表达系统、重组细胞及其用途

重组转基因表达的显着改进稳定地提高了表达重组蛋白(特别是重组治疗性蛋白)的细胞的产率(Farrell,McLoughlin,Milne,Marison,&Bones,2014；Kim,Kim,&Lee,2012；Wurm,2004)。

中国仓鼠卵巢(CHO)细胞是一种用于产生重组治疗性蛋白的广泛使用的宿主细胞工厂。其提供了数个优势，包括其产生人样翻译后修饰的能力和在化学成分确定的培养基中以高密度悬浮生长的能力。此外，CHO细胞被认为是产生重组治疗性蛋白的安全宿主(Hansen,Pristovsek,Kildegaard,&Lee,2017)。

到目前为止，细胞工程主要集中在通过改进最大活细胞密度和延长培养时间来提高活细胞浓度的时间积分，以及提高CHO细胞的单位产率，因为这两个参数都是重组治疗性蛋白的体积产率的决定因素(Farrell et al.,2014；Kim et al.,2012)。这是主要是通过调节参与多种细胞功能(如凋亡、代谢、细胞周期和分泌)的基因的表达来实现的(Fischer,Handrick,&Otte,2015)。

然而，一些细胞过程在CHO细胞中不是最佳的，或者仍然限制了治疗性蛋白的产生，并且因此可以通过特定基因的过表达、下调或敲除来改进的这一事实尚未成为如此深入研究的对象(Baek,Kim,Park,&Lee,2015；Hansen et al.,2017)。

内质网(ER)中的蛋白质折叠是治疗性蛋白产生的非常关键的步骤，因此已经被广泛研究(Hansen et al.,2017)。蛋白质二硫键异构酶(PDI)是一种催化天然二硫键形成从而促进蛋白质折叠的酶。PDI还参与了错误形成的二硫键的重排(Wang,Wang,&Wang,2015)。虽然一些研究报告了几种治疗性蛋白在PDI过表达时的单位产率增加，但其他研究没有观察到影响，甚至观察到单位产率或蛋白质效价的下降(Borth,Mattanovich,Kunert,&Katinger,2005；Davis,Schooley,Rasmussen,Thomas,&Reddy,2000；Hayes,Smales,&Klappa,2010；Johari,Estes,Alves,Sinacore,&James,2015；Mohan,Park,Chung,&Lee,2007；Pybus et al.,2014)。PDI家族的另一个成员Erp57也因其在改进治疗性蛋白产生方面的潜力而被研究。Erp57通过与两个ER凝集素伴侣钙网蛋白(CRT)和钙连蛋白(CNX)相互作用，触发糖基化蛋白的二硫键形成(Tannous,Pisoni,Hebert,&Molinari,2015)。发现上调CHO细胞来源的Erp57或同时上调CNX和CRT可提高CHO细胞中血小板生成素的单位产率(Chung,Lim,Hong,Hwang,&Lee,2004；Hwang,Chung,&Lee,2003)。然而，小鼠版本的Erp57的表达降低了α

鉴于过多的基因表达可以被调节来改进治疗性蛋白产生，更多的全球工程策略都集中在可以作为基因表达的主要调节因子的转录因子的表达上(Gutierrez-Gonzalez etal.,2019)。值得注意的是，ER应激相关转录因子sXBP1、sATF6、ATF4和CHOP的过表达成功地增加了多种治疗性蛋白的单位产率和/或效价(Becker,Florin,Pfizenmaier,&Kaufmann,2008；Cain et al.,2013；Gulis,Simi,de Toledo,Maranhao,&Brigido,2014；Haredy etal.,2013；Ku,Ng,Yap,&Chao,2008；Nishimiya,Mano,Miyadai,Yoshida,&Takahashi,2013；Ohya et al.,2008；Pybus et al.,2014；Tigges&Fussenegger,2006)，尽管sXBPI过表达得到了相互矛盾的结果(Ku et al.,2008；Rahimpour et al.,2013)。此外，对许多细胞过程具有多效性的锌指转录因子YY1的过表达可导致CHO细胞中抗体效价的增加(Tastanova etal.,2016)。

尽管取得了这些进展，但到目前为止，无论何种治疗性蛋白，都很难确定上调或下调CHO细胞活性可以持续产生有利的效应。此外，很少中国仓鼠的基因被研究过其在改进治疗性蛋白产生方面的潜力。同时，越来越多的嵌合治疗性蛋白或工程化治疗性蛋白仍然难以以足够的效价表达用于临床用途和治疗用途(Hansen et al.,2017)。

之前已经描述过，如何将CHO(中国仓鼠卵巢)细胞培养基中缺乏维生素B5与转染维生素B5转运蛋白的表达载体相结合，使得可以确定出能够以非常高的水平表达重组蛋白的细胞变体，包括“易表达”(ETE)曲妥珠单抗，以及“难表达”(DTE)蛋白，否则这些蛋白不能以足以产生治疗性蛋白的水平表达，如Infliximab(国际专利公开WO2016/156574，美国专利公开no.20180066268)。

然而，这些高产和高效率的细胞在所有稳定转染的和选择的细胞中仍然只占很小的比例，并且因此仍然很难确定和分离。本文和/或所附参考文献中引用的出版物，包括专利和专利公开文本，其全部内容通过引用纳入本文。

本领域需要确定这些高产细胞的特定改变，这些改变赋予了构建细胞系，特别是CHO细胞系，这类所需的产生性质，这些细胞系在产生目的分子中总是更有效。本领域还需要利用在高产细胞中发现的特定改变的知识来产生具有这类性质的表达系统和细胞。本文中描述的发明解决了这一需求和其他需求。

发明内容

本文公开了表达MIP(即影响代谢的产物)的表达载体/系统的用途，特别是其表达MIP或MIP的组合的用途，优选为改进哺乳动物细胞(如CHO细胞)代谢的用途，更特别是改进可导致例如目的蛋白(优选为治疗性蛋白)产生增加的哺乳动物细胞代谢的用途。本文还公开了用于表达一种或多种MIP的工程化细胞。MIP候选列于表1中，并且优选与图1D中所列的细胞功能有关。

MIP优选包括mPPARα和/或Foxa1转录因子、m(小鼠)PPARα和/或Foxa1激活的CHO细胞基因或同源物(如人类同源物)、结构蛋白(如肌动蛋白)、参与细胞基础代谢(如mRNA翻译、信号传导和运输活动)的蛋白(如Tagap、Rassf9、Erp27、Erp57、Clstn3)、细胞存活蛋白(CDK15和Ca3)、凋亡(如CFLAR或SOD1)、谷胱甘肽分解代谢(如GCLM或GGCT)、或它们的具体组合。本发明的细胞过表达所述MIP或MIP人类同源物，和/或用可提高所述MIP活性的化学物质(如苯扎贝特PPAR激动剂和其他化学激动剂或生物激动剂)处理。

在一个实施方案中，本发明涉及一种真核表达系统，所述真核表达系统包括：至少一个代谢影响产物(MIP)表达载体，其包括至少一个处于至少一个调控序列的控制下编码至少一个MIP的核酸，其中所述MIP优选为表1中的一种，特别是：

-至少一个转录因子，优选为先锋转录因子，如Foxa1(叉头盒蛋白A1)或至少一个参与脂肪酸代谢的转录因子，如至少一个PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)，

-至少一个调节RNA翻译的因子，如Casc3，和/或

-至少一个结构蛋白，如肌动蛋白和/或蛋白质折叠蛋白，如Erp27(内质网蛋白27)，或与相应蛋白质折叠蛋白相互作用的蛋白如Erp57(内质网蛋白57)，

-至少一个参与信号转导、囊泡运输和/或细胞粘附活动的蛋白，如Tagap(T细胞激活GTP酶激活蛋白)、Rassf9(RAS相关结构域家族成员9)、和/或Clstn3(钙同线蛋白3)，

-至少一个参与细胞存活和/或增殖的蛋白，如CDK15(细胞周期蛋白依赖性激酶15)或Ca3(碳酸酐酶3)，

-至少一个参与凋亡的蛋白，如CFLAR(CASP8和FADD样凋亡调节因子)或SOD1(超氧化物歧化酶1)，和/或

-至少一个参与谷胱甘肽分解代谢的蛋白，如GCLM(谷氨酸半胱氨酸连接酶修饰亚基)或GGCT(γ-谷氨酰环化转移酶)。

所述至少一个MIP包括至少一个PPAR，特别是PPARα、PPARβ/δ或PPARγ。

Foxa1、肌动蛋白、Erp27可任选与Erp57结合。所述至少一个调控序列可以是选自CMV、EF1α、CMV/EF1α、SV40、RSV和PGK的启动子，具有CMV、EF1α、CMV/EF1α、SV40、RSV和PGK的表达水平的启动子以及它们的组合。

所述至少一个MIP可以包括至少一个(包括，例如两个或三个)初级MIP和至少一个、或两个或三个既不是初级MIP也不是次级MIP的另外的MIP。在一个真核表达系统中可以存在至少2个、3个、4个、5个或更多个MIP。所述MIP表达载体还可以包括编码所述MIP的核酸上游的第一ITR(末端反向重复)和下游的第二ITR。所述至少一个调控序列可以包括MAR元件或MAR构建体，如MAR 1-68和/或MAR X-29，任选地在第一ITR和第二ITR之间包含单个MAR元件或MAR构建体。所述MIP表达载体可以是转座子供体载体。所述表达系统还可以包括转座酶表达辅助载体或mRNA。所述转座酶表达辅助载体可以包括PB(piggybac)转座酶编码序列，任选在上游和下游侧接有非翻译末端区(UTR)。

所述真核表达系统还可以包括载体质粒(carrier vector)，所述载体质粒包括至少一个适于插入编码目的蛋白的核酸的限制酶切割位点。所述载体质粒还可以包括抗生素抗性基因和/或维生素转运蛋白，如钠-多维生素转运蛋白SLC5A6。所述载体质粒的元件也可以是所述表达系统的另一载体的一部分。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种方法，所述方法包括：

(a)用本文公开的表达系统的任一个所述表达载体转染细胞和/或

向所述真核细胞中加入表达MIP的基因的蛋白产物的至少一种激活剂，以及

(b)任选地，用包括目的蛋白的载体质粒转染所述细胞。

加入所述真核细胞的所述至少一种激活剂可以是至少一种、两种或所有PPAR的激活剂，特别是PPARα、PPARβ/δ或PPARγ，如苯扎贝特。所述目的蛋白的MA/EL可以大于所述ML的1.5倍、大于所述ML的2倍或甚至大于所述ML的2.5倍或3倍。

在某些实施方案中，本发明涉及一种试剂盒，所述试剂盒包括在一个容器中的前述权利要求中任一项的所述真核表达系统和在第二容器中的如何使用所述系统的说明书。所述试剂盒还可以包括至少一种MIP的至少一种激活剂，其中所述MIP优选为至少一种PPAR，特别是PPARα、PPARβ/δ或PPARγ，并且所述激活剂是至少一种、两种或所有PPAR的激活剂，例如苯扎贝特。

在某些实施方案中，本发明还涉及一种重组真核细胞，如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，包括本文公开的任何真核表达系统。所述细胞可以被所述MIP表达载体或其包括所述至少1个、至少2个、3个或4个MIP的部分稳定地转染。

本发明还涉及一种真核细胞，所述真核细胞包括至少一个内源MIP或外源MIP，所述MIP处于至少一种外源启动子、外源或重组内源启动子以及它们的组合的控制下，所述外源启动子可以是启动子阶梯的一部分，选自CMV、EF1α、CMV/EF1α、SV40、RSV和PGK，所述外源或重组内源启动子具有CMV、EF1α、CMV/EF1α、SV40、RSV和PGK的表达水平。

附图说明

图1：通过转录组分析确定MIP。

(A)由RNASeq给出的转录组分析，比较未选择的、B5选择的和抗生素选择的细胞产生的易表达(ETE)或难表达(DTE)的目的蛋白。(B)图表示所选择的B5靶基因的两种主要表达模式，这里为在ETE细胞中。基因表达与RNASeq分析中的基因读数相对应。(C)与CHO-M野生型(WT)细胞并与用于曲妥珠单抗产生的多克隆细胞进行比较，确定在曲妥珠单抗高产克隆中上调的转录物。共确定出由32个基因编码的51个mRNA。(D)通过转录组分析和文献筛选确定的候选基因的功能类别(参见表1)。

图2：候选MIP对易表达(ETE)目的蛋白的效应：曲妥珠单抗的产生。

(A)从用于转录组分析的曲妥珠单抗多克隆群中分离出克隆(见图1C)。在后续实验中使用了在补料分批培养中保持快速细胞分裂率的中间产生的克隆Tras6和Tras14。(B)在Tras14克隆中稳定过表达候选MIP后，在补料分批培养第6天(白条)、第9天(灰条)和第11天(黑条)产生的易表达的曲妥珠单抗抗体。用SRP14过表达作为阳性对照(LeFourn etal.,2013)，并且用表达GFP或空载体转染的细胞作为阴性对照。(C)在补料分批培养第11天产生曲妥珠单抗。通过在曲妥珠单抗克隆中转染增加量的MIP质粒，获得了表达增加量的特定MIP的稳定细胞。(D)在曲妥珠单抗克隆中稳定过表达Foxa1后，补料分批培养第13天产生曲妥珠单抗抗体。(E)Foxa1、Ca3和Rassf9在稳定转染Foxa1(白条)、GFP(灰条)和未转染细胞(黑条)中的相对表达，以说明Foxa1初级MIP过表达时Ca3和Rassf9次级MIP的表达增加。在补料分批培养第8天提取RNA。

图3：候选MIP对难表达(DTE)目的蛋白的效应：英夫利昔单抗(infliximab)的表达。

MIPS在表达难表达(DTE)英夫利昔单抗抗体的重组克隆中稳定过表达。(A)候选基因过表达后，补料分批培养第9天(灰条)和第11天(黑条)产生的英夫利昔单抗抗体。用空载体转染的细胞作为阴性对照。(B)补料分批培养第0天(白条)、第6天(浅灰条)、第9天(黑条)和第11天(深灰条)细胞的活细胞密度。

图4.提供了一个突出了被发现受PPAR调控的B5靶基因的示意图。

图5：易表达(ETE)细胞中的PPAR激活研究：B5选择的细胞中的内源PPAR激动剂。

PPAR瞬时激活分析使用PPAR报告基因DsRed，其启动子包含PPAR反应元件(PPRE)。(A)用过氧化物酶体增殖物反应元件(PPRE)-DsRed报告基因瞬时转染或用PPRE报告基因和小鼠PPARα共转染的抗生素(AB)选择的ETE细胞和B5选择的ETE(曲妥珠单抗)细胞。DsRed活性相对于BFP2标记物标准化(参见材料和方法)。(B)PPAR瞬时分析的阴性对照对应于没有PPRE报告基因的DsRed活性。来自子图A和子图B的数据表示来自四个独立实验的校正的DsRed活性的平均荧光±SE。统计：*P≤0.05和**P≤0.02(单侧t检验；配对样本)。(C)解释瞬时PPARα激活数据的示意图。

图6：易表达(ETE)克隆中的PPAR激活研究：外源泛PPAR激动剂的效应。

(A)ETE克隆(曲妥珠单抗)未处理(对照)或在补料分批培养3天后用10mM苯扎贝特PPARα配体处理(+苯扎贝特)。在第6天用RT-qPCR定量候选基因的表达。(B)经10mM苯扎贝特处理补料分批培养1天后的ETE细胞，以及10天后测定的IgG效价。数据为四个独立实验的均值±SE。*P≤0.05和**P≤0.02(t检验；双侧；非配对样本，不等方差)。

图7：难表达(DTE)细胞中的PPARα过表达。

用小鼠PPARα或空载体稳定转染抗生素选择的DTE(英夫利昔单抗)细胞。比较DTE克隆、空载体细胞和PPARα过表达细胞(PPARα_OE)进行基因表达、IgG效价和细胞活力的分析。(A)PPARα靶点、PPARα和IgG基因在未处理的细胞或经苯扎贝特(BEZA)处理的细胞中的基因表达(qRT-PCR)。在补料分批培养的第1天，加入10mM的苯扎贝特。在补料分批培养的第6天提取RNA。英夫利昔单抗IgG单位产率(B)和细胞活力(C)在非选择性培养基或B5饥饿培养基中显示。细胞在非选择性培养基或B5饥饿培养基中以2×10

图8：抗生素或B5选择的过表达或不表达PPARαMIP的CHO细胞的代谢分析。

如图所示，在嘌呤霉素或B5选择的多克隆细胞池上用LC-HRMS(液相色谱与高分辨率质谱联用)对维生素B5(图8A)、乳酸(图8B)、乙酰辅酶A(图8C)和酮(3-羟基丁酸)(图8D)进行定量。数据代表来自四个独立生物实验的±SE。统计学：*P≤0.05和**P≤0.02(双侧t检验；配对样本)。这些代谢物的水平也在抗生素选择的DTE(英夫利昔单抗)细胞、稳定转染小鼠PPARα表达载体(PPARa-OE)或空载体的DTE细胞池上进行了定量(图8E-图8H)。数据代表来自三个技术独立实验的±SE。统计学：*P≤0.05和**P≤0.02(双侧t检验；等方差)。

图9：ETE和DTE CHO细胞中的ACTC1过表达。

用编码肌动蛋白的中国仓鼠ACTC1cDNA或空载体稳定转染ETE(曲妥珠单抗，“TRAS”)和DTE(Fc融合蛋白)细胞。比较ETE克隆(对照)、空载体细胞和ACTC1过表达细胞(ACTC1_OE)进行基因表达和IgG效价的分析。(A)ACTC1、IgG轻链(Lc)和重链(Hc)基因表达(qRT-PCR)。每项测量值都是两个独立培养的结果。(B)在非选择性培养基中培养3天后，测定IgG单位产率(PCD)，即每种细胞和每天分泌的IgG的皮克。(C)DTE Fc融合蛋白的产生(Ctrl＝对照，空载体)。

图10：CFLAR、GCLM和ACTC1的单独表达或联合表达对IgG1-贝伐单抗(bevacizumag)表达CHO-M克隆、Fc融合表达CHO-M克隆和Fab酶融合表达克隆的分泌的效应。

用多种转座CFLAR(CASP8样凋亡调节因子和FADD样凋亡调节因子)表达载体、GCLM(谷氨酸半胱氨酸连接酶调节亚基)表达载体、ACTC1表达载体分别单独或组合再转染贝伐单抗(bevacizumag)表达克隆(图10A)、fc融合表达克隆(图10B)和fab酶融合表达克隆(DTE)(图10C)。然后，通过每3天或4天的分批传代培养，对所得到的细胞池的单位产率进行评估。结果表示为它们各自的贝伐单抗对照细胞或FC融合对照细胞的PCD值(pg/细胞/天)的百分数(％)。

图11.Erp27和/或Erp57过表达对治疗性蛋白产生的效应。

用Erp27或Erp57表达载体稳定转染或用Erp27和Erp57表达载体共转染产生易表达或难表达治疗性蛋白的克隆。在稳定的多克隆群(子图a-子图e)或克隆(子图f-子图h)的补料分批培养中，对基因表达、细胞生长、细胞活力和蛋白质产生进行了评估。(a)通过qRT-PCR进行评估，产生Tras的克隆中Erp27和Erp57的mRNA水平的定量，表示为在补料分批培养的第0天和第8天，相对于未转染的亲代CHO细胞中Erp27和Erp57的mRNA水平的倍数变化。误差条显示为SD，n＝3，用非配对单尾t检验确定p值。(b)用Erp27和/或Erp57表达载体稳定转染产生Tras的克隆(亲代Tras克隆)，在补料分批培养结束时从细胞培养上清液中测定分泌的曲妥珠单抗的效价。用转染GFP表达载体的细胞作为对照。误差条显示为SD，n＝3，非配对单尾t检验。(c)用减少量的Erp27表达载体和空载体稳定转染亲代Tras克隆，以保持质粒总量不变。用转染空载体质粒的细胞作为对照。在补料分批培养结束时测定曲妥珠单抗效价。误差条显示为SD，n＝3，非配对单尾t检验。(d)如所示，使用Erp27和/或Erp57，或使用GFP表达载体转染后获得的亲代克隆或衍生细胞群，根据在补料分批培养过程中获得的分泌的单克隆抗体的效价来表征产生英夫利昔单抗的克隆。效价用带中间值(中间条)和25％-50％和50％-75％四分位数(框)的Tukey箱须图表示。须延伸到仍在1.5倍四分位数范围内的最低值和最高值。(e)在子图d中分析补料分批培养的活细胞密度。误差条显示为SD，非配对单尾t检验(子图d和子图e，n≥4)。(f)用Erp27和Erp57表达载体，或以空载体(作为对照)稳定转染产生依那西普(etanercept)的克隆。使用

图12.Foxa1过表达对Tras产生的效应。

用Foxa1或GFP表达载体稳定转染产生Tras的克隆。在10天的补料分批培养过程中评估曲妥珠单抗效价(a)、活细胞密度(b)和细胞活力(c)。n＝5，非配对单尾t检验。效价显示为图2所示的Tukey箱须图，而误差条显示为SD(子图b，子图c)。(d)在补料分批培养的第8天，对Foxa1过表达细胞、GFP表达细胞或亲代Tras克隆上的Foxa1靶基因和图1c中确定的其他相关基因mRNA水平进行RT-qPCR分析。误差条显示为SD，n＝3，配对单尾t检验。(e)在补料分批培养的第0天，用RT-qPCR定量Foxa1过表达细胞、GFP表达细胞或亲代TRAS克隆中Foxa1、Ca3、Rassf9和Tagap的mRNA水平。误差条显示为SD，n＝3，配对单尾t检验。(f)在补料分批培养的第0天、第3天、第6天、第8天和第9天，在Foxa1过表达细胞和亲代Tras克隆中使用羧基-H

图13.Ca3、Rassf9和Tagap过表达对Tras产生的效应。

用Ca3、Rassf9、Tagap或GFP表达载体稳定转染产生Tras的Tras6克隆。在10天的补料分批培养过程中测定曲妥珠单抗效价(a)、活细胞密度(b)和细胞活力(c)。误差条显示为SD，n≥3，非配对双尾t检验。(d)通过RT-qPCR分析定量表达Ca3、Rassf9或Tagap的稳定群中候选基因mRNA水平。提供了相对于对照GFP表达细胞中的mRNA水平的数据。误差条显示为SD，n＝3，配对双尾t检验。(e)用不同量的Ca3表达载体与空载体一起(以保持质粒总量恒定)稳定转染Tras克隆。在补料分批培养结束时，评估从这些细胞获得的曲妥珠单抗效价。误差条显示为SD，n＝3，非配对单尾t检验。

图14.Foxa1过表达对英夫利昔单抗产生的效应。

用Foxa1或GFP表达载体稳定转染产生英夫利昔单抗的克隆，在9天的补料分批培养过程中评估英夫利昔单抗效价(a)、活细胞密度(b)和细胞活力(c)。n＝5，非配对单尾t检验。效价如图2(子图a)所示，而误差条显示为SD(子图b、子图c)。(d)在补料分批培养的第3天、第6天、第7天和第8天，在Foxa1过表达细胞和产生英夫利昔单抗的亲代克隆中使用羧基-H

图15.Tagap过表达对英夫利昔单抗产生的效应。

用Tagap或GFP表达载体稳定转染生产英夫利昔单抗的克隆，并且在9天的补料分批培养过程中评估英夫利昔单抗效价(a)、活细胞密度(b)和细胞活力(c)。n＝4，非配对单尾t检验。效价如图2所示。误差条显示为SD(子图b、子图c)。(d)在补料分批培养的第6天，通过RT-qPCR定量Tagap过表达细胞、GFP表达细胞或亲代克隆中的Foxa1、Ca3、Rassf9和Tagap的mRNA水平。误差条显示为SD，n＝3，配对双尾t检验。

图16.从RNASeq分析或使用qPCR分析获得的候选基因mRNA水平。

亲代CHO细胞、Tras多克隆细胞和Tras高产(HP)克隆中Erp27(a)、Foxa1(b)、Ca3(c)和Tagap(d)的mRNA水平，通过RNASeq分析并且以每千碱基百万转录本(TBM)显示，或使用RT-qPCR分析。提供了相对于亲代CHO细胞的数据。误差条显示为SD。三次生物学重复用于Tras高产克隆，而三次技术重复用于亲代CHO细胞和产生Tras的多克隆细胞群。

图17.补料分批培养分析和产生易表达或难表达的治疗性蛋白的细胞和过表达Erp27，Erp57或两者的细胞mRNA水平。

在补料分批培养过程中，用Erp27和/或Erp57表达载体稳定转染的产生曲妥珠单抗的克隆的活细胞密度(a)和细胞活力(b)。误差条显示为SD，n＝3，非配对单尾t检验。通过qRT-PCR定量不同细胞群中Erp27(c)和Erp57(d)的mRNA水平。提供了相对于对照GFP表达细胞中的mRNA水平的数据。误差条显示为SD，n＝3。(e)qRT-PCR定量Tras克隆中Erp27mRNA水平，所述Tras克隆用减少量的Erp27表达载体和空载体稳定转染以保持质粒总量不变。提供了相对于对照细胞中Erp27的mRNA水平的数据。误差条显示为SD，n＝2。(f和g)qRT-PCR定量稳定转染了Erp27和Erp57表达载体的产生英夫利昔单抗的克隆中Erp27和Erp57mRNA水平。提供了相对于对照细胞中mRNA水平的数据。误差条显示为SD，n＝2。(h)补料分批过程中分析不同细胞群的细胞活力。误差条显示为SD，非配对单尾t检验，n≥4。

图18.补料分批培养过程中候选基因和曲妥珠单抗HC和LC转基因的mRNA水平。

(a)在补料分批培养第0天和第8天，RT-qPCR定量在产生曲妥珠单抗(Tras)的克隆中的Foxa1、Rassf9、Ca3和Tagap的mRNA水平。提供了相对于CHO细胞中的mRNA水平的数据。误差条表示为SD，n＝3。(b)在补料分批培养第8天，RT-qPCR定量在Foxa1过表达细胞、GFP表达细胞或亲代Tras克隆中的Tras重链(HC)和轻链(LC)mRNA水平。提供了相对于对照GFP表达细胞中的mRNA水平的数据。误差条显示为SD，n＝3，配对单尾t检验。

图19.曲妥珠单抗和Ca3mRNA水平的分析。

(a)RT-qPCR定量Cas3、Rassf9和Tagap过表达细胞中Tras免疫球蛋白重链和轻链mRNA水平。提供了相对于对照GFP表达细胞中Tras重链和轻链mRNA水平的数据。误差条显示为SD，n＝3，配对单尾t检验。(b)qRT-PCR定量Tras克隆中Ca3mRNA水平，所述Tras克隆用不同量的Ca3表达载体和空载体稳定转染，以保持质粒总量不变。提供了相对于对照GFP表达细胞中Ca3mRNA水平的数据。

图20.维生素B5选择后ACTC1和TAGAP基因的表达。

在(a)和(b)中，该图显示了ACTC1和TAGAP的mRNA水平的转录组RNA测序(RNA-Seq)分析，将未转染的未经选择的亲代对照细胞(c)与接受抗生素选择或B5选择并表达曲妥珠单抗(ETE，子图a)和干扰素-β(DTE，子图b)的转染细胞进行了比较。选择转染细胞后，将培养物在非选择性完全培养基中培养，并提取总mRNA进行高通量测序以确定接受B5选择过程的细胞群中上调的基因。相对mRNA水平对应于RNA-Seq分析的归一化读取计数。(c)SLC5A6过表达和B5缺乏的选择对ACTC1和TAGAP基因表达的效应。用ACTC1或TAGAP表达载体和嘌呤霉素抗性基因(包括或不包括SLC5A6表达载体)共转染细胞，然后分别在B5缺陷的培养基(B5缺乏)和嘌呤霉素存在下(抗生素选择)选择培养物。将选择的细胞转移到非选择性培养基中，然后通过RT-qPCR对ACTC1和TAGAP的mRNA进行定量。将B5缺乏选择的细胞mRNA水平相对抗生素选择的细胞mRNA水平归一化。(d)分批培养6天后，用LC-MS测定如子图C所述转染和选择的细胞的维生素B5含量。(e)比较抗生素耐药基因(包括或不包括SLC5A6表达载体)转染并且接受抗生素选择的细胞的ACTC1和TAGAP的mRNA水平。通过RT-qPCR确定相对mRNA水平，并将其归一化为耐抗生素细胞mRNA水平。数据为3至5次生物学重复的平均值±SEM。*P≤0.05；**P≤0.02(相对于抗生素选择)(t检验；单尾)。

图21.过表达TAGAP的ETE产生细胞的ACTC1水平

经嘌呤霉素选择的表达曲妥珠单抗抗体的克隆，用CHO TAGAP表达载体或空载体和杀稻瘟菌素(blasticidin)抗性基因稳定地再转染一次，并且选择出带抗杀稻瘟菌素的克隆。通过RT-qPCR使用所得的稳定多克隆细胞池评估TAGAP相对mRNA水平(a)和ACTC1蛋白水平(b)。用ACTC1或GAPDH小鼠抗体探测总蛋白提取物的免疫印迹。将ACTC1信号的比率相对GAPDH的比率归一化，如ImageJ所定量。数据表示3次重复的平均荧光±SEM。**P≤0.02(相对于转染空载体的细胞)(t检验；双尾)。

图22.重组蛋白产生细胞中的ACTC1过表达

(a)将表达英夫利昔单抗抗体的经嘌呤霉素选择的克隆用CHO ACTC1表达载体或空载体以及杀稻瘟菌素抗性基因稳定地再转染，并且选择出抗杀稻瘟菌素的克隆。通过RT-qPCR使用所得的稳定细胞池对ACTC1的相对mRNA水平进行定量。(b)用ACTC1或GAPDH小鼠抗体探测子图B细胞池中总蛋白提取物的免疫印迹。用ImageJ定量ACTC1信号与GAPDH信号的比率。(c)子图C中免疫印迹膜上总蛋白的丽春红(Red Ponceau)染色。数据代表3次重复的平均值±SEM。

图23.ACTC1过表达细胞中DTE重组蛋白的产生

在(a)、(b)和(c)中，该图显示了用ACTC1表达载体或空表达载体稳定再转染的抗生素选择的免疫球蛋白γ(IgG)表达克隆，并且在对另一种抗生素的进行抗性选择后，测定所得稳定细胞池的IgG单位产率。依那西普Fc融合蛋白(Enbrel

图24.ACTC1过表达细胞的表征

用抗生素抗性质粒和CHO ACTC1表达载体或空表达载体一起稳定地再转染的表达曲妥珠单抗的CHO细胞克隆。然后选择稳定转染的抗生素抗性细胞，从中分离克隆用于进一步分析。(a)通过RT-qPCR确定的ACTC1相对mRNA水平的定量。(b)图25a的免疫印迹膜总蛋白的丽春红染色。(c)在图25b中进行的补料分批培养10天的克隆的活细胞密度。

图25.ACTC1过表达细胞的产率的表征

用CHO ACTC1表达载体或空表达载体稳定地再转染的曲妥珠单抗表达克隆，并且分离细胞克隆用于进一步分析。(a)用ACTC1或GAPDH小鼠抗体标记的总蛋白提取物的免疫印迹。直方图显示了ACTC1信号相对于GAPDH信号的比率，如使用ImageJ所评估的。图24a显示了丽春红染色的膜。(b)通过双抗体夹心ELISA评估补料分批培养13天后培养上清液中分泌的抗体效价。

图26.ETE克隆中的肌动蛋白聚合水平

(a)来自代表性的ACTC1过表达的曲妥珠单抗克隆(ACTC1_克隆2)，或来自用空表达载体转染的对照克隆(空_克隆2)的细胞上F-肌动蛋白的代表性Sir-actin荧光染色。未染色的细胞用作阴性对照。(b)从流式细胞术分析得到的Sir-actin染色的平均荧光信号。每种条件下共分析2×10

图27.ETE克隆中肌动蛋白聚合水平

从流式细胞术得到的所有检测的ACTC1过表达的曲妥珠单抗克隆(ACTC1_克隆)或用空表达载体转染的对照克隆(空_克隆)的细胞上F-肌动蛋白的Sir-actin荧光直方图。未染色细胞用作阴性对照。

图28.根据其F-肌动蛋白聚合水平对产生治疗性蛋白的细胞池进行分类

(a)经Sir-actin染色处理的表达曲妥珠单抗的多克隆群的流式细胞术分析的代表性直方图。图S4描述了未染色对照和其他分析。每次采集共分析5×10

图29.根据其肌动蛋白聚合水平对表达曲妥珠单抗的细胞池进行分类

经Sir-actin染色处理的曲妥珠单抗多克隆群的流式细胞术分析的代表性直方图，如图5的图例所示。顶部的直方图对应于未染色的对照细胞，而下面的直方图代表独立的Sir-actin染色细胞池的流式细胞术分析。

具体实施方式

确定了高产细胞(产生目的蛋白的细胞)中的具体变化，例如，缺乏维生素的细胞水平高于在标准培养基中生长的相应细胞。特别是支持所需水平的目的蛋白产生的代谢因子。研究发现，在一种罕见的CHO细胞亚群中，代谢结果变化由特定CHO细胞基因的过表达导致，或与其相关。因此，确定了与增加CHO蛋白合成相关，与目的蛋白的高产生能力有关的CHO细胞基因表达的变化：这些产物，特别是其合成与重组蛋白高产生相关的蛋白质，被称为代谢影响产物(MIP)，特别是RNA编码的蛋白质，但也包括非编码RNA。因此，比较使用维生素B5选择或使用常规方法选择的高产CHO细胞的mRNA水平，以确定mRNA水平的变化是高产细胞的特定标志。

图1示出了细胞选择方法以及在多种类型的所选高产细胞和对照细胞之间进行的比较。

表1提供了由多种方法确定的候选MIP编码基因的列表。需要注意的是，与代谢相关的MIP可以是调节蛋白，如转录因子(如PPAR或Foxa1)，其mRNA和蛋白水平的增加可以转而激活其靶基因的表达，以及代谢基因本身，如脂质和糖的分解代谢基因，或编码例如mRNA翻译机制成分、细胞结构蛋白(如肌动蛋白)或细胞生存因子(如Ca3或CDK15)的合成代谢基因。

为了确定实际上导致细胞代谢特性改善的基因和蛋白，在表达例如治疗性蛋白的CHO细胞中表达候选MIP，以确定它们的表达增加是否导致目的蛋白产生的改进(图2至图3)。评估了过表达调节MIP(例如，初级MIP)(如Foxa1或PPAR)对其他MIP(例如，次级MIP)表达的效应，以及它们是否可以共同改善细胞代谢，如脂质、脂质前体(如乙酰辅酶A)和副产物(如乳酸)的代谢，从而有可能改善细胞的代谢合适性，转而可以进一步增加目的蛋白(如治疗性IgG)的产生。或者，还测试了过表达结构MIP(如肌动蛋白)是否会导致目的蛋白合成增加，并从而导致目的蛋白产生增加。这些数字表明，一些(但不是全部)候选MIP能够增加易表达(ETE)曲妥珠单抗抗体和/或难表达(DTE)英夫利昔单抗抗体的产生。某些MIP被证明可以提高一种例如治疗性蛋白的产生，但不能提高另一种治疗性蛋白的产生。

根据本发明的真核细胞，包括哺乳动物细胞，如重组哺乳动物细胞，能够保持在细胞培养条件下。这种类型的细胞的非限制性实例是HEK 293(人胚肾)、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞和小鼠骨髓瘤细胞，包括NS0和Sp2/0细胞。CHO细胞的修饰版本包括CHO-K1和CHO pro-3。在一个优选实例中，可使用SURE CHO-M cell

初级MIP可增加其靶基因和次级MIP的表达，并包括例如如下的调节蛋白：

Foxa1(叉头盒蛋白A1)是一种转录因子，其参与胚胎发育、组织特异性基因表达的建立和分化组织中基因表达的调节。Foxa1被认为充当一种“先锋”因子，因此对于Foxa1来说，通过与核小体核心组蛋白相互作用，为其他蛋白质打开紧密的染色质，并从而取代靶增强子(target enhancer)和/或启动子位点的连接组蛋白。

PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)是配体激活的转录因子。PPAR主要以三种亚型存在：α、β/δ和γ，每种亚型都介导多种脂肪酸(FA)及FA衍生分子的生理作用，并参与FA代谢。PPAR-β/δ的激活可增强脂肪酸代谢。因此，PPAR家族在细胞的能量稳态和代谢功能中起着重要的调节作用。所有的PPAR都与类视黄醇X受体(RXR)异源二聚化，并结合到靶基因DNA上的特定区域。这些DNA序列被称为PPRE(过氧化物酶体增殖物激素反应元件)。PPRE的共同序列由两个与单核苷酸间隔区定向排列的类AGGTCA序列组成。通常，这个序列发生在基因的启动子区域，并且当PPAR与其配体结合时，靶基因的转录会根据基因而增加或减少。具有PPRE、TATA盒和转录起始点的启动子区域可以位于抑制性染色质结构中。配体与PPAR/RXR/辅阻遏物的复合物的结合导致辅阻遏物从配体激活的PPAR/RXR复合物中释放。激活的PPAR/RXR复合物与PPRE结合，可导致染色质结构改变，并释放组蛋白H1。与PPRE结合的PPAR/RXR将辅激活物-乙酰基转移酶复合物靶向启动子。辅激活物-乙酰基转移酶复合物可乙酰化组蛋白尾部(Ac)，从而产生转录活性结构。另外的转录因子(TF)和RNA Pol II起始复合物可被招募到可接近的启动子上，并启动转录。图4突出显示了发现受PPAR调控的B5靶基因，其中大部分最终进入脂质代谢。

可激活PPAR的内源配体(内源激动剂)包括游离脂肪酸和类花生酸(eicosanoids)。PPAR也是许多药物(外源激动剂)的分子靶点。例如，贝特类(fibrates)(如氯贝特(clofibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil)、环丙贝特(ciprofibrate)、苯扎贝特和非诺贝特(fenofibrate))可激活PPARα。它们适用于胆固醇紊乱和以高甘油三酯为特征的紊乱。苯扎贝特还能激活其他类型的PPAR，即PPARβ/δ和PPARγ，并因此被认为是一种泛PPAR激活剂。抗糖尿病噻唑烷二酮类(TZD)可激活PPARγ，并用于治疗以胰岛素抵抗为特征的疾病，如糖尿病。GW501516(又称为GW-501,516、GW1516、GSK-516)是一种PPARδ受体激动剂。合成的化学全氟辛酸可激活PPARα，合成的全氟壬酸可激活PPARα和PPARγ。

次级MIP是由于初级MIP(如PPAR和/或Foxa1)的过表达而表达的MIP。如本文别处所述，表达目的蛋白超过阈值水平的细胞不仅以在表达目的蛋白未超过阈值水平的细胞中未观察到的水平表达PPAR和不相关的MIP，而且表达已知或可能受PPAR(如Hmgcs2、Acot1和Cyp4a14)影响的MIP。Ca3和Rassf9是Foxa1的转录靶点，因此可能是次级MIP。下面讨论的MIP可能是也可能不是次级MIP。

结构MIP

细胞骨架由以下多种细胞过程所需的肌动蛋白微丝、微管和中间丝网络组成，如细胞形状和对机械形变的抵抗力(Mays,Beck,&Nelson,1994)、蛋白质合成(Hudder,Nathanson,&Deutscher,2003)、蛋白质运输和分泌(Paavilainen,Bertling,Falck,&Lappalainen,2004；Stamnes,2002)、细胞成分的联合(Knull&Walsh,1992)和代谢通道(Aon&Cortassa,2002)。此外，单克隆抗体产生的增加与细胞骨架蛋白(如肌动蛋白、微管蛋白或肌动蛋白结合的丝切蛋白)的显著增加相关(Dinnis et al.,2006)。最近的研究表明，悬浮CHO细胞由粘附细胞通过破坏细胞外附着基质演变而来的，伴随着细胞骨架的重大变化，如肌动蛋白丝表达的增加，这是与整合素正确相互作用、抵抗剪切应力和悬浮细胞增殖所必需的(Walther,Whitfield,&James,2016)。因此，细胞骨架组织和肌动蛋白丝水平的调节可能会影响悬浮细胞适应性(cell fitness)和重组蛋白的表达，从mRNA翻译到蛋白分泌。

结构MIP直接促成细胞的结构，包括例如肌动蛋白。肌动蛋白单体可聚合以形成组织成在多种不同的细胞过程中发挥基础作用的动态网络的丝。肌动蛋白网络的周转可驱动多种细胞过程，包括细胞运动、细胞粘附、细胞形态变化、囊泡运输和胞质分裂。ACTC1是心肌肌节细丝的主要蛋白质，负责心脏的肌肉收缩功能。一直以来，ACTC1缺乏主要与心脏病有关(Debold et al.,2010；Wang et al.,2016)。

参与信号转导、囊泡转运活动和细胞粘附的MIP包括例如Tagap(T细胞激活GTP酶激活蛋白)、Rassf9(RAS相关结构域家族成员9)。

Rassf9基因编码的蛋白质定位于核旁内体。该蛋白可与肽酰甘氨酸α-酰胺化单加氧酶联合，并且可能通过分泌或内体途径参与该酶的运输。Clstn3(钙同线蛋白3)可以调节钙介导的突触后信号。

TAGAP不仅是一种信号蛋白，还参与细胞骨架的组织(参见上文的ACTC1)。因此，TAGAP参与胸腺细胞粘附的丧失以及胸腺细胞和T细胞的细胞骨架重组(Connelly et al.,2014；Duke-Cohan et al.,2018)。TAGAP基因的改变与多种自身免疫性疾病有关(Eyre etal.,2010)。

参与细胞基本代谢(如mRNA翻译)的MIP包括，例如天冬酰胺基-t-RNA合成酶(更多实例参见表1)。

参与蛋白质折叠的蛋白质(也称为蛋白质折叠蛋白)包括被认为具有伴侣活性的Erp27(内质网蛋白27.7kDa)，ERp57是内质网(ER)腔内蛋白，并且是蛋白质二硫键异构酶(PDI)家族的成员。ERp44也是一种蛋白质二硫键异构酶，参与内质网-高尔基体界面的蛋白质质量控制。

细胞存活和/或增殖蛋白包括CDK15(细胞周期蛋白依赖性激酶15)，其属于一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的大家族，可调节细胞增殖、细胞凋亡、细胞分化和胚胎发育。Ca3(碳酸酐酶3)可参与二氧化碳的可逆水合作用。

参与细胞凋亡的蛋白质包括CFLAR(CASP8和FADD样细胞凋亡调节因子)或SOD1(超氧化物歧化酶1)。

参与谷胱甘肽分解代谢的蛋白质包括GCLM(谷氨酸-半胱氨酸连接酶修饰亚基)或GGCT(γ-谷氨酰环化转移酶)。

真核细胞(本文中也称为真核宿主细胞或仅为宿主细胞)，如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，广泛用于产生重组治疗性蛋白的工业过程中。例如，CHO细胞、NSO、BHK和人胚胎肾-293(HEK-293)的细胞活力依赖于维生素的摄取。哺乳动物细胞不能合成维生素，因此哺乳动物必须从它们的饮食中获得维生素。维生素的主要功能是在如乙酰辅酶A的生物合成等多种酶促反应中充当辅酶因子或辅酶。已表明，在补料分批生物反应器生产条件下，维生素缺乏可以提高细胞克隆的活力及其在分泌的重组治疗性蛋白的效价方面的产率。这些效应是通过降低维生素B5或维生素H的水平来实现的。维生素代谢蛋白可以提高细胞中维生素的利用率，特别是维生素转运蛋白可以作为选择标记物。因此，在维生素缺乏最简单的形式中，在缺乏一种维生素的培养基中，表达相应维生素转运蛋白作为选择标记物的重组真核细胞可以比不表达相应维生素转运蛋白的细胞生长得更好。钠-多维生素转运蛋白SLC5A6已被表征为维生素B5或维生素H的转运蛋白。维生素代谢蛋白的其他实例包括泛酸激酶1、泛酸激酶2或泛酸激酶3。泛酸激酶是辅酶A(CoA)生物合成的关键调节酶。

本发明上下文中使用的转基因是编码给定蛋白质的分离的脱氧核糖核苷酸(DNA)序列。在MIP的情况下，转基因DNA序列也可以编码非编码RNA。术语“转基因”在本文中用于指通过转染导入细胞(如真核宿主细胞)的DNA序列。因此，转基因总是外源的，但可以是异源的或同源的。

本文中使用的外源核酸是指将涉及的核酸导入宿主细胞。外源核酸的来源可以是表达的同源核酸或异源核酸。相应地，术语“内源”是指在转染前存在于宿主细胞中的核酸分子。术语“异源核酸”是指来源于宿主细胞物种以外来源的核酸分子，而术语“同源核酸”是指来自与宿主细胞相同物种的核酸分子。因此，根据本发明的外源核酸可以利用异源核酸或同源核酸中的一种或两种。例如，人干扰素基因的cDNA在CHO细胞中是异源外源核酸，但在HeLa细胞中是同源外源核酸。类似地，当通过载体导入CHO细胞时，表1所示的编码MIP的基因是外源核酸，这种外源核酸是异源的(例如人、鼠、大肠杆菌(E.coli))或同源的(例如黑线仓鼠(Cricetulus griseus))。

除了MIP转基因外，根据本发明的一些转基因是编码目的蛋白的转基因，例如治疗性蛋白、具有治疗活性的ergo蛋白，包括免疫球蛋白(Ig)和Fc融合蛋白。某些免疫球蛋白，如英夫利昔单抗(类克(Remicade))或凝血因子VIII，尤其难以表达，因为大多数是未表征的细胞瓶颈。借助本发明的MIP表达载体、重组真核细胞和方法，可以确定和/或打开这些瓶颈。

表达转基因(如目的蛋白)的克隆的单位产率(如IgG产率)被确定为产生阶段，通常从第3天到第7天，计算的IgG浓度相对于活细胞密度积分(IVCD)的斜率，并以每细胞和每天的pg(pcd)表示。

易表达(ETE)转基因，特别是编码目的蛋白的转基因，如治疗性蛋白，在CHO的标准培养基中以高于10pcd的水平表达。ETE转基因的实例是曲妥珠单抗抗体。

难表达(DTE)转基因，特别是编码蛋白的转基因，特别是目的蛋白，如治疗性蛋白质，在CHO的标准培养基中以低于10pcd的水平表达。DTE转基因的实例包括编码英夫利昔单抗IgG1(类克)、依那西普Fc融合

本位所用的术语“转基因”不应包括未转录的侧翼区域，如RNA转录起始信号、聚腺苷酸化添加位点、启动子或增强子。

根据本发明的载体是能够将另外的核酸(如编码MIP的核酸)转运到细胞内的核酸分子。例如，质粒是一种类型的载体，逆转录病毒或慢病毒是另一种类型的载体。在某些实施方案中，载体在转染之前线性化。

MIP表达载体包括调控序列，如启动子、增强子、基因座控制区(LCR)、基质附着区(MARS)、支架附着区(SARS)、绝缘体元件和/或核基质相关DNA，所述调控序列可导致整合到表达载体中的MIP的有效转录。这些调控序列总是外源的，并且通常是异源的(见下文)。

启动子是指能够控制编码序列表达的DNA序列。在一些实施方案中，启动子序列包括近端和更远端的上游元件，后者元件通常被称为增强子。因此，“增强子”是一种能够刺激启动子活性的DNA序列，并且可以是同源的或异源的。

MIP表达载体，以及本文公开的任何其他载体或重组细胞可以包括一个或多个启动子，所述启动子选自：CMV、EF1α、CMV/EF1α融合启动子、SV40、RSV、PGK及它们的组合，所述启动子可以用于例如在对各自启动子特异的表达水平表达任何一种MIP或其组合。例如，启动子CMV/EF1α(通常称为非常强的启动子)可用于以CMV/EF1α启动子特异的第一表达水平(＝CMV/EF1α启动子表达水平+/-5％或10％)表达相应的基因，而启动子CMV(在全长时通常被称为强启动子(以下称为“CMV启动子”))和弱启动子(当作为用于降低表达的经修饰全长CMV启动子(有时称为“最小CMV启动子”)提供时)可用于以第二表达水平(＝CMV启动子表达水平+/-5％或10％)表达相应的基因，其中，第一表达水平超过CMV启动子特异的第二表达水平。根据要表达的目的蛋白的类型，可以使用一个启动子或另一个启动子。在某些实施方案中，启动子是可诱导的。不同的启动子可以是包括至少两个启动子的启动子阶梯的一部分。

启动子交换包括在宿主细胞内引入一个或多个启动子和/或产生一个或多个启动子的变体(本文中称为“重组启动子”)，其表现出一种以上的表达水平(例如，启动子阶梯)，或者不同的调控特性(例如，对所选基因的更严格的调节控制)，也可用于改变例如真核细胞(宿主细胞)(如CHO细胞)内源MIP的表达水平。

启动子阶梯包括多个启动子，它们的启动子活性水平不同。启动子阶梯可以包括2、3、4、5或更多个启动子，每个启动子都与在启动子控制下提供的基因表达水平的活性相关，例如，超过第一表达水平的第二表达水平。启动子阶梯可能与内源MIP基因相关，也可能与外源对应物相关。该阶梯将允许根据以对表达目的产物的转基因以某水平进行表达所需的MIP水平来切换启动子。这种阶梯也可以用于优化在不同类型的这种转基因情况下使用的表达水平。

根据本发明的载体质粒是适于将表达目的蛋白的转基因转运到细胞中的一种表达载体。它还包括调控序列，并且通常具有至少一个限制酶切割位点，该位点适于插入编码目的蛋白的核酸和任选地抗生素抗性基因和/或维生素转运蛋白(如钠-多维生素转运蛋白SLC5A6)。表达载体还可以包含复制起点。如本领域技术人员容易理解的，表达目的蛋白的转基因也可以整合到MIP载体中。

转座子是一种可移动的遗传元件，其通过“剪切粘贴”或“复制粘贴”机制有效地在载体和染色体之间进行转座。在转座过程中，转座子系统的转座酶(例如，PiggyBac转座子系统中的PB转座酶)识别位于转座子两端的转座子特异的末端反向重复序列(ITR)(任何转座子系统都有5′ITR和3′ITR)，并将内容物从原始位点移出并整合到染色体位点，如TTAA染色体位点。在此过程中，转座子系统的转座子系统(例如，PiggyBac转座子系统中的PB转座酶)识别位于转座子两端的转座子特异性末端反向重复序列(ITR)，并将其从原始位点移出并整合到染色体位点，例如TTAA染色体位点。例如，PiggyBac转座子系统的强大活性使得两个ITR之间的目的基因能够容易地被动员到靶基因组中。

例如，在美国专利公布2010/0154070中描述了PiggyBac转座子系统，其全部内容通过引用纳入本文(也参见美国专利公布2015/0361451)。在非病毒载体中，转座子有吸引力是因为它们能够在宿主基因组内的多个位点高频整合单个拷贝的DNA序列。与病毒载体不同，据报道一些转座子没有优先整合到细胞基因附近，因此它们不太可能引入有害突变。此外，转座子易于产生和处理，通常包括转座子供体载体/质粒(或仅包含两侧有反向重复序列的货物DNA的转座子载体)和转座酶表达辅助载体/质粒(在本文中也称为“转座酶表达载体”)或mRNA。为了在不干扰内源转座子拷贝的情况下在多种细胞系中动员DNA，开发了几种转座子系统。例如，最初从粉纹夜蛾(cabbage looper moth)中分离出来的PiggyBac(PB)转座子可以有效地将货物DNA转座到多种哺乳动物细胞中。在转座子供体质粒中，表观遗传调控元件可用于保护货物DNA在靠近质粒载体上的转基因时免受不需要的表观遗传效应。例如，MAR可以增加货物DNA基因组的整合和转录，同时防止异染色质沉默，以强大的人类MAR1-68和MARX-29元件为例。它们还可以充当绝缘体，并从而阻止邻近细胞基因的激活。因此，MAR元件已被用于在质粒载体或病毒载体的情况下介导高且持续的表达(参见美国专利公开号2015/0361451，其全部内容通过引用明确地纳入本文)。

MAR元件(也称为MAR序列或MAR)属于更广泛的表观遗传调控元件组，其还包括边界元件或绝缘元件，如cHS4、基因座控制区(LCR)、稳定的抗阻遏物(STAR)元件、普遍存在的染色质开放(UCOE)元件或组蛋白修饰物(如组蛋白去乙酰化酶(HDAC))。

MAR元件可以根据它们主要基于的已识别的MAR来定义：因此，MAR构建体是其大多数核苷酸(50％加上，优选为60％、70％或80％)基于MAR S4的MAR元件。在MAP中经常发现一些简单的序列基序，如高A和T含量。其他常见的基序有A盒、T盒、DNA解链基序、SATB1结合位点(H-box、A/T/C25)以及用于脊椎动物或果蝇属的共有拓扑异构酶II位点。

MAR通常被表征为真核染色体DNA中核基质附着的序列。MAR的性质仅部分由其一级结构决定。例如，已知在MAR元件中发现的典型一级结构(如富含AT的区域)会导致三级结构，即定义MAR功能的某些曲率。因此，MAR通常不仅由其一级结构来定义，还由其二级、三级结构来定义，例如其曲率度和/或物理性质(如熔化温度)。

在MAR元件中常见的富含AT/TA-二核苷酸的弯曲DNA区域(以下称为“富含AT区”)是包括大量A和T的弯曲DNA区域，特别是以二核苷酸AT和TA的形式。在优选实例中，所述DNA区域在一段100个连续的碱基对上含有至少10％的二核苷酸TA和/或至少12％的二核苷酸AT，优选地在一段100个连续的碱基对上(或者当富含AT的区域长度较短时，在相应的较短的一段上)含有至少33％的二核苷酸TA，和/或至少33％的二核苷酸AT，同时具有弯曲的二级结构。然而，“富含AT区”可以短至约30个核苷酸或更少，但优选为约50个核苷酸、约75个核苷酸、约100个核苷酸、约150个核苷酸、约200个核苷酸、约250个核苷酸、约300个核苷酸、约350个核苷酸或约400个核苷酸长或更长。

一些结合位点通常也具有相对较高的A和T含量，例如SATB1结合位点(H-box，A/T/C25)和脊椎动物(RNYNNCNNGYNGKTNYNY)(SEQ ID NO：154)或果蝇(GTNWAYATTNATNNR)(SEQID NO：155)的共有拓扑异构酶II位点。然而，通过区域弯曲模式的比较，可以容易地将结合位点区域(模块)，特别是包括一簇结合位点的TFBS区域与来自高A和T含量的MAR元件的富含AT和TA二核苷酸的区域(“富含AT区”)区别开。例如，对于人类MAR 1_68，后者可具有超过约3.8或约4.0的平均曲率度，而TFBS区域则可具有低于约3.5或约3.3的平均曲率度。已鉴定的MAR区域如本文其他部分所述，可通过可替代方式来确定，例如但不限于相对解链温度。然而，这些值是种属特异性的，并因此可随种属而不同，并例如可以更低。因此，各个富含AT和TA二核苷酸区域可具有更低的曲率度例如从约3.2至约3.4，或从约3.4至约3.6，或从约3.6至约3.8，且TFBS区域可具有按比例更低的曲率度，例如低于约2.7、低于约2.9、低于约3.1、低于约3.3。在SMAR Scan II中，将由本领域技术人员选择各自更低的窗口值。

一些优选鉴定的MAR元件包括但不限于MAR 1_68、MARX_29、MAR 1_6、MAR S4、MARS46，包括所有它们在WO2005040377和美国专利公开20070178469中公开的排列，其通过引用明确地纳入到本申请中以公开这些MAR元件和其他MAR元件的序列。鸡溶菌酶MAR也是优选实例(参见美国专利No.7,129,062，其也明确地纳入到本文中以公开MAR元件)。

如果载体被认为包含单一的MAR，这意味着在这个载体中有一个MAR，并且在该载体中没有其他相同或不同类型或结构的MAR。在某些实施方案中，这种单一的MAR位于编码例如目的蛋白的转基因整合位点的下游，例如在转基因整合位点和3′ITR之间。在某些实施方案中，这种转基因是编码位于5′ITR和3′ITR之间MIP的CDS。MAR跟随编码MIP的CDS的3′端的多腺苷酸化信号，位于多腺苷酸化位点和3′ITR之间。启动子如CMV启动子和/或CMV/EF1α融合启动子位于编码MIP的5′ITR和CDS处。

本文所用的转染是指将核酸(包括裸露或纯化核酸或携带特定核酸的载体)导入细胞，特别是真核细胞，包括哺乳动物细胞。在本发明的上下文中，可以使用任何已知的转染方法。其中一些方法包括增强生物膜的渗透性以将核酸带入细胞。突出的实例是电穿孔或微孔化。这些方法可以单独使用，或者可以由声波、电磁和热能、化学渗透促进剂、压力等支持，以选择性地提高核酸进入宿主细胞的通量率。其他转染方法也在本发明的范围内，例如基于载体的转染，包括脂质体转染或病毒(也称为转导)和基于化学的转染。然而，任何将核酸带入细胞的方法都可以使用。瞬时转染的细胞将在短时间内携带/表达转染的RNA/DNA，而不会将其传递下去。稳定转染的细胞将持续表达转染的DNA并传递下去：外源核酸已经整合到细胞的基因组中。根据本发明的稳定转染的细胞包括，例如，在用转座子载体转染后，MIP转基因已经成为细胞基因组的一部分的细胞。

在完全培养基中生长的细胞可利用标准浓度的所有维生素。标准浓度在本文中称为1×。B1、B5和H(1×)的标准浓度分别设定为7.5μM，2.5μM和0.5μM。确定了B5对CHO细胞具有约10

在具有限制浓度的所述维生素的培养基(限制性培养基或缺陷型培养基)中，相对于完全培养基(1×)中存在的相应维生素的所述标准浓度，所述浓度小于1×，例如，10

本发明尤其利用了这样一个事实，即在限制性培养基中，细胞的生长和/或分裂可能被阻滞，并且细胞产生MIP，该MIP导致目的蛋白以最大的阻滞/表达水平产生(“MA/EL”，[g/1])。当目的蛋白与一个或多个编码在细胞阻滞期间产生的MIP的基因共转染到细胞中时，当一个或多个MIP不存在/当细胞生长和/或分裂没有被阻滞时，目的蛋白可以以超过由相同类型的细胞表达的蛋白质的最大水平(“ML”，[g/1])的MA/EL产生。MA/EL可以大于1.5×ML、大于2×ML、甚至大于2.5×ML或3×ML。例如，当由重组细胞(如未经MIP共转染的重组CHO细胞)表达的目的蛋白(如抗体)的ML可以为约1g/l的抗体，目的蛋白(如由也表达一个或多个MIP的重组细胞表达的抗体)的MA/EL可以为约1.5g/l或2g/l的抗体或更多。

表达系统/载体通常包含选择标记基因，其有助于选择用包含编码目的蛋白的多核苷酸的载体转化的真核细胞(宿主细胞，在本文中也称为重组真核细胞)。该基因表达的选择标记(或“选择标记蛋白”)通常基于抗生素抗性。例如，通过添加嘌呤霉素，可以使用嘌呤霉素抗性选择表达盒来鉴定已用该盒成功转化的细胞。然而，对抗生素没有任何抗性的选择也是可能的。在本发明的情况下，维生素代谢蛋白，特别是维生素转运蛋白，可以单独或与其他选择标记结合用作选择标记。因此，在其最简单的形式中，在缺乏一种维生素如B5(泛酸)、维生素B1(硫胺素)和/或H(B8或生物素)的培养基中，表达相应维生素转运蛋白作为选择标记的重组真核细胞可以比不表达相应维生素转运蛋白的细胞生长得更好。然而，如本文所述，即使在标准培养基中，维生素转运蛋白也提供了生长优势，并因此可用作选择标记。除了基于例如抗生素抗性的选择标记基因之外，本发明的表达系统可以包含作为选择标记的一种或多种维生素代谢蛋白，特别是一种或多种维生素转运蛋白，例如钠-多维生素转运蛋白SLC5A6。

与本文公开的多核苷酸和蛋白质序列具有超过50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列一致性的核酸和蛋白质也是本发明的一部分，单独或者作为本文公开的任何系统(例如载体和细胞)、细胞、方法和试剂盒的一部分。本发明的核酸可以与任何野生型序列相差至少一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或更多个核苷酸。在许多情况下，优选由相应基因/cDNA的CDS组成的核酸。

术语序列一致性是指对核苷酸序列或氨基酸序列一致性的度量。通常，比对序列以获得最高顺序的匹配。“一致性”本身在本领域中具有公认的含义，并且可以使用已公开的技术进行计算。(参见例如：Computational Molecular Biology,Lesk,A.M.,ed.,OxfordUniversity Press,New York,1988；Biocomputing:Informatics and Genome Projects,Smith,D.W.,ed.,Academic Press,New York,1993；Computer Analysis of SequenceData,Part I,Griffin,A.M.,and Griffin,H.G.,eds.,Humana Press,New Jersey,1994；Sequence Analysis in Molecular Biology,von Heinje,G.,Academic Press,1987；和Sequence Analysis Primer,Gribskov,M.and Devereux,J.,eds.,M Stockton Press,NewYork,1991)。虽然存在多种方法测定两个核苷酸序列之间的一致性，术语“一致性”是本领域技术人员所熟知的(Carillo,H.&Lipton,D.,SIAM J Applied Math 48:1073(1988))。

任何具体的核酸分子是否与例如编码MIP的特定核酸序列或其一部分至少50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同，可以常规地使用已知的计算机程序来确定，如用DNAsis软件(Hitachi Software,San Bruno,Calif)进行初始序列比对，随后用ESEE 3.0版DNA/蛋白质序列软件进行多序列比对。

氨基酸序列是否与例如蛋白质形式的MIP或其一部分至少50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同，可以常规地使用已知的计算机程序来确定，如BESTFIT程序(Wisconsin Sequence Analysis Package,Version 8for Unix,Genetics Computer Group,University Research Park,575Science Drive,Madison,Wis.53711)。BESTFIT使用“Smith and Waterman,Advances in Applied Mathematics 2:482-489(1981)”的局部同源性算法来寻找两个序列之间的最佳同源性片段。许多MIP被深入地研究，并且有一个，但通常不止一个保守区域。如本领域技术人员将理解的，核酸/蛋白质序列的变异优选地(如果不是排他地)在相应MIP的这种一个或多个保守区域之外。

当使用DNAsis、ESEE、BESTFIT或任何其它序列比对程序来确定具体序列是否例如与根据本发明的参照序列95％一致时，设定参数根据参照核酸序列或氨基酸序列的全长计算一致性百分比，并且与参照序列中核苷酸总数存在高达5％的同源性差距是允许的。

选择的MIP对转基因表达的效应

如上所述，Foxa1在过表达时通常会增加细胞活力、活细胞密度以及易表达和难表达的治疗性蛋白的产生。这种效应可能与Foxa1介导的Tagap上调有关。事实上，当Foxa1过表达时，Tagap可以暂时增加活细胞密度，并且观察到易表达和难表达的治疗性蛋白的效价增加。

Tagap是Rho GTP酶激活蛋白(GAP)家族的信号蛋白成员。在胸腺细胞中，Tagap显示出调节活性RhoA的丰度，从而促进细胞骨架重组和β1整合素介导的粘附的释放，允许胸腺细胞从皮质迁移到髓质(Duke-Cohan et al.,2018)。此外，发现Tagap和心肌肌动蛋白α(ACTC1)在维生素B5选择的产生治疗性蛋白的细胞中以非常高的水平上调，并且Tagap的过表达显示出增加ACTC1的表达，其转而增加多种治疗性蛋白的产生。因此，在CHO悬浮细胞中，TAGAP可以作为细胞内细胞骨架信号到细胞表面整合素的介质，从而改善细胞增殖、活力和对悬浮的适应。

有意思地，在适应悬浮的CHO细胞中观察到球形整合素聚集，以及肌动蛋白含量的增加和球形肌动蛋白鞘的形成(Walther,Whitfield,&James,2016)。因此，Tagap表达的增加有助于改善肌动蛋白介导的细胞适应悬浮环境。由于肌动蛋白细胞骨架参与分泌途径的调节，Tagap上调也有助于提高治疗性蛋白质的分泌(Stamnes,2002)。值得注意的是，在Tras高产克隆中上调的另一个候选基因，Arhgap42(Rho GTP酶激活蛋白42)是一种Rho GTP酶激活蛋白，其被证明位于肌动蛋白应激纤维和粘着斑(focal adhesion)，并促进细胞运动(Hu et al.,2018；Luo et al.,2017)。此外，Arhgap42也是Foxa1靶基因。因此，Arhgap42的表达也在本发明的范围内，优选以增加效价和活细胞密度。

如上所述，ACTC1(肌动蛋白α心肌1)基因已知参与心肌α肌动蛋白的合成。它还通过重组真核细胞(如CHO细胞)来改善ETE和DTE治疗性蛋白质的表达和分泌。据观察，ACTC1水平的提高伴随着总肌动蛋白聚合的减少，这意味着细胞骨架的组织控制或影响治疗性蛋白的表达或分泌。为了支持这一观察结果，研究表明肌动蛋白聚合水平自发降低的CHO细胞池分泌的重组蛋白水平显著更高。由于肌动蛋白过表达细胞释放的治疗性蛋白的增加并不伴随着IgG轻链和重链mRNA的增加(数据未显示)，因此得出这样的结论，即这种肌动蛋白效应是转录后的。

所述数据支持了ACTC1过表达积累了过量的肌动蛋白单体，这可能会扰乱细胞内G/F-肌动蛋白的平衡，从而导致观察到的F-肌动蛋白聚合形式的减少。肌动蛋白动力学和基因表达的相互作用已经在哺乳动物细胞中被提出。例如，研究发现了使用引发F-肌动蛋白破坏的化学试剂处理原代小鼠细胞会导致翻译和蛋白质合成的整体抑制，并且激活了细胞应激反应(Silva,Sattlegger,&Castilho,2016)。这可以表明无论是自发的还是由ACTC1过表达引起的肌动蛋白聚合的减少，都介导了CHO细胞重组蛋白表达的增加，并且这不会损害细胞分裂或细胞活力。可以推断，F-肌动蛋白解聚可能会引起肌动蛋白组装的翻转，从而增强囊泡和蛋白质的运输。例如，colifin是一种肌动蛋白解聚蛋白，可诱导肌动蛋白重组，从而促进小分子的胞吐和囊泡运输(Birkenfeld,Kartmann,Betz,&Roth,2001)。类似地，选择聚合肌动蛋白水平较低的CHO悬浮细胞可以显示出较高的细胞骨架重组，转而可以改善重组蛋白的分泌。然而，ACTC1过表达的另一个有利效应是导致早期糖酵解的细胞毒性乳酸副产物的积累减少。报道表明，细胞骨架与乳酸积累的相互作用显示出干扰细胞骨架可以抑制乳酸转运体和进入卵母细胞(Tosco,Faelli,Gastaldi,Paulmichl,&Orsenigo,2008)，表明CHO细胞肌动蛋白解聚可以防止有毒的细胞内乳酸浓度的积累。

总体而言，有几种机制可以解释肌动蛋白过表达对真核细胞(如CHO细胞)蛋白质产生的正效应，这可能与这些细胞的基础代谢和糖酵解产生的能量以及蛋白质分泌的潜在激活有关。总之，可以表明ACTC1过表达和/或使用SiR-actin染色和细胞分选检测F-肌动蛋白聚合的自发变化都可以用于促进从稳定的细胞池中分离高表达CHO细胞。

这可以表明，细胞骨架蛋白和细胞骨架组织的调节可用于提高生物技术目的的蛋白产生。

如上所述，Erp27是一种选择性地与未折叠蛋白质结合并与ER中的二硫键异构酶Erp57相互作用的蛋白质(Alanen et al.,2006；Kober et al.,2013)。如上所述，Foxa1是一种参与多种器官发育的先锋转录因子(Zaret&Carroll,2011)。研究表明，这些MIP的特定组合的表达改进了补料分批培养中的细胞密度和细胞活力，提高了易表达和难表达的治疗性蛋白的产生，并减少了活性氧物质，为高效治疗性蛋白的产生提供了新的途径。表2显示了与亲代CHO细胞和Tras多克隆细胞(PC)相比，Tras高产克隆(HPC)中上调的基因(图11-图15)。

位于ER的蛋白质Erp27被证实参与易表达和难表达的治疗性蛋白质的高水平产生。尽管Erp27是PDI家族的氧化还原非活性成员，但其可能参与蛋白质折叠，因为其选择性地与未折叠的蛋白质结合并与二硫键异构酶Erp57相互作用(Alanen et al.,2006；Koberet al.,2013)。值得注意的是，难表达的蛋白质容易错误折叠，并且未折叠的蛋白质反应(UPR)显示在难表达的蛋白质表达时被激活(参见综述Hansen et al.,2017)。因此，Erp27和Erp57的过表达可能直接有助于减少错误折叠的难表达蛋白质的积累，从而防止或延缓UPR诱导的细胞凋亡。这很好地解释了在表达难表达蛋白质的细胞中，Erp27和Erp57共同过表达时细胞活力和活细胞密度的增加。虽然Erp27和Erp57在内质网应激时显示出上调(Bargsted,Hetz,&Matus,2016；Kober et al.,2013)，这种上调可能不足以处理大量错误折叠的重组蛋白。除了增加治疗性蛋白的产生，Erp27和Erp57的过表达也可以防止产品的质量问题，因为发现抗体质量随着细胞活力的下降而下降(Kaneko,Sato,&Aoyagi,2010)。相比之下，曲妥珠单抗抗体的高产生并没有引发完全的UPR反应(Le Fourn et al.,2014)，这与Erp27过表达，无论是否与Erp57结合，在这些条件下都不能提高细胞活力以及对活细胞密度没有或几乎没有效应的发现一致。然而，正如Erp27适度过表达增加曲妥珠单抗效价的事实所表明的，在这些条件下CHO细胞的折叠能力可能仍是一个瓶颈。

虽然ER中的蛋白质折叠被证明是产生几种治疗性蛋白质的限制性步骤，但关于PDI和Erp57过表达对治疗性蛋白质产生的效应，发表了相互矛盾的结果(参见综述Hansenet al.,2017)。

在易表达和难表达的蛋白高产克隆以及Foxa1过表达细胞中也观察到Ca3的上调，在Tagap过表达细胞中的上调程度较小。值得注意的是，Ca3显示出能抑制H

最后，在易表达和难表达的高产克隆以及Foxa1过表达细胞中也观察到了Rassf9的上调。Rassf9被证明与再循环内体有关，并被认为通过与整合膜蛋白的相互作用来调节囊泡的运输(Chen,Johnson,&Milgram,1998)。虽然Rassf9的过表达只导致Tras14的治疗性蛋白效价增加，而不是Tras6，但其可能参与治疗性蛋白的分泌。

总体而言，可以观察到几个CHO细胞基因的上调有助于提高各种易表达和难表达的治疗性蛋白的产生。有趣的是，其中几个CHO基因似乎被Foxa1转录激活因子上调。因此，发明人得出结论，Foxa1的表达提高可能引起一个有利于高水平治疗性蛋白产生的转录程序，并且这为提高重组目的蛋白的产生提供了一种方便的途径。

本发明将在下面通过非限制性实例进行解释。

实施例

候选MIP选择

RNASeq概述

破译了B5选择过程中细胞内发生的遗传变化和代谢变化。为此，通过RNASeq进行了转录组分析，将B5与未选择的细胞进行比较，并将抗生素与未选择的细胞进行比较(图1A)。确定了在AB选择和B5选择之间表达显著上调(至少增加1.5倍，P>0.5)的基因，并在ETE和DTE重组细胞系中检测到该基因。发现三十一(31)个候选基因作为B5选择目标(表1)。

这些基因的表达模式可以分为两类(图1B)。第一类包括大多数候选基因，经抗生素(AB)选择后，重组蛋白转染后的基因表达下降(上图)。然而，基因表达在B5选择的重组细胞中有提高。这种表达模式的假设是，由于竞争细胞机制以大量产生重组蛋白，基因转录受到挑战。相反，B5选择可以改善整体细胞适应性和新陈代谢，从而提高目的基因的表达。

对于第二种表达模式(图1B下图)，与未转染的细胞相比，经AB和B5选择的细胞都诱导了靶基因，在经B5选择的细胞中表达更高。在这种情况下，靶基因可以被诱导以响应所述重组蛋白，并参与重组蛋白产生和从细胞分泌的不同步骤，或者为由炎症反应引起的解毒过程的一部分。

B5选择主要诱导了酶和转运蛋白等代谢基因的改变(9/31靶基因)。由于B5的选择是基于缺乏B5引起的初级代谢的变化，因此预计大量的靶基因将是多种细胞代谢的一部分。

意外地，这些基因中有5个与脂质代谢有关。通过深入研究文献，发明人发现其中三个基因，即Hmgcs2，Acot1和Cyp4a14，是一个共同的转录因子PPAR的靶点(Rakhshandehroo et al.,2010)。

羟甲基戊二酰辅酶A合酶2(Hmgcs2)编码一种线粒体蛋白质，其通过将乙酰辅酶A与乙酰辅酶A缩合形成HMG辅酶A催化酮体生成的第一反应。其决定了饥饿动物的肝脏中脂肪酸的代谢命运(Vila-Brau et al,2011)。

Acot1编码可催化酰基辅酶A水解为游离脂肪酸和辅酶A(CoASH)的酰基辅酶A硫酯酶。其参与长脂肪酸代谢。

Cyp4a14是一种细胞色素P450，已被证明参与小鼠的肝损伤、炎症和纤维化(Zhang,2017)。

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是属于核激素受体超家族的配体激活转录因子，在体内营养平衡中起重要作用(Kersten et al.,2000)。已知有三种不同的PPAR亚型：PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。所有的PPAR都可与核受体RXR形成异源二聚体，然后与位于其靶基因启动子上的PPAR反应元件(PPRE)序列结合。由PPAR对转录的激活依赖于许多不同的步骤，包括配体与PPAR的结合、PPAR与靶基因的结合、辅阻遏物的去除和辅激活物的募集、染色质结构的重塑以及最终促进基因转录(Michalik et al.,2006)。PPAR可调节在脂质和碳水化合物代谢、血管生物学、组织修复、细胞增殖和分化以及两性异形中起作用的基因的表达(Wahli et al.,2012)。因此，本研究将重点放在PPAR和PPAR靶点上，以检查B5选择和PPAR激活之间是否存在导致PPAR靶点激活的联系。

另一个注意到的靶基因是参与肌动蛋白合成的ACTC1基因。细胞骨架的组织对许多细胞成分，如蛋白质的合成和分泌(Hudder et al,2003)或代谢网络的稳定性(Aon andCortassa,2002)非常重要。因此，重组蛋白产生的增加可能与细胞骨架的增加、分泌途径(ER伴侣)和代谢机制的增加有关(Dinnis et al,2006)。最近的研究表明，悬浮CHO细胞是由粘附细胞通过重组其细胞骨架来增强其皮质下肌动蛋白鞘进化而来的(Walther,2016)。因此，肌动蛋白的调节可能会影响悬浮细胞适应性和重组蛋白产生。

与治疗性蛋白的高产率相关的基因鉴定

表现出与CHO细胞以高水平产生治疗性蛋白相关的表达变化的基因被鉴定和测试为用于改进治疗性蛋白产生的新细胞工程候选物。为此目的，进行了转录组分析以比较三种不同类型的细胞：CHO细胞克隆以高水平产生易表达的曲妥珠单抗(Tras)抗体，同时保持高细胞密度，显示平均单位产率为每细胞每天分泌19.3pg(pg/细胞/天)Tras，并且分析了平均最大活细胞密度(VCD)为每毫升4330万个细胞。将这些细胞系与抗生素选择稳定表达转基因的细胞(单位产率为7.4pg/细胞/天，最大VCD为3630万个细胞/ml)后获得的Tras多克隆细胞群以及亲代未转染的CHO细胞进行比较(图1c)。

根据两个标准选择候选基因：首先，选择与亲代CHO细胞相比在Tras高产克隆中显著上调的113个mRNA(图1c)。还选择了与多克隆Tras表达细胞池相比在高产克隆中上调的1774个mRNA。发现51个mRNA符合这两个标准，对应于32个基因，其上调表达可能与Tras高产率有关(图1c，表2)。利用RT-qPCR在不同的样本上进一步证实了候选基因mRNA水平的变化(图16，数据未显示)。意外地，本体分析表明了候选蛋白编码基因大多与信号和细胞粘附有关(表2，图1d)。还确定了参与蛋白质折叠(Erp27)、细胞存活(Ca3、Cdk15、Vegfd)、细胞生长(Clstn3)、囊泡运输(Rassf9、Clstn3)和细胞骨架组织(Mybpc2、Tagap、Arhgap42)有关的基因，这些都是之前被提出影响治疗性蛋白质产生的细胞功能(表2，图1d，Baek et al.,2015；Fischer et al.,2015；Hansen et al.,2017)。有趣地，与其在亲代CHO细胞中的表达相比，这些候选基因中的大多数也在CHO细胞克隆中上调，高水平产生了另一种易表达的抗体(贝伐单抗)和难表达的干扰素β蛋白(数据未显示)。这表明候选基因的上调并不仅仅与显示出高曲妥珠单抗产率的细胞相关，从而表明这些候选基因可能参与了多种易表达和难表达的治疗性蛋白的高水平产生。

图4至图10说明了PPAR、ACTC1和其他多种来源的MIP候选物对ETE和DTE CHO细胞系产生的正效应的总结。

图1和表2显示：

·与曲妥珠单抗高产率相关的基因包括参与蛋白质折叠、细胞存活、囊泡运输和细胞骨架重塑的基因。

·Foxa1是一种先锋转录因子，在曲妥珠单抗高产克隆中被上调，并且可能激活有利于治疗性蛋白产生的转录反应。

·B5选择诱导了脂质代谢基因的改变。

·PPAR转录因子似乎是某些B5靶向脂质基因的调节因子。

·细胞骨架的调节和形态通过肌动蛋白产生可能在细胞适应性和重组蛋白产生中起作用。

注释图1和表1：

为了确定与曲妥珠单抗高产率相关的基因，进行了转录组分析。在该分析中，选择了与CHO-M WT细胞相比，在曲妥珠单抗高产克隆中上调的基因，并与曲妥珠单抗产生的细胞多克隆进行了比较(图1C)。鉴定出与高产率相关的32个基因(候选基因，表1)。重要的是，这些基因的表达可能是曲妥珠单抗高产率的原因或结果。将进一步重点放在这样的潜在候选基因上，即这些候选基因基于它们的功能可以提高治疗性蛋白的产率(图1D)。

图2和图3提供了这些不同的MIP(Erp27、Erp57、Ca3、CDK15、Rassf9、Clstn3、Tagap和Foxa1)对曲妥珠单抗(ETE)和英夫利昔单抗(DTE)产生的效应的总结。

治疗性蛋白高产克隆中发现的MIP候选基因

候选基因的过表达可增加曲妥珠单抗产生(图2)：

图2A至图2E显示了候选MIP对曲妥珠单抗(易表达(ETE)的抗体)产生的效应。为此目的，从用于转录组分析的曲妥珠单抗多克隆群中分离出两个保持快速细胞分裂的曲妥珠单抗中等产生克隆。用质粒稳定转染这些克隆以表达MIP(Tagap、Rassf9、Erp27、Erp57、Erp27+Erp57、Clstn3、CDK15、Ca3和Foxa1)。在补料分批培养的不同时间，对这些稳定群中的曲妥珠单抗产生进行评估。以SRP14的过表达作为阳性对照，表达GFP的细胞或经空载体转染的细胞作为阴性对照。虽然Rassf9、Foxa1和Ca3的过表达增加了曲妥珠单抗产生，但Erp57、Clstn3和CDK15的过表达以及Erp27和Erp57的共同过表达不影响曲妥珠单抗产生。Tagap过表达对曲妥珠单抗产生有可变效应，但有时是正效应。当强过表达时，Erp27降低了曲妥珠单抗产生，当轻微过表达时，Erp27增加了曲妥珠单抗产生。根据数据库，Ca3和Rassf9是Foxa1的转录靶点。在Foxa1过表达细胞中确实存在Ca3和Rassf9的过表达。这些结果强烈表明Foxa1过表达可诱导提高曲妥珠单抗产生的基因的转录。

总之，发明人发现：

·Rassf9、Ca3和Foxa1的过表达可提高曲妥珠单抗产生。

·当强过表达时，Erp27可降低曲妥珠单抗产生，而当轻微过表达时，Erp27可增加曲妥珠单抗产生。

·Erp57、Clstn3和CDK15的过表达以及Erp27和Erp57的共同过表达对曲妥珠单抗产生无影响。

·Foxa1转录反应可能为曲妥珠单抗产生形成有利的环境。

特定候选MIP的过表达可增加英夫利昔单抗(难表达(DTE)抗体)产生(图3)：

图3A和图3B显示了候选MIP对英夫利昔单抗(难表达(DTE)抗体)产生的效应。用表达MIP的质粒稳定转染英夫利昔单抗产生克隆。在补料分批培养的不同时间，对这些稳定群中的英夫利昔单抗产生进行评估。以空载体转染的细胞作为阴性对照。尽管Erp27或Erp57的表达没有增加英夫利昔单抗产生，但Erp27和Erp57的共表达或Tagap的表达增加了英夫利昔单抗产生。在补料分批培养的第9天和第11天，过表达Tagap和Erp27+Erp57的细胞的活细胞密度较高。

总之，发现了Tagap的过表达和Erp27和Erp57的共同过表达可提高补料分批培养第6天和第9天的活细胞密度，并改进了英夫利昔单抗产生。

Erp27是一种存在于内质网中的蛋白质，其可与未折叠的蛋白质结合(Kober etal.,2013)。虽然Erp27最初被注释为蛋白质二硫键异构酶(PDI)，但其不具有任何氧化还原活性。具体地，Erp27包含PDI的非催化b和b′结构域，但其缺乏催化二硫醇-二硫化物交换所需的CXXC活性位点(Alanen et al.,2006)。然而，已知Erp27与PDI Erp57相互作用，从而触发二硫键的形成(Alanen et al.,2006)。Erp57表达的增加显著地增加了CHO细胞中血小板生成素的产率(Hwang et al.,2003)。

Erp27单独过表达或与Erp57一起过表达可增加治疗性蛋白的产生

由于Erp27在体外和体内均显示与二硫键异构酶Erp57结合(Alanen et al.,2006)，因此假设Erp27-Erp57复合物参与治疗性蛋白折叠，提供产生优势。

通过评估Erp27和Erp57过表达对曲妥珠单抗分泌水平的效应来评估这一假设。为此目的，从先前用于转录组分析的曲妥珠单抗多克隆群中分离克隆，并且选择在补料分批培养中表现出高产率(多克隆群的1.8倍)、同时保持快速细胞分裂率的克隆。值得注意的是，在补料分批培养的第0天或第8天，该克隆的Erp27mRNA水平与亲代CHO细胞相比，上调了3至6倍(图11a)。相反，在第0天，在CHO亲代细胞和产生Tras的克隆中，Erp57mRNA水平相似，而在第8天，观察到克隆中的Erp57mRNA水平轻微上调至1.2倍。该克隆经Erp27和/或Erp57表达载体稳定转染，或以GFP表达载体稳定转染作为对照，在多克隆群的补料分批培养过程中评估了分泌的Tras的水平。

当Erp57过表达或和Erp27共表达过表达时，在补料分批培养的第6天，活细胞密度增加，而在第10天，细胞活力降低(图17a，图17b)。总体而言，Erp57过表达细胞的Tras效价水平与对照细胞的相似(图11b)。相反，补料分批培养过程中的生长和细胞活力不受Erp27过表达的影响(图17a，图17b)。然而，Erp27过表达导致了Tras水平下降，这也在Erp57共表达时被注意到(图11b)。发明人注意到，与产生Tras的克隆相比，Erp27过表达导致了Erp27mRNA水平显著增加(图17c至图17d)，表明这种过表达水平可能导致这些蛋白活性的代谢失衡，从而确实降低Tras的表达。因此，稳定转染的细胞中Erp27表达载体的量被调低。事实上，在Erp27过表达减少的情况下，观察到了Tras水平增加14％(图11c和图17e)。总体而言，该结果表明Erp27的适度过表达增加了Tras产生。

如转录组分析所表明的，在以高水平表达难表达的干扰素β的克隆中，Erp27mRNA的表达也增加了(数据未示出)，因此进一步评定了Erp27和Erp57过表达对难表达的治疗性蛋白生产的效应。英夫利昔单抗嵌合免疫球蛋白(Infli)和依那西普Fc融合蛋白被用作另外两个难表达的治疗性蛋白的实例。与对Tras获得的结果相反，在表达英夫利昔单抗的克隆中，Infli效价不受Erp27过表达的影响，而在Erp57过表达时降低(图11d和图17F，图17g)。然而，在补料分批培养的第9天和第11天，Erp27和Erp57的共同过表达得到了英夫利昔单抗效价相对于表达GFP的对照细胞分别增加了61％和72％(图2d)。此外，在补料分批培养的第9天，Erp27和Erp57共同过表达形成了活细胞密度和细胞活力的增加(图11e和图17h)。

还评定了Erp27和Erp57共同过表达在产生依那西普克隆中的效应。分离共表达Erp27和Erp57的单个的亚克隆，并使用

Foxa1过表达可增加曲妥珠单抗产生并减少氧化应激

意外地，发明人发现在与曲妥珠单抗高产率相关的32个基因中，有一种称为Foxa1的先锋转录因子。Foxa1可以激活有利于治疗性蛋白产生的转录反应。Foxa1可以与抑制性异染色质结构结合，其可以独立于其他转录因子而释放基因表达(参见综述，Zaret&Carroll,2011)。Foxa1参与不同器官的发育，如肝、胰腺、肺和前列腺(Friedman&Kaestner,2006)。因此，发明人假设Foxa1可以激活一个有利于产生治疗性蛋白(如Tras)的转录程序。

一致地，在补料分批培养的第0天和第8天，与亲代CHO细胞相比，Tras克隆中的Foxa1mRNA表达增加，分别上调1.5倍和2.1倍(图18a)。在转录组分析中，在Tras高产克隆中观察到相对于亲代CHO细胞对照的3倍上调，因此表明Foxa1表达可以进一步增加(见表2)。因此，用Foxa1表达载体稳定地转染了产生Tras的克隆。在CMV/EF1α强启动子控制下的Foxa1稳定表达导致了在抗生素介导的选择过程中细胞死亡增加(数据未显示)。然而，用一个最小的CMV启动子取代这个强启动子消除了这一不希望的效应，并且当Foxa1过表达时，最终Tras效价增加了57％(图12a)，而Foxa1mRNA在补料分批培养的第0天和第8天分别上调了40倍和14倍(图12d，图12e)。当比较Foxa1过表达细胞和对照细胞直到第6天时，补料分批培养中的细胞生长是相似的，Foxa1过表达细胞继续分裂到第9天，平均活细胞密度达到3100万个细胞/ml，而对照细胞在第8天达到1900万个细胞/ml的峰值(图12b)。此外，Foxa1过表达细胞的活力一直保持在90％以上直到第9天，而对照细胞活力从第7天开始下降，并在第9天低于75％(图12c)。

在产生Tras克隆中Ca3、Rassf9和Tagap在Foxa1的过表达时被上调

几项研究已经证明，可以通过延长补料分批培养中的细胞存活来提高产率(参见综述，Kim et al.,2012)。在已确定的32个基因中，Ca3和CDK15(见图2b)可促进细胞存活。Ca3可保护细胞免受氧化应激(Di Fiore et al.,2018)，而CDK15可保护细胞免受凋亡(Park et al.,2014)。因此，这些蛋白质的过表达可能会延长补料分批培养中细胞的寿命，从而提高产率。

另一个关注点是在运输囊泡中发现的两种蛋白(Rassf9和Clstn3)(Chen et al.,1998；Rindler et al.,2007)，它们可能参与治疗性蛋白分泌。

Tagap是一种信号蛋白，参与胸腺细胞粘附的丧失和胸腺细胞和T细胞的细胞骨架重组(Connelly et al.,2014；Duke-Cohan et al.,2018)。类似地，对于肌动蛋白，Tagap过表达可以改善细胞对悬浮的适应，并可以触发细胞骨架重组，从而改善分泌。值得注意的是，Tagap在B5选择的细胞中也过表达。

Foxa1是一种先锋转录因子这一事实表明，其可以直接增加曲妥珠单抗重链(HC)和轻链(LC)转基因的转录。然而，在Foxa1过表达时，没有观察到曲妥珠单抗HC和LC mRNA水平的显著变化(图18b)。为了证实Foxa1介导的曲妥珠单抗效价的提高是由CHO细胞基因的转录激活导致的，这些基因也在Tras高产克隆中上调(表2)。使用

Ca3和Tagap过表达可增加曲妥珠单抗产生

为了验证Foxa1过表达导致的Tras效价升高是否是Ca3、Rassf9和/或Tagap上调的结果，使这三个候选基因在产生Tras的克隆中稳定过表达，并对从补料分批培养获得的Tras效价进行评定。一致地，Tagap过表达时，从产生Tras的克隆中获得了较高的Tras效价，而Ca3或Rassf9过表达没有检测到有效应(图13a)。当Tagap过表达时，在培养的第6天和第8天观察到活细胞密度增加，在第8天最大活细胞密度为3100万个细胞/ml(图13b)。然而，细胞活力从第9天开始急剧下降(图13c)。Tagap过表达时Tras产生的增加与Foxa1过表达时的水平相似，效价为1331μg/ml，尽管从Tagap过表达观察到长期补料分批培养的细胞活力较低(图12a-图12c和图13a-图13c)。Tagap过表达时，也观察到Tras的HC和LC的表达略有增加(分别为1.6和1.3)(图19a)。

有趣的是，Tagap过表达时，Ca3的表达也增加了10倍(图13d)。为了评定单独的Ca3过表达缺乏效应是否是由不利的表达水平造成的(图13a-图13c)，滴定了用于建立稳定细胞系的表达载体的量。在较高的Ca3过表达水平下，曲妥珠单抗效价略有增加，而活细胞密度和活力不受影响(图13e和图19b，以及未显示的数据)。总之，虽然Tagap过表达可以重现Foxa1介导的曲妥珠单抗效价的增加，并暂时提高活细胞密度，但Tagap过表达会在补料分批培养结束时降低细胞活力。总体而言，Foxa1对细胞活力和细胞生长以及蛋白质效价的正效应可能来自其对几个靶基因表达的效应。

Foxa1还可改进难表达治疗性蛋白的产生

进一步评定了Foxa1过表达对难表达的英夫利昔单抗分泌的效应。令人印象深刻的是，Foxa1过表达后，英夫利昔单抗的产生增加了接近一倍，平均效价达到378μg/ml，Foxa1mRNA水平增加了8.2倍(图14a，图14e)。值得注意的是，Foxa1过表达细胞显示从第6天到第9天活细胞密度显著增加，在第7天达到最大活细胞密度1220万个细胞/ml，而对照细胞仅达到860万个细胞/ml的活细胞密度(图14b)。一致地，发明人观察到，Foxa1表达细胞的细胞活力保持显著较高，防止了从第7天起观察到的对照细胞的细胞活力崩溃(图14c)。这伴随着在第7天和第8天Foxa1过表达细胞中ROS积累的减少(图14d)。与在产生Tras的克隆中Foxa1过表达后观察到的类似，Ca3、Rassf9和Tagap的mRNA水平也在Foxa1过表达后上调(图14e)。一致地，发明人在Tagap过表达后获得了45％的英夫利昔单抗产生的增加，平均效价为283μg/ml(图15a)。因此，虽然Tagap过表达可以重现Foxa1介导的Tras效价增加，但其只能部分模拟Foxa1诱导的英夫利昔单抗效价的增加。在产生Tras的克隆中观察到，Tagap过表达导致了英夫利昔单抗克隆的活细胞密度迅速增加，在第6天的最大活细胞密度为1200万个细胞/ml(图15b)。然而，与Foxa1过表达细胞相比，Tagap过表达后细胞活力基本保持不变(图15c)。值得注意的是，产生英夫利昔单抗的克隆中Tagap过表达也导致了Ca3mRNA水平的上调(图15d)。综上所述，这些结果表明Foxa1过表达可以用于增加CHO细胞中难表达和易表达的治疗性蛋白的产生水平，并且这种效应可能部分源于Foxa1介导的Tagap表达水平的提高。

B5选择中发现的候选MIP(PPAR)

图5A和图5B显示了，无论是否有PPRE报告序列，在AB和B5选择的细胞中观察到了DsRed(Discosoma sp.Red)活性的显著增加，表明DsRed的表达是独立于PPAR激活而被诱导的。这种诱导可以用B5选择的细胞比AB选择的细胞整体上适应性改进来解释。

然而，当外源加入mPPARα时，仅在PPRE报告基因控制下，B5选择的细胞中DsRed的活性才显著更高。结果表明，B5选择产生了稳定的细胞，组成性地产生了一种未知的PPAR激动剂，这可能是B5选择可以被细胞感知为饥饿应激。因此，与AB选择的细胞相比，外源性PPARα在B5选择的细胞中更为活化。

总结：

·在B5饥饿选择过程中积累了未识别的PPAR激动剂。

·与抗生素选择的细胞相比，B5选择的细胞中更好的适应性导致了总体上更好的基因表达。

·在B5选择的细胞中，外源PPARα活化更高，导致了与抗生素选择的细胞相比，PPAR靶基因的表达更高。

图6A和图6B显示了苯扎贝特(2-[4-[2-(4-氯苯甲酰)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸)的活性。据报道，苯扎贝特是一种通用的PPAR泛激动剂(Wilson et al.,2000；Inoue etal.,2002)。

苯扎贝特已经作为抗高血脂症的药物在临床上使用。在补料分批3天后，在ETE上加入苯扎贝特可诱导RNA-Seq筛选中发现的PPAR靶基因HmgCs2和Acot1，以及已知的PPAR靶基因DBl1、Ascl1(Rakhshandehroo et al.,2010)和RXR核受体(图6A)。Cyp4a14在加入苯扎贝特时没有被诱导，这可能意味着通过其他激动剂或PPAR的其他控制机制可能被用于控制该基因的表达。有趣的是，B5靶基因Slc22a14被苯扎贝特激活。Slc22a14基因已经被表明与小鼠雄性能育性有关(Maruyama,2016)，但尚未有与PPAR反应相关的功能被描述。

在补料分批的第3天加入苯扎贝特显著提高了在补料分批培养过程中受到饥饿应激时的细胞存活率(数据未显示)，但在正常的补料分批培养条件下没有观察到IgG产生的提高(参见M&M以了解补料分批培养)。补料分批培养的第3天对应于细胞分裂的指数期。在补料分批培养过程中(第1天)较早地添加苯扎贝特，显示了在补料分批培养结束时有利于重组蛋白(图6B)。

苯扎贝特还在DTE细胞中被测试。然而，虽然诱导了相同的靶基因，但细胞产生和细胞适应性未改进。因此，通过苯扎贝特的PPAR激活和靶基因诱导似乎不足以克服细胞合成难表达蛋白质的瓶颈。

由于苯扎贝特可以在高浓度下改变细胞分裂和细胞代谢，这是因为它对所有PPAR的激活都有强的广泛效应，所以在ETE和DTE细胞中增加苯扎贝特对细胞分裂、细胞活力和重组蛋白产生都未显示任何有利效应(数据未显示)。

综上所述，已发现(见图6)：

·通过B5选择确定的PPAR靶点可以在CHO细胞中化学诱导。

·强调为B5靶点的Slc22a14转运体，被表明是一个新的PPAR靶点。

·这种诱导可导致ETE细胞中更好的IgG产生。

·表达DTE蛋白的重组细胞不受苯扎贝特诱导的影响。

在无应激完全培养基中培养时，与野生型细胞和空载体细胞相比，PPARα过表达细胞(例如，PPARα_OE)在PPAR靶基因表达和IgG产生方面未表现出任何差异。然而，当加入苯扎贝特时，存在于PPARα_OE中的外源PPARα被激活，并随后诱导PPAR靶基因和RXR核因子以及IgG轻链和重链的转录(图7A)。该增加导致了PPARα_OE细胞中更高的IgG产率(图7B)。

综上所述，已发现(图7A和图7B)：

·外源PPAR的激活可以产生具有改进的细胞适应性的DTE细胞，从而改进了DTE治疗性蛋白产生。

综上所述，已发现(图8A-图8D)：

·在B5选择的细胞中乳酸降低。

·PPAR过表达可导致CHO细胞中乳酸含量降低。

B5选择中发现的候选MIP(肌动蛋白)

图9已表明，肌动蛋白基因的过表达生成了治疗性蛋白产生改进的ETE细胞。用转座ACTC1表达载体对Fc融合表达克隆进行再转染。然后，每隔3天或4天通过分批条件下其传代培养来评估所得细胞池的单位产率。结果表现为PCD相对于FC融合对照细胞PCD值的倍数变化。结果表明在悬浮CHO细胞中的肌动蛋白过表达可以通过调节细胞骨架的组织和聚合来改进治疗性蛋白产生和分泌。

在进一步的实验中，将用编码“易表达”(ETE)曲妥珠单抗或“难表达”(DTE)英夫利昔单抗或依那西普

B5选择后的基因诱导可能是由于之前研究(Pourcel et al.,2019)发现的选择过程中发生的B5饥饿引起的，也可能是由于SLC5A6本身的过表达引起的，因为其介导了细胞摄入更高的维生素B5(图20d)，或者是由这两种效应的结合引起的。B5是乙酰辅酶A的重要辅助因子，乙酰辅酶A是中枢代谢和能量代谢的关键元件，可能与细胞骨架调节有关。为了区分这些可能性，过表达SLC5A6转运体的细胞系在没有任何B5缺陷的情况下产生，这表明SLC5A6的表达增加足以显著上调ACTC1基因，而TAGAP的表达没有显著增加(图20e)。因此，B5选择过程可以通过SLC5A6过表达介导的B5胞内导入增加来激活ACTC1基因表达，而TAGAP表达的显著增加则需要SLC5A6过表达和B5饥饿的结合。还观察到TAGAP过表达增加了ACTC1mRNA和蛋白质积累(图21)，这表明B5选择过程导致的ACTC1表达增加可能是TAGAP上调的部分原因。

在表达几种DTE蛋白(如依那西普

随后对ACTC1过表达克隆个体进行了分析。为此，用ACTC1或空表达载体再次转染产生曲妥珠单抗的克隆，并使用

为了确定ACTC1过表达引起的治疗性蛋白分泌增加是否可能是由细胞代谢改变导致的，发明人通过对ACTC1过表达细胞池的质谱分析来测量主要代谢标记。值得注意的是，发明人评定了乳酸的积累，乳酸是糖酵解早期的有毒副产品，已被记录为治疗性蛋白质产生的瓶颈(Lao&Toth,1997)。这表明与对照细胞相比，ACTC1过表达细胞在分批培养3天后乳酸积累明显减少(图2e)。总体而言，发明人因此得出结论，ACTC1基因过表达显著改进了多种治疗性蛋白的分泌，并且这种效应可能与减少有毒的乳酸代谢副产物的积累有关。

肌动蛋白聚合水平在重组蛋白分泌中的意义

发明人随后评定了ACTC1过表达是否会影响肌动蛋白的聚合状态。为此，发明人依靠SiR-actin染色，其与F-肌动蛋白特异性结合(

为了进一步评估肌动蛋白聚合是否会影响重组蛋白的表达，将两个表达曲妥珠单抗蛋白但未经ACTC1载体转染的独立CHO细胞多克隆群用SiR-actin染色。然后根据它们的低、中或高荧光水平(图28a和图29)将染色的细胞分成三个独立的细胞批次，以对每个的荧光水平获得6个细胞池。然后评估显示出低、中、高水平聚合肌动蛋白的细胞的IgG分泌水平和IgG单位产率(图28b，图28c)。高SiR-actin染色细胞显示出比低SiR-actin染色细胞显著更低的IgG表达水平，从而支持这样的结论：即使没有ACTC1过表达，肌动蛋白聚合水平较低的细胞也能介导更高的重组蛋白分泌。

单独或联合表达MIP对不同治疗性蛋白表达CHO克隆的分泌的效应

注释图10：

用多个单独的或组合的转座CFLAR--表达载体、GCLM--表达载体、ACTC1-表达载体再转染贝伐单抗表达克隆(图10A)、Fc融合表达克隆(图10B)和Fab酶融合表达克隆(图10C)。然后，通过每3天或4天的分批传代培养评估所得到的细胞池的单位产率。结果表示为其各自的贝伐单抗对照细胞或FC融合对照细胞的PCD值(pg

总结图10：

在转染表达载体MIP(如CFLAR--表达载体、GCLM--表达载体、ACTC1-表达载体)后，CHO细胞分泌的治疗性蛋白有增加。

表1：通过转录组分析(第四列和第五列)和文献筛选(第六列)确定候选基因。第三列描述了候选基因的功能分类。

表2.与亲代CHO细胞和Tras多克隆细胞(PC)相比，Tras高产克隆(HPC)中上调的基因。

表3:编码选择的测试的和可能的MIP的序列

表4.用于图16-19的RT-qPCR分析的引物的列表

材料与方法

MIP候选的选择和发现

候选基因序列和DNA载体构建体

使用NCBI BLAST软件对小鼠中的同源基因进行比对，确定RNAseq MIP候选基因的基因组序列和cDNA序列。使用SELEXIS CHO-M基因表达数据库确定相应基因的转录序列和积累。

CHO-M(Sure CHO-M Cell Line

通过切除绿色荧光蛋白(GFP)基因并用MIP CDS替换它，将MIP编码序列(CDS)克隆到pBSK_ITR_BT+_EGFP_X29_ITR载体(SELEXIS Inc.，San Francisco，USA)中。

载体的构建如下:通过PCR(Phusion高保真DNA聚合酶；Finnzymes，THERMO FISHERSCIENTIFIC)从CHO-M cDNA文库中扩增出CDS，从ATG到终止子使用带有限制性位点的引物。然后，通过相应的限制性内切酶对cDNA产物和pBSK_ITR_BT+_EGFP_X29_ITR载体进行双消化。最后，将cDNA连接到pBSK_ITR_BT载体上，GFP序列在用相同的限制性内切酶消化后被切除。

pBSK_ITR_BT+_EGFP_X29_ITR载体包括由CMV/EF1α启动子和BGH多腺苷酸化信号以及接着的hMAR X29组成的表达盒。所述表达盒的两侧是piggyBac转座子的末端反向序列。

使用真核表达盒表达了GFP蛋白，所述真核表达盒由编码序列上游的人巨细胞病毒(CMV)增强子和人甘油醛3-磷酸脱氢酶(GAPDH)启动子，接着猿猴病毒40(SV40)多腺苷酸化信号、人胃泌素终止子和SV40增强子组成(Le Fourn et al.,2013)。pSG5_PPARα载体来自Issemann and Green，1990。

杀稻瘟菌素(BLASTICIDIN)载体(pBlast)含有由来自pRc/RSV质粒(INVITROGEN/LIFE TECHNOLOGIES)的SV40启动子控制的杀稻瘟菌素抗性基因。

RNASeq分析

用于RNASeq分析的细胞如下：

-CHO-M WT细胞

-用嘌呤霉素和B5或仅用嘌呤霉素选择的表达依那西普(ENBREL)Fc融合蛋白(难表达)的多克隆细胞群。

-用嘌呤霉素和B5或仅用嘌呤霉素选择的表达曲妥珠单抗IgG(易表达)的多克隆细胞群。

-用嘌呤霉素选择的表达曲妥珠单抗IgG(易表达)的克隆。

-用嘌呤霉素选择的表达贝伐单抗IgG(易表达)的克隆。

-用嘌呤霉素选择的表达干扰素β(难表达)的克隆。

这些细胞在不经抗生素选择的情况下在旋转管中培养4天。使用NucleoSpin RNA试剂盒(Macherey-Nagel)从细胞中分离总RNA。使用片段分析仪(Advanced Analytical)评估RNA质量。使用Illumina

细胞培养、稳定转化及稳定多克隆系分析

悬浮中国仓鼠卵巢细胞(CHO-M)在补充了L-谷氨酰胺(PAA，Austria)和HT添加剂(GIBCO，INVITROGEN LIFE SCIENCES)的SFM4CHO Hyclone无血清培养基(SFM，THERMOSCIENTIFIC)中，于37℃、5％CO

根据制造商的建议(NEONDEVICES，INVITROGEN)通过电穿孔用pBSK-MIP、pBlast和pCS2-U5-PBU3IgG1-Hc或IgG1-Lc表达载体转染CHO-M细胞。在补加了7.5μg/ml杀稻瘟菌素的SFM4CHO培养基中培养3周以实现稳定细胞系的生产。

选择表达GFP或IgG的GFP和IgG1产生细胞多克隆系用于如下的进一步实验：用于杀稻瘟菌素选择，将细胞接种在补充了10mg/ml杀稻瘟菌素的SFM培养基中2周，然后转移到SFM培养基的孔中5天，随后加入有SFM培养基的50ml旋转管中。

为了先用嘌呤霉素、再用B5对细胞进行双重选择，先用嘌呤霉素选择出多克隆稳定细胞系，然后以20000细胞/ml接种于B5选择培养基中7天(使用B-CD全培养基作为阴性对照)，然后转移到SFM全培养基孔中7天，然后再接种到具有SFM培养基的针型管(pin tube)中。

采用CyAn ADP流式细胞仪(Beckman Coulter)进行流式细胞术分析，确定荧光细胞百分比和GFP阳性细胞的荧光强度。用夹心ELISA测量细胞培养上清液中的免疫球蛋白浓度。用RT-定量PCR检测确认GFP、IgG1Lc、IgG1Hc和MIP转录物积累，然后进行分析。

采用流式细胞仪(Beckman Coulter

用瞬时测定对过氧化物酶体增殖物激活受体反应元件(PPRE)和PPAR激活进行测量

瞬时转染测定按如下进行：在没有或有pSG5_PPARα载体的情况下，用PPRE-TK-DsRed(由Michalik lab.,University of Lausanne提供)或TK-DsRed(从原载体剪下的PPRE序列)分别转染CHO细胞。以pE-BFP2-Nuc(2xNLS)用作内转染对照。其含有受最小CMV启动子控制的eBFP2(增强型蓝色荧光蛋白2)编码序列和核定位序列NLS。转染48小时后用Beckman Coulter Gallios cell

补料分批性能评估

根据具有如下改变的Le Fourn等(2013)进行补料分批培养的生长和IgG分泌性能：将稳定转染用于表达MIP的IgG产生克隆以300000细胞/ml接种于50mL falcon中的5mL培养基。分别于3天、6天、8天、9天、10天和13天后检测活细胞密度和IgG效价(g/L)。

定量PCR分析

从106个细胞中提取总RNA，并用GoScript反转录系统(Promega)反转录成cDNA以进行定量PCR(qPCR)分析。使用

代谢物分析(代谢物提取、样本量归一化)

代谢物提取

为了进行代谢物定量，用1000μL预冷的MeOH:H

蛋白质定量

将蛋白质颗粒蒸发并用短探针超声(5次脉冲×5秒)在20mM Tris-HCl(pH 7.5)、4M盐酸胍、150mM NaCl、1mM Na

数据采集-LC-HRMS

提取的样品通过亲水相互作用液相色谱偶联高分辨率质谱(HILIC-HRMS)在负电离模式下的进行分析，使用Q-

数据处理

使用Thermo Fisher Scientific软件(Xcalibur 4.0

统计分析

结果用平均值±平均值的标准误差(SEM)或平均值±标准差(SD)表示。统计分析采用单尾或双尾学生t检验进行。子图中的星号指的是统计概率。小于0.05的统计概率值被认为是显著的。

材料和方法：

评估MIP的单独或联合表达对不同治疗性蛋白表达CHO克隆分泌的效应

CFLAR、GCLM、ACTC1:

DNA载体构建

PB转座酶表达载体pCS2+U5V5PBU3含有由非洲爪蟾β-珠蛋白基因5'和3'非翻译末端区(UTR)包围的PB转座酶编码序列。该质粒按如下进行构建：将来自pBSSK/SB10的3'UTR317bp片段(由Dr S.Ivies善意提供)插入到pCS2+U5(INVITROGEN/LIFE Technologies,Paisley,UK)中以得到pCS2+U5U3。PB转座酶编码序列(2067bp，GenBank登录号：EF587698)由ATG:biosynthetic(Merzhausen，Germany)合成，并克隆到两个UTR之间的pCS2+U5U3主链上。PB对照载体对应于未修饰的pCS2+U5质粒(图10，左子图)。通过将由ATG:biosynthetic(Merzhausen，Germany)合成的PB 235bp 3'和310bp 5'末端反向重复序列(ITR)引入pBluescript SK-质粒(pBSK ITR3'-ITR5'，图1，右子图)产生不同的转座子载体。然后，在来自pRc/RSV质粒(INVITROGEN/LIFE Technologies)的SV40启动子的控制下，将嘌呤霉素抗性基因(PuroR)插入到两个ITR之间。本研究中使用的MAR1-68和MARX-29元件、嘌呤霉素抗性因和GFP基因如前所述。

CHO细胞系的细胞培养、稳定转染及亚克隆

悬浮中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)保持在补充了L-谷氨酰胺(PAA，Austria)和HT添加剂(GIBCO，INVITROGEN life sciences)的SFM4CHO Hyclone无血清培养基(THERMOSCIENTIFIC)、37℃、5％CO

然后，通过如下所述的电穿孔用多种代谢改进蛋白(MIP)表达载体和携带杀稻瘟菌素抗性基因的质粒共转染这些克隆中的一些。然后，将如上所述细胞在含有10μg/ml杀稻瘟菌素的培养基中培养两周。通过有限稀释法分离出稳定克隆，并用Clonepix设备分离克隆，然后进行生长和产生分析。

细胞培养和转染分析

将CHO-M细胞在补充了L-谷氨酰胺(PAA，Austria)和HT添加剂(GIBCO，INVITROGENlife sciences)的SFM4CHO Hyclone无血清培养基(THERMO SCIENTIFIC)中，于37℃、5％CO

或者，使用

当评定多克隆细胞群时，从以1×10

分批培养和补料分批培养

表达贝伐单抗IgG、Fc融合和循环激素的单个的克隆的生长和产生性能在50ml微型生物反应器试管(TPP,Switzerland)中于37℃、5％CO

用从第3天至第7天(产生期)计算的MIP浓度对活细胞积分数(IVCD)的斜率来测定重组蛋白表达克隆的单位IgG产率，表示为pg/细胞/天(pcd)。在补料分批产生培养物中，细胞以0.3×106细胞/ml接种到125ml摇瓶中的25ml SFM4CHO Hyclone无血清培养基中。将培养物保持在37℃和5％CO

Erp27和Erp57：

DNA载体构建

为了获得候选基因编码序列(CDS)，用NucleoSpin

活性氧类物质的分析

用6-羧基-2′,7′-二氯二氢荧光素二乙酸酯(羧基-H

细胞培养、稳定转化以及稳定多克隆系分析

将细胞在补充了5％HyClone Cell Boost 5添加剂(GE HEALTHCARE)、8mM L-谷氨酰胺(PAA,Austria)和1×HT添加剂(GIBCO)的SFM4CHO Hyclone无血清培养基(GEHealthcare)中，于37℃、5％CO

ACTC1和TAGAP：

DNA载体构建

用NCBI BLAST软件与小鼠中的同源基因比对后，确定ACTC1和TAGAP基因的基因组序列和cDNA序列。对Selexis SA CHO K1细胞(CHO-M)进行转录序列RNAseq分析。cDNA文库用

细胞培养与稳定转染

将CHO K1细胞在补充了L-谷氨酰胺(PAA，Austria)和HT添加剂(GIBCO，INVITROGEN LIFE SCIENCES)的SFM4CHO

稳定的多克隆细胞系和单克隆细胞系的分析

如以前所述(Pourcel et al.,2019)，进行了补料分批性能评估、IgG细胞表面染色、IgG细胞分泌测定和维生素B5代谢物定量。简而言之，补料分批培养中的IgG分泌性能与之前报道的相同(Le Fourn et al.,2014)。细胞表面IgG的测定与之前报道的相同(Brezinsky et al.,2003)，并且使用Molecular

RNA RT-PCR及测序RNA-seq分析

为了进行RNA反转录和实时定量PCR(RT-qPCR)分析，从10

简而言之，总RNA提取自：i)亲代CHO细胞，ii)经过B5缺乏/嘌呤霉素选择或仅嘌呤霉素选择的表达干扰素β和B5转运蛋白SLC5A6表达载体的CHO细胞克隆，iii)如以前所述用B5缺乏/嘌呤霉素选择或仅嘌呤霉素选择的表达曲妥珠单抗和SLC5A6表达载体的CHO细胞池。使用Illumina

蛋白质样品的制备和免疫印迹

对总肌动蛋白含量的评估如下。从经PBS洗涤的10

通过荧光激活的细胞分选法对肌动蛋白聚合的分析

通过将2×10

应当理解，本发明的系统(载体/细胞等)、方法和试剂盒可以以多种实施方案的形式被纳入，本文仅公开了其中的几个实施方案。对于本领域技术人员来说显然存在不背离本发明的精神的其他实施方案。因此，本文所述的实施方案是说明性的并且不应被解释为限制性的。

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序列表

<110> 思兰克斯有限公司

<120> 表达系统、重组细胞及其用途

<130> P100530WO

<140>

<141>

<150> 62/749,789

<151> 2018-10-24

<160> 155

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 1515

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 1

atgttaatat gcctcaccag aaacttgggt ggtgtctctg ggttcttcca agtggtcttc 60

gtggtcagtc tatttctggt gcttttcaag gcagtccgat tctacttaag aaggcagtgg 120

ctgctcaaga ccctgcagaa gtttccatcc acgccttccc attggctttg ggggcaccaa 180

ctgaaggaca aggaactcga gcagattctt atctgggtag aggaattccc aagtgcctgc 240

ttacactggc tctcagggag caaggcacga gtcgtgctct atgacgctga ctatgtgaag 300

atgattctgg ggagatcaga tccaaaggct tctggaattt atggactctt tgctccctgg 360

attggttacg gtttgcttct gttgaatggg aagaagtggt tccagcaccg gcggatgttg 420

accccagctt tccattatga catcctcaaa ccctatgtca gaatcatggc ggactctgtc 480

aatacaatgc tagacagatg ggagaagctt gatggtgaga actgccctct ggagatcttt 540

cactatatct cttcaatgac actggacact gttatgaagt gtgctttcag tcaccagggc 600

agtgtccaac tggatgaaaa ttccaggtcc tacactaagg ctgttgagga tctgaacagc 660

cttgctttct ttcgaatgag gagtgccttc tatgagaata acaccatcta taaaatgtcc 720

tctgatggcc gttggttcta ccgtgcctgc cagcttgctc atgagcacac agatggagtg 780

atcaagatga ggaaggctca gctgcagaat gaggaagagc tggagagggt caagaagaag 840

aggcgcttgg atttcctgga catcctcttg tttgccaaaa tggaggatgg gagcagcttg 900

tctgatgagg acctgcgtgc agaggtggat acattcatgt ttgaaggtca cgataccaca 960

gccagtggaa tatcctggat tttctatgct ctggccacac accctgaata ccagcagaga 1020

tgcagggaag aggtgcagag catcctggga gatggaacct ctgtcacctg ggatcacctg 1080

gaccagatgc cctacactac catgtgcatc aaggaggccc tgaggctcta cccaccagta 1140

ccaattgtta gtcgagagct caacacacct atcaccttcc cagatggacg ctccttacct 1200

aaaggtatca cagttgcaat ctccatttat ggtcttcacc ataatccaag tttatggcca 1260

aatcctaagg agtttgaccc atctagattt gcaccagatt cttctcggca cagctatgct 1320

ttcctgccct tctcaggagg agcaaggaat tgcattggga aacagtttgc tatgaatgag 1380

ctgaaggtgg ccgtggccct gactctgctc cgctttgagc tgttgcctga tcccaccagg 1440

gtcccagtac tcatacaaag acttgttttg aagtccaagg atgggattta tcttcgtctc 1500

aagaagctaa gataa 1515

<210> 2

<211> 1368

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

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atggtggcct cgcctctcgc tgtcctgcga acaagcaggt tgtgccaatg gggctggaag 60

agccgggcgc ggttgtcagg gtctctgccc ttcggtcggg gaggatggac cacttgggcc 120

cctgcgcgga caaatgcgac gctgagcctg gagcccgcgg gccgcagctg ttgggacgag 180

ccgctgggta tctccgtgca cggcctggcc cccgagcagc ccgtcacgct gcgcgcggcc 240

ctgcgagacg agaaaggcgc gctcttccgc gcccacgcgc gctaccgcgc cgacgaccac 300

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atggggctgc tctgggctct ggagcccgaa cggccattct ggcgcctgat caagcgcgac 420

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cccgtgcgcg agggccgtgt gcgcgccacg ctcttcctgc ctccagaacc tgggccctat 600

cctgggatcc tggacctttt tggagttgga ggtggccttc tggagtaccg agctagtctg 660

ctggctggga agggctttgc tgtcatggct ctggcttatt ataactacga tgacctcccc 720

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caccctgagg tgaagggtcc aggaattgga ctgcttggga tttccaaagg gggtgaactt 840

ggccttgcta tggcctcctt cctgaagggc atcaaagctg ctgttgtgat caatggctct 900

gtggctgctg ttgggaacac catatactac aaggatgaga ctataccccc tgtttctctt 960

ctgagaaatc gagttaaaat gaccaaagat ggcctcttgg atgttgtgga aggtctgcaa 1020

agccctttgg tggaagagaa gagcttcatc cccgtggaaa ggtctgacac ggccttcctg 1080

ttgcttgtag gtcaggatga ccacaactgg aagagcgagt tctatgccaa tgagatctcc 1140

aaacgcttag aggcccatgg gaaggggaag ccccagatca tctgctaccc agaagcaggg 1200

cactatattg agccccctta cttcccactg tacaaggctg gcatgcacct cctggtgggt 1260

gctaatatca cctttggagg ggagcctaag cctcatgctg tggcccaggt ggatgcatgg 1320

cagcagctcc agactttctt acacaaacac ttgggtggta agagttag 1368

<210> 3

<211> 1527

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 3

atgcagcggc ttttggctcc agcaaggagg gtcttgcaag tgaaaagagt gatgcaggat 60

gcttggatca cacctgctca cccgctctca gcagcccagc agaggttttt tacaatccct 120

cctgctcccc tggccaaaac agacacttgg ccaaaagatg ttggcatcct tgccctggag 180

gtctactttc cagcccaata tgtggaccaa actgacctgg agaagttcaa caatgtggaa 240

gccgggaagt atacagtggg cttgggccag acccgtatgg gcttctgttc agtccaggag 300

gacatcaact cactgtgtct aacagtggtg cagaggctga tggagcgcac aaagctgcca 360

tgggacgctg tgggccgcct agaagtgggc accgagacca tcattgacaa atccaaggct 420

gtcaagacag tgctcatgga actctttcag gattcaggca acactgacat tgaaggcata 480

gataccacca acgcctgcta cggtggcacc gcctccctct tcaatgctgc caactggatg 540

gaatccagct actgggatgg tcgctatgcc ctggtggtct gtggtgatat tgcagtctac 600

ccagtaggca acgccaggcc cacaggtggc gccggggctg tggcaatgct gattggaccc 660

aaggctcctc tagtcctgga gcaagggctg aggggaaccc acatggagaa cgcatatgac 720

ttctacaaac caaacttgtc ctcggagtat ccactagtgg acgggaagct ctcaatccag 780

tgctacatgc gggccttgga tcggtgctat gcagcctacc gcaagaaaat ccagaatcag 840

tggaagcgag agggaaacaa caagcctttc accctcgatg atgtgcaata catgatcttc 900

cacacaccct tttgcaagat ggtccagaaa tccctggctc gactgatgtt caatgacttc 960

ctgtcgtcca gcagtgacgc acggaatgat ttatacaagg ggctggaggc cttcaggggt 1020

ctaaagctgg aagaaaccta caccaacaaa gatgtagaca aggctatttt gaaggcctcc 1080

ctggacatgt tcaacaagaa aaccaaggct tccctttacc tgtccacgaa caatgggaac 1140

atgtacacct catccctcta tgggtgcctg gcctcacttc tctcccacca ctctgcccaa 1200

gaattggctg gctccaggat tggtgctttc tcgtatggct caggcttagc agcgagtttc 1260

ttttcatttc gagtgtccaa ggatgcctct ccaggttccc ctctggagga gctggtgtct 1320

agtgtgtcag atctgcccaa gcgtctagac tcccggaggc gcatgacccc tgaggaattc 1380

acagaaataa tgaaccaaag agagcagttc taccataagg tgaacttctc accacctggt 1440

gacacaagaa acctcttccc aggtacttgg tatctggaac gagtggatga gatgcatcgc 1500

cgaaagtatg cccggcgtcc cgtctag 1527

<210> 4

<211> 1434

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 4

atgtttttct gccagggatt ttgggagagc caattggaac tcagggagag atacgggcct 60

ctgtgtgggt actatcttgg ccgtcggatg tatattgtca tttctgagcc agccatgatc 120

aagcaggtgt tggttgagaa cttcactaac ttttccaaca gaatggcctc aggtctggaa 180

cccaagcctg tagcagacag catcctgttt ttacgagaca aaaggtggga agaagtcaga 240

ggtgccttga tgtctgcatt cagtcctgaa aagttgaatg agatgacgcc tctcatcagc 300

caagcctgtg aacatctcct gagtcactta aagctctatg cagcatccag agacacattc 360

gacatccaga ggtgttactg ctgttacacc acaaatgtgg tggccagtgt ggcctttggc 420

acccaggtgg actcccagaa cactccggaa gatccctttg tgcaacactg ccgtcaattc 480

tttgccttgc gtatccccag gcctctcctg gctttaatct tatcatttcc atccataatg 540

gtcccattgg cccggattct gcccaataag aaccgagatg aactgaatgg cttttttaac 600

aaactcatta ggaacgtgat tgccttacgg gaccagcaag cagcagaaga gaggcggaga 660

gacttcttgc agatggtgct ggatgcccgg cactccacaa gctctgtggg tgtggaagac 720

tttgacatgg tcaaagaagc cctgtcctct agcgagtgtc cagtgaaccc tccccaaaga 780

ggccagcctg catccatgcc tgagccttta accacggatg aaattgtggg ccaggccttc 840

ctcttcctca tcgctggcca agagatcatc actaacacac tctccttcat cacgtacctg 900

ctggccaccc accctgactg ccaggagagg cttctggagg aggtggacct cttcgtggag 960

aaacacccag cccctgggta ctgcagcctg caggaaggcc tgccctatct ggacatggtg 1020

attgcagaga ccctgaggat gtacccacca gctttcagat tcacacggga ggcagcccaa 1080

gactgtgagg tgctgggaca gtacatcccc gcaggtgcag tgctggaggt agccgtgggt 1140

gccctacacc atgacccaga gcactggcca caccctgaga cctttgaccc tgaaaggttc 1200

acagcagagg cccggcttca gcgggggccc ttcacatacc tgcccttcgg agctggcccc 1260

aggagctgcc tcggggtgcg gctggggctg atggtggtca aactgacact actccaggtc 1320

ctacacaaat tccgctttga agccagctct gagactcagg ttccacttca gctagaatcc 1380

aaatctgccc taagtcccaa aaatggagtc tacatcaaga ttgtgtctcg ttga 1434

<210> 5

<211> 1125

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 5

atgggcactg ctggaaaagt tatcaagtgc aaagcagctg tactatgggg aatgaaccag 60

cccttctcca ttgaggaaat agaagtggcc ccaccaaaag ctaaggaagt tcgtgttaag 120

gttttggcca caggaatctg tcgcacagat gaccatgtga taaaaggagc aatggtgtct 180

aagtttccag tgattttggg acatgaagca gttggggttg tagagagtgt tggggaagga 240

gtcactacag taagaccagg tgacaaggtc atccccctct ttctaccaca gtgtagagaa 300

tgcaatgcct gctgtaaccc agagggcaat ctctgcatta ggagcgatct gacgggtcgt 360

ggagtactgg ccgatggcac taccagattc atgtgcaagg gcaaaccggt ccagcatttc 420

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gatggcgcag ctgctcctga gaaagcctgc ctcattggct gtgggttttc cacaggctat 540

ggggctgctg ttaaaaccgc caaggtcacc cctggctcca cttgtgtagt gttcggcctg 600

ggaggtgttg gcctatcggt catcatgggc tgtaaggcag ctggagcctc caggatcatt 660

ggaattgaca tcaacaagga caaattccag aaggccctgg ctgtaggtgc cacagagtgt 720

atcaatccca aggacttcac caagcccatc agtgaggtgc tgtcagacat gacagggaac 780

accgtgcagt acacatttga agttattggg cgtcttgaaa ccatggtcga cgccctctcg 840

tcttgtcata tgaactatgg gaccagtgtg gtggttggcg ctcctccatc agccaagacg 900

ctcacttacg acccaatgct gctcttcact gggcggacgt ggaagggatg cgtctttgga 960

ggttggaaga gcagagatga cgtaccaaaa ctggtgactg agctcctgga agagaaattt 1020

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ttgctttatt cagggcaaag cattcggact gtcctgacat tttga 1125

<210> 6

<211> 1038

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 6

atgccccgca tagatgcgga tcttaaactc gacttcaagg atgttctgct gcgacctaag 60

cggagcagcc tcaaaagccg agccgaggtg gatctcgagc gaacctttac atttcgaaac 120

tcaaagcaga cctactcagg gattcccatc attgtagcca acatggacac tgtggggaca 180

tttgagatgg ctgcggtaat gtcacagcac gccatgttta cagccgttca caagcattac 240

tccttggatg actggaaacg ttttgcggaa aaccaccctg agtgcctgca gcatgtagcc 300

gtgagttcgg gcagtgggca gaatgatctg gagaagatga gccacatctt ggaagccgtg 360

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ttcgtgaaac tggtccgatc caaatttcct gaacacacca tcatggcagg aaatgtggtg 480

acaggagaga tggtggaaga gctcatcctc tctggagcag atatcatcaa agtgggagtt 540

ggaccaggtt ctgtgtgtac cacccgaacc aagacaggag tgggctaccc gcagctgagt 600

gccgtaatag agtgtgctga ctctgcccat ggcctcaagg ggcacatcat ctctgatgga 660

ggctgtacat gtccaggaga tgtcgccaaa gcctttggag ccggtgcaga cttcgtcatg 720

ctgggaggca tgttctcagg ccacactgag tgtgcagggg aggtgatcga acggaacgga 780

cagaagctga aactcttcta tggcatgagc tcggacacag ccatgaagaa acactcggga 840

ggagtcgccg agtacagggc ctctgagggc aagactgtgg aagtgcctta caaaggggat 900

gtggagaaca caattctgga tatcctggga ggacttcggt ctacctgtac ctacgtaggg 960

gctgccaagc tcaaagagct cagcaggaga gcaacattca tccgggtgac ccaacagcac 1020

aacacagtgt ttggttag 1038

<210> 7

<211> 876

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 7

atggacactg tggggacatt tgagatggct gcggtaatgt cacagcacgc catgtttaca 60

gccgttcaca agcattactc cttggatgac tggaaacgtt ttgcggaaaa ccaccctgag 120

tgcctgcagc atgtagccgt gagttcgggc agtgggcaga atgatctgga gaagatgagc 180

cacatcttgg aagccgtgcc acaggtgaag ttcatctgcc tggatgtggc caatgggtat 240

tcggaacatt ttgtggaatt cgtgaaactg gtccgatcca aatttcctga acacaccatc 300

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atcatcaaag tgggagttgg accaggttct gtgtgtacca cccgaaccaa gacaggagtg 420

ggctacccgc agctgagtgc cgtaatagag tgtgctgact ctgcccatgg cctcaagggg 480

cacatcatct ctgatggagg ctgtacatgt ccaggagatg tcgccaaagc ctttggagcc 540

ggtgcagact tcgtcatgct gggaggcatg ttctcaggcc acactgagtg tgcaggggag 600

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cgggtgaccc aacagcacaa cacagtgttt ggttag 876

<210> 8

<211> 1587

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 8

atgtccatgt cagaacaagg caagaatgtt cagcccagtg gcggggaggt gaggctggaa 60

ctgaggccaa cagcccagtg gaaccagggc tgcagcaacg cagccttcca ggccttgggg 120

catcagaggg caatgcgagt cttcaatggg ggttggcggc acctggtgat gcggtctcca 180

tctggacgaa gttgggatga agaccttgaa gagcaggact caccaggaaa cagcacagtc 240

aggagcagag ttttacagag cggggaacaa ggaaatgcca aacagggtga caggcagatc 300

acgattgagg aggagtcgtc tccaggaaac aaagaagacg tggagggtga tgaccaggat 360

gaccatcaaa aagggtgttt ggaaagaaag tatgatatga tttgtgagtt ttgtagaaag 420

cacaggatca ttctccgacg catcatcgga ggcattttat tgactggttt cctggctctg 480

gtgattgcag cctgtgtact aaacttccac agagcccttc ctctatttgt gatcaccgtg 540

gttaccatct tctttgttat ctgggatcac ttgatggcca aatatgagca tcgaatcgat 600

gagttcctat ctccatgcag aaggcttctc aacaggcatt ggttctggct gaaatgggtg 660

atgtggagct cactggtcct ggtggttatt ttctggttga tccttgacac cgccaggctg 720

ggcaagcagc agctggtgtc ctttggagga ctcatactgt acatcgtact gttgtttctc 780

ttttccaaac atccaaccag agtttactgg aggcctgtct tttggggaat tggattacag 840

tttcttcttg ggctcttaat tctgaggact aatcctggat ttattgcttt tgattggctg 900

ggaagacaag ttcagacttt tctggagtac actgatactg gagctatgtt tgtcttcggt 960

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actgtgatgt ccgtgctcta ctacgtggga ctgatgcaat gggtgatccg aaaggttgga 1080

tggttaatgc ttgtcactat ggggtcatct cccattgagt ctgtagttgc tgctggcaac 1140

atatttgttg ggcaaacaga gtctccacta ctggtccaac catatttacc acatgtcacc 1200

aggtcagaac tccatgccat tatgacagct ggctttgcca caattgctgg aagcgtattg 1260

ggtgcctata tctcctttgg ggtgtcatcc acacacttgc taactgcctc agtcatgtca 1320

gcaccggcat ccctggctgt ggccaaactc ttttggcctg aaacagaaaa acccaaaatc 1380

accctcaaga atgccatgaa gattgagagt ggtgattcaa gaaatctcct ggaggcagca 1440

acacagggtg catcctcgtc catccccctg gtagcaaaca ttgcggtgaa tctgatcgcc 1500

ttcctggcct tattgtcttt tgtgaactca gccctgtcct ggttcggaaa catgcttgac 1560

tacccacagt tgagttttga ggtatga 1587

<210> 9

<211> 684

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 9

atggcttctt ttcacattcg ccagttccag gagagagact atgagcaggt cgtggatgtg 60

ttctccaggg gcctggagga gcacatcccc aatgccttcc gccacttgct gctgctgccc 120

cggaccctcc tgctcttagt tgtggtgcct cttgccgtag tcctggtgtc tggatcctgg 180

ctcctggctg ttgtatgtaa cttcttcctg cttggattct tgcggttcct tgctagttat 240

ccctggaaga attatgtgtc tacatgtttg cacactgaca tggctgacat caccaagtcc 300

tacctgagtg tgtgtggctc aggtttctgg gtggcagagg ctggaggaca agtggtgggc 360

ctagtggggg gtctgccagt caagaatcct ccattaggga ggaagcagct acagctcttt 420

cgcctgtctg tgtcctcaca gcatcgagga caggggatag cgaaagcact ggtcagaact 480

gtcctccagt ttgcacggga ccagggctac agcgatgttg tccttgagac cagccttttg 540

cagcaaggtg ctgtaaccct ctattacagc atgggcttcc agaagacagg agaatccttc 600

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tctgctcagg aacatgagct gtga 684

<210> 10

<211> 1284

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 10

atggcagaag ctgtcttggt tgatctcttt ggtttaaaat tgaactccca gaaaatctgc 60

catcagacat tacttaagac attgaatggc attcacggcc accatgcccc caaggccaag 120

ttcctttgca taatgtgttg cagtaatgaa agggatggtg aacatgatct ttgtgactgg 180

gaaacaggaa atggattttc acttttcatg agagactttg agactgttag caatcccagt 240

atggctgcca ctttgtatgc aattaaacaa aaaattgatg aaaaaaatct gagccacatt 300

aaggtgattg tccctgagca caggaaaacg tttgtgaagg cttttattga tcagctcttc 360

actggggttt atgattttga gtttgaagat ttgcaggtag cttggaggga gagcctgttg 420

aaaccagcca ctgaaataaa cgaacccaca actcatcaac tagaagaaat ccagaatgaa 480

atagaaacat acttgagaag cctacccgct ctgaaagggg ccttaactat tatcagatct 540

cctttgatcc cagatctctt catacatgga tttactacac gaacaggtgg catatcttac 600

ataccaactc ttagctcact caatcttttc agtagttcca aacggagaga tcccaaagta 660

gttgtccaag aaaatcttcg aaggttggca aacgctgcag gattcaatgc agagaaattt 720

taccgaataa agactgatca cgccaatgac gtgtgggtga tggggaagaa ggagcctgaa 780

tcttacgatg gaatagtcac aaaccagaga ggagtcacca tcacagctct cggtgctgac 840

tgtataccta tagtctttgc agatcccgtg aaaacagcat gtggggttgc ccactctggc 900

tggaaaggta ctttgttggg tgtagctatg gctactgtga atgctatgat agcagaatat 960

ggctgtaatt tggaagacat cattgttgtt ctgggacctt ccgtggggcc ttgctgtttt 1020

actcttccca gagaatcggc aacctcattt cataatcttc atccttcatg tgtgcggcag 1080

ttggactcac tgaatcccta tgttgacatc cggaaagcca ctaggattct tctagaacga 1140

ggaggaattc ttccacagaa tattcaagac cagaagggag atcttgacct ctgcacatcc 1200

tgccatcctg ataagttttt ctcccatgtt cgagatggcc ttaacttcgg tacacagatt 1260

ggcttcatat ccattagaga atga 1284

<210> 11

<211> 1827

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 11

atggaagatc accattccag gccagcattc ggataccaga atgccaggac cgcaaaccgg 60

aatgaggtct ccttcccctc ccattcctgg tccttggaga tgttgctacg cagactgaag 120

gccatcgatg ccaagaggga agacaagctg gccagtgttc tgagcgccgt gggggagttt 180

ggcgccttcc agtggaggct ggtggtcctc acgttcatcc ccagcatgct gtcatcctac 240

ttcttgctct ctgatcactt catgctcaca gcccagaggc cttactgtaa caccagctgg 300

atcctggcag tgggccccaa tctctccttg gatgaacagc tgaacttgac tctgccccga 360

gcacccaatg gcagcttcct gacatgcctc atgtacatac ctgtgccgtg ggatctagat 420

tccatcatcc attttggtct caattataca gaaacttgca aatttgggtg gatctaccct 480

tatgctaaga cacgctctct gatcaacgag tttgacctgg tgtgtggcaa tgaaccaaac 540

atggagaaca tgcagaccgt gttcctcgcg ggcatcttga cggggtctct cctctttggg 600

ttcttaagcg acaagatggg ccgctatcca accatcctgg tgtcactgct ggggctcctc 660

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ggtatggccc aggtagccgt gggctatgcc atcagcagtc actgcttcat ttctgtgggc 780

atcatgctcc tgtcggggtg cgcctacaaa atcttccact ggcggctgct gttcctgatg 840

ggcggtgtgc ccatgttacc tctcatctcc aacatctggg tcctccgaga atccccacgg 900

tggctgatgg tgaaagggaa ggtgcaagag gccaggaagg tgctgtgcta tgcagcagag 960

gtgaacaaga agaccatacc tttcaatcta ctcaatgagc tgcagctgca gggaaagaag 1020

gttaataaag cctccatcct ggacttctac accaatcagc accttttcaa ggtggtctta 1080

tccatggcct gcgtgtggta taccgtcagt tacatctatt taacactgag cctcaagatg 1140

aaggatttgg ggatagacaa ctacttcaga caagtgatcc caggcattat ggaagtgcca 1200

gcccggctga gttgcgttgt tctcctggag tactttggaa ggaagtgtag tctctacctg 1260

agcctcaccc tagctaccgt cttctgtttg tttctccttt tcctccctca agagctgagg 1320

tcaacaataa tcttgatgat tgtgctcgga gagtttagcc tggctgccac tgtgactgtg 1380

ttcttcatct acaccgctga gctccttccc accgtcctca ggtctacagg tctgggcatg 1440

gtgtctctcg cctgggcggc tggagccatc acagctctag cagtcttcaa ccaggtcaaa 1500

acacaactgc ccatcttctt ctgctgcctg tcttgcgttg tggccttgtg ctttgcctcc 1560

ttggtgccag aaacaggaga ccaccctctc cgtgatagca tcgagtacag tccaagcacc 1620

caaaaagatt ctactgaatc caagaggaaa aaccaggaca ttgcttcaat ggtaatagat 1680

gaggagtcaa tgtctgatgt tgtgaatgat gaagtgacaa aaaataccat tctcaatgcc 1740

ctgcctctaa aatcagaagc aggcaggttc ttcaacacag ccttggagaa actcaccaac 1800

aaagaagtac tcagtctaga tccctga 1827

<210> 12

<211> 2283

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 12

ggtgtcgtga ggattagctt ggtactaata cgactcacaa gcttgccgcc accatgaggg 60

ctggatgagg gctggactgg agacagcaga cattgccata gtggccctgt attttatcct 120

ggtcatgtgc attggttttt ttgccatgtg gaaatctaat agaagcacag tgagtggata 180

cttcctggct gggcgctcta tgacctgggt ggcaattggt gcctctctgt ttgtgagcaa 240

tattgggagt gaacacttca ttgggctggc aggatctgga gcagcaagtg gatttgcagt 300

gggcgcatgg gaattcaatg ccttactgct cttgcaactt ctgggatggg ttttcatccc 360

tatttacatc cggtcagggg tatacactat gcctgaatac ttgtccaaga gattcggtgg 420

ccataggatt caggtctatt ttgcggcctt gtctctgctc ctctatatct tcaccaagct 480

ctcagtggat ctgtattcag gtgccctctt tatccaggag tccttgggtt ggaacctcta 540

tgtgtctgtc atcctgctca ttggcatgac cgccctgctg actgtcaccg gaggccttgt 600

tgcagtgatc tacacagaca cgctacaggc tctgctcatg attatcgggg cactcacact 660

tatggtcatt agcatgatgg aggttggagg gtttgaggaa gtaaagaaga ggtacatgtt 720

ggcctcaccc aatgttgctt ccattttgtt gacacacaac ctttccaaca caaattcatg 780

taacgtccac cctaaggatg atgccctaaa aatgttgcga gatccaacag atgaagatgt 840

tccatggcct ggattcattc ttgggcagac cccagcctct gtatggtact ggtgtgctga 900

ccaagtcatc gtgcagaggg ttctagcagc caaaaacatt gctcatgcca aaggctctac 960

tctaatggct ggcttcttga agctgctacc gatgtttatc atagttgtac cagggatgat 1020

ttccaggata ctgtttgttg atgacatagc ttgtatcaac ccagagcact gcatgcaagt 1080

gtgtgggagc agagctgggt gctccaatat cgcctatcca cgcctggtga tgaagttggt 1140

ccctgtgggc ctccggggct tgatgatggc cgtgatgatt gcagctctga tgagtgacct 1200

ggactccatc tttaacagtg ccagtaccat attcaccctt gatgtgtaca aacttatccg 1260

caagagtgca agctcccggg aactaatgat agtgggcagg atatttgtgg ctttcatggt 1320

tgtcgtcagc atagcctggg tgccgattat tgtagagatg caaggaggcc agatgtacct 1380

gtatatccag gaggtggcag actatctgac ccctcccgtg gcagccctct tcctgctggc 1440

aattttctgg aaacgctgca atgagcaagg agctttctat ggtggaatgg caggctttgt 1500

tcttggagcc gtccgtttga tactggcttt tacctaccgt gctcctgagt gtgaccaacc 1560

tgataacagg ccaggcttca tcaaagacat ccattatatg tacgtggcca cagcactgtt 1620

ctggatcaca ggactcatca ctgtgatcgt tagtcttctc acaccgcctc ccacaaagga 1680

ccagattcgc accaccacat tttggtcgaa gaagactctg gtaacaaagg agagctgctc 1740

tcagaaagac gagccataca gaatgcaaga gaagagcatt ctgaggtgca gtgacaatag 1800

tgaggttgtc aaccatgtca ttcccaacgg gaaatcggaa gacagcatta agggactgca 1860

gcctgaagac gtcaatctgt tggtggcatg cagagaagag ggcaacccgg tcgcttccct 1920

gggccactca gaggcagaaa caccagtaga cgcctattcc aatgggcagg cagctctcat 1980

gggtgagaaa gagagagaga aggaaacaga aaacaggagc aggtattggg agttcgtgga 2040

ctggttctgt ggctttaaaa gtaaaagcct tagcaagagg agtctcagag acttgatgga 2100

cgaggaggcc gtttgttcac agatgttaga agagtctcca caagtaaaag tggtgttaaa 2160

cattggactt tttgctgtgt gttcacttgg aattttcatg tttgtttatt tctccttatg 2220

atctagagtc ggggcggccg gccgctcgct gatcagcctc gactgtncct tctagtgcca 2280

gcc 2283

<210> 13

<211> 1686

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 13

atgtcctcgg aggtgatcag ggcgaccgca gggatggtac tagcagagct gtatgtctct 60

gatcgagaag gaaatgatgc aacaggagat ggaactaagg agaaaccatt taaaacaggc 120

ctaaaggctt tgatgacagt tggaaaagag ccatttccca ccatttatgt ggattcacaa 180

aaggaaaatg agaggtggga tgtcatttct aagtcccaga tgaagaacat taaaaagatg 240

tggcacagag agcagatgaa gaatgattct cgggagaaga aagaggcaga agataactta 300

cggagagaaa agaacctgga ggaagcaaag aaaattatca ttaaaaacga cccaagcctc 360

ccagagccag catgtgtaaa gatttgtgca ttagaaggat atagaggtca aagagtgaag 420

gtgtttggct gggtccacag gttactcagg gagggaaaga atttgatgtt tctggtgttg 480

cgagatggta caggctatct tcagtgtgtc ttgtcagatg acttgtgtca gtgttacaat 540

ggagtagtct tgtccaccga gagcagtgtg gcagtatatg gaacactaaa cctaactcca 600

aaaggcaaac aggctccggg aggccatgag ctgagctgtg acttctggga gctggtgggg 660

ctggccccag ctgggggggc tgataacctg atcaatgagg agtctgacgt agacgtccag 720

ctcaacaacc ggcacatgat gatccgagga gagaacatgt ccaaaatctt gaaagcacgc 780

tccatgatca ccaggtgctt cagggatcac ttcttcgaca gaggctactg tgaagttact 840

actccaacac tggtgcagac gcaggtggaa ggtggggcca cactcttcaa gcttgactat 900

tttggagaag aagcgttttt aacccagtcc tcgcagctgt acctggagac ctgccttccg 960

gccctggggg atgttttctg tattgcccag tcatacaggg ctgaacagtc cagaacacga 1020

aggcacctgg ctgaattcac tcatgtggaa actgagtctg agtgtccctt cctgaccttt 1080

gaggacctcc tgaaccgttt agaggaccta gtgtgtgatg tggtggacag agtcttgaag 1140

tcaccagtgg caagcatagt gtatgacctc aacccgaact ttaaaccccc taaacggcct 1200

ttcaggcgga tgaactattc agatgctatc gagtggctga gggagcacga tgtaaagaaa 1260

gaagacggga cactctatga atttggagat gatattcccg aagctcctga aagactgatg 1320

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tatatgcagc gatgtcctga ggatcctcga cttactgaat ctgttgacgt gttgatgccc 1440

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ggctataaaa gggaaggaat tgaccctgct ccttattatt ggtatacaga tcagagaaaa 1560

tatggtacat gtcctcatgg aggctatggc ttgggcttgg aaagattcct aagttggatt 1620

ctgaacaggt atcatatccg agatgtgtgc ttgtaccctc gattcgtcca gcgctgcagg 1680

ccataa 1686

<210> 14

<211> 873

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 14

atgagcttcg tggcctacga ggagctgatc aaggaaggcg atacagccat cctgtcgctg 60

ggccatggct cgatgatggc agtgcgtgtg cagcgtgggg cacagaccca gacccggcat 120

ggcgtcctgc ggcactcggt ggacctcatt ggccgcccat ttggctccaa ggtgatctgc 180

agcagaggcg gctgggtgta cgtgcttcac cccactcctg agctctggac tgtgaacctg 240

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tacctgactt ttgccacgaa gactccagga tag 873

<210> 15

<211> 1134

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 15

atgtgtgacg acgaggagac cactgctttg gtttgcgaca atggctctgg gctggtgaag 60

gccggcttcg cgggtgatga tgcccccaga gctgttttcc cttccatcgt gggtcgccca 120

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agctatgaac tgcctgatgg ccaggtcatc accattggca acgagcgttt ccgctgtcca 780

gagacactct tccagccttc tttcattggt atggaatctg ctggcatcca tgaaactact 840

tacaatagca tcatgaagtg tgacatcgat atccgcaagg acctatatgc caacaatgtc 900

ctatctggag gcaccactat gtaccctggt attgctgatc gtatgcaaaa ggaaatcact 960

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gtgtggattg ggggctctat tctggcctct ctgtccacct tccaacaaat gtggatcagc 1080

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<210> 16

<211> 930

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 16

atggagacgc tgctgaagcg tgagctgggc tgcagctcgg tcaaagctac gggccactcg 60

ggaggcgggt gcattagcca gggccagagt tacgacacgg acaaaggacg agtgtttgtg 120

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<210> 17

<211> 1941

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 17

atgaggaagc tctctccttc atctgacttc tctggatcat tagaaccaga gctcaaagtg 60

tcactgtttg atcaaccctt gtcaatcatc tgtggagaga atgacacact ccccaaaccc 120

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gtgaacctga accagctccc agtacacctc ctggctgtgg tcttcaagga cttcctccga 300

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cccaaccttc tactgctcag gcacttggtc tatgtgctgc acctgatcag caagaatgcc 480

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ctgaagaatg accagagcct gtcattccag gtccagaagg acctgaacag taaggttaag 600

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cattcccgta tcacttctga cgactccctg gaacacactg acagttcaga tgtgtcaact 720

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ggtaaatctt tggacagctc acccatacct tctccttcct ttcccaaaag aagcttcttc 1260

actaggcacc agagtttcac cacaaagaca gacaagatca aaccacaaag agaaattaga 1320

aagcactcca tgtcgttttc cttcacctct cacaaaaaag tgctgccccg gacctccagc 1380

actgggtctg agaaatccaa agacttttct agagaccaaa tcaagaaggg tttgaggaaa 1440

gacagccagc ttgctggcag aatcatccag gaaaatgagt cagaaatcca aaacttcagc 1500

ttgtctagaa cctgggccct ctcggttgac aatgtgttcc agctaattga tgtgaggaag 1560

ccaggaagcc caccatccta cgaagaggcc attcattacc aggcatctgg attcacagcc 1620

tacagtggcc agacggtcag cagtatgaga gcaagaatgc tcaaatggaa cacggctctg 1680

cctcctctgc cttctcgcct tggaggtgac cacagtgaag ggacacccgg tggacacaga 1740

ctgtctcccc tgactgagtg ctggaaacag agtcagactg tcagtgtctc tgtggaaact 1800

caggggagat ctgagcagca cggattgagg atggtgtctg aaacgatgca gaaggctaag 1860

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gctaaagaat cctacattta g 1941

<210> 18

<211> 186

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 18

atggacccca actgctcctg ctccaccggc agcacctgca cctgctccag ttcctgtggc 60

tgcaaagact gcaagtgcac ctcctgcaag aagagctgct gctcctgctg cccagtgggc 120

tgctccaagt gtgcccaggg ctgcgtctgc aaaggggcat cggacaagtg cacgtgctgt 180

gcctaa 186

<210> 19

<211> 1407

<212> DNA

<213> 小鼠(Mus musculus)

<400> 19

atggtggaca cagagagccc catctgtcct ctctccccac tggaggcaga tgacctggaa 60

agtcccttat ctgaagaatt cttacaagaa atgggaaaca ttcaagagat ttctcagtcc 120

atcggtgagg agagctctgg aagctttggt tttgcagact accagtactt aggaagctgt 180

ccgggctccg agggctctgt catcacagac accctctctc cagcttccag cccttcctca 240

gtcagctgcc ccgtgatccc cgccagcacg gacgagtccc ccggcagtgc cctgaacatc 300

gagtgtcgaa tatgtgggga caaggcctca gggtaccact acggagttca cgcatgtgaa 360

ggctgtaagg gcttctttcg gcgaactatt cggctgaagc tggtgtacga caagtgtgat 420

cggagctgca agattcagaa gaagaaccgg aacaaatgcc agtactgccg ttttcacaag 480

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aaagcaaaac tgaaagcaga aattcttacc tgtgaacacg acctgaaaga ttcggaaact 600

gcagacctca aatctctggg caagagaatc cacgaagcct acctgaagaa cttcaacatg 660

aacaaggtca aggcccgggt catactcgcg ggaaagacca gcaacaaccc gccttttgtc 720

atacatgaca tggagacctt gtgtatggcc gagaagacgc ttgtggccaa gatggtggcc 780

aacggcgtcg aagacaaaga ggcagaggtc cgattcttcc actgctgcca gtgcatgtcc 840

gtggagaccg tcacggagct cacagaattt gccaaggcta tcccaggctt tgcaaacttg 900

gacttgaacg accaagtcac cttgctaaag tacggtgtgt atgaagccat cttcacgatg 960

ctgtcctcct tgatgaacaa agacgggatg ctgatcgcgt acggcaatgg ctttatcaca 1020

cgcgagttcc ttaagaacct gaggaagccg ttctgtgaca tcatggaacc caagtttgac 1080

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caagagatct acagagacat gtactga 1407

<210> 20

<211> 1308

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 20

atggctccct ttggaagaaa tttgttgaag acgcgacata agaacagatc tccaactaaa 60

gacatggatt ctgaggagaa ggaaattgtg gtttgggttt gccaggagga aaagattgtc 120

tgtggattaa ctaaacgcac cacctccacc gatgtcatcc aggctttgct ggaggaacat 180

gaggctacat ttggagagaa gagatttcta ctgggcaagg ccagtgacta ctgcatcgta 240

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gtacaaagaa tgaaagagtt agatatggaa attgagaaat gtgaggctaa gatccacttg 660

gaccgggtag ggaatgatgg ggacaattac gttcaggagg catatttaat gcccagggtt 720

agtgaaaagg agcaaatgct agactttcaa cctgaggaca gccaggctct ggtggacgtg 780

cacgatggtg aggggatggc acagctagaa gaacggctgc agtactaccg agtgctcatc 840

gaaaagctct cggctgaaat tgagagagag ttgaagagct tgggcatcga cggaagtgaa 900

gattcagagg gggcagctgc ctgtgaactc gaaaactctg atttagaaaa tgtgaagtgc 960

gatttggaga agagtatgaa agctggtttg aaaatctact ctcacttgag tggcatccag 1020

aaagagatta aatacagtga ctcattgctt cagatgaaag caagagaata cgaactcctg 1080

gccaaggagt tcagttcgtt tcaccttagc aacaaagatg gatgccaatt aaaagaaaac 1140

aaaggaaagg aacacgaggc tgccagcggc agtgcggaga tccctccatt aactcaaagg 1200

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caggactctg agacaactct gggagatgtg ctgctgttgt caacgtaa 1308

<210> 21

<211> 825

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 21

atggaaatct ccaggtccgc atgcctagtc ctttcattta tcctcatgtg tgggctggtc 60

ccagaagtca tggcagatgc tgaagaaacc tcaggcggtc tcggcactac ccaggaaccc 120

atatggctcc cagacatccc agctacggag gaattcatca gtgctgctga agtggccatc 180

ataggtttct tccaggattt agaaataccg atagtgccca tattccgcag cacggctcaa 240

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gctgaagaca ttgaaaactt agatgcctcc aagttgagcc gtttcattca gatgcacagc 420

ctccgctggg tgacagagta cagccctctg attgcagctg gcttatttaa caccatggtt 480

cagactcacc ttctcctgat aatgaacaag acttccccgg agtatgaaaa gagcctgcag 540

caataccggg aggcagctaa gctcttccag ggacagatcc tctttgttct ggtggacagc 600

ggcaaggggg ggaaccgaaa ggtgatatcc tatttccaac taaaggagtc tcagctgccg 660

gctctggcca tttatgaaag tgtgaatgac aagtgggaca cactgcccat cacagaagtc 720

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cacgatgtgg aaggagatgc agaggcgcgg aaggaggagc tctga 825

<210> 22

<211> 1518

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 22

atgcgcttca gctgcctagc gctgctcccg ggcgtggcgc tgctgctcgc ctcggcccgc 60

ctcgccgccg cctctgacgt gctggaactc acggacgaaa acttcgagag tcgcgtctcc 120

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ccaaccctta aaatatttag agatggtgaa gaagcaggtg cttatgatgg gcctaggact 360

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agggatttat tcagtgacgg tcactctgaa ttcctaaaag cagccagcaa cttgagagat 540

aactacagat ttgcacacac caacgttgag tctctggtga aggagtatga tgataatgga 600

gaggggatca ctttatttcg tccttcacat cttgctaaca agtttgaaga caaaactgtg 660

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tttggtatct gtcctcatat gacagaagac aataaagatt tgatacagag caaggactta 780

cttacagcct actatgatgt tgactatgaa aagaatgcta aaggttccaa ctattggaga 840

aacagagtga tgatggtggc aaaaaaattc ctggatgctg gacacaaact caactttgct 900

gtagctagcc gtaaaacctt tagccatgag ctgtccgact ttggcttaga aagcactact 960

ggagaggttc ctgttgtagc aatcagaact gctaaaggag agaagtttgt catgcaggaa 1020

gagttctcga gggacgggaa ggctctggag cggttcctgc aggattactt tgatggcaac 1080

ctgaagagat acctcaagtc tgaacctatc ccagagacca acgatgggcc tgtcaaggtt 1140

gtggtagcag aaaattttga tgacatagtg aataatgaag ataaggatgt gctgattgaa 1200

ttttatgccc cttggtgtgg tcactgtaag aatctggagc ccaaatataa agaactggga 1260

gagaaactca gcaaagaccc aaatattgtt atagccaaga tggatgccac agctaatgat 1320

gtgccttctc catatgaagt caaaggtttt cctaccatct acttttcacc agccaacaag 1380

aagctaaatc caaagaagta tgaaggtggc cgtgaattaa atgattttat taactatcta 1440

caacgagaag ctacaacccc ccctataatt caagaagaaa aacccaagaa gaagaagaag 1500

gcacaagagg acctctaa 1518

<210> 23

<211> 2874

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 23

atgactctcc tgctgctgtc cctcttgctg gcctccctgc tccagctcag ctctggcaac 60

aaagccaaca agcacaagcc ctggatcgag gcagagtacc agggcattgt catggagaat 120

gacaacactg tcctgttgaa tccaccactc tttgccttgg ataaagatgc cccgctgcgc 180

tatgcaggtg agatctgtgg cttccggctg catgggtctg gggtaccctt tgaggctgtg 240

atcctggaca aggcaacagg tgaagggctg atccgggcca aggagccggt ggactgtgag 300

gcccagaagg aacacacctt taccatccag gcttatgact gtggcgaggg gcccgatggc 360

accaacacca agaagtctca caaggcaacc gtgcatgtcc gcgtcaacga tgtgaatgag 420

tttgccccgg tctttgtgga gcgtctgtac cgtgctgcag tgacagaggg gaagctgtat 480

gaccgcatct tacgcgtgga agccatcgat ggcgactgct cccctcagta cagccagatc 540

tgctactatg agattcttac acccaacatt cctttcctca tcgacaatga cggcaacatt 600

gagaacacag agaagctgca gtacagtggt gagaaactct acaagttcac ggtgacagcg 660

tacgactgtg ggaagaagcg ggctgcggat gacgcggagg tggagataca ggtgaagccc 720

acctgcaagc ccagctggca aggctggaac aaaaggattg agtacgcccc aggcgccggg 780

agtttggctt tgttccctgg catccgcctg gagacctgtg atgaaccatt gtggaacatc 840

caggccacca tagagctgca gaccagccat gtggccaagg gctgtgaccg agacaactac 900

tccgaaaggg cactgcggaa gctctgtggc gctgctactg gggaggtaga cctgttgccc 960

atgcctggcc ccaatgccaa ctggacagcg ggactctcag tgcactacag ccaggacagc 1020

agcctcatct actggttcaa tggcacccaa gctgtgcaag ttcccctggg tggcccagca 1080

gggctgggct ctgggccgca ggatggcctt agtgaccact ttaccctgtc cttctggatg 1140

aaacatggcg tgactcccaa caaggggaag aaggaggaag agaccatcgt gtgtaacaca 1200

gtccagaatg aggacggctt ctctcactac tcactgactg tacatggctg cagaatctcc 1260

ttcctctact ggccactgct tgagagtgcc cgtccggtca agttcctctg gaagctggag 1320

caggtatgtg acgacgagtg gcaccactat gccctgaacc tcgagttccc cacggtcaca 1380

ctctacactg atggcatctc ctttgaccct gctctcatcc atgacaatgg tctcatccac 1440

ccacccagga gggagcctgc actcatgatt ggggcctgct ggactgaaga gaagaacaga 1500

gaaaaggaaa aaggaggaga caacagtaca gacacaaccc caggagaccc cttgctgatc 1560

caccactact tccacggcta cctggctggt ttcagcgtgc gctcaggtcg cctggagagc 1620

cgtgaggtca tcgagtgcct ctatgcatgc cgggaggggc tggactatag ggatttcgag 1680

agcctgggca aaggcatgaa ggtccacgtg aacccctcgc agtccctgct caccctggag 1740

ggggatgatg tggagacctt caaccatgcc ctgcagcatg tggcttacat gaacactctg 1800

cgctttgcca cacccggcgt caggccgctg cgcctcacca ccgctgtcaa gtgcttcagt 1860

gaagagtcct gcgtctccat ccctgaagtg gaaggctatg tggtggtcct tcagcctgat 1920

gccccccaga tccttctgag tggcacagct cattttgccc gcccagcggt ggactttgag 1980

ggacccgacg gggtcccttt gttccctgac cttcagatca cctgctccat ttctcaccag 2040

gtggaggcca aagcagatga gagctggcag ggcacagtga cagacacacg catgtcagat 2100

gagattgtac acaacctgga cggctgtgaa atttctctgg tgggagatga cctagaccct 2160

gagcgagaaa gcctgctctt ggacatggca tccttgcagc agcgaggcct ggaactcacc 2220

aacacatctg cctacctcac cattgctggg gtggaaacca tcactgtgta tgaagagatc 2280

ctgaggcacg ctcgttatca gctccggcat ggagctgccc tgtatgctag gaaattcagg 2340

ctttcctgtt cggagatgaa tggccgctac tccagcaacg aattcattgt ggaggtcaac 2400

gtccttcata gcatgaaccg ggtggcccac cccagccatg tgctcagctc acagcagttc 2460

ttgcaccgag gtcaccagcc tcctcctgag atggctggac acagcctggc cagctcccac 2520

cggaactcca tggtccccag tgctgcgact ctcatcattg tggtgtgtgt gggcttcctg 2580

gtgcttatgg tcatcctggg cctagtgcga atccactccc ttcaccgccg cgtctcagga 2640

actggcggac cctcaggggc ttccactgac ccgaaagacc ctgacctctt ctgggatgac 2700

tctgctctca ccattatcgt gaaccccatg gagtcctacc agaaccagca ggccagtgtg 2760

gcaggggttg ctggtggcca gcaagaggaa gaggacagca gtgactcaga ggcagccgac 2820

ttccccagca gcgacgagag acgcatcgtt gaaagccccc cacaccgcta ctga 2874

<210> 24

<211> 1308

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 24

atgggtcagg agctgtgtgc aaagagacag ccaggatgca gttgctacca ccgttcggag 60

agaggggagg cgcacagctg tcagagaagc cagcctggga gcaccgaggc tgctgcgttc 120

gagctaacag acataaaagg agcaacgtgt tccttgtctt catttcaccc caggggactc 180

cagggccctg gtgaccagaa gctggagagc aaaaggcccc ggagtaacag tgactctttt 240

caggaagaga atctgaggca agggttgcca tggaagaaga gcctcccttt tggggcagcc 300

tcatcttatt tgaacttgga gaagctgggt gaaggctctt atgccacagt ttacaagggg 360

attagcagga taaatggaca actagtagct ctaaaggtga tcagcatgaa cgccgaggag 420

ggtgtgcctt tcacagccat ccgggaagcc tccctcctga agggtctgaa gcatgccaac 480

attgtcctct tgcatgacat tgtgcacacc aaagagactc tgacattcgt atttgaatac 540

atgcacacag atctggccca gtacatgtct cagcatcccg gaggccttca tcctcacaat 600

gtcaggcttt tcatgtttca acttctgcga ggcctggcat acatccacca tcagcatgtt 660

cttcacaggg acctgaaacc tcagaacttg ctcatcagtc acctgggaga gctcaaattg 720

gctgactttg gtcttgctcg agccaagtcc attcccagcc agacgtactc ttcagaagtg 780

gtgacactgt ggtaccggcc acctgacgcc ttgctgggag ccactgagta ctcctctgag 840

ctagacatat ggggcgcagg ctgcatcttt attgaaatgt tccagggtca acctttgttt 900

cctggggttt ccaacatcct ggaacagctg gagaagatct gggaggtact gggagtccct 960

acagaggaca cctggcctgg agtctccaag ctgcctaact acaatccaga atggttcccg 1020

ctgcctaagc ctcaaagcct gcagattgtc tggagcaggt tgggtggagt tcctgaagct 1080

gaagacctgg cctcccagat gctaaaaggt ttccctaggg accgagtatc agcacaggaa 1140

gcactcgttc atgattattt cagtgtcctt ccatcccagt tgtaccagct tcctgatgaa 1200

gagtctttgt ttgcagtttc aggagtgaag ctaaagccag aaatgtgtga cctttcagcc 1260

tcctacagga agggtcacta cctagccggg tttaacaaat gttggtga 1308

<210> 25

<211> 783

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 25

atggctaagg agtggggtta tgccagccac aatggtcctg aacactggca tgaactttat 60

ccaattgcca aaggggacaa tcagtcaccc attgagctgc atactaaaga catcaagcat 120

gacccctctt tgcaaccctg gtcagcatct tacgatcctg gctctgctaa gaccatcctg 180

aataatggga agacctgcag agttgtgttt gatgacacgt atgacaggtc tatgctgagg 240

ggtggtcctc tctctggacc ctatcgactt cgccagtttc atcttcactg gggctcctcg 300

gatgaccatg gctctgagca cacagtggat ggagtgaagt atgctgctga gcttcacctg 360

gttcactgga acccaaagta caacaccttc ggagaagctc taaagcaacc cgatggaatc 420

gctgttgttg gcatttttct gaagatagga cgggagaaag gagagttcca gattttcctt 480

gatgccctgg acaaaattaa gactaagggc aaggaggctc ctttcaccca cttcgaccca 540

tcctgcctgt ttcctgcttg ccgcgactac tggacctatc atggctcctt caccacgcca 600

ccctgcgagg agtgcatcgt gtggctgctg ttgaaggagc ccatgaccgt gagctcagac 660

cagatggcca agctgcgtag tctattcgcc agcacggaga atgagccccc ggtgcctctg 720

gtggggaatt ggcgcccccc gcagccggtc aagggtaggg tggtgagggc ctctttcaag 780

tga 783

<210> 26

<211> 1305

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 26

atgaactccg gcctgggttc catgaactcc atgaacagct acatgaccat gaacaccatg 60

accacgagcg gcaatatgac accggcttcc ttcaacatgt cctacgccaa cccgggccta 120

ggagccggcc tgagtccggg tgctgtggcc ggcatgcccg gaggctctgc cggcgccatg 180

aacagcatga ccgcggcagg cgtcacggcc atgggtgcag cgctgagccc gggaggcatg 240

ggctccatgg gcgcgcagcc cgcagcctct atgaacggcc tgggtcccta tgcggcagcc 300

atgaacccgt gcatgagccc catggcgtac gcgccgtcca acttgggccg cagccgcgct 360

gggggcggcg gcgactccaa gacattcaag cgcagctacc cgcacgccaa gccgccctac 420

tcctacatct cgctcatcac catggccatc cagcaggcgc ccagcaagat gctcacactg 480

agcgagatct accagtggat catggacctc ttcccctatt accgtcaaaa ccagcagcgc 540

tggcagaact ccatccgcca ctcgctgtct ttcaacgact gtttcgtcaa ggtggcgcga 600

tccccggaca aaccgggcaa gggctcctac tggacgctgc acccggactc cggcaacatg 660

ttcgagaacg gctgctactt gcgccgtcaa aagcgcttca agtgtgagaa gcagccgggg 720

gccggaggcg ggagcggggg cgccggctcc aagggtggcc ccgaaagccg caaggacccc 780

tcaggcgcag gtaaccacgc cgagtcgccc cttcatcggg gtgtgcacgg aaaggctggc 840

cagctagagg gcgcgccggc ccccgggccc gccgccagcc cccagactct ggaccacagc 900

ggggccacag cgacaggggg cgcttcggag ttgaagtctc cagcctcttc ctctgcgccc 960

cccataagct ccgggcctgg ggcgctggca tctgtacccc cctctcaccc ggcgcacggc 1020

ctggcacccc acgaatcgca gctgcacctg aaaggggacc cccactactc ctttaatcac 1080

ccgttctcta tcaacaacct catgtcctct tcggagcagc agcacaagct ggacttcaag 1140

gcatatgagc aggcactcca gtactctcct tatggtgcca ccttgcccgc cagtctgccc 1200

cttggcagcg cctcagtggc cacaaggagc cccatcgagc cctcagcact ggagccggcc 1260

tactaccaag gtgtgtattc cagacccgtg ctaaatactt cctag 1305

<210> 27

<211> 879

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 27

atggaagact cgatggatat ggacatgagc cctcttaggc cacagaacta ccttttcggt 60

tgtgaactaa aagctgacaa agattatcac tttaaggtgg ataatgatga gaatgaacac 120

cagttgtcac taagaacggt tagtttaggg gcaggggcaa aagatgaatt acacatcgta 180

gaggcagaag caatgaatta tgaaggcagt ccaattaaag taacgctggc aacattgaaa 240

atgtccgtac aaccaacagt ttcccttggt ggctttgaaa ttacaccacc tgtggtgtta 300

cggttgaggt gtggttcagg gcctgtgcac attagtggac agcatctagt agctgtagag 360

gaagatgcag agtcagagga tgaagatgag gaggatgtga aactcttaag tatgtctggc 420

aagcgatctg ctcctggagg tggtagcaaa gttccacaga aaaaagtaaa aatcgatgaa 480

gatgaggatg atgatgatga agatgatgaa gacgatgaag atgatgatga tgatgatttt 540

gatgatgaag aaactgaaga aaaagttcca gtgaagaaat ctgtacgaga taccccagcc 600

aaaaatgcac aaaaatcaaa ccaaaatgga aaagacttaa aaccatcaac accaagatca 660

aaaggtcaag agtccttcaa aaaacaggaa aaaactccta aaaccccaaa aggacctagt 720

tctgtagaag acattaaggc aaaaatgcaa gcaagtatag aaaaaggtgg ttctcttccc 780

aaagtggaag ccaagttcat taattatgtg aagaattgct tccggatgac tgaccaggag 840

gctattcaag atctctggca gtggaggaaa tctctttaa 879

<210> 28

<211> 2106

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 28

atggcggacc ggcgtcggca gcgcgcttcc caggacactg aggacgaaga atctggtgct 60

tcgggttctg acagcggctc tccggcgcgg ggcggcggca gctgcagcgg gagcgccgga 120

ggcggcggca gtggctcgct gccgtctcag cgcggcggcc gcggcggggg ccttcatctg 180

cggcgggtgg agagcggggg cgccaagagc gccgaggagt cggagtgtga gagtgaagat 240

ggcatggaag gcgatgctgt tctttccgat tatgaaagtg cagaagattc agaaggtgaa 300

gaaggagaat acagtgagga ggaaaactcc aaggtggagc tgaaatcaga aggtaatgat 360

gctgctgatt cctcagcaaa agagaaggga gaagaaaagc ctgatactaa aggcactgtg 420

actggagaga ggcaaagtgg ggatggacag gagagcacag agcctgtaga gaataaagtg 480

ggtaaaaaag gccctaagca tttggatgat gatgaagatc ggaaaaatcc agcgtatata 540

ccaaggaaag ggctcttctt tgagcatgat cttcgagggc aaactcagga agaggaagtc 600

cgacccaagg gacgtcagcg aaagctatgg aaggatgagg gtcgctggga gcatgataag 660

ttccgtgaag atgaacaggc tccaaagtcc cgacaggaac tcattgccct ttatggctat 720

gatattcgat ctgctcacaa tcctgatgac atcaaacccc ggagaatccg gaagcctcga 780

tttggaagtc ccccacaaag agatccaaat tggattggtg atagatcaaa caagtcccat 840

cgccaccagg gtcctggggg taccctacca ccaaggacat ttattaatag gaatgcatca 900

ggtactggcc gcatgtctgc atccaggaat tattcacgat ctgggggctt caaggaaggt 960

cgtactagtt tcaggcctgt ggaggctggt gggcagcatg gtggccggtc tggtgagact 1020

cataaacatg aagctaatta ccggtcacga cgtctggagc aaacccctat gagggatcca 1080

tctccagaac cagatgctcc gttgcttggc agtcctgaga aagaagaggc ggcctcggag 1140

acaccagctg ccgctcctga cactgtacca ccagctcctg acaggcccat tgagaagaaa 1200

tcctattccc gggcaagaag gacccggacc aaagtggggg atgcaatgaa agctgctgag 1260

gaggctcctc ctccagctga agggctcact tcagcagcca caatcccaga aacagctcct 1320

cctccagctg ctaagactgg gaactgggag gctccagtag attctaccac aggtggactg 1380

gagcaagatg tggcacagct aaatatagca gaacaaaact ggagtccagg acagccttcg 1440

ttcctgcaac cacgggagct tcgaggtatg cccaaccaca tacatatggg agcaggacct 1500

ccacctcagt ttaaccggat ggaagaaatg ggtgtccagg gtagtcgagc taaacgttat 1560

tcatcccagc ggcagagacc tgtgccagag ccccctgctc ctcctgtcca tatcagtatc 1620

atggagggac attactatga tccattgcag ttccagggac caatctatac ccatggcgac 1680

agccctgccc cactgcctcc acagggcatg attgtacagc cagaaatgca ccttcctcat 1740

ccaggtttac atccccatca gtcaccagca cctctgccca atccgggtct ctacccacca 1800

ccagtgtcca tgtctccagg acaaccacca ccccagcagt tgctcgctcc tacttacttt 1860

tctgctccag gtgtcatgaa ttttggtaac cccagttacc cttatgctcc aggagcatta 1920

cctcctcctc cacctcctca tctgtatcct aacacacagg ctccatcaca ggtgtatggg 1980

ggagtgacct actataaccc tgcccagcag caggtgcagc caaaaccctc cccaccccgg 2040

aggactcccc agccagtgtc catcaagccc cctccacctg aggttgtaag caggggttcc 2100

agttaa 2106

<210> 29

<211> 1101

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 29

atggctaagc cccaggtggt tgtggctcct gtgctaatgt ctaagctgtc tgcgaacgcc 60

cccgaatttt acccatcagg ttattctaat tataccgaat cctatgagga tgtttgtgag 120

gattatccca ctctaccaga atatgttcag gatttcctga atcatctcac agagcagcct 180

ggcagttttg aaacagaaat tgaacagttt gcagaaaccc tgaatggatg ggtcacaaca 240

gacgatgctt tgcaagagct tgtggaactc atctaccagc aggccacgtc tatcccaaat 300

ttctcttaca tgggagctcg cctgtgtaat tacctgtccc atcatctgac aattagccca 360

cagagtggca acttccgcca attgctactt caaaggtgcc ggacggaata tgaagctaaa 420

gacgaagctg caaaaggaga tgaagtgact cgaaaacgat tccatgcctt tgttctgttt 480

ctgggagaac tgtatcttaa cctggagatc aaaggaacaa atggacaggt tacaagagca 540

gatattcttc aggttggcct acgggaactg ctgaatgctc tgttctccaa tcctatggat 600

gacaacttaa tttgtgcagt aaagttgcta aagttgacag ggtcagtttt agaagatact 660

tggaaggaaa aggggaaaac tgatatggaa gaagtaattc agagaattga aaatgttgtc 720

ctagatgcaa actgcagcag agatgtaaaa cagatgctct tgaagcttgt agaacttcga 780

tcaagtaact ggggcagagt ccatgcaact tcaacataca gagaagctac ccctgaaaat 840

gaccctaact actttatgaa tgaaccaaca ttttatacat ctgatggtgt tcctttcact 900

gcagctgacc cagattacca agagaagtat caggagttac ttgaaagaga ggactttttt 960

ccagattatg aagaaaatgg aacagattta tccggggctg gtgacccata cttggatgat 1020

attgatgatg agatggaccc agagattgaa gaagcttatg aaaagttttg tttggaatca 1080

gagcgtaagc gaaaacagta a 1101

<210> 30

<211> 1440

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 30

atgtcggaca gtttcgatcg ggctccaggt gctggtcggg gccggagccg gggcctgggc 60

cgcggagggg gcgggcctga gggcggcggg ttcccgaacg gagcggggcc tgcggagcgg 120

tcgcggcacc agccgccgcc gcagcccaaa gccccgggct tcctgcagcc gccgccgctg 180

cgccagccca ggaccgcccc gccgccaggg gcccagagcg aggcccccgc cggctccgcg 240

cggcctcccc gacctggggc gctcccagaa caaacgcgtc cccagagagc tccacctagt 300

tcacaggata aaatcccaca gcagaactcg gagtcagcaa tggctaagcc ccaggtggtt 360

gtggctcctg tgctaatgtc taagctgtct gcgaacgccc ccgaatttta cccatcaggt 420

tattctaatt ataccgaatc ctatgaggat gtttgtgagg attatcccac tctaccagaa 480

tatgttcagg atttcctgaa tcatctcaca gagcagcctg gcagttttga aacagaaatt 540

gaacagtttg cagaaaccct gaatggatgg gtcacaacag acgatgcttt gcaagagctt 600

gtggaactca tctaccagca ggccacgtct atcccaaatt tctcttacat gggagctcgc 660

ctgtgtaatt acctgtccca tcatctgaca attagcccac agagtggcaa cttccgccaa 720

ttgctacttc aaaggtgccg gacggaatat gaagctaaag acgaagctgc aaaaggagat 780

gaagtgactc gaaaacgatt ccatgccttt gttctgtttc tgggagaact gtatcttaac 840

ctggagatca aaggaacaaa tggacaggtt acaagagcag atattcttca ggttggccta 900

cgggaactgc tgaatgctct gttctccaat cctatggatg acaacttaat ttgtgcagta 960

aagttgctaa agttgacagg gtcagtttta gaagatactt ggaaggaaaa ggggaaaact 1020

gatatggaag aagtaattca gagaattgaa aatgttgtcc tagatgcaaa ctgcagcaga 1080

gatgtaaaac agatgctctt gaagcttgta gaacttcgat caagtaactg gggcagagtc 1140

catgcaactt caacatacag agaagctacc cctgaaaatg accctaacta ctttatgaat 1200

gaaccaacat tttatacatc tgatggtgtt cctttcactg cagctgaccc agattaccaa 1260

gagaagtatc aggagttact tgaaagagag gacttttttc cagattatga agaaaatgga 1320

acagatttat ccggggctgg tgacccatac ttggatgata ttgatgatga gatggaccca 1380

gagattgaag aagcttatga aaagttttgt ttggaatcag agcgtaagcg aaaacagtaa 1440

<210> 31

<211> 1440

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 31

atgtctgctg aagtcatcca tcaggttgaa gaagcacttg atacagatga gaaggagatg 60

ctgctctttt tgtgccggga tgttgctata gatgtggttc cacctaatgt cagggacctt 120

ctggatattt tacgggaaag aggtaagctg tctgtcgggg acttggctga actgctctac 180

agagtgaggc gatttgacct gctcaaacgt atcttgaaga tggacagaaa agctgtggag 240

acccacctgc tcaggaaccc tcaccttgtt tcggactata gagtgctgat ggcagagatt 300

ggtgaggatt tggataaatc tgatgtgtcc tcattaattt tcctcatgaa ggattacatg 360

ggccgaggca agataagcaa ggagaagagt ttcttggacc ttgtggttga gttggagaaa 420

ctaaatctgg ttgccccaga tcaactggat ttattagaaa aatgcctaaa gaacatccac 480

agaatagacc tgaagacaaa aatccagaag tacaagcagt ctgttcaagg agcagggaca 540

agttacagga atgttctcca agcagcaatc caaaagagtc tcaaggatcc ttcaaataac 600

ttcaggctcc ataatgggag aagtaaagaa caaagactta aggaacagct tggcgctcaa 660

caagaaccag tgaagaaatc cattcaggaa tcagaagctt ttttgcctca gagcatacct 720

gaagagagat acaagatgaa gagcaagccc ctaggaatct gcctgataat cgattgcatt 780

ggcaatgaga cagagcttct tcgagacacc ttcacttccc tgggctatga agtccagaaa 840

ttcttgcatc tcagtatgca tggtatatcc cagattcttg gccaatttgc ctgtatgccc 900

gagcaccgag actacgacag ctttgtgtgt gtcctggtga gccgaggagg ctcccagagt 960

gtgtatggtg tggatcagac tcactcaggg ctccccctgc atcacatcag gaggatgttc 1020

atgggagatt catgccctta tctagcaggg aagccaaaga tgttttttat tcagaactat 1080

gtggtgtcag agggccagct ggaggacagc agcctcttgg aggtggatgg gccagcgatg 1140

aagaatgtgg aattcaaggc tcagaagcga gggctgtgca cagttcaccg agaagctgac 1200

ttcttctgga gcctgtgtac tgcggacatg tccctgctgg agcagtctca cagctcacca 1260

tccctgtacc tgcagtgcct ctcccagaaa ctgagacaag aaagaaaacg cccactcctg 1320

gatcttcaca ttgaactcaa tggctacatg tatgattgga acagcagagt ttctgccaag 1380

gagaaatatt atgtctggct gcagcacact ctgagaaaga aacttatcct ctcctacaca 1440

<210> 32

<211> 822

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 32

atgggcaccg acagccgcgc ggccaaggcg ctcctggcgc gggcccgcac cctgcacctg 60

cagacgggga acctgctgaa ctggggccgc ctgcggaaga agtgcccgtc cacgcacagc 120

gaggagcttc atgattgtat ccaaaaaacc ttgaatgaat ggagttccca aatcaaccca 180

gatttggtca gggagtttcc agatgtcttg gaatgcactg tatctcatgc agtagaaaag 240

ataaatcctg atgaaagaga agaaatgaaa gtttctgcaa aactgttcat tgtagaatca 300

aactcttcat catcaactag aagtgcagtt gacatggcct gttcagtcct tggagttgca 360

cagctggatt ctgtgatcat tgcttcacct cctattgaag atggagttaa tctttccttg 420

gagcatttac agccttactg ggaggaatta gaaaacttag ttcagagcaa aaagattgtt 480

gccataggta cctctgatct agacaaaaca cagttggaac agctgtatca gtgggcacag 540

gtaaaaccaa atagtaacca agttaatctt gcctcctgct gtgtgatgcc accagatttg 600

actgcatttg ctaaacaatt tgacatacag ctgttgactc acaatgatcc aaaagaactg 660

ctttctgaag caagtttcca agaagctctt caggaaagca ttcctgacat tcaagcgcac 720

gagtgggtgc cgctgtggct actgcggtat tcggtcattg tgaaaagtag aggaattatc 780

aaatcaaaag gctacatttt acaagctaaa agaaggggtt ct 822

<210> 33

<211> 1131

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 33

atgtgtgacg acgaggagac caccgccctg gtgtgcgaca acggctctgg gctggtgaag 60

gccggctttg cgggcgatga cgcgccccgc gctgtcttcc cgtccatcgt gggccgcccg 120

cggcaccagg gagttatggt gggtatgggt cagaaggact cctacgtagg tgatgaagcc 180

cagagcaaga gaggcatcct gaccctgaag tatcccatcg agcatggtat catcaccaac 240

tgggacgaca tggagaagat ctggcaccac accttctaca atgagctccg tgtggctccc 300

gaggagcacc ccaccctgct cacagaggcc ccgctgaacc ccaaggccaa ccgggagaag 360

atgactcaga tcatgtttga gaccttcaat gtccctgcca tgtacgtggc catccaggca 420

gtgctatccc tgtatgcttc tggccgtacc acaggcattg ttctggactc tggggatggt 480

gtaactcaca atgtccccat ctatgagggc tacgctttgc cccatgccat catgcgtctg 540

gatctggctg gtcgggacct cactgactac ctcatgaaga tcctcactga gcgtggctac 600

tcctttgtca ccactgctga acgtgaaatt gtccgtgaca ttaaagagaa gctgtgctat 660

gtcgccctgg attttgagaa tgagatggcc acagctgcct cttcctcctc cctggagaag 720

agctatgaac tgcctgatgg ccaagtcatc actattggca atgagcgctt ccgctgtcct 780

gagacactct tccagccctc cttcattggt atggaatctg ctggcatcca tgaaacaact 840

tacaatagca tcatgaagtg tgacattgat atccgcaagg acctgtatgc caacaatgtc 900

ttatctggag gcaccactat gtaccctggt attgctgatc gtatgcagaa ggaaatcact 960

gctctggctc ctagcaccat gaagattaag attattgctc cccctgagcg taaatactct 1020

gtctggattg ggggctccat cctggcctct ctgtccacct tccagcaaat gtggattagc 1080

aagcaagagt acgatgaggc aggcccatcc attgtccacc gcaaatgctt c 1131

<210> 34

<211> 564

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 34

atggccaact cgggctgcaa ggacgtcacg ggtccagatg aggagagttt tctgtacttt 60

gcctacggca gcaacctgct gacagagagg atccacctcc gaaacccctc ggcggcgttc 120

ttctgtgtgg cccgcctgca ggattttaag cttgactttg gcaattccca aggcaaaaca 180

agtcaaactt ggcatggagg gatagccacc atttttcaga gtcctggcga tgaagtgtgg 240

ggagtagtat ggaaaatgaa caaaagcaat ttaaattctc tggatgagca agaaggggtt 300

aaaagtggaa tgtatgttgt aatagaagtt aaagttgcaa ctcaagaagg aaaagaaata 360

acctgtcgaa gttatctgat gacaaattac gaaagtgctc ccccatcccc acagtataaa 420

aagattattt gcatgggtgc aaaagaaaat ggtttgccgc tggagtatca agagaagtta 480

aaagcaatag aaccaaatga ctatacagga aaggtctcag aagaaattga agacatcatc 540

aaaaaggggg aaacacaaac tctt 564

<210> 35

<211> 462

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 35

atggcgacga aggccgtgtg cgtgctgaag ggcgacggcc cagtgcaggg catcatcaat 60

ttcgagcaga aggaaagtaa tggaccagtg aaggtgtggg gaagcattaa aggactgact 120

gaaggcctgc atggattcca tgttcatgag tttggagata atacagcagg ctgtaccagt 180

gcaggtcctc actttaatcc tctatccaga aaacacggtg ggccaaagga tgaagagagg 240

catgttggag acttgggcaa tgtgactgct gacaaagatg gtgtggccga tgtgtctatt 300

gaagattctg tgatctcact ctcaggagac cattgcatca ttggccgcac actggtggtc 360

catgaaaaag cagatgactt gggcaaaggt ggaaatgaag aaagtacaaa gacaggaaac 420

gctggaagtc gtttggcttg tggtgtaatt gggatcgccc aa 462

<210> 36

<211> 822

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 36

atggaaatct ccaggtccgc atgcctagtc ctttcattta tcctcatgtg tgggctggtc 60

ccagaagtca tggcagatgc tgaagaaacc tcaggcggtc tcggcactac ccaggaaccc 120

atatggctcc cagacatccc agctacggag gaattcatca gtgctgctga agtggccatc 180

ataggtttct tccaggattt agaaataccg atagtgccca tattccgcag cacggctcaa 240

cagttccgag acataccatt cggaatcagc aacagttctg cggttctgag ccactacaac 300

gtcaccagaa acagcatctg cctcttccga ctggttgaca atgaacaact gcacttggat 360

gctgaagaca ttgaaaactt agatgcctcc aagttgagcc gtttcattca gatgcacagc 420

ctccgctggg tgacagagta cagccctctg attgcagctg gcttatttaa caccatggtt 480

cagactcacc ttctcctgat aatgaacaag acttccccgg agtatgaaaa gagcctgcag 540

caataccggg aggcagctaa gctcttccag ggacagatcc tctttgttct ggtggacagc 600

ggcaaggggg ggaaccgaaa ggtgatatcc tatttccaac taaaggagtc tcagctgccg 660

gctctggcca tttatgaaag tgtgaatgac aagtgggaca cactgcccat cacagaagtc 720

acagtggaga aagtccaagg cttctgtgat ggcttcctaa aggggacact gctgagagat 780

cacgatgtgg aaggagatgc agaggcgcgg aaggaggagc tc 822

<210> 37

<211> 1515

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 37

atgcgcttca gctgcctagc gctgctcccg ggcgtggcgc tgctgctcgc ctcggcccgc 60

ctcgccgccg cctctgacgt gctggaactc acggacgaaa acttcgagag tcgcgtctcc 120

gacacgggct ctgcgggcct catgctagtc gagttcttcg ccccttggtg tggacattgc 180

aagaggcttg cccctgagta tgaagctgca gcaactagat tgaaaggaat agtcccatta 240

gcaaaggttg attgcactgc caacacaaac acctgtaata agtatggagt cagtggctac 300

ccaaccctta aaatatttag agatggtgaa gaagcaggtg cttatgatgg gcctaggact 360

gccgatggaa ttgtcagcca cttgaagaaa caagcaggac cagcttcggt tcctctcagg 420

tctgaggaag aatttaagaa gttcattagt gataaagatg cttcggtggt gggctttttc 480

agggatttat tcagtgacgg tcactctgaa ttcctaaaag cagccagcaa cttgagagat 540

aactacagat ttgcacacac caacgttgag tctctggtga aggagtatga tgataatgga 600

gaggggatca ctttatttcg tccttcacat cttgctaaca agtttgaaga caaaactgtg 660

gtatatactg aacagaaaat gaccagtggc aagataaaaa ggtttatcca ggaaagcatt 720

tttggtatct gtcctcatat gacagaagac aataaagatt tgatacagag caaggactta 780

cttacagcct actatgatgt tgactatgaa aagaatgcta aaggttccaa ctattggaga 840

aacagagtga tgatggtggc aaaaaaattc ctggatgctg gacacaaact caactttgct 900

gtagctagcc gtaaaacctt tagccatgag ctgtccgact ttggcttaga aagcactact 960

ggagaggttc ctgttgtagc aatcagaact gctaaaggag agaagtttgt catgcaggaa 1020

gagttctcga gggacgggaa ggctctggag cggttcctgc aggattactt tgatggcaac 1080

ctgaagagat acctcaagtc tgaacctatc ccagagacca acgatgggcc tgtcaaggtt 1140

gtggtagcag aaaattttga tgacatagtg aataatgaag ataaggatgt gctgattgaa 1200

ttttatgccc cttggtgtgg tcactgtaag aatctggagc ccaaatataa agaactggga 1260

gagaaactca gcaaagaccc aaatattgtt atagccaaga tggatgccac agctaatgat 1320

gtgccttctc catatgaagt caaaggtttt cctaccatct acttttcacc agccaacaag 1380

aagctaaatc caaagaagta tgaaggtggc cgtgaattaa atgattttat taactatcta 1440

caacgagaag ctacaacccc ccctataatt caagaagaaa aacccaagaa gaagaagaag 1500

gcacaagagg acctc 1515

<210> 38

<211> 615

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 38

atgaccgagc gccgcgtccc cttctcgctc ctgcggggcc ccagctggga ccccttccgc 60

gactggtacc cgcatagccg cctcttcgac caggccttcg ggctgccccg gctgccggag 120

gagtggtcgc agtggttagg cggcagcagc tggccaggct acgtgcgccc cctgcccccc 180

gccgccatcg agagccccgc agtggccgcg cccgcctaca gccgcgcgct cagccggcaa 240

ctcagcagcg gggtctcgga gatccggcac actgcggacc gctggcgcgt gtccctggat 300

gtcaaccact tcgccccgga cgagctgacg gtcaagacca aggatggcgt ggtggagatc 360

accggcaagc acgaggagcg gcaggacgag catggctaca tctcccggtg cttcacgcgg 420

aaatacacgc tgccccccgg tgtggacccc acccaagttt cctcctccct gtcccctgag 480

ggcacactga ccgtggaggc ccccatgccc aagctagcca cgcagtccaa cgagatcacc 540

atcccagtca ccttcgagtc gcgggcccag cttgggggcc cagaagctgc aaaatccgat 600

gagactgccg ccaag 615

<210> 39

<211> 708

<212> DNA

<213> 大肠杆菌( Escherichia coli)

<400> 39

atgaagaaag gttttatgtt gtttactttg ttagcggcgt tttcaggctt tgctcaggct 60

gatgacgcgg caattcaaca aacgttagcc aaaatgggca tcaaaagcag cgatattcag 120

cccgcgcctg tagctggcat gaagacagtt ctgactaaca gcggcgtgtt gtacatcacc 180

gatgatggta aacatatcat tcaggggcca atgtatgacg ttagtggcac ggctccggtc 240

aatgtcacca ataagatgct gttaaagcag ttgaatgcgc ttgaaaaaga gatgatcgtt 300

tataaagcgc cgcaggaaaa acacgtcatc accgtgttta ctgatattac ctgtggttac 360

tgccacaaac tgcatgagca aatggcagac tacaacgcgc tggggatcac cgtgcgttat 420

cttgctttcc cgcgccaggg gctggacagc gatgcagaga aagaaatgaa agctatctgg 480

tgtgcgaaag ataaaaacaa agcgtttgat gatgtgatgg caggtaaaag cgtcgcacca 540

gccagttgcg acgtggatat tgccgaccat tacgcacttg gcgtccagct tggcgttagc 600

ggtactccgg cagttgtgct gagcaatggc acacttgttc cgggttacca gccgccgaaa 660

gagatgaaag aattcctcga cgaacaccaa aaaatgacca gcggtaaa 708

<210> 40

<211> 810

<212> DNA

<213> 大肠杆菌( Escherichia coli)

<400> 40

atgaaatcac tgtttaaagt aacgctgctg gcgaccacaa tggccgttgc cctgcatgca 60

ccaatcactt ttgctgctga agctgcaaaa cctgctacag ctgctgacag caaagcagcg 120

ttcaaaaatg acgatcagaa atcagcttat gcactgggtg cctcgctggg tcgttacatg 180

gaaaactctc taaaagaaca agaaaaactg ggcatcaaac tggataaaga tcagctgatc 240

gctggtgttc aggatgcatt tgctgataag agcaaactct ccgaccaaga gatcgaacag 300

actctacaag cattcgaagc tcgcgtgaag tcttctgctc aggcgaagat ggaaaaagac 360

gcggctgata acgaagcaaa aggtaaagag taccgcgaga aatttgccaa agagaaaggt 420

gtgaaaacct cttcaactgg tctggtttat caggtagtag aagccggtaa aggcgaagca 480

ccgaaagaca gcgatactgt tgtagtgaac tacaaaggta cgctgatcga cggtaaagag 540

ttcgacaact cttacacccg tggtgaaccg ctttctttcc gtctggacgg tgttatcccg 600

ggttggacag aaggtctgaa gaacatcaag aaaggcggta agatcaaact ggttattcca 660

ccagaactgg cttacggcaa agcgggtgtt ccggggatcc caccgaattc taccctggtg 720

tttgacgtag agctgctgga tgtgaaacca gcgccgaagg ctgatgcaaa gccggaagct 780

gatgcgaaag ccgcagattc tgctaaaaaa 810

<210> 41

<211> 483

<212> DNA

<213> 大肠杆菌( Escherichia coli)

<400> 41

atgaaaaagt ggttattagc tgcaggtctc ggtttagcac tggcaacttc tgctcaggcg 60

gctgacaaaa ttgcaatcgt caacatgggc agcctgttcc agcaggtagc gcagaaaacc 120

ggtgtttcta acacgctgga aaatgagttc aaaggccgtg ccagcgaact gcagcgtatg 180

gaaaccgatc tgcaggctaa aatgaaaaag ctgcagtcca tgaaagcggg cagcgatcgc 240

actaagctgg aaaaagacgt gatggctcag cgccagactt ttgctcagaa agcgcaggct 300

tttgagcagg atcgcgcacg tcgttccaac gaagaacgcg gcaaactggt tactcgtatc 360

cagactgctg tgaaatccgt tgccaacagc caggatatcg atctggttgt tgatgcaaac 420

gccgttgctt acaacagcag cgatgtaaaa gacatcactg ccgacgtact gaaacaggtt 480

aaa 483

<210> 42

<211> 1350

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 42

atggaagggt ctaagacgtc caacaacagc accatgcagg tgagcttcgt gtgccagcgc 60

tgcagccagc ccctgaaact ggacacgagt ttcaagatcc tggaccgtgt caccatccag 120

gaactcacag ctccattact taccacagcc caggcgaaac caggagagac ccaggaggaa 180

gagactaact caggagagga gccatttatt gaaactcctc gccaggatgg tgtctctcgc 240

agattcatcc ccccagccag gatgatgtcc acagaaagtg ccaacagctt cactctgatt 300

ggggaggcat ctgatggcgg caccatggag aacctcagcc gaagactgaa ggtcactggg 360

gacctttttg acatcatgtc gggccagaca gatgtggatc acccactctg tgaggaatgc 420

acagatactc ttttagacca gctggacact cagctcaacg tcactgaaaa tgagtgtcag 480

aactacaaac gctgtttgga gatcttagag caaatgaatg aggatgacag tgaacagtta 540

cagatggagc taaaggagct ggcactagag gaggagaggc tgatccagga gctggaagac 600

gtggaaaaga accgcaagat agtggcagaa aatctcgaga aggtccaggc tgaggctgag 660

agactggatc aggaggaagc tcagtatcag agagaataca gtgaatttaa acgacagcag 720

ctggagctgg atgatgagct gaagagtgtt gaaaaccaga tgcgttatgc ccagacgcag 780

ctggataagc tgaagaaaac caacgtcttt aatgcaacct tccacatctg gcacagtgga 840

cagtttggca caatcaataa cttcaggctg ggtcgcctgc ccagtgttcc cgtggaatgg 900

aatgagatta atgctgcttg gggccagact gtgttgctgc tccatgctct ggccaataag 960

atgggtctga aatttcagag ataccgactt gttccttacg gaaaccattc atatctggag 1020

tctctgacag acaaatctaa ggagctgccg ttatactgtt ctggggggtt gcggtttttc 1080

tgggacaaca agtttgacca tgcaatggtg gctttcctgg actgtgtgca gcagttcaaa 1140

gaagaggttg agaaaggcga gacacgtttt tgtcttccct acaggatgga tgtggagaaa 1200

ggcaagattg aagacacagg aggcagtggc ggctcctatt ccatcaaaac ccagtttaac 1260

tctgaggagc agtggacaaa agctctcaag ttcatgctga cgaatcttaa gtggggtctt 1320

gcttgggtgt cctcacaatt ttataacaaa 1350

<210> 43

<211> 1815

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 43

atggcggggc tgtactcgct gggagtgagc gtcttctccg accagggcgg gaggaagtac 60

atggaggacg ttactcaaat cgttgtggag cccgaaccga cggctgaaga aaagccctcg 120

ccgcggcggt cgctgtctca gccgttgcct ccgcggccgt cgccggccgc ccttcccggc 180

ggcgaagtct cggggaaagg cccagcggtg gcagcccgag aggctcgcga ccctctcccg 240

gacgccgggg cctcgccggc acctagccgc tgctgccgcc gccgttcctc cgtggccttt 300

ttcgccgtgt gcgacgggca cggcgggcgg gaggcggcac agtttgcccg ggagcacttg 360

tggggtttca tcaagaagca gaagggtttc acctcgtccg agccggctaa ggtttgcgct 420

gccatccgca aaggctttct cgcttgtcac cttgccatgt ggaagaaact ggcggaatgg 480

ccaaagacta tgacgggtct tcctagcaca tcagggacaa ctgccagtgt ggtcatcatt 540

cggggcatga agatgtatgt agctcacgta ggtgactcag gggtggttct tggaattcag 600

gatgacccga aggatgactt tgtcagagct gtggaggtga cacaggacca taagccagaa 660

cttcccaagg aaagagaacg aatcgaagga cttggtggga gtgtaatgaa caagtctggg 720

gtgaatcgtg tagtttggaa acgacctcga ctcactcaca atggacctgt tagaaggagc 780

acagttattg accagattcc ttttctggca gtagcaagag cacttggtga tttgtggagc 840

tatgatttct tcagtggtga atttgtggtg tcacctgaac cagacacaag tgtccacact 900

cttgaccctc agaagcacaa gtatattata ttggggagtg atggactttg gaatatgatt 960

ccaccacaag atgccatctc aatgtgccag gaccaagagg agaaaaaata cctgatgggt 1020

gagcatggac aatcttgtgc caaaatgctt gtgaatcgag cattgggccg ctggaggcag 1080

cgtatgctcc gagcagataa cactagtgcc atagtaatct gcatctctcc agaagtggac 1140

aatcagggaa actttaccaa tgaagatgag ttatacctga acctgactga cagcccttcc 1200

tataatagtc aagaaacctg tgtgatgact ccttccccat gttctacacc accagtcaag 1260

tcactggagg aggatccatg gccaagggtg aattctaagg accatatacc tgccctggtt 1320

cgtagcaatg ccttctcaga gaatttttta gaggtttcag ctgagatagc tcgagagaat 1380

gtccaaggtg tagtcatacc ctcaaaagat ccagaaccac ttgaagaaaa ttgcgctaaa 1440

gccctgactt taaggataca tgattctttg aataatagcc ttccaattgg ccttgtgcct 1500

actaattcaa caaacactgt catggaccaa aaaaatttga agatgtcaac tcctggccaa 1560

atgaaagccc aagaaattga aagaacccct ccaacaaact ttaaaaggac attagaagag 1620

tccaattctg gccccctgat gaagaagcat agacgaaatg gcttaagtcg aagtagtggt 1680

gctcagcctg caagtctccc cacaacctca cagcgaaaga actctgttaa actcaccatg 1740

cgacgcagac ttaggggcca gaagaaaatt ggaaatcctt tacttcatca acacaggaaa 1800

actgtttgtg tttgc 1815

<210> 44

<211> 468

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 44

atgggcgcct ccaggctcta taccctggtg ctggtcctgc agcctcagcg agttctcctg 60

ggcatgaaaa agcgaggctt cggggccggc cggtggaatg gctttggggg caaagtgcaa 120

gaaggagaga ccatcgagga tggggctagg agggagctgc aggaggagag cggtctgaca 180

gtggacgccc tgcacaaggt gggccagatc gtgtttgagt tcgtgggcga gcctgagctc 240

atggacgtgc atgtcttctg cacagacagc atccagggga cccccgtgga gagcgacgaa 300

atgcgcccat gctggttcca gctggatcag atccccttca aggacatgtg gcccgacgac 360

agctactggt ttccactcct gcttcagaag aagaaattcc acgggtactt caagttccag 420

ggtcaggaca ccatcctgga ctacacactc cgcgaggtgg acacggtc 468

<210> 45

<211> 492

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 45

atgacggcca gcgcacagcc gcgcgggcgg cggccaggag tcggagtcgg agtcgtggtg 60

accagctgca agcatccgcg ttgcgtcctc ctggggaaga ggaaaggctc ggttggagct 120

ggcagtttcc aactccctgg aggtcatctg gagttcggtg aaacctggga agaatgtgct 180

caaagggaaa cctgggaaga agcagctctt cacctgaaaa atgttcactt tgcctcagtt 240

gtgaattctt tcattgagaa ggagaattac cattatgtta ctatattaat gaaaggagaa 300

gtggatgtga ctcatgattc agaaccaaag aatgtagagc ctgaaaaaaa tgaaagttgg 360

gagtgggttc cttgggaaga actacctccc ctggaccagc ttttctgggg actgcgttgt 420

ttaaaagaac aaggctatga tccatttaaa gaagatctga accatctggt gggatacaaa 480

ggaaatcatc tc 492

<210> 46

<211> 969

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 46

atggcctcgg agggcctggc gggggcgctg gcttccgtgc tggctggcca ggggtccagc 60

gtgcacagct gcgactcggc gccggccggg gagccgccgg cgcccgtgcg gctgcggaag 120

aacgtgtgct acgtggtgct ggccgtgttc ctcagcgagc aggatgaggt gctactgatc 180

caggaggcca agagggagtg ccgggggtcg tggtacctgc ctgcggggag aatggagcca 240

ggggagacca tcgtggaggc gctgcagcgg gaggtgaagg aggaggcggg gctgcactgt 300

gagcccgaga cactgctgtc cgtggaggag cggggcccct cctgggtccg cttcgtgttc 360

ctcgctcgcc ccacaggtgg aattctcaag acttccaagg aggccgatgc ggagtccctg 420

caggctgcct ggtacccacg gacctccctg cccactccgc tgcgagccca tgacatcctg 480

cacctggttg aactagccgc ccagtatcgc cagcaagcca ggcaccctct cattctgccc 540

caagagctac cctgtgatct ggtctgccag cggctcgtgg ctacctttac cagcgcccag 600

acagtgtggg tgttagtggg cacagtgggg atgcctcact tgcctgtcac tgcctgtggc 660

ctcgacccta tggagcagag gggtggcatg aagatggccg tcctgcggct gctgcaggag 720

tgtctgaccc tgcaccactt ggtggtggag atcaaggggt tgcttggact gcagcacctg 780

ggccgagatc acagtgatgg catctgtttg aatgtgctgg tgaccgtggc ttttcggagc 840

ccagggatcc aggatgaacc cccaaaagtt cggggtgaga acttctcttg gtggaaggtg 900

atggaggaag acctgcaaag ccagctcctc cagcggcttc agggatcctc tgttgtccca 960

gtgaacaga 969

<210> 47

<211> 1404

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 47

atggtggaca cggaaagccc actctgcccc ctctccccac tcgaggccgg cgatctagag 60

agcccgttat ctgaagagtt cctgcaagaa atgggaaaca tccaagagat ttcgcaatcc 120

atcggcgagg atagttctgg aagctttggc tttacggaat accagtattt aggaagctgt 180

cctggctcag atggctcggt catcacggac acgctttcac cagcttcgag cccctcctcg 240

gtgacttatc ctgtggtccc cggcagcgtg gacgagtctc ccagtggagc attgaacatc 300

gaatgtagaa tctgcgggga caaggcctca ggctatcatt acggagtcca cgcgtgtgaa 360

ggctgcaagg gcttctttcg gcgaacgatt cgactcaagc tggtgtatga caagtgcgac 420

cgcagctgca agatccagaa aaagaacaga aacaaatgcc agtattgtcg atttcacaag 480

tgcctttctg tcgggatgtc acacaacgcg attcgttttg gacgaatgcc aagatctgag 540

aaagcaaaac tgaaagcaga aattcttacc tgtgaacatg acatagaaga ttctgaaact 600

gcagatctca aatctctggc caagagaatc tacgaggcct acttgaagaa cttcaacatg 660

aacaaggtca aagcccgggt catcctctca ggaaaggcca gtaacaatcc accttttgtc 720

atacatgata tggagacact gtgtatggct gagaagacgc tggtggccaa gctggtggcc 780

aatggcatcc agaacaagga ggcggaggtc cgcatctttc actgctgcca gtgcacgtca 840

gtggagaccg tcacggagct cacggaattc gccaaggcca tcccaggctt cgcaaacttg 900

gacctgaacg atcaagtgac attgctaaaa tacggagttt atgaggccat attcgccatg 960

ctgtcttctg tgatgaacaa agacgggatg ctggtagcgt atggaaatgg gtttataact 1020

cgtgaattcc taaaaagcct aaggaaaccg ttctgtgata tcatggaacc caagtttgat 1080

tttgccatga agttcaatgc actggaactg gatgacagtg atatctccct ttttgtggct 1140

gctatcattt gctgtggaga tcgtcctggc cttctaaacg taggacacat tgaaaaaatg 1200

caggagggta ttgtacatgt gctcagactc cacctgcaga gcaaccaccc ggacgatatc 1260

tttctcttcc caaaacttct tcaaaaaatg gcagacctcc ggcagctggt gacggagcat 1320

gcgcagctgg tgcagatcat caagaagacg gagtcggatg ctgcgctgca cccgctactg 1380

caggagatct acagggacat gtac 1404

<210> 48

<211> 1431

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 48

atgaccatgg ttgacacaga gatgccattc tggcccacca actttgggat cagctccgtg 60

gatctctccg taatggaaga ccactcccac tcctttgata tcaagccctt cactactgtt 120

gacttctcca gcatttctac tccacattac gaagacattc cattcacaag aacagatcca 180

gtggttgcag attacaagta tgacctgaaa cttcaagagt accaaagtgc aatcaaagtg 240

gagcctgcat ctccacctta ttattctgag aagactcagc tctacaataa gcctcatgaa 300

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tttcactatg gagttcatgc ttgtgaagga tgcaagggtt tcttccggag aacaatcaga 420

ttgaagctta tctatgacag atgtgatctt aactgtcgga tccacaaaaa aagtagaaat 480

aaatgtcagt actgtcggtt tcagaaatgc cttgcagtgg ggatgtctca taatgccatc 540

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<210> 49

<211> 1515

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 49

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<210> 50

<211> 2241

<212> DNA

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<210> 51

<211> 4323

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 51

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gagaagccag tggcacagga gcctgaaagg atcgaatttg gtggcaatat taaatcttct 1080

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gataatctgg acaatgccca gacctctggc atagaggagc cttctgagac aaagggttct 2100

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agtgcaagcc tagcctccaa tgggacaagt ggtgggcagg aggcaggagc accagaagag 4260

gaggaagatg agcttttgag agtgactgac cttgttgatt atgtctgtaa cagtgaacag 4320

tta 4323

<210> 52

<211> 1122

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 52

atgtcaaggg ttccaagtcc tccacctccg gcagaaatgt cgagtggccc cgtagctgag 60

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<210> 53

<211> 738

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 53

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<210> 54

<211> 1503

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atggtcagaa agcctgttgt gtccaccatc tccaaaggag gttacctgca gggaaatgtt 60

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ggaacaacta taaagaaatc tggaggtcat tacacatata ttttggaagt ctttggtcca 360

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cctgaacttg cgatcaagct cattacagct gtgggcataa ctgtagtgat ggtcctaaat 540

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tttaaagacg ccttttcagg aagagattca agtattacgc ggttgccact ggctttttat 720

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aaccctgaaa aaaccattcc ccttgcaata tgtatatcca tggccattgt caccattggc 840

tatgtgctga caaatgtggc ctactttacg accattaatg ctgaggagct gctgctttca 900

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atctttgttg ccctctcctg ctttggctcc atgaacggtg gtgtgtttgc tgtctccagg 1020

ttattctatg ttgcgtctcg agagggtcac cttccagaaa tcctctccat gattcatgtc 1080

cgcaagcaca ctcctctacc agctgttatt gttttgcacc ctttgacaat gataatgctc 1140

ttctctggag acctcgacag tcttttgaat ttcctcagtt ttgccaggtg gctttttatt 1200

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ttcaaggtgc cactgttcat cccagctttg ttttccttca catgcctctt catggttgcc 1320

ctttccctct attcggaccc atttagtaca gggattggct tcgtcatcac tctgactgga 1380

gtccctgcgt attatctctt tattatatgg gacaagaaac ccaggtggtt tagaataatg 1440

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tta 1503

<210> 55

<211> 1218

<212> DNA

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atgcatcctg ccgtcttcct atccttaccc gacctcagat gctcccttct gctcctggta 60

acttgggttt ttactcctgt aacaactgaa ataacaagtc ttgatacaga gaatatagat 120

gaaattttaa acaatgctga tgttgcttta gtaaattttt atgctgactg gtgtcgtttc 180

agtcagatgt tgcatccaat ttttgaggaa gcttccgatg tcattaagga agaatttcca 240

aatgaaaatc aagtagtgtt tgccagagtt gattgtgatc agcactctga catagcccag 300

agatacagga taagcaaata cccaaccctc aaattgtttc gtaatgggat gatgatgaag 360

agagaataca ggggtcagcg atcagtgaaa gcattggcag attacatcag gcaacaaaaa 420

agtgacccca ttcaagaaat tcgggactta gcagaaatca ccactcttga tcgcagcaaa 480

agaaatatca ttggatattt tgagcaaaag gactcggaca actatagagt ttttgaacga 540

gtagcgaata ttttgcatga tgactgtgcc tttctttctg catttgggga tgtttcaaaa 600

ccggaaagat atagtggcga caacataatc tacaaaccac cagggcattc tgctccggat 660

atggtgtact tgggagctat gacaaatttt gatgtgactt acaattggat tcaagataaa 720

tgtgttcctc ttgtccgaga aataacattt gaaaatggag aggaattgac agaagaagga 780

ctgccttttc tcatactctt tcacatgaaa gaagatacag aaagtttaga aatattccag 840

aatgaagtag ctcggcaatt aataagtgaa aaaggtacaa taaacttttt acatgccgat 900

tgtgacaaat ttagacatcc tcttctgcac atacagaaaa ctccagcaga ttgtcctgta 960

atcgctattg acagctttag gcatatgtat gtgtttggag acttcaaaga tgtattaatt 1020

cctggaaaac tcaagcaatt cgtatttgac ttacattctg gaaaactgca cagagaattc 1080

catcatggac ctgacccaac tgatacagcc ccaggagagc aagcccaaga tgtagcaagc 1140

agtccacctg agagctcctt ccagaaacta gcacccagtg aatataggta tactctattg 1200

agggatcgag atgagctt 1218

<210> 56

<211> 1515

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 56

atgcgcctcc gccgcctagc gctgttcccg ggtgtggcgc tgcttcttgc cgcggcccgc 60

ctcgccgctg cctccgacgt gctagaactc acggacgaca acttcgagag tcgcatctcc 120

gacacgggct ctgcgggcct catgctcgtc gagttcttcg ccccctggtg tggacactgc 180

aagagacttg cacctgagta tgaagctgca gctaccagat taaaaggaat agtcccatta 240

gcaaaggttg attgcactgc caacactaac acctgtaata aatatggagt cagtggatat 300

ccaaccctga agatatttag agatggtgaa gaagcaggtg cttatgatgg acctaggact 360

gctgatggaa ttgtcagcca cttgaagaag caggcaggac cagcttcagt gcctctcagg 420

actgaggaag aatttaagaa attcattagt gataaagatg cctctatagt aggttttttc 480

gatgattcat tcagtgaggc tcactccgag ttcctaaaag cagccagcaa cttgagggat 540

aactaccgat ttgcacatac gaatgttgag tctctggtga acgagtatga tgataatgga 600

gagggtatca tcttatttcg tccttcacat ctcactaaca agtttgagga caagactgtg 660

gcatatacag agcaaaaaat gaccagtggc aaaattaaaa agtttatcca ggaaaacatt 720

tttggtatct gccctcacat gacagaagac aataaagatt tgatacaggg caaggactta 780

cttattgctt actatgatgt ggactatgaa aagaacgcta aaggttccaa ctactggaga 840

aacagggtaa tgatggtggc aaagaaattc ctggatgctg ggcacaaact caactttgct 900

gtagctagcc gcaaaacctt tagccatgaa ctttctgatt ttggcttgga gagcactgct 960

ggagagattc ctgttgttgc tatcagaact gctaaaggag agaagtttgt catgcaggag 1020

gagttctcgc gtgatgggaa ggctctggag aggttcctgc aggattactt tgatggcaat 1080

ctgaagagat acctgaagtc tgaacctatc ccagagagca atgatgggcc tgtgaaggta 1140

gtggtagcag agaattttga tgaaatagtg aataatgaaa ataaagatgt gctgattgaa 1200

ttttatgccc cttggtgtgg tcactgtaag aacctggagc ccaagtataa agaacttggc 1260

gagaagctca gcaaagaccc aaatatcgtc atagccaaga tggatgccac agccaatgat 1320

gtgccttctc catatgaagt cagaggtttt cctaccatat acttctctcc agccaacaag 1380

aagctaaatc caaagaaata tgaaggtggc cgtgaattaa gtgattttat tagctatcta 1440

caaagagaag ctacaaaccc ccctgtaatt caagaagaaa aacccaagaa gaagaagaag 1500

gcacaggagg atctc 1515

<210> 57

<211> 822

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 57

atggaagctg ccccgtccag gttcatgttc ctcttatttc tcctcacgtg tgagctggct 60

gcagaagttg ctgcagaagt tgagaaatcc tcagatggtc ctggtgctgc ccaggaaccc 120

acgtggctca cagatgtccc agctgccatg gaattcattg ctgccactga ggtggctgtc 180

ataggcttct tccaggattt agaaatacca gcagtgccca tactccatag catggtgcaa 240

aaattcccag gcgtgtcatt tgggatcagc actgattctg aggttctgac acactacaac 300

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gacgaagaca ttgaaagcat tgatgccacc aaattgagcc gtttcattga gatcaacagc 420

ctccacatgg tgacagagta caaccctgtg actgtgattg ggttattcaa cagcgtaatt 480

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agataccaga aggcagccaa gctcttccag gggaagattc tctttattct ggtggacagt 600

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aatcgtgaat cagaaggaaa gactccaaag gtggaactct ga 822

<210> 58

<211> 1872

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 58

atgcagccag atcccaggcc tagcggggct ggggcctgct gccgattcct gcccctgcag 60

tcacagtgcc ctgagggggc aggggacgcg gtgatgtacg cctccactga gtgcaaggcg 120

gaggtgacgc cctcccagca tggcaaccgc accttcagct acaccctgga ggatcatacc 180

aagcaggcct ttggcatcat gaacgagctg cggctcagcc agcagctgtg tgacgtcaca 240

ctgcaggtca agtaccagga tgcaccggcc gcccagttca tggcccacaa ggtggtgctg 300

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gaggtggtgt ccattgaggg tatccacccc aaggtcatgg agcgcctcat tgaattcgcc 420

tacacggcct ccatctccat gggcgagaag tgtgtcctcc acgtcatgaa cggtgctgtc 480

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cccagcaatg ccatcggcat cgccaacttc gctgagcaga ttggctgtgt ggagttgcac 600

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tgcgagtccg aggtcttcca cgcctgcatc aactgggtca agtacgactg cgaacagcga 780

cggttctacg tccaggcgct gctgcgggcc gtgcgctgcc actcgttgac gccgaacttc 840

ctgcagatgc agctgcagaa gtgcgagatc ctgcagtccg actcccgctg caaggactac 900

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gcgcccaagg tgggccgcct gatctacacc gcgggcggct acttccgaca gtcgctcagc 1020

tacctggagg cttacaaccc cagtgacggc acctggctcc ggttggcgga cctgcaggtg 1080

ccgcggagcg gcctggccgg ctgcgtggtg ggcgggctgt tgtacgccgt gggcggcagg 1140

aacaactcgc ccgacggcaa caccgactcc agcgccctgg actgttacaa ccccatgacc 1200

aatcagtggt cgccctgcgc ccccatgagc gtgccccgta accgcatcgg ggtgggggtc 1260

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atcggggtgg gcgtggctgt cctcaatcgt ctcctttatg ccgtgggggg ctttgacggg 1440

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aactgtacct gt 1872

<210> 59

<211> 2274

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 59

atggcggtgt ctgccgggtc cgcgcggacc tcgcccagct cagataaagt acagaaagac 60

aaggctgaac tgatctcagg gcccaggcag gacagccgaa tagggaaact cttgggtttt 120

gagtggacag atttgtccag ttggcggagg ctggtgaccc tgctgaatcg accaacggac 180

cctgcaagct tagctgtctt tcgttttctt tttgggttct tgatggtgct agacattccc 240

caggagcggg ggctcagctc tctggaccgg aaataccttg atgggctgga tgtgtgccgc 300

ttccccttgc tggatgccct acgcccactg ccacttgact ggatgtatct tgtctacacc 360

atcatgtttc tgggggcact gggcatgatg ctgggcctgt gctaccggat aagctgtgtg 420

ttattcctgc tgccatactg gtatgtgttt ctcctggaca agacatcatg gaacaaccac 480

tcctatctgt atgggttgtt ggcctttcag ctaacattca tggatgcaaa ccactactgg 540

tctgtggacg gtctgctgaa tgcccatagg aggaatgccc acgtgcccct ttggaactat 600

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ctgcttgacc tctcagctgg tttcctgctc ttttttgatg tctcaagatc cattggcctg 840

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ggcgaactgg gctaccttaa ccctggggta tttacacaga gtcggcgatg gaaggatcat 1320

gcagacatgc tgaagcaata tgccacttgc ctgagccgcc tgcttcccaa gtataatgtc 1380

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tgggtgcaac cactcttgat ggacctgtct ccctggaggg ccaagttaca ggaaatcaag 1560

agcagcctag acaaccacac tgaggtggtc ttcattgcag atttccctgg actgcacttg 1620

gagaattttg tgagtgaaga cctgggcaac actagcatcc agctgctgca gggggaagtg 1680

actgtggagc ttgtggcaga acagaagaac cagactcttc gagagggaga aaaaatgcag 1740

ttgcctgctg gtgagtacca taaggtgtat acgacatcac ctagcccttc ttgctacatg 1800

tacgtctatg tcaacactac agagcttgca ctggagcaag acctggcata tctgcaagaa 1860

ttaaaggaaa aggtggagaa tggaagtgaa acagggcctc tacccccaga gctgcagcct 1920

ctgttggaag gggaagtaaa agggggccct gagccaacac ctctggttca gacctttctt 1980

agacgccaac aaaggctcca ggagattgaa cgccggcgaa atactccttt ccatgagcga 2040

ttcttccgct tcttgttgcg aaagctctat gtctttcgcc gcagcttcct gatgacttgt 2100

atctcacttc gaaatctgat attaggccgt ccttccctgg agcagctggc ccaggaggtg 2160

acttatgcaa acttgagacc ctttgaggca gttggagaac tgaatccctc aaacacggat 2220

tcttcacatt ctaatcctcc tgagtcaaat cctgatcctg tccactcaga gttc 2274

<210> 60

<211> 2103

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 60

atggcggtgt ctgccgggtc cgcgcggacc tcgcccagct cagggttctt gatggtgcta 60

gacattcccc aggagcgggg gctcagctct ctggaccgga aataccttga tgggctggat 120

gtgtgccgct tccccttgct ggatgcccta cgcccactgc cacttgactg gatgtatctt 180

gtctacacca tcatgtttct gggggcactg ggcatgatgc tgggcctgtg ctaccggata 240

agctgtgtgt tattcctgct gccatactgg tatgtgtttc tcctggacaa gacatcatgg 300

aacaaccact cctatctgta tgggttgttg gcctttcagc taacattcat ggatgcaaac 360

cactactggt ctgtggacgg tctgctgaat gcccatagga ggaatgccca cgtgcccctt 420

tggaactatg cagtgctccg tggccagatc ttcattgtgt acttcattgc gggtgtgaaa 480

aagctggatg cagactgggt tgaaggctat tccatggaat atttgtcccg gcactggctc 540

ttcagtccct tcaaactgct gttgtctgag gagctgacta gcctgctggt cgtgcactgg 600

ggtgggctgc tgcttgacct ctcagctggt ttcctgctct tttttgatgt ctcaagatcc 660

attggcctgt tctttgtgtc ctacttccac tgcatgaatt cccagctttt cagcattggt 720

atgttctcct acgtcatgct ggccagcagc cctctcttct gctcccctga gtggcctcgg 780

aagctggtgt cctactgccc ccgaaggttg caacaactgt tgcccctcaa ggcagcccct 840

cagcccagtg tttcctgtgt gtataagagg agccggggca aaagtggcca gaagccaggg 900

ctgcgccatc agctgggagc tgccttcacc ctgctctacc tcctggagca gctattcctg 960

ccctattctc attttctcac ccagggctat aacaactgga caaatgggct gtatggctat 1020

tcctgggaca tgatggtgca ctcccgctcc caccagcacg tgaagatcac ctaccgtgat 1080

ggccgcactg gcgaactggg ctaccttaac cctggggtat ttacacagag tcggcgatgg 1140

aaggatcatg cagacatgct gaagcaatat gccacttgcc tgagccgcct gcttcccaag 1200

tataatgtca ctgagcccca gatctacttt gatatttggg tctccatcaa tgaccgcttc 1260

cagcagagga tttttgaccc tcgtgtggac atcgtgcagg ccgcttggtc accctttcag 1320

cgcacatcct gggtgcaacc actcttgatg gacctgtctc cctggagggc caagttacag 1380

gaaatcaaga gcagcctaga caaccacact gaggtggtct tcattgcaga tttccctgga 1440

ctgcacttgg agaattttgt gagtgaagac ctgggcaaca ctagcatcca gctgctgcag 1500

ggggaagtga ctgtggagct tgtggcagaa cagaagaacc agactcttcg agagggagaa 1560

aaaatgcagt tgcctgctgg tgagtaccat aaggtgtata cgacatcacc tagcccttct 1620

tgctacatgt acgtctatgt caacactaca gagcttgcac tggagcaaga cctggcatat 1680

ctgcaagaat taaaggaaaa ggtggagaat ggaagtgaaa cagggcctct acccccagag 1740

ctgcagcctc tgttggaagg ggaagtaaaa gggggccctg agccaacacc tctggttcag 1800

acctttctta gacgccaaca aaggctccag gagattgaac gccggcgaaa tactcctttc 1860

catgagcgat tcttccgctt cttgttgcga aagctctatg tctttcgccg cagcttcctg 1920

atgacttgta tctcacttcg aaatctgata ttaggccgtc cttccctgga gcagctggcc 1980

caggaggtga cttatgcaaa cttgagaccc tttgaggcag ttggagaact gaatccctca 2040

aacacggatt cttcacattc taatcctcct gagtcaaatc ctgatcctgt ccactcagag 2100

ttc 2103

<210> 61

<211> 528

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 61

atggcggctc ccgtcctgct aagagtgtcg gtgccgcggt gggagcgggt ggcccggtat 60

gcagtgtgcg ctgccggaat cctgctctcc atctacgcct accacgtgga gcgggagaag 120

gagcgggacc ccgagcaccg ggccctctgc gacctggggc cctgggtgaa gtgctccgcc 180

gcccttgcct ccagatgggg tcgaggattt ggtcttttgg gttccatttt tggaaaggat 240

ggtgtattaa accagccaaa cagtgtcttt ggacttatat tttatatact acagttatta 300

cttggcatga cagcaagcgc tgtggcggct ttgatcctca tgacgtcctc catcatgtcg 360

gtcgtggggt ccctgtacct ggcctacatt ctgtactttg tgctgaagga gttctgcatc 420

atctgcatcg tcacgtacgt gctgaacttc cttcttctca ttatcaacta caaacgacta 480

gtttacttga acgaggcctg gaagcggcag ctgcaaccca agcaggac 528

<210> 62

<211> 240

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 62

atgaaactgt caggcatgtt tctgctcctc tctctggctc ttttctgctt tttaacaggt 60

gtcttcagtc agggaggaca ggttgactgt ggtgagttcc aggaccccaa ggtctactgc 120

actcgggaat ctaacccaca ctgtggctct gatggccaga catatggcaa taaatgtgcc 180

ttctgtaagg ccatagtgaa aagtggtgga aagattagcc taaagcatcc tggaaaatgc 240

<210> 63

<211> 1296

<212> DNA

<213> 大肠杆菌( Escherichia coli)

<400> 63

atgcaagttt cagttgaaac cactcaaggc cttggccgcc gtgtaacgat tactatcgct 60

gctgacagca tcgagaccgc tgttaaaagc gagctggtca acgttgcgaa aaaagtacgt 120

attgacggct tccgcaaagg caaagtgcca atgaatatcg ttgctcagcg ttatggcgcg 180

tctgtacgcc aggacgttct gggtgacctg atgagccgta acttcattga cgccatcatt 240

aaagaaaaaa tcaatccggc tggcgcaccg acttatgttc cgggcgaata caagctgggt 300

gaagacttca cttactctgt agagtttgaa gtttatccgg aagttgaact gcagggtctg 360

gaagcgatcg aagttgaaaa accgatcgtt gaagtgaccg acgctgacgt tgacggcatg 420

ctggatactc tgcgtaaaca gcaggcgacc tggaaagaaa aagacggcgc tgttgaagca 480

gaagaccgcg taaccatcga cttcaccggt tctgtagacg gcgaagagtt cgaaggcggt 540

aaagcgtctg atttcgtact ggcgatgggc cagggtcgta tgatcccggg ctttgaagac 600

ggtatcaaag gccacaaagc tggcgaagag ttcaccatcg acgtgacctt cccggaagaa 660

taccacgcag aaaacctgaa aggtaaagca gcgaaattcg ctatcaacct gaagaaagtt 720

gaagagcgtg aactgccgga actgactgca gaattcatca aacgtttcgg cgttgaagat 780

ggttccgtag aaggtctgcg cgctgaagtg cgtaaaaaca tggagcgcga gctgaagagc 840

gccatccgta accgcgttaa gtctcaggcg atcgaaggtc tggtaaaagc taacgacatc 900

gacgtaccgg ctgcgctgat cgacagcgaa atcgacgttc tgcgtcgcca ggctgcacag 960

cgtttcggtg gcaacgaaaa acaagctctg gaactgccgc gcgaactgtt cgaagaacag 1020

gctaaacgcc gcgtagttgt tggcctgctg ctgggcgaag ttatccgcac caacgagctg 1080

aaagctgacg aagagcgcgt gaaaggcctg atcgaagaga tggcttctgc gtacgaagat 1140

ccgaaagaag ttatcgagtt ctacagcaaa aacaaagaac tgatggacaa catgcgcaat 1200

gttgctctgg aagaacaggc tgttgaagct gtactggcga aagcgaaagt gactgaaaaa 1260

gaaaccactt tcaacgagct gatgaaccag caggcg 1296

<210> 64

<211> 453

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 64

atgatggcag aagagcacac agatctcgag gcccagatcg tcaaggatat ccactgcaag 60

gagattgacc tggtgaaccg agaccccaag aacattaacg aggacatagt caaggtggat 120

tttgaagacg tgatcgcaga gcctgtgggc acctacagct ttgacggcgt gtggaaggtg 180

agctacacca ccttcactgt ctccaagtac tggtgctacc gtctgttgtc cacgctgctg 240

ggcgtcccac tggccctgct ctggggcttc ctgttcgcct gcatctcctt ctgccacatc 300

tgggcggtgg tgccatgcat taagagctac ctgatcgaga tccagtgcat cagccacatc 360

tactcactct gcatccgcac cttctgcaac ccactcttcg cggccctggg ccaggtctgc 420

agcagcatca aggtggtgct gcggaaggag gtc 453

<210> 65

<211> 2238

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 65

atgctggtgc tcgggctgct ggtagccgga gcggcggacg gatgcgagct tgtgccccgg 60

cacctccgcg ggcggcgggc gactggctct gccgcaactg ccgcctcctc tcccgccgcg 120

gcggccggcg atagcccggc gctcatgaca gatccctgca tgtcactgag tccaccatgc 180

tttacagaag aagacagatt tagtctggaa gctcttcaaa caatacataa acaaatggat 240

gatgacaaag atggtggaat tgaagtagag gaaagtgatg aattcatcag agaagatatg 300

aaatataaag atgctactaa taaacacagc catctgcaca gagaagataa acatataacg 360

attgaggatt tatggaaacg atggaaaaca tcagaagttc ataattggac ccttgaagac 420

actcttcagt ggttgataga gtttgttgaa ctaccccaat atgagaagaa ttttagagac 480

aacaatgtca aaggaacgac acttcccagg atagcagtgc acgaaccttc atttatgatc 540

tcccagttga aaatcagtga ccggagtcac agacaaaaac ttcagctcaa ggcattggat 600

gtggttttgt ttggacctct aacacgccca cctcataact ggatgaaaga ttttatcctc 660

acagtttcta tagtaattgg tgttggaggc tgctggtttg cttatacgca gaataagaca 720

tcaaaagaac atgttgcaaa aatgatgaaa gatttagaga gcttacaaac tgcagagcaa 780

agtctaatgg acttacaaga gaggcttgaa aaggcacagg aagaaaacag aaatgttgct 840

gtagaaaagc aaaatttaga gcgcaaaatg atggatgaaa tcaattatgc aaaggaggag 900

gcttgtcggc tgagagagct aagggaggga gctgaatgtg aattgagtag acgtcagtat 960

gcagaacagg aattggaaca ggttcgcatg gctctgaaaa aggccgaaaa agaatttgaa 1020

ctgagaagca gttggtctgt tccagatgca cttcagaaat ggcttcagtt aacacatgaa 1080

gtagaagtgc aatactacaa tattaaaaga caaaacgctg aaatgcagct agctattgct 1140

aaagatgagg cagaaaaaat taaaaagaag agaagcacag tctttgggac tctgcacgtt 1200

gcacacagct cctccctaga tgaggtagac cacaaaattc tggaagcaaa gaaagctctc 1260

tctgagttga caacttgttt acgagaacga ctttttcgct ggcaacaaat tgagaagatc 1320

tgtggctttc agatagccca taactcagga ctccccagcc tgacctcttc cctttattct 1380

gatcacagct gggtggtgat gcccagagtc tccattccac cctatccaat tgctggagga 1440

gttgatgact tagatgaaga cacaccccca atagtgtcac aatttcccgg gaccatggct 1500

aaacctcctg gatcattagc cagaagcagc agcctgtgcc gttcacgccg cagcattgtg 1560

ccgtcctcgc ctcagcctca gcgagctcag cttgctccac acgcccccca cccgtcacac 1620

cctcggcacc ctcaccaccc gcaacacaca ccacactcct tgccttcccc tgatccagat 1680

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tacttctctg ctgaaaagca atgggaagtg ccagacacag cttcagaatg tgactcctta 1800

aattcttcca ttggaaggaa acagtctcct cctttaagcc tcgagatata ccaaacatta 1860

tctccgcgaa agatatcaag agatgaggtg tccctagagg attcctcccg aggggattcg 1920

cctgtaactg tggatgtgtc ttggggttct cccgactgtg taggtctgac agaaactaag 1980

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atgaaccagc tttccagtgg catcccggtg cctaaacctc gccacacatc atgttcctca 2100

gctggcaacg acagtaaacc agttcaggaa gccccaagtg ttgccagaat aagcagcatc 2160

ccacatgacc tttgtcataa tggagagaaa agcaaaaagc catcaaaaat caaaagcctt 2220

tttaagaaga aatctaag 2238

<210> 66

<211> 2262

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 66

atgctggtgc tcgggctgct ggtagccgga gcggcggacg gatgcgagct tgtgccccgg 60

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gatgacaaag atggtggaat tgaagtagag gaaagtgatg aattcatcag agaagatatg 300

aaatataaag atgctactaa taaacacagc catctgcaca gagaagataa acatataacg 360

attgaggatt tatggaaacg atggaaaaca tcagaagttc ataattggac ccttgaagac 420

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acagtctttg ggactctgca cgttgcacac agctcctccc tagatgaggt agaccacaaa 1260

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<210> 67

<211> 2055

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 67

atggatgtat gcgtccgtct tgccctgtgg ctcctctggg gactcctcct gcaccagggc 60

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<212> DNA

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<400> 68

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<212> DNA

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atgagtgctg agcttaacgt gcctatcgac ccctctgctc ctgcctgccc tgagcccggc 60

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<210> 70

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<212> DNA

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<210> 71

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tttatcacaa aagcacttca aatagaaaaa gcagggccag tagcaataat gaagacaatg 960

gatgtggtct ttgcttttat ctttcagatt attttcttta ataatgtgcc aacgtggtgg 1020

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caggaatatg tggtagagtt tgacttcctc gggaaggact ccatcagata ctataacaag 1620

gtccctgttg agaaacgagt ttttaagaac ctacaactat ttatggagaa caagcagccc 1680

gaggatgatc tttttgatag actcaatact ggtattctga ataagcatct tcaggatctc 1740

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cagctaaaag aactgacagc cccggatgag aacatcccag cgaagatcct ttcttataac 1860

cgtgccaatc gagctgttgc aattctttgt aaccatcaga gggcaccacc aaaaactttt 1920

gagaagtcta tgatgaactt gcaaactaag attgatgcca agaaggaaca gctagcagat 1980

gcccggagag acctgaaaag tgctaaggct gatgccaagg tcatgaagga tgcaaagacg 2040

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ctggaagttc aagccacaga ccgagaggaa aataaacaga ttgccctggg aacctccaaa 2160

ctcaattatc tggaccctag gatcacagtg gcttggtgca agaagtgggg tgtcccaatt 2220

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gaagactatg agttt 2295

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<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 74

atggcggcac agggagctgc tgcggcggtt gcggcgggga cttcaggggt cgcgggggag 60

ggcgagcccg ggcccgggga gaatgcggcc gctgagggga ccgccccatc cccgggccgc 120

gtctctccgc cgaccccggc gcgcggcgag ccggaagtca cggtggagat cggagaaacg 180

tacctgtgcc ggcgaccgga tagcacctgg cattctgctg aagtgatcca gtctcgagtg 240

aacgaccagg agggccgaga ggaattctat gtacactacg tgggctttaa ccggcggctg 300

gacgagtggg tagacaagaa ccggctggcg ctgaccaaga cagtgaagga tgctgtacag 360

aagaactcag agaagtacct gagcgagctc gcagagcagc ctgagcgcaa gatcactcgc 420

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aagatccaca tcgggaacta cgaaattgat gcctggtatt tctcaccatt ccccgaagac 600

tatgggaaac agcccaagct ctggctctgc gagtactgcc tcaagtacat gaaatatgag 660

aagagctacc gcttccactt gggtcagtgc cagtggcggc agccccccgg gaaagagatc 720

taccgcaaga gcaacatctc cgtgtacgaa gttgatggca aagaccataa gatttactgt 780

cagaacctgt gtctgctggc caagcttttc ctggaccata agacactgta ctttgacgtg 840

gagccgttcg tcttttacat cctgactgag gtggaccggc agggggccca cattgttggc 900

tacttctcca aggagaagga gtccccggat ggaaacaatg tggcctgcat cctgaccttg 960

cccccctacc aacgccgcgg ctacgggaag ttcctcatcg ctttcagtta tgagctctcc 1020

aagctggaga gcacagtcgg ctccccggag aagccactgt ctgacctggg caagctcagc 1080

taccgcagct actggtcctg ggtgctgcta gagatcctgc gggacttccg gggcacactg 1140

tccatcaagg acctcagcca gatgaccagt atcacccaaa atgacatcat cagtaccctg 1200

caatccctca atatggtcaa gtactggaag ggccagcacg tgatctgtgt cacacccaag 1260

ctggtggagg agcacctcaa aagtgcccag tataagaaac cacccatcac agtggactcc 1320

gtctgcctca agtgggcacc ccccaagcac aagcaagtca agctctccaa gaag 1374

<210> 75

<211> 1053

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 75

atggaaaggc ggatgcagct ggtaaagaag gataacgaga aagaaaggca caagctgttt 60

cagggctatg aaactgaaga gagagaggaa acagagctat ctgagaaaat taaactggag 120

tgccagccgg agctttccga gacatcccag actctgcctc ccaagccctt ctcatgtggg 180

cggagtggaa agggacataa aaggaaatcc ccatttggaa gtacagaaag aaagactcct 240

gttaaaaagc tggctcctga attttcaaaa gtcaaaacaa aaactcctaa gcactctcct 300

attaaagagg aaccctgtgg ttccttatct gaaactgttt gtaaacgtga attgaggagc 360

caagaaaccc cagaaaagcc ccggtcttca gtggacaccc caccaagact ctccactccc 420

caaaagggac ccagcaccca tcccaaggag aaagccttct caagtgagat agaagatttg 480

ccgtaccttt ccaccacaga aatgtatttg tgtcgttggc accagcctcc cccatcaccg 540

ttaccattac gggaatcctc tccaaagaag gaggagactg tagcaaggtg tctgatgcca 600

tcaagtgttg caggagaaac ttcagtcttg gctgttcctt cttggaggga ccactcagta 660

gagcctctaa gggacccaaa tccttcagac cttttggaga acctggatga cagtgtgttt 720

tcgaagcggc atgcaaaact ggagctggat gagaagagaa ggaaaagatg ggatattcag 780

aggatcaggg aacaaagaat tttacagcga ctgcagctca gaatgtataa aaagaaagga 840

attcaggaat ctgagcctga ggttacctca tttttccctg agccagatga tgttgaaagt 900

ttgatgatta cccccttctt gcctgttgta gcatttggac gaccattacc aaaattaact 960

ccacagaatt ttgagctacc ctggttggat gagcgtagcc gatgcagatt ggagatccag 1020

aagaagcaaa cacctcaccg gacgtgtagg aaa 1053

<210> 76

<211> 1122

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 76

atggctgcgc ccgcactagg gctggtgtgt ggacgttgcc ctgagctggg tctcgtcctc 60

ttgctgctgc tgctctcgct gctgtgtgga gcggcaggga gccaggaggc cgggaccggt 120

gcgggcgcgg ggtcccttgc gggttcttgc ggctgcggca cgccccagcg gcctggcgcc 180

catggcagtt cggcagccgc tcaccgatac tcgcgggagg ctaacgctcc gggccccgta 240

cccggagagc ggcaactcgc gcactcaaag atggtcccca tccctgctgg agtatttaca 300

atgggcacag atgatcctca gataaagcag gatggggaag cacctgcgag gagagttact 360

attgatgcct tttacatgga tgcctatgaa gtcagtaata ctgaatttga gaagtttgtg 420

aactcaactg gctatttgac agaggctgag aagtttggcg actcctttgt ctttgaaggc 480

atgttgagtg agcaagtgaa gaccaatatt caacaggcag ttgcagctgc tccctggtgg 540

ttacctgtga aaggcgctaa ctggagacac ccagaagggc ctgactctac tattctgcac 600

aggccggatc atccagttct ccatgtgtcc tggaatgatg cggttgccta ctgcacttgg 660

gcagggaagc ggctgcccac ggaagctgag tgggaataca gctgtcgagg aggcctgcat 720

aatagacttt tcccctgggg caacaaactg cagcccaaag gccagcatta tgccaacatt 780

tggcagggcg agtttccggt gaccaacact ggtgaggatg gcttccaagg aactgcgcct 840

gttgatgcct tccctcccaa tggttatggc ttatacaaca tagtggggaa cgcatgggaa 900

tggacttcag actggtggac tgttcatcat tctgttgaag aaacgcttaa cccaaaaggt 960

cccccttctg ggaaagaccg agtgaagaaa ggtggatcct acatgtgcca taggtcttat 1020

tgttacaggt atcgctgtgc tgctcggagc cagaacacac ctgatagctc tgcttcgaat 1080

ctgggattcc gctgtgcagc cgaccgcctg cccactatgg ac 1122

<210> 77

<211> 1350

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 77

atggccacct ttagccgcca ggaatttttc cagcagctac tgcaaggctg tctcctgcct 60

actgcccagc agggccttga ccagatctgg ctgctccttg ccatctgcct cgcctgccgc 120

ctcctctgga ggctcgggtt gccatcctac ctgaagcatg caagcaccgt ggcaggcggg 180

ttcttcagcc tctaccactt cttccagctg cacatggttt gggtcgtgct gctcagcctc 240

ctgtgctacc tcgtgctgtt cctctgccga cattcctccc atcgaggcgt cttcctatcc 300

gtcaccatcc tcatctacct actcatgggt gagatgcaca tggtagacac cgtgacatgg 360

cacaagatgc gaggggcaca gatgattgtg gccatgaagg cagtgtctct gggcttcgac 420

ctggaccggg gcgaggtggg tacggtgccc tcgccagtgg agttcatggg ctacctctac 480

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caaggccgcc cactgagctg ccggtggctg cagaaggtgg cccggagcct ggcactggcc 600

ctgctgtgcc ttgtgctgtc cacttgcgtg ggcccctacc tcttcccgta cttcatcccc 660

ctcaacggtg accgcctcct tcgcaagtgg ctgcgagcct acgagagtgc tgtctccttc 720

cacttcagca actattttgt gggctttctt tccgaggcca cggccacgtt ggcgggggct 780

ggctttaccg aggagaagga tcacctggaa tgggacctga cggtgtccaa gccactgaat 840

gtggagctgc ctcggtcaat ggtggaagtt gtcacaagct ggaacctgcc catgtcttat 900

tggctaaata actatgtttt caagaatgct ctccgcctgg ggaccttctc ggctgtgctg 960

gtcacctatg cagccagcgc cctcctacat ggcttcagtt tccacctggc tgcggtcctg 1020

ctgtccctgg cttttatcac ttacgtggag catgtcctcc ggaagcgcct ggctcggatc 1080

ctcagtgcct gtgtcttgtc aaagcggtgc ccgccagact gttcgcacca gcatcgcttg 1140

ggcctggggg tgcgagcctt aaacttgctc tttggagctc tggccatctt ccacctggcc 1200

tacctgggct ccctgtttga tgtcgatgtg gatgacacca cagaggagca gggctacggc 1260

atggcataca ctgtccacaa gtggtcagag ctcagctggg ccagtcactg ggtcactttt 1320

ggatgctgga tcttctaccg tctcataggc 1350

<210> 78

<211> 1845

<212> DNA

<213> 大肠杆菌( Escherichia coli)

<400> 78

atgccaattc aggtcttacc gccacaactg gcgaaccaga ttgccgcagg tgaggtggtc 60

gagcgacctg cgtcggtagt caaagaacta gtggaaaaca gcctcgatgc aggtgcgacg 120

cgtatcgata ttgatatcga acgcggtggg gcgaaactta tccgcattcg tgataacggc 180

tgcggtatca aaaaagatga gctggcgctg gcgctggctc gtcatgccac cagtaaaatc 240

gcctctctgg acgatctcga agccattatc agcctgggct ttcgcggtga ggcgctggcg 300

agtatcagtt cggtttcccg cctgacgctc acttcacgca ccgcagaaca gcaggaagcc 360

tggcaggcct atgccgaagg gcgcgatatg aacgtgacgg taaaaccggc ggcgcatcct 420

gtggggacga cgctggaggt gctggatctg ttctacaaca ccccggcgcg gcgcaaattc 480

ctgcgcaccg agaaaaccga atttaaccac attgatgaga tcatccgccg cattgcgctg 540

gcgcgtttcg acgtcacgat caacctgtcg cataacggta aaattgtgcg tcagtaccgc 600

gcagtgccgg aaggcgggca aaaagaacgg cgcttaggcg cgatttgcgg caccgctttt 660

cttgaacaag cgctggcgat tgaatggcaa cacggcgatc tcacgctacg cggctgggtg 720

gccgatccaa atcacaccac gcccgcactg gcagaaattc agtattgcta cgtgaacggt 780

cgcatgatgc gcgatcgcct gatcaatcac gcgatccgcc aggcctgcga agacaaactg 840

ggggccgatc agcaaccggc atttgtgttg tatctggaga tcgacccaca tcaggtggac 900

gtcaacgtgc accccgccaa acacgaagtg cgtttccatc agtcgcgtct ggtgcatgat 960

tttatctatc agggcgtgct gagcgtgcta caacagcaac tggaaacgcc gctaccgctg 1020

gacgatgaac cccaacctgc accgcgttcc attccggaaa accgcgtggc ggcggggcgc 1080

aatcactttg cagaaccggc agctcgtgag ccggtagctc cgcgctacac tcctgcgcca 1140

gcatcaggca gtcgtccggc tgccccctgg ccgaatgcgc agccaggcta ccagaaacag 1200

caaggtgaag tgtatcgcca gcttttgcaa acgcccgcgc cgatgcaaaa attaaaagcg 1260

ccggaaccgc aggaacctgc acttgcggcg aacagtcaga gttttggtcg ggtactgact 1320

atcgtccatt ccgactgtgc gttgctggag cgcgacggca acatttcact tttatccttg 1380

ccagtggcag aacgttggct gcgtcaggca caattgacgc cgggtgaagc gcccgtttgc 1440

gcccagccgc tgctgattcc gttgcggcta aaagtttctg ccgaagaaaa atcggcatta 1500

gaaaaagcgc agtctgccct ggcggaattg ggtattgatt tccagtcaga tgcacagcat 1560

gtgaccatca gggcagtgcc tttaccctta cgccaacaaa atttacaaat cttgattcct 1620

gaactgatag gctacctggc gaagcagtcc gtattcgaac ctggcaatat tgcgcagtgg 1680

attgcacgaa atctgatgag cgaacatgcg cagtggtcaa tggcacaggc cataaccctg 1740

ctggcggacg tggaacggtt atgtccgcaa cttgtgaaaa cgccgccggg tggtctgtta 1800

caatctgttg atttacatcc ggcgataaaa gccctgaaag atgag 1845

<210> 79

<211> 2022

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 79

atggccccag gccaagcacc ccatcaggct accccgtgga gggatgccca ccctttcttc 60

ctcctgtccc cagtgatggg cctcctcagc cgcgcctgga gccgcctgag gggcctggga 120

cctctagagc cctggctggt ggaagcagta aaaggagcag ctctggtaga agctggcctg 180

gagggagaag ctaggactcc tctggcaatc ccccataccc cttggggcag acgccctgaa 240

gaggaggctg aagacagtgg aggccctgga gaggacagag aaacactggg gctgaaaacc 300

agcagttccc ttcctgaagc ctggggactt ttggatgatg atgatggcat gtatggtgag 360

cgagaggcaa ccagtgtccc tagagggcag ggaagtcaat ttgcagatgg ccagcgtgct 420

cccctgtctc ccagccttct gataaggaca ctgcaaggtt ctgataagaa cccaggggag 480

gagaaagccg aggaagaggg agttgctgaa gaggagggag ttaacaagtt ctcttatcca 540

ccatcacacc gggagtgttg tccagccgtg gaggaggagg acgatgaaga agctgtaaag 600

aaagaagctc acagaacctc tacttctgcc ttgtctccag gatccaagcc cagcacttgg 660

gtgtcttgcc caggggagga agagaatcaa gccacggagg ataaaagaac agaaagaagt 720

aaaggagcca ggaagacctc cgtgtccccc cgatcttcag gctccgaccc caggtcctgg 780

gagtatcgtt caggagaggc gtccgaggag aaggaggaaa aggcacacaa agaaactggg 840

aaaggagaag ctgccccagg gccgcaatcc tcagccccag cccagaggcc ccagctcaag 900

tcctggtggt gccaacccag tgatgaagag gagggtgagg tcaaggcttt gggggcagct 960

gagaaggatg gagaagctga gtgtcctccc tgcatccccc caccaagtgc cttcctgaag 1020

gcctgggtgt attggccagg agaggacaca gaggaagagg aagatgagga agaagatgag 1080

gacagtgact ctggatcaga tgaggaagag ggagaagctg aggcttcctc ttccactcct 1140

gctacaggtg tcttcttgaa gtcctgggtc tatcagccag gagaggacac agaggaggag 1200

gaagatgagg acagtgatac aggatcagcc gaggatgaaa gagaagctga gacttctgct 1260

tccacacccc ctgcaagtgc tttcttgaag gcctgggtgt atcggccagg agaggacacg 1320

gaggaggagg aagatgagga tgtggatagt gaggataagg aagatgattc agaagcagcc 1380

ttgggagaag ctgagtcaga cccacatccc tcccacccgg accagagggc ccacttcagg 1440

ggctggggat atcgacctgg aaaagagaca gaggaagagg aagctgctga ggactgggga 1500

gaagctgagc cctgcccctt ccgagtggcc atctatgtac ctggagagaa gccaccgcct 1560

ccctgggctc ctcctaggct gcccctccga ctgcaaaggc ggctcaagcg cccagaaacc 1620

cctactcatg atccggaccc tgagactccc ctaaaggcca gaaaggtgcg cttctccgag 1680

aaggtcactg tccatttcct ggctgtctgg gcagggccgg cccaggccgc ccgccagggc 1740

ccctgggagc agcttgctcg ggatcgcagc cgcttcgcac gccgcatcac ccaggcccag 1800

gaggagctga gcccctgcct cacccctgct gcccgggcca gagcctgggc acgcctcagg 1860

aacccacctt tagcccccat ccctgccctc acccagacct tgccttcctc ctctgtccct 1920

tcgtccccag tccagaccac gcccttgagc caagctgtgg ccacaccttc ccgctcgtct 1980

gctgctgcag cggctgccct ggacctcagt gggaggcgtg gc 2022

<210> 80

<211> 2370

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 80

atggctgaac aagtccttcc tcaggctttg tatttgagca atatgcggaa agctgtgaag 60

atacgggaga gaactccaga agacattttt aaacctacta atgggatcat tcatcatttt 120

aaaaccatgc accgatacac actggaaatg ttcagaactt gccagttttg tcctcagttt 180

cgggagatca tccacaaagc cctcatcgac agaaacatcc aggccaccct ggaaagccag 240

aagaaactca actggtgtcg agaagtccgg aagcttgtgg cgctgaaaac gaacggtgac 300

ggcaattgcc tcatgcatgc cacttctcag tacatgtggg gcgttcagga cacagacttg 360

gtactgagga aggcgctgtt cagcacgctc aaggaaacag acacacgcaa ctttaaattc 420

cgctggcaac tggagtctct caaatctcag gaatttgttg aaacggggct ttgctatgat 480

actcggaact ggaatgatga atgggacaat cttatcaaaa tggcttccac agacacaccc 540

atggcccgaa gtggacttca gtacaactca ctggaagaaa tacacatatt tgtcctttgc 600

aacatcctca gaaggccaat cattgtcatt tcagacaaaa tgctaagaag tttggaatca 660

ggttccaatt tcgccccttt gaaagtgggt ggaatttact tgcctctcca ctggcctgcc 720

caggaatgct acagataccc cattgttctc ggctatgaca gccatcattt tgtacccttg 780

gtgaccctga aggacagtgg gcctgaaatc cgagctgttc cacttgttaa cagagaccgg 840

ggaagatttg aagacttaaa agttcacttt ttgacagatc ctgaaaatga gatgaaggag 900

aagctcttaa aagagtactt aatggtgata gaaatccccg tccaaggctg ggaccatggc 960

acaactcatc tcatcaatgc cgcaaagttg gatgaagcta acttaccaaa agaaatcaat 1020

ctggtagatg attactttga acttgttcag catgagtaca agaaatggca ggaaaacagc 1080

gagcagggga ggagagaggg gcacgcccag aatcccatgg aaccttccgt gccccagctt 1140

tctctcatgg atgtaaaatg tgaaacgccc aactgcccct tcttcatgtc tgtgaacacc 1200

cagcctttat gccatgagtg ctcagagagg cggcaaaaga atcaaaacaa actcccaaag 1260

ctgaactcca agccgggccc tgaggggctc cctggcatgg cgctcggggc ctctcgggga 1320

gaagcctatg agcccttggc gtggaaccct gaggagtcca ctggggggcc tcattcggcc 1380

ccaccgacag cacccagccc ttttctgttc agtgagacca ctgccatgaa gtgcaggagc 1440

cccggctgcc ccttcacact gaatgtgcag cacaacggat tttgtgaacg ttgccacaac 1500

gcccggcaac ttcacgccag ccacgcccca gaccacacaa ggcacttgga tcccgggaag 1560

tgccaagcct gcctccagga tgttaccagg acatttaatg ggatctgcag tacttgcttc 1620

aaaaggacta cagcagaggc ctcctccagc ctcagcacca gcctccctcc ttcctgtcac 1680

cagcgttcca agtcagatcc ctcgcggctc gtccggagcc cctccccgca ttcttgccac 1740

agagctggaa acgacgcccc tgctggctgc ctgtctcaag ctgcacggac tcctggggac 1800

aggacgggga cgagcaagtg cagaaaagcc ggctgcgtgt attttgggac tccagaaaac 1860

aagggctttt gcacactgtg tttcatcgag tacagagaaa acaaacattt tgctgctgcc 1920

tcagggaaag tcagtcccac agcgtccagg ttccagaaca ccattccgtg cctggggagg 1980

gaatgcggca cccttggaag caccatgttt gaaggatact gccagaagtg tttcattgaa 2040

gctcagaatc agagatttca tgaggccaaa aggacagaag agcaactgag atcgagccag 2100

cgcagagatg tgcctcgaac cacacaaagc acctcaaggc ccaagtgcgc ccgggcctcc 2160

tgcaagaaca tcctggcctg ccgcagcgag gagctctgca tggagtgtca gcatcccaac 2220

cagaggatgg gccctggggc ccaccggggt gagcctgccc ccgaagaccc ccccaagcag 2280

cgttgccggg cccccgcctg tgatcatttt ggcaatgcca agtgcaacgg ctactgcaac 2340

gaatgctttc agttcaagca gatgtatggc 2370

<210> 81

<211> 2931

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 81

atgccggccc ggcggctgct gctgctgctg acgctgctgc tgcccggcct cgggattttt 60

ggaagtacca gcacagtgac gcttcctgaa accttgttgt ttgtgtcaac gctggatgga 120

agtttgcatg ctgtcagcaa gaggacaggc tcaatcaaat ggactttaaa agaagatcca 180

gtcctgcagg tcccaacaca tgtggaagag cctgcctttc tcccagatcc taatgatggc 240

agcctgtata cgcttggaag caagaataat gaaggcctga cgaaacttcc ttttaccatc 300

ccagaattgg tgcaggcatc cccatgccga agttcagatg gaatcctcta catgggtaaa 360

aagcaggaca tctggtatgt tattgacctc ctgaccggag agaagcagca gactttgtca 420

tcggcctttg cagatagtct ctgcccatca acctctcttc tgtatcttgg gcgaacagaa 480

tacaccatca ccatgtacga caccaaaacc cgagagctcc ggtggaatgc cacctacttt 540

gactatgcgg cctcactgcc tgaggacgac gtggactaca agatgtccca ctttgtgtcc 600

aatggtgatg ggctggtggt gactgtggac agtgaatctg gggacgtcct gtggatccaa 660

aactacgcct cccctgtggt ggccttttat gtctggcagc gggagggtct gaggaaggtg 720

atgcacatca atgtcgctgt ggagaccctg cgctatctga ccttcatgtc tggggaggtg 780

gggcgcatca caaagtggaa gtacccgttc cccaaggaga cagaggccaa gagcaagctg 840

acgcccactc tgtatgttgg gaaatactct accagcctct atgcctctcc ctcaatggta 900

cacgaggggg ttgctgtcgt gccccgcggc agcacacttc ctttgctgga agggccccag 960

actgatggcg tcaccattgg ggacaagggg gagtgtgtga tcacgcccag cacggacgtc 1020

aagtttgatc ccggactcaa aagcaagaac aagctcaact acttgaggaa ttactggctt 1080

ctgataggac accatgaaac cccactgtct gcgtctacca agatgctgga gagatttccc 1140

aacaatctac ccaaacatcg ggaaaatgtg attcctgctg attcagagaa aaagagcttt 1200

gaggaagtta tcaacctggt tgaccagact tcagaaaacg cacctaccac cgtgtctcgg 1260

gatgtggagg agaagcccgc ccatgcccct gcccggcccg aggcccccgt ggactccatg 1320

cttaaggaca tggctaccat catcctgagc accttcctgc tgattggctg ggtggccttc 1380

atcatcacct atcccctgag catgcatcag cagcagcagc tccagcacca gcagttccag 1440

aaggaactgg agaagatcca gctcctgcag cagcagcagc agcagctgcc cttccaccca 1500

cctggagaca cggctcagga cggcgagctc ctggacacgt ctggcccgta ctcagagagc 1560

tcgggcacca gcagccccag cacgtccccc agggcctcca accactcgct ctgctccggc 1620

agctctgcct ccaaggctgg cagcagcccc tccctggaac aagacgatgg agatgaggaa 1680

accagcgtgg tgatagttgg gaaaatttcc ttctgtccca aggatgtcct gggccatgga 1740

gctgagggca caattgtgta ccggggcatg tttgacaacc gcgacgtggc cgtgaagagg 1800

atcctccccg agtgttttag cttcgcagac cgtgaggtcc agctgttgcg agaatcggat 1860

gagcacccga acgtgatccg ctacttctgc acggagaagg accggcaatt ccagtacatt 1920

gccatcgagc tgtgtgcagc caccctgcaa gagtatgtgg agcagaagga ctttgcgcat 1980

ctcggcctgg agcccatcac cttgctgcag cagaccacct cgggcctggc ccacctccac 2040

tccctcaaca tcgttcacag agacctaaag ccacacaaca tcctcatatc catgcccaat 2100

gcacacggca agatcaaggc catgatctcc gactttggcc tctgcaagaa gctggcagtg 2160

ggcagacaca gtttcagccg ccgatctggg gtgcctggca cagaaggctg gatcgctcca 2220

gagatgctga gcgaagactg taaggagaac cctacctaca cggtggacat cttttctgca 2280

ggctgcgtct tttactacgt aatctctgag ggcagccacc cttttggcaa gtccctgcag 2340

cggcaggcca acatcctcct gggtgcctgc agccttgact gcttgcaccc agagaagcac 2400

gaagacgtca ttgcacgtga attgatagag aagatgattg cgatggatcc tcagaaacgc 2460

ccctcagcga agcatgtgct caaacacccg ttcttctgga gcctagagaa gcagctccag 2520

ttcttccagg acgtgagcga cagaatagaa aaggaatccc tggatggccc gatcgtgaag 2580

cagttagaga gaggcgggag agccgtggtg aagatggact ggcgggagaa catcactgtc 2640

cccctccaga cagacctgcg taaattcagg acctataaag gtggttctgt cagagatctc 2700

ctccgagcca tgagaaataa gaagcaccac taccgggagc tgcctgcaga ggtgcgggag 2760

acgctggggt ccctccccga cgacttcgtg tgctacttca catctcgctt cccccacctc 2820

ctcgcacaca cctaccgggc catggagctg tgcagccacg agagactctt ccagccctac 2880

tacttccacg agcccccaga gccccagccc ccagtgactc cagacgccct c 2931

<210> 82

<211> 2196

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 82

atgacggagg gcacgtgtct gcggcgccga gggggcccct acaagaccga gcccgccacc 60

gacctcggcc gctggcgact caactgcgag aggggccggc agacgtggac ctacctgcag 120

gacgagcgcg ccggccgcga gcagaccggc ctggaagcct acgccctggg gctggacacc 180

aagaattact ttaaggactt gcccaaagcc cacaccgcct ttgagggggc tctgaacggg 240

atgacatttt acgtggggct gcaggctgag gatgggcact ggacgggtga ttatggtggc 300

ccacttttcc tcctgccagg cctcctgatc acttgccacg tggcacgcat ccctctgcca 360

gccggataca gagaagagat tgtgcggtac ctgcggtcag tgcagctccc tgacggtggc 420

tggggcctgc acattgagga taagtccacc gtgtttggga ctgcgctcaa ctatgtgtct 480

ctcagaattc tgggtgttgg gcctgacgat cctgacctgg tacgagcccg gaacattctt 540

cacaagaaag gtggtgctgt ggccatcccc tcctggggga agttctggct ggctgtcctg 600

aatgtttaca gctgggaagg cctcaatacc ctgttcccag agatgtggct gtttcctgac 660

tgggcaccgg cacacccctc cacactctgg tgccactgcc ggcaggtgta cctgcccatg 720

agctactgct acgccgttcg gctgagtgcc gcggaagacc cgctggtcca gagcctccgc 780

caggagctct atgtggagga cttcgccagc attgactggc tggcgcagag gaacaacgtg 840

gcccccgacg agctgtacac gccgcacagc tggctgctcc gcgtggtata tgcgctcctc 900

aacctgtatg agcaccacca cagtgcccac ctgcggcagc gggccgtgca gaagctgtat 960

gaacacattg tggccgacga ccgattcacc aagagcatca gcatcggccc gatctcgaaa 1020

accatcaaca tgcttgtgcg ctggtatgtg gacgggcccg cctccactgc cttccaggag 1080

catgtctcca gaatcccgga ctatctctgg atgggccttg acggcatgaa aatgcagggc 1140

accaacggct cacagatctg ggacaccgca ttcgccatcc aggctctgct tgaggcgggc 1200

gggcaccaca ggcccgagtt ttcgtcctgc ctgcagaagg ctcatgagtt cctgaggctc 1260

tcacaggtcc cagataaccc tcccgactac cagaagtact accgccagat gcgcaagggt 1320

ggcttctcct tcagtacgct ggactgcggc tggatcgttt ctgactgcac ggctgaggcc 1380

ttgaaggctg tgctgctcct gcaggagaag tgtccccatg tcaccgagca catccccaga 1440

gaacggctct gcgatgctgt ggctgtgctg ctgaacatga gaaatccaga tggagggttc 1500

gccacctatg agaccaagcg tggggggcac ttgctggagc tgctgaaccc ctcggaggtc 1560

ttcggggaca tcatgattga ctacacctat gtggagtgca cctcagccgt gatgcaggcg 1620

cttaagtatt tccacaagcg tttcccggag cacagggcag cggagatccg ggagaccctc 1680

acgcagggct tagagttctg tcggcggcag cagagggccg atggctcctg ggaaggctcc 1740

tggggagttt gcttcaccta cggcacctgg tttggcctgg aggccttcgc ctgtatgggg 1800

cagacctacc gagatgggac tgcctgtgca gaggtctccc gggcctgtga cttcctgctg 1860

tcccggcaga tggcagacgg aggctggggg gaggactttg agtcctgcga ggagcggcgt 1920

tatttgcaga gtgcccagtc ccagatccat aacacatgct gggccatgat ggggctgatg 1980

gccgttcggc atcctgacat cgaggcccag gagagaggag tccggtgtct acttgagaaa 2040

cagctcccca atggcgactg gccgcaggaa aacattgctg gggtcttcaa caagtcctgt 2100

gccatctcct acacgagcta caggaacatc ttccccatct gggccctcgg ccgcttctcc 2160

cagctgtacc ctgagagagc ccttgctggc cacccc 2196

<210> 83

<211> 1179

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 83

atgcgcgggc gcgggcgagc agggtctccg ggtgggcggc ggcgacgccc cgcgcaggct 60

ggaggccgcc gaggctcgcc atgccgggag aactctaact cccccatgga gtcggccgac 120

ttctacgagg cggagccgcg gcccccgatg agcagccacc tgcagagccc cccgcacgcg 180

cccagcagcg ccgccttcgg ctttccccgg ggcgcgggcc ccgcgcagcc tcccgcccca 240

cctgccgccc cggagccgct gggcggcatc tgcgagcacg agacgtccat cgacatcagc 300

gcctacatcg acccggccgc cttcaacgac gagttcctgg ccgacctgtt ccagcacagc 360

cggcagcagg agaaggccaa ggcggccgtg ggccccacgg gcggcggcgg cggcggcgac 420

tttgactacc cgggcgcgcc cgcgggcccc ggcggcgccg tcatgcccgg gggagcgcac 480

gggcccccgc ccggctacgg ctgcgcggcc gccggctacc tggacggcag gctggagccc 540

ctgtacgagc gcgtcggggc gccggcgctg cggccgctgg tgatcaagca ggagccccgc 600

gaggaggatg aagccaagca gctggcgctg gccggcctct tcccttacca gccgccgccg 660

ccgccgccgc cctcgcaccc gcacccgcac ccgccgcccg cgcacctggc cgccccgcac 720

ctgcagttcc agatcgcgca ctgcggccag accaccatgc acctgcagcc cggtcacccc 780

acgccgccgc ccacgcccgt gcccagcccg caccccgcgc ccgcgctcgg tgccgccggc 840

ctgccgggcc ctggcagcgc gctcaagggg ctgggcgccg cgcaccccga cctccgcgcg 900

agtggcggca gcggcgcggg caaggccaag aagtcggtgg acaagaacag caacgagtac 960

cgggtgcggc gcgagcgcaa caacatcgcg gtgcgcaaga gccgcgacaa ggccaagcag 1020

cgcaacgtgg agacgcagca gaaggtgctg gagctgacca gtgacaatga ccgcctgcgc 1080

aagcgggtgg aacagctgag ccgcgaactg gacacgctgc ggggcatctt ccgccagctg 1140

ccagagagct ccttggtcaa ggccatgggc aactgcgcg 1179

<210> 84

<211> 1128

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 84

atggtggtgg tggcagccgc gccgaacccg gccgacggga cccctaaagt tctgcttctg 60

tcggggcagc ccgcctccgc cgccggagcc ccggccggcc aggccctgcc gctcatggtg 120

ccagcccaga gaggggccag cccggaggca gcgagcgggg ggctgcccca ggcgcgcaag 180

cgacagcgcc tcacgcacct gagccccgag gagaaggcgc tgaggaggaa actgaaaaac 240

agagtagcag ctcagactgc cagagatcga aagaaggctc gaatgagtga gctggaacag 300

caagtggtag atttagaaga agagaaccaa aaacttttgc tagaaaatca gcttttacga 360

gagaaaactc atggccttgt agttgagaac caggagttaa gacagcgctt ggggatggat 420

gccctggttg ctgaagagga ggcggaagcc aaggggaatg aagtgaggcc agtggccggg 480

tctgctgagt ccgcagcagg tgcaggccca gttgtcaccc ctccagaaca tctccccatg 540

gattctggcg gtattgactc ttcagattca gagtctgata tcctgttggg cattctggac 600

aacttggacc cagtcatgtt cttcaaatgc ccttccccag agcctgccag cctggaggag 660

ctcccagagg tctacccaga aggacccagt tccttaccag cctccctttc tctgtcagtg 720

gggacgtcat cagccaagct ggaagccatt aatgaactaa ttcgttttga ccacatatat 780

accaagcccc tagtcttaga gataccctct gagacagaga gccaagctaa tgtggtagtg 840

aaaatcgagg aagcacctct cagcccctca gagaatgatc accctgaatt cattgtctca 900

gtgaaggaag aacctgtaga agatgacctc gttccggagc tgggtatctc aaatctgctt 960

tcatccagcc actgcccaaa gccatcttcc tgcctactgg atgcttacag tgactgtgga 1020

tacgggggtt ccctttcccc attcagtgac atgtcctctc tgcttggtgt aaaccattct 1080

tgggaggaca cttttgccaa tgaactcttt ccccagctga ttagtgtc 1128

<210> 85

<211> 561

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 85

atggtggcgg cgacggtggc agcggcgtgg ctgctcctgt gggctgcggc ctgcgcgcag 60

caggagcagg acttctacga cttcaaggcg gtcaacatcc ggggcaaact ggtgtcgctg 120

gagaagtacc gcggatcggt gtccctggtg gtgaatgtgg ccagcgagtg cggcttcaca 180

gaccagcact accgagccct gcagcagctg cagcgagacc tgggccccca ccactttaac 240

gtgctcgcct tcccctgcaa ccagtttggc caacaggagc ctgacagcaa caaggagatt 300

gagagctttg cccgccgcac ctacagtgtc tcattcccca tgtttagcaa gattgcagtc 360

accggtactg gtgcccatcc tgccttcaag tacctggccc agacttctgg gaaggagccc 420

acctggaact tctggaagta cctagtagcc ccagatggaa aggtggtagg ggcttgggac 480

ccaactgtgt cagtggagga ggtcagaccc cagatcacag cgctcgtgag gaagctcatc 540

ctactgaagc gagaagactt a 561

<210> 86

<211> 1215

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 86

atgcaggaaa aagacgcctc ctcacaaggt ttcctgccac acttccaaca tttcgccacg 60

caggcgatcc atgtgggcca ggatccagag caatggacct ccagggctgt agtgcccccc 120

atctcactgt ccaccacgtt caagcaaggg gcgcctggcc agcactcggg ttttgaatat 180

agccgttctg gaaatcccac taggaattgc cttgaaaaag cagtggcagc actggatggg 240

gctaagtact gtttggcctt tgcttcaggt ttagcagcca ctgtaactat tacccatctt 300

ttaaaagcag gagaccaaat tatttgtatg gatgatgtgt atggaggtac aaacaggtac 360

ttcaggcaag tggcatctga atttggatta aagatttctt ttgttgattg ttccaaaatc 420

aaattactag aggcagcaat tacaccagaa accaagcttg tttggatcga aacccccaca 480

aaccccaccc agaaggtgat tgacattgaa ggctgtgcac atattgtcca taagcatgga 540

gacattattt tggtcgtgga taacactttt atgtcaccat atttccagcg ccctttggct 600

ctgggagctg atatttctat gtattctgca acaaaataca tgaatggcca cagtgatgtt 660

gtaatgggcc tggtgtctgt taattgtgaa agccttcata atagacttcg tttcttgcaa 720

aactctcttg gagcagttcc atctcctatt gattgttacc tctgcaatcg aggtctgaag 780

actctacatg tccgaatgga aaagcatttc aaaaacggaa tggcagttgc ccagttcctg 840

gaatctaatc cttgggtaga aaaggttatt tatcctgggc tgccctctca tccacagcat 900

gagttggtga agcgtcagtg tacaggttgt acagggatgg tcacctttta tattaagggc 960

actcttcagc atgctgagat tttcctcaag aacctaaagc tatttactct ggccgagagc 1020

ttgggaggat tcgaaagcct tgctgagctt ccggcaatca tgactcatgc atcagttctt 1080

aagaatgaca gagatgtcct tggaattagt gacacactga ttcgactttc tgtgggctta 1140

gaggatgagg aagacctact ggaagatcta gatcaagctt tgaaggcagc acaccctcca 1200

agtggaagtc acagc 1215

<210> 87

<211> 1653

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 87

atgccttctg agacccccca ggcagaagtg gggcccacag gctgccccca ccgctcaggg 60

ccacactcgg cgaaggggag cctggagaag gggtccccag aggataagga agccaaggag 120

cccctgtgga tccggcccga tgctccgagc aggtgcacct ggcagctggg ccggcctgcc 180

tccgagtccc cacatcacca cactgccccg gcaaaatctc caaaaatctt gccagatatt 240

ctgaagaaaa tcggggacac ccctatggtc agaatcaaca agattgggaa gaagttcggc 300

ctgaagtgtg agctcttggc caagtgtgag ttcttcaacg cgggcgggag cgtgaaggac 360

cgcatcagcc tgcggatgat tgaggatgct gagcgcgacg ggacgctgaa gcccggggac 420

acgattatcg agccgacatc cgggaacacc gggatcgggc tggccctggc tgcggcagtg 480

aggggctatc gctgcatcat cgtgatgcca gagaagatga gctccgagaa ggtggacgtg 540

ctgcgggcac tgggggctga gattgtgagg acgcccacca atgccaggtt cgactccccg 600

gagtcacacg tgggggtggc ctggcggctg aagaacgaaa tccccaattc tcacatccta 660

gaccagtacc gcaacgccag caaccccctg gctcactacg acaccaccgc tgatgagatc 720

ctgcagcagt gtgatgggaa gctggacatg ctggtggctt cagtgggcac gggcggcacc 780

atcacgggca ttgccaggaa gctgaaggag aagtgtcctg gatgcaggat cattggggtg 840

gatcccgaag ggtccatcct cgcagagccg gaggagctga accagacgga gcagacaacc 900

tacgaggtgg aagggatcgg ctacgacttc atccccacgg tgctggacag gacggtggtg 960

gacaagtggt tcaagagcaa cgatgaggag gcgttcacct ttgcccgcat gctgatcgcg 1020

caagaggggc tgctgtgcgg tggcagtgct ggcagcacgg tggcggtggc cgtgaaggcc 1080

gcgcaggagc tgcaggaggg ccagcgctgc gtggtcattc tgcccgactc agtgcggaac 1140

tacatgacca agttcctgag cgacaggtgg atgctgcaga agggctttct gaaggaggag 1200

gacctcacgg agaagaagcc ctggtggtgg cacctccgtg ttcaggagct gggcctgtca 1260

gccccgctga ccgtgctccc gaccatcacc tgtgggcaca ccatcgagat cctccgggag 1320

aagggcttcg accaggcgcc cgtggtggat gaggcggggg taatcctggg aatggtgacg 1380

cttgggaaca tgctctcgtc cctgcttgcc gggaaggtgc agccgtcaga ccaagttggc 1440

aaagtcatct acaagcagtt caaacagatc cgcctcacgg acacgctggg caggctctcg 1500

cacatcctgg agatggacca cttcgccctg gtggtgcacg agcagatcca gtaccacagc 1560

accgggaagt ccagtcagcg gcagatggtg ttcggggtgg tcaccgccat tgacttgctg 1620

aacttcgtgg ccgcccagga gcgggaccag aag 1653

<210> 88

<211> 618

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 88

atgtcggggc ccgggacggc cgcggtagcg ctgctcccgg cggtcctgct ggccttgctg 60

gcgccctggg cgggccgagg gggcgccgcc gcacccactg cacccaacgg cacgctggag 120

gccgagctgg agcgccgctg ggagagcctg gtggcgctct cgttggcgcg cctgccggtg 180

gcagcgcagc ccaaggaggc ggccgtccag agcggcgccg gcgactacct gctgggcatc 240

aagcggctgc ggcggctcta ctgcaacgtg ggcatcggct tccacctcca ggcgctcccc 300

gacggccgca tcggcggcgc gcacgcggac acccgcgaca gcctgctgga gctctcgccc 360

gtggagcggg gcgtggtgag catcttcggc gtggccagcc ggttcttcgt ggccatgagc 420

agcaagggca agctctatgg ctcgcccttc ttcaccgatg agtgcacgtt caaggagatt 480

ctccttccca acaactacaa cgcctacgag tcctacaagt accccggcat gttcatcgcc 540

ctgagcaaga atgggaagac caagaagggg aaccgagtgt cgcccaccat gaaggtcacc 600

cacttcctcc ccaggctg 618

<210> 89

<211> 1335

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 89

atgctgaaga agcagtctgc agggcttgtg ctgtggggcg ctatcctctt tgtggcctgg 60

aatgccctgc tgctcctctt cttctggacg cgcccagcac ctggcaggcc accctcagtc 120

agcgctctcg atggcgaccc cgccagcctc acccgggaag tgattcgcct ggcccaagac 180

gccgaggtgg agctggagcg gcagcgtggg ctgctgcagc agatcgggga tgccctgtcg 240

agccagcggg ggagggtgcc caccgcggcc cctcccgccc agccgcgtgt gcctgtgacc 300

cccgcgccgg cggtgattcc catcctggtc atcgcctgtg accgcagcac tgttcggcgc 360

tgcctggaca agctgctgca ttatcggccc tcggctgagc tcttccccat catcgttagc 420

caggactgcg ggcacgagga gacggcccag gccatcgcct cctacggcag cgcggtcacg 480

cacatccggc agcccgacct gagcagcatt gcggtgccgc cggaccaccg caagttccag 540

ggctactaca agatcgcgcg ccactaccgc tgggcgctgg gccaggtctt ccggcagttt 600

cgcttccccg cggccgtggt ggtggaggat gacctggagg tggccccgga cttcttcgag 660

tactttcggg ccacctatcc gctgctgaag gccgacccct ccctgtggtg cgtctcggcc 720

tggaatgaca acggcaagga gcagatggtg gacgccagca ggcctgagct gctctaccgc 780

accgactttt tccctggcct gggctggctg ctgttggccg agctctgggc tgagctggag 840

cccaagtggc caaaggcctt ctgggacgac tggatgcggc ggccggagca gcggcagggg 900

cgggcctgca tacgccctga gatctcaaga acgatgacct ttggccgcaa gggtgtgagc 960

cacgggcagt tctttgacca gcacctcaag tttatcaagc tgaaccagca gtttgtgcac 1020

ttcacccagc tggacctgtc ttacctgcag cgggaggcct atgaccgaga tttcctcgcc 1080

cgcgtctacg gtgctcccca gctgcaggtg gagaaagtga ggaccaatga ccggaaggag 1140

ctgggggagg tgcgggtgca gtatacgggc agggacagct tcaaggcttt cgccaaggct 1200

ctgggtgtca tggatgacct taagtcgggg gttccgagag ctggctaccg gggtattgtc 1260

accttccagt tccggggccg ccgtgtccac ctggcgcccc caccgacgtg ggagggctat 1320

gatcctagct ggaat 1335

<210> 90

<211> 1341

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 90

atgaggttcc gcatctacaa acggaaggtg ctaatcctga cgctcgtggt ggccgcctgc 60

ggcttcgtcc tctggagcag caatgggcga caaaggaaga acgaggccct cgccccaccg 120

ttgctggacg ccgaacccgc gcggggtgcc ggcggccgcg gtggggacca cccctctgtg 180

gctgtgggca tccgcagggt ctccaacgtg tcggcggctt ccctggtccc ggcggtcccc 240

cagcccgagg cggacaacct gacgctgcgg taccggtccc tggtgtacca gctgaacttt 300

gatcagaccc tgaggaatgt agataaggct ggcacctggg ccccccggga gctggtgctg 360

gtggtccagg tgcataaccg gcccgaatac ctcagactgc tgctggactc acttcgaaaa 420

gcccagggaa ttgacaacgt cctcgtcatc tttagccatg acttctggtc gaccgagatc 480

aatcagctga tcgccggggt gaatttctgt ccggttctgc aggtgttctt tcctttcagc 540

attcagttgt accctaacga gtttccaggt agtgacccta gagattgtcc cagagacctg 600

ccgaagaatg ccgctttgaa attggggtgc atcaatgctg agtatcccga ctccttcggc 660

cattatagag aggccaaatt ctcccagacc aaacatcact ggtggtggaa gctgcatttt 720

gtgtgggaaa gagtgaaaat tcttcgagat tatgctggcc ttatactttt cctagaagag 780

gatcactact tagccccaga cttttaccat gtcttcaaaa agatgtggaa actgaagcag 840

caagagtgcc ctgaatgtga tgttctctcc ctggggacct atagtgccag tcgcagtttc 900

tatggcatgg ctgacaaggt agatgtgaaa acttggaaat ccacagagca caatatgggt 960

ctagccttga cccggaatgc ctatcagaag ctgatcgagt gcacagacac tttctgtact 1020

tatgatgatt ataactggga ctggactctt caatacttga ctgtatcttg tcttccaaaa 1080

ttctggaaag tgctggttcc tcaaattcct aggatctttc atgctggaga ctgtggtatg 1140

catcacaaga aaacctgtag accatccact cagagtgccc aaattgagtc actcttaaat 1200

aataacaaac aatacatgtt tccagaaact ctaactatca gtgaaaagtt tactgtggta 1260

gccatttccc cacctagaaa aaatggaggg tggggagata ttagggacca tgaactctgt 1320

aaaagttata gaagactgca g 1341

<210> 91

<211> 954

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 91

atgccgaagc gtgggaaaaa gggagcggtg gcggaagacg gggatgagct caggacagag 60

ccagaggcca agaagagtaa gacggccgca aagaaaaatg acaaagaggc agcaggagag 120

ggcccagccc tgtatgagga ccccccagat cagaaaacct cacccagtgg caaacctgcc 180

acactcaaga tctgctcttg gaatgtggat gggcttcgag cctggattaa gaagaaagga 240

ttagattggg taaaggaaga agccccagat atactgtgcc ttcaagagac caaatgttca 300

gagaacaaac taccagctga acttcaggag ctgcctggac tctctcatca atactggtca 360

gctccttcgg acaaggaagg gtacagtggc gtgggcctgc tttcccgcca gtgcccactc 420

aaagtttctt acggcatagg cgatgaggag catgatcagg aaggccgggt gattgtggct 480

gaatttgact cgtttgtgct ggtaacagca tatgtaccta atgcaggccg aggtctggta 540

cgactggagt accggcagcg ctgggatgaa gcctttcgca agttcctgaa gggcctggct 600

tcccgaaagc cccttgtgct gtgtggagac ctcaatgtgg cacatgaaga aattgacctt 660

cgcaacccca aggggaacaa aaagaatgct ggcttcacgc cacaagagcg ccaaggcttc 720

ggggaattac tgcaggctgt gccactggct gacagcttta ggcacctcta ccccaacaca 780

ccctatgcct acaccttttg gacttatatg atgaatgctc gatccaagaa tgttggttgg 840

cgccttgatt actttttgtt gtcccactct ctgttacctg cattgtgtga cagcaagatc 900

cgttccaagg ccctcggcag tgatcactgt cctatcaccc tatacctagc actg 954

<210> 92

<211> 387

<212> DNA

<213> 大肠杆菌( Escherichia coli)

<400> 92

atgctggttt cttgcgcaat gcgacttcac tcgggcgttt ttccagatta tgctgaaaaa 60

ttacctcagg aagaaaagat ggaaaaagaa gattcatttc cccaacgcgt ctggcaaatc 120

gtcgccgcta ttcccgaagg ctatgtcacc acttacggtg atgtggcgaa actggcggga 180

tcgccccgcg ccgcgcgcca ggtgggcggt gtgttaaagc gtctccctga aggcagcacc 240

ttaccctggc accgggtggt taatcgccac ggcacaattt cgctaaccgg accggattta 300

cagcgtcagc gacaggcatt actggcagaa ggtgtgatgg tatcgggaag cgggcaaatc 360

gacttgcagc gttatcgctg gaactac 387

<210> 93

<211> 1851

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 93

atgttccgca cggcagtgat gatggcggcc agcctggcgc tgaccggggc tgtggtggct 60

cacgcctact acctcaaaca ccagttctac cccactgtgg tgtacctgac caagtccagc 120

cccagcatgg cagtcctgta catccaggcc tttgtccttg tcttccttct gggcaaggtg 180

atgggcaagg tgttctttgg gcaactgagg gcagcagaga tggagcacct tctggaacgt 240

tcctggtacg ccgtcacaga gacttgtctg gccttcaccg tttttcggga tgacttcagc 300

ccccgctttg ttgcactctt cactcttctt ctcttcctca aatgtttcca ctggctggct 360

gaggaccgtg tggactttat ggaacgcagc cccaacatct cctggctctt tcactgccgc 420

attgtctctc ttatgttcct cctgggcatc ctggacttcc tcttcgtcag ccacgcctat 480

cacagcatcc tgacccgtgg ggcctctgtg cagctggtgt ttggctttga gtatgccatc 540

ctgatgacga tggtgctcac catcttcatc aagtatgtgc tgcactccgt ggacctccag 600

agtgagaacc cctgggacaa caaggctgtg tacatgctct acacagagct gtttacaggc 660

ttcatcaagg ttctgctgta catggccttc atgaccatca tgatcaaggt gcacaccttc 720

ccactctttg ccatccggcc catgtacctg gccatgagac agttcaagaa agctgtgaca 780

gatgccatca tgtctcgccg agccatccgc aacatgaaca ccctgtatcc agatgccacc 840

ccagaggagc tccaggcaat ggacaatgtc tgcatcatct gccgagaaga gatggtgact 900

ggtgccaaga gactgccctg caaccacatt ttccatacca gctgcctgcg ctcctggttc 960

cagcggcagc agacctgccc cacctgccgt atggatgtcc ttcgtgcatc gctgccagcg 1020

cagtcaccac cacccccgga gcctgcggat caggggccac cccctgcccc ccacccccca 1080

ccactcttgc ctcagccccc caacttcccc cagggcctcc tgcctccttt tcctccaggc 1140

atgttcccac tgtggccccc catgggcccc tttccacctg tcccgcctcc ccccagctca 1200

ggagaggctg tggctcctcc atccaccagt gcagcagccc tttctcggcc cagtggagca 1260

gctacaacca cagctgctgg caccagtgct actgctgctt ctgccacagc atctggccca 1320

ggctctggct ctgccccaga ggctggccct gcccctggtt tccccttccc tcctccctgg 1380

atgggtatgc ccctgcctcc accctttgcc ttccccccaa tgcctgtgcc ccctgcgggc 1440

tttgctgggc tgaccccaga ggagctacga gctctggagg gccatgagcg gcagcacctg 1500

gaggcccggc tgcagagcct gcgtaacatc cacacactgc tggacgccgc catgctgcag 1560

atcaaccagt acctcaccgt gctggcctcc ttggggcccc cccggcctgc cacttcagtc 1620

aactccactg aggagactgc cactacagtt gttgctgctg cctcctccac cagcatccct 1680

agctcagagg ccacgacccc aaccccagga gcctccccac cagcccctga aatggaaagg 1740

cctccagctc ctgagtcagt gggcacagag gagatgcctg aggatggaga gcccgatgca 1800

gcagagctcc gccggcgccg cctgcagaag ctggagtctc ctgttgccca c 1851

<210> 94

<211> 1449

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 94

atggaggaag gaggcggcgg cgtacggagt ctggtcccgg gcgggccggt gttactggtc 60

ctctgcggcc tcctggaggc gtccggcggc ggccgagccc ttcctcaact cagcgatgac 120

atccctttcc gagtcaactg gcccggcacc gagttctctc tgcccacaac tggagtttta 180

tataaagaag ataattatgt catcatgaca actgcacata aagaaaaata taaatgcata 240

cttccccttg tgacaagtgg ggatgaggaa gaagaaaagg attataaagg ccctaatcca 300

agagagcttt tggagccact atttaaacaa agcagttgtt cctacagaat tgagtcttat 360

tggacttacg aagtatgtca tggaaaacac attcggcagt accatgaaga gaaagaaact 420

ggtcagaaaa taaatattca cgagtactac cttgggaata tgttggccaa gaaccttcta 480

tttgaaaaag aacgagaagc agaagaaaag gaaaaatcaa atgagattcc cactaaaaat 540

atcgaaggtc agatgacacc atactatcct gtgggaatgg gaaatggtac accttgtagt 600

ttgaaacaga accggcccag atcaagtact gtgatgtaca tatgtcatcc tgaatctaag 660

catgaaattc tttcagtagc tgaagttaca acttgtgaat atgaagttgt cattttgaca 720

ccactcttgt gcagtcatcc taaatatagg ttcagagcat ctcctgtgaa tgacatattt 780

tgtcaatcac tgccaggatc tccatttaag cccctcaccc tgaggcagct ggagcagcag 840

gaagaaatac taagggtgcc ttttaggaga aataaagagg aagatttgca atcaactaaa 900

gaagagagat ttccagcgat ccacaagtcg attgctattg gctctcagcc agtgctcact 960

gttgggacaa cccacatatc caaattgaca gatgaccaac tcataaaaga gtttcttagt 1020

ggttcttact gctttcgtgg gggtgtcggt tggtggaaat atgaattctg ctatggcaaa 1080

catgtacatc aataccatga ggacaaggat agtgggaaaa cctctgtggt tgtcgggaca 1140

tggaaccaag aagagcatat tgaatgggct aagaagaata ctgctagagc ttatcatctt 1200

caagacgatg gtacccagac agtcaggatg gtgtcacatt tttatggaaa tggagatatt 1260

tgtgatataa ctgacaaacc aagacaggtg actgtaaaac taaagtgcaa agaatcagat 1320

tcacctcatg ctgttactgt atatatgcta gagcctcact cctgtcaata tattcttggg 1380

gttgaatctc cagtgatctg taaaatctta gatacagcag atgaaaatgg acttctttct 1440

ctccccaac 1449

<210> 95

<211> 2184

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 95

atgtgggtga ccaaactcct gccagccctg ctgctgcagc atgtcctcct gcatctcctc 60

ctgctcccca tcgccatccc ctatgcagag ggacaaagga aaagaagaaa tacaattcat 120

gaattcaaaa aatcagcaaa gactacccta atcaaaatag atccagcact gaagataaaa 180

accaaaaaag tgaatactgc agaccaatgt gctaatagat gtactaggaa taaaggactt 240

ccattcactt gcaaggcttt tgtttttgat aaagcaagaa aacaatgcct ctggttcccc 300

ttcaatagca tgtcaagtgg agtgaaaaaa gaatttggcc atgaatttga cctctatgaa 360

aacaaagact acattagaaa ctgcatcatt ggtaaaggac gcagctacaa gggaacagta 420

tctatcacta agagtggcat caaatgtcag ccctggagtt ccatgatacc acacgaacac 480

agctttttgc cttcgagcta tcggggtaaa gacctacagg aaaactactg tcgaaatcct 540

cgaggggaag aagggggacc ctggtgtttc acaagcaatc cagaggtacg ctacgaagtc 600

tgtgacattc ctcagtgttc agaagttgaa tgcatgacct gcaatgggga gagttatcga 660

ggtctcatgg atcatacaga atcaggcaag atttgtcagc gctgggatca tcagacacca 720

caccggcaca aattcttgcc tgaaagatat cccgacaagg gctttgatga taattattgc 780

cgcaatcccg atggccagcc gaggccatgg tgctatactc ttgaccctca cacccgctgg 840

gagtactgtg caattaaaac atgcgctgac aatactatga atgacactga tgttcctttg 900

gaaacaactg aatgcatcca aggtcaagga gaaggctaca ggggcactgt caataccatt 960

tggaatggaa ttccatgtca gcgttgggat tctcagtatc ctcacgagca tgacatgact 1020

cctgaaaatt tcaagtgcaa ggacctacga gaaaattact gccgaaatcc agatgggtct 1080

gaatcaccct ggtgttttac cactgatcca aacatccgag ttggctactg ctcccaaatt 1140

ccaaactgtg atatgtcaca tggacaagat tgttatcgtg ggaatggcaa aaattatatg 1200

ggcaacttat cccaaacaag atctggacta acatgttcaa tgtgggacaa gaacatggaa 1260

gacttacatc gtcatatctt ctgggaacca gatgcaagta agctgaatga gaattactgc 1320

cgaaatccag atgatgatgc tcatggaccc tggtgctaca cgggaaatcc actcattcct 1380

tgggattatt gccctatttc tcgttgtgaa ggtgatacca cacctacaat agtcaattta 1440

gaccatcccg taatatcttg tgccaaaacg aaacaattgc gagttgtaaa tgggattcca 1500

acacgaacaa acataggatg gatggttagt ttgagataca gaaataaaca tatctgcgga 1560

ggatcattga taaaggagag ttgggttctt actgcacgac agtgtttccc ttctcgagac 1620

ttgaaagatt atgaagcttg gcttggaatt catgatgtcc acggaagagg agatgagaaa 1680

tgcaaacagg ttctcaatgt ttcccagctg gtatatggcc ctgaaggatc agatctggtt 1740

ttaatgaagc ttgccaggcc tgctgtcctg gatgattttg ttagtacgat tgatttacct 1800

aattatggat gcacaattcc tgaaaagacc agttgcagtg tttatggctg gggctacact 1860

ggattgatca actatgatgg cctattacga gtggcacatc tctatataat gggaaatgag 1920

aaatgcagcc agcatcatcg agggaaggtg actctgaatg agtctgaaat atgtgctggg 1980

gctgaaaaga ttggatcagg accatgtgag ggggattatg gtggcccact tgtttgtgag 2040

caacataaaa tgagaatggt tcttggtgtc attgttcctg gtcgtggatg tgccattcca 2100

aatcgtcctg gtatttttgt ccgagtagca tattatgcaa aatggataca caaaattatt 2160

ttaacatata aggtaccaca gtca 2184

<210> 96

<211> 312

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 96

atggctggca aagcacacag gctgagcgct gaggagaggg accagctgct gccaaacctg 60

agggctgtgg ggtggaatga gctggaaggc cgtgatgcca tcttcaagca gtttcatttc 120

aaagacttca acagggcctt tgggttcatg acaagagtgg ccctgcaggc tgagaaactg 180

gaccaccatc ctgaatggtt taacgtgtac aacaaggtcc acatcacgct gagcacccat 240

gagtgtgccg gcctttcaga acgggacata aacctggcca gcttcatcga acaagtagca 300

gtgtccatga ca 312

<210> 97

<211> 444

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 97

atggcccggg ccctgtgccg cctcccgcgg cgcggcctct ggctgctcct ggcccatcac 60

ctcttcatga ccactgcctg ccaggaggct aactacggtg ccctcctccg ggagctctgc 120

ctcacccagt tccaggtaga catggaggcc gtcggggaga cgctgtggtg tgactggggc 180

aggaccatca ggagctacag ggagctggcc gactgcacct ggcacatggc ggagaagctg 240

ggctgcttct ggcccaatgc agaggtggac aggttcttcc tggcagtgca tggccgctac 300

ttcaggagct gccccatctc aggcagggcc gtgcgggacc cgcccggcag catcctctac 360

cccttcatcg tggtccccat cacggtgacc ctgctggtga cggcactggt ggtctggcag 420

agcaagcgca ctgagggcat tgtg 444

<210> 98

<211> 525

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 98

atggcctcgc tccgggtgga gcgcgccggc ggcccgcgtc tccctaggac ccgagtcggg 60

cggccggcag cgctccgcct cctcctcctg ctgggcgctg tcctgaatcc ccacgaggcc 120

ctggctcagc ctcttcccac cacaggcaca ccagggtcag aaggggggac ggtgaagaac 180

tatgagacag ctgtccaatt ttgctggaat cattataagg atcaaatgga tcctatcgaa 240

aaggattggt gcgactgggc catgattagc aggccttata gcaccctgcg agattgcctg 300

gagcactttg cagagttgtt tgacctgggc ttccccaatc ccttggcaga gaggatcatc 360

tttgagactc accagatcca ctttgccaac tgctccctgg tgcagcccac cttctctgac 420

cccccagagg atgtactcct ggccatgatc atagccccca tctgcctcat ccccttcctc 480

atcactcttg tagtatggag gagtaaagac agtgaggccc aggcc 525

<210> 99

<211> 444

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 99

atggagactg gagcgctgcg gcgcccgcaa cttctcccgt tgctgctgct gctctgcggt 60

gggtgtccca gagcaggcgg ctgcaacgag acaggcatgt tggagaggct gcccctgtgt 120

gggaaggctt tcgcagacat gatgggcaag gtggacgtct ggaagtggtg caacctgtcc 180

gagttcatcg tgtactatga gagtttcacc aactgcaccg agatggaggc caatgtcgtg 240

ggctgctact ggcccaaccc cctggcccag ggcttcatca ccggcatcca caggcagttc 300

ttctccaact gcaccgtgga cagggtccac ttggaggacc ccccagacga ggttctcatc 360

ccgctgatcg ttatacccgt cgttctgact gtcgccatgg ctggcctggt ggtgtggcgc 420

agcaaacgca ccgacacgct gctg 444

<210> 100

<211> 1644

<212> DNA

<213> 大肠杆菌( Escherichia coli)

<400> 100

atggattcgc aacgcaatct tttagtcatc gctttgctgt tcgtgtcttt catgatctgg 60

caagcctggg agcaggataa aaacccgcaa cctcaggccc aacagaccac gcagacaacg 120

accaccgcag cgggtagcgc cgccgaccag ggcgtaccgg ccagtggcca ggggaaactg 180

atctcggtta agaccgacgt gcttgatctg accatcaaca cccgtggtgg tgatgttgag 240

caagctctgc tgcctgctta cccgaaagag ctgaactcta cccagccgtt ccagctgttg 300

gaaacttcac cgcagtttat ttatcaggca cagagcggtc tgaccggtcg tgatggcccg 360

gataacccgg ctaacggccc gcgtccgctg tataacgttg aaaaagacgc ttatgtgctg 420

gctgaaggtc aaaacgaact gcaggtgccg atgacgtata ccgacgcggc aggcaacacg 480

tttaccaaaa cgtttgtcct gaaacgtggt gattacgctg tcaacgtcaa ctacaacgtg 540

cagaacgctg gcgagaaacc gctggaaatc tcctcgtttg gtcagttgaa gcaatccatc 600

actctgccac cgcatctcga taccggaagc agcaacttcg cactgcacac cttccgtggc 660

gcggcgtact ccacgcctga cgagaagtat gagaaataca agttcgatac cattgccgat 720

aacgaaaacc tgaacatctc ttcgaaaggt ggttgggtgg cgatgctgca acagtatttc 780

gcgacggcgt ggatcccgca taacgacggt accaacaact tctataccgc taatctgggt 840

aacggcatcg ccgctatcgg ctataaatct cagccggtac tggttcagcc tggtcagact 900

ggcgcgatga acagcaccct gtgggttggc ccggaaatcc aggacaaaat ggcagctgtt 960

gctccgcacc tggatctgac cgttgattac ggttggttgt ggttcatctc tcagccgctg 1020

ttcaaactgc tgaaatggat ccatagcttt gtgggtaact ggggcttctc cattatcatc 1080

atcaccttta tcgttcgtgg catcatgtac ccgctgacca aagcgcagta cacctccatg 1140

gcgaagatgc gtatgttgca gccgaagatt caggcaatgc gtgagcgtct gggcgatgac 1200

aaacagcgta tcagccagga aatgatggcg ctgtacaaag ctgagaaggt taacccgctg 1260

ggcggctgct tcccgctgct gatccagatg ccaatcttcc tggcgttgta ctacatgctg 1320

atgggttccg ttgaactgcg tcaggcaccg tttgcactgt ggatccacga cctgtcggca 1380

caggacccgt actacatcct gccgatcctg atgggcgtaa cgatgttctt cattcagaag 1440

atgtcgccga ccacagtgac cgacccgatg cagcagaaga tcatgacctt tatgccggtc 1500

atcttcaccg tgttcttcct gtggttcccg tcaggtctgg tgctgtacta tatcgtcagc 1560

aacctggtaa ccattattca gcagcagctg atttaccgtg gtctggaaaa acgtggcctg 1620

catagccgcg agaagaaaaa atcc 1644

<210> 101

<211> 1194

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 101

atgaggcttc gggagccgct cctgagcggc agcgccgcga tgccaggcgc gtccctacag 60

cgggcctgcc gcctgctcgt ggccgtctgc gctctgcacc ttggcgtcac cctcgtttac 120

tacctggctg gccgcgacct gagccgcctg ccccaactgg tcggagtctc cacaccgctg 180

cagggcggct cgaacagtgc cgccgccatc gggcagtcct ccggggagct ccggaccgga 240

ggggcccggc cgccgcctcc tctaggcgcc tcctcccagc cgcgcccggg tggcgactcc 300

agcccagtcg tggattctgg ccctggcccc gctagcaact tgacctcggt cccagtgccc 360

cacaccaccg cactgtcgct gcccgcctgc cctgaggagt ccccgctgct tgtgggcccc 420

atgctgattg agtttaacat gcctgtggac ctggagctcg tggcaaagca gaacccaaat 480

gtgaagatgg gcggccgcta tgcccccagg gactgcgtct ctcctcacaa ggtggccatc 540

atcattccat tccgcaaccg gcaggagcac ctcaagtact ggctatatta tttgcaccca 600

gtcctgcagc gccagcagct ggactatggc atctatgtta tcaaccaggc gggagacact 660

atattcaatc gtgctaagct cctcaatgtt ggctttcaag aagccttgaa ggactatgac 720

tacacctgct ttgtgtttag tgacgtggac ctcattccaa tgaatgacca taatgcgtac 780

aggtgttttt cacagccacg gcacatttcc gttgcaatgg ataagtttgg attcagccta 840

ccttatgttc agtattttgg aggtgtctct gctctaagta aacaacagtt tctaaccatc 900

aatggatttc ctaataatta ttggggctgg ggaggagaag atgatgacat ttttaacaga 960

ttagttttta gaggcatgtc tatatctcgc ccaaatgctg tggtcgggag gtgtcgcatg 1020

atccgccact caagagacaa gaaaaatgaa cccaatcctc agaggtttga ccgaattgca 1080

cacacaaagg agacaatgct ctctgatggt ttgaactcac tcacctacca ggtgctggat 1140

gtacagagat acccattgta tacccaaatc acagtggaca tcgggacacc gagc 1194

<210> 102

<211> 1500

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 102

atgccaccag cagttggagg tccagttgga tacacccccc cagatggagg ctggggctgg 60

gcagtggtaa ttggagcttt catttccatc ggcttctctt atgcatttcc caaatcaatt 120

actgtcttct tcaaagagat tgaaggtata ttccatgcca ccaccagcga agtgtcatgg 180

atatcctcca taatgttggc tgtcatgtat ggtggaggtc ctatcagcag tatcctggtg 240

aataaatatg gaagtcgtat agtcatgatt gttggtggct gcttgtcagg ctgtggcttg 300

attgcagctt ctttctgtaa caccgtacag caactatacg tctgtattgg agtcattgga 360

ggtcttgggc ttgccttcaa cttgaatcca gctctgacca tgattggcaa gtatttctac 420

aagaggcgac cattggccaa cggactggcc atggcaggca gccctgtgtt cctctgtact 480

ctggcccccc tcaatcaggt tttcttcggt atctttggat ggagaggaag ctttctaatt 540

cttgggggct tgctactaaa ctgctgtgtt gctggagccc tcatgcgacc aatcgggccc 600

aagccaacca aggcagggaa agataagtct aaagcatccc ttgagaaagc tggaaaatct 660

ggtgtgaaaa aagatctgca tgatgcaaat acagatctta ttggaagaca ccctaaacaa 720

gagaaacgat cagtcttcca aacaattaat cagttcctgg acttaaccct attcacccac 780

agaggctttt tgctatacct ctctggaaat gtgatcatgt tttttggact ctttgcacct 840

ttggtgtttc ttagtagtta tgggaagagt cagcattatt ctagtgagaa gtctgccttc 900

cttctttcca ttctggcttt tgttgacatg gtagcccgac catctatggg acttgtagcc 960

aacacaaagc caataagacc tcgaattcag tatttctttg cggcttccgt tgttgcaaat 1020

ggagtgtgtc atatgctagc acctttatcc actacctatg ttggattctg tgtctatgcg 1080

ggattctttg gatttgcctt cgggtggctc agctccgtat tgtttgaaac attgatggac 1140

cttgttggac cccagaggtt ctccagcgct gtgggattgg tgaccattgt ggaatgctgt 1200

cctgtcctcc tggggccacc acttttaggt cggctcaatg acatgtatgg agactacaaa 1260

tacacatact gggcatgtgg cgtcgtccta attatttcag gtatctatct cttcattggc 1320

atgggcatca attatcgact tttggcaaaa gaacagaaag caaacgagca gaaaaaggaa 1380

agtaaagagg aagagaccag tatagatgtt gctgggaagc caaatgaagt taccaaagca 1440

gcagaatctc cggaccagaa agacacagat ggagggccca aggaggagga aagtccagtc 1500

<210> 103

<211> 1119

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 103

atgaccacct cagcaagttc ccacttaaat aaaggcatca agcaggtgta catgtccctg 60

cctcagggtg agaaagtcca ggccatgtat atctggatcg atggtactgg agaaggactg 120

cgctgcaaga cccggaccct ggacagtgag cccaagtgtg tggaagagtt gcctgagtgg 180

aatttcgatg gctctagtac tttacagtct gagggttcca acagtgacat gtatctcgtg 240

cctgctgcca tgtttcggga ccccttccgt aaggacccta acaagctggt gttatgtgaa 300

gttttcaagt acaatcgaag gcctgcagag accaatttga ggcacacctg taaacggata 360

atggacatgg tgagcaacca gcacccctgg tttggcatgg agcaggagta taccctcatg 420

gggacagatg ggcacccctt tggttggcct tccaacggct tcccagggcc ccagggtcca 480

tattactgtg gtgtgggagc agacagagcc tatggcaggg acatcgtgga ggcccattac 540

cgggcctgct tgtatgctgg agtcaagatt gcggggacta atgccgaggt catgcctgcc 600

cagtgggaat ttcagattgg accttgtgaa ggaatcagca tgggagatca tctctgggtg 660

gcccgtttca tcttgcatcg tgtgtgtgaa gactttggag tgatagcaac ctttgatcct 720

aagcccattc ctgggaactg gaatggtgca ggctgccata ccaacttcag caccaaggcc 780

atgcgggagg agaatggtct gaagtacatc gaggaggcca ttgagaaact aagcaagcgg 840

caccagtacc acatccgtgc ctatgatccc aagggaggcc tggacaatgc ccgacgtcta 900

actggattcc atgaaacctc caacatcaac gacttttctg ctggtgtagc caatcgtagc 960

gccagcatac gcattccccg gactgttggc caggagaaga agggttactt tgaagatcgt 1020

cgcccctctg ccaactgcga ccccttttcg gtgacagaag ccctcatccg cacgtgtctt 1080

ctcaatgaaa ccggcgatga gcccttccag tacaaaaat 1119

<210> 104

<211> 1725

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 104

atgagcgccg ccacccactc gcccatgatg caggtggcgt ccggcaacgg tgaccgcgac 60

cctttgcccc ccggatggga gatcaagatc gacccgcaga ccggctggcc cttcttcgtg 120

gaccacaaca gccgcaccac tacgtggaac gacccgcgcg tgccctctga gggccccaag 180

gagactccat cctctgccaa tggcccttcc cgggagggct ctaggctgcc gcctgctagg 240

gaaggccacc ctgtgtaccc ccagctccga ccaggctaca ttcccattcc tgtgctccat 300

gaaggcgctg agaaccggca ggtgcaccct ttccatgtct atccccagcc tgggatgcag 360

cgattccgaa ctgaggcggc agcagcggct cctcagaggt cccagtcacc tctgcggggc 420

atgccagaaa ccactcagcc agataaacag tgtggacagg tggcagcggc ggcggcagcc 480

cagcccccag cctcccacgg acctgagcgg tcccagtctc cagctgcctc tgactgctca 540

tcctcatcct cctcggccag cctgccttcc tccggcagga gcagcctggg cagtcaccag 600

ctcccgcggg ggtacatctc cattccggtg atacacgagc agaacgttac ccggccagca 660

gcccagccct ccttccacca agcccagaag acgcactacc cagcgcagca gggggagtac 720

cagacccacc agcctgtgta ccacaagatc cagggggatg actgggagcc ccggcccctg 780

cgggcggcat ccccgttcag gtcatctgtc cagggtgcat cgagccggga gggctcacca 840

gccaggagca gcacgccact ccactccccc tcgcccatcc gtgtgcacac cgtggtcgac 900

aggcctcagc agcccatgac ccatcgagaa actgcacctg tttcccagcc tgaaaacaaa 960

ccagaaagta agccaggccc agttggacca gaactccctc ctggacacat cccaattcaa 1020

gtgatccgca aagaggtgga ttctaaacct gtttcccaga agcccccacc tccctctgag 1080

aaggtagagg tgaaagttcc ccctgctcca gttccttgtc ctcctcccag ccctggccct 1140

tctgctgtcc cctcttcccc caagagtgtg gctacagaag agagggcagc ccccagcact 1200

gcccctgcag aagctacacc tccaaaacca ggagaagccg aggctccccc aaaacatcca 1260

ggagtgctga aagtggaagc catcctggag aaggtacagg ggctggagca ggctgtagac 1320

aactttgaag gcaagaagac tgacaaaaag tacctgatga tcgaagagta tttgaccaaa 1380

gagctgctgg ccctggattc agtggacccc gagggacgag ccgatgtgcg tcaggccagg 1440

agagacggtg tcaggaaggt tcagaccatc ttggaaaaac ttgaacagaa agccattgat 1500

gtcccaggtc aagtccaggt ctatgaactc cagcccagca accttgaagc agatcagcca 1560

ctgcaggcaa tcatggagat gggtgccgtg gcagcagaca agggcaagaa aaatgctgga 1620

aatgcagaag atccccacac agaaacccag cagccagaag ccacagcagc agcgacttca 1680

aaccccagca gcatgacaga cacccctggt aacccagcag caccg 1725

<210> 105

<211> 420

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 105

atggccgtag tgttgccggc ggttgtggag gagctcctga gcgagatggc ggcggcggtg 60

caggagagcg cgcgaattcc tgatgaatat ctgttatcgc tgaagtttct ctttggctca 120

tcagccaccc aggccttgga cctagttgat cgacagtcca tcaccttaat ctcatcaccc 180

agtggaaggc gtgtttacca ggtccttgga agttccagta aaacatacac atgtttggct 240

tcttgtcatt actgttcatg tcctgcattt gcattctcag tgctacggaa gagtgacagc 300

atcctgtgca agcatctctt ggcagtttac ctgagtcagg ttatgaggac ctgtcagcag 360

ctaagtgtct ctgacaagca gttgactgac atattattga tggagaagaa acaagaagca 420

<210> 106

<211> 1011

<212> DNA

<213> 人类(Homo sapiens)

<400> 106

atggctgccc cgagagacaa tgtcacttta ttattcaagt tatactgctt ggcagtgatg 60

accctgatgg ctgcagtcta taccatagct ttaagataca caaggacatc agacaaagaa 120

ctctactttt caaccacagc cgtgtgtatc acagaagtta taaagttatt gctaagtgtg 180

ggaattttag ctaaagaaac tggtagtctg ggtagattca aagcatcttt aagagaaaat 240

gtcttgggga gccccaagga actgttgaag ttaagtgtgc catcgttagt gtatgctgtt 300

cagaacaaca tggctttcct agctcttagc aatctggatg cagcagtgta ccaggtgacc 360

taccagttga agattccgtg tactgcttta tgcactgttt taatgttaaa ccggacactc 420

agcaaattac agtgggtttc agtttttatg ctgtgtgctg gagttacgct tgtacagtgg 480

aaaccagccc aagctacaaa agtggtggtg gaacaaaatc cattattagg gtttggcgct 540

atagctattg ctgtattgtg ctcaggattt gcaggagtat attttgaaaa agttttaaag 600

agttcagata cttctctttg ggtgagaaac attcaaatgt atctatcagg gattattgtg 660

acattagctg gcgtctactt gtcagatgga gctgaaatta aagaaaaagg atttttctat 720

ggttacacat attatgtctg gtttgtcatc tttcttgcaa gtgttggtgg cctctacact 780

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ctgggtactc ttcttgtatg tgtttccata tatctctatg gattacccag acaagacact 960

acatccatcc aacaaggaga aacagcttca aaggagagag ttattggtgt g 1011

<210> 107

<211> 2196

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 107

atgtctttct catgctctcc aggccagcag gtggccatca aaaagatacc caatgctttt 60

gatgtggtga ccaatgccaa acggaccctc agggaactga agatcctcaa acacttcaaa 120

catgacaata tcatcgccat caaggacatc ctgaggccca ctgtgcccta tggagagttc 180

aaatctgtct atgtagtact ggacctcatg gagagtgacc tacaccagat catccactcc 240

tcacagccac tcacactgga gcatgtgcga tacttcttgt accagctgct tcggggcctc 300

aagtatatgc actctgctca ggtcatccac cgtgacctta aaccctctaa ccttttggtg 360

aatgagaact gtgagctcaa gattggtgac tttggaatgg cccgtgggct gtgtacctcc 420

cctgctgaac accagtactt catgactgag tacgtggcca ctcgctggta ccgtgcccct 480

gaactcatgc tttccctgca tgagtacaca caggctattg acctctggtc tgtgggctgc 540

atctttggtg agatgctggc tcggcgacaa ctcttcccag gcaaaaacta tgtgcaccag 600

ttacagctga tcatgatggt gttgggaacc ccatcaccag ctgtgattca ggctgtgggg 660

gctgaaaggg tgcgggcata tatccagagc ctgccaccac ggcagcctgt accctgggag 720

acagtatacc caggtgctga ccgccaggcc ctctcactgc tgggccgcaa gaagccattt 780

gaacccagtg cccggatctc agctgctgct gcccttcgtc accccttcct ggctaagtac 840

catgaccctg atgatgagcc tgattgtgcc ccaccttttg actttgcttt tgaccgtgaa 900

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cgacgggagg gcatccgcca acaaatccgc ttccagcctt ctctgcagcc tgtggctagt 1020

gagcctgtgt gtccagatgt tgagatgccc agtccctggg ctccaagtgg agactgtgcc 1080

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ctgactctga agcctgcgcc cccagccagt gagcttgccc caccaaaaag agagggtgcc 1200

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ctcagagatg gccccagtgc acccttggag gcacctgaac ctcgaaagcc tgtgacagct 1320

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cgtcgccctc ctgccccaac tccagcccca gccccagctc catcccctgc ccaacctgct 1560

agtcctccca ctggccctgt atctcagtct gctggtcctc ctctacagcc tgcaggctct 1620

attcctggtc ctgcctccca gcctgtttgc ccacccactg gccctgctcc ccagccttct 1680

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ctgcctcctg tgttttcagg cactccaaag ggcagtgggg ctggctacgg tgttggcttt 1980

gacctagagg aattcttaaa ccaatctttc gatatgggtg tggctgatgg gccacaggat 2040

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ctgctggctg acctgcctga cctccaggag ccctga 2196

<210> 108

<211> 1683

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 108

atgcccatcc agatcttttg ctctgtgtca ttctcctctg gagaagaggc cccaggatcc 60

atgggagata tctggggtcc tcatcaccac cggcagcagc aggacagctc agaatcagaa 120

gaggaagagg aagagaagga aaaagaggca ctgaagaggg agcttgatga cggagactca 180

cctagggact tggtggcctt cgccaacagt tgtaccctcc atggtgccag ccatgtcttt 240

gtggaagggg gcccagggcc aaggcaggcc ctgtgggcag tggcttttgt catagcactg 300

ggtgccttcc tgtgccaggt aggggaccga gttgcttatt acctcagcta tccacatgtg 360

actttgctag atgaagtcgc caccacagag ctggtcttcc cggcggtcac attctgtaac 420

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acagtgctgg aactctttga ctatgcctat gaggtcatta agcaccgttt gtgtagacga 1500

gggaaatgcc agaaggaggc caagaggagc agcgcagata agggcgtagc gctcagcctg 1560

gacgacgtca aaagacacaa tccctgcgag agcctccggg gacaccctgc cgggatgaca 1620

tacgctgcca acatcctacc tcaccatcct gctcgaggca cctttgagga ctttacctgc 1680

taa 1683

<210> 109

<211> 1974

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 109

atggcgctgc tgaatggact tgcctccggg gctgtgccgt cagtgcggct gcgcgcgagc 60

cgggtgccgc ggtacttaag ttggctgcac acactgtcag aggtagccat gaggagagca 120

gatcccgagc agcccgctaa gcggcctcgc tgcgacagca gcccaagaac gccacagaga 180

acccctcctg cagcggccag cgcgtctccc ggctccgagc tccacatcga cctccagacc 240

tgggaagtgg aggacgtgtg ctcctaccta aagggatgcg gcttccaaga caagaaagtg 300

ctggacagct tcaaagaaaa tgaaatcact ggtccatttt tgccctttct cgatgagtca 360

cgtcttgaaa aacttggagt aagttccttg gaggagagga agaacatgat tgcatgtatc 420

caagaactga gtcaatctca agtagagcta atgaaggtat ttaatgatcc tattcatggc 480

catattgagt tccaccctct ccttatccga atcattgaca cacctcagtt tcagcggctt 540

cgatacatca aacagctggg aggcggctac tatgttttcc caggagcttc acacaatcgc 600

tttgaacaca gtctaggggt tgggtaccta gcaggctacc tcgttcgaac acttgcagaa 660

aaacagccag agctaaagat cagtgagcga gatatgctct gtgttcagat tgccggactc 720

tgccatgacc ttggtcatgg gccattttct catatgtttg atggaagatt tatcccatct 780

gctcgccgag gtgaaacgtg gaagcatgaa cagggatcag ctaagatgtt tgaacatctg 840

gttaattcta atgaactcgg acctatcatg aaaaactatg ggctcaaccc tgaagaagat 900

attgtcttca ttaaggaaca aattgaggga ccaacttcaa ctccaatcaa ggactgctca 960

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agaaatggca ttgatgtgga caaatgggat tattttgcca gggactgtca ccatcttgga 1080

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gaatcttgtg gctgcaagat gaagcacatt tgtaccagag aaaaggaggt tgggaatctg 1200

tatgacatgt tccacacacg caactgctta caccgcagag cttaccaaca taaaatcagc 1260

aacctcatcg atataatgat cacagaggcc ttctgcaaag cagaccccta catggagatt 1320

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gtggatgtta tcaacatgga ttatgggatg aaagacaaga atccaattga ccatgttcac 1680

ttctattgta aaaataacac gaagcacgca gtcaagatct ctaaagatca ggtgtcaaag 1740

cttctgccac agaaattcac agatcagctc attcgagtgt actgtaagaa gaaagacaag 1800

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aagccacagg atggtgacat cacagcccca cttataacac ctctgaaatg gcaaaaagaa 1920

gctacaggtc actgccaaga agcatccaaa gtcaaaacat gcctaaaatt ttaa 1974

<210> 110

<211> 4893

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 110

atgaggaaga gacacttgag ggtgggtcag caaacgtggg ctcttttctg caagaactgg 60

ctcaagaaat gcaggatgag aagagaaaca gtgatggaat ggtttttctc acttcttcta 120

gtattttttg catacctatt atccttcaat ttacatcaag ttcatgatgc tcctcaaatt 180

cctgaaatgg atctcggacg tgttgataat tttaatgatt ctaactatat tattgccttt 240

gctcctgagt ctaaaactat ctatgagata atgagcatag tggcatcaac cccattcatg 300

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tactcaatgg atgcagtgag agtcatcttt aaggatacat tctcatatca tttgaaattt 420

ccttggggtc acaggatccc tccagtaaaa gaacacaaag accattcagc tccttgtgaa 480

acagtgaaca acacaataac ttgtagaaat tcagtcttct gggagaaagg ttttgtagcc 540

tttcaagctg ccatcaatgc tggcatcata gagatgacaa cacatcattc agtgatggaa 600

gagctgatgt cagttattgg cgtaaatatg aagatcctac cttttattgc ccaaggagga 660

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ttatcagtca acattaccca agaaaggcaa tacattacaa tactgatggc aatgatggga 780

cttcgagagt ctgctttctg gctctcctgg ggtttgatgt atgctggctt tatccttgtc 840

gtggctactt tgatgtctct tattgtgaaa tctgcccaaa ttgttgtctt aactggtttc 900

atggtggtgt tccttctttt tctcctgtac ggcctgtctt tgatcacttt ggctttcctc 960

atgagtgtgt tgctgaagaa accctttctc actggtttgg ctgtcttcct ccttaccatc 1020

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gccacccttt ttatgttggt tttggatgct cttctctatt tggttctggc attgtatttc 1260

gacagagttt tactcagtaa gtatggacat cgacgttctc cattgttttt cctgaagtcg 1320

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gctgggaaaa ccacactgat aaatatactc tgtggactat cacccccaac tacaggttcc 1620

atcaccatct ataatcagac actttcagaa gtggatgact ttgatgctgt catcaagctc 1680

actggagttt gtccacagtc caatatacaa tttggttttc tcactgtgag agaaaatctc 1740

aggctttttg ctaaaataaa gggaattctg ccacatgaag tggagcagga ggtacaacga 1800

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atcctggctg acaggaaggt gtttatatcc aatgggagac tgaggtgtgc aggctcatct 2100

ctgttcctga agaagaaatg gggcattggc tatcatctaa gtttacatct gaatgaaatg 2160

tgtgatccag agagtataac ttcactggtc aaaaagcaca tccctgatgc cagactgacc 2220

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aaggctcctg taaagaccct atcagaggga ataaagagaa agctgtgctt tgcactgagc 4320

atcctgggga acccgtcggt ggtgcttctg gatgagccct caaccgggat ggaccctgaa 4380

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<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 111

atgtttcaca gtcttgaccg gaaccaggat ggtcacatcg atgtctccga gattcagcag 60

agcttccgag cactgggcat ctccatctct ctggagcagg cagagaaaat cctacacagc 120

atggaccgcg atggcaccat gaccattgat tggcaggaat ggcgagacca ttttctgctg 180

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attggcgaat gcctgacggt gccggatgag ttctccaagc aggaaaaact tacaggcatg 300

tggtggaagc agctggtagc tggcgcagtg gcaggtgctg tgtcacggac aggcacggct 360

cctctggacc gtctcaaggt cttcatgcag gtccatgcct ccaagtccaa ccggctcaac 420

atcctagggg gcctgcggaa catggttcaa gaagggggca tcttgtccct ctggcgaggc 480

aatggcatca atgtgctcaa gatcgcccct gagtcggcca tcaagttcat ggcttacgaa 540

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atctccagca cctgtggcca gattgccagt taccctctgg cactggtccg gacccgaatg 960

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<210> 112

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<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 112

atgtatagag agtgggcagt ggtgaatatt cttatgatgt cctacttgta cctggtgcag 60

ggcttcaata gtgaacatgg accagtgaag gatttttctt ttgagcaatc atcccagtca 120

atgttggaac gatctgaaca acagatcaga gctgcttcta gtttggagga gctactgcaa 180

atcgcacact ctgaggactg gaagctgtgg agatgccggc tgaagctcaa aagtcttgct 240

agtatggatt ctcgctcaac atcccatcga tccaccagat ttgcagcaac tttctatgat 300

actgaaacac taagagttat agatgaggaa tggcagagaa cccagtgcat ccctagagag 360

acatgcgtag aagtcgccag tgagctgggg aagacaacca acacgttctt caagcccccc 420

tgtgtgaacg tgttccggtg tggaggctgc tgcaatgaag aaagtgtgat gtgtatgaac 480

acaagcacct cctacatctc caaacagctc tttgagatat cggtgcctct gacatcagtg 540

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ccccgccatc cctactcaat tatcagaaga tccattcaga taccagaagg agatcaatgt 660

tctcattcca agaaactctg tcctattgac atgctgtggg ataacaccaa atgtacttgt 720

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gctctctgtg gaccacacat gaagtttgat gaagagcgtt gtgagtgtgt ctgcaaaaca 840

tcatgtcctg gagatctcat tcagcaccca gaaaactgca gttgctttga atgcaaagaa 900

agtctggaga gctgctgcca gaagcataag atttttcacc cagacacctg caggtcaatg 960

gtcttttcac ttacccctta a 981

<210> 113

<211> 1536

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 113

atgggcagtg tctgtatgag gctctggacg tacttgcggc cccttctccc ctgctggtcc 60

caagaggcag acaagtcagt ggtgattgag aatcctgggg cctgctgtcc ccctgagtct 120

ccccggtcac ctgagcctga gagaagccat gggaactact tcgtggctct ttttgattac 180

caagctcgta ccgcagagga cctgagcttc cgtgcaggcg acaaactcca agtcttggac 240

acttcgcacg agggctggtg gttggccagg catttggaga agagagctgg cttgggccag 300

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<210> 114

<211> 609

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 114

atggattatt ttcccgtgat cttctctctg ctgtttgtgg ctttccaagg agctccagaa 60

acagccgtct tgggagcaga actcagcacc cgggctgaga atggagggta cagccctact 120

cctagcacat cctggagacc ccgtaggtcc aagcgttgtt cctgttcctc cttgatggac 180

aaggagtgtg tctacttctg ccacttggac atcatctggg tcaacactcc cgagcgtgtt 240

gttccatatg gactgggaag cccttccagg tccaagcgtt ccctgaagga cttactttct 300

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gcacactga 609

<210> 115

<211> 2631

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 115

atggggctgc ccactctgga gttcagcgac tcgtacttgg acagcccgga tttcagggag 60

agacttcagt gtcacgagat cgagctagag agaaccaaca agttcatcaa agagctgttg 120

aaggatggct ccctgctcat cggggcgctg aggaatctat ccatggctgt acagaagttt 180

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tatgaaggca gaacaggact agtccctgaa aactatgttg tcttcctcta a 2631

<210> 116

<211> 957

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 116

atggcgcgcc cccaggccct cgccttcggg ctcctgctcg cggtggccac ggcgacgctg 60

gccgcggctc agcaaagtga agcctgtgtc tgtgaaaact acaagctggg gacaagttgc 120

tctctgaatg acagaggcga atgccagtgt acttcccttg gtacatcgaa tactgtggtg 180

tgctccaaac tggcatccaa atgtttggtg atgaaggcgg aactgactta cagcaacaag 240

tctgggagga ggctgaaacc cgagggggcc atacagaaca acgatggcat gtacaaccct 300

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tatgagaagg ctgagataaa ggagatgggt gagatacaca gagaactcaa tgcctaa 957

<210> 117

<211> 7827

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 117

atggtgtggg ttcctgaagg ggggatgctg aagatcacca accggatctt gcaggctcaa 60

gctcctggtg tccgagccga ggacatcatc tacaagatca cacacggcca cccccagttt 120

ggggaggtgg tcctcctgat ggatctgcct gcagacagcc ctgccggccc tgctggtcct 180

gctgctggtc ctaccagccc tgccgaggaa gggcagcacc tgcctgatgg aagaatggcc 240

acacccacca gcaccttcac ccagcaggac atcgatgatg gcatagtgtg gtacagacac 300

tcaggagccc tgacccagag tgatgccttc cacttccagg tgtctagtgc cgctgatgcc 360

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cctaaactct ccttggggac atctctccat atgaccgctc gggaagatgg cctaactgtc 480

attcagcctc actccttgtc ctttgtgaac tcaaagagtc ccatcggaaa gattatatac 540

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tcagtgagag tttacttcac agtttctgac ggacatcaca cgagtccaga gatggccctc 780

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cacagcatca atgtcaccat tgagaggaag aatgatgagc ctcccaggat gaccttgtgg 1680

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ggaaggatgg agatctacat agaactgcct acaggcgaca gcccccactt ggtgattaac 2040

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gaacctctcg ggagctttgc ttttaaattt gatgtgattg atagagaagg caataagttg 2340

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aataaagggc ttgtcttgga tgagaactca gggaagaaaa tcacccctgc acagctcttg 2460

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catcctggac agcaagacta catggagtac gctggccagg tgcagtttga tgaacgagag 3660

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gtgaccacag cgactgtgac aattctagac caagaggcag caggaagtct catattgcca 5280

gcaccaccca ttgtcgtcac ccttgctgac tatgatcatg tggaagaggt tacaaaggaa 5340

ggaatcaaga aagccccatc tccaggctac ccactggtct gtgtcactcc ctgtgacccc 5400

cacttcccta ggtatgctgt catgaaggag cgctgtagcg aggctggcat caaccaaaca 5460

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catgtaggga cccctttgag gagcaatgtt gttaccattg gaacagacag tgctatctgc 5700

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cgtgacctgc gaggactctc agaggcaggg ttcctagatg attcaggctt ccatagtact 6000

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gcccacttcg cttctgagtt gcctgacttc catgtggtca gtagcatgcc aggtgtggat 7200

ggattcaccc tcaaagtaga cgccctctat aaggtggaag cagggcacca gtggtatctc 7260

caggtgatct atgtcattgg ccccgacagc atctcgaggc cccgggtcca gcgctctctc 7320

atagcctctc tgagacgcca ccaaagggac ctggtggacc cccgtggctg gttgtctctt 7380

gatgactccc tcatctatga caatgaagga gaccaagtca agaatggcac caacatgaag 7440

tccctgaacc tggagatgca ggagcccatt gtagccgctt ccctgtctca aactggagca 7500

tctattggca gtgccctggc tgctattatg cttctccttc tgctgtttct ggtggcctgt 7560

ttcatcacca gaaaatgcca gaagcagaag aagaaacagc ccccagagga cactctggag 7620

gaatacccct tgaataccaa ggtggatgta gccaagagaa atgcagacaa ggtagagaag 7680

aatgtcaaca gacagtactg cactgtgcgc aatgtcaaca tactgagtga cagtgagggc 7740

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aatttacaag atggaacaga agtttaa 7827

<210> 118

<211> 2394

<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 118

atggaggcca gagaggagtg ctttcttaaa caaaggcaag tcttgcttct ttttgttttt 60

ctaggtgggt ctctggctgg gtctgggtct aggcgctatt ctgtggtcga ggaaaaagag 120

aagggattct taatagccaa tctagcgaag gatttggggc tcagggtaga agaactggct 180

gaaaggagag ctcaggctgt ctccaaaggg aacatacagt attttcacct cagccatcag 240

actggagatt tgattttggt tgagaaaatg gaccgggagg agctgtgcgg ttccacagag 300

ccttgtgtgc tgcattttca gatactgctg catgatcctt tgcagattat tacacatgag 360

cttgagatcg tagatgtaaa tgacaatgcc ccagagttct ttgaaaatgc aatgcagctc 420

aaagtcctgg aaagctcccc agccgggaca ataattccct tgggaaatgc tgtggacctg 480

gacgtgggaa gaaacggact ccaaaactac acgatctctc ccaagtccca tttccatgtt 540

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gatcgggagg agcagccaga gctcagttta actctcacag ccctggatgg aggatcccca 660

cctaggtctg gcactgccca ggtccacatc ctgatcttag acataaatga taatgcccca 720

gaatttacac agtcactcta tgaggttcaa attctagaga agagccttgt tggctctgtc 780

attatcacag tctcagcttc tgacttagat acagggaatt ttggtgcaat atcatatgtg 840

ttcttccatg catctgaaga aattctcaaa acttttcaac taaatcccat tactggtgat 900

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aacgataacc caccggaact gactttgaca tcagttaaca gtcctatccc tgagaattcg 1080

gcagagattg tagtggctgt tttcagtgtt gctgatttag actctggaga taatggaaaa 1140

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atcacagtca ccgacctggg cacacccagg ctcacaaccc agcacaccat aacagtgcag 1320

gtgtccgatg tcaacgacaa cgcccccgcc ttcacacaaa cctcctacac cctgtttgtc 1380

caggagaaca acagccccgc cctgcacata ggcaccatca gcgccacaga ttcagactca 1440

ggctccaatg cccacatcac ctactcgctg ctgcccaccc acgaccctca gctggccctc 1500

tcgtcgctca tctccatcaa tgcagacaac ggacagctgt tcgcgctcag ggcgctggac 1560

tatgaggctc tgcagacctt cgagttccac gtgggagcca cagaccaagg ctcgcctgcg 1620

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gtgctctacc cactgcagaa cgcgtctgct ccctgcacag agctgctgcc cagggcggca 1740

gagccaggct acctggtcac caaggtggtg gcagtggatc gcgactctgg ccagaatgcc 1800

tggctgtcct tccagctgct caaagccacg gagcctgggc tgttcaccgt gtgggctcac 1860

aatggcgagg tgcgcacctc caggctgctg agtgagcgcg atgctcccaa gcacaggctg 1920

ctgctgctgg tcaaggacaa tggcgaccct cccaggtctg ccagtgtcac tctgcaagtg 1980

ctggtggtgg atggcttctc tcagccctac ctgcctctgc cggaggtggc gcacgacccc 2040

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gcctctctgg gtggctgctc tgtacctgag ggacactttc ctggtcacct ggtggatgtc 2220

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gagagagaaa ttaaggaaag tccccactgc aggagtagct ttgtagtccg ctaa 2394

<210> 119

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<212> DNA

<213> 黑线仓鼠(Cricetulus griseus)

<400> 119

atgagctgct tgggggacag cctgagcagt cggaacatca tcatggggtc tactgatgcg 60

gacatcgaag aactggaaaa cgccacttac aagtatctca ttggagaaca gacggagaag 120

atgtggcaac gcctgaaagg aatactaaga tgtctagtga agcagctgga gaaaggtgat 180

gtcaatgtgg tcgacctaaa gaagaacatt gaatatgcag catcagtgct ggaagcagtt 240

tacattgatg agacaagaaa acttctggac actgaagatg agctcagtga catacagact 300

gactcagttc catcagaagt ccgggattgg ttggcttcta ccttcacacg gaaaatgggg 360

ctgatgaaaa agaaaacgga ggaaaaacca aagtttcgaa gcattgtcca tgctgttcag 420

gctgggattt ttgtggaaag gatgtacagg aagaattatc acatggttgg tttgacatac 480

cctgcagctg tcataatacc actcaaggag gttgataaat ggtcttttga cgtatttgcc 540

ttaaatgaag caagcgggga gcatagtctc aagtttatga tttatgaact gtttaccaga 600

tatgatctta tcaaccgatt caagattcct gtttcttgcc taattgcctt tgcagaagct 660

ttagaagttg ggtacaccaa gcacaaaaat ccatatcata atttggttca tgcagctgat 720

gtcactcaaa ctgtgcatta cataatgctt catacaggta tcatgcactg gctcactgaa 780

ctggaaattt tagcaatggt ttttgcagct gccattcatg actttgagca tacaggaaca 840

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ctgaggcggt caaatgtgaa atgccccatg agtgatggga gctatactcc agactactct 1500

ctgtcagctg tggacctgaa gagtttcaaa aacaacctgg tggacatcat tcagcagaac 1560

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<212> DNA

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<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

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tggaactcac ggacgaaaac t 21

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<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

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<212> DNA

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

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tgtttggtga tgaaggcgga 20

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tgctcggttg tgtgtcaact 20

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tggctgggtg gtctgtaatc 20

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