一种C-3卤代咪唑并1,2-a吡啶衍生物的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及一类咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的合成方法，尤其涉及C-3卤代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制备方法。

背景技术

含氮杂环是一类普遍存在的基序，由简单的杂环或苯环稠合而成的杂环骨架, 更是由于其广泛的生物、医学和光学活性被广泛地应用于医药化学和材料科学等领域,如咪唑并[1,2-a]吡啶，咪唑并[1,5-a]吡啶，咪唑并[1,2-a]吡嗪，吲哚嘧啶和吡唑并[1,5-a]吡啶等。其中，咪唑并[1,2-a]吡啶骨架在大量的天然产物中被发现，且许多表现出显著的生物活性，因此一直受到科学家们的关注。

含咪唑并[1,2-a]吡啶核的化合物具有抗菌、抗病毒、抗溃疡、抗肿瘤、抗炎、止痛、解热和治疗神经性疾病等多种生物活性和药理作用，特别是咪唑并 [1,2-α]吡啶的C-3位上不同的取代基会直接影响其生物活性。例如，C-3烷基化咪唑并[1,2-a]吡啶可作为GABA、高效IRAK-4抑制剂、苯二氮卓受体激动剂、 GnRH拮抗剂和心脏强直剂。咪唑并[1,2-a]吡啶骨架也存在于许多市售药物如沙利吡坦(抗焦虑药)、唑吡坦(安眠药)、米诺膦酸(抗骨质疏松、焦虑和心力衰竭)、佐利米定(用于消化性溃疡)、唑吡登、唑吡啶、阿吡坦、诺匹德、米洛芬、Olprione、奥普林酮和GSK812397(抗HIV)分子中。

N-杂环化合物是一类重要的分子，不仅具有独特的生物活性，而且具有有趣的化学性质，在材料科学领域的应用也得到了研究。除了药物化学中咪唑并[1,2- a]吡啶类化合物的合成研究外，该支架也成功地应用于材料科学领域。事实上，它们表现出有趣的光学特性，具有高荧光量子产率。

目前，合成C-3卤代咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的策略主要有以NXS、NaX 为卤素源，采用电化学氧化、光化学氧化和碱金属盐氧化催化等方法。虽然合成 C-3卤代咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的方法众多，但是这些方法都存在一些不足，例如需要昂贵的试剂、毒性较大的原料或者底物需多步制备等。C-3取代咪唑并[1,2-a]吡啶是重要的嵌段和多功能合成体，并可通过交叉偶联反应进一步取代而用于生产一系列具有生物活性的3-取代咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，而且咪唑并[1,2-a]吡啶的3位上不同的取代引起不同的药物性质。因此，开发咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的结构多样性，并在易于进一步功能化的C-3位置整合功能是非常可取的。

发明内容

本发明目的在于提供一种收率高、后处理简单、适合工业化生产3-卤代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的新制备方法。

为实现本发明目的，本发明反应路线如下：

优选：

本发明反应步骤如下：

在氧气作用下，向反应瓶中加入咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、卤化亚铜、溶剂，然后在加热(120℃)条件下反应，反应结束后，反应液分别用水、饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机层经柱色谱分离得到相应的C-3卤代的咪唑并 [1,2-a]吡啶类化合物；

所述的咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物与卤化亚铜的摩尔比为1:1-3。

所述的溶剂选N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或冰醋酸，优选N,N- 二甲基甲酰胺。

推测本发明可能的机理如下：

本发明所得C-3卤代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的生物活性应用：

1)作为合成选择性褪黑素受体配体的中间体，该中间体可由2-苯基-3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶经过以下操作步骤合成所得。

2)沙立吡旦(Saripidem)作为中枢神经系统药物用于治疗精神失常、焦虑症，奈可吡旦(Necopidem)作为麻醉药及其辅助用药应用在医药上。以2-对氯苯基-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶为原料，将其先转化2-对氯苯基-3-氰基咪唑并 [1,2-a]吡啶，然后再经过还原胺化等操作可合成这两种药物活性分子。反应过程如下式所示：

本发明有益效果在于：以咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物为起始原料、卤化亚铜为卤素源，利用氧气作为催化剂发生反应生成C-3卤代咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物，改变了传统工艺中碱金属催化剂、电化学及光化学的使用，避免了提供卤素源的昂贵的原料的使用。该反应操作简单，条件温和，不产生其他杂质，生成3-卤代咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的收率为69％以上，且提供了广泛的功能基团耐受性，为产物提供广泛的底物范围，更适合工业化生产。制得的3-卤代咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物可有效应用于有机药物合成、有机光电材料及医药、生物探针、荧光染料等领域。

具体实施方式

为更好地对本发明进行详细说明，举实例如下：

实施例1 2-苯基-3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成

氧气作用下，向圆底烧瓶中加入2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.5mmol,300 mg)、溴化亚铜(1.8mmol,266mg)及8ml N,N-二甲基甲酰胺，然后在120℃油浴中反应6h。反应液分别用水、饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，柱色谱分离得到2-苯基-3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶405mg，收率96.2％；

实施例2 2-苯基-3,6-二溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成

氧气作用下，向圆底烧瓶中加入2-苯基-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(1.1 mmol,300mg)、溴化亚铜(1.3mmol,189mg)及8ml N,N-二甲基甲酰胺，然后在120℃油浴中反应6h。反应液分别用水、饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，柱色谱分离得到2-苯基-3,6-二溴咪唑并[1,2-a]吡啶305mg，收率78.9％；

实施例3 2-苯基-6-氯-3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成

氧气作用下，向圆底烧瓶中加入2-苯基-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶(1.3 mmol,300mg)、溴化亚铜(1.6mmol,226mg)及8ml N,N-二甲基甲酰胺，然后在120℃油浴中反应6h。反应液分别用水、饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，柱色谱分离得到2-苯基-6-氯-3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶279mg，收率69.8％；

实施例4 2-(4-氯)苯基-3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成

氧气作用下，向圆底烧瓶中加入2-(4-氯)苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.3 mmol,300mg)、溴化亚铜(1.6mmol,226mg)及8ml N,N-二甲基甲酰胺，然后在120℃油浴中反应6h。反应液分别用水、饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，柱色谱分离得到2-(4-氯)苯基-3-溴咪唑并[1,2-a] 吡啶343mg，收率85.8％；

实施例5 2-(4-溴)苯基-3-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成

氧气作用下，向圆底烧瓶中加入2-(4-溴)苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.1 mmol,300mg)、溴化亚铜(1.3mmol,189mg)及8ml N,N-二甲基甲酰胺，然后在120℃油浴中反应6h。反应液分别用水、饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，柱色谱分离得到2-(4-溴)苯基-3-溴咪唑并[1,2-a] 吡啶370mg，收率95.6％；