双-(1,3,4-噻二唑)类衍生物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及农药领域，特别涉及双-(1,3,4-噻二唑)类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

植物细菌性病害是一种由细菌侵染植物引起的一种仅次于真菌病害及病毒病害的第三大类植物病害。如水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、柑橘溃疡病、烟草青枯病及番茄青枯病等细菌性病害都是世界性重要病害。近年来，随着我国农作物栽培制度和环境气候的变化，水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、柑橘溃疡病、柑橘溃黄龙病、番茄青枯病、烟草青枯病、桃树穿孔病、甘蓝黑腐病、白菜软腐病、甜瓜细菌性角斑病和西瓜细菌性果腐病等作物细菌性病害在我国呈偏重发生的趋势。该类病害具有发病快、危害大、分布广等特点。由于传统杀菌剂的长期使用，使得植物病原菌对其产生了一定的抗性，防治效果不理想，至今尚无有效的化学药剂及其它较好的防治办法，给农业生产造成了极大损失。

1,3,4-噻二唑类杀菌剂叶枯唑，又名噻枯唑、叶青双，分子式为C

由于1,3,4-噻二唑类衍生物具有广谱的农用与医用生物活性，特别是1,3,4-噻二唑是噻二唑类化合物中最具有代表性的结构之一，其生物活性主要包括杀菌、抗病毒、除草、杀虫、抗氧化、抗炎、抗癌、抗疟疾、抗肿瘤、抗结核、抗艾滋病等。因而对其分子设计、合成与生物活性研究仍然是当今绿色农药创制的一个热点。通过文献调研发现，目前关于1,3,4-噻二唑类衍生物在杀菌和除草剂方面得到了广泛的研究和应用。在杀菌剂方面有以下专利的报道，如：CN106632129B、CN105541822A、CN105541822A、CN107535504B、CN1292217A、CN1308070A；在除草剂方面报道的专利有CN101157665A、CN109053634A、CN106212482A、CN107721948A等。因此，开展结构新颖的1,3,4-噻二唑类杀菌剂研究具有重要的意义。本发明人在进行新型1,3,4-噻二唑类杀菌剂的设计与合成过程中，发现在其结构的2位引入不同的亚基甲基团，制备1,3,4-噻二唑类衍生物对水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、柑橘溃疡病、柑橘溃黄龙病、番茄青枯病、烟草青枯病、桃树穿孔病、甘蓝黑腐病、白菜软腐病、甜瓜细菌性角斑病和西瓜细菌性果腐病等细菌性病害具有优良的抑菌活性，期望能开发出结构新颖的1,3,4-噻二唑类杀菌剂。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了双-(1,3,4-噻二唑)化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物、其制备方法及应用。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

第一方面，本发明提供了双-(1,3,4-噻二唑)类小分子化合物、或其立体异构体、或药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药分子，所述双-(1,3,4-噻二唑)类小分子化合物的结构如式I所示：

其中，X选自任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；

当X为CH

在本本发明的一些具体实施方案中，所述双-(1,3,4-噻二唑)类小分子化合物包括但限于：

化合物1T:N,N-乙撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)

化合物2T:N,N-溴丙撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)

化合物3T:N,N-丙撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)

化合物4T:N,N-丁撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)

化合物5T:N,N-戊撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)

化合物6T:N,N-己撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)

化合物7T:N,N-庚撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)

化合物8T:N,N-辛撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)

化合物9T:N,N-壬撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)

化合物10T:N,N-葵撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)。

第二方面，本发明还提供了所述的双-(1,3,4-噻二唑)类小分子化合物、或其立体异构体、或药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药分子的制备方法，其中，所述的双-(1,3,4-噻二唑)类小分子化合物的制备方法包括如下步骤：

以中间体2-氨基-5-硫基-1,3,4-噻二唑为原料，在氢氧化钠水溶液中与2-氨基-5-硫基-1,3,4-噻二唑混合，溶解后，与二醛溶液混合，25～30℃条件下反应5～6h，加入稀盐酸将体系的PH值调至中性，收集析出的固体真空抽滤，于100℃条件下烘干。

在本本发明的一些具体实施方案中，所述氢氧化钠水溶液的浓度为5～20％(w/v)。

在本本发明的一些具体实施方案中，所述氢氧化钠与所述2-氨基-5-硫基1,3,4-噻二唑、所述二醛的重量比为(5～10)：(15～30)：(5～10)。

第三方面，本发明还提供了组合物，包括所述的双-(1,3,4-噻二唑)类小分子化合物、或其立体异构体、或药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药分子，或所述制备方法制得的所述双-(1,3,4-噻二唑)类小分子化合物、或其立体异构体、或药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药分子，和其他任意有效成分。

第四方面，本发明还提供了制剂，包括所述的组合物以及可接受的辅料或助剂。

在本发明的一些具体实施方案中，所述制剂的剂型包括乳油(EC)、粉剂(DP)、可湿性粉剂(WP)、颗粒剂(GR)、水剂(AS)、悬浮剂(SC)、超低容量喷雾剂(ULV)、可溶性粉剂(SP)、微胶囊剂(MC)、烟剂(FU)、水乳剂(EW)、水分散性粒剂(WG)中的一种或多种。

第五方面，本发明还提供了所述的双-(1,3,4-噻二唑)类小分子化合物、或其立体异构体、或药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药分子，所述制备方法制得的双-(1,3,4-噻二唑)类小分子化合物、或其立体异构体、或药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药分子，所述的组合物，或所述的制剂在防治农业病虫害中的应用；

作为优选，所述农业病虫害包括但不限于水稻白叶枯病害、水稻细菌性条斑病害、柑橘溃疡病害、柑橘溃黄龙病害、番茄青枯病害、烟草青枯病害、桃树穿孔病害、甘蓝黑腐病害、白菜软腐病害、甜瓜细菌性角斑病害或西瓜细菌性果腐病害中的一种或多种。

第六方面，本发明还提供了防治农业病虫害的方法，取所述的双-(1,3,4-噻二唑)类小分子化合物、或其立体异构体、或药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药分子，所述制备方法制得的所述双-(1,3,4-噻二唑)类小分子化合物、或其立体异构体、或药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其前药分子，所述的组合物，或所述的制剂作用于有害物或其生活环境；

作为优选，所述农业病虫害包括但不限于水稻白叶枯病害、水稻细菌性条斑病害、柑橘溃疡病害、柑橘溃黄龙病害、番茄青枯病害、烟草青枯病害、桃树穿孔病害、甘蓝黑腐病害、白菜软腐病害、甜瓜细菌性角斑病害或西瓜细菌性果腐病害中的一种或多种。

本发明提供了防治水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、柑橘溃疡病、柑橘溃黄龙病、番茄青枯病、烟草青枯病、桃树穿孔病、甘蓝黑腐病、白菜软腐病、甜瓜细菌性角斑病和西瓜细菌性果腐病等细菌性病害的杀菌剂，它的有效化学名称为N,N-n撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)。本发明化合物原药为白色粉末结晶，化合物的质量百分含量占总量的1-95％，优选10-80％。可制成悬浮剂、乳油、粉剂、可湿性粉剂、颗粒剂、水剂、超低容量喷雾剂、可溶性粉剂、微胶囊剂、烟剂、水乳剂、水分散性粒剂。在田间使用时，用水配制成200～400μg/mL的药物浓度，对植物叶面进行喷雾。本发明制剂对农作物的细菌有效，特别是对水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、柑橘溃疡病、柑橘溃黄龙病、番茄青枯病、烟草青枯病、桃树穿孔病、甘蓝黑腐病、白菜软腐病、甜瓜细菌性角斑病和西瓜细菌性果腐病等植物细菌性病害具有较好的防治效果。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1示水稻白叶枯病图片；

图2示水稻细菌性条斑病图片；

图3示化合物1T,2T和5T在200μg/mL时对水稻白叶枯病的保护活性；

图4示化合物1T,2T和5T在200μg/mL时对水稻细菌性条斑病的治疗活性；

图5示化合物1T,2T和5T在200μg/mL时对水稻细菌性条斑病的保护活性；

图6示化合物1T,2T和5T在200μg/mL时对水稻细菌性条斑病的治疗活性；

具体实施方式

本发明公开了双-(1,3,4-噻二唑)类衍生物及其制备方法和应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明目的之一提供了一类双-(1,3,4-噻二唑)化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物及其制备方法。

本发明还有一目的是提供了一种含有上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的组合物。

本申请还有一目的是提供了上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物的应用。

本申请另一目的是提供了利用上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物防治植物细菌性病害的方法。

本发明的N,N-n撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)类化合物，化学结构式为下式：

式中，X为CH

化合物1T:N,N-乙撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)

化合物2T:N,N-溴丙撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)

化合物3T:N,N-丙撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)

化合物4T:N,N-丁撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)

化合物5T:N,N-戊撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)

化合物6T:N,N-己撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)

化合物7T:N,N-庚撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)

化合物8T:N,N-辛撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)

化合物9T:N,N-壬撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)

化合物10T:N,N-葵撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)

本发明的双-(1,3,4-噻二唑)类化合物的制备方法包括以下步骤：

先在水和浓盐酸中完全溶解次亚磷酸盐后，投入双硫脲，直接加热搅拌回流反应15-20小时，反应结束后，冷却至室温，有白色固体析出，将析出的固体抽滤、水洗、抽干、在红外烘箱条件下烘干得2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑；以中间体2-氨基-5-硫基-1,3,4-噻二唑为原料，在氢氧化钠的水溶液中加入2-氨基-5-硫基-1,3,4-噻二唑，搅拌使原料全部溶解后，缓慢加入各种二醛溶液，室温条件下反应1-2小时，接着加入稀盐酸将体系的PH值调至中性，最后将析出的固体进行真空抽滤，吸干，于100℃条件下烘干即可。

其中，所述氢氧化钠水溶液的浓度为5-20％。

所述固体氢氧化钠与2-氨基-5-硫基1,3,4-噻二唑、戊二醛的重量比为(5～10)：(15～30)：(5～10)。

这些化合物已知的制备方法可以采用下列化学反应式来表示。

(1)中间体：2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备化学反应式：

(2)目标化合物的合成化学反应式

(1)

(2)

(3)

(4)

(5)

(6)

(7)

(8)

(9)

(10)

本发明涉及一种新型的含双-(1,3,4-噻二唑)类衍生物及其制备方法和应用。

本发明还提供了一种组合物，其含有所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，以及农业上可用的助剂或杀菌剂；优选地，所述组合物的剂型选自悬浮剂(SC)、乳油(EC)、粉剂(DP)、可湿性粉剂(WP)、颗粒剂(GR)、水剂(AS)、超低容量喷雾剂(ULV)、可溶性粉剂(SP)、微胶囊剂(MC)、烟剂(FU)、水乳剂(EW)、水分散性粒剂(WG)。在田间使用时，用水配制成200-400μg/mL的药物浓度，对植物叶面进行喷雾。本发明制剂对农作物的细菌性病害有效，特别是对水稻白叶枯病害、水稻细菌性条斑病害、柑橘溃疡病害、柑橘溃黄龙病害、番茄青枯病害、烟草青枯病害、桃树穿孔病害、甘蓝黑腐病害、白菜软腐病害、甜瓜细菌性角斑病害和西瓜细菌性果腐病害等具有较好的防治效果。

所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或组合物可用于防治农业病虫害，所述农业病虫害为水稻白叶枯病害、水稻细菌性条斑病害、柑橘溃疡病害、柑橘溃黄龙病害、番茄青枯病害、烟草青枯病害、桃树穿孔病害、甘蓝黑腐病害、白菜软腐病害、甜瓜细菌性角斑病害和西瓜细菌性果腐病害等植物细菌性病害。

本发明与现有技术相比，具有明显的抗菌效果，从以上技术方案可知：本发明以二硫脲为原料，合成了一系列新型的含双-(1,3,4-噻二唑)类衍生物，本发明能防治水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病和柑橘溃疡病等植物细菌性病害。

本发明提供的双-(1,3,4-噻二唑)类衍生物及其制备方法和应用中，所用原料及试剂均可由市场购得。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1中间体2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备

在500毫升干净的三口瓶中，加入50mL的水和100mL的浓盐酸，催化剂次亚磷酸钙1.5g，待搅拌溶解之后，再缓慢向三口瓶中加入二硫脲30g,加热到100℃条件下进行回流反应，搅拌回流15个小时，反应结束后，将反应体系冷却至室温后，有晶体析出，用玻璃漏斗将析出的晶体进行抽滤结束后放在红外烘箱条件下烘干得中间体2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑18.35g，熔点为230-232℃，含量95-97％，收率为87.07％。

实施例2 N,N-乙撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(1T)化合物的制备

称取中间体2-氨基-5-硫基-1,3,4-噻二唑5g(37.54mmol)，加入到250mL的烧杯中，缓慢向烧杯中加入10-20％的氢氧化钠水溶液，搅拌使原料全部溶解后，缓慢向烧杯中加入40％乙二醛溶液，在25-30℃条件下反应5-6小时，接着加入稀盐酸将体系的PH值调至中性，最后将析出的固体进行真空抽滤，吸干，于100℃条件下烘干即得N,N-乙撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)化合物8.73g，熔点为129-131℃，含量93-95％，收率为79.53％。

实施例3

将实施例2所得的原药和陶土以及表面活性剂进行研磨粉碎得10％-20％可湿性粉剂或者10％-20％的悬浮剂，使用时，用水配制成200-400μg/mL，对植物叶面进行喷雾。

实施例4 N,N-溴丙撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(2T)化合物的制备

称取中间体2-氨基-5-硫基-1,3,4-噻二唑2g(15.02mmol)，加入到50mL的烧杯中，缓慢向烧杯中加入10-20％的氢氧化钠水溶液50mL，搅拌使原料全部溶解后，缓慢向烧杯中加入97％的溴代丙二醛1.13g(7.51mmol)，在25-30℃条件下反应5-6小时，接着加入稀盐酸将体系的PH值调至中性，最后将析出的固体进行真空抽滤，吸干，于100℃条件下烘干即可得N,N-溴丙撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)化合物1.96g，熔点为193-195℃，含量93-95％，收率为67.75％。

实施例5

将实施例4所得的原药和陶土以及表面活性剂进行研磨粉碎得10％-20％可湿性粉剂或者10％-20％的悬浮剂，使用时，用水配制成200-400μg/mL，对植物叶面进行喷雾。

实施例6 N,N-丙撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(3T)化合物的制备

称取中间体2-氨基-5-硫基-1,3,4-噻二唑5g(37.54mmol)，加入到250mL的烧杯中，缓慢向烧杯中加入10-20％的氢氧化钠水溶液50mL，搅拌使原料全部溶解后，缓慢向烧杯中加入丙二醛4.06g(56.31mmol)，在25-30℃条件下反应5-6小时，接着加入稀盐酸将体系的PH值调至中性，最后将析出的固体进行真空抽滤，吸干，于100℃条件下烘干即可N,N-丙撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)化合物7.69g，熔点为185-187℃，含量93-95％，收率为66.85％。

实施例7

将实施例6所得的原药和陶土以及表面活性剂进行研磨粉碎得10％-20％可湿性粉剂或者10％-20％的悬浮剂，使用时，用水配制成200-400μg/mL，对植物叶面进行喷雾。

实施例8 N,N-丁撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(4T)化合物的制备

称取中间体2-氨基-5-硫基-1,3,4-噻二唑5g(37.54mmol)，加入到250mL的烧杯中，缓慢向烧杯中加入10-20％的氢氧化钠水溶液25mL，搅拌使原料全部溶解后，缓慢向烧杯中加入40％丁二醛溶液16.16g(75.08mmol)，在25-30℃条件下反应5-6小时，接着加入稀盐酸将体系的PH值调至中性，最后将析出的固体进行真空抽滤，吸干，于100℃条件下烘干即可N,N-丁撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)化合物4.32g，熔点为162-164℃，含量93-95％，收率为61.12％。

实施例9

将实施例8所得的原药和陶土以及表面活性剂进行研磨粉碎得10％-20％可湿性粉剂或者10％-20％的悬浮剂，使用时，用水配制成200-400μg/mL，对植物叶面进行喷雾。

实施例10 N,N-戊撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(5T)化合物的制备

称取中间体2-氨基-5-硫基-1,3,4-噻二唑10g(75.08mmol)，加入到250mL的烧杯中，缓慢向烧杯中加入10-20％的氢氧化钠水溶液50mL，搅拌使原料全部溶解后，缓慢向烧杯中加入50％戊二醛溶液22.55g(112.62mmol)，在25-30℃条件下反应5-6小时，接着加入稀盐酸将体系的PH值调至中性，最后将析出的固体进行真空抽滤，吸干，于100℃条件下烘干即可N,N-戊撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)化合物20.31g，熔点为135-137℃，含量93-95％，收率为80.87％。

实施例11

将实施例10所得的原药和陶土以及表面活性剂进行研磨粉碎得10％-20％可湿性粉剂或者10％-20％的悬浮剂，使用时，用水配制成200-400μg/mL，对植物叶面进行喷雾。

实施例12 N,N-己撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(6T)化合物的制备

称取中间体2-氨基-5-硫基-1,3,4-噻二唑5g(37.54mmol)，加入到250mL的烧杯中，缓慢向烧杯中加入10-20％的氢氧化钠水溶液25mL，搅拌使原料全部溶解后，缓慢向烧杯中加入己二醛8.57(75.08mmol)，在25-30℃条件下反应5-6小时，接着加入稀盐酸将体系的PH值调至中性，最后将析出的固体进行真空抽滤，吸干，于100℃条件下烘干即可N,N-己撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)化合物5.32g，熔点为127-129℃，含量93-95％，收率为65.50％。

实施例13

将实施例12所得的原药和陶土以及表面活性剂进行研磨粉碎得10％-20％可湿性粉剂或者10％-20％的悬浮剂，使用时，用水配制成200-400μg/mL，对植物叶面进行喷雾。

实施例14 N,N-庚撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(7T)化合物的制备

称取中间体2-氨基-5-硫基-1,3,4-噻二唑5g(37.54mmol)，加入到250mL的烧杯中，缓慢向烧杯中加入10-20％的氢氧化钠水溶液25mL，搅拌使原料全部溶解后，缓慢向烧杯中加入庚二醛9.62g(75.08mmol)，在25-30℃条件下反应5-6小时，接着加入稀盐酸将体系的PH值调至中性，最后将析出的固体进行真空抽滤，吸干，于100℃条件下烘干即可N,N-庚撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)化合物5.03g，熔点为138-140℃，含量93-95％，收率为58.16％。

实施例15

将实施例14所得的原药和陶土以及表面活性剂进行研磨粉碎得10％-20％可湿性粉剂或者10％-20％的悬浮剂，使用时，用水配制成200-400μg/mL，对植物叶面进行喷雾。

实施例16 N,N-辛撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(8T)化合物的制备

称取中间体2-氨基-5-硫基-1,3,4-噻二唑5g(37.54mmol)，加入到250mL的烧杯中，缓慢向烧杯中加入10-20％的氢氧化钠水溶液25mL，搅拌使原料全部溶解后，缓慢向烧杯中加入辛二醛10.68g(75.08mmol))，在25-30℃条件下反应5-6小时，接着加入稀盐酸将体系的PH值调至中性，最后将析出的固体进行真空抽滤，吸干，于100℃条件下烘干即可N,N-辛撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)化合物6.02g，熔点为155-157℃，含量93-95％，收率为65.61％。

实施例17

将实施例16所得的原药和陶土以及表面活性剂进行研磨粉碎得10％-20％可湿性粉剂或者10％-20％的悬浮剂，使用时，用水配制成200-400μg/mL，对植物叶面进行喷雾。

实施例18 N,N-壬撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(9T)化合物的制备

称取中间体2-氨基-5-硫基-1,3,4-噻二唑1g(7.51mmol)，加入到250mL的烧杯中，缓慢向烧杯中加入10-20％的氢氧化钠水溶液10mL，搅拌使原料全部溶解后，缓慢向烧杯中加入辛二醛2.35g(15.02mmol)，在25-30℃条件下反应5-6小时，接着加入稀盐酸将体系的PH值调至中性，最后将析出的固体进行真空抽滤，吸干，于100℃条件下烘干即可N,N-辛撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)化合物0.89g，熔点为132-134℃，含量93-95％，收率为45.87％。

实施例19

将实施例18所得的原药和陶土以及表面活性剂进行研磨粉碎得10％-20％可湿性粉剂或者10％-20％的悬浮剂，使用时，用水配制成200-400μg/mL，对植物叶面进行喷雾。

实施例20 N,N-葵撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(10T)化合物的制备

称取中间体2-氨基-5-硫基-1,3,4-噻二唑1g(7.51mmol)，加入到250mL的烧杯中，缓慢向烧杯中加入10-20％的氢氧化钠水溶液10mL，搅拌使原料全部溶解后，缓慢向烧杯中加入葵二醛2.56g(15.02mmol)，在25-30℃条件下反应5-6小时，接着加入稀盐酸将体系的PH值调至中性，最后将析出的固体进行真空抽滤，吸干，于100℃条件下烘干即可N,N-葵撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)化合物0.76g，熔点为135-137℃，含量93-95％，收率为37.15％。

实施例21

将实施例20所得的原药和陶土以及表面活性剂进行研磨粉碎得10％-20％可湿性粉剂或者10％-20％的悬浮剂，使用时，用水配制成200-400μg/mL，对植物叶面进行喷雾。

试验例1

目标化合物室内抑制水稻白叶枯病菌、水稻细菌性条斑病菌、番茄青枯病菌、柑橘溃疡病菌、桃树穿孔病菌、甘蓝黑腐病菌、烟草青枯病菌、白菜软腐病菌、甜瓜细角病菌和西瓜果腐病菌的活性测试如表1-表10所示。

将所合成的代表性目标化合物N,N-乙撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(1T)、N,N-溴丙撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(2T)、N,N-丙撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(3T)、N,N-丁撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(4T)、N,N-戊撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(5T)、N,N-己撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(6T)、N,N-庚撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(7T)、N,N-辛撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(8T)、N,N-壬撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(9T)、N,N-葵撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(10T)与噻菌铜、噻唑锌分别配制成浓度为100及50μg/mL的含药的NB液体培养基，加入40μL上述制备的含有水稻白叶枯病菌(Xoo)、水稻细菌性条斑病菌(Xoc)的NB液体培养基，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养24～48h至生长对数期，将各个浓度的菌液在酶标仪上测定其OD值(OD595)。并且，测定浓度为50及5μg/mL的含有目标化合物及对照药剂的无菌的NB液体培养基的OD值(OD

校正OD值＝含菌培养基OD值－无菌培养基OD值

对目标化合物设置5个相应的浓度梯度，测定其对水稻白叶枯病菌(Xoo)、水稻细菌性条斑病菌(Xoc)、番茄青枯病菌、柑橘溃疡病菌、桃树穿孔病菌、甘蓝黑腐病菌、烟草青枯病菌、白菜软腐病菌、甜瓜细角病菌和西瓜细菌性果腐病菌等细菌的EC

按上述方法测定实施例N,N-乙撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(1T)、N,N-溴丙撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(2T)、N,N-丙撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(3T)、N,N-丁撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(4T)、N,N-戊撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(5T)、N,N-己撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(6T)、N,N-庚撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(7T)、N,N-辛撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(8T)、N,N-壬撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(9T)、N,N-葵撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(10T)的抑菌活性及EC

表1目标化合物1T-10T对水稻白叶枯病菌的抑菌活性

注：

由表1结果可知：化合物1T、3T、4T、5T、9T、10T和噻唑锌和噻菌铜对水稻白叶枯病菌具有一定的抑菌活性，其EC

表2目标化合物1T-10T对水稻细菌性条斑病菌的抑菌活性

注：

由表2结果可知：化合物1T、5T、噻唑锌和噻菌铜对细菌性条斑病菌具有一定的抑菌活性，其EC

表3目标化合物1T-10T对番茄青枯病菌的抑菌活性

注：

由表3结果可知：化合物5T、10T、噻唑锌和噻菌铜对番茄青枯病菌具有一定的抑菌活性，其EC

表4目标化合物1T-10T对柑橘溃疡病菌的抑菌活性

注：

由表4结果可知：化合物5T、6T、7T对番茄青枯病菌具有一定的抑菌活性，其EC

表5目标化合物1T-10T对桃树穿孔病菌的抑菌活性

注：

由表5结果可知：化合物3T、5T、6T对桃树穿孔病菌具有一定的抑菌活性，其EC

表6目标化合物1T-10T对甘蓝黑腐病菌的抑菌活性

注：

由表6结果可知：化合物5T、6T对甘蓝黑腐病菌具有一定的抑菌活性，其EC

表7目标化合物1T-10T对烟草青枯病菌的抑菌活性

注：

由表7结果可知：化合物3T、5T和9T对烟草青枯病菌具有一定的抑菌活性，其EC

表8目标化合物1T-10T对白菜软腐病菌的抑菌活性

注：

由表8结果可知：化合物4T、5T、7T、9T、10T对白菜软腐病菌具有一定的抑菌活性，其EC

表9目标化合物1T-10T对甜瓜细菌性角斑病菌的抑菌活性

注：

由表9结果可知：化合物1T、2T、5T、9T对甜瓜细菌性角斑病菌具有一定的抑菌活性，其EC

表10目标化合物1T-10T对西瓜细菌性果腐病菌的抑菌活性

注：

由表10结果可知：化合物4T、5T对西瓜细菌性果腐病菌具有一定的抑菌活性，其EC

试验例2

采用本发明化合物代表性化合物N,N-乙撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(1T)、N,N-溴丙撑-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(2T)、N,N-戊撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(5T)与噻菌铜、噻唑锌在防治水稻白叶枯病和水稻细菌性条斑病方面进行对比，以进一步说明其效果，对比试验情况如下：

试验方法：将本发明杀菌剂N,N-乙撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(1T)、N,N-溴丙撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(2T)、N,N-戊撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(5T)与噻菌铜(龙克菌)，噻唑锌药剂在温室进行水稻白叶枯病和水稻细菌性条斑病的活体盆栽药效对比试验，供试菌系江苏省农科院所提供的强菌株，在无菌条件下，把该细菌涂在NA培养基上，在28-30℃的培养箱中培养3-4天。NB培养基中加入NA培养基上的单菌落，在28℃、180rpm条件下振荡培养至生长对数期备用。

1、本发明杀菌剂N,N-乙撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(1T)、N,N-溴丙撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(2T)、N,N-戊撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(5T)对水稻白叶枯病活体盆栽保护和治疗效果试验

采用剪叶法测定本发明杀菌剂N,N-乙撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(1T)、N,N-溴丙撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(2T)、N,N-戊撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(5T)在浓度为100、200和400μg/mL条件下，对水稻白叶枯病的活体盆栽保护和治疗效果试验。

1.1保护活性

选择本发明杀菌剂N,N-乙撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(1T)、N,N-溴丙撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(2T)、N,N-戊撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(5T)噻菌铜和噻唑锌，分别加200μL的DMF溶解，分别用0.1％的Tween-80溶液配成浓度为100、200和400μg/mL的药剂，均匀喷施在水稻叶片上，至有液滴落为止，24h之后，用含水稻白叶枯病原菌的剪刀进行剪叶接种，菌液为在水稻叶片叶尖1/3的部位，同时设不加药剂的清水对照。每个处理10-15个叶片，3次重复。施药14天后测定水稻叶片的病斑长度，依据病斑长度计算其防治效果。

1.2治疗活性

使用带有菌液的剪刀将水稻叶片叶尖2-3cm的部分剪去，24小时之后，选择本发明杀菌剂N,N-乙撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(1T)、N,N-溴丙撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(2T)、N,N-戊撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(5T)噻唑锌、噻菌铜分别加DMF溶解，然后用0.1％的Tween-80溶液配制成浓度为100、200和400μg/mL的药剂，均匀喷施在水稻叶片上，至有液滴落为止，同时设不加药剂的清水对照。每株水稻处理10-15个叶片。施药14天后测定水稻叶片的病斑长度，依据病斑长度计算其防治效果。

本发明杀菌剂N,N-乙撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(1T)、N,N-溴丙撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(2T)、N,N-戊撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(5T)对水稻细菌性条斑病活体盆栽试验保护和治疗效果试验，采用压渗法测定本发明杀菌剂N,N-乙撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(1T)、N,N-溴丙撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(2T)、N,N-戊撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(5T)在浓度为100、200和400μg/mL条件下，对水稻细菌性条斑病的活体盆栽保护和治疗效果试验。

2.1保护活性

选择本发明杀菌剂N,N-乙撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(1T)、N,N-溴丙撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(2T)、N,N-戊撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(5T)噻菌铜和噻唑锌，分别加200μL的DMF溶解，接着用0.1％的Tween-80溶液配成浓度为100、200和400μg/mL的药剂，均匀喷施在水稻叶片上，至有液滴落为止，24h之后，用装有水稻细菌性条斑病菌的定量注射器进行压渗接种，压渗部位为在水稻叶片叶尖1/3-1/2的部位，同时设不加药剂的清水对照。每个处理10-15个叶片，3次重复。施药14天后测定水稻叶片的病斑长度，依据病斑长度计算其防治效果。

2.2治疗活性

使用装有水稻细菌性条斑病菌的定量注射器在水稻叶尖1/3-1/2的部位进行压渗接菌，24小时之后，选择本发明杀菌剂N,N-乙撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(1T)、N,N-溴丙撑-双(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(2T)、N,N-戊撑-双-(2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑)(5T)噻菌铜和噻唑锌，分别加DMF溶解，然后用0.1％的Tween-80溶液配制成浓度为100、200和400μg/mL的药剂，均匀喷施在水稻叶片上，至有液滴落为止，同时设不加药剂的清水对照。每株水稻处理10-15个叶片。施药14天后测定水稻叶片的病斑长度，依据病斑长度计算其防治效果。

表11本发明杀菌剂1T、2T、5T、噻唑锌和噻菌铜对水稻白叶枯病的保护活性效果

注1：本发明杀菌剂1T、2T、5T为原药；噻唑锌：20％悬浮剂；噻菌酮：20％悬浮剂注2：药后14天考察防治效果

注3：

表12本发明杀菌剂1T、2T、5T、噻唑锌和噻菌铜对水稻白叶枯病的治疗活性效果

注1：本发明杀菌剂1T、2T、5T为原药；噻唑锌：20％悬浮剂；噻菌酮：20％悬浮剂

注2：施药后14天考察防治效果

注3：

结果与讨论：由表11可以看出，本发明杀菌剂5T、2T、1T、噻唑锌和噻菌铜对水稻白叶枯病在不同的浓度条件下，对水稻白叶枯病具有一定的保护效果。在浓度400μg/mL条件下，本发明杀菌剂5T、2T、1T、噻唑锌和噻菌铜对水稻白叶枯病的保护效果分别为90.26％、55.66％、64.56％、78.87％和65.30％。其中本发明杀菌剂(5T)对水稻白叶枯病具有较好的保护效果，高于商品药剂噻唑锌高于10个百分点，更高出商品药剂噻菌铜21个百分点。

由表12可以看出，本发明杀菌剂5T、2T、1T、噻唑锌和噻菌铜对水稻白叶枯病在不同的浓度条件下，对水稻白叶枯病具有一定的治疗效果。在浓度400μg/mL条件下，本发明杀菌剂5T、2T、1T、噻唑锌和噻菌铜对水稻白叶枯病的治疗效果分别为85.52％、54.20％、62.73％、81.78％和65.30％。其中本发明杀菌剂5T对水稻白叶枯病具有良好的治疗效果，优于商品药剂噻唑锌，更明显高于商品药剂噻菌铜20个百分点。

由以上表11和表12可以看出本发明杀菌剂5T对水稻白叶枯病具有较好的治疗和保护效果，由此可证明本发明杀菌剂具有很强的杀菌效果。

表13本发明杀菌剂5T、2T、1T噻唑锌和噻菌铜对水稻细菌性条斑病的保护活性效果

注1：本发明杀菌剂5T、2T、1T为原药；噻唑锌：20％悬浮剂；噻菌酮：20％悬浮剂

注2：药后14天考察防治效果

注3：

表14本发明杀菌剂5T、2T、1T噻唑锌和噻菌铜对水稻细菌性条斑病的治疗活性效果

注1：本发明杀菌剂5T、2T、1T为原药；噻唑锌：20％悬浮剂；噻菌酮：20％悬浮剂

注2：药后14天考察防治效果

注3：

结果与讨论：由表13可以看出，本发明杀菌剂5T、2T、1T、噻唑锌和噻菌铜在不同的浓度条件下，对水稻细菌性条斑病具有一定的保护效果。在浓度400μg/mL条件下，本发明杀菌剂5T、2T、1T、噻唑锌和噻菌铜对水稻细菌性条斑病的保护效果分别为73.40％、46.87％、49.73％、72.76％和67.15％。其中本发明杀菌剂5T对水稻细菌性条斑病具有较好的保护效果，优于商品药剂噻唑锌，高于商品药剂噻菌铜6个百分点。

由表14可以看出，本发明杀菌剂5T、2T、1T、噻唑锌和噻菌铜在不同的浓度条件下，对水稻细菌性条斑病具有一定的治疗效果。在浓度400μg/mL条件下，本发明杀菌剂5T、2T、1T、噻唑锌和噻菌铜对水稻细菌性条斑病的治疗效果分别为72.37％、43.44％、46.87％、68.49％、66.13％。其中本发明杀菌剂(5T)对水稻细菌性条斑病具有良好的治疗效果，高于商品药剂噻唑锌4个百分点，更明显高于商品药剂噻菌铜6个百分点。

本发明所述由于在1,3,4-噻二唑的氨基位置上引入五个亚甲基，因而大幅度提高了杀菌活性，从温室的活体盆栽试验结果可进一步证实，在相同浓度下，本发明杀菌剂对水稻白叶枯病的防效比CN1227224A公开的杀菌剂噻菌铜(龙克菌)，效果提高15-20个百分点。由此可见本发明杀菌剂对水稻白叶枯具有很好的防治效果，另外，该杀菌剂对水稻细菌性条斑病、柑橘溃疡病、柑橘溃黄龙病、番茄青枯病、烟草青枯病、桃树穿孔病、甘蓝黑腐病、白菜软腐病、甜瓜细菌性角斑病和西瓜细菌性果腐病也具有良好的防治效果。

可以将上述所得的原药和陶土以及表面活性剂进行研磨粉碎制成不同比例的剂型，其剂型包括乳油、可湿性粉剂、悬浮剂、粉剂、可溶性粉剂、水剂、水分散粒剂、烟剂、颗粒剂、种衣剂、干拌种剂、湿拌种剂或涂布剂中的一种或多种。使用时，用水配制成200-400μg/mL，对植物叶面进行喷雾。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。