作为IL-17调节剂的苯并咪唑酮衍生物及其类似物

本发明涉及杂环化合物及其在治疗中的用途。更具体地说，本发明涉及药理学上有活性的苯并咪唑衍生物及其类似物。这些化合物充当IL-17活性的调节剂，并且相应地具有充当药学试剂的益处，所述药学试剂用于治疗和/或预防病理学状况(pathologicalcondition)，包括不利的炎性障碍和自身免疫障碍。

IL-17A(最初命名为CTLA-8并且还称为IL-17)是促炎性细胞因子和IL-17家族的创立成员(Rouvier等人,J.Immunol.,1993,150,5445-5456)。随后，已鉴定出该家族的五个额外成员(IL-17B至IL-17F)，包括最为密切相关的IL-17F(ML-1)，其与IL-17A共享大约55％氨基酸序列同源性(Moseley等人,Cytokine Growth Factor Rev.,2003,14,155-174)。IL-17A和IL-17F通过最近定义的T辅助细胞自身免疫相关亚型Th17表达，它们也表达IL-21和IL-22签名细胞因子(Korn等人,Ann.Rev.Immunol.,2009,27,485-517)。IL-17A和IL-17F表达为同源二聚体，但是也可以表达为IL-17A/F异源二聚体(Wright等人,J.Immunol.,2008,181,2799-2805)。IL-17A和F通过受体IL-17R、IL-17RC或IL-17RA/RC受体复合物进行信号转导(Gaffen,Cytokine,2008,43,402-407)。IL-17A和IL-17F两者已与许多自身免疫性疾病关联。

根据本发明的化合物是人IL-17活性的有效调节剂，因此在治疗和/或预防各种人类病恙(ailments)(包括炎性障碍和自身免疫障碍)中有益。

另外，根据本发明的化合物作为药理学标准可以是有益的，所述药理学标准用于开发新生物学试验和寻找新的药理学试剂。因而，本发明的化合物可以作为放射性配体用在检测药理学活性化合物的测定中。

WO 2013/116682和WO 2014/066726涉及不同类别的化学化合物，其据称调节IL-17活性和待用于治疗包括炎性疾病的医学病症。

共同未决的国际专利申请PCT/EP2018/065558(于2018年12月20日公开为WO2018/229079)描述螺环氧代吲哚啉衍生物及其类似物，它们是人IL-17活性的有效调节剂，并且从而在治疗人类病恙(包括炎性障碍和自身免疫障碍)中具有益处。

共同未决的国际专利申请PCT/EP2019/050594(于2019年7月18日公开为WO 2019/138017)描述了被取代的稠合的二环咪唑衍生物，包括苯并咪唑衍生物及其类似物，它们是人IL-17活性的有效调节剂，且因此在治疗人类病恙(包括炎性障碍和自身免疫障碍)中具有益处。

但是，迄今为止可得到的现有技术都没有公开或提示本发明提供的苯并咪唑衍生物及其类似物的精确结构类别。

本发明提供了式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐：

其中

A代表C

B代表C-R

D代表C-R

E代表C-R

X代表O或S；

R

R

R

R

R

R

R

本发明也提供了用于治疗中的如上定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐。

本发明也提供了用于治疗和/或预防障碍的如上定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐，所述障碍被指示施用IL-17功能的调节剂。

本发明也提供了如上定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防被指示施用IL-17功能的调节剂的障碍。

本发明也提供了一种用于治疗和/或预防障碍的方法，所述障碍被指示施用IL-17功能的调节剂，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的如上定义的式(I)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐。

当将以上式(I)的化合物中的任何基团说成任选地取代时，该基团可以是未被取代的，或被一个或多个取代基取代。通常，这样的基团是未被取代的，或被一个、两个或三个取代基取代。适当地，这样的基团是未被取代的，或被一个或两个取代基取代。

就药用而言，式(I)的化合物的盐将是药学上可接受的盐。但是，其它盐可以用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。作为选择和制备药学上可接受的盐的基础的标准原则描述在，例如，Handbookof Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse,P.H.Stahl&C.G.Wermuth编,Wiley-VCH,2002。式(I)的化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将式(I)的化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成。

本发明在它的范围内还包括上述式(I)的化合物的共晶。技术术语“共晶”用于描述这样的情形：其中中性分子组分以明确的化学计量比存在于结晶化合物内。药用共晶的制备使得能够对活性药物成分的晶型做出改变，这又可以在不损害它的期望生物活性的情况下改变它的物理化学性质(参见Pharmaceutical Salts and Co-crystals,J.Wouters&L.Quere编,RSC Publishing,2012)。

可以存在于在本发明中使用的化合物上的合适的烷基包括直链和支链C

可以存在于在本发明中使用的化合物上的合适的烯基包括直链和支链C

本文中使用的术语“C

本文中使用的术语“C

本文中使用的术语“C

本文中使用的术语“C

本文中使用的术语“C

本文中使用的术语“C

本文中使用的术语“芳基”表示从单个芳族环或多个缩合的芳族环衍生出的单价碳环芳族基团。合适的芳基包括苯基和萘基，优选苯基。

合适的芳基(C

本文中使用的术语“C

本文中使用的术语“C

本文中使用的术语“C

本文中使用的术语“杂芳基”表示从一个单环或多个稠合环衍生出的含有至少5个原子的单价芳族基团，其中一个或多个碳原子已经被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子替换。合适的杂芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂环己烯基、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、吲唑基、4,5,6,7-四氢吲唑基、

本文中使用的术语“卤素”意图包括氟、氯、溴和碘原子，通常是氟、氯或溴。

当式(I)的化合物具有一个或多个不对称中心时，它们可以相应地作为对映异构体存在。当根据本发明的化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。本发明应当理解为延伸至使用所有这样的对映异构体和非对映异构体，及其以任何比例存在的混合物，包括外消旋体。除另有说明或证实外，式(I)和在下文中描述的式意图代表所有单一立体异构体及其所有可能的混合物。另外，式(I)的化合物可以作为互变异构体存在，例如酮(CH

应当理解，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独原子可以事实上以它的天然存在的同位素中的任一种的形式存在，最丰富的同位素是优选的。因而，作为例子，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独氢原子可以作为

在第一个实施方案中，整数A代表任选地取代的C

在第二个实施方案中，整数A代表任选地取代的C

在第三个实施方案中，整数A代表任选地取代的C

通常，整数A代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、

适当地，整数A代表氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基或哌啶基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。

适当地，整数A代表氧杂环丁基或四氢吡喃基，所述基团中的任一个可以任选地被一个或多个取代基取代。

在整数A上的任选取代基的典型例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：C

在整数A上的任选取代基的合适例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：C

在整数A上的特定取代基的典型例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：甲基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、羟基、氧代、甲氧基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙酰基、氨基、亚氨基、甲基氨基和二甲基氨基。

在整数A上的特定取代基的合适例子包括一个、两个或三个独立地选自以下的取代基：甲基、氧代和亚氨基。

整数A的典型值包括氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢吡喃基、(甲基)四氢吡喃基、四氢噻喃基、(氧代)四氢噻喃基、(二氧代)四氢噻喃基、(亚氨基)(氧代)四氢噻喃基和哌啶基。

整数A的特定值包括氧杂环丁基和四氢吡喃基。

在一个实施方案中，B代表C-R

在一个实施方案中，D代表C-R

在一个实施方案中，E代表C-R

在第一个实施方案中，B代表C-R

在第二个实施方案中，B代表C-R

在第三个实施方案中，B代表C-R

在第四个实施方案中，B代表C-R

在第五个实施方案中，B代表N，D代表C-R

在第六个实施方案中，B代表N，D代表C-R

在第七个实施方案中，B代表N，D代表N且E代表C-R

在第八个实施方案中，B代表N，D代表N且E代表N。

适当地，本发明提供了式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)或(I-5)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐：

其中A、X、R

适当地，本发明提供了如上定义的式(I-1)的化合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐：

在第一个实施方案中，X代表O。在第二个实施方案中，X代表S。

在第一个实施方案中，R

适当地，R

在R

在R

适当地，R

通常，R

在第一个实施方案中，R

适当地，R

通常，R

在第一个实施方案中，R

适当地，R

适当地，R

在第一个实施方案中，R

在一个特定实施方案中，R

通常，R

R

R

在R

在R

在R

在R

通常，R

R

在R

在R

在R

在R

根据本发明的化合物的特定子类以式(IA)的化合物及其N-氧化物及其药学上可接受的盐为代表：

其中

A、B、D、E、X和R

R

R

R

R

R

根据本发明的化合物的第二子类以式(IB)的化合物及其N-氧化物及其药学上可接受的盐为代表：

其中

A、B、D、E、X、R

根据本发明的化合物的第三子类以式(IC)的化合物及其N-氧化物及其药学上可接受的盐为代表：

其中

A、B、D、E、X、R

R

根据本发明的化合物的第四子类以式(ID)的化合物及其N-氧化物及其药学上可接受的盐为代表：

其中

A、B、D、E、X、R

根据本发明的化合物的第五子类以式(IE)的化合物及其N-氧化物及其药学上可接受的盐为代表：

其中

A、B、D、E、X、R

根据本发明的化合物的第六子类以式(IF)的化合物及其N-氧化物及其药学上可接受的盐为代表：

其中

A、B、D、E、X、R

R

R

当与它们二者所连接的碳原子一起时，R

通常，R

适当地，R

在第一个实施方案中，R

在一个特定实施方案中，R

R

R

R

在R

在R

在R

在R

R

R

在第一个实施方案中，R

R

在R

在R

在R

在R

R

适当地，R

在第一个实施方案中，R

可替换地，当与它们二者所连接的碳原子一起时，R

在第一个实施方案中，当与它们二者所连接的碳原子一起时，R

在第二个实施方案中，当与它们二者所连接的碳原子一起时，R

在第三个实施方案中，当与它们二者所连接的碳原子一起时，R

在这样的基团上的任选取代基的典型例子包括C

在这样的基团上的任选取代基的合适例子包括C

在这样的基团上的特定取代基的典型例子包括甲基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟乙基、苯基、羟基、甲氧基、甲基硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙酰基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基。

在这样的基团上的特定取代基的合适例子包括甲基、氯、三氟甲基、三氟乙基、苯基和甲氧基，特别是氯。

当与它们二者所连接的碳原子一起时，R

当与它们二者所连接的碳原子一起时，R

通常，R

适当地，R

适当地，R

在第一个实施方案中，R

R

R

R

在R

在R

在R

在R

R

R

R

通常，R

在第一个实施方案中，R

R

在R

在R

在R

在R

R

适当地，R

通常，R

在第一个实施方案中，R

通常，R

在第一个实施方案中，R

R

在R

在R

在R

在R

R

在第一个实施方案中，R

R

在R

在R

在R

在R

R

上面式(IA)的化合物的一个子类以式(IIA)的化合物及其药学上可接受的盐为代表：

其中

W代表O、S、S(O)、S(O)

R

R

通常，W代表O、S、S(O)、S(O)

适当地，W代表O、S或N-R

在第一个实施方案中，W代表O。在第二个实施方案中，W代表S。在第三个实施方案中，W代表S(O)。在第四个实施方案中，W代表S(O)

适当地，R

在第一个实施方案中，R

上面式(IA)的化合物的另一个子类以式(IIB)的化合物及其药学上可接受的盐为代表：

其中W、R

根据本发明的具体的新的化合物包括在附随实施例中描述了其制备的每种化合物、及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

根据本发明的化合物在治疗和/或预防各种人类病恙(包括炎性障碍和自身免疫障碍)中是有益的。

根据本发明的化合物可用于治疗和/或预防由促炎性IL-17细胞因子介导的病理学障碍或与促炎性IL-17细胞因子水平升高相关的病理学障碍。通常，病理学状况选自：感染(病毒、细菌、真菌和寄生)、与感染有关的内毒素性休克、关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、全身发作性青少年特发性关节炎(JIA)、系统性红斑狼疮(SLE)、哮喘、慢性阻塞性气道疾病(COAD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性肺损伤、盆腔炎性疾病、阿尔茨海默氏病、克罗恩氏病、炎性肠病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、卡斯尔曼病、强直性脊柱炎和其它脊椎关节病(spondyloarthropathies)、皮肌炎、心肌炎、葡萄膜炎、眼球突出、自身免疫性甲状腺炎、佩伦涅病、腹腔病(coeliac disease)、胆囊疾病、藏毛病、腹膜炎、银屑病、特应性皮炎、血管炎、外科手术粘连、中风、自身免疫性糖尿病、I型糖尿病、莱姆关节炎、脑膜脑炎、免疫介导的中枢和周围神经系统的炎性障碍诸如多发性硬化和格-巴二氏综合征、其它自身免疫障碍、胰腺炎、创伤(外科手术)、移植物抗宿主病、移植排斥、纤维化障碍包括肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、硬皮病或系统性硬化症、癌症(实体瘤诸如黑素瘤、肝胚细胞瘤、肉瘤、鳞状细胞癌、移行细胞癌、卵巢癌和血液学恶性肿瘤和尤其是急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴性白血病、胃癌和结肠癌)、心脏病包括缺血性疾病诸如心肌梗塞以及动脉粥样硬化、血管内凝固、骨质吸收、骨质疏松症、牙周炎、胃酸过少和疼痛(特别是与炎症有关的疼痛)。

WO 2009/089036揭示，可以施用IL-17活性的调节剂来抑制眼炎性障碍、尤其是眼睛表面炎性障碍(包括干眼综合征(DES))或降低其严重程度。因而，根据本发明的化合物可用于治疗和/或预防IL-17介导的眼炎性障碍，尤其是IL-17介导的眼睛表面炎性障碍，包括干眼综合征。眼睛表面炎性障碍包括干眼综合征、穿透角膜移植术、角膜(comeal)移植、层或部分厚度移植、选择性内皮移植、角膜新生血管形成、人工角膜外科手术、角膜眼睛表面炎性病症、结膜瘢痕形成障碍、眼自身免疫病症、类天疱疮综合征、斯-约二氏综合征、眼变态反应、严重的变应性(特应性)眼病、结膜炎和微生物角膜炎。干眼综合征的特定类别包括干燥性角膜结膜炎(KCS)、舍格伦综合征、舍格伦综合征-相关的干燥性角膜结膜炎、非-舍格伦综合征-相关的干燥性角膜结膜炎、干燥性角膜炎、干燥综合征、干眼病、泪膜障碍、减少的眼泪产生、水性泪液缺乏(ATD)、睑板腺功能障碍和蒸发损失(evaporative loss)。

示例性地，本发明的化合物可以用于治疗和/或预防选自以下的病理学障碍：关节炎、类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、全身发作性青少年特发性关节炎(JIA)、系统性红斑狼疮(SLE)、哮喘、慢性阻塞性呼吸道疾病、慢性阻塞性肺疾病、特应性皮炎、硬皮病、系统性硬化症、肺纤维化、炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、强直性脊柱炎和其它脊椎关节病、癌症和疼痛(特别是与炎症有关的疼痛)。

适当地，本发明的化合物可用于治疗和/或预防银屑病、银屑病关节炎或强直性脊柱炎。

本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。

根据本发明的药物组合物可以采取适合于口服、含服、胃肠外、鼻、局部、眼或直肠施用的形式，或适合于通过吸入或吹入法施用的形式。

对于口服施用，药物组合物可以采取例如通过常规方式用以下物质制备的片剂、锭剂或胶囊剂的形式：药学上可接受的赋形剂诸如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。所述片剂可以通过本领域众所周知的方法进行包被。用于口服施用的液体制品可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或它们可以呈现为在使用前用水或其它合适的媒介物构造的干燥产物。这样的液体制品可以通过常规方式用以下物质制备：药学上可接受的添加剂诸如助悬剂、乳化剂、非水性媒介物或防腐剂。适当的话，所述制品还可以含有缓冲盐、矫味剂、着色剂或甜味剂。

可以适当地配制用于口服施用的制品以提供活性化合物的受控释放。

对于含服施用，所述组合物可以采取按常规方式配制的片剂或锭剂的形式。

可以将根据本发明的化合物配制成用于通过注射胃肠外施用，例如通过快速推注(bolus injection)或输注。用于注射的制剂可以以单元剂型呈现，例如在玻璃安瓿或多次剂量容器(例如玻璃小瓶(vials))中。用于注射的组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳剂等形式，或者可以含有配制剂诸如助悬剂、稳定剂、防腐剂和/或分散剂。可替换地，所述活性成分可以呈用于在使用前用合适的媒介物(例如无菌的无热原的水)构造的粉末形式。

除了上述的制剂以外，还可以将根据本发明的化合物配制为贮库制剂。这样的长效制剂可以通过植入或通过肌肉内注射来施用。

对于鼻施用或通过吸入施用，利用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体或气体混合物，可以以加压包或喷雾器所用的气溶胶喷雾递送形式方便地递送根据本发明的化合物。

如果需要的话，所述组合物可以呈现在包装或分配器装置中，其可以含有一个或多个包含活性成分的单元剂型。所述包装或分配器装置可以伴有施用说明书。

对于局部施用，根据本发明的化合物可以方便地配制成合适的软膏剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特定载体包括、例如，矿物油、液体石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡和水。可替换地，根据本发明的化合物可以配制成合适的洗剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特定载体包括、例如，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸腊硬脂醇(cetearyl alcohol)、苯甲醇、2-辛基十二醇和水。

对于眼施用，根据本发明的化合物可以方便地配制为在等渗的、调过pH的无菌盐水中的微粉化悬浮液，用或不用防腐剂诸如杀细菌剂或杀真菌剂，例如硝酸苯汞、苯扎氯铵或乙酸氯己定。可替换地，对于眼施用，可以将根据本发明的化合物配制在软膏剂诸如矿脂中。

对于直肠施用，根据本发明的化合物可以方便地配制为栓剂。这些可以如下制备：将活性组分与合适的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温为固体，但是在直肠温度为液体且所以将在直肠中融化以释放活性组分。这样的材料包括、例如可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

预防或治疗特定病症所需要的根据本发明的化合物的量将随选择的化合物和要治疗的患者的病症而变化。但是，一般而言，对于口服或含服施用，日剂量可以在约10ng/kg至1000mg/kg的范围内，通常从100ng/kg至100mg/kg，例如从约0.01mg/kg至40mg/kg体重；对于胃肠外施用，从约10ng/kg至50mg/kg体重；和对于鼻施用或通过吸入或吹入法施用，从约0.05mg至约1000mg，例如从约0.5mg至约1000mg。

如果需要的话，根据本发明的化合物可以与另一种药学活性剂(例如抗炎分子)共同施用。

可以通过特定方法制备上面式(I)的化合物(其中R

其中A、B、D、E、X和R

N-保护基R

方便地在有偶联剂存在下完成反应。合适的偶联剂可以包括下述：

·2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲

·2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷(trioxatriphosphorinane)2,4,6-三氧化物(丙基膦酸酸酐)；或者

·N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的混合物。

在使化合物(III)与式R

在使化合物(III)与式R

在N-保护基R

在N-保护基R

在N-保护基R

在R

其中Alk

和(ii)通过碱处理将得到的物质皂化。

步骤(ii)中的皂化反应通常将通过用碱处理来进行。合适的碱包括无机氢氧化物，例如碱金属氢氧化物诸如氢氧化锂。在上述规程的步骤(ii)中采用氢氧化锂的情况下，产物可以是式R

步骤(ii)方便地在环境温度在水和合适的有机溶剂(例如环醚诸如四氢呋喃，任选地与C

在另一个规程中，通过包括使式R

所述反应方便地在环境温度在有碱(例如有机碱诸如三乙胺)存在下在合适的溶剂(例如氯代烃溶剂诸如二氯甲烷)中完成。

在另一个规程中，通过特定方法可以制备上面式(I)的化合物，其中R

其中A、B、D、E、X、R

随后在必要时除去N-保护基R

离去基团L

过渡金属催化剂适当地是[(2-二叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)甲烷磺酸盐(tBuBrettPhos Pd G3)，在该情况下，所述反应通常将在有2-(二叔丁基膦基)-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯(tBuBrettPhos)存在下完成。所述反应方便地在升高的温度在有碱(例如无机碱诸如碳酸钾)存在下在合适的溶剂(例如低级烷醇诸如叔丁醇)中实现。

可替换地，所述过渡金属催化剂可以适当地是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，在该情况下，所述反应通常将在有2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPhos)或4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)存在下完成。所述反应方便地在升高的温度在有碱(例如碳酸盐诸如碳酸钾或碳酸铯)存在下在合适的溶剂(例如环醚诸如1,4-二

在另一个规程中，通过特定方法可以制备上面式(I)的化合物，其中R

所述过渡金属催化剂适当地是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，在该情况下，所述反应通常将在有2-(二叔丁基)-膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(叔-BuXPhos)存在下完成。所述反应方便地在升高的温度在有碱(例如叔丁醇盐诸如叔丁醇钠)存在下在合适的溶剂(例如环醚诸如1,4-二

通过使上面式(V)的对应化合物与叠氮化钠反应，可以制备上面式(III)的中间体。所述反应通常将在有碘化亚铜(I)、L-脯氨酸和碱(例如无机碱诸如碳酸钾)存在下完成。所述反应方便地在升高的温度在合适的溶剂(例如有机亚砜诸如二甲亚砜)中完成。

可以如下制备上面式(V)的中间体，其中X是O：

使式(VI)的化合物

其中A、B、D、E和L

与1,1′-羰基二咪唑反应；随后在必要时连接N-保护基R

所述反应将方便地在环境温度在合适的溶剂(例如环醚诸如四氢呋喃)中实现。

在N-保护基R

从式(VII)的化合物通过两步规程可以制备上面式(VI)的中间体

其中B、D、E和L

(i)使化合物(VII)与式A-NH

(ii)用还原剂处理由此得到的物质。

步骤(i)通常在有碱(例如无机碱诸如碳酸钾)存在下实现。所述反应方便地在升高的温度在合适的溶剂(例如环醚诸如四氢呋喃)中实现。

在步骤(ii)中使用的还原剂适当地包含金属锌和甲酸铵的混合物。所述反应方便地在环境温度在合适的溶剂(例如低级烷醇诸如甲醇)中实现。

在另一个规程中，通过特定方法可以制备上面式(IA)的化合物，所述特定方法包括使如上定义的式(III)的化合物与式(VIII)的化合物反应：

其中R

化合物(III)和(VIII)之间的反应将通常在有乙酸存在下完成。所述反应方便地在升高的温度在合适的溶剂(例如环醚诸如四氢呋喃)中实现。

类似地，通过特定方法可以制备上面式(IF)的化合物，所述特定方法包括：在上面关于化合物(III)和(VIII)之间的反应所描述的条件类似的条件下，使如上定义的式(III)的化合物与式(IX)的化合物反应：

其中R

随后在必要时除去N-保护基R

在R

通过使式R

所述反应方便地如下实现：用四氯化钛处理试剂；随后用吡啶处理得到的物质。

在另一个规程中，通过特定方法可以制备上面式(IA)的化合物，所述特定方法包括：在上面关于化合物(III)和式R

其中A、B、D、E、X、R

随后在必要时除去N-保护基R

类似地，通过特定方法可以制备上面式(IA)的化合物，其中R

离去基团L

在L

在L

类似地，通过特定方法可以制备上面式(IA)的化合物，其中R

离去基团L

所述反应方便地在环境温度在有碱(例如有机胺诸如三乙胺，通常与吡啶混合)存在下在合适的溶剂(例如环醚诸如四氢呋喃)中实现。

在另一个规程中，通过特定方法可以制备上面式(IB)的化合物，所述特定方法包括使如上定义的式(X)的化合物与式L

离去基团L

所述反应方便地在环境温度在有碱(例如有机胺诸如N,N-二异丙基乙胺)存在下在合适的溶剂(例如氯代溶剂诸如二氯甲烷)中实现。

在另一个规程中，通过特定方法可以制备上面式(IC)的化合物，所述特定方法包括使如上定义的式(X)的化合物与式L

离去基团L

所述反应方便地在有碱存在下实现。合适的碱包括有机胺，例如三烷基胺诸如N,N-二异丙基乙胺。所述反应通常在升高的温度在合适的溶剂(例如环醚诸如1,4-二

可替换地，所述反应可以在有过渡金属催化剂存在下完成。在该规程中使用的合适的过渡金属催化剂包括[(2-二叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(tBuBrettPhos Pd G3)。所述反应方便地在升高的温度在有碱(例如无机碱诸如叔丁醇钾)存在下在合适的溶剂或溶剂混合物中实现。溶剂可以适当地选自环醚诸如1,4-二

可以如下制备上面式(X)的中间体：在上面关于化合物(III)和式R

其中R

随后在必要时除去N-保护基R

N-保护基R

在N-保护基R

在另一个规程中，通过特定方法可以制备上面式(ID)的化合物，所述特定方法包括：在上面关于化合物(III)和式R

其中A、B、D、E、X、R

随后在必要时除去N-保护基R

上面式(XII)的中间体可以通过两步规程来制备，所述两步规程包括：(i)在上面关于化合物(III)和式R

其中R

步骤(ii)中的皂化反应将通常通过用碱来实现。合适的碱包括无机氢氧化物，例如碱金属氢氧化物诸如氢氧化锂。在以上规程的步骤(ii)中采用氢氧化锂的情况下，所述产物可以是式(XII)的羧酸的锂盐。

步骤(ii)方便地在环境温度在水和合适的有机溶剂(例如C

在它们不可商购得到的情况下，通过与在附随实施例中描述的那些方法类似的方法，或通过本领域众所周知的标准方法，可以制备式(IV)、(VII)、(XI)和(XIII)的起始原料。

应该理解，最初从任何以上方法得到的任何式(I)的化合物可以在适当的情况下随后通过本领域已知的技术加工成式(I)的其它化合物。作为例子，通过用酸(例如无机酸诸如盐酸或有机酸诸如三氟乙酸)处理，可以将包含N-BOC部分(其中BOC是叔丁氧基羰基的缩写)的式(I)的化合物转化成包含N-H部分的对应化合物。

通过用2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷2,4-二硫化物(Lawesson试剂)处理，可以将式(I)的化合物(其中X是O)转化成对应的化合物，其中X是S。

通过用合适的酰卤(例如乙酰氯)处理，通常在有碱(例如有机碱诸如N,N-二异丙基乙胺)存在下，可以将包含氨基(-NH

通过用适当的烷基卤(例如碘甲烷)处理，通常在环境温度在有碱(例如氢化钠)存在下在合适的溶剂(例如偶极非质子溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺)中，可以将含有N-H部分的化合物烷基化，例如甲基化。

通过用Selectfluor

通过用N-氯琥珀酰亚胺处理，通常在有乙酸存在下，可以将式(I)的化合物(其中R

在R

通过用3-氯过氧苯甲酸处理，可以将含有部分-S-的化合物转化成含有部分-S(O)-的对应化合物。同样地，通过用3-氯过氧苯甲酸处理，可以将含有部分-S-或-S(O)-的化合物转化成含有部分-S(O)

通过用氨基甲酸铵和(二乙酰氧基碘)苯处理，可以将含有部分-S-的化合物转化成含有部分-S(O)(NH)-的对应化合物。

在从上面关于根据本发明的化合物的制备所描述的任何方法得到产物的混合物的情况下，可以在适当的阶段通过常规方法从其分离期望产物，所述常规方法是诸如制备型HPLC；或利用例如与适当的溶剂系统结合的二氧化硅和/或氧化铝的柱色谱法。

在上述的用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术来分离。具体地，在期望得到式(I)的化合物的特定对映异构体的情况下，这可以使用任意合适的拆分对映异构体的常规规程从对应的对映异构体混合物产生。因而，例如，通过使式(I)的对映异构体的混合物(例如外消旋体)与适当的手性化合物(例如手性碱)反应，可以得到非对映异构的衍生物(例如盐)。然后可以通过任何方便的方式(例如通过结晶)分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体，例如在非对映异构体是盐的情况下通过用酸处理。在另一种拆分方法中，使用手性HPLC可以分离式(I)的外消旋体。此外，如果需要的话，在上述方法之一中使用适当的手性中间体可以得到特定对映异构体。可替换地，可以如下得到特定对映异构体：进行对映异构体-特异性的酶促生物转化，例如使用酯酶的酯水解，然后从未反应的酯对映体中仅纯化对映异构纯的水解的酸。在期望得到本发明的特定几何异构体的情况下，还可以与中间体或终产物一起使用色谱法、重结晶和其它常规分离规程。

在以上合成顺序中的任一个中，可能必须和/或需要保护在涉及的任何分子上的敏感基团或反应基团。这可以借助于常规保护基实现，诸如在以下文献中描述的那些：Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis,ed.P.G.M.Wuts,John Wiley&Sons,第5版,2014。利用本领域已知的方法，可以在任何方便的后续阶段除去保护基。

根据本发明的化合物有效地抑制IL-17A结合IL-17RA的能力。当在下述IL-17FRET测定中试验时，本发明的化合物表现出10μM或更小、通常5μM或更小、经常1pM或更小、通常500nM或更小、适当地100nM或更小、理想地50nM或更小和优选地25nM或更小的IC

此外，根据本发明的某些化合物有效地抑制IL-17诱导的IL-6从人真皮成纤维细胞的释放。实际上，当在下述的HDF细胞系测定中试验时，本发明的化合物表现出10pM或更小、通常5pM或更小、经常1pM或更小、通常500nM或更小、适当地100nM或更小、理想地50nM或更小和优选地25nM或更小的IC

IL-17FRET测定

该测定的目的是试验化合物的破坏IL-17A和可溶性IL-17受体A(IL-17RA)之间相互作用的能力。在该测定中测量化合物的抑制IL-17A与IL-17RA结合的能力。

将IL-17AA-TEV-人Fc构建体在CHO SXE细胞系统中表达，并通过蛋白A色谱法和尺寸排阻纯化。按照生产商的说明书，将蛋白用胺反应性AlexaFluor 647染料(ThermoFisher#A20006)标记。

将可溶性IL-17RA(33-317)-HKH-TEV-Fc在Expi HEK293细胞系统中表达，并通过蛋白A色谱法和尺寸排阻纯化。用TEV切割Fc标签，从而产生IL-17RA(33-317)-HKH，并将蛋白用胺反应性铽(Thermo Fisher#PV3581)标记。

在测定缓冲液[Dulbecco的PBS(Sigma#14190-094),0.05％P20(ThermoScientific#28320),1mg/mL BSA(Sigma#A2153-500G)]中，制备以下溶液：

用于IL-17A测定

·在5nM的IL-17A-Fc-AF647

·在5nM的IL-17RA-HKH-Tb

将化合物在DMSO中连续稀释，然后将水稀释液加入384孔稀释板(Greiner#781281)中，得到25％DMSO溶液。

将IL-17A(10μL)添加到黑色低容量测定板(Costar#4511)中，并将稀释的化合物(5μL)从水稀释液板转移出来。将细胞因子和化合物温育1h，然后加入IL-17RA(10μL)。将平板包裹在箔中，并在室温下在轻轻摇动(<400rpm)下温育18-20h，然后在Perkin ElmerEnvision平板读数器(激发:330nm；发射615/645nm)上读出。

最终的测定浓度为IL-17A-AF647 2nM和IL-17RA-Tb 2nM,5％DMSO。

当在IL-17FRET测定中试验时，发现所附实施例的化合物都显示出10μM或更好的IC

当在IL-17FRET测定中试验时，所附实施例的化合物表现出通常在约0.01nM至约10μM的范围内、经常在约0.01nM至约5μM的范围内、通常在约0.01nM至约1μM的范围内、适当地在约0.01nM至约500nM的范围内、适当地在约0.01nM至约100nM的范围内、理想地在约0.01nM至约50nM的范围内和优选地在约0.01nM至约25nM的范围内的IC

IL-17A诱导的IL-6从真皮成纤维细胞细胞系的释放的抑制

该测定的目的是在人原代细胞系统中试验对IL-17蛋白的中和能力。用单独IL-17对正常人真皮成纤维细胞(HDF)的刺激只会产生非常弱的信号，但是与某些其它细胞因子诸如TNFα组合时，可以在炎症性细胞因子(即IL-6)的产生中看到协同效应。

用与TNF-α(25pM)组合的IL-17A(50pM)刺激HDF。然后使用来自Cisbio的同质时间分辨FRET试剂盒测量所得的IL-6应答。该试剂盒利用两种单克隆抗体，一种用Eu-Cryptate(供体)标记，第二种用d2或XL665(受体)标记。信号强度与在样品中存在的IL-6浓度成正比(通过665/620x104计算比率)。

在该测定中测量了化合物的抑制IL-17诱导的IL-6从人真皮成纤维细胞释放的能力。

使用标准技术，将HDF细胞(HDL cell)(Sigma#106-05n)在完全培养基(DMEM+10％FCS+2mM L-谷氨酰胺)中培养并维持在组织培养瓶中。在测定的早晨，使用TrypLE(Invitrogen#12605036)从组织培养瓶收获细胞。将TrypLE使用完全培养基(45mL)中和，并将细胞在300xg离心3分钟。将细胞重新悬浮于完全培养基(5mL)中计数，并调节至3.125x10

将化合物在DMSO中系列稀释，然后将水稀释液放入384孔稀释板(Greiner#781281)中，在那里将滴定板中的5pL转移至45pL完全培养基并混合，得到含10％DMSO的溶液。

在完全培养基中制备TNFα和IL-17细胞因子的混合物，达到TNFα25pM/IL-17A50pM的终浓度，然后将30pL溶液加入384孔试剂板(Greiner#781281)。

将来自水稀释液板的10pL转移至包含30pL稀释的细胞因子的试剂板，得到2.5％DMSO溶液。将化合物与细胞因子混合物在37℃温育1小时。温育后，将10μL转移到测定板，得到0.5％DMSO溶液，然后在37℃/5％CO

从Cisbio IL-6FRET试剂盒(Cisbio#62IL6PEB)中，根据试剂盒插页，将铕穴状化合物(europium cryptate)和Alexa 665在重构缓冲液中稀释并1:1混合。向白色低容量384孔板(Greiner#784075)中添加FRET试剂(10pL)，然后将上清液(10pL)从测定板转移到Greiner试剂板。将混合物在室温在轻轻摇动(<400rpm)下温育3小时，然后在Synergy Neo2平板读数器(激发:330nm；发射:615/645nm)上读出。当在上述测定中试验时，发现所附实施例的化合物表现出10pM或更好的IC

当在上述测定中试验时，所附实施例的化合物表现出通常在约0.01nM至约10pM的范围内、经常在约0.01nM至约5pM的范围内、通常在约0.01nM至约1pM的范围内、适当地在约0.01nM至约500nM的范围内、适当地在约0.01nM至约100nM的范围内、理想地在约0.01nM至约50nM的范围内和优选地在约0.01nM至约25nM的范围内的IC

下述实施例例证了根据本发明的化合物的制备。

实施例

DCM:二氯甲烷 DMF:N,N-二甲基甲酰胺

MeOH:甲醇 THF:四氢呋喃

DMSO:二甲亚砜 DIPEA:N,N-二异丙基乙胺

EtOAc:乙酸乙酯 HOBt:1-羟基苯并三唑

TFA:三氟乙酸

EDC.HCl:N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐

SEM-Cl:2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯

h:小时 r.t.:室温

M:质量 RT:保留时间

HPLC:高效液相色谱法

LCMS:液相色谱法质谱法

ES+:电喷射正电离

借助于ACD/Name Batch(网络)11.01版、和/或Accelrys Draw4.2、和/或Elemental,Dotmatics、和/或Chemaxon，对化合物进行命名。

所有涉及对空气或水分敏感的试剂的反应都在氮气气氛下使用干燥的溶剂和玻璃器皿进行。

在Bruker Avance III HD 500MHz、400MHz、300MHz或250MHz波谱仪上记录NMR谱。

HPLC-MS

1.在与检测(230-400nm和215nm)和质谱检测Agilent 6120质谱仪(ES)m/z 120-800偶联的Agilent 1200-6120LC-MS系统上执行。

Waters X-Bridge C18(2.1x20mm,2.5pm)柱

流动相A:10mM甲酸铵水溶液+0.1％甲酸

流动相B:乙腈+5％水+0.1％甲酸

梯度程序:流速1mL/分钟

时间 A％ B％

0.00 94.00 6.00

1.50 5.00 95.00

2.25 5.00 95.00

2.50 94.00 6.00

2.在与SPD-M20A PDA和PL 2100检测器偶联的Shimadzu LCMS-2010EV系统上执行。

Waters Atlantis dC18(2.1x100mm,3pm)柱

流动相A:0.1％甲酸水溶液

流动相B:0.1％甲酸在乙腈中的溶液

梯度程序:流速0.6mL/分钟；柱温度40℃

时间 A％ B％

0.00 95.00 5.00

5.00 0.00 100.0

5.40 0.00 100.0

5.42 95.00 5.00

Phenomenex Kinetex Core-Shell C8(2.1x50mm,5pm)柱

流动相A:0.1％甲酸水溶液

流动相B:0.1％甲酸在乙腈中的溶液

梯度程序:流速1.2mL/分钟；柱温度40℃

时间 A％ B％

0.00 95.00 5.00

1.20 0.00 100.0

1.30 0.00 100.0

1.31 95.00 5.00

3.在与Waters 2996PDA和Waters 2420检测器偶联的Waters ZQ系统上执行。

Waters Atlantis dC18(4.6x50mm,3μm)柱

流动相A:0.1％甲酸水溶液

流动相B:0.1％甲酸在乙腈中的溶液

梯度程序:流速0.8mL/分钟；柱温度40℃

时间 A％ B％

0.00 30.00 70.00

3.00 90.00 10.0

6.00 90.00 10.0

Waters Atlantis dC18(4.6x50mm,3μm)柱

流动相A:0.1％甲酸水溶液

流动相B:0.1％甲酸在乙腈中的溶液

梯度程序:流速0.6mL/分钟；柱温度40℃

时间 A％ B％

0.00 50.00 50.00

3.00 95.00 5.00

6.00 95.00 5.00

4.在与SPD-M20A PDA和Softa Model 400ELS检测器偶联的Shimadzu LCMS-2010EV系统上执行。

Waters X-Bridge C18(2.1x30mm,2.5pm)柱

流动相A:5mM甲酸铵水溶液+0.1％氨溶液

流动相B:乙腈+5％5mM甲酸铵水溶液+0.1％氨溶液

梯度程序:流速1mL/分钟

时间 A％ B％

0.00 95.00 5.00

4.00 5.00 95.00

5.00 5.00 95.00

5.10 95.00 5.00

6.50 95.00 5.00

在-65℃在氮气下将叔丁醇钾在THF中的溶液(1M,48mL,48mmol)逐滴加入异氰基乙酸甲酯(4.0mL,41.8mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中。5分钟以后，在-70℃缓慢地加入环辛酮(5g,39.62mmol)在无水THF(20mL)中的溶液。将反应混合物在-70℃搅拌30分钟，然后将其温热至室温。60h以后，将反应混合物用水(100mL)淬灭并在室温搅拌1h。将残余物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤和经硫酸镁干燥，然后过滤并在真空中浓缩。使用乙酸乙酯在庚烷中的梯度(0-90％)，通过快速柱色谱法纯化残余物，得到作为粘稠橙色油的标题化合物(5.37g,58％)，其在静置后固化。δ

在0℃将镁屑(magnesium turnings)(3.15g,130mmol)加入中间体1(3.04g,13.00mmol)在无水MeOH(65mL)中的搅拌溶液中。将悬浮液在0℃搅拌1h，然后将其温热至室温。16h以后，加入额外部分的镁屑(1.00g,41.1mmol)，并将悬浮液在室温搅拌3.5h。将混合物在真空中浓缩。将残余物在EtOAc(100mL)和水(200mL)之间分配，然后冷却至0℃。小心地加入浓HCl以辅助固体的溶解(pH 4)。将有机层除去，然后将水性悬浮液用另外的浓HCl(pH1)处理并将所述物质用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤和经硫酸镁干燥，然后过滤并在真空中浓缩。使用EtOAc在庚烷中的梯度(0-80％)，将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为粘稠橙色油的标题化合物(1.53g,52％)。δ

在氮气下在0℃将乙酰氯(1.9mL,26.7mmol)加入中间体2(1.69g,6.77mmol)在MeOH(70mL)中的搅拌溶液中。将混合物在50℃加热2h，然后冷却至室温并在真空中浓缩。将得到的粗制物质与乙醚(40mL)一起研磨，并将固体通过过滤进行收集，用乙醚(2x20mL)洗涤。将固体在50℃在真空中干燥6h以得到作为黄褐色粉末的标题化合物(1.43g,81％)。δ

在0℃向3-甲基异

向中间体4(11.01g,35.7mmol)在THF(90mL)中的溶液中加入水(30mL)和氢氧化锂一水合物(2.25g,53.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h，然后在真空中浓缩。向残余物中加入乙醚(50mL)。将混合物搅拌10分钟，然后过滤。将得到的固体用乙醚(50mL)和戊烷(50mL)洗涤，然后在真空下干燥，得到作为灰白色固体的标题化合物(9.51g,91％)。δ

在0℃向4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.00g,9.09mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中加入氧杂环丁烷-3-胺(0.80g,10.9mmol)和碳酸钾(1.26g,9.09mmol)。将反应混合物在密闭试管中在60℃加热6h，然后用EtOAc(500mL)稀释，并用水(2x200mL)洗涤。将有机层分离和经硫酸钠干燥，然后过滤并在真空中浓缩。将残余物通过从5％EtOAc在己烷类中的溶液(100mL)中重结晶进行纯化，以得到作为黄色固体的标题化合物(2.20g,86％)。δ

在0℃向中间体6(2.20g,8.06mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入锌(2.64g,40.3mmol)和甲酸铵(2.54g,40.3mmol)。将反应混合物在搅拌下温热至室温。1h以后，将反应混合物穿过

在0℃向中间体7(1.60g,6.58mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(1.60g,9.87mmol)。将反应混合物在室温搅拌6h，然后用水(100mL)淬灭，并用10％的MeOH在DCM中的溶液(2x200mL)萃取。将有机层分离，并用盐水(100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过从20％EtOAc在己烷类中的溶液(50mL)中重结晶进行纯化以得到作为浅粉红色固体的标题化合物(1.40g,77％)。δ

在0℃向中间体8(1.40g,5.20mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(0.19g,7.80mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。在0℃加入SEM-Cl(1.74g,10.4mmol)，并将反应混合物温热至室温。3h以后，将反应混合物用水(50mL)淬灭，并用EtOAc(2x200mL)萃取。将有机层分离，用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。使用EtOAc在己烷类中的梯度(20-30％)，将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为浅粉红色固体的标题化合物(1.40g,66％)。δ

在室温向中间体9(0.40g,1.00mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中加入叠氮化钠(0.13g,2.00mmol)和碳酸钾(0.42g,3.00mmol)。将反应混合物用氩气净化30分钟。加入碘化亚铜(I)(0.02g,0.10mmol)和L-脯氨酸(0.12g,1.00mmol)，并将反应混合物再次用氮气净化10分钟。将反应混合物在100℃加热16h，然后用EtOAc(400mL)稀释，并用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层分离和经硫酸钠干燥，然后过滤并在真空中浓缩。使用EtOAc在己烷类中的梯度(50-60％)，将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(0.25g,57％)。δ

在0℃向中间体10(0.25g,0.75mmol)和中间体5(0.22g,0.75mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入丙基膦酸酸酐(50％的在EtOAc中的溶液,1.42g,4.47mmol)。将反应混合物在室温搅拌12h，然后用DCM(200mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。将有机层分离和经硫酸钠干燥，然后过滤并在真空中浓缩。使用EtOAc在己烷类中的梯度(50-60％)，将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(0.25g,49％)。δ

在0℃向4-溴-1-氟-2-硝基苯(2.00g,9.09mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中加入四氢吡喃-4-胺(1.10g,10.9mmol)和碳酸钾(1.26g,9.09mmol)。将反应混合物在密闭试管中在60℃加热6h，然后用EtOAc(500mL)稀释，并用水(2x200mL)洗涤。将有机层分离和经硫酸钠干燥，然后过滤并在真空中浓缩。使用EtOAc在己烷类中的梯度(0-15％)，将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(2.70g,96％)。δ

在0℃向中间体12(2.00g,6.64mmol)在MeOH(35mL)中的溶液中加入甲酸铵(2.09g,33.2mmol)和锌(2.17g,33.2mmol)。将反应混合物在搅拌下温热至室温。1h以后，将反应混合物穿过

在0℃向中间体13(1.70g,6.27mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(1.53g,9.40mmol)。将反应混合物在室温搅拌6h，然后用水(100mL)淬灭，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层分离，并用盐水(100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。使用EtOAc在己烷类中的梯度(80-90％)，将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(1.71g,92％)。δ

在0℃向中间体14(1.70g,5.72mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(0.34g,8.58mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。在0℃加入SEM-Cl(1.33mL,11.4mmol)，并将反应混合物温热至室温。2h以后，将反应混合物用冰水(150mL)淬灭和过滤，然后用水(50mL)洗涤并在真空中干燥，得到作为灰白色固体的标题化合物(2.01g粗制物)，将其不经进一步纯化地利用。δ

在室温向中间体15(0.50g,1.17mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中加入叠氮化钠(0.23g,3.51mmol)和碳酸钾(0.65g,4.68mmol)。将反应混合物用氩气净化30分钟。加入碘化亚铜(I)(0.22g,1.17mmol)和L-脯氨酸(0.27g,2.34mmol)。将反应混合物在120℃加热24h，然后用水(80mL)稀释，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层分离，并用盐水(50mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。使用EtOAc在己烷类中的梯度(35-45％)，将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为淡棕色半固体的标题化合物(203mg,48％)。δ

在0℃向中间体16(0.20g,0.55mmol)和中间体5(0.16g,0.55mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入丙基膦酸酸酐(50％的在EtOAc中的溶液,1.05g,3.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌12h，然后用DCM(100mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。将有机层分离和经硫酸钠干燥，然后过滤并在真空中浓缩。使用EtOAc在己烷类中的梯度(50-60％)，将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为灰白色固体的标题化合物(0.23g,65％)。δ

N-(1-环辛基-2-{[1-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代-3H-苯并咪唑-5-基]

在0℃向中间体11(0.16g,0.26mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入TFA(1.00mL,13.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。将残余物在0℃用乙腈(2mL)和氨的甲醇溶液(3mL)稀释并在室温搅拌10分钟，然后在真空中浓缩。使用MeOH在DCM中的梯度(3-4％)，将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为白色固体的标题化合物(35mg,27％)。δ

在0℃向中间体17(0.20g,0.31mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(0.96mL,12.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h，然后在真空中浓缩。将残余物在0℃用乙腈(1mL)和氨的甲醇溶液(2mL)稀释并在室温搅拌1h，然后在真空中浓缩。使用MeOH在DCM中的梯度(3-4％)，将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到作为白色固体的标题化合物(9mg,57％)。δ