用MAGL抑制剂治疗疾病的方法

交叉引用

本申请要求于2018年11月28日提交的美国临时申请号62/772,554的权益，将该临时申请通过引用以其全文并入本文。

背景技术

单酰基甘油脂酶(MAGL)是负责水解神经系统中内源性大麻素(如2-AG(2-花生四烯酰基甘油)，基于花生四烯酸酯的脂质)的酶。

发明内容

本披露提供了，例如，用于用作为MAGL调节剂的化合物和药物组合物治疗疾病的方法。本披露还提供了所披露的化合物作为用于抑制温血动物(如人类)中的MAGL活性的药物的用途和/或在制备用于抑制温血动物(如人类)中的MAGL活性的药物中的用途。

在一些实施例中是一种用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中，该疾病或病症选自特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、图雷特综合征(Tourettesyndrome)、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢障碍、肌肉骨骼疾病、神经病、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、后三叉神经痛(post trigeminal neuralgia)、手术后疼痛、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、以及内脏痛，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的具有以下结构的式(I)的化合物：

其中：

R

R

R

A是N或C(H)；

X是-O-、-N(R

Y是-CH

Z是-S-、-O-、或-N(R

R

R

R

R

每个R

R

R

R

每个R

R

R

R

R

v是0或1；

n是0或1；

m是0或1；

p是0、1或2；并且

q是0、1或2；

或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。

在一些实施例中是一种用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中该疾病或病症选自特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、图雷特综合征、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢障碍、肌肉骨骼疾病、神经病、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、后三叉神经痛、手术后疼痛、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、和内脏痛，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的具有以下结构的式(I’)的化合物：

其中：

R

R

R

A是N或C(H)；

X是-O-、-N(R

Y是-CH

Z是-S-、-O-、或-N(R

R

R

R

R

每个R

R

R

R

每个R

R

R

R

R

v是0或1；

n是0或1；

m是0或1；

p是0、1或2；并且

q是0、1或2；

或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。

在用于用式(I)或(I’)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在一些实施例中是用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中该疾病选自特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、图雷特综合征、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢障碍、肌肉骨骼疾病、神经病、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、后三叉神经痛、手术后疼痛、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、和内脏痛，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的具有以下结构的化合物：

或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。

在一些实施例中是用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中该疾病选自特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、图雷特综合征、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢障碍、肌肉骨骼疾病、神经病、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、后三叉神经痛、手术后疼痛、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、和内脏痛，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的具有以下结构的化合物：

在一些实施例中，疾病或病症是特应性皮炎。在一些实施例中，疾病或病症是与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍。在一些实施例中，疾病或病症是心血管疾病。在一些实施例中，疾病或病症是接触性皮炎。在一些实施例中，疾病或病症是囊性纤维化。在一些实施例中，疾病或病症是皮肌炎。在一些实施例中，疾病或病症是湿疹。在一些实施例中，疾病或病症是子宫内膜异位症。在一些实施例中，疾病或病症是肠炎。在一些实施例中，疾病或病症是纤维肌痛。在一些实施例中，疾病或病症是图雷特综合征。在一些实施例中，疾病或病症是炎症性肠病。在一些实施例中，疾病或病症是间质性膀胱炎。在一些实施例中，疾病或病症是肠易激综合征。在一些实施例中，疾病或病症是局部缺血。在一些实施例中，疾病或病症是分娩。在一些实施例中，疾病或病症是代谢障碍。在一些实施例中，疾病或病症是肌肉骨骼疾病。在一些实施例中，疾病或病症是神经病。在一些实施例中，疾病或病症是骨关节炎。在一些实施例中，疾病或病症是胰腺炎。在一些实施例中，疾病或病症是咽炎。在一些实施例中，疾病或病症是后三叉神经痛。在一些实施例中，疾病或病症是肾缺血。在一些实施例中，疾病或病症是类风湿性关节炎。在一些实施例中，疾病或病症是骨骼肌挫伤。在一些实施例中，疾病或病症是皮肤疾病。在一些实施例中，疾病或病症是晒伤。在一些实施例中，疾病或病症是系统性红斑狼疮。在一些实施例中，疾病或病症是选自以下项的疼痛：急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、乳房切除术后疼痛综合征、手术后疼痛、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、以及内脏痛。

具体实施方式

本披露至少部分地涉及MAGL调节剂或抑制剂。例如，本文提供了用MAGL调节剂或抑制剂治疗疾病的方法。

除非上下文另有明确指示，否则如本文和所附权利要求书中所用的，单数形式“一个/种(a/an)”以及“该(the)”包括复数指代物。因此，例如，提及“一种试剂”包括多种此类试剂，并且提及“该细胞”包括提及一个或多个细胞(或多个细胞)及其等同物。当范围在本文中用于物理特性(如分子量)或化学特性(如化学式)时，旨在包括范围以及其中的具体实施例的所有组合和子组合。当提及数字或数值范围时，术语“约”意指所提及的数字或数值范围是实验可变性内(或统计实验误差内)的近似值，并且因此该数字或数值范围在所述数字或数值范围的1％与15％之间变化。术语“包含(comprising)”(和相关术语，如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)不旨在排除在其他某些实施例(例如本文描述的物质的任何组合物、组合物、方法、或过程等的实施例)中，可以“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”的那种。

定义

除非有相反的规定，否则如说明书和所附权利要求书中所用的，以下术语具有以下所示的含义。

“氨基”是指-NH

“氰基”是指-CN基团。

“硝基”是指-NO

“氧杂”是指-O-基团。

“氧代基”是指＝O基团。

“硫代基(thioxo)”是指＝S基团。

“亚氨基”是指＝N-H基团。

“肟基(oximo)”是指＝N-OH基团。

“烷基”是指仅由碳和氢原子组成、不含有不饱和度、具有从1至15个碳原子的直链或支链烃链基团(例如，C

“烷氧基”是指通过氧原子键合的式-O-烷基的基团，其中烷基是如以上所定义的烷基链。

“烯基”是指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个碳-碳双键、并且具有从2至12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施例中，烯基包含2至8个碳原子。在某些实施例中，烯基包含2至6个碳原子。在其他实施例中，烯基包含2至4个碳原子。烯基通过单键附接至分子的剩余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非说明书中另有具体说明，否则烯基任选地被以下取代基中的一个或多个取代：卤基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR

“炔基”是指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个碳-碳三键、并且具有从2至12个碳原子的直链或支链烃链基团。在某些实施例中，烯基包含2至8个碳原子。在某些实施例中，炔基包含2至6个碳原子。在其他实施例中，炔基包含2至4个碳原子。炔基通过单键附接至分子的剩余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非说明书中另有具体说明，否则炔基任选地被以下取代基中的一个或多个取代：卤基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-OR

“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的剩余部分与基团连接的直链或支链的二价烃链，其仅由碳和氢组成，不含有不饱和度并且具有从1至12个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键附接至分子的剩余部分并且通过单键附接至基团。亚烷基链与分子的剩余部分和与基团的附接点是通过亚烷基链中的1个碳或通过该链中的任何2个碳。在某些实施例中，亚烷基包含1至8个碳原子(例如，C

“芳基”是指通过从环碳原子上除去氢原子而衍生自芳香族单环或多环烃环体系的基团。芳香族单环或多环烃环体系仅含有氢和从5至18个碳原子的碳，其中环体系中的至少一个环是完全不饱和的，即根据休克(Hückel)理论，它含有环状、离域的(4n+2)π-电子体系。衍生出芳基的环体系包括但不限于如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘的基团。除非说明书中另有具体说明，否则术语“芳基”或前缀“芳(ar-)”(如在“芳烷基”中)意指包括任选地被一个或多个取代基取代的芳基，这些取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤基、氟烷基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、杂芳基烷基、-R

“芳氧基”是指通过氧原子键合的式-O-芳基的基团，其中芳基是如以上所定义的。

“芳烷基”是指式-R

“芳烯基”是指式-R

“芳炔基”是指式-R

“碳环基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其包括稠环或桥环体系、具有从3至15个碳原子。在某些实施例中，碳环基包含3至10个碳原子。在其他实施例中，碳环基包含5至7个碳原子。碳环基通过单键附接至分子的剩余部分。碳环基是饱和的(即，仅含有C-C单键)或不饱和的(即，含有一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基也被称为“环烷基”。单环环烷基的实例包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在某些实施例中，环烷基包含3至8个碳原子(例如，C

“碳环基烷基”是指式-R

“卤基”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘取代基。

“氟烷基”是指被一个或多个如以上所定义的氟基团取代的如以上所定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施例中，氟烷基的烷基部分是如以上对于烷基所定义的任选地被取代。

“杂环基”是指稳定的3-至18-元非芳香族环基团，其包含2至12个碳原子和从1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非说明书中另有具体说明，否则杂环基是单环、二环、三环或四环体系，包括稠环或桥环体系。杂环基中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂环基是部分或完全饱和的。在一些实施例中，杂环基通过一个或多个环上的任何原子附接至分子的剩余部分。此类杂环基的实例包括但不限于，二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、以及1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非说明书中另有具体说明，否则术语“杂环基”意指包括任选地被一个或多个取代基取代的如以上所定义的杂环基，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、氟烷基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R

“杂环基烷基”是指式-R

“杂环基烷氧基”是指通过氧原子键合的式-O-R

“杂芳基”是指衍生自3-至18-元芳香族环基团的基团，其包含2至17个碳原子和从1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。如本文所用的，杂芳基是单环、二环、三环或四环体系，其中环体系中的至少一个环是完全不饱和的，即根据休克理论，它含有环状、离域的(4n+2)π-电子体系。杂芳基包括稠环或桥环体系。杂芳基中的一个或多个杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通过一个或多个环上的任何原子附接至分子的剩余部分。杂芳基的实例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-桥亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非说明书中另有具体说明，否则术语“杂芳基”意指包括任选地被一个或多个取代基取代的如以上所定义的杂芳基，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、卤基、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R

“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如以上所定义的杂芳基，并且其中杂芳基至分子的剩余部分的附接点是通过该杂芳基中的氮原子。N-杂芳基如以上对于杂芳基所述任选地被取代。

“C-杂芳基”是指如以上所定义的杂芳基，并且其中杂芳基至分子的剩余部分的附接点是通过该杂芳基中的碳原子。C-杂芳基如以上对于杂芳基所述任选地被取代。

“杂芳基氧基”是指通过氧原子键合的式-O-杂芳基的基团，其中杂芳基是如以上所定义的。

“杂芳基烷基”是指式-R

“杂芳基烷氧基”是指通过氧原子键合的式-O-R

在一些实施例中，本文所披露的化合物含有一个或多个不对称中心，并且因此产生对映异构体、非对映异构体、以及其他按照绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。除非另有说明，否则旨在本文所披露的化合物的所有立体异构形式都被本披露考虑。当本文描述的化合物含有烯烃双键时，并且除非另有说明，否则旨在本披露包括E和Z几何异构体(例如顺式或反式)两者。同样，也旨在包括所有可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯的形式，以及所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，例如围绕苯环的邻、间和对位异构体。

“互变异构体”是指以下分子，其中从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子转移是可能的。在某些实施例中，本文呈现的化合物作为互变异构体存在。在其中互变异构化是可能的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：

“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括当事件或情况发生时的例子和其中事件或情况不发生的例子。例如，“任选地取代的芳基”意指芳基可以被取代或可以不被取代，并且该描述包括取代的芳基和没有取代的芳基两者。

“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐二者。本文描述的任何一种化合物的药学上可接受的盐旨在涵盖任何和所有药学上合适的盐形式。本文描述的化合物的优选药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指保持游离碱的生物有效性和特性的那些盐，它们不是生物学上或以其他方式不希望的，并且是用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等形成的。还包括用有机酸形成的盐，这些有机酸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑了氨基酸盐，如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如，Berge S.M.等人,"PharmaceuticalSalts[药用盐],"Journal of Pharmaceutical Science[药物科学杂志],66:1-19(1997))。碱性化合物的酸加成盐通过以下方式制备：使游离碱形式与足够量的所希望的酸接触以产生盐。

“药学上可接受的碱加成盐”是指保持游离酸的生物有效性和特性的那些盐，它们不是生物学上或以其他方式不希望的。这些盐由向游离酸中添加无机碱或有机碱制备。在一些实施例中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺(如碱金属和碱土金属或有机胺)形成。衍生自无机碱的盐包括但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下项的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基亚乙基二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人，见上。

如本文所用的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指获得有益或所希望结果(包括但不限于疗法益处和/或预防益处)的方法。“疗法益处”意指根除或改善正在治疗的潜在障碍。此外，通过根除或改善与潜在障碍相关的一种或多种生理症状获得疗法益处，使得尽管患者仍然患有该潜在障碍，但是在患者中观察到了改善。对于预防益处，将组合物施用至有发展特定疾病风险的患者、或报告疾病的一种或多种生理症状的患者，即使尚未作出该疾病的诊断。

本发明的实施例

在下文中，披露了本发明的实施例。第一实施例表示为E1，第二实施例表示为E2，依此类推。

在第一实施例E1中，本发明涉及一种用式(I)的化合物治疗疾病的方法。

E1：一种用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中，该疾病或病症选自特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、图雷特综合征、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢障碍、肌肉骨骼疾病、神经病、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、后三叉神经痛、手术后疼痛、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、以及内脏痛，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的具有以下结构的式(I)的化合物：

其中：

R

R

R

A是N或C(H)；

X是-O-、-N(R

Y是-CH

Z是-S-、-O-、或-N(R

R

R

R

R

每个R

R

R

R

每个R

R

R

R

R

v是0或1；

n是0或1；

m是0或1；

p是0、1或2；并且

q是0、1或2；

或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。

E2：一种用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中，该疾病或病症选自特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、图雷特综合征、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢障碍、肌肉骨骼疾病、神经病、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、后三叉神经痛、手术后疼痛、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、和内脏痛，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的具有以下结构的式(I’)的化合物：

其中：

R

R

R

A是N或C(H)；

X是-O-、-N(R

Y是-CH

Z是-S-、-O-、或-N(R

R

R

R

R

每个R

R

R

R

每个R

R

R

R

R

v是0或1；

n是0或1；

m是0或1；

p是0、1或2；并且

q是0、1或2；

或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。

E3：如实施例1或2所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E4：如实施例3所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，A是C(H)。

E5：如实施例3所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，A是N。

E6：如实施例3-5中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E7：如实施例1或2所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E8：如实施例1或2所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E9：如实施例7或实施例8所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Z是-S-。

E10：如实施例7或实施例8所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Z是-N(H)-。

E11：如实施例1或2所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E12：如实施例11所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Z是-S-。

E13：如实施例1或2所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E14：如实施例11-13中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，m是1，n是1，q是1，并且p是1。

E15：如实施例11-13中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，m是0，n是1，q是2，并且p是1。

E16：如实施例11-13中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，m是1，n是1，q是0，并且p是2。

E17：如实施例11-13中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，m是1，n是1，q是1，并且p是0。

E18：如实施例11-17中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是-CH

E19：如实施例11-17中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，Y是-C(O)-。

E20：如实施例1-19中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E21：如实施例1-20中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E22：如实施例1或2所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E23：如实施例22所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E24：如实施例22所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E25：如实施例22-24中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E26：如实施例1或2所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E27：如实施例22-26中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，v是0。

E28：如实施例22-26中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，v是1。

E29：如实施例22-28中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，X是-O-。

E30：如实施例22-28中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，X是-N(CH

E31：如实施例22-28中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，X是-CH

E32：如实施例1或2所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E33：如实施例13-32中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，A是C(H)。

E34：如实施例13-32中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，A是N。

E35：如实施例11-34中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E36：如实施例1-35中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E37：如实施例1-35中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E38：如实施例1-37中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E39：如实施例38所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E40：如实施例1-37中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E41：如实施例40所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E42：如实施例1-37中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R

E43：如实施例42所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E44：如实施例42所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E45：如实施例1-37中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E46：如实施例45所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E47：如实施例45所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E48：如实施例44所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E49：如实施例1-37中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E50：如实施例49所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E51：如实施例49所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E52：如实施例49所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E53：如实施例1-52中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E54：如实施例53所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E55：如实施例53所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E56：如实施例55所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E57：如实施例53所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R

E58：如实施例57所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E59：如实施例1-58中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E60：如实施例1-58中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E61：如实施例1-58中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E62：如实施例1-61中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中R

E63：如实施例62所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E64：如实施例1-61中任一项所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E65：如实施例64所述的方法，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐，其中，R

E66：如实施例1或2所述的方法，其中，该式(I)或式(I’)的化合物选自：

或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。

E67：如实施例1或2所述的方法，其中，该式(I)或式(I’)的化合物选自：

E68：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是特应性皮炎。

E69：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍。

E70：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是心血管疾病。

E71：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是接触性皮炎。

E72：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是囊性纤维化。

E73：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是皮肌炎。

E74：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是湿疹。

E75：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是子宫内膜异位症。

E76：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是肠炎。

E77：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是纤维肌痛。

E78：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是图雷特综合征。

E79：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是炎症性肠病。

E80：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是间质性膀胱炎。

E81：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是肠易激综合征。

E82：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是局部缺血。

E83：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是分娩。

E84：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是代谢障碍。

E85：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是肌肉骨骼疾病。

E86：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是神经病。

E87：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是骨关节炎。

E88：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是胰腺炎。

E89：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是咽炎。

E90：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是后三叉神经痛。

E91：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是肾缺血。

E92：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是类风湿性关节炎。

E93：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是骨骼肌挫伤。

E94：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是皮肤疾病。

E95：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是晒伤。

E96：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是系统性红斑狼疮。

E97：如实施例1-67中任一项所述的方法，其中，该疾病或病症是选自以下项的疼痛：急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、乳房切除术后疼痛综合征、手术后疼痛、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、以及内脏痛。

方法

在本文披露的一些实施例中是调节MAGL活性的方法。考虑的方法例如包括将所述酶暴露于本文描述的化合物。本文描述的化合物调节或抑制MAGL的能力通过本领域已知的和/或本文描述的程序来评估。本披露的另一方面提供了治疗患者的与MAGL表达或活性相关的疾病的方法。

本文所述的化合物是MAGL调节剂。在一些实施例中，这些化合物和包含这些化合物的药物组合物可用于治疗特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、图雷特综合征、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢障碍、肌肉骨骼疾病、神经病、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、后三叉神经痛、手术后疼痛、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、以及内脏痛。

在一些实施例中是一种用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中，该疾病或病症选自特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、图雷特综合征、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢障碍、肌肉骨骼疾病、神经病、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、后三叉神经痛、手术后疼痛、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、以及内脏痛，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的具有以下结构的式(I)的化合物：

其中：

R

R

R

A是N或C(H)；

X是-O-、-N(R

Y是-CH

Z是-S-、-O-、或-N(R

R

R

R

R

每个R

R

R

R

每个R

R

R

R

R

v是0或1；

n是0或1；

m是0或1；

p是0、1或2；并且

q是0、1或2；

或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。

在用于用式(I)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(I)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(I)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(I)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(I)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(I)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(I)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(I)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在一些实施例中是一种用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中该疾病或病症选自特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、图雷特综合征、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢障碍、肌肉骨骼疾病、神经病、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、后三叉神经痛、手术后疼痛、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、和内脏痛，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的具有以下结构的式(I’)的化合物：

其中：

R

R

R

A是N或C(H)；

X是-O-、-N(R

Y是-CH

Z是-S-、-O-、或-N(R

R

R

R

R

每个R

R

R

R

每个R

R

R

R

R

v是0或1；

n是0或1；

m是0或1；

p是0、1或2；并且

q是0、1或2；

或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。

在用于用式(I’)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(I’)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(I’)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(I’)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(I’)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(I’)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(I’)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(I’)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在一些实施例中是一种用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中，该疾病或病症选自特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、图雷特综合征、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢障碍、肌肉骨骼疾病、神经病、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、后三叉神经痛、手术后疼痛、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、和内脏痛，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的具有以下结构的式(Ia)的化合物：

其中：

R

R

A是N或C(H)；

R

R

R

R

每个R

R

R

R

每个R

R

R

或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。

在用于用式(Ia)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ia)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ia)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ia)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ia)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，A是C(H)。在用于用式(Ia)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，A是N。

在用于用式(Ia)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ia)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ia)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在一些实施例中是一种用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中，该疾病或病症选自特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、图雷特综合征、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢障碍、肌肉骨骼疾病、神经病、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、后三叉神经痛、手术后疼痛、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、和内脏痛，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的具有以下结构的式(Ib)的化合物：

其中：

R

R

Z是-S-、-O-、或-N(R

R

R

R

R

每个R

R

R

R

每个R

R

R

R

或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。

在用于用式(Ib)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ib)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ib)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ib)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ib)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，Z是-S-。在用于用式(Ib)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，Z是-O-。在用于用式(Ib)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，Z是-N(R

在用于用式(Ib)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ib)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ib)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在一些实施例中是一种用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中，该疾病或病症选自特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、图雷特综合征、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢障碍、肌肉骨骼疾病、神经病、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、后三叉神经痛、手术后疼痛、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、和内脏痛，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的具有以下结构的式(Ic)的化合物：

其中：

R

R

Z是-S-、-O-、或-N(R

R

R

R

每个R

R

R

R

每个R

R

R

R

或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。

在用于用式(Ic)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ic)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ic)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ic)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ic)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，Z是-S-。在用于用式(Ic)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，Z是-O-。在用于用式(Ic)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，Z是-N(R

在用于用式(Ic)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ic)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在一些实施例中是一种用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中，该疾病或病症选自特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、图雷特综合征、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢障碍、肌肉骨骼疾病、神经病、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、后三叉神经痛、手术后疼痛、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、和内脏痛，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的具有以下结构的式(Id)的化合物：

其中：

R

R

A是N或C(H)；

Y是-CH

R

R

R

R

每个R

R

R

R

每个R

R

R

n是0或1；

m是0或1；

p是0、1或2；并且

q是0、1或2；

或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。

在用于用式(Id)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Id)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Id)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Id)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，A是C(H)。在用于用式(Id)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，A是N。

在用于用式(Id)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，Y是-CH

在用于用式(Id)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，m是1，n是1，q是1，并且p是1。在用于用式(Id)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，m是0，n是1，q是2，并且p是1。在用于用式(Id)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，m是1，n是1，q是0，并且p是2。在用于用式(Id)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，m是1，n是1，q是1，并且p是0。在用于用式(Id)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，m是0，n是0，q是2，并且p是1。

在用于用式(Id)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Id)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Id)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在一些实施例中是一种用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中，该疾病或病症选自特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、图雷特综合征、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢障碍、肌肉骨骼疾病、神经病、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、后三叉神经痛、手术后疼痛、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、和内脏痛，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的具有以下结构的式(Ie)的化合物：

其中：

R

R

Y是-CH

Z是-S-、-O-、或-N(R

R

R

R

R

每个R

R

R

R

每个R

R

R

R

n是0或1；

m是0或1；

p是0、1或2；并且

q是0、1或2；

或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。

在用于用式(Ie)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ie)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ie)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ie)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，Y是-CH

在用于用式(Ie)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，Z是-S-。在用于用式(Ie)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，Z是-O-。在用于用式(Ie)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，Z是-N(R

在用于用式(Ie)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，m是1，n是1，q是1，并且p是1。在用于用式(Ie)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，m是0，n是1，q是2，并且p是1。在用于用式(Ie)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，m是1，n是1，q是0，并且p是2。在用于用式(Ie)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，m是1，n是1，q是1，并且p是0。在用于用式(Ie)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，m是0，n是0，q是2，并且p是1。

在用于用式(Ie)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ie)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ie)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在一些实施例中是一种用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中，该疾病或病症选自特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、图雷特综合征、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢障碍、肌肉骨骼疾病、神经病、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、后三叉神经痛、手术后疼痛、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、和内脏痛，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的具有以下结构的式(If)的化合物：

其中：

R

R

Y是-CH

Z是-S-、-O-、或-N(R

R

R

R

每个R

R

R

R

每个R

R

R

R

n是0或1；

m是0或1；

p是0、1或2；并且

q是0、1或2；

或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。

在用于用式(If)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(If)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(If)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(If)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，Y是-CH

在用于用式(If)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，Z是-S-。在用于用式(If)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，Z是-O-。在用于用式(If)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，Z是-N(R

在用于用式(If)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，m是1，n是1，q是1，并且p是1。在用于用式(If)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，m是0，n是1，q是2，并且p是1。在用于用式(If)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，m是1，n是1，q是0，并且p是2。在用于用式(If)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，m是1，n是1，q是1，并且p是0。在用于用式(If)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，m是0，n是0，q是2，并且p是1。

在用于用式(If)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(If)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在一些实施例中是一种用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中，该疾病或病症选自特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、图雷特综合征、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢障碍、肌肉骨骼疾病、神经病、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、后三叉神经痛、手术后疼痛、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、和内脏痛，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的具有以下结构的式(Ig)的化合物：

其中：

R

R

A是N或C(H)；

X是-O-、-N(R

R

R

R

R

每个R

R

R

R

每个R

R

R

R

v是0或1；

或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。

在用于用式(Ig)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ig)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ig)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ig)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，A是N。在用于用式(Ig)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，A是C(H)。

在用于用式(Ig)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，X是-O-。在用于用式(Ig)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，X是-N(R

在用于用式(Ig)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，v是0。在用于用式(Ig)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，v是1。

在用于用式(Ig)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ig)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ig)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在一些实施例中是一种用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中，该疾病或病症选自特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、图雷特综合征、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢障碍、肌肉骨骼疾病、神经病、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、后三叉神经痛、手术后疼痛、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、和内脏痛，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的具有以下结构的式(Ih)的化合物：

其中：

R

R

A是N或C(H)；

X是-O-、-N(R

R

R

R

R

每个R

R

每个R

R

R

R

v是0或1；

或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。

在用于用式(Ih)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ih)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ih)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，A是N。在用于用式(Ih)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，A是C(H)。

在用于用式(Ih)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，X是-O-。在用于用式(Ih)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，X是-N(R

在用于用式(Ih)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，v是0。在用于用式(Ih)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，v是1。

在用于用式(Ih)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ih)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ih)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在一些实施例中是一种用于治疗患者的疾病或病症的方法，其中，该疾病或病症选自特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、图雷特综合征、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢障碍、肌肉骨骼疾病、神经病、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、后三叉神经痛、手术后疼痛、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、和内脏痛，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的具有以下结构的式(Ii)的化合物：

其中：

R

R

A是N或C(H)；

R

R

R

R

每个R

R

每个R

R

R

或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐。

在用于用式(Ii)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ii)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ii)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，A是N。在用于用式(Ii)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，A是C(H)。

在用于用式(Ii)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ii)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

在用于用式(Ii)的化合物治疗疾病或病症的方法的一些实施例中，R

本文提供的另外的实施例包括上述一个或多个具体实施例的组合。

在又另外的实施例中，本文所述的MAGL抑制剂协同增强阿片类止痛剂的活性。在一些实施例中，本文所述的MAGL抑制剂减少与阿片类止痛剂相关的急性副作用。在一些实施例中，本文披露了协同增强正在用阿片类止痛剂治疗的患者中的阿片类止痛剂活性的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施例中，本文披露了减少正在用阿片类止痛剂治疗的患者中与阿片类止痛剂相关的急性副作用的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

MAGL抑制剂在多个疼痛模型中作为单一疗法有效。在临床前疼痛模型中，MAGL抑制还示出产生节约阿片类药物的作用。在小鼠的慢性收缩性损伤(CCI)神经性疼痛模型中，与任一种单独的化合物的治疗相比，用MAGL抑制剂和阿片类吗啡联合治疗使得协同提高功效。MAGL抑制和吗啡的组合不在胃运动中产生阿片样的减少，在药物鉴别试验中不产生类似大麻的(cannabimimetic)作用，或者不在重复给药后产生耐受性。在一些实施例中，本文披露了一种在正在用阿片类止痛剂治疗的患者中产生节约阿片类药物的作用的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在某些实施例中，通过一种或多种前述方法使用的所披露的化合物是本文所述的组、亚组或特定化合物中的一种，如本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物。

将所披露的化合物以将提供最佳药物功效的剂量施用至需要此种治疗的患者(动物和人类)。应当理解，在任何具体应用中使用所需的剂量将因患者而变，不仅随所选择的具体化合物或组合物而变，还随施用路径、被治疗状况的性质、患者的年龄和状况、患者随后遵循的共同用药或特殊饮食、以及其他因素而变，适当的剂量最终由主治医生决定。为了治疗上述临床状况和疾病，本文所披露的所考虑的化合物以含有常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位配制品口服、皮下、局部、肠外、通过吸入喷雾或直肠地施用。肠外施用包括皮下注射、静脉注射或肌肉注射或输注技术。

本文还考虑了组合疗法，例如，共施用所披露的化合物和另外的活性剂，作为旨在由这些治疗剂的共同作用提供有益效果的特定治疗方案的一部分。组合的有益效果包括但不限于由治疗剂组合产生的药代动力学或药效动力学共同作用。这些治疗剂以组合施用典型地在限定的时间段(通常是几周、几个月或几年，取决于所选择的组合)内进行。组合疗法旨在涵盖以顺序方式施用多种治疗剂，即其中每种治疗剂在不同的时间施用，以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂或这些治疗剂中的至少两种。

基本上同时施用是例如通过施用至受试者单一配制品或组合物(例如，具有固定比例的每种治疗剂的片剂或胶囊，或多个每种治疗剂的单一配制品(例如胶囊)来实现的。每种治疗剂的顺序或基本上同时施用通过任何适当的路径实现，这些路径包括但不限于口服路径、静脉路径、肌内路径和通过黏膜组织的直接吸收。治疗剂通过相同的路径或不同的路径施用。例如，所选组合的第一种治疗剂通过静脉注射施用，而该组合的其他治疗剂口服施用。可替代地，例如，所有治疗剂口服施用或所有治疗剂通过静脉注射施用。

组合疗法还涵盖将如上述治疗剂与其他生物活性成分和非药物疗法进一步组合施用。当组合疗法进一步包括非药物治疗时，该非药物治疗在任何合适的时间进行，只要获得来自治疗剂和非药物治疗的组合的共同作用的有益效果。例如，在适当的情况下，当将非药物治疗暂时从治疗剂的施用中除去时，可能几天或甚至几周，仍然获得有益效果。

将组合的组分同时或依次施用至患者。将理解，这些组分存在于相同的药学上可接受的载体中，并且因此，被同时施用。可替代地，活性成分存在于单独的药物载体中，如被同时或依次施用的常规口服剂型。

例如，对于疼痛的预期治疗，将所披露的化合物与另一种疼痛治疗剂如阿片类药物、大麻素受体(CB1或CB2)调节剂、COX-2抑制剂、对乙酰氨基酚和/或非甾体抗炎药共施用。例如，共施用的用于治疗疼痛的额外治疗剂包括吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、芬太尼、曲马多和左啡诺。

用于共施用的其他所考虑的治疗剂包括阿司匹林、萘普生、布洛芬、双水杨酸酯、二氟尼柳、右旋布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、吲哚美辛、托美汀、苏灵大、依托度酸、酮咯酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康、氯诺昔康、塞来昔布、帕瑞昔布、利莫那班和/或依托考昔。

在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与三环抗抑郁药如丙咪嗪、阿米替林或地昔帕明共施用。在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂如度洛西汀、米那普仑、文拉法辛或氯米帕明共施用。在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与α-2-δ抑制剂如加巴喷丁或普瑞巴林共施用。在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与抗癫痫药物如托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦、丙戊酸盐、氯硝西泮、奥卡西平(oxcarbazine)、或卡马西平共施用。

在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与阿片类药物如吗啡、可待因、羟考酮、羟吗啡酮、曲马多、他喷他多、美沙酮、或芬太尼共施用。

在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与对乙酰氨基酚共施用。在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与非甾体抗炎药如布洛芬、萘普生、塞来昔布、或双氯芬酸共施用。在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与疾病缓解性抗风湿药如托法替尼、来氟米特或甲氨蝶呤共施用。

在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与外源性大麻素如口服δ-9-THC和nabiximols(Sativex)共施用。

在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与肌肉松弛剂如巴氯芬和替扎尼定共施用。在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与地西泮共施用。

在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与肠蠕动促进剂如甲氧氯普胺、多潘立酮或伊托必利共施用。在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与5-HT4激动剂如替加色罗或莫沙必利共施用。在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与丁螺环酮共施用。

在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与精神安定药如哌咪清、奥氮平、利培酮或喹硫平共施用。

在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、卡巴拉汀或加兰他敏共施用。在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与NMDA拮抗剂如美金刚共施用。

在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与多巴胺替代治疗剂如左旋多巴或卡比多巴-左旋多巴共施用。在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂如托卡朋或恩他卡朋共施用。在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与多巴胺激动剂如溴麦角环肽、普拉克索或罗匹尼罗共施用。在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与单胺氧化酶(MAO)B抑制剂如司来吉兰或雷沙吉兰共施用。在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与抗胆碱剂如苯托品、三己芬迪或普环啶共施用。

在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与多巴胺拮抗剂如氟哌啶醇、哌咪清或氟奋乃静共施用。在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与耗减多巴胺的VMAT2抑制剂如丁苯那嗪共施用。在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与α肾上腺素能激动剂如可乐定或胍法辛共施用。

在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰或依他普仑共施用。

在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与刺激物如哌醋甲酯、右旋安非他命或赖氨酸安非他命(lisdexamfetamine)共施用。在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与抗抑郁药如安非他酮或托莫西汀共施用。

在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与5-羟色胺1b/1d激动剂共施用。在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与曲坦(triptan)如舒马曲坦或佐米曲坦共施用。

在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与谷氨酸盐抑制剂如利鲁唑共施用。

在一些实施例中，本文所述的式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体、或药学上可接受的盐与H1抗组胺剂如苯海拉明、羟嗪、西替利嗪、氯雷他定或地洛他定共施用。

在某些实施例中，通过一种或多种前述方法使用的所披露的化合物是本文所述的组、亚组或特定化合物中的一种，如式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、或(Ii)的化合物。

化合物的制备

本文所述方法中使用的化合物根据US 15/986,747(将其通过引用以其全文并入本文)中披露的实例和化学合成，或通过已知的有机合成技术，从可商购的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始制造。“可商购的化学品”是从标准商业来源获得的，这些来源包括Acros有机物公司(Acros Organics)(赫尔，比利时(Geel,Belgium))、奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical)(密尔沃基，威斯康辛州，包括西格玛化学公司(Sigma Chemical)和Fluka公司)，Apin化学品有限公司(Apin Chemicals Ltd.)(米尔顿公园(Milton Park)，英国)、方舟制药公司(Ark Pharm,Inc.)(利伯蒂维尔，伊利诺伊州)、Avocado研究公司(Avocado Research)(兰开夏郡，英国)、BDH公司(多伦多，加拿大)、百奥奈特公司(Bionet)(康沃尔，英国)、Chemservice公司(威彻斯特，宾夕法尼亚州)、Combi-blocks公司(圣地亚哥，加利福尼州)、新月化学公司(Crescent Chemical Co.)(哈帕克，纽约州)、eMolecules公司(圣地亚哥，加利福尼州)、飞世尔科技公司(Fisher Scientific Co.)(匹兹堡，宾夕法尼亚州)、费森斯化学品公司(Fisons Chemicals)(莱斯特郡，英国)、前沿科学公司(Frontier Scientific)(洛根，犹他州)、ICN生物医学公司(ICN Biomedicals,Inc.)(科斯塔梅萨，加利福尼州)、关键有机物公司(Key Organics)(康沃尔，英国)、Lancaster合成公司(Lancaster Synthesis)(温德姆，新罕布什尔州)、Matrix科学公司(MatrixScientific)(哥伦比亚，南卡罗来纳州)、梅布里奇化工有限公司(Maybridge ChemicalCo.Ltd.)(康沃尔，英国)、帕里什化学公司(Parish Chemical Co.)(奥瑞姆，犹他州)、Pfaltz&Bauer公司(沃特伯里(Waterbury)，CN)、Polyorganix公司(休斯顿，得克萨斯州)、皮尔斯化学公司(Pierce Chemical Co.)(罗克福德，伊利诺伊州)、莱茵集团(Riedel deHaen AG)(汉诺威，德国)、瑞安科技公司(Ryan Scientific,Inc.)(芒特普莱森特，南卡罗来纳州)、光谱化学品公司(Spectrum Chemicals)(加迪纳，加利福尼州)、Sundia Meditech公司(上海，中国)、TCI美国公司(波特兰，奥勒冈州)、环球化学公司(Trans WorldChemicals,Inc.)(罗克维尔，马里兰州)、以及无锡(WuXi)(上海，中国)。

详述了可用于制备本文描述的化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备的文章的参考文献的合适的参考书和论文包括例如，"Synthetic Organic Chemistry[合成有机化学]",John Wiley&Sons,Inc.,New York[约翰威利父子公司，纽约]；S.R.Sandler等人,"Organic Functional Group Preparations[有机官能团制备],"第二版,AcademicPress,New York[学术出版社，纽约],1983；H.O.House,"Modern Synthetic Reactions[现代合成反应]",第二版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.[W.A.Benjamin公司，门洛帕克，加利福尼亚州]1972；T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry[杂环化学]",第二版,John Wiley&Sons,New York[约翰威利父子公司，纽约],1992；J.March,"AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure[高等有机化学：反应、机制和结构]",第4版,Wiley-Interscience,New York[威利-Interscience出版社，纽约],1992。详述了可用于制备本文描述的化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备的文章的参考文献的另外合适的参考书和论文包括例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G."OrganicSynthesis:Concepts,Methods,Starting Materials[有机合成：概念、方法、起始材料]",Second,Revised and Enlarged Edition[第二修订和增补版](1994)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."Organic Chemistry,AnIntermediate Text[有机化学，中间文本]"(1996)Oxford University Press[牛津大学出版社]，ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive Organic Transformations:AGuide to Functional Group Preparations[综合有机转化：官能团制备指南]"第二版(1999)Wiley-VCH[威利-VCH出版社],ISBN:0-471-19031-4；March,J."Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure[高等有机化学：反应、机制和结构]"第四版(1992)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编辑)"Modern Carbonyl Chemistry[现代羰基化学]"(2000)Wiley-VCH[威利-VCH出版社],ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's1992Guide to the Chemistry of FunctionalGroups[帕泰的1992年官能团化学指南]"(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry[有机化学]"第七版(2000)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry[中间体有机化学]"第二版(1993)Wiley-Interscience[威利-Interscience出版社],ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:Starting Materials andIntermediates:An Ullmann's Encyclopedia[工业有机化学品：起始材料和中间体：乌尔曼百科全书]"(1999)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],ISBN:3-527-29645-X，8卷；"Organic Reactions[有机反应]"(1942-2000)John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]，超过55卷；以及"Chemistry of Functional Groups[官能团化学]"John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]，73卷。

特定的和类似的反应物也通过美国化学学会化学文摘服务编制的已知化学品索引来识别，这些索引在大多数公共图书馆和大学图书馆，以及通过在线数据库(可以联系华盛顿特区的美国化学学会(the American Chemical Society,Washington,D.C.)获得更多细节)可得。在目录中已知但不可商购的化学品任选地由定制化学品合成公司制备，其中许多标准化学品供应公司(例如上面列出的那些)提供定制合成服务。本文描述的化合物的药用盐的制备和选择的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of PharmaceuticalSalts”[“药用盐手册”],Verlag Helvetica Chimica Acta,苏黎世,2002。

本文披露的化合物的MAGL数据

本文披露的化合物是如US 15/986,747的生物学评估部分中披露的MAGL抑制剂，将该文献通过引用以其全文并入本文。

本文所披露的化合物的另外的形式

此外，在一些实施例中，本文描述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施例中，本文描述的化合物具有一个或多个双键。本文呈现的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、异侧(entgegen)(E)和同侧(zusammen)(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文描述的化合物包括在本文描述的式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文描述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文描述的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的额外的实施例中，由单一制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文描述的应用中。在一些实施例中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应形成一对非对映异构体化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，将本文描述的化合物制备为它们独立的立体异构体。在一些实施例中，可离解的络合物是优选的(例如，结晶的非对映异构体盐)。在一些实施例中，非对映异构体具有不同的物理特性(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些不同而被分离。在一些实施例中，非对映异构体通过手性色谱法，或者优选地，通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离。在一些实施例中，然后通过任何不导致外消旋的实际手段，将光学纯的对映异构体与拆分剂一起回收。

在一些实施例中，本文描述的化合物以它们的同位素-标记形式存在。在一些实施例中，本文所披露的方法包括通过施用此类同位素-标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施例中，本文所披露的方法包括通过施用此类同位素-标记的化合物(作为药物组合物)来治疗疾病的方法。因此，在一些实施例中，本文所披露的化合物包括同位素-标记的化合物，其与本文列举的那些相同，但除了以下事实：一个或多个原子被具有不同于自然界中通常发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子所替代。结合到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别为

在一些实施例中，本文描述的化合物通过其他手段进行标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记、或化学发光标记。

在一些实施例中，本文描述的化合物作为它们的药学上可接受的盐存在。在一些实施例中，本文所披露的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施例中，本文所披露的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐(作为药物组合物)来治疗疾病的方法。

在一些实施例中，本文描述的化合物具有酸性或碱性基团，并且因此与许多无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸中的任何一种反应，形成药学上可接受的盐。在一些实施例中，这些盐在本发明的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使呈其游离形式的经纯化的化合物与合适的酸或碱单独反应，并分离如此形成的盐制备。

在一些实施例中，本文描述的化合物作为溶剂化物存在。本发明提供了通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供了通过施用此类溶剂化物如药物组合物来治疗疾病的方法。

溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且在一些实施例中，在用药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的结晶过程期间形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文描述的化合物的溶剂化物在本文描述的过程期间方便地制备或形成。仅举例而言，本文描述的化合物的水合物通过使用有机溶剂(包括但不限于二噁烷、四氢呋喃或甲醇)从水性/有机溶剂混合物中重结晶来方便地制备。此外，本文提供的化合物以未溶剂化和溶剂化的形式存在。通常，为了本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化的形式被认为等同于未溶剂化的形式。

药物组合物

在某些实施例中，本文所述的化合物作为纯化学品施用。在其他实施例中，将本文所述的化合物与在所选施用路径和标准药学实践(如例如在Remington:The Science andPractice of Pharmacy[药学科学与实践](Gennaro,第21版Mack Pub公司,伊斯顿,宾夕法尼亚州(2005))中所述)的基础上选择的药学上合适的或可接受的载体(在本文中也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂、或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合。

因此，本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或N-氧化物，连同一种或多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物的其他成分相容并且对组合物的接受者(即受试者)无害，则一种或多种载体(或一种或多种赋形剂)是可接受的或合适的。

一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐。

一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(I’)的化合物、或其药学上可接受的盐。

一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(Ia)的化合物、或其药学上可接受的盐。

一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(Ib)的化合物、或其药学上可接受的盐。

一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(Ic)的化合物、或其药学上可接受的盐。

一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(Id)的化合物、或其药学上可接受的盐。

一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(Ie)的化合物、或其药学上可接受的盐。

一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(If)的化合物、或其药学上可接受的盐。

一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(Ig)的化合物、或其药学上可接受的盐。

一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(Ih)的化合物、或其药学上可接受的盐。

一个实施例提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(Ii)的化合物、或其药学上可接受的盐。

另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(I’)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(Ia)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(Ib)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(Ic)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(Id)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(Ie)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(If)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(Ig)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(Ih)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。另一个实施例提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(Ii)的化合物、或其药学上可接受的盐组成。

在某些实施例中，如本文所述的化合物是基本上纯的，因为它含有小于约5％、或小于约1％、或小于约0.1％的其他有机小分子，如例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的污染中间体或副产物。

这些配制品包括适合于经口、直肠、局部、颊、肠外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)、阴道或气雾剂施用的那些。

示例性药物组合物以药物制剂的形式使用，例如以固体、半固体或液体形式使用，其包括一种或多种所披露的化合物(作为活性成分，呈与适用于外部、肠内或肠外应用的有机或无机载体或赋形剂的混合物)。在一些实施例中，将活性成分例如与用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、悬浮液、以及任何其他适合使用的形式的通常无毒的、药学上可接受的载体配混。活性目标化合物以足以对疾病的进展或状况产生所需效果的量包含于药物组合物中。

在用于制备固体组合物(如片剂)的一些实施例中，将主要活性成分与药物载体，例如常规压片成分(如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)，以及其他药物稀释剂(例如水)混合，以形成含有所披露的化合物或其无毒药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均匀的时，意指活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物易于细分为同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。

在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)中，将主题组合物与一种或多种药学上可接受的载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)，和/或以下的任何一种混合：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和/或硅酸；(2)粘合剂，例如像羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如交联维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、以及碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如像多库酯钠、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、及其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，在一些实施例中，组合物包含缓冲剂。在一些实施例中，相似类型的固体组合物也用作软填充和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，这些胶囊使用如乳糖(lactose或milk sugars)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。

在一些实施例中，片剂通过压缩或模制、任选地用一种或多种辅助成分制成。在一些实施例中，使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压缩片剂。在一些实施例中，模制片剂通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂弄湿的主题组合物的混合物来制备。在一些实施例中，片剂和其他固体剂型(如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂)被刻痕或制备有包衣和壳(如肠溶包衣和其他包衣)。

用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉剂。用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了主题组合物之外，在一些实施例中，液体剂型含有惰性稀释剂(如像水或其他溶剂)，增溶剂和乳化剂(如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇)，油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，环糊精及其混合物。

在一些实施例中，除了主题组合物之外，悬浮液还含有悬浮剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂、和黄蓍胶、及其混合物。

在一些实施例中，用于直肠或阴道施用的配制品以栓剂的形式呈现，该栓剂通过将主题组合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐)混合来制备，并且在室温下是固体，但在体温下是液体，并且因此将在体腔中融化并释放活性剂。

用于主题组合物经皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴片和吸入剂。在一些实施例中，将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并根据需要与任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。

在一些实施例中，除了主题组合物之外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶还含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。

在一些实施例中，除了主题组合物之外，粉剂和喷雾剂还含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉剂，或这些物质的混合物。在一些实施例中，喷雾剂另外含有常规推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代烃，如丁烷和丙烷。

在一些实施例中，本文描述的化合物被配制成用于经眼施用的滴眼剂。

本文所披露的组合物和化合物可替代地通过气雾剂施用。这是通过制备含有该化合物的水性气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒来实现的。在一些实施例中，使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。在一些实施例中，使用声波雾化器，因为它们使试剂暴露于剪切下最小化，该剪切导致包含在主题组合物中的化合物降解。通常，水性气雾剂是通过配制主题组合物连同常规药学上可接受的载体和稳定剂的水溶液或悬浮液制备的。载体和稳定剂随具体主题组合物的要求而变化，但典型地包括非离子表面活性剂(吐温(Tweens)、普朗尼克(Pluronics)、或聚乙二醇)、无害蛋白质(像血清白蛋白)、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸(如甘氨酸)、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气雾剂通常由等渗溶液制备。

适用于肠外施用的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳剂、或无菌粉剂组合的主题组合物，这些无菌粉剂就在使用前现被重构为无菌可注射溶液或分散体，在一些实施例中，这些无菌可注射溶液或分散体含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、溶质(使配制品与预期接受者的血液等渗)或悬浮剂或增稠剂。

药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)、和可注射的有机酯(如油酸乙酯)以及环糊精。例如通过使用包衣材料(如卵磷脂)，通过维持所需的粒度(在分散体的情况下)和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。

还考虑了肠内药物配制品，其包括所披露的化合物和肠溶性材料；以及其药学上可接受的载体或赋形剂。肠溶性材料是指基本上不溶于胃的酸性环境，并且在特定pH下主要溶于肠液的聚合物。小肠是在胃与大肠之间的胃肠道(消化道)部分，并且包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH为约5.5，空肠的pH为约6.5并且回肠末端的pH为约7.5。因此，例如直至约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8、或约10.0的pH，肠溶性材料是不溶的。示例性肠溶性材料包括乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)，邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)，乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素(HPMCAS)，乙酸偏苯三酸纤维素、琥珀酸羟丙甲纤维素，乙酸琥珀酸纤维素，乙酸六氢邻苯二甲酸纤维素，丙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸马来酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，乙酸丙酸纤维素，甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物，甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)，甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲铵丙烯酸乙酯共聚物，天然树脂(如玉米蛋白、虫胶和柯巴松脂(copal collophorium))，以及若干可商购的肠溶性分散体系(例如，EudragitL30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl30D、Coateric、以及Aquateric)。以上材料的每一种的溶解度是已知的，或是易于在体外可测定的。

包含至少一种本文所述的化合物的组合物的剂量根据患者(例如人)的状况，即疾病的阶段、总体健康状态、年龄和其他因素而不同。

药物组合物以适合待治疗(或预防)的疾病的方式施用。施用的适当的剂量和合适的持续时间和频率将由如患者的状况、患者疾病的类型和严重性、活性成分的具体形式以及施用方法的此类因素决定。通常，适当的剂量和治疗方案提供足以提供疗法和/或预防益处(例如，改善的临床结果，如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无疾病和/或整体存活，或症状严重性的减轻)的量的一种或多种组合物。最佳剂量通常使用实验模型和/或临床试验来确定。在一些实施例中，最佳剂量取决于患者的体质量、重量或血容量。

口服剂量典型地范围从约1.0mg至约1000mg，每天1至4次或更多次。