基)嘧啶-2-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-(叔丁基)-2-氯嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-(7-(4-(叔丁基)嘧啶-2-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.59 min.；观察到的离子= 939.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.62 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.4-8.4 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H,J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.56 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m,3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4(m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例48的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.57 min.；观察到的离子= 964.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.62 (d, 1H,J=1.2 Hz), 8.4-8.4 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz),6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.56 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m,1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.4-2.5(m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例49的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用3-氯哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.25 min.；观察到的离子= 883.4 (M+H)。1HNMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.28 (dd, 1H, J=1.5, 4.8 Hz), 8.63 (d, 1H, J=1.8Hz), 8.45 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.37 (dd, 1H, J=6.9, 18.8 Hz), 8.38 (dd, 1H, J=10.3, 18.9 Hz), 7.92 (dd, 1H, J=5.1, 8.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.20(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.77 (br t, 1H, J=2.4 Hz), 6.62 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz),6.67 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.52 (d, 2H, J=2.4 Hz), 3.62 (s,3H), 3.4-3.6 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.4(m, 2H), 1.33 (s, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例50的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用3-氯-6-甲基哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.27 min.；观察到的离子=897.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.63 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.46 (d, 1H,J=8.3 Hz), 8.36 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.31 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.82 (d, 1H,J=8.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H),6.64 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.70 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.9-5.0 (m, 1H),4.8-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=1.5 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.14(dd, 1H, J=9.4, 13.9 Hz), 2.82 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例51的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用3-氯-4-甲基哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.25 min.；观察到的离子=897.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.15 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.47 (d, 1H,J=8.1 Hz), 8.1-8.1 (m, 1H), 7.88 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.80 (d, 1H, J=5.6 Hz),7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.8 (m,1H), 4.53 (d, 2H, J=2.7 Hz), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m,3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.51 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.36 (s,1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例52的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-4,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品:保留时间= 1.51 min.；观察到的离子= 978.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.37 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.87 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.67 (dd, 1H, J=1.8, 8.0 Hz),7.46 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.7-6.8 (m,1H), 6.69 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.62 (br dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 4.54 (d,2H, J=4.5 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.6-2.7 (m, 7H), 2.42 (td, 2H, J=3.7, 7.5 Hz), 1.3-1.4 (m,1H), 1.01 (br dd, 1H, J=1.6, 3.7 Hz)。

实施例53的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.54 min.；观察到的离子= 963.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.01 (d, 1H,J=1.8 Hz), 8.75 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.44 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.83 (s,1H), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70(br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.64(s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.82 (s, 3H),2.68 (s, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.36 (br dd, 1H, J=1.3, 7.0 Hz), 1.02 (td, 1H,J=2.0, 3.5 Hz)。

实施例54的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.58 min.；观察到的离子= 979.4 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.0-9.0 (m, 1H), 8.71 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.3-7.3(m, 1H), 7.2-7.2 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.67 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.60(br dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.1-3.1 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H),1.34 (br dd, 1H, J=1.3, 6.7 Hz), 0.99 (br dd, 1H, J=1.8, 3.3 Hz), 0.0-0.0 (m,1H)。

实施例55的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用3-氯-5,6-二甲基-1,2,4-三嗪作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.36min.；观察到的离子= 910.3 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.95 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.69 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.68 (br t, 2H, J=54.8Hz), 6.61 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.4-3.5 (m,1H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz), 2.78 (s, 3H), 2.73 (s, 3H),2.42 (br d, 1H, J=4.5 Hz), 1.34 (br dd, 2H, J=1.2, 6.9 Hz), 0.99 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。

实施例56的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-4-(二氟甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.43 min.；观察到的离子= 933.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.19 (d, 1H, J=5.1 Hz),8.98 (s, 1H), 8.73 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.76 (d,1H, J=5.1 Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-7.0 (m,5H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=6.3 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H),3.23 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.34 (br dd,1H, J=1.2, 6.9 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例57的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-4-甲氧基-6-甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.2 min.；观察到的离子= 926.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.41 (d, 1H, J=1.8Hz), 8.36 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.19 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.37 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.1-7.2 (m, 1H), 6.94 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.77(br d, 1H, J=2.4 Hz), 6.68 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.61 (br dd, 2H, J=2.4, 8.3Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.6-3.6(m, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz),2.63 (d, 3H, J=17.6 Hz), 2.41 (br dd, 2H, J=4.0, 7.6 Hz), 1.34 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 0.99 (br dd, 1H, J=1.8, 3.3 Hz)。

实施例58的制备: N-((S)-1-(7-(4,6-双(三氟甲基)吡啶-2-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-4,6-双(三氟甲基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-(7-(4,6-双(三氟甲基)吡啶-2-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.6min.；观察到的离子= 1016.5 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.72 (t, 1H, J=1.2 Hz), 8.70 (s, 1H), 8.45 (d, 2H, J=1.2 Hz), 8.19 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.67 (br t, 1H, J=54.7 Hz),6.61 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=7.2 Hz), 3.61(s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.2, 14.3 Hz), 2.41(br dd, 2H, J=3.6, 7.2 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.99 (br dd, 1H, J=1.8, 3.9 Hz)。

实施例59的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-6-(三氟甲基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.51 min.；观察到的离子= 948.4 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.66 (s, 1H), 8.4-8.4 (m,3H), 8.22 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.88 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.28 (br d, 1H, J=8.0Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.61 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz),6.67 (br t, 2H, J=54.7 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H),3.2-3.2 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.41 (br dd, 2H, J=3.7, 7.3 Hz), 1.34 (brd, 1H, J=5.4 Hz), 0.99 (br dd, 1H, J=1.9, 3.7 Hz)。

实施例60的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用5-溴-4-乙基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.32 min.；观察到的离子=911.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.16 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.41 (brd, 1H, J=8.3 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.69 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.29 (br s, 1H),7.2-7.3 (m, 1H), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.52 (br s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.4-3.5 (m,1H), 3.23 (br s, 3H), 3.1-3.1 (m, 1H), 2.89 (br d, 2H, J=7.7 Hz), 2.4-2.4 (m,2H), 1.34 (br d, 1H, J=6.0 Hz), 1.28 (br t, 4H, J=7.5 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例61的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-环丙基吡嗪-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-3-环丙基吡嗪作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-环丙基吡嗪-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.44 min.；观察到的离子= 923.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.5-8.6 (m, 1H), 8.47 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.42 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.18 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.9-8.0 (m, 1H),7.28 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.61 (dd,2H, J=2.4, 8.0 Hz), 6.66 (t, 1H, J=54.8 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J=4.2 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=9.2,14.0 Hz), 2.40 (br dd, 2H, J=4.3, 7.3 Hz), 2.24 (s, 1H), 1.34 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 1.25 (qd, 2H, J=3.2, 4.7 Hz), 1.0-1.1 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 1H)。

实施例62的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-6-乙基-2-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.43 min.；观察到的离子= 925.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.4-8.4 (m,2H), 7.87 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8(m, 4H), 4.52 (d, 2H, J=3.3 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.48 (br dd, 3H, J=4.9, 14.2Hz), 3.23 (s, 2H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.9-2.9 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.4-2.5(m, 2H), 1.40 (t, 4H, J=7.6 Hz), 0.9-1.0 (m, 1H)。

实施例63的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.51 min.；观察到的离子= 963.3 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.75 (s,1H), 8.4-8.5 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.28 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.52 (d, 2H, J=4.2 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.48 (dd,1H, J=4.9, 14.2 Hz), 3.26 (br s, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.2, 14.3Hz), 2.92 (s, 3H), 2.42 (br dd, 2H, J=4.0, 8.2 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0(m, 1H)。

实施例64的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.39 min.；观察到的离子= 913.4 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.78 (d, 1H, J=3.3 Hz), 8.59(s, 1H), 8.4-8.4 (m, 1H), 8.35 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.30 (d, 1H, J=7.7 Hz),7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.67 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.61(dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.52 (d, 2H, J=5.7 Hz), 3.6-3.6 (m,3H), 3.48 (dd, 1H, J=4.8, 14.0 Hz), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.4,14.2 Hz), 2.81 (d, 3H, J=0.9 Hz), 2.41 (br dd, 2H, J=3.9, 7.5 Hz), 1.34 (brd, 1H, J=5.7 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例65的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-2,5,6-三甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.32 min.；观察到的离子= 925.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.40 (d, 1H, J=7.9 Hz),8.00 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H, J=1.5, 8.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d,1H, J=7.7 Hz), 6.77 (br d, 1H, J=2.4 Hz), 6.67 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.6-6.6(m, 2H), 4.51 (d, 2H, J=2.7 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.2-3.2 (m,3H), 3.1-3.1 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.6-2.6 (m, 3H), 2.40 (br d, 2H, J=3.9Hz), 2.33 (s, 3H), 1.33 (s, 1H), 0.98 (br d, 1H, J=3.3 Hz)。

实施例66的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-异丙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-6-异丙基-2-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-异丙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.51 min.；观察到的离子= 939.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.63 (s, 1H), 8.4-8.4(m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.52 (d, 2H, J=3.6 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.48 (dd,2H, J=4.9, 14.2 Hz), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.1-3.1 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.42 (brdd, 2H, J=4.3, 8.2 Hz), 1.40 (d, 6H, J=6.9 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.99 (br dd,1H, J=1.9, 3.4 Hz)。

实施例67的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-2-异丙基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.47 min.；观察到的离子= 925.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.86 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.74 (t,1H, J=1.2 Hz), 8.42 (d, 2H, J=1.2 Hz), 7.99 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.3-7.3 (m,1H), 7.22 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.46 (d, 6H, J=6.9 Hz), 1.33 (s, 1H), 1.0-1.0(m, 1H)。

实施例68的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二乙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-2,6-二乙基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二乙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.51 min.；观察到的离子= 939.5 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.7-8.7 (m, 1H), 8.4-8.4 (m,2H), 7.87 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8(m, 4H), 4.53 (d, 2H, J=5.1 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.48 (br dd, 2H, J=4.9, 14.2Hz), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.0-3.1 (m, 3H), 2.91 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.41 (br dd,2H, J=4.0, 7.9 Hz), 1.3-1.5 (m, 7H), 0.99 (br dd, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。

实施例69的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙氧基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-6-乙氧基-2-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙氧基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.53 min.；观察到的离子= 941.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.55 (d, 1H, J=1.2Hz), 8.4-8.4 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.28 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.26 (s,1H), 7.19 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.7-4.8 (m,2H), 4.5-4.5 (m, 3H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.48 (br d, 1H, J=19.4 Hz), 3.3-3.4(m, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.10 (s, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.42 (ddd, 2H, J=2.2,3.9, 5.8 Hz), 1.45 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.34 (s, 1H), 0.9-1.0 (m, 1H)。

实施例70的制备: N-((1S)-1-(7-(2-(仲丁基)嘧啶-4-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-(仲丁基)-4-氯嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((1S)-1-(7-(2-(仲丁基)嘧啶-4-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.52 min.；观察到的离子= 939.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.86 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.7-8.7 (m, 1H), 8.42 (t, 2H, J=1.3 Hz), 7.99 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.61 (dd, 2H, J=2.1, 8.0Hz), 6.67 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=6.9 Hz),3.6-3.6 (m, 3H), 3.46 (d, 1H, J=4.8 Hz), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H),2.41 (br dd, 2H, J=3.9, 7.5 Hz), 2.01 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.43 (d, 3H, J=7.2 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.9-1.0 (m, 4H)。

实施例71的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-乙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-2-乙基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-乙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.4 min.；观察到的离子=911.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.85 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.71 (s,1H), 8.42 (s, 2H), 8.00 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.29 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21(br d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.53 (br d, 2H, J=4.2 Hz), 3.61 (s,3H), 3.46 (br s, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 4H), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.47(t, 3H, J=7.7 Hz), 1.34 (br d, 1H, J=6.0 Hz), 0.99 (br s, 1H)。

实施例72的制备: N-((S)-1-(7-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-(叔丁基)-4-氯嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-(7-(2-(叔丁基)嘧啶-4-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.56 min.；观察到的离子= 939.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.87 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.8-8.8 (m, 1H), 8.4-8.4 (m, 2H), 7.96 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.21(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48 (dd,1H, J=4.8, 14.0 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.4, 14.2Hz), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.5-1.5 (m, 9H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例73的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-环戊基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-2-环戊基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-环戊基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.55 min.；观察到的离子= 951.5 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.84 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.72 (s,1H), 8.41 (s, 2H), 7.97 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d,1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.54 (d, 2H, J=6.6 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.4-3.6(m, 3H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.41 (br dd, 2H, J=4.0, 7.3 Hz), 2.2-2.2 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.95 (br dd, 2H, J=3.3, 5.1Hz), 1.8-1.8 (m, 2H), 1.33 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 0.98 (br dd, 1H, J=1.8, 3.6Hz)。

实施例74的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-2-(甲氧基甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.3 min.；观察到的离子= 927.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.94 (d, 1H, J=5.4Hz), 8.72 (s, 1H), 8.43 (d, 2H, J=1.2 Hz), 8.10 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.29 (d,1H, J=8.0 Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.52(d, 2H, J=3.3 Hz), 3.6-3.6 (m, 7H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.11(dd, 1H, J=9.2, 14.3 Hz), 2.41 (br dd, 2H, J=4.0, 8.2 Hz), 1.33 (s, 1H), 0.98(br dd, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。

实施例75的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(甲氧基甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-2-(甲氧基甲基)-6-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(甲氧基甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.34 min.；观察到的离子= 941.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.70(t, 1H, J=1.0 Hz), 8.41 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.20(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.52 (d,2H, J=3.3 Hz), 3.6-3.6 (m, 6H), 3.48 (dd, 1H, J=5.1, 14.0 Hz), 3.2-3.2 (m,3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.1, 13.9 Hz), 2.7-2.7 (m, 3H), 2.41 (br dd, 2H, J=4.2,8.0 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.99 (br dd, 1H, J=1.9, 3.4 Hz)。

实施例76的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-环丁基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-2-环丁基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-环丁基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.49 min.；观察到的离子= 937.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.85 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.76 (s,1H), 8.43 (d, 2H, J=1.5 Hz), 7.98 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.29 (d, 1H, J=8.0 Hz),7.22 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.54 (d, 2H, J=6.6 Hz), 3.9-4.0 (m,1H), 3.6-3.7 (m, 4H), 3.48 (br dd, 2H, J=4.8, 14.0 Hz), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.2-3.2 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.4-2.4 (m, 2H), 2.2-2.2 (m, 1H), 2.06 (br d,1H, J=1.2 Hz), 1.33 (br d, 1H, J=5.4 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例77的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-2,5-二甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.32 min.；观察到的离子= 911.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.70 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.08 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.87 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.29 (d, 1H,J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.67 (br t, 1H, J=54.7Hz), 6.61 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.52 (d, 2H, J=3.6 Hz),3.62 (s, 3H), 3.47 (dd, 1H, J=5.1, 14.0 Hz), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.75 (s, 3H), 2.4-2.4 (m, 5H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m,1H)。

实施例78的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-环丙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-2-环丙基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-环丙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.43 min.；观察到的离子= 923.6 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.75 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.66 (s,1H), 8.3-8.4 (m, 2H), 7.90 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.3-7.3 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.6-3.6(m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 2.37 (s, 3H),1.2-1.4 (m, 3H), 1.1-1.2 (m, 2H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例79的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-溴-6-乙基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.51 min.；观察到的离子=910.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.53 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.37 (d, 1H,J=8.2 Hz), 8.29 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.9-7.9 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H, J=2.2, 6.4 Hz), 7.28 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.18 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.7-6.8 (m,1H), 6.68 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.61 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 4.9-4.9 (m,1H), 4.53 (d, 2H, J=4.2 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H),3.10 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.95 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.41 (br dd, 2H, J=4.0, 7.6 Hz), 1.41 (t, 3H, J=7.6 Hz), 1.34 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 1.0-1.0 (m,1H)。

N-(7-氨基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺的替代制备.

步骤1: 2,6-二氯-3-硝基苯甲醛的制备

在低于15℃向在0-5℃的在圆底烧瓶中的硫酸(H

步骤2: 2,6-二氯-3-硝基苄腈的制备

(步骤-2a) 在室温向在圆底烧瓶中的DMSO溶液(5.9 L, 5.0 V)中加入2,6-二氯-3-硝基苯甲醛(1.17 kg, 5.31 mol, 1.0当量)。在室温搅拌30 min以后，加入盐酸羟胺(0.63 kg, 9.04 mol, 1.70当量)并将反应物质在室温搅拌3 h。反应完全以后(通过TLC监测)，通过加入冰冷的水(18.0 L, 15.0 V)来淬灭反应物质，其加入速率足以维持温度低于30℃(观察:在水加入后形成固体)。将反应物质在室温搅拌60-90 min。将固体通过过滤进行分离；用水(2.5 L, 2.0 V)洗涤；随后用丙酮和己烷类的混合物(6.0 L, 1:1比例)洗涤。通过维持真空过滤60-90 min，从固体除去大部分残余的水。将湿固体最初风干，并然后在热空气烘箱中在50-55℃最后干燥10-12 h (直到含水量不超过1.0%)以得到作为灰白色固体的干燥的目标产物，2,6-二氯-3-硝基苯甲醛肟(1.22 kg, 92%收率)。将粗产物(其含有10-20%的2,6-二氯-3-硝基苄腈)不经进一步纯化直接用在下一步中。

(步骤-2b) 在0-5℃向粗制肟(上述制备, 1.13 kg, 4.80 mol, 1.0当量)在DCM(9.04 L, 8.0 V)中的搅拌溶液中加入三乙胺(“TEA”, 1.02 kg, 10.09 mol, 2.1当量)。搅拌5 min以后，在15℃缓慢地加入甲磺酰氯(0.60 kg, 5.29 mol, 1.1当量) (观察: 在加入过程中注意到放热)。然后将反应物质在室温搅拌30-45 min。反应完全以后(通过TLC监测反应的进展；流动相: 20%乙酸乙酯在己烷类中的溶液)，将反应物质用水(6.78 L,6.0 V)稀释；将有机层分离；并将水层用DCM (3.4 L, 3.0 V)萃取。将合并的有机层用盐水(5.65 L, 5.0 V)洗涤；经Na

步骤3: 4-氯-7-硝基-1

在15-20℃向2,6-二氯-3-硝基苄腈(750.0 g, 3.45 mol, 1.0当量)在乙醇(7.5L, 10.0 V)中的搅拌溶液中缓慢地加入水合肼(519.0 g, 10.36 mol, 3.0当量)，同时维持反应物质低于25℃(观察: 加入稍微放热并在加入后将开始形成固体)。将反应混合物温度缓慢地升高至室温并然后将混合物搅拌3 h (观察: 固体的量在该时间中将增加)。反应完全以后(通过TLC监测)，将混合物用水(7.5 L, 10.0 V)稀释并在室温进一步搅拌1 h。将固体通过过滤进行分离，并然后用水(2.25 L, 3.0 V)洗涤。将湿固体用丙酮(1.875 L,2.5 V)和己烷类(1.875 L, 2.5 V)的1:1比例混合物洗涤。通过维持真空过滤60-90 min，从固体除去大部分残余的水。将湿固体最后在热空气烘箱中在50℃干燥7-8 h (直到含水量达到低于1.5%)以得到作为砖红色固体的干燥的产物，4-氯-7-硝基-1

步骤4: 4-氯-1-甲基-7-硝基-1

在5-10℃向4-氯-7-硝基-1

步骤5:

(步骤5a) 在0-5℃向4-氯-1-甲基-7-硝基-1

(ii) 在室温向N-(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(上面制备)在乙醇(10.5 L, 20.0 V)中的搅拌溶液中缓慢地加入5%NaOH水溶液(4.38L, 7.0 V) [注：通过滴液漏斗缓慢加入是优选的]。将反应物质在相同温度搅拌3 h。反应完全以后(通过TLC监测) [用于TLC分析的样品制备：将约1.0 ml样品用2.0 N HCl水溶液酸化以达到pH: 2-3，将它用乙酸乙酯萃取并通过TLC分析有机层]，将反应物质冷却至0-5℃并通过加入2.0 N HCl水溶液(3.13 L, 5.0 V)将pH调至2-3，同时维持反应温度低于10℃[注：在加入HCl后出现沉淀并在搅拌下增加]。将反应混合物温热至室温并然后搅拌1.5-2.0 h。将得到的固体通过过滤进行分离并然后用水(1.25 L, 2.0 V)洗涤；随后用己烷类(1.25 L, 2.0 V)洗涤。通过维持真空过滤60-90 min，从固体除去大部分残余的水。将湿物质在热空气烘箱中在50℃干燥6-7 h (直到含水量低于1.0%)以得到作为黄色固体的干燥的产物，

步骤6:

在室温向

步骤7:

在室温向锌粉(540.0 g, 8.23 mol, 10.0当量)在THF (3.50 L, 10.0 V)和水(7.0 L, 20.0 V)的混合物中的搅拌悬浮液中加入氯化铵(NH

N-(7-氨基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺的替代制备：

步骤1: 4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1

在维持反应物质低于20℃的必要速率在10-15℃向4-氯-7-硝基-1

步骤2:

步骤2a: 在0-5℃向4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1

步骤2b: 在室温向

步骤3:

在室温向

步骤4:

在室温向铁粉(76.5 g, 1.37 mol, 5.0当量)在EtOH (650 mL, 5.0 V)和水(780mL, 6.0 V)的混合物中的搅拌悬浮液中加入氯化铵(118.0 g, 2.18 mol, 8.0当量)。向混合物中加入在EtOH (520 mL, 4.0 V)中的

N-(7-氨基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)环丙烷磺酰胺的替代制备

步骤1:

在室温向4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1

步骤2:

在室温向

步骤3:

在室温向锌粉(156.0 g, 2.4 mol, 10.0当量)在THF (1.2 L, 10.0 V)和水(2.4L, 20.0 V)的混合物中的搅拌悬浮液中加入氯化铵(129.0 g, 2.40 mol, 10.0当量)。向混合物中加入在THF (2.4 L, 20.0 V)中的

N-(7-氨基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺的替代制备

步骤1: 4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1

在足以维持反应物质低于20℃的速率在10-15℃向4-氯-7-硝基-1

步骤2:

(步骤2a): 在0-5℃向4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1

(步骤2b): 在室温向

步骤3:

在室温向

步骤4:

在室温向锌粉(66.31 g, 1.01 mol, 10.0当量)在THF (500 mL, 10.0 V)和水(1.0 L, 20.0 V)中的搅拌悬浮液中加入氯化铵(54.78 g, 1.01 mol, 10.0当量)。向混合物中加入

在上面描述了或在下面详述了用于制备实施例80-151的一般程序、一般分析方法和一般纯化方法。为每个具体实施例提供的实验程序鉴定了用于制备和纯化该化合物的一般方法。

向配备搅拌棒的小瓶中加入Pd(OAc)

向配备搅拌棒的小瓶中加入Pd(OAc)

在氩气下在配备搅拌棒的干燥的反应容器中组合Pd(OAc)

柱：Acquity BEH C18, 2.1 x 100 mm, 1.7 μm颗粒；溶剂A = 0.05%的TFA在水中的溶液；溶剂B = 乙腈；流速= 0.45 mL/min.；梯度{时间点(min.)/%B在时间点(%)} = 0/3, 0.4/3, 7.5/98, 9.5/98, 9.6/3, 10/3；柱温度= 35℃。

柱：Acquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm颗粒；溶剂A = 0.1%的甲酸在水中的溶液；溶剂B = 0.1%的甲酸在乙腈中的溶液；流速= 0.6 mL/min.；梯度{时间点(min.)/%B在时间点(%)} = 0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3；柱温度= 35℃。

柱：Acquity BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm颗粒；溶剂A = 0.1%的甲酸在水中的溶液；溶剂B = 0.1%的甲酸在乙腈中的溶液；流速= 0.6 mL/min.；梯度{时间点(min.)/%B在时间点(%)} = 0/3, 0.4/3, 7.5/98, 9.5/98, 9.6/3, 10/3；柱温度= 35℃。

柱：Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 100 mm, 1.7 μm颗粒；溶剂A = 95:5水:含有0.1%甲酸的MeCN；溶剂B = 5:95水:含有0.1%甲酸的MeCN；流速= 0.8 mL/min.；梯度{时间点(min.)/%B在时间点(%)} = 0/0, 3.5/100, 4.5/100；紫外检测= 220 nm和254 nm。

实施例80的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺

使用2-氯-4-(三氟甲基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.59 min.；观察到的离子= 950.2 (M+H)。

实施例81的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-2-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.38 min.；观察到的离子= 973.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.86 (d, 1H, J=5.4 Hz),8.69 (s, 1H), 8.4-8.4 (m, 2H), 8.02 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.40 (br d, 1H, J=7.7Hz), 7.31 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.80 (tt, 1H, J=2.2, 9.1 Hz), 6.70 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.57 (br dd, 2H, J=2.1, 7.7 Hz), 6.04 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd,1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.9-2.9 (m, 1H), 2.86 (s, 3H),2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 3H)。

实施例82的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-4-乙基-6-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.5 min.；观察到的离子= 1001.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.94 (s,1H), 8.70 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.39 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.2-7.3 (m, 2H), 6.6-6.8(m, 4H), 6.04 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.77 (dd, 1H, J=4.8,9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H),3.09 (dd, 1H, J=9.2, 14.3 Hz), 2.9-3.0 (m, 3H), 2.65 (s, 2H), 2.4-2.5 (m,2H), 1.4-1.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 4H)。

实施例83的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-溴-4,6-二甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.46min.；观察到的离子= 986.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.45 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.38 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.23 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.72 (s, 1H),7.39 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.24 (s, 1H), 6.8-6.8 (m,1H), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.04 (t, 1H, J=55.4 Hz),4.77 (dd, 1H, J=5.1, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.39 (br dd, 1H, J=4.0, 14.5Hz), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.92(tt, 1H, J=4.9, 7.9 Hz), 2.64 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 5H), 1.36 (dt, 1H, J=5.5,7.5 Hz), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)。

实施例84的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.33 min.；观察到的离子= 1027.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.32 (d,1H, J=5.1 Hz), 9.03 (s, 1H), 8.77 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.45 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.92 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.41 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.33 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.69 (t, 1H, J=54.8 Hz), 6.57 (br dd, 2H, J=2.1, 8.0Hz), 6.04 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.7-4.8 (m, 2H), 4.6-4.7 (m, 1H), 4.3-4.5 (m,1H), 3.96 (br dd, 1H, J=2.8, 13.9 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=9.5,14.0 Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.8, 8.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.36 (dt, 1H, J=6.6,7.3 Hz), 1.1-1.1 (m, 2H), 1.0-1.0 (m, 3H)。

实施例85的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-2,6-二甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.61min.；观察到的离子= 987.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.67 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.4-8.4 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.40 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.30 (d,1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H),6.04 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H),4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=9.4, 13.9Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.8, 8.0 Hz), 2.81 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.4-2.5 (m,2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 1.0-1.0 (m, 3H)。

实施例86的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-4-(二氟甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.49 min.；观察到的离子= 1009.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.21 (d,1H, J=5.1 Hz), 9.01 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.76 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.43 (d,1H, J=8.3 Hz), 7.78 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.41 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.32 (d,1H, J=8.0 Hz), 6.5-7.0 (m, 5H), 6.05 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 1H), 3.96 (br dd, 1H, J=3.4, 14.8Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=9.5, 14.3 Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.8, 8.0Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 3H)。

实施例87的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用3-氯-5,6-二甲基-1,2,4-三嗪作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品:保留时间= 1.54 min.；观察到的离子= 988.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.98 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.73 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.44 (d, 1H, J=8.4 Hz),7.41 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 6.04 (brt, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.5 (m,1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H, J=4.6, 14.2 Hz), 3.09 (dd, 1H, J=9.5,14.3 Hz), 2.9-2.9 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)。

实施例88的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用3-氯-6-甲基哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.49 min.；观察到的离子= 973.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.63 (d, 1H, J=1.8 Hz),8.45 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.36 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.31 (d, 1H, J=8.9 Hz),7.83 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.31 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.05 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.7(m, 2H), 4.4-4.4 (m, 1H), 3.96 (br d, 1H, J=11.3 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.10(dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H),1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)。

实施例89的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用3-氯哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.41 min.；观察到的离子= 959.2(M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.31 (dd, 1H, J=1.5, 4.8 Hz), 8.66 (d, 1H,J=1.2 Hz), 8.4-8.5 (m, 3H), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.05 (br t, 1H, J=55.4 Hz), 4.78 (dd, 1H, J=4.8,9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.4-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H),3.10 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.9-2.9 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.2-1.4 (m,1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)。

实施例90的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用3-氯-6-甲氧基哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.4 min.；观察到的离子= 989.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.5-8.6 (m, 1H), 8.43(d, 1H, J=8.2 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.3-8.3 (m, 1H), 7.39 (d, 2H, J=9.2 Hz),7.29 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.9 (m, 4H), 6.05 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd,1H, J=4.9, 9.4 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.95 (brdd, 1H, J=3.6, 14.9 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.9-2.9 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 1.0-1.1 (m,3H)。

实施例91的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-2-异丙基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.49 min.；观察到的离子= 1001.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.88 (d, 1H, J=5.4 Hz),8.8-8.8 (m, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.02 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.41 (br d, 1H, J=7.5Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.04 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.77(dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.40 (br dd, 1H, J=3.6, 14.6 Hz),3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H, J=9.5, 14.0Hz), 2.9-2.9 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.49 (d, 6H, J=6.9 Hz), 1.3-1.4 (m,1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 3H)。

实施例92的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-2,5,6-三甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.42 min.；观察到的离子= 1001.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.42 (d,1H, J=7.7 Hz), 8.02 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.8-7.8 (m, 1H), 7.41 (br d, 1H, J=7.7Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.05 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.76(dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.40 (br dd, 1H, J=4.0, 14.5 Hz),3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.07 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.92 (tt,1H, J=4.8, 8.0 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.36 (s,3H), 1.2-1.4 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 3H)。

实施例93的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-4-乙基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.33 min.；观察到的离子= 987.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.96 (s, 1H), 8.85 (d,1H, J=5.1 Hz), 8.71 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.4-7.4(m, 2H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (br t, 1H, J=54.8 Hz),6.5-6.6 (m, 2H), 6.04 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz),4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H, J=4.8, 14.0Hz), 3.09 (dd, 1H, J=9.5, 14.3 Hz), 2.9-3.0 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.46(t, 3H, J=7.6 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)。

实施例94的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-6-乙基-2-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.49 min.；观察到的离子= 1001.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.66 (d,1H, J=1.8 Hz), 8.4-8.4 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.04(t, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.40 (brdd, 1H, J=3.3, 14.6 Hz), 3.95 (br dd, 1H, J=3.6, 14.9 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H),3.09 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.9-3.0 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.4-2.5 (m,2H), 1.3-1.4 (m, 4H), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 3H)。

实施例95的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-3-(甲基磺酰基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.34 min.；观察到的离子= 1036.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.98(dd, 1H, J=1.5, 4.8 Hz), 8.69 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 8.41 (d, 1H, J=8.3Hz), 8.13 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.8-7.9 (m, 2H), 7.41 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.34(d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.69 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m,2H), 6.06 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.79 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.6 (m, 2H),4.4-4.5 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H, J=9.4, 14.2Hz), 2.9-3.0 (m, 4H), 2.43 (ddd, 2H, J=4.0, 7.6, 11.3 Hz), 1.7-1.8 (m, 1H),1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)。

实施例96的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-3-氟-6-甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.46 min.；观察到的离子= 990.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.44 (t, 1H,J=1.3 Hz), 8.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.23 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.70 (dd, 1H, J=8.5, 10.9 Hz), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.69(t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.05 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.40 (br dd, 1H, J=3.9, 15.2 Hz), 3.9-4.0 (m,1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.8, 8.0Hz), 2.67 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.36 (dt, 1H, J=5.4, 7.5 Hz), 1.1-1.1 (m,2H), 0.9-1.0 (m, 3H)。

实施例97的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用5-溴-2-甲基噻唑作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.44 min.；观察到的离子= 978.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.37 (d, 1H, J=1.8 Hz),8.35 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.17 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.40 (brd, 1H, J=7.7 Hz), 7.30 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.80 (tt, 1H, J=2.4, 9.2 Hz), 6.69(t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.04 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.7-4.8 (m,2H), 4.6-4.6 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.95 (br dd, 1H, J=3.0, 14.0 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.8, 8.0 Hz),2.64 (d, 3H, J=1.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.1 (m, 2H),0.9-1.1 (m, 3H)。

实施例98的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-5-甲氧基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.47 min.；观察到的离子= 989.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.86 (s, 1H), 8.70 (s,2H), 8.64 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.36 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (br t, 1H, J=54.8 Hz),6.5-6.6 (m, 2H), 6.04 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.69(d, 1H, J=16.7 Hz), 4.61 (d, 1H, J=16.7 Hz), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.08 (s, 3H),3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.92 (tt,1H, J=4.8, 8.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 3H)。

实施例99的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用5-溴-2-甲氧基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序J制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.56 min.；观察到的离子= 989.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.08 (s, 2H), 8.41 (d,1H, J=8.1 Hz), 8.18 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.99 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.39 (brd, 1H, J=7.5 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.69 (t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.04 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.76(dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.8, 8.0 Hz), 2.44 (ddd, 2H, J=4.0, 7.7, 11.2 Hz), 1.2-1.4 (m, 1H), 1.1-1.2(m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)。

实施例100的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-2-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.4 min.；观察到的离子= 963 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.86 (d, 1H, J=5.4 Hz),8.68 (t, 1H, J=1.0 Hz), 8.42 (d, 2H, J=1.2 Hz), 8.01 (d, 1H, J=4.8 Hz), 7.4-7.5 (m, 2H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.5 (m, 2H),4.7-4.8 (m, 3H), 4.66 (s, 1H), 4.21 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H),3.25 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.86 (s, 3H), 2.45 (br dd, 2H, J=4.2, 8.3 Hz), 1.37 (br dd, 1H, J=1.0, 6.7 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例101的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-溴-4,6-二甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.48min.；观察到的离子= 978.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.42 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.33 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.20 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.69 (s, 1H),7.41 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.22 (s, 1H), 6.4-6.8 (m,4H), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.18 (dd, 1H, J=8.3, 16.1 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.2(m, 3H), 3.01 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.4-2.4(m, 2H), 1.35 (br dd, 1H, J=1.8, 8.0 Hz), 0.99 (dt, 1H, J=1.8, 3.7 Hz)。

实施例102的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.56 min.；观察到的离子= 1019.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.29 (d,1H, J=5.1 Hz), 8.99 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.74 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.40 (d,1H, J=8.0 Hz), 7.90 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.4-7.4 (m, 2H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.67(br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.4-6.5 (m, 2H), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.20 (dd, 1H, J=8.5,16.2 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.02 (dd, 1H, J=9.5, 14.3 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.99 (dt, 1H, J=2.2, 3.7 Hz)。

实施例103的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-2,6-二甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.42min.；观察到的离子= 979.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.63 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.37 (s, 1H), 8.3-8.4 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.35(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.69 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.5 (m,2H), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.01(dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.79 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.99 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。

实施例104的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-4-(二氟甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.5min.；观察到的离子= 999.2 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.19 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.98 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.73 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.38 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.76 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.5-7.0 (m, 5H), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.20 (d, 1H, J=8.0 Hz), 3.3-3.4 (m,1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.02 (dd, 1H, J=9.7, 14.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.34(br d, 1H, J=6.6 Hz), 0.99 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。

实施例105的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用3-氯-5,6-二甲基-1,2,4-三嗪作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品:保留时间= 1.43 min.；观察到的离子= 980.1 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.97 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.72 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.42 (d, 1H, J=8.6 Hz),7.4-7.5 (m, 2H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.51 (dd, 2H, J=1.9, 7.9 Hz), 4.7-4.8 (m, 4H), 4.22 (dd, 1H, J=8.3, 16.1 Hz), 3.3-3.4 (m,1H), 3.25 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.81 (s, 3H), 2.75 (s, 3H),2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (dt, 1H, J=1.8, 3.7 Hz)。

实施例106的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用3-氯-6-甲基哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.34 min.；观察到的离子= 965.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.62 (d, 1H, J=1.5 Hz),8.43 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.35 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.30 (d, 1H, J=8.6 Hz),7.83 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.44 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.0 Hz),6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (t, 1H, J=54.7 Hz), 6.5-6.5 (m, 2H), 4.7-4.8 (m, 4H),4.22 (dd, 1H, J=8.3, 16.1 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.04 (dd,1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.82 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0(m, 1H)。

实施例107的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用3-氯哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.31 min.；观察到的离子= 951.2(M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.31 (dd, 1H, J=1.5, 5.1 Hz), 8.65 (d, 1H,J=1.2 Hz), 8.4-8.5 (m, 3H), 7.95 (dd, 1H, J=5.1, 8.6 Hz), 7.45 (d, 1H, J=7.7Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 4.7-4.8 (m, 4H), 4.23 (dd, 1H,J=8.2, 16.2 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.05 (dd, 1H, J=9.5, 14.3Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (dt, 1H, J=1.9, 3.7 Hz)。

实施例108的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-2-异丙基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-异丙基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.54 min.；观察到的离子= 993.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.88 (d, 1H, J=5.4 Hz),8.76 (d, 1H, J=0.9 Hz), 8.4-8.5 (m, 2H), 8.01 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.45 (br d,1H, J=7.5 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 4.7-4.8 (m, 4H), 4.22(dd, 1H, J=8.5, 16.2 Hz), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.05 (dd, 1H, J=9.7, 13.9 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.49 (d, 6H, J=6.9 Hz), 1.36 (br dd, 2H, J=1.8, 7.7 Hz), 0.9-1.0 (m, 1H)。

实施例109的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-2,5,6-三甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.39 min.；观察到的离子= 993.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.40 (d, 1H,J=8.0 Hz), 8.00 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.8-7.8 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.4-7.4(m, 1H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.69 (t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.5 (m, 2H), 4.6-4.8(m, 4H), 4.21 (dd, 1H, J=8.0, 16.4 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H),3.03 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H),2.35 (s, 3H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例110的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用3-氯-6-甲氧基哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.41 min.；观察到的离子= 981.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.53 (d, 1H, J=1.8 Hz),8.41 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.3-8.3 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 3H), 6.8-6.8 (m, 1H),6.70 (t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.5 (m, 2H), 4.7-4.8 (m, 4H), 4.1-4.2 (m, 4H),3.4-3.4 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H, J=9.5, 14.3 Hz), 2.4-2.5 (m,2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。

实施例111的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-4-乙基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.55 min.；观察到的离子= 979.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.95 (d, 1H, J=1.2 Hz),8.85 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.71 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.38 (d, 1H, J=8.3 Hz),7.4-7.5 (m, 3H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.71 (t, 1H, J=54.7 Hz), 6.5-6.5 (m, 2H),4.7-4.8 (m, 4H), 4.22 (dd, 1H, J=8.5, 16.2 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.25 (s,3H), 3.0-3.1 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 3H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例112的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-3-(甲基磺酰基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.35 min.；观察到的离子= 1028.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.98(dd, 1H, J=1.6, 4.9 Hz), 8.69 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.39 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.11(d, 1H, J=1.2 Hz), 7.8-7.9 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H), 6.79 (br t, 1H, J=2.4Hz), 6.69 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.50 (br d, 2H, J=6.3 Hz), 4.7-4.8 (m, 3H),4.6-4.7 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.96 (s, 3H), 2.44 (ddd, 2H, J=3.9, 7.5, 11.3 Hz), 1.37 (brd, 1H, J=7.5 Hz), 1.01 (br dd, 1H, J=1.8, 3.6 Hz)。

实施例113的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-3-氟-6-甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.53 min.；观察到的离子= 982.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.43 (s,1H), 8.38 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.23 (td, 1H, J=1.3, 8.5 Hz), 7.70 (dd, 1H, J=8.5, 10.9 Hz), 7.4-7.5 (m, 3H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (br t, 1H, J=54.7 Hz),6.50 (d, 2H, J=6.7 Hz), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.22 (dd, 1H, J=8.3, 16.4 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.04 (dd, 1H, J=9.5, 14.3 Hz), 2.67 (s, 3H),2.45 (td, 2H, J=3.6, 7.4 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例114的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用5-溴-2-甲基噻唑作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.51 min.；观察到的离子= 970.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.37 (d, 1H, J=1.8 Hz),8.33 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.17 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.73 (d, 1H, J=1.2 Hz),7.44 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (brt, 1H, J=54.7 Hz), 6.50 (d, 2H, J=6.6 Hz), 4.7-4.8 (m, 4H), 4.2-4.3 (m, 1H),3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.03 (dd, 1H, J=9.7, 14.2 Hz), 2.64 (d, 3H,J=1.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。

实施例115的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-5-甲氧基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.47 min.；观察到的离子= 981.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.83 (d, 1H, J=2.1 Hz),8.68 (s, 2H), 8.61 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.32 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.42 (brd, 1H, J=7.7 Hz), 7.34 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.68 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.49 (d, 2H, J=6.6 Hz), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.05 (s,3H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.02 (dd, 1H, J=9.5, 14.3 Hz), 2.43(td, 2H, J=4.0, 8.0 Hz), 1.35 (br dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 0.99 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。

实施例116的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用5-溴-2-甲氧基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序Q制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.39 min.；观察到的离子= 981.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.05 (s, 2H), 8.36 (d,1H, J=8.3 Hz), 8.14 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.97 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.42 (d,1H, J=8.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 2H), 6.48 (dd, 2H, J=1.9,7.9 Hz), 4.7-4.8 (m, 4H), 4.19 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.23(s, 3H), 3.01 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.42 (dt, 2H, J=4.0, 7.4 Hz), 1.35(br d, 1H, J=7.2 Hz), 0.99 (br dd, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。

实施例117的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-溴-6-(二氟甲基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.42 min.；观察到的离子= 930.1 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.2-9.2 (m, 1H), 8.88 (d,1H, J=1.5 Hz), 8.47 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.24 (d, 1H, J=1.5 Hz),8.04 (dd, 1H, J=1.8, 8.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz),7.09 (t, 1H, J=55.3 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=3.0Hz), 3.64 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=5.1, 14.0 Hz), 3.26 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H,J=9.4, 14.2 Hz), 2.43 (dt, 2H, J=3.7, 7.5 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (br dd,1H, J=1.8, 3.6 Hz)。

实施例118的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(羟基甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)甲醇作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(羟基甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.31 min.；观察到的离子= 927.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.75 (d, 1H,J=0.9 Hz), 8.4-8.5 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d,1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.71 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.65 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.8-4.9 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.64 (s, 3H),3.4-3.5 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=8.9, 14.0 Hz), 2.70 (s, 3H),2.4-2.5 (m, 2H), 1.36 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 1.01 (br dd, 1H, J=1.9, 3.4 Hz)。

实施例119的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-5-氟-2,6-二甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.49 min.；观察到的离子= 929.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.57 (s, 1H), 8.44 (d,1H, J=8.3 Hz), 8.32 (td, 1H, J=1.3, 8.5 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.25 (d,1H, J=7.7 Hz), 6.79 (br t, 1H, J=2.4 Hz), 6.70 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.63(dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=5.1 Hz), 3.64 (s,3H), 3.50 (dd, 1H, J=5.1, 14.0 Hz), 3.26 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.2, 14.0Hz), 2.77 (d, 3H, J=0.9 Hz), 2.64 (d, 3H, J=2.7 Hz), 2.44 (br dd, 2H, J=3.9,7.5 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (br dd, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。

实施例120的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(二氟甲基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用1-溴-3-(二氟甲基)苯作为偶联配偶体，根据一般程序D制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(二氟甲基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.55 min.；观察到的离子=929 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.40 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.17 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.0-8.0 (m, 3H), 7.7-7.7 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d,1H, J=8.0 Hz), 6.94 (t, 1H, J=56.0 Hz), 6.80 (br t, 1H, J=2.4 Hz), 6.70 (brt, 1H, J=54.8 Hz), 6.64 (dd, 2H, J=2.4, 8.0 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.55 (d,2H, J=4.5 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.50 (dd, 1H, J=4.9, 14.2 Hz), 3.26 (s, 3H),3.13 (dd, 1H, J=9.2, 14.3 Hz), 2.43 (dt, 2H, J=4.2, 7.6 Hz), 1.36 (br d, 1H,J=7.5 Hz), 1.01 (br dd, 1H, J=1.9, 3.4 Hz)。

实施例121的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-2-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.38 min.；观察到的离子= 947.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.83 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.67(s, 1H), 8.4-8.4 (m, 2H), 7.99 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.28 (d,1H, J=7.7 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.75 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.6 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 3H),3.07 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.83 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.1-1.2 (m,3H), 0.99 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)。

实施例122的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-3-氟-6-甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.52min.；观察到的离子= 964.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.42 (t, 1H, J=1.3 Hz), 8.37 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.20 (td, 1H, J=1.3, 8.5 Hz), 7.68 (dd, 1H,J=8.5, 10.9 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=3.6, 8.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.27(d, 1H, J=7.7 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (br t,1H, J=55.3 Hz), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.5-4.7 (m, 2H), 4.35 (br d, 1H, J=4.2 Hz),3.8-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.07 (dd, 1H, J=9.4, 14.2Hz), 2.64 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例123的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用5-溴-2-甲基噻唑作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.5 min.；观察到的离子= 952.1 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.35 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.33(d, 1H, J=8.6 Hz), 8.15 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.01 (br d, 1H, J=8.0 Hz),6.01 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.73 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.5-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.93 (br dd, 1H, J=4.0, 15.3 Hz), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.24 (s, 3H),3.06 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.61 (d, 3H, J=1.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例124的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-5-甲氧基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.46 min.；观察到的离子= 963.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.83 (s, 1H), 8.68 (s,2H), 8.61 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.34 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.26 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.67 (br t, 1H, J=51.1 Hz),6.5-6.6 (m, 2H), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.9-4.9(m, 1H), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.75 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.61 (q, 2H, J=16.4Hz), 4.35 (br d, 1H, J=4.5 Hz), 4.05 (s, 3H), 3.94 (br d, 1H, J=11.3 Hz),3.42 (dd, 1H, J=4.9, 14.5 Hz), 3.07 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.4-2.5 (m,2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例125的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用5-溴-2-甲氧基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.38 min.；观察到的离子= 963.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.05 (s, 2H), 8.38 (d,1H, J=7.7 Hz), 8.16 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.97 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.3-7.4(m, 1H), 7.24 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz),6.02 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.74 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.6 (m, 2H), 4.35(br d, 1H, J=4.2 Hz), 4.12 (s, 3H), 3.92 (br d, 1H, J=11.3 Hz), 3.4-3.4 (m,1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4(m, 1H), 0.9-1.0 (m, 1H)。

实施例126的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-4-乙基-6-甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.61 min.；观察到的离子= 975.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.92 (d, 1H,J=1.5 Hz), 8.67 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.36 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.36 (d, 1H,J=7.7 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.27 (d, 2H, J=6.4 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.68 (br t,1H, J=54.7 Hz), 6.56 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02(t, 1H, J=55.4 Hz), 4.76 (dd, 1H, J=4.9, 9.4 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4(m, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.07 (dd, 1H, J=9.2,14.0 Hz), 2.90 (q, 2H, J=7.7 Hz), 2.63 (s, 3H), 2.41 (td, 1H, J=4.5, 8.6 Hz),1.41 (t, 3H, J=7.6 Hz), 1.34 (br dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例127的制备: N-((S)-1-(7-(3-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用1-溴-3-(叔丁基磺酰基)苯作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-(7-(3-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.49 min.；观察到的离子= 1051.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.40 (d,1H, J=8.3 Hz), 8.27 (t, 1H, J=1.6 Hz), 8.22 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.14 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.0-8.0 (m, 2H), 7.86 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.37 (d, 1H, J=7.8 Hz),7.29 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (brt, 1H, J=55.4 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.6-4.6 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0(m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.06 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz),2.4-2.5 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.9-1.0 (m, 1H)。

实施例128的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.54 min.；观察到的离子= 999.3 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.29 (d, 1H,J=5.1 Hz), 9.00 (s, 1H), 8.74 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.42 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.90 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J=8.0 Hz),6.5-6.8 (m, 4H), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.75(dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.95 (br dd, 1H, J=4.2, 15.2 Hz), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz),2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.99 (tdd, 1H, J=2.2, 3.8, 5.6 Hz)。

实施例129的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用3-氯-6-甲氧基哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.4 min.；观察到的离子= 963.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.52 (d, 1H, J=1.2 Hz),8.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.3-8.3 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.26(d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.02 (brd, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.76 (dd, 1H, J=4.9, 9.4 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.94 (br s, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H),3.2-3.3 (m, 3H), 3.07 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.3-1.4 (m,1H), 0.98 (dt, 1H, J=1.9, 3.7 Hz)。

实施例130的制备: N-((S)-1-(7-(2-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用1-溴-2-(叔丁基磺酰基)苯作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-(7-(2-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.49 min.；观察到的离子= 1051.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.23 (d,1H, J=8.6 Hz), 8.16 (dd, 1H, J=1.3, 8.2 Hz), 7.8-7.9 (m, 2H), 7.76 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.64 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.53 (dd, 1H, J=1.2, 7.5 Hz), 7.36 (d,1H, J=7.6 Hz), 7.2-7.3 (m, 1H), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.04 (t, 1H, J=55.3 Hz),4.75 (br s, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4(m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H, J=8.9, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例131的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用4-氯-2,6-二甲基嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.41 min.；观察到的离子= 961.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.64 (s, 1H), 8.3-8.4(m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.27 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m,4H), 6.01 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.75 (dd, 1H, J=5.1, 9.2 Hz), 4.5-4.7 (m,2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.07(dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.79 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 1H), 0.9-1.0 (m, 1H)。

实施例132的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-4-(二氟甲基)嘧啶作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.49 min.；观察到的离子= 983.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.19 (d, 1H,J=5.1 Hz), 8.99 (s, 1H), 8.7-8.7 (m, 1H), 8.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.76 (d,1H, J=5.1 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.29 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-7.0 (m,5H), 6.02 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.76 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H),4.3-4.4 (m, 1H), 3.95 (br dd, 1H, J=4.0, 15.1 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.24 (s,3H), 3.08 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0(m, 1H)。

实施例133的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用3-氯-5,6-二甲基-1,2,4-三嗪作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.42 min.；观察到的离子= 960.2 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.95(d, 1H, J=1.2 Hz), 8.70 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.41 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.37(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.29 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 6.02 (br t, 1H, J=55.4 Hz), 4.76 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.6 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H),3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.07 (dd, 1H, J=9.4, 14.2Hz), 2.78 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0(m, 1H)。

实施例134的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用3-氯-6-甲基哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.33 min.；观察到的离子= 947.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.60 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.42(d, 1H, J=8.2 Hz), 8.33 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.28 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.80(d, 1H, J=8.9 Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.55 (s,4H), 6.02 (br t, 1H, J=55.4 Hz), 4.76 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.6 (m,2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.07(dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.80 (s, 3H), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H),0.98 (tdd, 1H, J=2.1, 3.9, 5.6 Hz)。

实施例135的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用3-氯哒嗪作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.3 min.；观察到的离子= 933.2(M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.28 (dd, 1H, J=1.6, 4.9 Hz), 8.63 (d, 1H,J=1.8 Hz), 8.3-8.5 (m, 3H), 7.92 (dd, 1H, J=5.1, 8.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.28 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.03 (br t, 1H, J=55.4 Hz),4.76 (dd, 1H, J=4.9, 9.4 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.38 (br dd, 1H, J=4.3, 15.1Hz), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.08 (dd, 1H, J=9.4,14.2 Hz), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.98 (dt, 1H, J=1.9, 3.7 Hz)。

实施例136的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-3-(甲基磺酰基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.34 min.；观察到的离子= 1010.1 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.95 (dd,1H, J=1.6, 4.9 Hz), 8.66 (dd, 1H, J=1.5, 8.0 Hz), 8.38 (d, 1H, J=7.9 Hz),8.1-8.1 (m, 1H), 7.8-7.8 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J=7.7 Hz),6.7-6.8 (m, 1H), 6.66 (br t, 1H, J=53.9 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.03 (s, 1H),6.04 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 1H), 3.9-4.0 (m,1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.94 (s,3H), 2.41 (ddd, 2H, J=4.0, 7.6, 11.3 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)。

实施例137的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-溴-4,6-二甲基吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间= 1.46 min.；观察到的离子= 960.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.43 (d, 1H, J=1.2Hz), 8.35 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.20 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.35(d, 1H, J=7.7 Hz), 7.24 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.22 (s, 1H), 6.5-6.8 (m, 4H),6.02 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.75 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.62 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 5H), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.9-1.0 (m,1H)。

实施例138的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺.

使用2-氯-6-(三氟甲基)吡啶作为偶联配偶体，根据一般程序I制备标题化合物。该实验提供标题化合物, N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。使用LCMS方法F分析样品: 保留时间=1.56 min.；观察到的离子= 100.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.7-8.7 (m,1H), 8.3-8.4 (m, 3H), 8.22 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.88 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.37(d, 1H, J=7.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.75 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.6(m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H),3.08 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.3-2.5 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 1H), 0.9-1.0 (m,1H)。

实施例139的制备: 2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(3-(1,4-二甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-(3P)-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)乙酰胺

向N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(“实施例62”, 50 mg, 0.054 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)和水(0.400 mL)中的搅拌溶液中加入磷酸三钾(34.4 mg, 0.162 mmol)，并将得到的反应混合物在氩气下脱气10 min。然后，在27℃向反应混合物中加入2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(271 mg, 1.081 mmol)，随后加入RuPhos Pd G3 (4.52 mg, 5.40µmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌16小时。通过TLC (SiO

实施例140的制备: 2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(3-(1,4-二甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-(3P)-7-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)乙酰胺

向N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(“实施例64”, 20 mg, 0.022 mmol)在1,4-二噁烷(1 mL)和水(0.200 mL)中的搅拌溶液中加入磷酸三钾(13.92 mg, 0.066 mmol)，并将得到的反应混合物在氩气下脱气5 min。然后，在27℃向反应混合物中加入2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(54.9 mg, 0.437 mmol)，随后加入RuPhos-Pd-G3 (1.828 mg, 2.185µmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌16小时。通过TLC (SiO

实施例141的制备: 2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-((3P)-3-(1,4-二甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)乙酰胺

向N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(“实施例49”, 45 mg, 0.051 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)和水(0.400 mL)中的搅拌溶液中加入磷酸三钾(32.4 mg, 0.153 mmol)，并将得到的反应混合物在氩气下脱气5min。然后，在27℃向反应混合物中加入2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(256 mg, 1.019 mmol)，随后加入RuPhos-Pd-G3 (8.52 mg, 10.19µmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌16小时。通过TLC (SiO

实施例142的制备: N-((S)-1-(7-(2-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺

向N-((S)-1-(7-(2-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(“实施例143”, 40 mg, 0.037 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)和水(0.4 mL)中的搅拌溶液中加入磷酸三钾(23.64 mg, 0.111 mmol)，并将得到的反应混合物在氩气下脱气5 min。然后，在27℃向反应混合物中加入2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(186 mg, 0.742 mmol)，随后加入RuPhos-Pd-G3 (6.21 mg, 7.42µmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌18小时。通过TLC (SiO

实施例143的制备: N-((S)-1-((7-(2-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺

在26℃在N

实施例144的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺

在26℃在N

实施例145的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺

在26℃在N

1-溴-3-(叔丁基磺酰基)苯的制备：

在0℃在氮气氛下向(3-溴苯基)(叔丁基)硫烷(10 g, 24.47 mmol)在DCM (100mL)中的搅拌溶液中逐份加入mCPBA (20 g, 116 mmol)。将反应混合物温热至28℃并然后搅拌24 h。通过TLC (SiO

2-(3-(叔丁基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备：

向1-溴-3-(叔丁基磺酰基)苯(500 mg, 1.752 mmol)和双(频哪醇)二硼烷(667mg, 2.63 mmol)在DMF (5 mL)中的搅拌溶液中加入乙酸钾(860 mg, 8.76 mmol)。将反应混合物通过氮气鼓泡脱气10 min.，然后向反应混合物中加入PdCl

实施例146的制备: N-((S)-1-(7-(3-(叔丁基磺酰基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺

在27℃向通过氮气鼓泡脱气10 min的N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(50 mg, 0.051 mmol)在THF (5 mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入2-(3-(叔丁基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(65.7 mg, 0.077 mmol)和磷酸氢二钾(44.4 mg, 0.255 mmol)。向反应混合物中加入二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨]钯(II) (2.93 mg, 3.06µmol)并然后将混合物在70℃搅拌3 h。通过TLC (SiO

N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲磺酰胺的制备：

向N-(4-溴苯基)-N-甲基甲磺酰胺(1.5 g, 5.45 mmol)在1,4-二噁烷(5 mL)中的搅拌溶液中加入双(频哪醇)二硼烷(2.077 g, 8.18 mmol)和乙酸钾(0.535 g, 5.45mmol)。将反应混合物通过氮气鼓泡脱气10 min。向反应混合物中加入PdCl

N-甲基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲磺酰胺的制备：

向N-(3-溴苯基)-N-甲基甲磺酰胺(1 g, 3.45 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的搅拌溶液中加入双(频哪醇)二硼烷(1.315 g, 5.18 mmol)和乙酸钾(0.678 g, 6.91mmol)。将反应混合物通过氮气鼓泡脱气10 min。向反应混合物中加入PdCl

实施例147的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺

向在27℃并通过氮气鼓泡脱气10 min的N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(50 mg, 0.051 mmol)在THF (4 mL)和水(0.5 mL)中的搅拌溶液中加入N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲磺酰胺(28.3 mg, 0.077 mmol)和磷酸三钾(108 mg, 0.510 mmol)。向反应混合物中加入二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨]钯(II) (2.93 mg, 3.06µmol)并然后将混合物在70℃搅拌3 h。通过TLC (SiO

实施例148的制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(N-甲基甲基磺酰氨基)苯基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺

向在27℃并用氮气鼓泡脱气10 min的N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(环丙烷磺酰氨基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺(50 mg, 0.051 mmol)在THF (4 mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中加入N-甲基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲磺酰胺(42.6 mg, 0.077 mmol)和磷酸三钾(108 mg, 0.510 mmol)。向反应混合物中加入二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨]钯(II) (2.93 mg, 3.06µmol)并然后将反应混合物在70℃搅拌3 h。通过TLC (SiO

2-氨基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸的制备：

步骤1: 2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯的制备

在26℃在N

步骤2: 2-硝基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯的制备

在26℃在N

步骤3: 2-氨基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯的制备

在26℃向2-硝基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(500 g, 1528 mmol)在乙醇(6945 mL)和水(695 mL)中的溶液中加入Fe粉(853 g, 15.3 mol)和NH

步骤4: 2-氨基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸的制备

在20℃向2-氨基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(320 g, 1077 mmol)在甲醇(1600 mL)和THF (1600 mL)中的溶液中逐滴加入5M氢氧化钠水溶液(646 mL, 3230mmol)。将反应混合物在60℃搅拌16小时。通过TLC (SiO

实施例3的替代制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。

步骤1: (S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备

向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(76 g, 253 mmol)和2-氨基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸(79 g, 279 mmol)在乙腈(2560 mL)中的搅拌溶液中加入吡啶(49.2 mL, 608 mmol)，并然后将混合物冷却至-5℃并在该温度搅拌10 min。向在-5℃的混合物中缓慢地加入T3P (50%在EtOAc中的溶液, 754 mL, 1266 mmol)。将反应混合物在-5℃搅拌2小时，然后向混合物中一次性加入N-(7-氨基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺(100 g, 253 mmol)。将混合物缓慢地温热至25℃并搅拌18小时。通过TLC (SiO

步骤2: (S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺的制备

在27℃向(S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(425 g, 459 mmol)在TFA (1415 ml, 18.4 mol)中的搅拌溶液中缓慢地加入三氟甲磺酸(122 ml, 1378 mmol)。将溶液在氮气氛下搅拌2小时。通过TLC(SiO

步骤3: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺的制备

在27℃在N

2-氨基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸的制备：

步骤1: 2-氨基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯的制备

在氩气下将2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(10 g, 43.5 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (11.04 g, 43.5 mmol)、PdCl

步骤2: 2-氨基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯的制备

在圆底烧瓶中合并2-氨基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(14.8 g, 53.4 mmol)、2-氯-4-(二氟甲基)嘧啶(8.79 g, 53.4 mmol)、PdCl

步骤3: 2-氨基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸的制备

向2-氨基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(12 g, 43.0 mmol)在甲醇(50 mL)和THF (50.0 mL)中的溶液中加入5 N氢氧化钠水溶液(25.8 mL, 129 mmol)并然后将混合物在60℃搅拌1 h，此后LCMS分析指示反应完全。将混合物冷却至室温，并然后向混合物中加入1 M HCl水溶液(129 mL, 129 mmol)。向稠的黄色浆中加入EtOAc (250 mL)和水(150 mL)，此后黄色浆部分地溶解；有机层是混浊的，而水层呈现同质。将有机层用盐水洗涤并保持混浊。将有机层分离和加热直到混浊的混合物变成澄清黄色溶液。将溶液经MgSO

2-氨基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸的替代制备：

4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯的制备：

按照WO 2005037796和

步骤1: 4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯的制备

在氮气下在27℃向4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(340 g, 1307 mmol)在DMF (3000mL)中的搅拌溶液中加入氰化亚铜(I) (234 g, 2615 mmol)。然后将反应混合物在150℃搅拌5 h。通过TLC (SiO

将反应混合物倒入EtOAc (5000 mL)中，并将得到的混合物用5%乙二胺水溶液(5000 mL)洗涤以除去铜盐。然后将有机溶液用冰冷水(3×3000 mL)洗涤，随后用冰冷的盐水(3000 mL)洗涤。将有机层经Na

步骤2: 4-甲脒基-2-硝基苯甲酸甲酯盐酸盐的制备

在氮气下向4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯(280 g, 1358 mmol)在MeOH (4000 mL)中的搅拌溶液中加入甲醇钠(44.0 g, 815 mmol)并然后将反应混合物在27℃搅拌16 h。向反应混合物中加入氯化铵(72.6 g, 1358 mmol)并然后将反应混合物在27℃搅拌18 h。通过TLC (SiO

(

在0℃向2,2-二氟乙酸酐(179 mL, 1436 mmol)在DCM (1250 mL)中的搅拌溶液中历时1h逐滴加入吡啶(128 mL, 1580 mmol)和乙氧基乙烯(165 mL, 1724 mmol)的混合物。将反应混合物温热至27℃，并然后搅拌12 h。通过加入冰冷的水(1000 mL)，将反应混合物淬灭。将有机层分离，并用饱和NaHCO

步骤3: 4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯甲酸甲酯的制备

在氮气氛下在27℃在5L高压釜烧瓶中向4-甲脒基-2-硝基苯甲酸甲酯(200 g,708 mmol)在EtOH (2000 mL)中的搅拌溶液中加入(

步骤4: 2-氨基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯的制备

在27℃向4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(220 g, 711 mmol)在EtOH (2150 mL)和水(215 mL)中的搅拌溶液中加入氯化铵(190 g, 3557 mmol)，随后加入铁(199 g, 3557 mmol)。将反应混合物在80℃搅拌16 h。通过TLC (SiO

步骤5: 2-氨基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸的制备

在27℃向2-氨基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(230 g, 461 mmol)在THF (2300 mL)、MeOH (575 mL)和水(192 mL)中的搅拌溶液中加入LiOH (66.3 g, 2767mmol)。将反应混合物在50℃搅拌16 h。通过TLC (SiO

实施例56的替代制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺

步骤1: (S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备

向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(76 g, 253 mmol)和2-氨基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸(73.9 g, 279 mmol)在乙腈(2.1 L)中的搅拌溶液中加入吡啶(0.049 L, 608 mmol)并将反应混合物冷却至-5℃并在相同温度搅拌10min。然后向在-5℃的反应混合物中缓慢地加入加入T3P (50%在EtOAc中的溶液) (0.754L, 1266 mmol)。将混合物在-5℃搅拌20 min.，然后将其温热至27℃，并然后搅拌2 h。在27℃向反应混合物中一次性加入N-(7-氨基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺(100 g, 253 mmol)，并然后将混合物搅拌18 h。通过TLC (SiO

步骤2: (S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺的制备

在27℃在N

步骤3: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺的制备

在27℃向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(50 g,61.9 mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(16.34 g, 61.9 mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(“HOBt水合物”, 3.79 g, 24.74 mmol)在DMF (500 mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(13.60 mL, 124 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(21.34 g, 111mmol)。将反应混合物在27℃搅拌16 h。通过TLC (SiO

2-氨基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸的制备：

步骤1: 4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯的制备

在0℃向4-溴-2-硝基苯甲酸(500 g, 2032 mmol)在甲醇(2000 mL)中的搅拌溶液中加入硫酸(500 mL, 9381 mmol)。将溶液在70℃搅拌4小时。通过TLC (SiO

步骤2: 2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的制备

在0℃在氮气氛下向锌粉(704 g, 10.8 mol)在水(2000 mL)中的搅拌溶液中缓慢地加入4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(400 g, 1538 mmol)在四氢呋喃(THF) (4000 mL)中的溶液，随后加入乙酸(1057 mL, 18.5 mol)。将反应混合物在27℃搅拌4小时。通过TLC (SiO

步骤3: 2-氨基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯的制备

向2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(350 g, 1521 mmol)在1,4-二噁烷(7000 mL)中的搅拌溶液中加入双(频哪醇)二硼烷(522 g, 2054 mmol)和乙酸钾(597 g, 6085 mmol)。将反应混合物通过用N

步骤4: 2-氨基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸的制备：

在0℃在氮气氛下向2-氨基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(650 g,2194 mmol)在四氢呋喃(THF) (5000 mL)和水(2167 mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂一水合物(369 g, 8776 mmol)。将反应混合物在70℃搅拌16小时。通过TLC (SiO

实施例59的替代制备: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺。

步骤1: (S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备

在氮气氛下在27℃向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(91g, 301 mmol)和2-氨基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸(94 g, 332 mmol)在乙腈(3.8 L))中的搅拌溶液中加入吡啶(0.059 L, 724 mmol)。将得到的混合物冷却至-9℃保持10 min.，然后历时10 min逐滴加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(“T3P”, 50wt%在EtOAc中的溶液, 0.888 L, 1507 mmol)。将溶液在-9℃在N

步骤2: (S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺的制备

在27℃向(S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(97%纯度, 252 g, 264 mmol)在TFA (815 ml, 10.6 mol)中的搅拌溶液中加入三氟甲磺酸(70.4 ml, 793 mmol)。将溶液在氮气氛下搅拌2h。通过TLC(SiO

步骤3: N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺酰氨基)-1H-吲唑-7-基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酰胺的制备：

在27℃向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-氧代-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺酰胺(45 g,63.9 mmol)在DMF (450 mL)中的搅拌溶液中加入2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(20.26 g, 77mmol)，随后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(“EDC-HCl”, 14.70 g,77 mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(“HOBt水合物”, 11.75 g, 77 mmol)和N-甲基吗啉(28.1 mL, 256 mmol)。将反应物质在27℃搅拌24小时。通过TLC (SiO

IUPAC化学名称：

下面列出了每个实施例的IUPAC化学名称。目前，这些名称不可被通用软件（诸如ChemDraw或JChem等工具）识别。因此，用ChemDraw产生在上面实施例部分中使用的化学名称，并手工插入P/M命名法。在除去P/M命名法（例如，“(3P)- ”）以后，使用ChemDraw可以将化学名称转化成化学结构。

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本公开内容不限于前述示例性实施例，且所述实施例应当在所有方面视作示例性的和非限制性的，参考所附权利要求，而不是前述实施例，并且因此意图包括在在权利要求的等同方案的含义和范围内的所有变化。