用于癌症免疫疗法的方法和组合物

序列表

本申请含有序列表，该序列表已经以ASCII格式以电子方式提交并且以全文引用的方式并入本文中。所述ASCII副本创建于2021年6月11日，命名为50474-209WO2_Sequence_Listing_6.11.21_ST25，并且大小为398,463个字节。

相关专利申请的交叉引用

本申请要求于2020年6月12日提交的美国临时专利申请号63/038,559的优先权权益，该临时专利申请的内容全文以引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及使用PD-L1轴结合拮抗剂治疗癌症的诊断和治疗方法。还提供了相关试剂盒和组合物。

背景技术

癌症仍然是对人类健康最致命的威胁之一。在美国，癌症每年侵袭近130万新患者，是仅次于心脏病的第二大死亡原因，约占死亡人数的四分之一。另外，据预测，癌症可能在5年内超过心血管疾病而成为第一大死亡原因。实体肿瘤是造成这些死亡的主要原因。

用免疫检查点抑制剂开展的人体研究已经证明了利用免疫系统来控制并根除肿瘤生长的希望。程序性死亡1(PD-1)受体及其配体程序性死亡配体1(PD-L1)是免疫检查点蛋白质，与慢性感染、妊娠、同种异体移植、自身免疫性疾病和癌症期间免疫系统应答的抑制有关。PD-L1通过与抑制性受体PD-1结合来调节免疫应答，该抑制性受体在T细胞、B细胞和单核细胞的表面上表达。PD-L1还通过与另一种受体B7-1相互作用，对T细胞功能产生负调节。PD-L1/PD-1与PD-L1/B7-1复合物的形成对T细胞受体信号传导产生负调节，从而导致T细胞活化的下调以及抗肿瘤免疫活性的抑制。

尽管在某些癌症的医学治疗方面取得了重大进展，但在过去的20年中，所有癌症的5年总体存活率仅提高约10％。特别地，恶性实体瘤以不受控的方式转移和生长，这使得及时发现和治疗极其困难。

尽管在癌症的治疗方面取得了长足进步，但人们仍在寻求改善的诊断和治疗方法以及癌症疗法。

发明内容

本公开提供了用于治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))、子宫内膜癌、结肠腺癌、肾细胞癌、膀胱癌(例如，尿路上皮癌(UC))、肾癌(例如，肾细胞癌(RCC))和乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC)))的个体的治疗和诊断方法以及组合物。

在一个方面，本发明的特征在于一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种的表达水平，其中在该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一方面，本发明的特征在于一种为患有癌症的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种的表达水平，其中在该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在一些方面，样品中的两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于参考免疫评分表达水平，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种治疗患有癌症的个体的方法，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种的表达水平，其中确定该样品中的该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种治疗个体的癌症的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗患有癌症的个体的方法中的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种的表达水平，其中确定该样品中的该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗个体的癌症的PD-L1轴结合拮抗剂，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平。

在一些方面，免疫评分参考表达水平为参考群体中的两种或更多种基因的免疫评分表达水平。

在一些方面，参考群体为患有癌症的个体群体。

在一些方面，个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。

在一些方面，参考免疫评分表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考免疫评分表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。

在一些方面，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。

在一些方面，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。

在一些方面，化疗剂为多西他赛。

在一些方面，对治疗的应答性包含OS的延长、无进展存活期(PFS)的延长或经确定的最佳总应答(BCOR)的增加。

在一些方面，对治疗的应答性为总存活期(OS)的延长。

在一些方面，参考免疫评分表达水平为参考群体中两种或更多种基因中的每一种的表达水平的中位数。

在一些方面，基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的三种或更多种。

在一些方面，基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的四种或更多种。

在一些方面，基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的五种或更多种。

在一些方面，基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的六种或更多种。

在一些方面，基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的七种或更多种。

在一些方面，基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1。

在另一方面，本发明的特征在于一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的总存活期(OS)延长。

在另一方面，本发明的特征在于一种为患有癌症的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

在一些方面，样品中的一种或多种基因的免疫评分表达水平高于参考免疫评分表达水平，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种治疗患有癌症的个体的方法，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种的表达水平，其中确定该样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，从而将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种治疗个体的癌症的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗患有癌症的个体的方法中的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种的表达水平，其中确定该样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，从而将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗个体的癌症的PD-L1轴结合拮抗剂，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

在一些方面，确定基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种的免疫评分表达水平。

在一些方面，确定CD79A的免疫评分表达水平。

在一些方面，免疫评分参考表达水平为参考群体中的一种或多种基因的免疫评分表达水平。

在一些方面，参考群体为患有癌症的个体群体。

在一些方面，个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。

在一些方面，免疫评分参考表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考免疫评分表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。

在一些方面，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。

在一些方面，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。

在一些方面，化疗剂为多西他赛。

在一些方面，对治疗的应答性包含OS的延长、PFS的延长或BCOR的增加。

在一些方面，对治疗的应答性为总存活期(OS)的延长。

在一些方面，免疫评分参考表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的中位数。

在一些方面，中值表达水平为参考群体中两种或更多种基因中的每一种的表达水平的平均Z评分的中位数。

在一些方面，基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种。

在一些方面，该两种或更多种基因包括TNFRSF17和IGJ。

在一些方面，该两种基因由TNFRSF17和IGJ组成。

在一些方面，基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的三种或更多种。

在一些方面，基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的四种或更多种。

在一些方面，基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的五种或更多种。

在一些方面，基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的六种或更多种。

在一些方面，基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的七种或更多种。

在一些方面，基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1。

在另一方面，本发明的特征在于一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一方面，本发明的特征在于一种为患有癌症的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在前述两个方面中的任一者的一些实施例中，样品中的一种或多种基因的免疫评分表达水平高于参考免疫评分表达水平，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在其他方面，本发明的特征在于一种治疗患有癌症的个体的方法，该方法包括：

(a)确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的表达水平，其中确定该样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平；以及

(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种治疗个体的癌症的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在一些实施例中，免疫评分参考表达水平为参考群体中的一种或多种基因的免疫评分表达水平。

在一些实施例中，参考群体为患有癌症的个体群体。

在一些实施例中，个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。

在一些实施例中，参考免疫评分表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考免疫评分表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。

在一些实施例中，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。

在一些实施例中，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。

在一些实施例中，化疗剂为多西他赛。

在一些实施例中，对治疗的应答性包含OS的延长、PFS的延长或BCOR的增加。

在一些实施例中，对治疗的应答性包括总存活期(OS)的延长。

在一些实施例中，参考免疫评分表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的中位数。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的两种或更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的三种或更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的四种或更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的五种或更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的六种或更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的七种或更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的八种或更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的九种或更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的十种或更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7或IGLL5中的十一种或更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7或IGLL5中的十二种或更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7或IGLL5中的十三种或更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5。

在另一方面，本发明的特征在于一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

在另一方面，本发明的特征在于一种为患有癌症的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

在前述两个方面中的任一者的一些实施例中，样品中的一种或多种基因的免疫评分表达水平高于参考免疫评分表达水平，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种治疗患有癌症的个体的方法，该方法包括：

(a)确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的表达水平，其中确定该样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，从而将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长；以及

(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种治疗个体的癌症的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

在一些实施例中，免疫评分参考表达水平为参考群体中的一种或多种基因的免疫评分表达水平。

在一些实施例中，参考群体为患有癌症的个体群体。

在一些实施例中，个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。

在一些实施例中，免疫评分参考表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考免疫评分表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。

在一些实施例中，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。

在一些实施例中，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。

在一些实施例中，化疗剂为多西他赛。

在一些实施例中，对治疗的应答性包含OS的延长、PFS的延长或BCOR的增加。

在一些实施例中，对治疗的应答性包括总存活期(OS)的延长。

在一些实施例中，免疫评分参考表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的中位数。

在一些实施例中，中值表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的平均Z评分的中位数。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的两种或更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的三种或更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的四种或更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的五种或更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的六种或更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7或IGLL5中的七种和更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的八种或更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的九种或更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的十种或更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的十一种或更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的十二种或更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的十三种或更多种。

在一些实施例中，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5。

在另一方面，本发明的特征在于一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的肿瘤样品中三级淋巴结构(TLS)的存在，其中在肿瘤样品中存在TLS将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一方面，本发明的特征在于一种为患有癌症的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的肿瘤样品中TLS的存在，其中在肿瘤样品中存在TLS将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在一些方面，确定来自个体的样品中存在TLS，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种治疗患有癌症的个体的方法，该方法包括：(a)确定来自该个体的肿瘤样品中TLS的存在；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种治疗个体的癌症的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的肿瘤样品中存在TLS，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗患有癌症的个体的方法中的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：(a)确定来自该个体的肿瘤样品中TLS的存在；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗个体的癌症的PD-L1轴结合拮抗剂，其中该个体被确定为在来自该个体的肿瘤样品中存在TLS。

在一些方面，TLS的存在是通过组织学染色、免疫组织化学(IHC)、免疫荧光或基因表达分析来确定的。

在一些方面，组织学染色包括苏木精和伊红(H&E)染色。

在一些方面，IHC或免疫荧光包括检测CD62L、L-选择素、CD40或CD8。

在一些方面，使用MECA-79抗体检测CD62L或L-选择素。

在一些方面，基因表达分析包括确定样品中的TLS基因特征的表达水平。

在一些方面，TLS基因特征包括基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的一种或多种。

在一些方面，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种。

在另一方面，本发明的特征在于一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种的表达水平，其中在该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一方面，本发明的特征在于一种为患有癌症的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种的表达水平，其中在该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在一些方面，样品中的两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于参考免疫评分表达水平，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种治疗患有癌症的个体的方法，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种的表达水平，其中确定该样品中的该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种治疗个体的癌症的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗患有癌症的个体的方法中的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种的表达水平，其中确定该样品中的该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗个体的癌症的PD-L1轴结合拮抗剂，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平。

在一些方面，参考免疫评分表达水平为参考群体中的两种或更多种基因的免疫评分表达水平。

在一些方面，参考群体为患有癌症的个体群体。

在一些方面，个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。

在一些方面，参考免疫评分表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。

在一些方面，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。

在一些方面，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。

在一些方面，化疗剂为多西他赛。

在一些方面，对治疗的应答性包含OS的延长、PFS的延长或BCOR的增加。

在一些方面，对治疗的应答性为总存活期(OS)的延长。

在一些方面，参考免疫评分表达水平为参考群体中两种或更多种基因中的每一种的表达水平的中位数。

在一些方面，中值表达水平为参考群体中两种或更多种基因中的每一种的表达水平的平均Z评分的中位数。

在一些方面，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的三种或更多种。

在一些方面，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的四种或更多种。

在一些方面，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的五种或更多种。

在一些方面，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的六种或更多种。

在一些方面，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的七种或更多种。

在一些方面，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的八种或更多种。

在一些方面，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的九种或更多种。

在一些方面，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的十种或更多种。

在一些方面，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的十一种或更多种。

在一些方面，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13。

在一些方面，表达水平为核酸表达水平。

在一些方面，核酸表达水平为mRNA表达水平。

在一些方面，mRNA表达水平通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、FISH或它们的组合来确定。

在一些方面，mRNA表达水平使用RNA-seq进行检测。

在一些方面，表达水平为蛋白质表达水平。

在一些方面，蛋白质表达水平通过IHC、免疫荧光、质谱、流式细胞术和蛋白质印迹或它们的组合来确定。

在一些方面，检测肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、癌旁正常组织(NAT)细胞或它们的组合中的表达水平。

在另一方面，本发明的特征在于一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的肿瘤样品中的B细胞的数量，其中在肿瘤样品中的B细胞的数量高于B细胞的参考数量的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一方面，本发明的特征在于一种为患有癌症的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的肿瘤样品中的B细胞的数量，其中在该肿瘤样品中的B细胞的数量高于B细胞的参考数量的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在一些方面，样品中的B细胞的数量高于参考数量，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种治疗患有癌症的个体的方法，该方法包括：(a)确定来自该个体的肿瘤样品中的B细胞的数量；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种治疗个体的癌症的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的肿瘤样品中具有的B细胞的数量高于B细胞的参考数量，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗患有癌症的个体的方法中的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：(a)确定来自该个体的肿瘤样品中的B细胞的数量；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗个体的癌症的PD-L1轴结合拮抗剂，其中该个体已被确定为在来自该个体的肿瘤样品中具有的B细胞的数量高于B细胞的参考数量。

在一些方面，B细胞包括CD79+B细胞、IgG+B细胞和/或浆细胞。

在另一方面，本发明的特征在于一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的方法，该方法包括确定该个体在来自该个体的肿瘤样品中是否具有克隆扩增的B细胞，其中样品中克隆扩增的B细胞将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一方面，本发明的特征在于一种为患有癌症的个体选择疗法的方法，该方法包括确定该个体在来自该个体的肿瘤样品中是否具有克隆扩增的B细胞，其中样品中克隆扩增的B细胞将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在一些方面，肿瘤样品包含克隆扩增的B细胞，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种治疗患有癌症的个体的方法，该方法包括：(a)确定该个体在来自该个体的肿瘤样品中具有克隆扩增的B细胞；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种治疗个体的癌症的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的肿瘤样品中具有克隆扩增的B细胞，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗患有癌症的个体的方法中的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：(a)确定该个体在来自该个体的肿瘤样品中具有克隆扩增的B细胞；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗个体的癌症的PD-L1轴结合拮抗剂，其中该个体已被确定为在来自该个体的肿瘤样品中具有克隆扩增的B细胞。

在一些方面，克隆扩增的B细胞为克隆扩增的浆细胞。

在一些方面，克隆扩增的B细胞通过测量肿瘤样品中的B细胞受体(BCR)基因谱系的多样性来检测。

在一些方面，在来自个体的肿瘤样品中的BCR基因谱系的香农多样性指数(SDI)低于参考SDI的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在一些方面，样品为组织样品、细胞样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。

在一些方面，组织样品为肿瘤组织样品。

在一些方面，肿瘤样品为肿瘤组织样品。

在一些方面，肿瘤组织样品包含肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、NAT细胞或它们的组合。

在一些方面，肿瘤组织样品为福尔马林固定和石蜡包埋(FFPE)样品、存档样品、新鲜样品或冷冻样品。

在一些方面，肿瘤组织样品为FFPE样品。

在一些方面，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、间皮瘤、黑素瘤、头颈部癌、甲状腺癌、肉瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈样肉芽肿、Merkel细胞癌或血液恶性肿瘤。

在一些方面，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌或乳腺癌。

在一些方面，肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。

在一些方面，NSCLC为非鳞状NSCLC。

在一些方面，NSCLC为鳞状NSCLC。

在一些方面，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的OS延长、个体的PFS延长和/或个体的BCOR改善。

在一些方面，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的OS延长。

在一些方面，PD-L1轴结合拮抗剂选自由PD-L1结合拮抗剂、PD-1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂组成的组。

在一些方面，PD-L1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂。

在一些方面，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与其配体结合配偶体中的一个或多个的结合。

在一些方面，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与PD-1的结合。

在一些方面，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与B7-1的结合。

在一些方面，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与PD-1和B7-1两者的结合。

在一些方面，PD-L1结合拮抗剂为抗体或其抗原结合片段。

在一些方面，抗体选自由以下项组成的组：阿特珠单抗、MDX-1105、MEDI4736(德瓦鲁单抗)和MSB0010718C(阿维单抗)。

在一些方面，抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO:1的HVR-H1序列、SEQ ID NO:2的HVR-H2序列和SEQ ID NO:3的HVR-H3序列；以及轻链，其包含SEQ ID NO:4的HVR-L1序列、SEQ ID NO:5的HVR-L2序列和SEQ ID NO:6的HVR-L3序列。

在一些方面，抗体包含：重链可变区，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。

在一些方面，PD-L1轴结合拮抗剂为PD-1结合拮抗剂。

在一些方面，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与其配体结合配偶体中的一个或多个的结合。

在一些方面，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1的结合。

在一些方面，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L2的结合。

在一些方面，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1和PD-L2两者的结合。

在一些方面，PD-1结合拮抗剂为抗体或其抗原结合片段。

在一些方面，抗体选自由以下项组成的组：MDX-1106(纳武单抗)、MK-3475(派姆单抗)、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810和BGB-108。

在一些方面，PD-1结合拮抗剂为Fc融合蛋白。

在一些方面，Fc融合蛋白为AMP-224。

在一些方面，个体既往未针对该癌症进行过治疗。

在一些方面，个体既往未被施用过PD-L1轴结合拮抗剂。

在一些方面，癌症为NSCLC，并且其中个体不具有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变。

在一些方面，个体既往针对该癌症进行过治疗。

在一些方面，通过向个体施用含铂化疗剂，个体既往针对该癌症进行过治疗，并且其中个体对化疗剂无应答。

在一些方面，PD-L1轴结合拮抗剂作为单一疗法施用。

在一些方面，方法进一步包括施用有效量的一种或多种另外的治疗剂。

向该一种或多种另外的治疗剂包括抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂、免疫调节剂或它们的组合。

在一些方面，该个体为人。

在另一方面，本发明的特征在于一种试剂盒，该试剂盒包括PD-L1轴结合拮抗剂以及向个体施用PD-L1轴结合拮抗剂的说明书，该个体已按照本文所公开的方法中的任一者被鉴别为可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一方面，本发明的特征在于一种试剂盒，其包括PD-L1轴结合拮抗剂以及向已按照本文所公开的方法中的任一者为其选择包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体施用PD-L1轴结合拮抗剂的说明书。

在另一方面，本发明的特征在于一种用于鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的试剂盒，该试剂盒包括用于确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种的表达水平的试剂，其中在该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一方面，本发明的特征在于一种用于鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的试剂盒，该试剂盒包括用于确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种的表达水平的试剂，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体OS延长。

在另一方面，本发明的特征在于一种用于鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的试剂盒，该试剂盒包括用于确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的表达水平的试剂，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗患有癌症的个体的方法中的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：

(a)确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的表达水平，其中确定该样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平；以及

(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗个体的癌症的PD-L1轴结合拮抗剂，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平。

在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗患有癌症的个体的方法中的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：

(a)确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的表达水平，其中确定该样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，从而将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长；以及

(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗个体的癌症的PD-L1轴结合拮抗剂，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

在另一方面，本发明的特征在于一种用于鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的试剂盒，该试剂盒包括用于确定来自该个体的肿瘤样品中三级淋巴结构(TLS)的存在的试剂，其中在肿瘤样品中存在TLS将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一方面，本发明的特征在于一种用于鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的试剂盒，该试剂盒包括用于确定来自该个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种的表达水平的试剂，其中在该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一方面，本发明的特征在于一种用于鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的试剂盒，该试剂盒包括用于确定来自该个体的肿瘤样品中的B细胞的数量的试剂，其中在肿瘤样品中的B细胞的数量高于B细胞的参考数量的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一方面，本发明的特征在于一种用于鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的试剂盒，该试剂盒包括用于确定该个体在来自该个体的肿瘤样品中是否具有克隆扩增的B细胞的试剂，其中样品中克隆扩增的B细胞将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

附图说明

图1A至1C显示，在POPLAR 2期研究中，B细胞基因特征和CD79A与阿特珠单抗介导的存活期受益相关联。图1A：差异基因表达分析，显示了在比较OS≤6个月(n＝24)与OS≥12个月(n＝43)的患者时B细胞基因特征的富集。黄色圆圈指示B细胞基因转录本，并且红色圆圈指示T

图2A至2D显示，在多项3期研究中，B细胞基因特征高的患者与阿特珠单抗引起的肿瘤应答相关联。KM曲线，比较了富含B细胞基因特征(两者均高(大于中位数)和低(小于中位数)，如图所示)的患者的存活概率：在(图2A)OAK试验中(n＝727)，大于中位数的多西他赛组患者＝12.39个月，小于中位数的多西他赛组患者＝8.8个月，大于中位数的阿特珠单抗组患者＝18.04个月，小于中位数的阿特珠单抗组患者＝7.79个月)；以及在(图2B)BIRCH试验中(n＝591)，大于中位数的阿特珠单抗组患者组患者＝17.74，小于中位数的阿特珠单抗组患者＝14.09个月。图2C：患者群体中多西他赛和阿特珠单抗组中富含B细胞基因特征的患者的BCOR的比较，根据RECIST V1.1分类标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、进展性疾病(PD)、稳定疾病(SD)。多西他赛组的p值为0.34，阿特珠单抗组的p值为0.00094(Kruskal-Wallis检验)。图2D：OAK试验(n＝727)(大于中位数的多西他赛组患者＝4.17个月，小于中位数的多西他赛组患者＝2.83个月，大于中位数的阿特珠单抗组患者＝2.99个月，小于中位数的阿特珠单抗组患者＝1.64个月)中的无进展存活期(PFS)曲线。

图3A至3E显示，对阿特珠单抗有应答的患者具有浸润到肿瘤中的B细胞和TLS，其表现出与存活期受益相关。图3A：治疗前肺腺癌样品的免疫荧光代表性图像显示出高B细胞基因特征并且归类为阿特珠单抗应答者：CD79A以绿色显示，CD8以红色显示，Ki67以蓝色显示。比例尺：100mm。图3B：来自对阿特珠单抗有应答的患者的肺腺癌的代表性H&E染色，显示存在TLS，如标记所示。比例尺：500mm。图3C：CD79a基因表达的关联，比较了显示存在或不存在TLS的患者组织(***：p<0.001，配对t检验)。图3D：CD3D基因表达的关联，比较了显示存在或不存在TLS的患者组织(**：p<0.01，配对t检验)。图3E：在POPLAR试验中，多西他赛和阿特珠单抗组的总存活期(以月为单位)与存在/不存在TLS的关联(*：p<0.05，配对t检验)(n＝194)。

图4A至4D显示了TLS的免疫染色。来自表现出的B细胞基因特征高并且归类为阿特珠单抗应答者的患者的肺腺癌组织的IHC代表性图像，示出(图4A)存在TLS(如白色圆圈所示)时的苏木精和伊红(H&E)染色，(图4B)panCK和CD8(红色)染色，(图4C)PNAd(外周淋巴结地址素)(图4D)CD40染色。比例尺为20μm。

图5A至5D为KM曲线，比较了富含TLS基因特征的患者的存活概率：(图5A)在POPLAR试验中(n＝194)，大于中位数的多西他赛组患者＝10.63个月，小于中位数的多西他赛组患者＝9.9个月，大于中位数的阿特珠单抗组患者＝15.47个月，小于中位数的阿特珠单抗组患者＝8.54个月；以及(图5B)在OAK试验中(n＝727)，大于中位数的多西他赛组患者＝10.28个月，小于中位数的多西他赛组患者＝10.28个月，大于中位数的阿特珠单抗组患者＝14.32个月，小于中位数的阿特珠单抗组患者＝11.76个月。KM曲线，比较了富含生发中心基因特征的患者的存活概率：(图5C)在POPLAR试验中(n＝194)，大于中位数的多西他赛组患者＝8.87个月，小于中位数的多西他赛组患者＝10.05个月，小于中位数的阿特珠单抗组患者＝9.72个月；以及(图5D)在OAK试验中(n＝727)，大于中位数的多西他赛组患者＝11.43个月，小于中位数的多西他赛组患者＝8.9个月，大于中位数的阿特珠单抗组患者＝16.26个月，小于中位数的阿特珠单抗组患者＝9.95个月。

图6A至6E显示，获得阿特珠单抗介导的受益的患者富含B细胞谱系。图6A：KM曲线，比较了富含浆B细胞2-基因特征的患者的存活概率(n＝727)(大于中位数的多西他赛组患者＝11.07个月，小于中位数的多西他赛组患者＝9.53个月，大于中位数的阿特珠单抗组患者＝16.43个月，小于中位数的阿特珠单抗组患者＝7.82个月)。从有限的患者样品完成BCR测序(如图所示)，其中使用香农指数示出克隆性的多样性：(图6B)对照患者(n＝3)；(图6C)PR(红色)和SD(蓝色)患者在阿特珠单抗治疗前(n＝8)；(图6D)PD患者(n＝3)，并且显示了示出(图6E)香农指数变化的汇总图。

图7显示了POPLAR试验中基因的富集，并且提供了阿特珠单抗应答者富含的基因的列表及其HR和p值。

图8A和8B显示了B细胞与PD-L1状态的关联。量化B细胞基因特征与(图8A)免疫细胞PD-L1水平的关联的图，其中IC0＝0％、IC1＝1％至5％、IC2＝5％至49％、IC3＝50％以上(图8B)免疫和肿瘤细胞PD-L1通过SP142 PD-L1测定(Wilcoxon配对分析)来确定。

图9A至9F显示了TLS流行率及其关联。图9A：基于组织学的TLS(包含生发中心)和淋巴聚集体(无生发中心)的分布。图9B：TLS在活检和切除样品中的分布。通过IHC鉴别的TLS存在与基于RNA测序的(图9C)B细胞、(图9D)T

图10A至10D显示了B细胞和TLS基因特征与其他生物标志物的关联。量化B细胞特征与(图10A)肿瘤突变负担(TMB)和(图10B)STK11突变状态的关联的图。示出TLS基因特征与(图10C)TMB和(图10D)STK11突变状态的关联的图(Wilcoxon配对分析)。

图11A至11C显示了存活期受益与B细胞免疫表型的关联。KM曲线，比较了富含以下的患者的存活概率(n＝727)：(图11A)初始B细胞基因特征，大于中位数的多西他赛组患者＝10.71个月，小于中位数的多西他赛组患者＝9.9个月，大于中位数的阿特珠单抗组患者＝13.47个月，小于中位数的阿特珠单抗组患者＝11.79个月；(图11B)记忆B细胞特征，大于中位数的多西他赛组患者＝12.39个月，小于中位数的多西他赛组患者＝8.8个月，大于中位数的阿特珠单抗组患者＝17.64个月，小于中位数的阿特珠单抗组患者＝8.9个月；以及(图11C)浆B细胞，大于中位数的多西他赛组患者＝11.53个月，小于中位数的多西他赛组患者＝9.72个月，大于中位数的阿特珠单抗组患者＝15.49个月，小于中位数的阿特珠单抗组患者＝9.72个月。

图12A至12E显示了IgG亚型浆细胞在阿特珠单抗应答者中的富集。图12A显示％IgG；图12B显示了IgG与IgM的比率；图12C显示％IgM；图12D显示了与总IgG和IgM含量相比的IgG的相对量；并且图12E显示了％IgA。根据有限的患者样品编制的不同Ig结构域的BCR测序汇总图，在阿特珠单抗治疗前后，根据RECIST v1.1将患者归类为PR(棕色)、SD(蓝色)和PD(红色)患者(n＝17)。

图13A至13D显示了存活期受益与B细胞免疫表型的关联。KM曲线，比较了富含以下的患者的存活概率：(图13A)在OAK试验中，富含T细胞效应基因特征以及CD79A，大于中位数的多西他赛组患者＝12.97个月，小于中位数的多西他赛组患者＝9.12个月，大于中位数的阿特珠单抗组患者＝15.9个月，小于中位数的阿特珠单抗组患者＝9.48个月；(图13B)在POPLAR试验中，富含T细胞效应基因特征以及CD79A，大于中位数的多西他赛组患者＝9.63个月，小于中位数的多西他赛组患者＝9.35个月，小于中位数的阿特珠单抗组患者＝8.54个月；(图13C)在OAK试验中，富含T细胞效应基因特征，大于中位数的多西他赛组患者＝11.1个月，小于中位数的多西他赛组患者＝9.82个月，大于中位数的阿特珠单抗组患者＝15.34个月，小于中位数的阿特珠单抗组患者＝10.12个月；以及(图13D)在POPLAR试验中，富含T细胞效应基因特征，大于中位数的多西他赛组患者＝9.72个月，小于中位数的多西他赛组患者＝9.23个月，大于中位数的阿特珠单抗组患者＝15.47个月，小于中位数的阿特珠单抗组患者＝9.72个月。

图14A至14C显示B细胞特征与OS受益的关联在主要亚组中是一致的。在主要亚组中，B细胞特征高与阿特珠单抗介导的OS受益相关联：(图14A)鳞状vs非鳞状，(图14B)活检vs切除，以及(图14C)肺肿瘤vs淋巴结转移。

图15A至15G显示，在接受用阿特珠单抗治疗的NSCLC患者中，肿瘤内B细胞与增加的OS相关联。(图15A)示出来自OAK的在用阿特珠单抗治疗后具有<6个月的OS的患者(n＝205)与具有>12个月的OS的患者(n＝205)之间的差异表达基因的火山图(FDR P<0.05，绝对logFC≥0.5)。(图15B)与图15A相同，在接受用多西他赛治疗的患者中。(图15C至15F)Kaplan Meier(KM)曲线，比较了富含CD79A、CD19、IFNG和IFN诱导型趋化因子CXCL10的患者的存活概率。基因表达分为高(上三分位数T3)或低/中(三分位数T1和T2)。(图15G)来自两例对阿特珠单抗有应答的患者(左图)和两例对阿特珠单抗无应答的患者的治疗前肺腺癌肿瘤的代表性免疫荧光图像。(比例尺：100μm)。

图16A至16D显示了NSCLC肿瘤中三个B细胞亚群的鉴别。(图16A)左：20,362个细胞(点)的UMAP降维。相同的UMAP在右上角给出。右下：每个簇中来自转移性淋巴结(mLN)、非转移性淋巴结(nLN)、正常邻近肺组织(nLung)、肿瘤活检(Tbio)和肿瘤切除(T res)。底部中心：图16A的聚类中所示的标志物的相对平均表达。(图16B)左：图16A中给出的簇的每例患者的细胞分数(行)。右侧：图16A中的簇中每例患者的绝对细胞数量。(图16C)小提琴图，示出图16A的簇中的标记基因的表达。(图16D)通过CyTOF分析的来自六份采购的新鲜NSCLC肿瘤样品的B细胞亚群的UMAP，概括了滤泡性B细胞(HLA-DR+,CD38-)、生发中心(GC)B细胞(HLA-DR+,CD38+Ki67+)和浆细胞(HLA-DR-,CD38++)的存在。

图17A和17B显示了批量RNAseq谱中的B细胞亚群特征。(图17A)在OAK中从scRNA-seq数据中鉴别出的三种B细胞特征的分层聚类。(图17B)散点图，示出浆细胞、生发中心B细胞与滤泡性B细胞特征之间的相关性。报告了皮尔逊R值。

图18A至18F显示浆细胞特征独立地预测对阿特珠单抗的应答。(图18A至18C)三种特征中的每一种的OS的Kaplan-Meier曲线，分为T3(上三分位数)与T1-T2(下/中三分位数)。报告了对数秩p值。(图18D)热图，示出检验各组内和各组之间的风险比的Cox比例风险模型的结果。点代表具有统计显著性的HR(p<0.05)。(图18E)森林图，示出单变量相互作用模型中三种B细胞特征和先前报道的8基因T效应子特征(tGE8)的显著性，其中考虑到特征评分与治疗组之间的相互作用。(图18F)森林图，示出图18E中所示的四种特征在阿特珠单抗组(左图)和多西他赛组(右图)的多变量分析中的显著性。在所有模型中，将特征分为T3与T1-T2。

图19A至19C显示患有TLS/LA+肿瘤的患者对用阿特珠单抗治疗表现出改善的OS。(图19A)H&E染色，示出来自POPLAR的代表性样品中的具有三级淋巴结构(TLS，左图)、仅有淋巴聚集体(中图)或两者皆无(右图)的肿瘤。(图19B)条形图，描绘了在POPLAR中各治疗组中具有TLS、仅有淋巴聚集体(LA)或两者皆无的肿瘤的比例。(图19C)Kaplan-Meier曲线，代表按治疗组给出的具有TLS或LA的肿瘤与两者皆无的肿瘤的OS。

图20A至20C显示浆细胞富含TLS/LA+肿瘤。(图20A)三种B细胞亚群特征的分层聚类。样品按TLS/LA状态排序。(图20B)火山图，描绘了具有TLS和/或LA的肿瘤与两者皆无的肿瘤之间的差异表达基因。突出显示了来自三种B细胞特征的基因。(图20C)小提琴图，示出浆细胞、生发中心B细胞和滤泡性B细胞的特征z评分，按TLS/LA状态分组。报告了Mann-Whitney p值。

图21A至21F提供了有关图15A至15G中所示数据的更多信息。(图21A)示出来自OAK的在用阿特珠单抗治疗后具有<6个月的POPLAR的患者(n＝58)与具有>12个月的OS的患者(n＝87)之间的差异表达基因的火山图(FDR P<0.05，绝对logFC≥0.5)。(图21B)与图21A相同，在接受用多西他赛治疗的患者中。(图21C至21F)Kaplan Meier(KM)曲线，比较了富含CD79A、CD19、IFNG和IFN诱导型趋化因子CXCL10的患者的存活概率。基因表达分为高(上三分位数T3)或低/中(三分位数T1和T2)。

图22A和22B提供了有关图16A至16D中所示数据的更多信息。(图22A)非B细胞scRNA-seq区室中滤泡性B细胞、浆细胞和GC B细胞的推定特征基因的表达。突出显示用于整体反卷积的候选标志物，指明由于整体高背景而去除特征基因的原因。(图22B)B细胞内scRNA-seq表达的UMAP投影，描绘了滤泡性B细胞、浆细胞和GC B细胞，概括了滤泡性B细胞(HLA-DR+,CD38-)、生发中心(GC)B细胞(HLA-DR+,CD38+Ki67+)和浆细胞(HLADR-,CD38++)的CyTOF结果。

图23为OAK中所有样品中B细胞亚群特征基因的皮尔逊相关性，如下文实例1中所述。

图24A至24E提供了有关图18A至18F的更多信息。(图24A)按各组内最佳总体缓解为客观缓解或持久稳定疾病(SD且PFS≥6个月)与进展性疾病或非持久稳定疾病(SD且PFS<6个月)进行三级分层的二分浆细胞特征评分。p值为Fisher精确检验。(图24B至24D)三种特征中的每一种的OS的Kaplan-Meier曲线，分为T3(上三分位数)与T1-T2(下/中三分位数)。报告了对数秩P值。(图24E)针对浆细胞特征的OS的Kaplan-Meier曲线，在TCGA 365LUAD/LUSC数据中分为T3与T1-2。显示了浆细胞特征高的总存活期的风险比和相关P值。

具体实施方式

本公开提供了用于治疗癌症(例如，肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))、膀胱癌(例如，尿路上皮癌(UC))、肾癌(例如，肾细胞癌(RCC))和乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC)))的诊断方法、治疗方法和组合物。

本公开至少部分地基于以下发现：本文所公开的生物标志物中的一种或多种，例如，表1至17中任一者中列出的任何基因的存在和/或表达水平、B细胞特征(例如，浆B细胞特征)的存在和/或表达水平、三级淋巴结构(TLS)的存在、TLS特征的存在和/或表达水平、B细胞的存在和/或数量和/或克隆扩增的B细胞的存在和/或，可用于鉴别和选择可能受益于用PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))治疗的个体。

例如，如以下实例1中所述，本公开证明CD79A和其他B细胞特征基因(包括浆B细胞特征基因)的升高的表达水平与接受用抗PD-L1抗体阿特珠单抗治疗的NSCLC患者的改善的总存活期(OS)相关联。类似地，三级淋巴结构(TLS)的存在以及TLS特征基因的升高的表达水平也与接受用抗PD-L1抗体阿特珠单抗治疗的NSCLC患者的改善的OS相关联。因此，本文所公开的生物标志物可用于例如鉴别可能受益于用PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))治疗的个体、用于为患者选择优化的癌症疗法以及用于为可能受益的患者提供个性化治疗方法。

I.定义

如本文所用的术语“约”是指为此技术领域中的技术人员容易知晓的相应值的常见误差范围。在本文中提及“约”值或参数包括(且描述)涉及该值或参数本身的实施例。

如本文所用，“施用”意指给予受试者一定剂量的化合物(例如，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))或组合物(例如，药物组合物，例如包含PD-L1轴结合拮抗剂的药物组合物)的方法。本文所述方法中使用的化合物和/或组合物可以经下列途径施用：例如，静脉内(例如，通过静脉内输注)、皮下、肌内、皮内、经皮、动脉内、腹膜内、病灶内、颅内、关节内、前列腺内、胸膜内、气管内、鼻内、玻璃体内、阴道内、直肠内、局部、瘤内、腹腔内、结膜下、囊内、粘膜、心包内、脐内、眼内、经口、局部、通过吸入、通过注射、通过输注、通过连续输注、通过局部灌注直接浸浴靶细胞、通过导管、通过灌洗、以乳霜或以脂质组合物。施用方法可以根据多种因素而变化(例如，待施用的化合物或组合物以及待治疗的病症、疾病或疾病的严重程度)。

“亲和力”是指分子(例如，抗体)的单个结合位点与其结合配偶体(例如，抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另有说明，否则如本文所用，“结合亲和力”是指内在结合亲和力，其反映了结合对的成员(例如，抗体和抗原)之间的1:1相互作用。分子X对其配偶体Y的亲和力一般可由解离常数(K

“亲和力成熟的”的抗体是指在一个或多个高变区(HVR)中具有一个或多个改变的抗体，与不具有此类改变的亲本抗体相比，此类改变导致了抗体对抗原的亲和力的改善。

如本文所用的“扩增”通常是指产生所需序列的多个拷贝的过程。“多拷贝”意指至少两个拷贝。“拷贝”不一定意指与模板序列具有完美的序列互补性或同一性。例如，拷贝可包括核苷酸类似物，例如脱氧肌苷、有意的序列改变(例如通过包含与模板可杂交但不互补的序列的引物所引入的序列改变)和/或扩增过程中发生的序列错误。

本文的术语“抗体”以最广泛的含义使用，并且包括各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段，只要它们表现出所需的抗原结合活性即可。

“抗体片段”是指除了完整抗体以外的分子，其包含完整抗体的一部分且结合完整抗体结合的抗原。抗体片段的实例包括但不限于Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')

与参考抗体“结合至相同表位的抗体”是指在竞争测定中阻断参考抗体与其抗原的结合达50％或更高的抗体，反之，参考抗体在竞争测定中阻断该抗体与其抗原的结合达50％或更高。本文提供一种示例性竞争测定。

术语“抗PD-L1抗体”和“结合PD-L1的抗体”是指这样的抗体，其能够以足够的亲和力结合PD-L1，使得该抗体可用作靶向PD-L1的诊断和/或治疗剂。在一个实施例中，例如通过放射免疫测定(RIA)所测量的，抗PD-L1抗体与不相关的非PD-L1蛋白的结合程度小于该抗体与PD-L1的结合程度的约10％。在某些实施例中，抗PD-L1抗体与PD-L1的表位结合，该表位在来自不同物种的PD-L1中是保守的。在某些实施例中，抗PD-L1抗体为阿特珠单抗。PD-L1(程序性死亡配体1)在本领域中也称为“程序性细胞死亡1配体1”、“PDCD1LG1”、“CD274”、“B7-H”和“PDL1”。示例性人PD-L1示出在UniProtKB/Swiss-Prot登录号Q9NZQ7.1中。

术语“抗癌疗法”是指用于治疗癌症(例如，肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC)，包括非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC)、膀胱癌(例如，尿路上皮癌(UC))、肾癌(例如，肾细胞癌(RCC))或乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC)))的疗法。抗癌治疗剂的实例包括但不限于例如PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))、化疗剂、生长抑制剂、细胞毒性剂、放疗中使用的药剂、抗血管生成剂、凋亡剂、抗微管蛋白剂和其他治疗癌症的药剂(例如，抗-CD20抗体)、血小板衍生生长因子抑制剂(例如，GLEEVEC

如本文中可互换使用的“制品”或“试剂盒”是指任何制品(例如，包装或容器)或试剂盒，其包含至少一种试剂，例如，用于治疗疾病或疾患(例如癌症，例如，肺癌(例如NSCLC，包括非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC)、膀胱癌(例如UC)、肾癌(例如RCC)或乳腺癌(例如TNBC))的药物，或用于特异性检测本文所述的生物标志物的探针(例如，核酸探针或抗体)。在某些实施例中，制品或试剂盒作为用于执行本文所述方法的单元来推销、分发或贩售。

本文中使用的短语“基于”意指有关一种或多种生物标记物的信息用于告知治疗决策、包装插页或市场营销/促销指南等上提供的信息。

如本文所用的术语“B细胞”是指在骨髓内成熟的淋巴细胞，并且包括但不限于初始B细胞、记忆B细胞或浆B细胞(也称为浆细胞或效应B细胞)。B细胞在本领域中也称为“B淋巴细胞”。不同于其他淋巴细胞诸如T细胞或自然杀伤细胞，B细胞可在其质膜上表达B细胞受体(BCR)。

“B细胞受体”或“BCR”是位于B细胞质膜上的跨膜受体复合物。BCRs包括膜结合免疫球蛋白(mIg)部分(例如，mIgA、mIgG、mIgE、mIgM或mIgD)和由CD79A/CD79B异二聚体(也称为Ig-α/Ig-β)组成的信号转导部分。CD79A/CD79B异二聚体的每个成员横跨质膜，并且包括胞质尾(其包括基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM))。

“阻断性”抗体或“拮抗剂”抗体是抑制或降低其所结合的抗原的生物学活性的抗体。优选的阻断性抗体或拮抗剂抗体基本上或完全抑制抗原的生物活性。

“结合结构域”是指与靶表位、抗原、配体或受体特异性结合的化合物或分子的一部分。结合结构域包括但不限于抗体(例如，单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、人源化抗体和嵌合抗体)、抗体片段或其部分(例如，Fab片段、Fab'

如本文所用的术语“生物标志物”是指可在样品中检测到的指示物，例如预测性的、诊断性的和/或预后性的指示物(例如，表1至17中任一者中列出的任何基因，例如CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ、MZB1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、DERL3、JSRP1、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12和IGLC7中的一者或多者)。生物标志物可用作特征在于特定分子、病理学、组织学和/或临床特征的疾病或疾患的特定亚型(例如，癌症，例如肺癌(例如，NSCLC，包括非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))的指示物。在一些实施例中，生物标记物为基因。生物标志物包括但不限于多核苷酸(例如，DNA和/或RNA)、多核苷酸拷贝数改变(例如，DNA拷贝数)、多肽、多肽和多核苷酸修饰(例如，翻译后修饰)、碳水化合物、基于糖脂的分子标记物、细胞(例如，B细胞)和/或组织学结构(例如，三级淋巴结构)。

术语“生物标志物特征”、“特征”、“生物标志物表达特征”或“表达特征”在本文中可互换使用，并且是指其表达为指示物(例如，预测性的、诊断性的和/或预后性的指示物)的生物标志物的一种或组合(例如，表1至17中任一者中列出的任何基因(例如，CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ、MZB1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、DERL3、JSRP1、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12和IGLC7)中的一种或多种的免疫评分表达水平)。生物标志物特征可用作特征在于特定分子、病理学、组织学和/或临床特征的疾病或疾患的特定亚型(例如，癌症，例如肺癌(例如，NSCLC，包括非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))的指示物。在一些实施例中，生物标记物特征是“基因特征”。术语“基因特征”与“基因表达特征”可互换使用并且是指其表达为指标(例如，预测性、诊断性和/或预后性指标)的多核苷酸中的一种或组合。基因特征可以为例如：B细胞基因特征(例如，基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和/或MZB1中的一者或多者)、初始B细胞基因特征(例如，基因ABCB4、BCL7A、BEND5、BRAF、IL4R、LINC00921、MEP1A、MICAL3、NIPSNAP3B、PSG2、SELL、TCL1A、UGT1A8和/或ZNF286A中的一者或多者)、记忆B细胞基因特征(例如，基因AIM2、ALOX5、CLCA3P、FAM65B、IFNA10、IL7、NPIPB15、SP140、TNFRSF13B、TRAF4和/或ZBTB32中的一者或多者)、浆细胞基因特征(例如，基因DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和/或IGLL5中的一者或多者，和/或基因ABCB9、AMPD1、ANGPT4、ATXN8OS、C11、CCr10、HIST1H2AE、HIST1H2BG、IGHE、KCNA3、KCNG2、LOC100130100、MAN1A1、MANEA、MAST1、MROH7、MZB1、PAX7、PDK1、RASGRP3、REN、SPAG4、ST6GALNAC4、TGM5、UGT2B17、ZBP1和/或ZNF16中的一者或多者)、TLS特征(例如，基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和/或CXCL13中的一者或多者)或T效应子特征(例如，基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和/或CXCL10中的一者或多者)。在一些实施例中，生物标记物特征是“蛋白质特征”。术语“蛋白质特征”与“蛋白质表达特征”可互换使用并且是指其表达为指标(例如，预测性、诊断性和/或预后性指标)的多肽中的一种或组合。

除非另外指明，否则如本文所用的术语“CD79A”是指分化CD79A基因簇，包括来自任何脊椎动物来源的任何天然CD79A，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。CD79A在本领域中也称为Ig-α、B细胞抗原受体复合物相关蛋白α链和MB-1膜糖蛋白。该术语涵盖“全长”的未加工CD79A，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的CD79A。该术语还涵盖CD79A的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人CD79A的核酸序列列于SEQ ID NO:13中(NCBI参考序列：NM_001783.4)。由人CD79A编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:14(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“SLAMF7”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然SLAMF7(信号传导淋巴细胞活化分子(SLAM)家族成员7)，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”的未加工SLAMF7，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的SLAMF7。该术语还涵盖SLAMF7的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人SLAMF7的核酸序列列于SEQ ID NO:15中(NCBI参考序列：NM_021181.5)。由人SLAMF7编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQID NO:16(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“BTK”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然BTK(Bruton酪氨酸蛋白激酶)，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”的未加工BTK，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的BTK。该术语还涵盖BTK的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人BTK的核酸序列列于SEQ ID NO:17中(NCBI参考序列：NM_000061.2)。由人BTK编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:18中(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“TNFRSF17”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然TNFRSF17(肿瘤坏死因子受体超家族成员17)，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。TNFRSF17在本领域中也称为B细胞成熟抗原(BCMA)。该术语涵盖“全长”的未加工TNFRSF17，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的TNFRSF17。该术语还涵盖TNFRSF17的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人TNFRSF17的核酸序列列于SEQ ID NO:19中(NCBI参考序列：NM_001192.3)。由人TNFRSF17编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:20中(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“IGJ”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然IGJ(免疫球蛋白J链)，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语包括“全长”的未加工IGJ，以及通过细胞中加工产生的任何形式的IGJ。该术语还涵盖IGJ的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人IGJ的核酸序列列于SEQ ID NO:21中(NCBI参考序列：NM_144646.4)。由人IGJ编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:22中(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“IGLL5”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然IGLL5(免疫球蛋白λ样多肽5)，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。IGLL5在本领域中也称为IGL、IGLV和VL_MAR。该术语涵盖“全长”的未加工IGLL5，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的IGLL5。该术语还涵盖IGLL5的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人IGLL5的核酸序列列于SEQ ID NO:23中(NCBI参考序列：NM_001178126.2)。由人IGLL5编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:24(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“RBPJ”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然RBPJ(免疫球蛋白κJ区的重组信号结合蛋白)该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。RBPJ在本领域中也称为CBF1和无毛重组结合蛋白抑制因子。该术语涵盖“全长”的未加工PRBJ，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的RBPJ。该术语还涵盖RBPJ的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人RBPJ的核酸序列列于SEQ ID NO:25中(NCBI参考序列：NM_005349.3)。由人RBPJ编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:26中(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“MZB1”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然MZB1(边缘区B和B1细胞特异性蛋白)，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。MZB1在本领域中也称为MEDA-7、PACAP和pERp1。该术语涵盖“全长”的未加工MZB1，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的MZB1。该术语还涵盖MZB1的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人MZB1的核酸序列列于SEQ ID NO:27中(NCBI参考序列：NM_016459.4)。由人MZB1编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:28中(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“CCL2”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然CCL2(趋化因子(C-C基序)配体2)，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。CCL2在本领域中也称为单核细胞趋化蛋白1(MCP1)和小诱导细胞因子A2。该术语涵盖“全长”的未加工CCL2，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的CCL2。该术语还涵盖CCL2的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人CCL2的核酸序列列于SEQ ID NO:29中(NCBI参考序列：NM_002982.4)。由人CCL2编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:30中(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“CCL3”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然CCL3(趋化因子(C-C基序)配体3)，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。CCL3在本领域中也称为巨噬细胞炎性蛋白1-α(MIP-1-α)。该术语涵盖“全长”的未加工CCL3，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的CCL3。该术语还涵盖CCL3的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人CCL3的核酸序列列于SEQ ID NO:31中(NCBI参考序列：NM_002983.3)。由人CCL3编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:32中(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“CCL4”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然CCL4(趋化因子(C-C基序)配体4)，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。CCL4在本领域中也称为巨噬细胞炎性蛋白1-β(MIP-1-β)。该术语涵盖“全长”的未加工CCL4，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的CCL4。该术语还涵盖CCL4的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人CCL4的核酸序列列于SEQ ID NO:33中(NCBI参考序列：NM_002984.4)。由人CCL4编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:34中(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“CCL5”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然CCL5(趋化因子(C-C基序)配体5)，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。CCL5在本领域中也称为调节活化正常T细胞表达分泌因子(RANTES)、SCYA5、SIS-δ、SISd、TCP228和eoCP。该术语涵盖“全长”的未加工CCL5，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的CCL5。该术语还涵盖CCL5的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人CCL5的核酸序列列于SEQ ID NO:35中(欧洲核苷酸档案库登录号AF043341.1)。由人CCL5编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:36中(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“CCL8”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然CCL8(趋化因子(C-C基序)配体8)，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。CCL8在本领域中也称为单核细胞趋化蛋白2(MCP2)。该术语涵盖“全长”的未加工CCL8，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的CCL8。该术语还涵盖CCL8的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人CCL8的核酸序列列于SEQ ID NO:37中(NCBI参考序列：NM_005623.3)。由人CCL8编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:38中(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“CCL18”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然CCL18(趋化因子(C-C基序)配体18)，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。CCL18在本领域中也称为肺部活化调节趋化因子(PARC)、树突状细胞(DC)趋化因子1(DC-CK1)、替代巨噬细胞活化相关CC趋化因子-1(AMAC-1)和巨噬细胞炎性蛋白-4(MIP-4)。该术语涵盖“全长”的未加工CCL18，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的CCL18。该术语还涵盖CCL18的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人CCL18的核酸序列列于SEQ ID NO:39中(NCBI参考序列：NM_002988.4)。由人CCL18编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:40中(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“CCL19”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然CCL19(趋化因子(C-C基序)配体19)，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。CCL19在本领域中也称为EBI1配体趋化因子(ELC)和巨噬细胞炎性蛋白-3-β(MIP-3-β)。该术语涵盖“全长”的未加工CCL19，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的CCL19。该术语还涵盖CCL19的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人CCL19的核酸序列列于SEQ ID NO:41中(NCBI参考序列：NM_006274.3)。由人CCL19编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:42中(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“CCL21”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然CCL21(趋化因子(C-C基序)配体21)，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。CCL21在本领域中也称为6Ckine、exodus-2和二级淋巴组织趋化因子(SLC)。该术语涵盖“全长”的未加工CCL21，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的CCL21。该术语还涵盖CCL21的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人CCL21的核酸序列列于SEQ ID NO:43中(NCBI参考序列：NM_002989.4)。由人CCL21编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:44中(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“CXCL9”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然CXCL9(趋化因子(C-X-C基序)配体9)，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。CXCL9在本领域中也称为γ干扰素诱导单核因子(MIG)。该术语涵盖“全长”的未加工CXCL9，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的CXCL9。该术语还涵盖CXCL9的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人CXCL9的核酸序列列于SEQ ID NO:45中(NCBI参考序列：NM_002416.3)。由人CXCL9编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:46中(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“CXCL10”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然CXCL10(C-X-C基序趋化因子配体10)，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。CXCL10在本领域中也称为干扰素γ诱导蛋白10(IP-10)或小诱导细胞因子B10。该术语涵盖“全长”的未加工CXCL10，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的CXCL10。该术语还涵盖CXCL10的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人CXCL10的核酸序列列于SEQ ID NO:47中(NCBI参考序列：NM_001565.4)。由人CXCL10编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:48中(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“CXCL11”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然CXCL11(C-X-C基序趋化因子配体11)，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。CXCL11在本领域中也称为干扰素诱导T细胞α化学引诱物(I-TAC)和干扰素-γ诱导蛋白9(IP-9)。该术语涵盖“全长”的未加工CXCL11，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的CXCL11。该术语还涵盖CXCL11的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人CXCL11的核酸序列列于SEQ ID NO:49中(NCBI参考序列：NM_005409.5)。由人CXCL11编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:50中(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“CXCL13”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然CXCL13(C-X-C基序趋化因子配体13)，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。CXCL13在本领域中也称为B淋巴细胞化学引诱物(BLC)和B细胞吸引趋化因子1(BCA-1)。该术语涵盖“全长”的未加工CXCL13，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的CXCL13。该术语还涵盖CXCL13的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人CXCL13的核酸序列列于SEQ ID NO:51中(NCBI参考序列：NM_006419.2)。由人CXCL13编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:52中(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“CD8A”是指分化8a基因簇，包括来自任何脊椎动物来源的任何天然CD8A，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”的未加工CD8A，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的CD8A。该术语还涵盖CD8A的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人CD8A的核酸序列列于SEQ ID NO:53(GENBANK

除非另外指明，否则如本文所用的术语“EOMES”是指脱中胚蛋白基因，包括来自任何脊椎动物来源的任何天然EOMES，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。EOMES在本领域中也称为T-box脑蛋白2(Tbr2)。该术语涵盖“全长”的未加工EOMES，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的EOMES。该术语还涵盖EOMES的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人EOMES的核酸序列列于SEQ ID NO:55中(NCBI参考序列：NM_005442.4)。由人EOMES编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:56中(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“GZMA”是指颗粒酶A基因，包括来自任何脊椎动物来源的任何天然GZMA，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”的未加工GZMA，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的GZMA。该术语还涵盖GZMA的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人GZMA的核酸序列列于SEQ ID NO:57(GENBANK

除非另外指明，否则如本文所用的术语“TBX21”是指T-box转录因子TBX21基因，包括来自任何脊椎动物来源的任何天然TBX21，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。TBX21在本领域中也称为T-PET、T-bet、TBLYM和T-box21。该术语涵盖“全长”的未加工TBX21，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的TBX21。该术语还涵盖TBX21的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人TBX21的核酸序列列于SEQ ID NO:59中(NCBI参考序列：NM_013351.2)。由人TBX21编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:60中(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“IFNG”是指干扰素γ基因，包括来自任何脊椎动物来源的任何天然IFNG，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。IFNG在本领域中也称为II型干扰素。该术语涵盖“全长”的未加工IFNG，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的IFNG。该术语还涵盖IFNG的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人IFNG的核酸序列列于SEQ ID NO:61中(NCBI参考序列：NM_000619.3)。由人IFNG编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ IDNO:62(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“GZMB”是指颗粒酶B基因，包括来自任何脊椎动物来源的任何天然GZMB，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”的未加工GZMB，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的GZMB。该术语还涵盖GZMB的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人GZMB的核酸序列列于SEQ ID NO:63(GENBANK

除非另外指明，否则如本文所用的术语“DERL3”是指derlin-3基因，包括来自任何脊椎动物来源的任何天然DERL3，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”的未加工DERL3，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的DERL3。该术语还涵盖DERL3的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人DERL3的核酸序列列于SEQ ID NO:65中(欧洲核苷酸档案库登录号AK125830.1)。由人DERL3编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:66(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“JSRP1”是指连接肌质网蛋白1基因，包括来自任何脊椎动物来源的任何天然JSRP1，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”的未加工JSRP1，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的JSRP1。该术语还涵盖JSRP1的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人JSRP1的核酸序列列于SEQ ID NO:67中(欧洲核苷酸档案库登录号BC021201.2)。由人JSRP1编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:68(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“IGHG2”是指免疫球蛋白重链恒定γ2基因，包括来自任何脊椎动物来源的任何天然IGHG2，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”的未加工IGHG2，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的IGHG2。该术语还涵盖IGHG2的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人IGHG2的核酸序列列于SEQ ID NO:69中(欧洲核苷酸档案库登录号AL928742.3)。由人IGHG2编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:70(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“IGHGP”是指免疫球蛋白重链恒定γP基因，包括来自任何脊椎动物来源的任何天然IGHGP，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”的未加工IGHGP，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的IGHGP。该术语还涵盖IGHGP的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人IGHGP的核酸序列列于SEQ ID NO:71中(NCBI参考序列编号NG_001019.6)。

除非另外指明，否则如本文所用的术语“IGLV3-1”是指免疫球蛋白λ可变3-1基因，包括来自任何脊椎动物来源的任何天然IGLV3-1，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”的未加工IGLV3-1，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的IGLV3-1。该术语还涵盖IGLV3-1的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人IGLV3-1的核酸序列列于SEQ ID NO:72中(欧洲核苷酸档案库登录号AC245028.2)。由人IGLV3-1编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQID NO:73(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“IGLV6-57”是指免疫球蛋白λ可变6-57基因，包括来自任何脊椎动物来源的任何天然IGLV6-57，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”的未加工IGLV6-57，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的IGLV6-57。该术语还涵盖IGLV6-57的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人IGLV6-57的核酸序列列于SEQ ID NO:74中(欧洲核苷酸档案库登录号AC245060.1)。由人IGLV6-57编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:75(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“IGHA2”是指免疫球蛋白重链恒定α2基因，包括来自任何脊椎动物来源的任何天然IGHG2，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”的未加工IGHA2，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的IGHA2。该术语还涵盖IGHA2的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人IGHA2的核酸序列列于SEQ ID NO:76中(欧洲核苷酸档案库登录号AL928742.3)。由人IGHA2编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:77(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“IGKV4-1”是指免疫球蛋白κ可变4-1基因，包括来自任何脊椎动物来源的任何天然IGKV4-1，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”的未加工IGKV4-1，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的IGKV4-1。该术语还涵盖IGKV4-1的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人IGKV4-1的核酸序列列于SEQ ID NO:78中(欧洲核苷酸档案库登录号X02990.1)。由人IGKV4-1编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ IDNO:79(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“IGKV1-12”是指免疫球蛋白κ可变1-12基因，包括来自任何脊椎动物来源的任何天然IGKV1-12，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”的未加工IGKV1-12，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的IGKV1-12。该术语还涵盖IGKV1-12的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人IGKV1-12的核酸序列列于SEQ ID NO:80中(欧洲核苷酸档案库登录号AC245015.2)。由人IGKV1-12编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:81(UNIPROT

除非另外指明，否则如本文所用的术语“IGLC7”是指免疫球蛋白λ恒定7基因，包括来自任何脊椎动物来源的任何天然IGLC7，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”的未加工IGLC7，以及由细胞中的加工所产生的任何形式的IGLC7。该术语还涵盖IGLC7的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。示例性人IGLC7的核酸序列列于SEQ ID NO:82中(欧洲核苷酸档案库登录号AC245028.2)。由人IGLC7编码的示例性蛋白质的氨基酸序列示于SEQ ID NO:83(UNIPROT

术语“克隆扩增的B细胞”是指具有共同的抗原特异性的B细胞，如通过例如与BCR的mIg部分的序列同源性所评估。例如，克隆扩增的B细胞可以在其mIg部分重链和/或轻链中共有至少85％的序列同一性(例如，85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.9％或100％的序列同一性)，例如在其mIg部分重链和/或轻链的CDR1、CDR2和/或CDR3区域具有85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.9％或100％的序列同一性。

术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物中通常以细胞生长不受控制为特征的生理状况。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤。此类癌症的更具体的实例包括但不限于：肺癌，包括小细胞肺癌、NSCLC(例如，非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC)、肺腺癌和肺鳞癌；膀胱癌(例如，尿路上皮癌(UC)、肌层浸润性膀胱癌(MIBC)和BCG难治性非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC))；肾脏或肾癌(例如，肾细胞癌(RCC))；尿路癌；乳腺癌(例如，HER2+乳腺癌和三阴性乳腺癌(TNBC)，该TNBC是指雌激素受体(ER-)、孕激素受体(PR-)和HER2(HER2-)呈阴性)；前列腺癌，诸如去势抵抗性前列腺癌(CRPC)；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌(gastric/stomach cancer)，包括胃肠道癌和胃肠道间质癌；胰腺癌；胶质母细胞瘤；宫颈癌；卵巢癌；肝癌；肝细胞瘤；结肠癌；直肠癌；大肠癌；子宫内膜癌或子宫癌；唾液腺癌；前列腺癌；外阴癌；甲状腺癌；肝癌；肛门癌；阴茎癌；黑素瘤，包括浅表扩散性黑素瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、末梢型斑状恶性黑色素瘤，以及结节性黑素瘤；多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤(包括低度/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)；小淋巴细胞性(SL)NHL；中度/滤泡性NHL；中度弥漫性NHL；高度免疫母细胞性NHL；高度淋巴细胞性NHL；高度小型非裂解细胞NHL；巨大肿块NHL；套细胞淋巴瘤；AIDS相关淋巴瘤；以及瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia))；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；急性粒细胞性白血病(AML)；毛细胞白血病；慢性粒细胞白血病(CML)；移植后淋巴增生性疾病(PTLD)；以及骨髓增生异常综合征(MDS)，以及与斑痣性错构瘤病、水肿(诸如与脑肿瘤有关的疾病)、梅格斯综合征(Meigs'syndrome)、脑癌、头颈部癌和相关转移瘤相关的异常血管增生。

术语“细胞增殖性疾病”和“增殖性疾病”是指与某种程度的异常细胞增殖相关的病症。在一个实施例中，细胞增殖性疾患为癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC，包括非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))。在另一实施例中，细胞增殖性病症是肿瘤。

“化疗剂”是可用于治疗癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC，包括非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))的化合物。化疗剂的实例包括烷基化剂诸如噻替派和环磷酰胺

如本文所定义的化疗剂还包括“抗激素剂”或“内分泌治疗剂”，其用于调节、减少、阻断或抑制可促进癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC，包括非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))生长的激素的效应。它们本身可以是激素，包括但不限于：抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括

术语“嵌合”抗体是指这样的抗体，在该抗体中重链及/或轻链的一部分来源于特定来源或物种，而重链及/或轻链的其余部分来源于不同的来源或物种。

抗体的“类别”是指抗体的重链所具有的恒定结构域或恒定区的类型。存在五大类抗体：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且这些抗体中的一些可以进一步分为亚类(同种型)，例如IgG

如本文所用，术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞功能及/或导致细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如，At

本文所用的术语“同时”是指两种或更多种治疗剂的施用，其中至少部分施用在时间上重叠。因此，同时施用包括当中止一种或多种药剂的施用后继续一种或多种其他药剂施用的给药方案。

如本文所用，“延缓”疾患或疾病的发展意指延迟、阻碍、减慢、减缓、稳定和/或推迟疾病或疾患(例如癌症，例如肺癌(例如，NSCLC，包括非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))的发展。这种延迟可以具有不同的时间长度，这取决于病史和/或待治疗的受试者。对于本领域技术人员显而易见的是，充分或显著延迟实际上可以涵盖预防，因为受试者不会罹患该疾病。

术语“确定(determination)”、“确定(determining)”、“检测(detection)”、“检测(detecting)”及其语法变化形式包括任何确定或检测的手段，包括直接和间接确定或检测。

“疾患”或“疾病”是指可从治疗中受益的任何病状，包括但不限于慢性和急性疾患或疾病，其包括那些使哺乳动物易患该疾患的病理性病状(例如癌症，例如肺癌(例如，NSCLC，包括非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))。

如本文所用的术语“诊断”是指分子或病理性病状、疾病或疾患(例如癌症，例如肺癌(例如，NSCLC，包括非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))的确定或分类。例如，“诊断”可以指特定类型的癌症的鉴别。“诊断”还可以是指癌症的特定亚型的分类，例如，通过组织病理学标准或分子特征(例如，以生物标记物中的一种或组合表达为特征的亚型(例如，特定基因或由这些基因编码的蛋白质))。

“效应子功能”是指可归因于抗体的Fc区、随着抗体同种型的变化而变化的那些生物学活性。抗体效应子功能的实例包括：C1q结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体(例如，PD-L1)的下调；以及B细胞活化。

化合物例如PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))或它们的组合物(例如，药物组合物)的“有效量”是实现所需的治疗或预防效果的最小量，该治疗或预防效果为诸如特定疾病或疾患(例如，癌症，例如肺癌(例如，NSCLC，包括非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))的总存活期(OS)、无进展存活期(PFS)或总应答(例如，经确定的最佳总应答(BCOR))的可测量增加。本文的有效量可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及抗体在受试者中引起预期应答的能力等因素而变化。有效量也是治疗有益作用超过治疗的任何毒性或有害作用的量。对于预防用途，有益或预期结果包括诸如消除或降低风险，减轻严重程度或延迟疾病发作，其包括疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症以及在疾病发展过程中出现的中间病理表型。有效量可以一次或多次施用。出于本公开的目的，药物、化合物或药物组合物的有效量为足以直接或间接地进行预防或治疗的量。如在临床背景中所理解的，与另一药物、化合物或药物组合物结合可任选地达到有效量的药物、化合物或药物组合物。因此，可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑“有效量”，并且如果与一种或多种其他试剂结合可以获得或实现预期结果，则可以考虑给予有效量的单一药剂。例如，作为癌症治疗的有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以减少癌细胞的数量；减小原发性肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上减缓和优选地停止)癌细胞浸润周围器官；抑制(即，在一定程度上减缓和优选地停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解疾患相关的一种或多种症状。在某种程度上，药物可阻止生长和/或杀死既存癌细胞，它可以抑制细胞生长和/或具有细胞毒性。对于癌症疗法，例如，可以通过评估存活时间、疾病进展时间(TTP)、应答率(RR)、应答持续时间和/或生活质量来测量体内功效。

本文的术语“Fc区”用于定义免疫球蛋白重链的C末端区，该C末端区包含恒定区的至少一部分。该术语包括天然序列Fc区和变体Fc区。在一个实施例中，人IgG重链Fc区从Cys226或从Pro230延伸至重链的羧基末端。然而，Fc区的C-末端赖氨酸(Lys447)可以存在或不存在。除非本文另外规定，否则Fc区或恒定区中氨基酸残基的编号是根据EU编号系统，EU编号系统也称为EU索引，如在Kabat等人，Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，第5版，Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD,1991中所述。

“框架”或“FR”是指除高变区(HVR)残基之外的可变结构域残基。可变结构域的FR通常由以下四个FR结构域组成：FR1、FR2、FR3和FR4。因此，HVR和FR序列通常在VH(或VL)中以如下序列出现：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。

术语“全长抗体”、“完整抗体”及“全抗体”在本文中可互换地用于指代具有基本上类似于天然抗体结构的结构或具有含有如本文所定义的Fc区的重链的抗体。

“人抗体”是这样的抗体，该抗体具有的氨基酸序列对应于由人或人细胞产生的抗体的氨基酸序列，或来源于利用人抗体全套库或其他人抗体编码序列的非人源的抗体的氨基酸序列。人抗体的该定义特别地排除了包含非人抗原结合残基的人源化抗体。可以使用本领域已知的各种技术产生人抗体，包括噬菌体展示文库。Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.,227:381(1991)；Marks等人,J.Mol.Biol.,222:581(1991)。还可用于制备人类单克隆抗体的方法如Cole等人,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,AlanR.Liss,p.77(1985)；Boerner等人,J.Immunol.,147(1):86-95(1991)所述。另外参见vanDijk等人,Curr.Opin.Pharmacol.,5:368-74(2001)。可以通过向转基因动物施用抗原来制备人抗体，该转基因动物已经修饰以对抗原攻击产生应答而产生此类抗体，但其内源基因座已失效，例如，免疫异种小鼠(参见，例如，美国专利号6,075,181和6,150,584关于XENOMOUSE

“人源化”抗体是指这样的嵌合抗体，其包含来自非人HVR的氨基酸残基和来自人FR的氨基酸残基。在某些实施例中，人源化抗体将基本上包含所有的至少一个，通常两个可变结构域，其中所有或基本上所有HVR(例如CDR)对应于非人抗体的HVR，并且所有或基本上所有的FR对应于人抗体的FR。人源化抗体任选地可以包含来源于人抗体的抗体恒定区的至少一部分。“人源化形式”的抗体，例如，非人抗体，是指已经进行过人源化的抗体。

如本文所用的术语“高变区”或“HVR”是指在序列中高变(“互补决定区”或“CDR”)和/或形成结构上限定的环(“高变环”)和/或含有抗原接触残基(“抗原接触点”)的抗体可变结构域的区域每一种。通常，抗体包含六个HVR：三个在VH中(H1、H2、H3)，并且三个在VL中(L1、L2、L3)。本文中的示例性HVR包括：

(a)出现在以下氨基酸残基处的高可变环：26至32(L1)、50至52(L2)、91至96(L3)、26至32(H1)、53至55(H2)和96至101(H3)(Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.196:901-917(1987))；

(b)在氨基酸残基24-34(L1)、50-56(L2)、89-97(L3)、31-35b(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)处发生的CDR(Kabat等人，Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，第5版，Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))；

(c)在氨基酸残基27c-36(L1)、46-55(L2)、89-96(L3)、30-35b(H1)、47-58(H2)和93-101(H3)处发生的抗原接触点(MacCallum等人,J.Mol.Biol.262:732-745(1996))；以及

(d)(a)、(b)和/或(c)的组合，包括HVR氨基酸残基46-56(L2)、47-56(L2)、48-56(L2)、49-56(L2)、26-35(H1)、26-35b(H1)、49-65(H2)、93-102(H3)和94-102(H3)。

除非另外指明，否则可变结构域中的HVR残基和其他残基(例如，FR残基)在本文中根据Kabat等人，出处同上编号。

“分离的”抗体为已从其自然环境的组分中分离的抗体。在一些实施例中，通过例如电泳(例如，SDS-PAGE、等电聚焦(isoelectric focusing,IEF)、毛细管电泳)或色谱(例如，离子交换或反相HPLC)确定，将抗体纯化至大于95％或99％的纯度。关于评定抗体纯度的方法的综述，请参见例如Flatman等人，J.Chromatogr.B 848:79-87(2007)。

“分离的”核酸是指已从其自然环境的组分中分离的核酸分子。分离的核酸包括这样的核酸分子，其包含在通常含有核酸分子的细胞中，但该核酸分子存在于染色体外或与其天然染色体位置不同的染色体位置处。

当在本文中使用时，词语“标记”是指可检测的化合物或组合物。标记通常直接或间接缀合或融合至试剂，诸如多核苷酸探针或抗体，并有助于检测缀合或融合的试剂。标记本身可以是可检测的(例如，放射性同位素标记或荧光标记)，或者在酶标记的情况下，可以催化底物化合物或组合物的化学变化，从而产生可检测的产物。

一般而言，术语“表达的水平”或“表达水平”可互换使用，并且通常是指生物样品中生物标记物的量。“表达”通常是指通过其将信息(例如，基因编码的和/或表观遗传的)转换为细胞中存在并在细胞中运行的结构的过程。因此，如本文所用，“表达”可以指转录成多核苷酸、翻译成多肽，或者甚至是多核苷酸和/或多肽修饰(例如，多肽的翻译后修饰)。转录的多核苷酸、翻译的多肽或多核苷酸和/或多肽修饰(例如，多肽的翻译后修饰)的片段也应视为已表达，无论它们源自通过选择性剪接或降解的转录本生成的转录本，还是源自多肽的翻译后加工(例如，通过蛋白水解)。“表达的基因”包括转录为多核苷酸如mRNA，然后翻译为多肽的那些，以及还有转录为RNA但不翻译成多肽的(例如，转运RNA和核糖体RNA)那些。表达水平可通过本领域的技术人员已知并且也在本文中公开的方法进行测量，包括例如RT-qPCR和RNA-seq。评估的表达水平可用于确定对治疗的应答。

如本文所用的术语“免疫评分表达水平”是指一个数值，其反映与免疫应答有关的单个目的基因的表达水平(例如，归一化表达水平)或多个目的基因(例如，至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或更多个目的基因)的集合表达水平。可通过本领域技术人员已知的并且也在本文中公开的集合方法来确定一种以上目的基因的免疫评分表达水平，其包括例如通过计算所有目的基因的表达水平的中位数或均值。在集合之前，可以通过使用本领域技术人员已知并且在本文中公开的统计方法来归一化每个目的基因的表达水平，其包括，例如，归一化为一个或多个管家基因的表达水平，或归一化为总文库大小，或归一化为所有的测得基因的中位或平均表达水平值。在一些情况下，在多个目的基因集合之前，可通过计算每个目的基因的归一化表达水平的Z评分，使每个目的基因的归一化表达水平标准化。在一些情况下，每个目的基因可具有指定的权重分数，并且可通过合并权重分数以确定所有目的基因的加权表达水平的均值，从而计算多个目的基因的免疫评分表达水平。例如，免疫评分表达水平可以指反映选自表1至17中任一者的单个基因(例如，CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ、MZB1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、DERL3、JSRP1、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12和IGLC7)的归一化表达水平的数值。替代性地，免疫评分表达水平可以例如指反映表1至17中任一者中列出的基因(例如，CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ、MZB1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、DERL3、JSRP1、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12和IGLC7或它们的组合)中的至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种或更多种的集合归一化表达水平(例如，归一化表达水平的中位数或归一化表达水平的均值)的数值。在一些情况下，免疫评分表达水平可以例如指反映表1至17中任一者中列出的基因(例如，CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ、MZB1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、DERL3、JSRP1、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12和IGLC7或它们的组合)中的至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种、至少10种、至少11种、至少12种、至少13种、至少14种、至少15种、至少16种、至少17种、至少18种、至少19种或更多种的集合Z评分表达水平(例如，Z评分归一化表达水平的均值或Z评分归一化表达水平的中位数)的数值。

如本文所用，术语“参考免疫评分表达水平”是指这样的免疫评分表达水平，对另一种免疫评分表达水平(例如，对于表1至17中任一者中列出的基因(例如，CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ、MZB1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、DERL3、JSRP1、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12和IGLC7)中的一种或多种)与该免疫评分表达水平进行比较以例如做出诊断、预测、预后和/或治疗决定。例如，参考免疫评分表达水平可来源于参考样品、参考群体中的表达水平(例如，对于表1至17中任一者中列出的基因(例如，CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ、MZB1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、DERL3、JSRP1、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12和IGLC7)中的一种或多种)和/或预先指定的值(例如，之前确定满足以下条件的临界值：该临界值基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性与个体对非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性之间高于临界值和/或低于临界值的显著差异，明显(例如，具有统计学意义)区分参考群体中已接受用PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))治疗的个体的第一子集与在同一参考群体中已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性相对于个体对非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性高于临界值得到显著(例如，具有统计学意义)改善，并且/或者个体对非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性相对于个体对PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性低于临界值得到显著(例如，具有统计学意义)改善)。本领域的技术人员将认识到，参考免疫评分表达水平的数值可以因适应症(例如，癌症(例如，乳腺癌、肺癌(例如，NSCLC，包括非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC)、肾癌或膀胱癌)、用于检测表达水平的方法(例如，RNA-seq或RT-qPCR)、用于生成免疫评分的统计方法和/或所检查的基因的具体组合而改变。

“升高的表达”、“升高的表达水平”或“升高的水平”是指基因或基因的组合(例如，对于表1至17中任一者中列出的基因(例如，CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ、MZB1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、DERL3、JSRP1、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12和IGLC7)中的一种或多种)在受试者中相对于对照(诸如未患有的疾病或疾患(例如，癌症，例如肺癌(例如，NSCLC，包括非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))的一例或多例受试者)或内部对照(例如，管家基因)或参考水平诸如参考免疫评分表达水平的表达增加或水平升高。

“降低的表达”、“降低的表达水平”或“降低的水平”是指基因或基因的组合(例如，对于表1至17中任一者中列出的基因(例如，CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ、MZB1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、DERL3、JSRP1、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12和IGLC7)中的一种或多种)在受试者中相对于对照(诸如未患有的疾病或疾患(例如，癌症，例如肺癌(例如，NSCLC，包括非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))的一例或多例受试者)或内部对照(例如，管家基因)或参考水平诸如参考免疫评分表达水平的表达减少或水平降低。在一些实施例中，降低的表达为表达很少或不表达。

如本文所用，“参考基因”是指用于比较目的的一种基因或一组基因(例如，一种、两种、三种、四种、五种或六种或更多种基因)，诸如管家基因。“管家基因”在本文中是指编码蛋白质的一种基因或一组基因(例如，一种、两种、三种、四种、五种、或六种或更多种基因)，这些蛋白质的活性对于维持细胞功能至关重要，并且通常在所有细胞类型中类似地存在。

如本文所用的术语“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群体获得的抗体，即，除了可能的变体抗体(例如，含有天然存在的突变或在单克隆抗体制剂的生产过程中产生，此类变体通常以少量形式存在)之外，包括该群体的单个抗体具有同一性和/或结合相同表位。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，单克隆抗体制剂中的每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。因此，修饰语“单克隆”表示抗体的特征是从基本上同质的抗体群体获得的，并且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，按照根据本发明使用的单克隆抗体可通过多种技术制备，包括但不限于杂交瘤方法、重组DNA方法、噬菌体展示方法，以及利用含有全部或部分人免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法，在本文中描述了用于制备单克隆抗体的此类方法和其他示例性方法。

“裸抗体”是指不缀合至异源部分(例如，细胞毒性部分)或放射性标记的抗体。裸抗体可存在于药物制剂中。

“天然抗体”是指具有不同结构的天然存在的免疫球蛋白分子。例如，天然IgG抗体是约150,000道尔顿的异四聚体糖蛋白，由经二硫键合的两条相同轻链和两条相同重链构成。从N端至C端，每条重链均具有可变区(VH)，亦称为可变重链结构域或重链可变结构域，随后为三个恒定结构域(CH1、CH2和CH3)。类似地，自N末端至C末端，各轻链具有可变区(VL)，也称为可变轻链结构域或轻链可变结构域，继之以恒定轻链(CL)结构域。抗体的轻链基于其恒定结构域的氨基酸序列，可以归属于两种类型中的一种，这两种类型称为卡帕(κ)和兰姆达(λ)。

术语“寡核苷酸”是指相对短的多核苷酸(例如，长度小于约250个核苷酸)，包括但不限于单链脱氧核糖核苷酸、单链或双链核糖核苷酸、RNA:DNA杂交体和双链DNA。寡核苷酸，诸如单链DNA探针寡核苷酸，通常通过化学方法合成，例如使用可商购的自动寡核苷酸合成仪。然而，寡核苷酸可以通过多种其他方法来制备，包括体外重组DNA介导技术以及通过DNA在细胞和生物体中的表达。

术语“包装插页”用于指治疗产品的商业包装中通常包括的说明书，其含有涉及此类治疗产品的使用的有关适应症、用法、剂量、施用、联合疗法、禁忌症和/或警告的信息。

术语“药物制剂”是指处于允许包含在其中的活性成分的生物活性有效的形式，并且不含对于将被施用制剂的受试者具有不可接受的毒性的另外组分的制剂。

“药用载体”是指药物制剂中除活性成分外的对受试者无毒的成分。药用载体包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂，或防腐剂。

除非另外指明，否则如本文所用的术语“蛋白质”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然蛋白质，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语包括“全长”的未加工蛋白，以及通过细胞中加工产生的任何形式的蛋白。该术语还涵盖天然存在的蛋白变体，例如剪接变体或等位基因变体。

相对于参照多肽序列的“氨基酸序列同一性百分比(％)”被定义为在比对候选序列与参考多肽序列并引入空位(如果必要的话)以实现最大的序列同一性百分比之后，并且在不考虑将任何保守取代作为序列同一性的组成部分的情况下，候选序列中的氨基酸残基与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的百分比。用于确定氨基酸序列同一性百分比的比对可以以本领域技术范围内的各种方式实现，例如使用可公开获得的计算机软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可确定用于比对序列的适当参数，包括在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。然而，为了本文的目的，使用序列比较计算机程序ALIGN-2来生成氨基酸序列同一性％的值。ALIGN-2序列比较计算机程序由基因泰克公司(Genentech,Inc.)编写，并且源代码已经与用户文档一起提交到U.S.Copyright Office,Washington D.C.,20559，在那里以美国版权登记号TXU510087注册。ALIGN-2程序可从基因泰克公司(Genentech,Inc.,South San Francisco,California)公开获得，或者可以从该源代码编译。ALIGN-2程序应经编译以在UNIX操作系统上使用，该UNIX操作系统包括数字UNIX V4.0D。所有序列比较参数均由ALIGN-2程序设置并且不变。

在采用ALIGN-2进行氨基酸序列比较的情况下，给定氨基酸序列A与给定氨基酸序列B的氨基酸序列同一性％(其可以替代地表达为给定氨基酸序列A具有或包含与给定氨基酸序列B的某一氨基酸序列同一性％)计算如下：

100乘以分数X/Y

其中X是由序列比对程序ALIGN-2在该程序对A和B的比对中评分为相同匹配的氨基酸残基的数目，而其中Y是B中氨基酸残基的总数。应当理解，在氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度的情况下，A与B的氨基酸序列同一性％将不等于B与A的氨基酸序列同一性％。除非另外特别指明，否则本文所使用的所有氨基酸序列同一性％的值是如前一段中所述使用ALIGN-2计算机程序获得的。

术语“药物制剂”是指处于允许包含在其中的活性成分的生物活性有效的形式，并且不含对于将被施用制剂的受试者具有不可接受的毒性的另外组分的制剂。

“药用载体”是指药物制剂中除活性成分外的对受试者无毒的成分。药用载体包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂，或防腐剂。

术语“程序性死亡配体1”和“PD-L1”在本文中指天然序列PD-L1多肽、多肽变体以及天然序列多肽和多肽变体的片段(如本文所进一步定义的)。本文所述的PD-L1多肽可分离自多种来源，诸如分离自人类组织类型或其他来源，或者通过重组或合成方法制得。

“PD-L1多肽变体”或其变体意指如本文所定义的以下PD-L1多肽(通常是活性PD-L1多肽)，其与如本文所公开的天然序列PD-L1多肽序列中任一者具有至少约80％的氨基酸序列同一性。此类PD-L1多肽变体包括例如PD-L1多肽，其中在天然氨基酸序列的N末端或C末端添加或缺失一个或多个氨基酸残基。通常，PD-L1多肽变体将与本文所公开的天然序列PD-L1多肽序列具有至少约80％的氨基酸序列同一性，或者至少约81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％氨基酸序列同一性。通常，PD-L1变体多肽的长度为至少约10个氨基酸，可选地至少约20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289个氨基酸或更多。任选地，与天然PD-L1多肽序列相比，PD-L1变体多肽将具有不超过一个保守性氨基酸取代，或者与天然PD-L1多肽序列相比，包含不超过2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个保守性氨基酸取代。

“天然序列PD-L1多肽”包含与来源于天然的相应的PD-L1多肽具有相同的氨基酸序列的多肽。

术语“PD-L1轴结合拮抗剂”是指抑制PD-L1轴结合配偶体与其一个或多个结合配偶体的相互作用的分子，以消除由PD-1信号传导轴上的信号传导引起的T细胞功能障碍，其结果是恢复或增强T细胞功能。如本文所用，PD-L1轴结合拮抗剂包括PD-L1结合拮抗剂和PD-1结合拮抗剂以及干扰PD-L1与PD-1之间的相互作用的分子(例如，PD-L2-Fc融合物)。

术语“PD-L1结合拮抗剂”是指减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其一种或多种结合配偶体(诸如PD-1或B7-1)相互作用产生的信号传导的分子。在一些实施例中，PD-L1结合拮抗剂为抑制PD-L1与其结合配偶体结合的分子。在具体方面，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1至PD-1和/或B7-1的结合。在一些实施例中，PD-L1结合拮抗剂包括抗PD-L1抗体，其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽和其他减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其一个或多个结合配偶体(诸如PD-1或B7-1)相互作用产生的信号传导。在一个实施例中，PD-L1结合拮抗剂可减少由T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白介导的通过PD-L1的信号传导所介导的或通过其的负共刺激信号，从而使功能障碍的T细胞功能障碍较少(例如，提高效应子对抗原识别的应答)。在一些实施例中，PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。在一个具体实施例中，抗PD-L1抗体是阿特珠单抗(CAS登记号：1422185-06-5)，也称为MPDL3280A，并且如本文所述。在另一个具体实施例中，抗PD-L1抗体是本文所述的YW243.55.S70。在另一个具体实施例中，抗PD-L1抗体是本文所述的MDX-1105。在又一个具体方面，抗PD-L1抗体为MEDI4736(德瓦鲁单抗)，如本文所述。在又一个具体方面，抗PD-L1抗体为MSB0010718C(阿维单抗)，如本文所述。

如本文所用，术语“PD-1结合拮抗剂”是指减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与其一种或多种结合配偶体(诸如PD-L1和/或PD-L2)相互作用产生的信号传导的分子。在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂是抑制PD-1与其结合配偶体结合的分子。在具体方面，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1和/或PD-L2的结合。例如，PD-1结合拮抗剂包括抗PD-1抗体及其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽、小分子拮抗剂、多核苷酸拮抗剂以及其他减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与PD-L1和/或PD-L2相互作用产生的信号传导。在一个实施例中，PD-1结合拮抗剂减少由或通过T淋巴细胞或其他细胞上表达的细胞表面蛋白介导(通过PD-1或PD-L1介导的信号传导)的负信号，从而使功能障碍的T细胞功能障碍减少。在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂为抗PD-1抗体。在一个具体方面，PD-1结合拮抗剂为MDX-1106(纳武单抗)。在另一具体方面，PD-1结合拮抗剂为MK-3475(派姆单抗)。在另一具体方面，PD-1结合拮抗剂为MEDI-0680(AMP-514)。在另一具体方面，PD-1结合拮抗剂为PDR001。在另一具体方面，PD-1结合拮抗剂为REGN2810。在另一具体方面，PD-1结合拮抗剂为BGB-108。在另一具体方面，PD-1结合拮抗剂为AMP-224。

本文可互换使用的“多核苷酸”或“核酸”是指任何长度的核苷酸的聚合物，并且包括DNA和RNA。核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、修饰的核苷酸或碱基，和/或其类似物，或可以通过DNA或RNA聚合酶或通过合成反应纳入聚合物中的任何底物。多核苷酸可以包含修饰的核苷酸，诸如甲基化的核苷酸及其类似物。如果存在的话，可以在聚合物组装之前或之后对核苷酸结构进行修饰。核苷酸的序列可以被非核苷酸成分中断。多核苷酸可在合成后进一步修饰，例如通过与标记缀合。其他类型的修饰包括，例如，“封端”，用类似的核苷酸间修饰，诸如，例如，那些具有不带电荷的键(例如，甲基磷酸酯、磷酸三酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯)和具有带电荷的键(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)，那些含有侧基的，诸如，例如，蛋白质(例如，核酸酶、毒素、抗体、信号肽、ply-L-赖氨酸等)，那些含有嵌入剂的(例如，丫啶、补骨脂素等)，那些含有螯合剂的(例如，金属、放射性金属、硼、氧化性金属等)，那些含有烷基化剂的，那些具有修饰键的(例如，α异头核酸等)以及未修饰形式的多核苷酸来取代一个或多个天然存在核苷酸。此外，糖中通常存在的任何羟基基团可以被(例如，磷酸酯基团、磷酸基团)替换，受标准保护基团保护，或者被活化以制备与另外的核苷酸的另外的连接，或者可以与固体或半固体支持物缀合。5'和3'末端的OH可被磷酸化或被1-20个碳原子的胺或有机封端基团部分取代。其他羟基也可以被衍生为标准保护基团。多核苷酸还可以包含本领域通常已知的核糖或脱氧核糖的类似形式，包括例如2'-O-甲基-、2'-O-烯丙基、2'-氟-或2'-叠氮基-核糖、碳环糖类似物、α-异头糖、差向异构糖(诸如阿拉伯糖、木糖或来苏糖、吡喃糖、呋喃糖、七庚糖)、无环类似物和无碱基核苷类似物诸如甲基核糖苷。一个或多个磷酸二酯键可以被可替代的连接基团替换。这些可替代的连接基团包括但不限于其中磷酸酯被P(O)S(“硫代酸酯”)、P(S)S(“二硫代酸酯”)、(O)NR2(“酰胺酸酯”)、P(O)R、P(O)OR'、CO或CH2(“甲缩醛”)替换，其中每个R或R'独立地为H或取代或未取代的烷基(1-20C)任选地包含醚(-O-)键、芳基、烯基、环烷基、环烯基或芳烷基(araldyl)的实施例。并非多核苷酸中的所有连接都需要相同。先前的描述适用于本文所指的所有多核苷酸，包括RNA和DNA。

如本文所用，“聚合酶链式反应”或“PCR”技术通常是指如1987年7月28日授权的美国专利号4,683,195中所述扩增微量的特定核酸，RNA和/或DNA片段的程序。通常，需要从目的区域的末端或以外的区域获得序列信息，以便可以设计寡核苷酸引物；这些引物在序列上与待扩增模板的相反链相同或相似。两条引物的5'末端核苷酸可能与扩增材料的末端一致。PCR可用于从总基因组DNA扩增特定的RNA序列和特定的DNA序列，以及从总细胞RNA、噬菌体或质粒序列转录的cDNA，等等。通常参见Mullis等人，Cold Spring HarborSymp.Quant.Biol.,51:263(1987)；Erlich编辑，PCR Technology(Stockton Press,NY,1989)。如本文所用，PCR被认为是用于扩增核酸测试样品的核酸聚合酶反应方法的一种，但不是唯一的示例，包括使用已知的核酸(DNA或RNA)作为引物并利用核酸聚合酶扩增或产生特定的核酸片段，或扩增或产生与特定核酸互补的特定核酸片段。

如本文所用，术语“逆转录酶聚合酶链式反应”或“RT-PCR”是指RNA序列的复制和扩增。在该方法中，例如，如美国专利号5,322,770中所述，将反转录偶联至PCR，其全文以引用方式整体并入本文。在RT-PCR中，由于酶的逆转录酶活性，RNA模板被转换为cDNA，然后使用相同或不同酶的聚合活性进行扩增。可以使用热稳定和热不稳定的逆转录酶和聚合酶。“逆转录酶”(RT)可以包括来自逆转录病毒、其他病毒的逆转录酶，以及表现出逆转录酶活性的DNA聚合酶。

如本文所用，术语“逆转录酶定量聚合酶链式反应”或“RT-qPCR”是PCR的形式，其中待扩增的核酸是首先被逆转录成cDNA的RNA，在PCR反应的每个步骤中测量PCR产物的量。

“定量实时聚合酶链式反应”或“qRT-PCR”是指PCR的一种形式，其中在PCR反应的每个步骤中测量PCR产物的量。在包括Cronin等人,Am.J.Pathol.164(1):35-42(2004)；和Ma等人,Cancer Cell 5:607-616(2004)的各种出版物中已经描述了该技术。

术语“多重PCR”是指使用一种以上引物组对从单一来源(例如，个体)获得的核酸进行的单一PCR反应，目的是在单一反应中扩增两个或更多个DNA序列。

术语“RNA-seq”也称为“全转录组鸟枪法测序(WTSS)”，是指使用高通量测序技术对cDNA进行测序和/或定量以获得有关样品RNA含量的信息。描述RNA-seq的出版物包括：Wang等人,Nature Reviews Genetics 10(1):57-63(2009)；Ryan等人,BioTechniques 45(1):81-94(2008)；和Maher等人,Nature 458(7234):97-101(2009)。

术语“多核苷酸”以单数或复数形式使用时，通常指任何多核糖核苷酸或多脱氧核糖核苷酸，其可以是未修饰的RNA或DNA或经修饰的RNA或DNA。因此，例如，本文所定义的多核苷酸包括但不限于：单链和双链DNA；包含单链和双链区域的DNA；单链和双链RNA；包含单链和双链区域的RNA；以及包含DNA和RNA(其可以是单链的，或更通常为双链的，或包含单链和双链区域)的杂交分子。此外，如本文所用的术语“多核苷酸”是指包含RNA或DNA或RNA和DNA两者的三链区。此类区域中的链可来自相同的分子或来自不同的分子。区域可包含分子中的一个或多个的全部，但通常仅包含分子的一部分的一个区域。具有三螺旋区的分子之一通常为寡核苷酸。术语“多核苷酸”具体地包括cDNA。该术语包括含有一个或多个经修饰的碱基的DNA(包括cDNA)和RNA。因此，具有因稳定性或其他原因而修饰的主链的DNA或RNA是本文所述的“多核苷酸”。此外，如本文所定义的术语“多核苷酸”中包括含不常见碱基(诸如肌苷)或经修饰的碱基(诸如氚化碱基)的DNA或RNA。一般而言，术语“多核苷酸”涵盖未修饰的多核苷酸的所有经化学、酶和/或代谢修饰的形式，以及病毒和细胞(包括简单细胞和复杂细胞)所特有的DNA和RNA的化学形式。

可以使用表明对个体有益的任何终点来评估“对治疗的应答”、“对治疗的应答性”或“从治疗中受益”，包括但不限于(1)在一定程度上抑制疾病进展(例如，癌症进展)，包括减缓和完全阻止；(2)减小肿瘤大小；(3)抑制(即，减少、减缓或完全停止)癌细胞浸润到邻近的周围器官和/或组织中；(4)抑制(即，减少、减慢或完全停止)转移；(5)在某种程度上减轻与该疾病或疾患(例如，癌症)有关的一种或多种症状；(6)增加或延长存活期，包括总存活期(OS HR<1)和无进展存活期(PFS HR<1)；和/或(9)在治疗(例如，包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗)后的给定时间点降低死亡率。如本文所用，对特定形式的治疗“无应答”的患者是指在施用目标疗法后未能表现出任何或全部上述受益的患者。

如本文所用，“无进展存活期”或“PFS”是指在治疗期间和之后的时间长度，在该时间段内正在治疗的疾病(例如，癌症，例如肺癌(例如，NSCLC，包括非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))没有进展或恶化。无进展存活期可包括个体经历完全应答或部分应答的时间量，以及个体经历稳定疾病的时间量。

如本文所用，“总存活期”或“OS”是指受试者在治疗期间和之后的特定时间段(例如从诊断或治疗开始的6个月、1年、2年、3年、4年、5年、10年、15年、20年或20年以上)之后可能存活的时间长度。

如本文所用，“完全应答”或“CR”是指应答于治疗的所有癌症征象的消失。这并不一定意味着癌症已经治愈。

如本文所用，“部分应答”或“PR”是指应答于治疗的一个或多个肿瘤或病灶的大小的减少或体内癌症程度的减少。

如本文所用，“风险比”或“HR”是事件发生率的统计定义。出于本发明的目的，风险比定义为代表在任何特定时间点的实验(例如，治疗)组(group)/分组(arm)中事件(例如，PFS或OS)的概率除以对照组(group)/分组(arm)中事件的概率。值为1的HR表示在“治疗”组和“对照”组中，终点的相对风险(例如，死亡)均相等；值大于1表示治疗组的风险相对于对照组更大；值小于1表示对照组的风险相对于治疗组更大。无进展存活分析(即，PFS HR)中的“风险比”总结了两个无进展存活期曲线之间的差异，代表在随访期内与对照相比，治疗的死亡风险的降低。总存活分析(即，OS HR)中的“风险比”总结了两个总存活期曲线之间的差异，代表在随访期内与对照相比，治疗的死亡风险的降低。

“延长存活期”或“存活期的延长”是指相对于未治疗的个体(即，相对于未用药物治疗的个体)或相对于未表达指定水平生物标记物的个体和/或相对于用已批准的抗肿瘤剂的治疗的个体，经治疗个体的总存活期或无进展存活期的增加。客观应答是指可测量的应答，包括完全应答(CR)或部分应答(PR)。

“减少或抑制”是指引起整体降低20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多的能力。减少或抑制可以指正在治疗的疾患(例如，癌症，例如肺癌(例如，NSCLC，包括非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))的症状、转移瘤的存在或大小或者原发性肿瘤大小。

如本文所用，“参考样品”、“参考细胞”、“参考组织”、“对照样品”、“对照细胞”或“对照组织”是指用于比较目的的样品、细胞、组织、标准品或水平。在一实施例中，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织从同一受试者或个体获得。在另一实施例中，参考样品从不是受试者或个体的一个或多个个体获得。在前述实施例中的任一项中，获得参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织的一个或多个个体患有癌症。在某些实施例中，获得参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织的一个或多个个体患有癌症，并且先前已经用抗癌疗法治疗(例如，一剂或多剂PD-L1轴结合拮抗剂)。在其他实施例中，获得参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织的一个或多个个体患有癌症并且是未接受过治疗的。在任何前述实施例中，受试者/个体和不是受试者或个体的一个或多个个体患有相同的癌症。在又一个实施例中，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织获自相同受试者或个体的健康和/或未患病的身体部位(例如，组织或细胞)。例如，邻近患病细胞或组织的健康和/或未患病的细胞或组织(例如，邻近肿瘤的细胞或组织)。在另一实施例中，参考样品获自相同受试者或个体的身体的未经处理的组织和/或细胞。在又一个实施例中，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织获自不是该受试者或个体的个体身体的健康和/或未患病的部分(例如，组织或细胞)。在再一实施例中，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织获自不是该受试者或个体的个体身体部分的未经处理的组织和/或细胞。

如本文所用，术语“样品”是指获自或衍生自目的受试者和/或个体的组合物，其包含例如待基于物理、生化、化学和/或生理特征进行表征和/或鉴别的细胞和/或其他分子实体。例如，短语“疾病样品”及其变型是指从目的受试者获得的任何样品，其预期或已知包含待表征的细胞和/或分子实体。样品包括但不限于，原代或培养的细胞或细胞系、细胞上清液、细胞裂解液、血小板、血清、血浆、玻璃体液、淋巴液、滑液、卵泡液、精液、羊水、乳汁、全血、血液来源的细胞、尿液、脑脊液、唾液、痰、眼泪、汗液、粘液、肿瘤溶解产物和组织培养基、组织提取物诸如均质化的组织、肿瘤组织、细胞提取物及其组合。

如本文所用，术语“个体”、“患者”和“受试者”可互换使用并且是指任何需要治疗的单一动物，更优选哺乳动物(包括诸如非人类动物，例如，猫、犬、马、兔子、动物园动物、牛、猪、绵羊和非人类灵长类动物)。在某些实施例中，该个体、患者或受试者为人。

如本文所用，“治疗(treatment)”(及其语法变型，诸如“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)是指试图改变待治疗受试者的自然进程的临床干预，并且可以是为了预防或在临床病理学的进程中进行。所期望的治疗效果包括但不限于预防疾病(例如，癌症，例如肺癌(例如，NSCLC，包括非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))发生或复发、缓解症状、减轻疾病的任何直接或间接病理后果，预防转移，降低疾病进展速度，改善或减轻病情，以及缓解或改善预后。在一些实施例中，本文所述的治疗用于延迟疾病(例如，癌症，例如肺癌(例如，NSCLC，包括非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))的发展或减缓疾病的进展。在一些情况下，治疗可以增加总存活期(OS)(例如，增加约20％或更多、约25％或更多、约30％或更多、约35％或更多、约40％或更多、约45％或更多、约50％或更多、约55％或更多、约60％或更多、约65％或更多、约70％或更多、约75％或更多、约80％或更多、约85％或更多、约90％或更多、约95％或更多、约96％或更多、约97％或更多、约98％或更多或约99％或更多)。在一些情况下，治疗可以增加OS，例如，增加约5％至约500％、例如，约10％至约450％、例如，约20％至约400％、例如，约25％至约350％、例如，约30％至约400％、例如，约35％至约350％、例如，约40％至约300％、例如，约45％至约250％、例如，约50％至约200％、例如，约55％至约150％、例如，约60％至约100％、例如，约65％至约100％、例如，约70％至约100％、例如，约75％至约100％、例如，约80％至约100％、例如，约85％至约100％、例如，约90％至约100％、例如，约95％至约100％、例如，约98％至约100％。在一些情况下，治疗可以增加无进展存活期(PFS)(例如，增加约20％或更多、约25％或更多、约30％或更多、约35％或更多、约40％或更多、约45％或更多、约50％或更多、约55％或更多、约60％或更多、约65％或更多、约70％或更多、约75％或更多、约80％或更多、约85％或更多、约90％或更多、约95％或更多、约96％或更多、约97％或更多、约98％或更多或约99％或更多)。在一些情况下，治疗可以增加PFS，例如，增加约5％至约500％、例如，约10％至约450％、例如，约20％至约400％、例如，约25％至约350％、例如，约30％至约400％、例如，约35％至约350％、例如，约40％至约300％、例如，约45％至约250％、例如，约50％至约200％、例如，约55％至约150％、例如，约60％至约100％、例如，约65％至约100％、例如，约70％至约100％、例如，约75％至约100％、例如，约80％至约100％、例如，约85％至约100％、例如，约90％至约100％、例如，约95％至约100％、例如，约98％至约100％。

“组织样品”或“细胞样品”是指从受试者或个体的组织获得的相似细胞的集合。组织或细胞样品的来源可以是来自新鲜的、冷冻的和/或保存的器官、组织样品、活组织检查和/或吸出物的实体组织；血液或任何血液成分，例如血浆；体液，例如脑脊髓液、羊水、腹膜液或间质液；受试者妊娠或发育中任何时候的细胞。组织样品也可以是原代或培养的细胞或细胞系。任选地，组织或细胞样品获自疾病(例如，癌症，例如肺癌(例如，NSCLC，包括非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))组织/器官。组织样品可以包含在自然环境天然不与组织混合的化合物，例如防腐剂、抗凝剂、缓冲剂、固定剂、营养物、抗生素等。

为了本文的目的，组织样品的“切片”是指组织样品的单个部分或一片，例如，从组织样品切下的组织或细胞的薄片。应当理解，可以获取组织样品的多个切片并进行分析，前提是应当理解，可以在形态学和分子水平上对组织样品的同一切片进行分析，或者可以针对多肽和多核苷酸进行分析。

术语“三级淋巴结构”和“TLS”在本文中可互换使用，是指可在非淋巴组织中(例如，在慢性炎症部位，包括肿瘤)形成的异位淋巴结构。这些术语可以指不同组织的结构，例如，从淋巴细胞簇到让人联想到次级淋巴器官的分离的结构。例如，这些术语涵盖类似TLS的结构。在某些情况下，TLS可包含不同的T细胞和B细胞区室、成纤维网状细胞(FRC)网络、外周淋巴结地址素(PNAd

如本文所用，术语“肿瘤”是指所有赘生性细胞生长和增殖，无论是恶性还是良性，以及所有前癌性和癌性细胞和组织。术语“癌症”、“癌性”、“细胞增生性病症”、“增生性病症”和“肿瘤”在本文中并不互相排斥。

术语“可变区”或“可变结构域”是指抗体重链或轻链的参与抗体与抗原结合的结构域。天然抗体的重链和轻链的可变结构域(分别为VH和VL)通常具有相似的结构，其中每个结构域包含四个保守框架区(FR)和三个高变区(HVR)。(参见，例如，Kindt等人，KubyImmunology，第6版，W.H.Freeman and Co.，第91页(2007)。)单个VH或VL结构域可足以赋予抗原结合特异性。此外，结合特定抗原的抗体可分别使用来自结合该抗原的抗体的VH或VL结构域来进行分离，以筛选互补VL或VH结构域的文库。参见，例如，Portolano等人，J.Immunol.150:880-887(1993)；Clarkson等人，Nature 352:624-628(1991)。

II.诊断方法

本文提供了用于鉴别可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))、膀胱癌(例如，尿路上皮癌(UC))、肾癌(例如，肾细胞癌(RCC))或乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC)))的个体。

本文进一步提供了用于为患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))的个体的选择疗法的方法；用于确定患有癌症的个体是否可能对包括PD-L1轴结合拮抗剂的治疗产生应答的方法；用于预测患有癌症的个体对包含PD-L1轴结合拮抗剂的应答性的方法；以及监测患有癌症的个体对包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的应答的方法。

本文所提供的方法中的任一者可包括确定本文所公开的任何生物标志物的存在和/或表达水平。例如，生物标志物可包括从个体获得的样品中以下表1至17中任一者中列出的生物标志物的存在和/或表达水平；从个体获得的样品中TLS的存在；从个体获得的样品中的B细胞的数量；来自个体的样品中的克隆扩增的B细胞的情况；和/或它们的组合。可使用任何合适的样品，例如，本文所公开的任何样品类型，包括肿瘤样品。

本文所提供的方法中的任一者可进一步包括为个体选择疗法，例如包含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法(例如，如下文第IV部分所述)。

本文所提供的方法中的任一者可进一步包括向个体施用单独的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，如下文第IV部分所述)。

表1：示例性生物标志物

例如，本文提供了一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的表1中列出的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)基因的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一个实例中，本文提供了一种为患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的表1中列出的基因中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的个体。

在一些情况下，样品中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)基因的免疫评分表达水平高于参考免疫评分表达水平，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。可施用任何合适的PD-L1轴结合拮抗剂，例如，本文所提供的任何PD-L1轴结合拮抗剂(例如，如下文第IV部分所述)。

可使用任何合适的免疫评分参考表达水平。在一些情况下，免疫评分参考表达水平为参考群体中的一种或多种基因的免疫评分表达水平。在一些情况下，参考群体为患有癌症的个体群体。在一些情况下，个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。在一些情况下，参考免疫评分表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考免疫评分表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。在一些情况下，化疗剂为多西他赛。在一些情况下，对治疗的应答性包含OS的延长、无进展存活期(PFS)的延长或经确定的最佳总应答(BCOR)的增加。在一些情况下，对治疗的应答性包括总存活期(OS)的延长。在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的中位数。在一些情况下，中值表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的平均Z评分的中位数。

可使用任何合适的样品。在一些情况下，样品为组织样品、细胞样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。在一些情况下，组织样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，肿瘤样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，肿瘤组织样品包含肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、NAT细胞或它们的组合。在一些情况下，肿瘤组织样品为福尔马林固定和石蜡包埋(FFPE)样品、存档样品、新鲜样品或冷冻样品。在一些情况下，肿瘤组织样品为FFPE样品。

癌症可以为任何合适的癌症类型。在一些情况下，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、间皮瘤、黑素瘤、头颈部癌、甲状腺癌、肉瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈样肉芽肿、Merkel细胞癌或血液恶性肿瘤。在一些情况下，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌或乳腺癌。在一些情况下，肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些情况下，NSCLC为非鳞状NSCLC。在一些情况下，NSCLC为鳞状NSCLC。

在一些情况下，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的OS延长、个体的PFS延长和/或个体的BCOR改善。在一些情况下，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的OS延长。

A.B细胞特征

(i)与B细胞相关联的基因特征

在一些方面，本文所提供的方法可涉及确定B细胞特征中的一种或多种基因的表达水平。可使用任何合适的B细胞特征。例如，B细胞特征可包括表2中列出的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)基因。

表2：示例性B细胞特征基因

例如，本文提供了一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一个实例中，本文提供了一种为患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的个体。

在一些情况下，该方法包括确定基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定CD79A的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定CD19的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定BANK1的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定JCHAIN的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定SLAMF7的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定BTK的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定TNFRSF17的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定IGJ的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定IGLL5的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定RBPJ的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定MZB1的表达水平。

在一些情况下，样品中的一种或多种基因的免疫评分表达水平高于参考免疫评分表达水平，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。可施用任何合适的PD-L1轴结合拮抗剂，例如，本文所提供的任何PD-L1轴结合拮抗剂(例如，如下文第IV部分所述)。

可使用任何合适的免疫评分参考表达水平。在一些情况下，免疫评分参考表达水平为参考群体中的一种或多种基因的免疫评分表达水平。在一些情况下，参考群体为患有癌症的个体群体。在一些情况下，个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。在一些情况下，参考免疫评分表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考免疫评分表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。在一些情况下，化疗剂为多西他赛。在一些情况下，对治疗的应答性包含OS的延长、PFS的延长或BCOR的增加。在一些情况下，对治疗的应答性包括总存活期(OS)的延长。在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的中位数。在一些情况下，中值表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的平均Z评分的中位数。

例如，本文提供了一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

在另一个实例中，本文提供了一种为患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

在一些情况下，样品中的一种或多种基因的免疫评分表达水平高于参考免疫评分表达水平，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。可施用任何合适的PD-L1轴结合拮抗剂，例如，本文所提供的任何PD-L1轴结合拮抗剂(例如，如下文第IV部分所述)。

在一些情况下，基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种。

例如，本文提供了一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的表达水平，其中在该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一个实例中，本文提供了一种为患有癌症的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的表达水平，其中在该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一个实例中，本文提供了一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的表达水平，其中在该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

在又一个实例中，本文提供了一种为患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的表达水平，其中在该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

在一些情况下，样品中的两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于参考免疫评分表达水平，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。可施用任何合适的PD-L1轴结合拮抗剂，例如，本文所提供的任何PD-L1轴结合拮抗剂(例如，如下文第IV部分所述)。

可确定B细胞特征基因的任何组合。例如，该组合可包括选自CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1的两种基因，例如，表3中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1的三种基因，例如，表4中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1的四种基因，例如，表5中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1的五种基因，例如，表6中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1的六种基因，例如，表7中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1的七种基因，例如，表8中列出的组合中的任一者。

表3：B细胞特征基因的示例性双基因组合

表4：B细胞特征基因的示例性三基因组合

表5：B细胞特征基因的示例性四基因组合

表6：B细胞特征基因的示例性五基因组合

表7：B细胞特征基因的示例性六基因组合

表8：B细胞特征基因的示例性七基因组合

在一些情况下，基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1。

在一些情况下，表达水平为核酸表达水平。例如，在一些情况下，核酸表达水平为mRNA表达水平。mRNA表达水平可使用任何合适的方法(例如，本文所公开的任何方法)来确定。在一些情况下，mRNA表达水平通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、FISH或它们的组合来确定。在一些情况下，mRNA表达水平使用RNA-seq进行检测。

在其他情况下，表达水平为蛋白质表达水平。蛋白质表达水平可使用任何合适的方法(例如，本文所公开的任何方法)来确定。在一些情况下，蛋白质表达水平通过IHC、免疫荧光、质谱、流式细胞术和蛋白质印迹或它们的组合来确定。

可使用任何合适的样品。在一些情况下，样品为组织样品、细胞样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。在一些情况下，组织样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，肿瘤样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，肿瘤组织样品包含肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、NAT细胞或它们的组合。在一些情况下，肿瘤组织样品为FFPE样品、存档样品、新鲜样品或冷冻样品。在一些情况下，肿瘤组织样品为FFPE样品。

癌症可以为任何合适的癌症类型。在一些情况下，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、间皮瘤、黑素瘤、头颈部癌、甲状腺癌、肉瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈样肉芽肿、Merkel细胞癌或血液恶性肿瘤。在一些情况下，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌或乳腺癌。在一些情况下，肺癌为NSCLC。在一些情况下，NSCLC为非鳞状NSCLC。在一些情况下，NSCLC为鳞状NSCLC。

在一些情况下，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的OS延长、个体的PFS延长和/或个体的BCOR改善。在一些情况下，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的总存活期(OS)的延长。

(ii)与浆B细胞相关联的基因特征

在一些方面，与本公开的组合物和方法联合使用的B细胞特征为浆B细胞特征。可使用任何合适的浆B细胞特征。例如，浆B细胞特征可包括表9中列出的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)基因。

表9：示例性浆B细胞特征基因

例如，本文提供了一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一个实例中，本文提供了一种为患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的个体。

在一些情况下，该方法包括确定基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定MZB1的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定DERL3的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定JSRP1的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定TNFRSF17的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定SLAMF7的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定IGHG2的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定IGHGP的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定IGLV3-1的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定IGLV6-57的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定IGHA2的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定IGKV4-1的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定IGKV1-12的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定IGLC7的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定IGLL5的表达水平。

在一些情况下，样品中的一种或多种基因的免疫评分表达水平高于参考免疫评分表达水平，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。可施用任何合适的PD-L1轴结合拮抗剂，例如，本文所提供的任何PD-L1轴结合拮抗剂(例如，如下文第IV部分所述)。

可使用任何合适的免疫评分参考表达水平。在一些情况下，免疫评分参考表达水平为参考群体中的一种或多种基因的免疫评分表达水平。在一些情况下，参考群体为患有癌症的个体群体。在一些情况下，个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。在一些情况下，参考免疫评分表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考免疫评分表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。在一些情况下，化疗剂为多西他赛。在一些情况下，对治疗的应答性包含OS的延长、PFS的延长或BCOR的增加。在一些情况下，对治疗的应答性包括总存活期(OS)的延长。在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的中位数。在一些情况下，中值表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的平均Z评分的中位数。

例如，本文提供了一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

在另一个实例中，本文提供了一种为患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

在一些情况下，样品中的一种或多种基因的免疫评分表达水平高于参考免疫评分表达水平，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。可施用任何合适的PD-L1轴结合拮抗剂，例如，本文所提供的任何PD-L1轴结合拮抗剂(例如，如下文第IV部分所述)。

在一些情况下，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的两种或更多种。

例如，本文提供了一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)的表达水平，其中在该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一个实例中，本文提供了一种为患有癌症的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)的表达水平，其中在该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一个实例中，本文提供了一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)的表达水平，其中在该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

在又一个实例中，本文提供了一种为患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)的表达水平，其中在该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

在一些情况下，样品中的两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于参考免疫评分表达水平，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。可施用任何合适的PD-L1轴结合拮抗剂，例如，本文所提供的任何PD-L1轴结合拮抗剂(例如，如下文第IV部分所述)。

可确定浆B细胞特征基因的任何组合。例如，该组合可包括选自MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5的两种基因，例如，表10中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5的三种基因，例如，表11中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5的四种基因，例如，表12中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5的五种基因，例如，表13中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5的六种基因，例如，表14中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5的七种基因，例如，表15中列出的组合中的任一者。

表10：浆B细胞特征基因的示例性双基因组合

表11：浆B细胞特征基因的示例性三基因组合

表12：浆B细胞特征基因的示例性四基因组合

表13：浆B细胞特征基因的示例性五基因组合

表14：浆B细胞特征基因的示例性六基因组合

表15：浆B细胞特征基因的示例性七基因组合

在一些情况下，基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5。

在一些情况下，表达水平为核酸表达水平。例如，在一些情况下，核酸表达水平为mRNA表达水平。mRNA表达水平可使用任何合适的方法(例如，本文所公开的任何方法)来确定。在一些情况下，mRNA表达水平通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、FISH或它们的组合来确定。在一些情况下，mRNA表达水平使用RNA-seq进行检测。

在其他情况下，表达水平为蛋白质表达水平。蛋白质表达水平可使用任何合适的方法(例如，本文所公开的任何方法)来确定。在一些情况下，蛋白质表达水平通过IHC、免疫荧光、质谱、流式细胞术和蛋白质印迹或它们的组合来确定。

可使用任何合适的样品。在一些情况下，样品为组织样品、细胞样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。在一些情况下，组织样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，肿瘤样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，肿瘤组织样品包含肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、NAT细胞或它们的组合。在一些情况下，肿瘤组织样品为FFPE样品、存档样品、新鲜样品或冷冻样品。在一些情况下，肿瘤组织样品为FFPE样品。

癌症可以为任何合适的癌症类型。在一些情况下，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、间皮瘤、黑素瘤、头颈部癌、甲状腺癌、肉瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈样肉芽肿、Merkel细胞癌或血液恶性肿瘤。在一些情况下，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌或乳腺癌。在一些情况下，肺癌为NSCLC。在一些情况下，NSCLC为非鳞状NSCLC。在一些情况下，NSCLC为鳞状NSCLC。

在一些情况下，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的OS延长、个体的PFS延长和/或个体的BCOR改善。在一些情况下，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的总存活期(OS)的延长。

B.三级淋巴结构(TLS)

在一些方面，本文所提供的方法可涉及确定来自患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的样品(例如，肿瘤样品)中TLS的存在。

例如，本文提供了一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样品(例如，肿瘤样品)中三级淋巴结构(TLS)的存在，其中在该样品中存在TLS将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一个实例中，本文提供了一种为患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的样品(例如，肿瘤样品)中TLS的存在，其中在该样品中存在TLS将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的个体。

在一些情况下，确定来自个体的样品中存在TLS，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。可施用任何合适的PD-L1轴结合拮抗剂，例如，本文所提供的任何PD-L1轴结合拮抗剂(例如，如下文第IV部分所述)。

可使用任何合适的方法来确定样品中TLS的存在。例如，在一些情况下，TLS的存在是通过组织学染色、IHC、免疫荧光或基因表达分析来确定的。

可使用任何合适的组织学染色方法。例如，在一些情况下，组织学染色包括苏木精和伊红(H&E)染色。

可使用任何合适的IHC或免疫荧光方法。在一些情况下，IHC或免疫荧光包括例如使用抗体(例如，抗CD62L抗体、抗L-选择素抗体、抗CD40抗体和/或抗CD8抗体)来检测CD62L、L-选择素、CD40或CD8。在一些情况下，使用MECA-79抗体检测CD62L或L-选择素。

在一些情况下，基因表达分析包括确定样品中的TLS基因特征的表达水平。例如，基因表达分析可涉及确定本文所公开的任何TLS特征的表达水平(参见，例如，下文第II部分C小节)。在一些情况下，TLS基因特征包括基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)。在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种。

在一些情况下，样品可包括一个TLS。在其他情况下，样品可包括多于一个TLS，例如，2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、50个、60个、70个、80个、90个、100个或更多个TLS。

可使用任何合适的样品。在一些情况下，样品为组织样品、细胞样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。在一些情况下，组织样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，肿瘤样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，肿瘤组织样品包含肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、NAT细胞或它们的组合。在一些情况下，肿瘤组织样品为FFPE样品、存档样品、新鲜样品或冷冻样品。在一些情况下，肿瘤组织样品为FFPE样品。

癌症可以为任何合适的癌症类型。在一些情况下，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、间皮瘤、黑素瘤、头颈部癌、甲状腺癌、肉瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈样肉芽肿、Merkel细胞癌或血液恶性肿瘤。在一些情况下，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌或乳腺癌。在一些情况下，肺癌为NSCLC。在一些情况下，NSCLC为非鳞状NSCLC。在一些情况下，NSCLC为鳞状NSCLC。

在一些情况下，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的OS延长、个体的PFS延长和/或个体的BCOR改善。在一些情况下，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的总存活期(OS)的延长。

C.TLS特征

在一些方面，本文所提供的方法可涉及确定TLS特征中的一种或多种基因的表达水平。可使用任何合适的TLS特征。例如，TLS特征可包括表16中列出的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)基因。

表16：示例性TLS特征基因

例如，本文提供了一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一个实例中，本文提供了一种为患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的个体。

在一些情况下，样品中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。可施用任何合适的PD-L1轴结合拮抗剂，例如，本文所提供的任何PD-L1轴结合拮抗剂(例如，如下文第IV部分所述)。

可使用任何合适的免疫评分参考表达水平。在一些情况下，免疫评分参考表达水平为参考群体中的一种或多种基因的免疫评分表达水平。在一些情况下，参考群体为患有癌症的个体群体。在一些情况下，个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。在一些情况下，参考免疫评分表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考免疫评分表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。在一些情况下，化疗剂为多西他赛。在一些情况下，对治疗的应答性包含OS的延长、PFS的延长或BCOR的增加。在一些情况下，对治疗的应答性包括总存活期(OS)的延长。在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的中位数。在一些情况下，中值表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的平均Z评分的中位数。

在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种。

例如，本文提供了一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)的表达水平，其中在该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一个实例中，本文提供了一种为患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)的表达水平，其中在该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的个体。

在一些情况下，样品中的两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于参考免疫评分表达水平，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。可施用任何合适的PD-L1轴结合拮抗剂，例如，本文所提供的任何PD-L1轴结合拮抗剂(例如，如下文第IV部分所述)。

在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中的两种或更多种基因的免疫评分表达水平。在一些情况下，参考群体为患有癌症的个体群体。在一些情况下，个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。在一些情况下，参考免疫评分表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。在一些情况下，化疗剂为多西他赛。在一些情况下，对治疗的应答性包含OS的延长、PFS的延长或BCOR的增加。在一些情况下，对治疗的应答性包括总存活期(OS)的延长。在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中两种或更多种基因中的每一种的表达水平的中位数。在一些情况下，中值表达水平为参考群体中两种或更多种基因中的每一种的表达水平的平均Z评分的中位数。

在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的三种或更多种。在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的四种或更多种。在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的五种或更多种。在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的六种或更多种。在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的七种或更多种。在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的八种或更多种。在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的九种或更多种。在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的十种或更多种。在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的十一种或更多种。

TLS特征基因的任何组合可确定为例如，选自以下项的两种基因的任何组合：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13；选自以下项的三种基因的任何组合：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13；选自以下项的四种基因的任何组合：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13；选自以下项的五种基因的任何组合：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13；选自以下项的六种基因的任何组合：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13；选自以下项的七种基因的任何组合：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13；选自以下项的八种基因的任何组合：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13；选自以下项的九种基因的任何组合：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13；选自以下项的十种基因的任何组合：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13；选自以下项的十一种基因的任何组合：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13；或选自以下项的十一种基因的任何组合：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13。

在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13。

在一些情况下，表达水平为核酸表达水平。例如，在一些情况下，核酸表达水平为mRNA表达水平。mRNA表达水平可使用任何合适的方法(例如，本文所公开的任何方法)来确定。在一些情况下，mRNA表达水平通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、FISH或它们的组合来确定。在一些情况下，mRNA表达水平使用RNA-seq进行检测。

在其他情况下，表达水平为蛋白质表达水平。蛋白质表达水平可使用任何合适的方法(例如，本文所公开的任何方法)来确定。在一些情况下，蛋白质表达水平通过IHC、免疫荧光、质谱、流式细胞术和蛋白质印迹或它们的组合来确定。

可使用任何合适的样品。在一些情况下，样品为组织样品、细胞样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。在一些情况下，组织样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，肿瘤样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，肿瘤组织样品包含肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、NAT细胞或它们的组合。在一些情况下，肿瘤组织样品为FFPE样品、存档样品、新鲜样品或冷冻样品。在一些情况下，肿瘤组织样品为FFPE样品。

癌症可以为任何合适的癌症类型。在一些情况下，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、间皮瘤、黑素瘤、头颈部癌、甲状腺癌、肉瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈样肉芽肿、Merkel细胞癌或血液恶性肿瘤。在一些情况下，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌或乳腺癌。在一些情况下，肺癌为NSCLC。在一些情况下，NSCLC为非鳞状NSCLC。在一些情况下，NSCLC为鳞状NSCLC。

在一些情况下，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的OS延长、个体的PFS延长和/或个体的BCOR改善。在一些情况下，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的总存活期(OS)的延长。

D.B细胞数量和克隆扩增的B细胞

在一些方面，本文所提供的方法可涉及确定来自个体的样品中B细胞的存在和/或数量。在一些方面，本文所提供的方法可涉及确定来自个体的样品中克隆扩增的B细胞的存在和/或数量。

例如，本文提供了一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样品(例如，肿瘤样品)中的B细胞的数量，其中在该样品中的B细胞的数量高于B细胞的参考数量的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一个实例中，本文提供了一种为患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的样品(例如，肿瘤样品)中的B细胞的数量，其中在该肿瘤样品中的B细胞的数量高于B细胞的参考数量的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的个体。

在一些情况下，样品中的B细胞的数量高于参考数量，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。可施用任何合适的PD-L1轴结合拮抗剂，例如，本文所提供的任何PD-L1轴结合拮抗剂(例如，如下文第IV部分所述)。

可确定任何合适类型的B细胞的存在和/或数量。例如，在一些情况下，B细胞包括CD79+B细胞、IgG+B细胞和/或浆细胞。

在一些实施例中，可确定克隆扩增的B细胞的存在和/或数量。

例如，本文提供了一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括确定该个体在来自该个体的样品(例如，肿瘤样品)中是否具有克隆扩增的B细胞，其中该样品中克隆扩增的B细胞将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一个实例中，本文提供了一种为患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体选择疗法的方法，该方法包括确定该个体在来自该个体的样品(例如，肿瘤样品)中是否具有克隆扩增的B细胞，其中该样品中克隆扩增的B细胞将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的个体。

在一些情况下，样品(例如，肿瘤样品)包含克隆扩增的B细胞，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

克隆扩增的B细胞可为任何类型的B细胞。例如，在一些情况下，克隆扩增的B细胞为克隆扩增的浆细胞。

克隆扩增的B细胞可通过任何合适的方法来检测。例如，在一些情况下，克隆扩增的B细胞通过测量肿瘤样品中的B细胞受体(BCR)基因谱系的多样性来检测。在一些情况下，在来自个体的肿瘤样品中的BCR基因谱系的香农多样性指数(SDI)低于参考SDI的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

可使用任何合适的样品。在一些情况下，样品为组织样品、细胞样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。在一些情况下，组织样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，肿瘤样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，肿瘤组织样品包含肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、NAT细胞或它们的组合。在一些情况下，肿瘤组织样品为FFPE样品、存档样品、新鲜样品或冷冻样品。在一些情况下，肿瘤组织样品为FFPE样品。

癌症可以为任何合适的癌症类型。在一些情况下，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、间皮瘤、黑素瘤、头颈部癌、甲状腺癌、肉瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈样肉芽肿、Merkel细胞癌或血液恶性肿瘤。在一些情况下，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌或乳腺癌。在一些情况下，肺癌为NSCLC。在一些情况下，NSCLC为非鳞状NSCLC。在一些情况下，NSCLC为鳞状NSCLC。

在一些情况下，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的OS延长、个体的PFS延长和/或个体的BCOR改善。在一些情况下，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的总存活期(OS)的延长。

E.T效应子特征

本文所述的方法中的任一者可进一步包括确定一种或多种T效应子特征基因的存在和/或表达水平。可使用任何合适的T效应子特征。例如，T效应子特征可包括表17中列出的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)基因。在一些情况下，进一步检测CD274。

表17：示例性T效应子特征基因

例如，本文提供了一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括确定来自个体的样品中的(i)表1中列出的基因中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的表达书评，其中在(i)表1中列出的一种或多种基因和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种的免疫评分表达水平高于表1中列出的一种或多种基因和基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一个实例中，本文提供了一种为患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自个体的样品中的(i)表1中列出的基因中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的表达书评，其中在(i)表1中列出的一种或多种基因和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种的免疫评分表达水平高于表1中列出的一种或多种基因和基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的个体。

在一些情况下，样品中的(i)表1中列出的一种或多种基因和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种的免疫评分表达水平高于参考免疫评分表达水平，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。可施用任何合适的PD-L1轴结合拮抗剂，例如，本文所提供的任何PD-L1轴结合拮抗剂(例如，如下文第IV部分所述)。

在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中(i)表1中列出的一种或多种基因和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种的免疫评分表达水平。在一些情况下，参考群体为患有癌症的个体群体。在一些情况下，个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。在一些情况下，参考免疫评分表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。在一些情况下，化疗剂为多西他赛。在一些情况下，对治疗的应答性包含OS的延长、PFS的延长或BCOR的增加。在一些情况下，对治疗的应答性包括总存活期(OS)的延长。在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中两种或多种基因中的每一种的表达水平的中位数。在一些情况下，中值表达水平为参考群体中(i)表1中列出的一种或多种基因和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种中每一者的表达水平的平均Z评分的中位数。

在另一个实例中，本文提供了一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括确定来自个体的样品中的(i)B细胞特征基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)和(ii)T效应子特征基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的表达水平，其中在(i)该一种或多种B细胞特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因高于该一种或多种B细胞特征基因和该一种或多种T效应子特征基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在又一个实例中，本文提供了一种为患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自个体的样品中的(i)B细胞特征基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)和(ii)T效应子特征基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的表达水平，其中在(i)该一种或多种B细胞特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因高于该一种或多种B细胞特征基因和该一种或多种T效应子特征基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的个体。

在一些情况下，样品中的(i)该一种或多种B细胞特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因的免疫评分表达水平高于参考免疫评分表达水平，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。可施用任何合适的PD-L1轴结合拮抗剂，例如，本文所提供的任何PD-L1轴结合拮抗剂(例如，如下文第IV部分所述)。

在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中(i)该一种或多种B细胞特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因的免疫评分表达水平。在一些情况下，参考群体为患有癌症的个体群体。在一些情况下，个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。在一些情况下，参考免疫评分表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。在一些情况下，化疗剂为多西他赛。在一些情况下，对治疗的应答性包含OS的延长、PFS的延长或BCOR的增加。在一些情况下，对治疗的应答性包括总存活期(OS)的延长。在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中两种或多种基因中的每一种的表达水平的中位数。在一些情况下，中值表达水平为参考群体中(i)该一种或多种B细胞特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因中每一者的表达水平的平均Z评分的中位数。

在另一个实例中，本文提供了一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括确定来自个体的样品中的(i)TLS特征基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)和(ii)T效应子特征基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的表达水平，其中在(i)该一种或多种TLS特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因高于该一种或多种B细胞特征基因和该一种或多种T效应子特征基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在又一个实例中，本文提供了一种为患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自个体的样品中的(i)TLS特征基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)和(ii)T效应子特征基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的表达水平，其中在(i)该一种或多种TLS特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因高于该一种或多种B细胞特征基因和该一种或多种T效应子特征基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的个体。

在一些情况下，样品中的(i)该一种或多种TLS特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因的免疫评分表达水平高于参考免疫评分表达水平，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。可施用任何合适的PD-L1轴结合拮抗剂，例如，本文所提供的任何PD-L1轴结合拮抗剂(例如，如下文第IV部分所述)。

在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中(i)该一种或多种TLS特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因的免疫评分表达水平。在一些情况下，参考群体为患有癌症的个体群体。在一些情况下，个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。在一些情况下，参考免疫评分表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。在一些情况下，化疗剂为多西他赛。在一些情况下，对治疗的应答性包含OS的延长、PFS的延长或BCOR的增加。在一些情况下，对治疗的应答性包括总存活期(OS)的延长。在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中两种或多种基因中的每一种的表达水平的中位数。在一些情况下，中值表达水平为参考群体中(i)该一种或多种TLS特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因中每一者的表达水平的平均Z评分的中位数。

在前述方法中任一者的一些实例中，进一步确定CD274的存在和/或表达水平。

在本文所述的方法中的任一者中，该方法可进一步包括确定CD79A、CD274的表达水平以及T效应子特征基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的表达水平。

F.表达水平的确定

(i)检测方法

本文所述的基因(例如，表1至17中任一者中列出的一种或多种基因)的免疫评分表达水平可基于核酸表达水平，并且优选地基于mRNA表达水平。可基于本领域中已知的任何合适的标准来定性和/或定量来确定本文所述的基因的存在和/或表达水平/量，包括但不限于DNA、mRNA、cDNA、蛋白质、蛋白质片段和/或基因拷贝数。

在一些情况下，本文所述的基因(例如，表1至17中任一者中列出的一种或多种基因)的核酸表达水平可通过基于聚合酶链反应(PCR)的测定(例如，定量PCR、实时PCR、定量实时PCR(qRT-PCR)、逆转录酶PCR(RT-PCR)和逆转录酶定量PCR(RT-qPCR))进行测量。用于执行定量PCR测定的平台包括(例如，BIOMARK

在一些情况下，本文所述的基因(例如，表1至17中任一者中列出的一种或多种基因)的核酸表达水平也可通过基于测序的技术诸如RNA-seq、基因表达系列分析(SAGE)、高通量测序技术(例如，大规模并行测序)和Sequenom

用于检测本文所述的基因(例如，表1至17中任一者中列出的一种或多种基因)的核酸水平方的其他方法包括通过微阵列技术检查或检测组织或细胞样品中的mRNA(诸如靶mRNA)的方案。使用核酸微阵列，将来自测试和对照组织样品的测试和对照mRNA样品反转录并标记以产生cDNA探针。然后将探针与固定在固体支持物上的核酸阵列杂交。配置该阵列，以便知道该阵列每个部件的顺序和位置。标记的探针与特定阵列部件的杂交表明衍生出该探针的样品表达该基因。

引物和探针可以用可检测的标志物(诸如放射性同位素、荧光化合物、生物发光化合物、化学发光化合物、金属螯合剂或酶)进行标记。此类探针和引物可用于检测样品中表达的基因(诸如表1至17中任一者中列出的基因中的一种或多种)的存在。如本领域的技术人员将理解的，可基于本文提供的序列(或在基因组DNA的情况下，基于其相邻序列)制备许多不同的引物和探针，并且有效地用于扩增、克隆和/或确定本文所述的基因的存在和/或其表达水平。

用于检测本文所述的基因(例如，表1至17中任一者中列出的一种或多种基因)的核酸表达水平的其他方法包括电泳、Northern印迹分析和Southern印迹分析、原位杂交(例如，单个或多重核酸原位杂交)、RNA酶保护测定和微阵列(例如，Illumina BEADARRAY

在一些情况下，本文所述的基因(例如，表1至17中任一者中列出的一种或多种基因)的免疫评分表达水平可通过多种方法进行分析，包括但不限于RNA-seq、PCR、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR、多重RT-qPCR、

在另外的情况下，可使用选自由以下项组成的组中的方法检测样品中本文所述的基因(例如，表1至17中任一者中列出的一种或多种基因)的免疫评分表达水平：RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR、多重RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、FACS、蛋白质印迹分析、ELISA、免疫沉淀、免疫组织化学、免疫荧光、放射免疫测定、斑点杂交、免疫检测方法、HPLC、表面等离子共振、光谱法、质谱法、HPLC和ISH或它们的组合。

(ii)RT-qPCR

在一些情况下，本文所述的基因(例如，表1至17中任一者中列出的一种或多种基因)的核酸表达水平可使用逆转录定量聚合酶链反应(RT-qPCR)进行检测。RT-qPCR技术是PCR的一种形式，其中待扩增的核酸是首先被逆转录成cDNA的RNA，在PCR反应的每个步骤中测量PCR产物的量。由于RNA不能用作PCR的模板，因此通过PCR进行基因表达谱分析的第一步是将RNA模板逆转录为cDNA，然后在PCR反应中将其扩增。例如，逆转录酶可包括禽类成髓细胞瘤病毒逆转录酶(AMY-RT)或莫洛尼鼠白血病病毒逆转录酶(MMLV-RT)。根据具体情况和表达谱分析的目标，通常使用特异性引物、随机六聚体或oligo-dT引物引发逆转录步骤。例如，可使用GENEAMP

PCR技术的一个变体是实时定量PCR(qRT-PCR)，其通过带有双标记的荧光探针(即

使用固定、石蜡包埋的组织作为RNA源来分析基因表达的代表性方案的步骤(包括mRNA分离、纯化、引物延伸和扩增)提供于各种已发表的期刊文章中(例如：Godfrey等人，Malec.Diagnostics 2:84-91(2000)；Specht等人，Am.J.Pathol.158:419-29(2001))。简言之，一种代表性方法始于切下石蜡包埋的肿瘤组织样品的一部分(例如10微克的部分)。然后提取RNA，并且去除蛋白质和DNA。对RNA浓度进行分析后，如有必要，可包括RNA修复和/或扩增步骤，并且使用基因特异性启动子逆转录RNA，然后进行PCR。

通过基于扩增的方法(例如，RT-qPCR)所确定的核酸表达水平可以表示为循环阈值(Ct)。根据该值，可使用ΔCt(dCt)法确定每种基因的归一化表达水平，如下所示：Ct(对照基因/参考基因)-Ct(目的基因/靶基因)＝dCt(目的基因/靶基因)。本领域技术人员将理解，获得的dCt值可以是负dCt值，也可以是正dCt值。如本文所定义，更高的dCt值指示目的基因相对于对照基因的表达水平更高。相反，更低的dCt值指示目的基因相对于对照基因的表达水平更低。在已经确定多种基因的表达水平的情况下，然后可使用每种基因的表达水平(例如，以dCt值表示)确定表示多种基因的集合或复合表达水平的单个值(例如，免疫评分表达水平)。免疫评分表达水平可以是测得的每个靶基因/目的基因的dCt值的均值或中位数。因此，在一些情况下，本文所述的免疫评分表达水平可以是针对表1至17中任一者中列出的基因中的一种或多种测得的dCt值的均值或中位数。如本文所定义，更高的平均dCt或dCt中位数值指示多个靶基因相对于对照基因(或多个对照基因)的综合表达水平更高。更低的平均dCt或dCt中位数值指示多个靶基因相对于对照基因(或多个对照基因)的综合表达水平更低。如本文所述，可继而对免疫评分表达水平与本文所进一步定义的参考免疫评分表达水平进行比较。

在一些实施例中，本文所述的核酸表达水平可使用以下方法来确定，该方法包括：(a)获得或提供来自个体的样品，其中样品包括肿瘤组织样品(例如，福尔马林固定、石蜡包埋NSCLC、UC、RCC或TNBC肿瘤组织样品)；(b)从样品中分离出mRNA；(c)将mRNA逆转录为cDNA(例如，对于表1至17中任一者中列出的一种或多种基因)；(d)使用PCR扩增cDNA(例如，对于表1至17中任一者中列出的一种或多种基因)；以及(e)定量分析核酸表达水平(例如，对于表1至17中任一者中列出的一种或多种基因)。

根据所用的引物或探针不同，可以在单次测定中检测一种或多种(例如，表1至17中任一者中列出的一种或多种基因)。此外，可以跨一个或多个试管(例如，一个、两个、三个、四个、五个或六个或更多个试管)进行测定。

在一些情况下，该方法进一步包括：(f)将样品中的一种或多种基因(例如，表1至17中任一者中列出的一种或多种基因)的核酸表达水平归一化至一种或多种参考基因(例如，一种、二种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或更多种参考基因，例如管家基因)的表达水平。例如，RT-qPCR可用于分析本文所述的基因(例如，表1至17中任一者中列出的一种或多种基因)的免疫评分表达水平，以生成反映所分析的基因的归一化平均dCT值的免疫评分表达水平。

(iii)RNA-seq

在一些情况下，本文所述的基因(例如，表1至17中任一者中列出的一种或多种基因)的核酸表达水平可使用RNA-seq进行检测。RNA-seq也称为全转录组鸟枪法测序(WTSS)，是指使用高通量测序技术对cDNA进行测序和/或定量以便获得有关样品的RNA含量的信息。描述RNA-Seq的出版物包括：Wang等人,RNA-Seq:a revolutionary tool fortranscriptomics,Nature Reviews Genetics 10(1):57-63(2009年1月)；Ryan等人,BioTechniques 45(1):81-94(2008)；和Maher等人,Transcriptome sequencing todetect gene fusions in cancer,Nature 458(7234):97-101(2009年1月)。

(iv)样品

本文所述的样品可采集自例如疑似患有或确诊患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))并因此可能需要治疗的个体，或采集自非疑似患有癌症或确定未患有癌症但有癌症家族史的健康个体。为评估基因表达，可以在本发明的方法中使用样品，诸如包含细胞或由这些细胞产生的蛋白质或核酸的那些样品。基因的表达水平可通过评估样品(例如，组织样品，例如肿瘤组织样品，诸如活检样品)中标志物的量(例如，绝对数量或浓度)来确定。此外，可评估包含可检出的基因水平的体液或排泄物中的基因水平。用作本发明中的样品的体液或分泌物包括例如血液、尿液、唾液、粪便、胸膜液、淋巴液、痰液、腹水、前列腺液、脑脊髓液(CSF)或任何其他体液或它们的衍生物。“血液”一词旨在包括全血、血浆、血清或血液的任何衍生物。在侵入性采样方法不合适或不方便的情况下，有时可优选评估此类体液或排泄物中的基因。在其他实施例中，优选肿瘤组织样品。

样品可以是冷冻样品、新鲜样品、固定(例如，福尔马林固定)样品、离心和/或包埋(例如，石蜡包埋)样品等。在评估样品中一种或多种标记物的量之前，细胞样品可接受各种众所周知的收集后制备和贮存技术(例如，核酸和/或蛋白质提取、固定、贮存、冷冻、超滤、浓缩、蒸发、离心等)处理。同样，活检样品也可以经过采集后制备和储存技术(例如，固定，诸如福尔马林固定)的处理。

在一些实施例中，样品为血液样品。在另一种情况中，样品用于诊断测定诸如本发明的诊断测定或诊断方法中。在一些情况下，样品获自原发性或转移性肿瘤。组织活检通常用于获得代表性的肿瘤组织块。可替代地，可以以已知或认为含有目标肿瘤细胞的组织或体液形式间接获得肿瘤细胞。例如，可以通过切除、支气管镜检查、细针穿刺、支气管刷检或痰液、胸膜液或血液获得肺癌病变的样品。可以从癌症或肿瘤组织或其它身体样品(如尿液、痰液、血清或血浆)中检测基因或基因产物。上面讨论的用于检测癌性样品中靶基因或基因产物的相同技术可以应用于其它身体样品。癌细胞可能会从癌症病变中脱落下来，并出现在此类身体样品中。通过筛查此类身体样品，可以对这些癌症进行简单的早期诊断。另外，通过测试此类身体样品中的靶基因或基因产物，可以更容易地监测治疗的进展。

在一些情况下，来自个体的样品为组织样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。在一些情况下，样品为组织样品。在一些情况下，样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，在用PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))治疗之前获得样品。在一些情况下，组织样品为福尔马林固定和石蜡包埋的(FFPE)样品、存档的样品、新鲜的样品或冷冻的样品。

在一些情况下，来自个体的样品为组织样品。在一些情况下，组织样品为肿瘤组织样品(例如，活检组织)。在一些情况下，肿瘤组织样品包括肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞或它们的组合。在一些情况下，组织样品为肺组织。在一些情况下，组织样品为膀胱组织。在一些情况下，组织样品为肾组织。在一些情况下，组织样品为乳腺组织。在一些情况下，组织样品为皮肤组织。在一些情况下，组织样品为胰腺组织。在一些情况下，组织样品为胃组织。在一些情况下，组织样品为食道组织。在一些情况下，组织样品为间皮组织。在一些情况下，组织样品为甲状腺组织。在一些情况下，组织样品为结直肠组织。在一些情况下，组织样品是头部或颈部组织。在一些情况下，组织样品为骨肉瘤组织。在一些情况下，组织样品为前列腺组织。在一些情况下，组织样品为卵巢组织、HCC(肝)、血液细胞、淋巴结或骨骼/骨髓。

在一些情况下，肿瘤组织样品提取自恶性肿瘤(即癌症)。在一些情况下，癌症为实体瘤或非实体瘤或软组织肿瘤。软组织肿瘤的实例包括白血病(例如，慢性粒细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、成人急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、成熟B细胞急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、多淋巴细胞白血病或毛细胞白血病)或淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤或霍奇金氏病)。实体瘤包括除血液、骨髓或淋巴系统以外的任何身体组织的癌症。实体瘤可进一步分为上皮细胞源性和非上皮细胞源性。上皮细胞实体瘤的实例包括胃肠道癌、结肠癌、结直肠癌(例如，基底细胞样结直肠癌)、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌(例如，子宫内膜样卵巢癌)、头颈癌、口腔癌、胃癌、十二指肠癌、小肠癌、大肠癌、直肠癌、胆囊癌、唇癌、鼻咽癌、皮肤癌、子宫癌、男性生殖器官癌、泌尿器官癌(例如，尿路上皮癌、发育不良性尿路上皮癌、移行细胞癌)、膀胱癌和皮肤癌。非上皮细胞源性实体瘤包括肉瘤、脑肿瘤和骨肿瘤。在一些情况下，癌症为NSCLC。在一些情况下，癌症为二线或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌。在一些情况下，癌症为腺癌。在一些情况下，癌症为鳞状细胞癌。

(v)RNA提取

在检测核酸水平之前，可以从目标样品中分离出mRNA。在一些情况下，mRNA是从肿瘤或肿瘤细胞系或者正常组织或细胞系中分离出的总RNA。可从多种肿瘤组织(包括乳腺、肺、结肠、前列腺、脑、肝、肾、胰腺、胃、胆囊、脾、胸腺、睾丸、卵巢、子宫等)、相应的正常组织或肿瘤细胞系中分离出RNA。如果mRNA的来源为原发性肿瘤，则可从冷冻或存档的石蜡包埋和固定(例如，福尔马林固定)的组织样品中提取mRNA。提取mRNA的一般方法是本领域中所熟知的，并且公开于分子生物学的标准教科书中，这些教科书包括：Ausubel等人，CurrentProtocols of Molecular Biology，John Wiley and Sons(1997)。从石蜡包埋的组织中提取RNA的方法公开于例如以下文献中：Rupp和Locker，Lab Invest.56:A67(1987)；以及DeAndres等人，Bio Techniques 18:42044(1995)。特别地，可使用商业性制造商(例如Qiagen)纯化试剂盒、缓冲液组套和蛋白酶，根据制造商的说明进行RNA分离。例如，可使用Qiagen RNeasy微型柱从培养物中的细胞中提取总RNA。其他可商购获得的RNA分离试剂盒包括

(vi)免疫评分表达水平

免疫评分表达水平可反映本文所述的一种或多种基因(例如，表1至17中任一者中列出的一种或多种基因)的表达水平。在某些情况下，为确定免疫评分表达水平，使用本领域已知的标准归一化方法中的任一者对每种基因的已检出表达水平进行归一化。本领域技术人员将理解，所使用的归一化方法可以取决于所用的基因表达方法(例如，在RT-qPCR方法的情况下，可使用一个或多个管家基因进行归一化，但是在RNA-seq方法的情况下，可使用全基因组或基本上全基因组作为归一化基线)。例如，对于测定的一种或多种基因的量差异、所用样品的质量可变性和/或测定运行之间的可变性，可将每个被测基因的检测表达水平归一化。

在一些情况下，可通过检测特定的一种或多种归一化基因(包括一种或多种参考基因，例如管家基因)的表达来实现归一化。例如，在一些情况下，可以将使用本文所述的方法检测的核酸表达水平(例如，对于表1至17中任一者中列出的一种或多种基因)归一化至一种或多种参考基因(例如，一种、二种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或更多种参考基因，例如管家基因)的表达水平。替代性地，归一化可基于所有被测基因的平均信号或信号的中位数。基于逐个基因，可以对测得的受试者肿瘤mRNA的归一化量与参考免疫评分表达水平下发现的量进行比较。在待分析的特定受试者样品中测量的存在和/或表达水平/量将落在该范围内的某个百分位数处，这可以通过本领域众所周知的方法来确定。

在一些情况下，为确定免疫评分表达水平，检测到的每个被测基因的表达水平均未经归一化。

免疫评分表达水平可反映本文所述的单一基因或多种基因(例如，对于表1至17中任一者中列出的一种或多种基因)的集合或复合表达水平。本领域中已知的任何统计方法均可用于确定免疫评分表达水平。

例如，免疫评分表达水平可反映所测定的基因的组合(例如，对于表1至17中任一者中列出的一种或多种基因)的中值表达水平、平均表达水平或反映集合Z评分表达水平的数值。

在一些情况下，免疫评分表达水平反映所测定的基因的组合(例如，对于表1至17中任一者中列出的一种或多种基因)的中值归一化表达水平、平均归一化表达水平或反映集合Z评分归一化表达水平的数值。

例如，免疫评分表达水平可反映表1至17中任一者中列出的两种或更多种基因的组合中每种基因的表达水平的平均值(均值)。在一些情况下，免疫评分表达水平反映表1至17中任一者中列出的两种或更多种基因的组合中每种基因的归一化表达水平的平均值(均值)(例如，归一化至参考基因，例如管家基因)。在一些情况下，免疫评分表达水平反映表1至17中任一者中列出的两种或更多种基因的组合中每种基因的表达水平的中位数。在一些情况下，免疫评分表达水平反映表1至17中任一者中列出的两种或更多种基因的组合中每种基因的归一化表达水平的中位数值(例如，归一化至参考基因，例如管家基因)。在一些情况下，免疫评分表达水平反映表1至17中任一者中列出的两种或更多种基因的组合中每种基因的Z评分。

(vii)参考免疫评分表达水平

参考免疫评分表达水平可以是通过分析本文所述的参考群体中的任一者所得到值。在一些情况下，参考免疫评分表达水平可以是基于参考免疫评分表达水平选择的“临界”值，该临界值将参考群体划分为不同的子集，例如，对PD-L1轴结合拮抗剂疗法和非PD-L1轴结合拮抗剂疗法的治疗应答存在显著差异(例如，统计学显著差异)的子集。在此类情况下，可基于无进展存活期(PFS)或总存活期(OS)评估相对治疗应答，例如以危险比(HR)表示(例如，无进展存活期HR(PFS HR)或总存活期HR(OS HR))。

在某些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中表1至17中任一者中列出的一种或多种基因的免疫评分表达水平，其基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性与个体对非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性之间的高于参考免疫评分表达水平(即，高于临界值)的显著差异，明显(例如，具有统计学意义)区分参考群体中已接受用PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集与同一参考群体中已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性相对于个体对非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性得到显著改善。

在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中表1至17中任一者中列出的一种或多种基因的免疫评分表达水平，其基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性与个体对非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性之间的高于参考免疫评分表达水平(即，高于临界值)的基本上最大的差异，基本上最佳区分参考群体中已接受用PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集与同一参考群体中已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性相对于个体对非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性得到显著(例如，具有统计学意义)改善。

在某些特定情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中表1至17中任一者中列出的一种或多种基因的免疫评分表达水平，其基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性与个体对非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性之间的高于参考免疫评分表达水平(即，高于临界值)的最大差异，最佳区分参考群体中已接受用PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集与同一参考群体中已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性相对于个体对非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性得到显著(例如，具有统计学意义)改善。

在某些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中表1至17中任一者中列出的一种或多种基因的免疫评分表达水平，其基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性与个体对非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性之间的低于参考免疫评分表达水平(即，低于临界值)的显著差异，明显(例如，具有统计学意义)区分参考群体中已接受用PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集与同一参考群体中已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集，其中个体对非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性相对于个体对PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性得到显著(例如，具有统计学意义)改善。

在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中表1至17中任一者中列出的一种或多种基因的免疫评分表达水平，其基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性与个体对非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性之间的低于参考免疫评分表达水平(即，低于临界值)的基本上最大的差异，基本上最佳区分参考群体中已接受用PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集与同一参考群体中已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集，其中个体对非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性相对于个体对PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性得到显著(例如，具有统计学意义)改善。

在某些特定情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中表1至17中任一者中列出的一种或多种基因的免疫评分表达水平，其基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性与个体对非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性之间的低于参考免疫评分表达水平(即，低于临界值)的最大差异，最佳区分参考群体中已接受用PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))疗法治疗的个体的第一子集与同一参考群体中已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的个体的第二子集，其中个体对非PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性相对于个体对PD-L1轴结合拮抗剂疗法治疗的应答性得到显著(例如，具有统计学意义)改善。

参考免疫评分表达水平可根据参考群体中的任意数量的个体和/或任意数量的参考样品(例如，参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织)来确定。参考样品可以是单个样品或多个样品的组合。基于参考样品的参考免疫评分表达水平可基于任意数量的参考样品(例如，2个或更多个、5个或更多个、10个或更多个、50个或更多个、100个或更多个、500个或更多个或1000个或更多个参考样品)。在某些情况下，参考样品包括从获自多个个体的样品中提取的合并mRNA样品。此外，基于参考群体或其样品的参考免疫评分表达水平可基于参考群体中任意数量的个体(例如，参考群体中2个或更多个、5个或更多个、10个或更多个、50个或更多个、100个或更多个、500个或更多个或1000个或更多个个体)。可使用本领域已知的任何统计方法，基于参考群体中的多个样品或多个个体，由测量结果确定参考免疫评分表达水平。参见例如：Sokal R.R.和Rholf,F.J.(1995)“Biometry:theprinciples and practice of statistics in biological research”，W.H.Freeman andCo.，New York，N.Y.。

(viii)参考群体

参考免疫评分表达水平可反映一个或多个参考群体(或参考样品)中本文所述的一种或多种基因(例如，表1至17中任一者中列出的一种或多种基因)的一种或多种表达水平，或预先指定的参考值。

在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中表1至17中任一者中列出的一种或多种基因的免疫评分表达水平。

在一些情况下，参考群体为患有癌症的个体群体。在一些情况下，参考群体为患有肺癌(例如，NSCLC)的个体群体。在一些情况下，参考群体为患有肾癌(例如，RCC)的个体群体。在一些情况下，参考群体为患有膀胱癌(例如，UC)的个体群体。在一些情况下，参考群体为患有乳腺癌(例如，TNBC)的个体群体。在一些情况下，参考群体为未患癌症的个体群体。

此外，参考群体可包括个体的一个或多个子集(例如，一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个或十个或更多个子集)。

在一些情况下，参考群体为患有癌症的个体群体，其中个体群体包括已接受用至少一剂(例如，至少一剂、至少两剂、至少三剂、至少四剂、至少五剂、至少六剂、至少七剂、至少八剂、至少九剂或至少十剂或多于十剂)包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的疗法治疗的个体的子集。在一些情况下，包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的疗法为单药治疗。在其他情况下，包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的疗法为组合治疗，其包括除PD-L1轴结合拮抗剂以外的至少一种另外的治疗剂(例如，抗癌疗法(例如，抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、细胞毒性剂、放疗或它们的组合))。

在一些情况下，参考群体为患有癌症的个体群体，其中个体群体包括已接受用不包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法(例如，抗癌疗法(例如，抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、细胞毒性剂、放疗或它们的组合))的疗法治疗的个体群体。

在一些情况下，参考群体包括来自不同子集的个体的组合。例如，在一些情况下，参考群体可以是患有癌症的个体群体，该个体群体包括：(i)已接受用包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的PD-L1轴结合拮抗剂疗法(例如，PD-L1结合拮抗剂疗法)治疗的个体的第一子集；以及(ii)不包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如，抗癌疗法(例如，抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、细胞毒性剂、放疗或它们的组合)的非PD-L1轴结合拮抗剂疗法(例如，非PD-L1结合拮抗剂疗法)治疗的个体的第二子集。第一子集中的PD-L1轴结合拮抗剂疗法(例如，PD-L1结合拮抗剂疗法)可以已作为单药治疗或组合疗法施用。

III.治疗方法和治疗用途

本文还提供了用于治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法、药物及其用途，这些方法包括基于已在来自个体的样品中测得本文所公开的生物标志物中的任一者的一种或多种的存在和/或表达水平，向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

本文所提供的方法中的任一者可包括确定本文所公开的任何生物标志物的存在和/或表达水平。在一些情况下，本文所提供的任何方法可包括基于之前确定的本文所公开的任何生物标志物的存在和/或表达水平，向个体施用PD-L1结合拮抗剂。在其他情况下，本文所提供的任何方法可包括在确定本文所公开的任何生物标志物的存在和/或表达水平之前，向个体施用PD-L1结合拮抗剂。

该方法、药物和用途中的任一者可包括或涉及本文所公开的PD-L1轴结合拮抗剂中的任一者(例如，在第IV部分)。

例如，生物标志物可包括从个体获得的样品中表1至17中任一者中列出的生物标志物的存在和/或表达水平；从个体获得的样品中TLS的存在；从个体获得的样品中B细胞的数量；来自个体的样品中克隆扩增的B细胞的存在；和/或它们的组合。可使用任何合适的样品，例如，本文所公开的任何样品类型，包括肿瘤样品。

例如，本文提供了一种治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的表1中列出的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)基因的表达水平，其中确定样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文提供了一种治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的表1中列出的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

可使用任何合适的免疫评分参考表达水平。在一些情况下，免疫评分参考表达水平为参考群体中的一种或多种基因的免疫评分表达水平。在一些情况下，参考群体为患有癌症的个体群体。在一些情况下，个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。在一些情况下，参考免疫评分表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考免疫评分表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。在一些情况下，化疗剂为多西他赛。在一些情况下，对治疗的应答性包含OS的延长、无进展存活期(PFS)的延长或经确定的最佳总应答(BCOR)的增加。在一些情况下，对治疗的应答性包括总存活期(OS)的延长。在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的中位数。在一些情况下，中值表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的平均Z评分的中位数。

可使用任何合适的样品。在一些情况下，样品为组织样品、细胞样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。在一些情况下，组织样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，肿瘤样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，肿瘤组织样品包含肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、NAT细胞或它们的组合。在一些情况下，肿瘤组织样品为FFPE样品、存档样品、新鲜样品或冷冻样品。在一些情况下，肿瘤组织样品为FFPE样品。

癌症可以为任何合适的癌症类型。在一些情况下，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、间皮瘤、黑素瘤、头颈部癌、甲状腺癌、肉瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈样肉芽肿、Merkel细胞癌或血液恶性肿瘤。在一些情况下，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌或乳腺癌。在一些情况下，肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些情况下，NSCLC为非鳞状NSCLC。在一些情况下，NSCLC为鳞状NSCLC。

在一些情况下，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的OS延长、个体的PFS延长和/或个体的BCOR改善。在一些情况下，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的总存活期(OS)的延长。

A.B细胞特征

(i)与B细胞相关联的基因特征

在一些方面，本文提供的方法可涉及基于B细胞特征中的一种或多种基因的表达水平向个体施用PD-L1轴结合拮抗剂。可使用任何合适的B细胞特征。例如，B细胞特征可包括表2中列出的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)基因。

例如，本文提供了一种治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的表达水平，其中确定样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文提供了一种治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在又一个实例中，本文提供了一种在治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中使用的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的表达水平，其中确定样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文提供了一种用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平。

在又一个实例中，本文提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的表达水平，其中确定该样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一个实例中，本文还提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定CD79A的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定CD19的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定BANK1的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定JCHAIN的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定SLAMF7的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定BTK的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定TNFRSF17的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定IGJ的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定IGLL5的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定RBPJ的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定MZB1的表达水平。

在一些情况下，已确定基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种的表达水平。

在一些情况下，已确定CD79A的表达水平。

在一些情况下，已确定CD19的表达水平。

在一些情况下，已确定BANK1的表达水平。

在一些情况下，已确定JCHAIN的表达水平。

在一些情况下，已确定SLAMF7的表达水平。

在一些情况下，已确定BTK的表达水平。

在一些情况下，已确定TNFRSF17的表达水平。

在一些情况下，已确定IGJ的表达水平。

在一些情况下，已确定IGLL5的表达水平。

在一些情况下，已确定RBPJ的表达水平。

在一些情况下，已确定MZB1的表达水平。

可使用任何合适的免疫评分参考表达水平。在一些情况下，免疫评分参考表达水平为参考群体中的一种或多种基因的免疫评分表达水平。在一些情况下，参考群体为患有癌症的个体群体。在一些情况下，个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。在一些情况下，参考免疫评分表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考免疫评分表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。在一些情况下，化疗剂为多西他赛。在一些情况下，对治疗的应答性包含OS的延长、PFS的延长或BCOR的增加。在一些情况下，对治疗的应答性包括总存活期(OS)的延长。在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的中位数。在一些情况下，中值表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的平均Z评分的中位数。

例如，本文提供了一种治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的表达水平，其中确定该样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，从而将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文提供了一种治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

在又一个实例中，本文提供了一种在治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中使用的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的表达水平，其中确定该样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，从而将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一个实例中，本文提供了一种用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

在又一个实例中，本文提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的表达水平，其中确定该样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，从而将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一个实例中，本文还提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

在一些情况下，基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种。

例如，本文提供了一种治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的表达水平，其中确定样品中的该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文提供了一种治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在又一个实例中，本文提供了一种在治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中使用的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的表达水平，其中确定样品中的该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文提供了一种用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平。

在又一个实例中，本文提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的表达水平，其中确定该样品中的该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一个实例中，本文还提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平。

可确定B细胞特征基因的任何组合。例如，该组合可包括选自CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1的两种基因，例如，表3中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1的三种基因，例如，表4中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1的四种基因，例如，表5中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1的五种基因，例如，表6中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1的六种基因，例如，表7中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1的七种基因，例如，表8中列出的组合中的任一者。

在一些情况下，基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1。

在一些情况下，表达水平为核酸表达水平。例如，在一些情况下，核酸表达水平为mRNA表达水平。mRNA表达水平可使用任何合适的方法(例如，本文所公开的任何方法)来确定。在一些情况下，mRNA表达水平通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、FISH或它们的组合来确定。在一些情况下，mRNA表达水平使用RNA-seq进行检测。

在其他情况下，表达水平为蛋白质表达水平。蛋白质表达水平可使用任何合适的方法(例如，本文所公开的任何方法)来确定。在一些情况下，蛋白质表达水平通过IHC、免疫荧光、质谱、流式细胞术和蛋白质印迹或它们的组合来确定。

可使用任何合适的样品。在一些情况下，样品为组织样品、细胞样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。在一些情况下，组织样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，肿瘤样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，肿瘤组织样品包含肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、NAT细胞或它们的组合。在一些情况下，肿瘤组织样品为FFPE样品、存档样品、新鲜样品或冷冻样品。在一些情况下，肿瘤组织样品为FFPE样品。

癌症可以为任何合适的癌症类型。在一些情况下，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、间皮瘤、黑素瘤、头颈部癌、甲状腺癌、肉瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈样肉芽肿、Merkel细胞癌或血液恶性肿瘤。在一些情况下，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌或乳腺癌。在一些情况下，肺癌为NSCLC。在一些情况下，NSCLC为非鳞状NSCLC。在一些情况下，NSCLC为鳞状NSCLC。

在一些情况下，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的OS延长、个体的PFS延长和/或个体的BCOR改善。在一些情况下，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的总存活期(OS)的延长。

(ii)与浆B细胞相关联的基因特征

在一些方面，本文提供的方法可涉及基于浆B细胞特征中的一种或多种基因的表达水平向个体施用PD-L1轴结合拮抗剂。可使用任何合适的浆B细胞特征。例如，浆B细胞特征可包括表9中列出的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)基因。

例如，本文提供了一种治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)的表达水平，其中确定样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文提供了一种治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在又一个实例中，本文提供了一种在治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中使用的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)的表达水平，其中确定样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文提供了一种用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平。

在又一个实例中，本文提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)的表达水平，其中确定样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一个实例中，本文还提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定MZB1的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定DERL3的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定JSRP1的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定TNFRSF17的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定SLAMF7的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定IGHG2的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定IGHGP的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定IGLV3-1的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定IGLV6-57的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定IGHA2的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定IGKV4-1的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定IGKV1-12的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定IGLC7的表达水平。

在一些情况下，该方法包括确定IGLL5的表达水平。

在一些情况下，已确定基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种的表达水平。

在一些情况下，已确定MZB1的表达水平。

在一些情况下，已确定DERL3的表达水平。

在一些情况下，已确定JSRP1的表达水平。

在一些情况下，已确定TNFRSF17的表达水平。

在一些情况下，已确定SLAMF7的表达水平。

在一些情况下，已确定IGHG2的表达水平。

在一些情况下，已确定IGHGP的表达水平。

在一些情况下，已确定IGLV3-1的表达水平。

在一些情况下，已确定IGLV6-57的表达水平。

在一些情况下，已确定IGHA2的表达水平。

在一些情况下，已确定IGKV4-1的表达水平。

在一些情况下，已确定IGKV1-12的表达水平。

在一些情况下，已确定IGLC7的表达水平。

在一些情况下，已确定IGLL5的表达水平。

可使用任何合适的免疫评分参考表达水平。在一些情况下，免疫评分参考表达水平为参考群体中的一种或多种基因的免疫评分表达水平。在一些情况下，参考群体为患有癌症的个体群体。在一些情况下，个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。在一些情况下，参考免疫评分表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考免疫评分表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。在一些情况下，化疗剂为多西他赛。在一些情况下，对治疗的应答性包含OS的延长、PFS的延长或BCOR的增加。在一些情况下，对治疗的应答性包括总存活期(OS)的延长。在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的中位数。在一些情况下，中值表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的平均Z评分的中位数。

例如，本文提供了一种治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)的表达水平，其中确定该样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，从而将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文提供了一种治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

在又一个实例中，本文提供了一种在治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中使用的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)的表达水平，其中确定该样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，从而将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一个实例中，本文提供了一种用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

在又一个实例中，本文提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)的表达水平，其中确定该样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，从而将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一个实例中，本文还提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

B.TLS

在一些方面，本文提供的方法可涉及基于来自患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的样品(例如，肿瘤样品)中TLS的存在向该个体施用PD-L1轴结合拮抗剂。

例如，本文提供了一种治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品(例如，肿瘤样品)中TLS的存在；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文提供了一种治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品(例如，肿瘤样品)中存在TLS，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在又一个实例中，本文提供了一种在治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中使用的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品(例如，肿瘤样品)中TLS的存在；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一个实例中，本文提供了一种用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品(例如，肿瘤样品)中存在TLS。

在又一个实例中，本文提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品(例如，肿瘤样品)中TLS的存在；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一个实例中，本文还提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品(例如，肿瘤样品)中存在TLS。

可使用任何合适的方法来确定样品中TLS的存在。例如，在一些情况下，TLS的存在是通过组织学染色、IHC、免疫荧光或基因表达分析来确定的。

可使用任何合适的组织学染色方法。例如，在一些情况下，组织学染色包括H&E染色。

可使用任何合适的IHC或免疫荧光方法。在一些情况下，IHC或免疫荧光包括例如使用抗体(例如，抗CD62L抗体、抗L-选择素抗体、抗CD40抗体和/或抗CD8抗体)来检测CD62L、L-选择素、CD40或CD8。在一些情况下，使用MECA-79抗体检测CD62L或L-选择素。

在一些情况下，基因表达分析包括确定样品中的TLS基因特征的表达水平。例如，基因表达分析可涉及确定本文所公开的任何TLS特征的表达水平(参见，例如，下文第II部分C小节)。在一些情况下，TLS基因特征包括基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)。在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种。

在一些情况下，样品可包括一个TLS。在其他情况下，样品可包括多于一个TLS，例如，2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、50个、60个、70个、80个、90个、100个或更多个TLS。

可使用任何合适的样品。在一些情况下，样品为组织样品、细胞样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。在一些情况下，组织样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，肿瘤样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，肿瘤组织样品包含肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、NAT细胞或它们的组合。在一些情况下，肿瘤组织样品为FFPE样品、存档样品、新鲜样品或冷冻样品。在一些情况下，肿瘤组织样品为FFPE样品。

癌症可以为任何合适的癌症类型。在一些情况下，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、间皮瘤、黑素瘤、头颈部癌、甲状腺癌、肉瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈样肉芽肿、Merkel细胞癌或血液恶性肿瘤。在一些情况下，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌或乳腺癌。在一些情况下，肺癌为NSCLC。在一些情况下，NSCLC为非鳞状NSCLC。在一些情况下，NSCLC为鳞状NSCLC。

在一些情况下，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的OS延长、个体的PFS延长和/或个体的BCOR改善。在一些情况下，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的总存活期(OS)的延长。

C.TLS特征

在一些方面，本文提供的方法可涉及基于TLS特征中的一种或多种基因的表达水平向个体施用PD-L1轴结合拮抗剂。可使用任何合适的TLS特征。例如，TLS特征可包括表16中列出的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)基因。

例如，本文提供了一种治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)的表达水平，其中确定样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文提供了一种治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在又一个实例中，本文提供了一种在治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中使用的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)的表达水平，其中确定样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文提供了一种用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平。

在另一个实例中，本文提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)的表达水平，其中确定该样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一个实例中，本文还提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平。

可使用任何合适的免疫评分参考表达水平。在一些情况下，免疫评分参考表达水平为参考群体中的一种或多种基因的免疫评分表达水平。在一些情况下，参考群体为患有癌症的个体群体。在一些情况下，个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。在一些情况下，参考免疫评分表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考免疫评分表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。在一些情况下，化疗剂为多西他赛。在一些情况下，对治疗的应答性包含OS的延长、PFS的延长或BCOR的增加。在一些情况下，对治疗的应答性包括总存活期(OS)的延长。在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的中位数。在一些情况下，中值表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的平均Z评分的中位数。

在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种。

例如，本文提供了一种治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)的表达水平，其中确定样品中的该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文提供了一种治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在又一个实例中，本文提供了一种在治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中使用的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)的表达水平，其中确定样品中的该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文提供了一种用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平。

在另一个实例中，本文提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)的表达水平，其中确定该样品中的该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一个实例中，本文还提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种(例如，2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平。

在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中的两种或更多种基因的免疫评分表达水平。在一些情况下，参考群体为患有癌症的个体群体。在一些情况下，个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。在一些情况下，参考免疫评分表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。在一些情况下，化疗剂为多西他赛。在一些情况下，对治疗的应答性包含OS的延长、PFS的延长或BCOR的增加。在一些情况下，对治疗的应答性包括总存活期(OS)的延长。在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中两种或多种基因中的每一种的表达水平的中位数。在一些情况下，中值表达水平为参考群体中两种或更多种基因中的每一种的表达水平的平均Z评分的中位数。

在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的三种或更多种。在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的四种或更多种。在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的五种或更多种。在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的六种或更多种。在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的七种或更多种。在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的八种或更多种。在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的九种或更多种。在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的十种或更多种。在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的十一种或更多种。

TLS特征基因的任何组合可确定为例如，选自以下项的两种基因的任何组合：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13；选自以下项的三种基因的任何组合：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13；选自以下项的四种基因的任何组合：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13；选自以下项的五种基因的任何组合：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13；选自以下项的六种基因的任何组合：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13；选自以下项的七种基因的任何组合：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13；选自以下项的八种基因的任何组合：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13；选自以下项的九种基因的任何组合：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13；选自以下项的十种基因的任何组合：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13；选自以下项的十一种基因的任何组合：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13；或选自以下项的十一种基因的任何组合：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13。

在一些情况下，基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13。

在一些情况下，表达水平为核酸表达水平。例如，在一些情况下，核酸表达水平为mRNA表达水平。mRNA表达水平可使用任何合适的方法(例如，本文所公开的任何方法)来确定。在一些情况下，mRNA表达水平通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、FISH或它们的组合来确定。在一些情况下，mRNA表达水平使用RNA-seq进行检测。

在其他情况下，表达水平为蛋白质表达水平。蛋白质表达水平可使用任何合适的方法(例如，本文所公开的任何方法)来确定。在一些情况下，蛋白质表达水平通过IHC、免疫荧光、质谱、流式细胞术和蛋白质印迹或它们的组合来确定。

可使用任何合适的样品。在一些情况下，样品为组织样品、细胞样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。在一些情况下，组织样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，肿瘤样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，肿瘤组织样品包含肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、NAT细胞或它们的组合。在一些情况下，肿瘤组织样品为FFPE样品、存档样品、新鲜样品或冷冻样品。在一些情况下，肿瘤组织样品为FFPE样品。

癌症可以为任何合适的癌症类型。在一些情况下，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、间皮瘤、黑素瘤、头颈部癌、甲状腺癌、肉瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈样肉芽肿、Merkel细胞癌或血液恶性肿瘤。在一些情况下，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌或乳腺癌。在一些情况下，肺癌为NSCLC。在一些情况下，NSCLC为非鳞状NSCLC。在一些情况下，NSCLC为鳞状NSCLC。

在一些情况下，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的OS延长、个体的PFS延长和/或个体的BCOR改善。在一些情况下，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的总存活期(OS)的延长。

D.B细胞数量和克隆扩增的B细胞

在一些方面，本文提供的方法可涉及基于来自个体的样品中B细胞的存在和/或数量向该个体施用PD-L1轴结合拮抗剂。在一些方面，本文所提供的方法可涉及确定来自个体的样品中克隆扩增的B细胞的存在和/或数量。

例如，本文提供了一种治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括：(a)确定来自该个体的肿瘤样品中的B细胞的数量；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文提供了一种治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的肿瘤样品中具有的B细胞的数量高于B细胞的参考数量，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在又一个实例中，本文提供了一种在治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中使用的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))，该方法包括：(a)确定来自该个体的肿瘤样品中的B细胞的数量；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一个实例中，本文提供了一种用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))，其中该个体已被确定为在来自该个体的肿瘤样品中具有的B细胞的数量高于B细胞的参考数量。

在另一个实例中，本文提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中，该方法包括：(a)确定来自该个体的肿瘤样品中的B细胞的数量；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一个实例中，本文还提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))，其中该个体已被确定为在来自该个体的肿瘤样品中具有的B细胞的数量高于B细胞的参考数量。

可确定任何合适类型的B细胞的存在和/或数量。例如，在一些情况下，B细胞包括CD79+B细胞、IgG+B细胞和/或浆细胞。

在一些实施例中，可确定克隆扩增的B细胞的存在和/或数量。

例如，本文提供了一种治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括：(a)确定该个体在来自该个体的肿瘤样品中具有克隆扩增的B细胞；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文提供了一种治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的肿瘤样品中具有克隆扩增的B细胞，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在又一个实例中，本文提供了一种在治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中使用的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：(a)确定该个体在来自该个体的肿瘤样品中具有克隆扩增的B细胞；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文提供了一种用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))，其中该个体已被确定为在来自该个体的肿瘤样品中具有克隆扩增的B细胞。

在另一个实例中，本文提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中，该方法包括：(a)确定该个体在来自该个体的肿瘤样品中具有克隆扩增的B细胞；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

在另一个实例中，本文还提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))，其中该个体已被确定为在来自该个体的肿瘤样品中具有克隆扩增的B细胞。

克隆扩增的B细胞可为任何类型的B细胞。例如，在一些情况下，克隆扩增的B细胞为克隆扩增的浆细胞。

克隆扩增的B细胞可通过任何合适的方法来检测。例如，在一些情况下，克隆扩增的B细胞通过测量肿瘤样品中的B细胞受体(BCR)基因谱系的多样性来检测。在一些情况下，在来自个体的肿瘤样品中的BCR基因谱系的香农多样性指数(SDI)低于参考SDI的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

可使用任何合适的样品。在一些情况下，样品为组织样品、细胞样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。在一些情况下，组织样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，肿瘤样品为肿瘤组织样品。在一些情况下，肿瘤组织样品包含肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、NAT细胞或它们的组合。在一些情况下，肿瘤组织样品为FFPE样品、存档样品、新鲜样品或冷冻样品。在一些情况下，肿瘤组织样品为FFPE样品。

癌症可以为任何合适的癌症类型。在一些情况下，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、间皮瘤、黑素瘤、头颈部癌、甲状腺癌、肉瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈样肉芽肿、Merkel细胞癌或血液恶性肿瘤。在一些情况下，癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌或乳腺癌。在一些情况下，肺癌为NSCLC。在一些情况下，NSCLC为非鳞状NSCLC。在一些情况下，NSCLC为鳞状NSCLC。

在一些情况下，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的OS延长、个体的PFS延长和/或个体的BCOR改善。在一些情况下，该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的总存活期(OS)的延长。

E.T效应子特征

在一些方面，本文提供的方法可涉及基于一种或多种T效应子特征基因的存在和/或表达水平向个体施用PD-L1轴结合拮抗剂。可使用任何合适的T效应子特征。例如，T效应子特征可包括表17中列出的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)基因。在一些情况下，进一步检测CD274。

例如，本文提供了一种治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的(i)表1中列出的基因中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的表达水平，其中确定样品中的(i)表1中列出的一种或多种基因和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种的免疫评分表达水平高于(i)表1中列出的一种或多种基因和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在又一个实例中，本文提供了一种在治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中使用的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的(i)表1中列出的基因中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的表达水平，其中确定样品中的(i)表1中列出的一种或多种基因和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种的免疫评分表达水平高于(i)表1中列出的一种或多种基因和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在又一个实例中，本文提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的(i)表1中列出的基因中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的表达水平，其中确定样品中的(i)表1中列出的一种或多种基因和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种的免疫评分表达水平高于(i)表1中列出的一种或多种基因和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文提供了一种治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的(i)表1中列出的基因中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的免疫评分表达水平高于(i)表1中列出的一种或多种基因和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种的参考免疫评分表达水平，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文提供了一种用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的(i)表1中列出的基因中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的免疫评分表达水平高于(i)表1中列出的一种或多种基因和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种的参考免疫评分表达水平。

在另一个实例中，本文还提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的(i)表1中列出的基因中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种或20种)和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的免疫评分表达水平高于(i)表1中列出的一种或多种基因和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种的参考免疫评分表达水平。

在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中(i)表1中列出的一种或多种基因和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种的免疫评分表达水平。在一些情况下，参考群体为患有癌症的个体群体。在一些情况下，个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。在一些情况下，参考免疫评分表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。在一些情况下，化疗剂为多西他赛。在一些情况下，对治疗的应答性包含OS的延长、PFS的延长或BCOR的增加。在一些情况下，对治疗的应答性包括总存活期(OS)的延长。在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中两种或多种基因中的每一种的表达水平的中位数。在一些情况下，中值表达水平为参考群体中(i)表1中列出的一种或多种基因和(ii)基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种中每一者的表达水平的平均Z评分的中位数。

例如，本文提供了一种治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的(i)B细胞特征基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)和(ii)T效应子特征基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的表达水平，其中确定样品中的(i)该一种或多种B细胞特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因的免疫评分表达水平高于(i)该一种或多种B细胞特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文提供了一种治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的(i)B细胞特征基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)和(ii)T效应子特征基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的免疫评分表达水平高于(i)该一种或多种B细胞特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因的参考免疫评分表达水平，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在又一个实例中，本文提供了一种在治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中使用的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的(i)B细胞特征基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)和(ii)T效应子特征基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的表达水平，其中确定样品中的(i)该一种或多种B细胞特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因的免疫评分表达水平高于(i)该一种或多种B细胞特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文提供了一种用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的(i)B细胞特征基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)和(ii)T效应子特征基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的免疫评分表达水平高于(i)该一种或多种B细胞特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因的参考免疫评分表达水平。

在又一个实例中，本文提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的(i)B细胞特征基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)和(ii)T效应子特征基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的表达水平，其中确定样品中的(i)该一种或多种B细胞特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因的免疫评分表达水平高于(i)该一种或多种B细胞特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文还提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的(i)B细胞特征基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)和(ii)T效应子特征基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的免疫评分表达水平高于(i)该一种或多种B细胞特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因的参考免疫评分表达水平。

在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中(i)该一种或多种B细胞特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因的免疫评分表达水平。在一些情况下，参考群体为患有癌症的个体群体。在一些情况下，个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。在一些情况下，参考免疫评分表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。在一些情况下，化疗剂为多西他赛。在一些情况下，对治疗的应答性包含OS的延长、PFS的延长或BCOR的增加。在一些情况下，对治疗的应答性包括总存活期(OS)的延长。在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中两种或多种基因中的每一种的表达水平的中位数。在一些情况下，中值表达水平为参考群体中(i)该一种或多种B细胞特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因中每一者的表达水平的平均Z评分的中位数。

在另一个实例中，本文提供了一种治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的(i)TLS特征基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)和(ii)T效应子特征基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的免疫评分表达水平高于(i)该一种或多种TLS特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因的参考免疫评分表达水平，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在又一个实例中，本文提供了一种在治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中使用的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的(i)TLS特征基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)和(ii)T效应子特征基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的表达水平，其中确定样品中的(i)该一种或多种TLS特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因的免疫评分表达水平高于(i)该一种或多种TLS特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文提供了一种用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的(i)TLS特征基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)和(ii)T效应子特征基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的免疫评分表达水平高于(i)该一种或多种TLS特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因的参考免疫评分表达水平。

在又一个实例中，本文提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的方法中，该方法包括：(a)确定来自该个体的样品中的(i)TLS特征基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)和(ii)T效应子特征基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的表达水平，其中确定样品中的(i)该一种或多种TLS特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因的免疫评分表达水平高于(i)该一种或多种TLS特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因的参考免疫评分表达水平；以及(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在另一个实例中，本文还提供了PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))用于制造药物的用途，该药物用于治疗个体的癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的(i)TLS特征基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)和(ii)T效应子特征基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的免疫评分表达水平高于(i)该一种或多种TLS特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因的参考免疫评分表达水平。

在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中(i)该一种或多种TLS特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因的免疫评分表达水平。在一些情况下，参考群体为患有癌症的个体群体。在一些情况下，个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。在一些情况下，参考免疫评分表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。在一些情况下，不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。在一些情况下，化疗剂为多西他赛。在一些情况下，对治疗的应答性包含OS的延长、PFS的延长或BCOR的增加。在一些情况下，对治疗的应答性包括总存活期(OS)的延长。在一些情况下，参考免疫评分表达水平为参考群体中两种或多种基因中的每一种的表达水平的中位数。在一些情况下，中值表达水平为参考群体中(i)该一种或多种TLS特征基因和(ii)该一种或多种T效应子特征基因中每一者的表达水平的平均Z评分的中位数。

在前述方法中任一者的一些实例中，进一步确定CD274的存在和/或表达水平。

在本文所述的方法中的任一者中，该方法可进一步包括确定CD79A、CD274的表达水平以及T效应子特征基因CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9和CXCL10中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种或8种)的表达水平。

F.施用

用于本文所述的方法、用途、测定和试剂盒中的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))或其组合物和/或任何另外的治疗剂可配制成用于施用或通过任何合适的方法施用，这些施用方法包括例如：静脉内、肌内、皮下、皮内、经皮、动脉内、腹膜内、病灶内、颅内、关节内、前列腺内、胸膜内、气管内、鞘内、鼻内、阴道内、直肠内、局部、瘤内、腹腔内、结膜下、囊内、粘膜、心包内、脐内、眼内、眶内、经口、局部、透皮、玻璃体内(例如通过玻璃体内注射)、通过滴眼液、通过吸入、通过注射、通过输注、通过连续输注、通过局部灌注直接浸浴靶细胞、通过导管、通过灌洗、以乳霜或以脂质组合物。本文所述方法中使用的组合物也可以全身或局部施用。施用方法可以根据多种因素而变化(例如，待施用的化合物或组合物以及待治疗的病症、疾病或疾病的严重程度)。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)经静脉内、肌内、皮下、局部、经口、透皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。给药可以通过任何合适的途径进行，例如通过注射，诸如静脉内或皮下注射，部分取决于施用是短暂的还是长期的。本文考虑了各种给药时间安排，包括但不限于在各个时间点处的单次或多次施用、推注施用，以及脉冲输注。

PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)与任何另外的治疗剂可以以符合良好医学实践的方式配制、投配和施用。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)无需但任选地与目前用于预防或治疗所考虑的疾患的一种或多种药物同时配制和/或施用。此类其他药物的有效量取决于制剂中存在的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)的量、疾患或治疗的类型以及上述其他因素。这些通常以与本文所述相同的剂量和施用途径使用，或以本文所述剂量的约1％至99％使用，或以任何剂量且通过经验/临床上确定为合适的任何途径使用。

为预防或治疗癌症(例如，肺癌(NSCLC)、膀胱癌(UC)、肾癌(RCC)或乳腺癌(TNBC))，本文所述的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)的适当剂量(当单独使用或与一种或多种附加治疗剂联合使用时)将取决于待治疗疾病的类型、疾病的严重程度和进程、PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗出于预防目的还是治疗目的施用、既往治疗、患者的临床病史和对PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的应答以及主治医师的酌处权。PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)适当地一次或在一系列治疗中施用于患者。取决于上文提到的因素，一种典型的日剂量可以在从约1μg/kg至100mg/kg或更多的范围内。对于数天或更长时间的重复施用，取决于病症，治疗通常会持续直至发生期望的疾病症状抑制。此类剂量可以间歇施用，例如每周或每三周施用(例如，使得患者接受约两次至约二十次，或例如约六次剂量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体)))。可施用初始更高负荷剂量，然后施用一次或多次更低剂量。然而，其他剂量方案可能有用。这种疗法的进展易于通过常规的技术和测定法来监测。

在一些情况下，有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以在约60mg至约5000mg之间(例如，在约60mg至约4500mg之间、在约60mg至约4000mg之间、在约60mg至约3500mg之间、在约60mg至约3000mg之间、在约60mg至约2500mg之间、在约650mg至约2000mg之间、在约60mg至约1500mg之间、在约100mg至约1500mg之间、在约300mg至约1500mg之间、在约500mg至约1500mg之间、在约700mg至约1500mg之间、在约1000mg至约1500mg之间、在约1000mg至约1400mg之间、在约1100mg至约1300mg之间、在约1150mg至约1250mg之间、在约1175mg至约1225mg之间或在约1190mg至约1210mg之间，例如约1200mg±5mg、约1200±2.5mg、约1200±1.0mg、约1200±0.5mg、约1200±0.2mg或约1200±0.1mg)。在一些情况下，方法包括向个体施用约1200mg(例如，约1200mg或约15mg/kg的固定剂量)的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在一些情况下，施用于个体(例如，人)的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的量可以在0.01mg/kg个体体重至约50mg/kg个体体重的范围内(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间、在约0.01mg/kg至约40mg/kg之间、在约0.01mg/kg至约35mg/kg之间、在约0.01mg/kg至约30mg/kg之间、在约0.1mg/kg至约30mg/kg之间、在约1mg/kg至约30mg/kg之间、在约2mg/kg至约30mg/kg之间、在约5mg/kg至约30mg/kg之间、在约5mg/kg至约25mg/kg之间、在约5mg/kg至约20mg/kg之间、在约10mg/kg至约20mg/kg或在约12mg/kg至约18mg/kg，例如约15mg/kg±2mg/kg、约15mg/kg±1mg/kg、约15mg/kg±0.5mg/kg、约15mg/kg±0.2mg/kg或约15mg/kg±0.1mg/kg)。在一些情况下，方法包括向个体施用约15mg/kg的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))以每三周(q3w)1200mg的剂量经静脉施用于个体(例如，人)。该剂量可以以单次剂量或以多次剂量(例如，2、3、4、5、6、7或多于7剂)的形式施用，诸如输注。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以以每两周约840mg的剂量施用，例如，经静脉内施用。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以以每三周约1200mg的剂量施用，例如，经静脉内施用。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以以每四周约1680mg的剂量施用，例如，经静脉内施用。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以历时60分钟经静脉内(例如，通过输注)施用。在一些情况下，例如，如果对第一剂耐受，则后续剂量可以历时30分钟经静脉内(例如，通过输注)施用。

在一些情况下，阿特珠单抗可以以每两周约840mg的剂量经静脉内施用。

在一些情况下，阿特珠单抗可以以每三周约1200mg的剂量经静脉内施用。

在一些情况下，阿特珠单抗可以以每四周约1680mg的剂量施用，例如经静脉内施用。

在一些情况下，阿特珠单抗可以以每两周840mg的剂量经静脉内施用。

在一些情况下，阿特珠单抗可以以每三周1200mg的剂量经静脉内施用。

在一些情况下，阿特珠单抗可以以每四周1680mg的剂量施用，例如经静脉内施用。

阿特珠单抗可以历时60分钟经静脉内(例如，通过输注)施用。在一些情况下，例如，如果对第一剂耐受，则阿特珠单抗的后续剂量可以历时30分钟经静脉内(例如，通过输注)施用。

与单一治疗相比，在联合治疗中施用的抗体剂量可以减少。疗法的进展可以通过常规技术容易地监测。在一个情况下，向个体施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)作为单药治疗以治疗癌症。在其他情况下，向个体施用PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)作为组合疗法(如本文所述)以治疗癌症。

G.适应症

本文所述的方法和药物可用于通过向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))来治疗患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))的患者。例如，癌症可以是肺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、间皮瘤、黑素瘤、头颈部癌、甲状腺癌、肉瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈样肉芽肿、Merkel细胞癌或血液恶性肿瘤。

在一些情况下，癌症为肺癌。例如，肺癌可以是非小细胞肺癌(NSCLC)，包括但不限于局部晚期或转移性(例如，IIIB期、IV期或复发)NSCLC。在一些情况下，肺癌(例如，NSCLC)为不可切除/不可手术的肺癌(例如，NSCLC)。在一些情况下，肺癌为未接受过化疗的肺癌(例如，未接受过化疗的转移性NSCLC(mNSCLC))。在一些情况下，肺癌为非鳞状肺癌(例如，非鳞状mNSCLC)。在一些情况下，肺癌为IV期肺癌(例如，IV期mNSCLC)。在一些情况下，肺癌为复发性肺癌(例如，复发性mNSCLC)。在一些情况下，患有肺癌(例如，NSCLC)的患者具有EGFR或ALK基因组改变。在一些情况下，具有EGFR或ALK基因组改变的肺癌患者在接受一种或多种获批的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)时发生疾病进展/治疗不耐受。

在一些情况下，癌症可以是膀胱癌。例如，膀胱癌可以是尿路上皮癌(UC)，包括但不限于非肌层浸润性尿路上皮癌、肌层浸润性尿路上皮癌或转移性尿路上皮癌。在一些情况下，尿路上皮癌为转移性尿路上皮癌。

在一些情况下，癌症可以是肾癌。例如，肾癌可以是肾细胞癌(RCC)，包括I期RCC、II期RCC、III期RCC、IV期RCC或复发性RCC。

在一些情况下，癌症可以是乳腺癌。在一些情况下，乳腺癌可以是三阴性乳腺癌。例如，乳腺癌可以是三阴性乳腺癌、雌激素受体阳性乳腺癌、雌激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌、HER2阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、孕激素受体阳性乳腺癌或孕激素受体阴性乳腺癌。

在一些情况下，患有癌症(例如本文所述的癌症)的个体既往未针对该癌症进行过治疗。例如，患有癌症的个体既往未接受过PD-L1轴结合拮抗剂疗法(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿替利珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))。

在一些情况下，患有癌症的个体既往接受过癌症治疗。在一些情况下，患有癌症的个体既往已接受包括非PD-L1轴结合拮抗剂疗法(例如，抗癌疗法(例如，细胞毒性剂、生长抑制剂、放疗、抗血管生成剂或它们的组合))的治疗。

H.组合疗法

在本文所述的方法中的任一者中，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与有效量的一种或多种另外的治疗剂组合施用。合适的另外的治疗剂包括例如抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、细胞毒性剂、放疗或它们的组合。

在一些情况下，方法进一步包括向患者施用有效量的一种或多种另外的治疗剂。在一些情况下，该另外的治疗剂选自由以下项组成的组：细胞毒性剂、化疗剂、生长抑制剂、放疗剂、抗血管生成剂以及它们的组合。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与化疗或化疗剂联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与放疗剂联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与靶向疗法或靶向治疗剂联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与免疫疗法或免疫治疗剂(例如单克隆抗体)联合施用。在一些情况下，另外的治疗剂为靶向活化共刺激分子的激动剂。在一些情况下，另外的治疗剂为靶向抑制性共刺激分子的拮抗剂。

上述此类组合疗法涵盖组合施用(其中两种或更多种治疗剂包括在相同或单独的制剂中)和单独施用，在单独施用的情况下，本文所述的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)的施用可以在施用另外的治疗剂或药剂之前、同时和/或之后进行。在一种情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)的施用和另外的治疗剂的施用彼此在约一个月内或在约一周、两周或三周内或在约一天、两天、三天、四天、五天或六天内发生。

不希望受理论的束缚，据认为通过促进活化共刺激分子或抑制负共刺激分子来增强T细胞刺激可促进肿瘤细胞死亡，从而治疗或延缓癌症的发展。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与靶向活化共刺激分子的激动剂联合施用。在一些情况下，活化共刺激分子可包括CD40,CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM或CD127。在一些情况下，靶向活化共刺激分子的激动剂是与CD40、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM或CD127结合的激动剂抗体。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与靶向抑制性共刺激分子的拮抗剂联合施用。在一些情况下，抑制性共刺激分子可包括CTLA-4(也称为CD152)、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B或精氨酸酶。在一些情况下，靶向抑制性共刺激分子的拮抗剂是与CTLA-4、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO、TIGIT、MICA/B或精氨酸酶结合的拮抗剂抗体。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与靶向CTLA-4(也称为CD152)的拮抗剂(例如，阻断性抗体)联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与伊匹木单抗(也称为MDX-010、MDX-101或

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与包含表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如，细胞毒性T细胞或CTL)的过继转移的治疗联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与包含T细胞的过继转移的治疗联合施用，该T细胞包含显性负TGFβ受体(例如显性负TGFβII型受体)。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与包含HERCREEM方案的治疗联合施用(参见例如ClinicalTrials.gov标识符NCT00889954)。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与靶向CD137(也称为TNFRSF9、4-1BB或ILA)的激动剂(例如激活抗体)联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与urelumab(也称为BMS-663513)联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与靶向CD40的激动剂(例如激活抗体)联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与CP-870893联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与靶向OX40(也称为CD134)的激动剂(例如激活抗体)联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与抗OX40抗体(例如，AgonOX)联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与靶向CD27的激动剂(例如激活抗体)联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与CDX-1127联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与靶向吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的拮抗剂联合施用。在一些情况下，IDO拮抗剂为1-甲基-D-色氨酸(也称为1-D-MT)。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与抗体药物缀合物联合施用。在一些情况下，抗体药物缀合物包含mertansine或单甲基奥瑞他汀E(MMAE)。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与抗NaPi2b抗体-MMAE缀合物(也称为DNIB0600A或RG7599)联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与恩美曲妥珠单抗(也称为T-DM1、ado-trastuzumab emtansine或

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与抗血管生成剂联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与靶向VEGF的抗体(例如VEGF-A)联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与贝伐珠单抗(也称为

与PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)联合施用于个体(例如，人)的VEGF拮抗剂(例如，贝伐珠单抗)可以在0.01mg/kg个体体重至约50mg/kg个体体重的范围内(例如，在约0.01mg/kg至约45mg/kg之间、在约0.01mg/kg至约40mg/kg之间、在约0.01mg/kg至约35mg/kg之间、在约0.01mg/kg至约30mg/kg之间、在约0.1mg/kg至约30mg/kg之间、在约1mg/kg至约30mg/kg之间、在约2mg/kg至约30mg/kg之间、在约5mg/kg至约30mg/kg之间、在约5mg/kg至约25mg/kg之间、在约5mg/kg至约20mg/kg之间、在约10mg/kg至约20mg/kg或在约12mg/kg至约18mg/kg，例如约15mg/kg±2mg/kg、约15mg/kg±1mg/kg、约15mg/kg±0.5mg/kg、约15mg/kg±0.2mg/kg或约15mg/kg±0.1mg/kg)。例如，在一些情况下，方法包括向个体联合施用约1200mg的PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))与约15mg/kg个体体重的VEGF拮抗剂(例如，贝伐珠单抗)。方法可进一步包括施用一种或多种化疗剂，诸如卡铂和/或紫杉醇。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与抗肿瘤剂联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与靶向CSF-1R(也称为M-CSFR或CD115)的药物联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与抗CSF-1R(也称为IMC-CS4)联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与干扰素(例如干扰素α或干扰素γ)联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与罗扰素-A(也称为重组干扰素α-2a)联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与GM-CSF(也称为重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、rhuGM-CSF、沙格司亭或

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与癌症疫苗联合施用。在一些情况下，癌症疫苗为肽癌症疫苗，其在一些情况下为个性化肽疫苗。在一些情况下，肽癌症疫苗为多价长肽、多肽、肽混合物、杂合肽或肽负载树突状细胞疫苗(参见例如，Yamada等人，Cancer Sci.104:14-21，2013)。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与佐剂联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与包括TLR激动剂(例如，Poly-ICLC(也称为

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与靶向疗法联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与B-Raf的抑制剂联合施用。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂，例如抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)可以与维莫非尼(也称为

(i)临床试验中的组合疗法

PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可与一种或多种另外的治疗剂联合施用于个体，其中在治疗之前或治疗后，个体经过根据本文所述的诊断方法中的任一者的诊断测试并且已被鉴别为可能受益于用PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))治疗的个体。如下文进一步所述，另外的治疗剂可以是已在包括阿特珠单抗的癌症疗法临床试验中经过试验或正在接受试验。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与奥滨尤妥珠单抗和Polatuzumab vedotin联合施用(例如，在淋巴瘤(例如，复发性或难治性滤泡性淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤)的治疗中)，如临床试验NCT02729896中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与紫杉醇(例如，白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与贝伐珠单抗(也称为

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与贝伐珠单抗(也称为

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与紫杉醇(例如，白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与紫杉醇(例如，白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与培美曲塞(例如，

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与依托泊苷(例如，

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与紫杉醇(例如，白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与Epacadostat(例如，INCB024360)联合施用(例如，在肺癌(例如，NSCLC)或膀胱癌(例如，尿路上皮癌)的治疗中)，如临床试验NCT02298153中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与放疗和化疗(例如，卡铂和/或紫杉醇)联合施用，例如在肺癌(例如，NSCLC)的治疗中，如临床试验NCT02525757中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与维利帕尼联合施用(例如，在乳腺癌(例如，TNBC、BRCA1基因突变、BRCA2基因突变、雌激素受体阴性乳腺癌、Her2/Neu阴性乳腺癌、IIIA期乳腺癌、IIIB期乳腺癌、IIIC期乳腺癌或IV期乳腺癌)的治疗中)，如临床试验NCT02849496中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与艾乐替尼(也称为

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与厄洛替尼(也称为

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与MTIG7192A联合施用(例如，在晚期转移性肿瘤的治疗中)，如临床试验NCT02794571中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与维莫非尼(也称为

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与维莫非尼(也称为

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与贝伐珠单抗(也称为

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与奥滨尤妥珠单抗联合施用(例如，在淋巴瘤(例如，淋巴细胞性淋巴瘤或复发性难治性或慢性淋巴细胞白血病(CLL))的治疗中)，如临床试验NCT02846623中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与卡铂和培美曲塞联合施用(例如，在肺癌(例如，NSCLC)的治疗中)，如临床试验NCT02657434中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与顺铂和培美曲塞联合施用(例如，在肺癌(例如，NSCLC)的治疗中)，如临床试验NCT02657434中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与Tazemetostat联合施用(例如，在淋巴瘤(例如，滤泡性淋巴瘤或弥漫性大b细胞淋巴瘤)的治疗中)，如临床试验NCT02220842中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与奥滨尤妥珠单抗联合施用(例如，在淋巴瘤(例如，滤泡性淋巴瘤或弥漫性大b细胞淋巴瘤)的治疗中)，如临床试验NCT02220842中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与来那度胺联合施用(例如，在多发性骨髓瘤的治疗中)，如临床试验NCT02431208中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与达雷妥尤单抗联合施用(例如，在多发性骨髓瘤的治疗中)，如临床试验NCT02431208中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与达雷妥尤单抗和来那度胺联合施用(例如，在多发性骨髓瘤的治疗中)，如临床试验NCT02431208中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与达雷妥尤单抗和泊马度胺联合施用(例如，在多发性骨髓瘤的治疗中)，如临床试验NCT02431208中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与贝伐珠单抗(也称为

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与立体定向体部放射联合施用(例如，在肺癌(例如，NSCLC)的治疗中)，如临床试验NCT02400814中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与rociletinib联合施用(例如，在肺癌(例如，NSCLC)的治疗中)，如临床试验NCT02630186中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与GDC-0919联合施用(例如，在实体瘤(例如，肾细胞癌(RCC)、尿路上皮癌(UC)、三阴性乳腺癌(TNBC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、头颈鳞状细胞癌(HNSCC)、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌或Merkel细胞癌)的治疗中)，如临床试验NCT02471846中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与二氯化镭-223联合施用(例如，在肺癌、前列腺癌(例如，去势抗性前列腺癌)的治疗中)，如临床试验NCT02814669中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与MOXR0916联合施用(例如，在实体瘤(例如局部晚期或转移性实体瘤)的治疗中)，如临床试验NCT02410512中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与贝伐珠单抗(也称为

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与阿扎胞苷联合施用(例如，在实体瘤(例如，骨髓增生异常综合征)的治疗中)，如临床试验NCT02508870中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体)可以与紫杉醇(例如，白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与来那度胺和奥滨尤妥珠单抗联合施用(例如，在淋巴瘤的治疗中)，如临床试验NCT02631577中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与依托泊苷(例如，

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与伊匹木单抗联合施用(例如，在局部晚期或转移性实体瘤的治疗中)，如临床试验NCT02174172中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与干扰素α-2b联合施用(例如，在局部晚期或转移性实体瘤(例如，NSCLC、黑素瘤或RCC)的治疗中)，如临床试验NCT02174172中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与大分割图像引导放疗联合施用(例如，在肺癌(例如，NSCLC)的治疗中)，如临床试验NCT02463994中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与CDX-1401联合施用(例如，在肺癌(例如，NSCLC)的治疗中)，如临床试验NCT02495636中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与CDX-1401联合施用(例如，在肺癌(例如，NSCLC)的治疗中)，如临床试验NCT02495636中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合施用(例如，在乳腺癌(例如，Her2阳性乳腺癌)的治疗中)，如临床试验NCT02605915中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与恩美曲妥珠单抗联合施用(例如，在乳腺癌(例如，Her2阳性乳腺癌)的治疗中)，如临床试验NCT02605915中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与阿霉素和环磷酰胺联合施用(例如，在乳腺癌(例如，Her2阳性乳腺癌)的治疗中)，如临床试验NCT02605915中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛联合施用(例如，在乳腺癌(例如，Her2阳性乳腺癌)的治疗中)，如临床试验NCT02605915中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与贝伐珠单抗(也称为

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与CMB305联合施用(例如，在肉瘤(例如，粘液样/圆形细胞脂肉瘤、滑膜肉瘤、转移性肉瘤、成人复发性软组织肉瘤、局部晚期肉瘤或脂肪肉瘤)的治疗中)，如临床试验NCT02609984中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与RO7009789联合施用(例如，在实体癌症(例如，局部晚期和转移性实体瘤)的治疗中)，如临床试验NCT02304393中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与卡介苗(也称为

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与立体定向身体放疗联合施用(例如，在肺癌(例如，NSCLC)的治疗中)，如临床试验NCT02599454中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与卡铂和白蛋白结合型紫杉醇(也称为

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与卡铂、白蛋白结合型紫杉醇(也称为

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与吉西他滨和卡铂或顺铂联合施用(例如，在尿路上皮癌的治疗中)，如临床试验NCT02807636中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与紫杉醇和卡铂联合施用(例如，在肺癌(例如NSCLC，例如非鳞状NSCLC)的治疗中)，如临床试验NCT02366143中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂联合施用(例如，在肺癌(例如NSCLC，例如非鳞状NSCLC)的治疗中)，如临床试验NCT02366143中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与cergutuzumab(也称为RO6895882)联合施用(例如，在局部晚期和/或转移性实体瘤的治疗中)，如临床试验NCT02350673中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与苯达莫司汀和奥滨尤妥珠单抗联合施用(例如，在淋巴瘤(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤)的治疗中)，如临床试验NCT02596971中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与苯达莫司汀、环磷酰胺、奥滨尤妥珠单抗、强的松和长春新碱联合施用(例如，在淋巴瘤(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤)的治疗中)，如临床试验NCT02596971中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与环磷酰胺、阿霉素、奥滨尤妥珠单抗、强的松和长春新碱联合施用(例如，在淋巴瘤(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤)的治疗中)，如临床试验NCT02596971中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与环磷酰胺、阿霉素、强的松、长春新碱和利妥昔单抗联合施用(例如，在淋巴瘤(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤)的治疗中)，如临床试验NCT02596971中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与RO6958688联合施用(例如，在局部晚期和/或转移性实体瘤(例如，癌胚抗原(CEA)阳性实体瘤)的治疗中)，如临床试验NCT02650713中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与乙酰水杨酸联合施用(例如，在卵巢癌(例如，卵巢肿瘤)的治疗中)，如临床试验NCT02659384中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与贝伐珠单抗联合施用(例如，在卵巢癌(例如，卵巢肿瘤)的治疗中)，如临床试验NCT02659384中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与vanucizumab(也称为RO5520985)联合施用(例如，在局部晚期和/或转移性实体瘤的治疗中)，如临床试验NCT01688206中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与卡铂和白蛋白结合型紫杉醇联合施用(例如，在肺癌(例如，非鳞状NSCLC)的治疗中)，如临床试验NCT02367781中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与贝伐珠单抗(也称为

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与考比替尼(也称为GDC-0973)联合施用(例如，在局部晚期或转移性实体瘤的治疗中)，如临床试验NCT01988896中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与RO5509554联合施用(例如，在局部晚期实体瘤(例如，局部晚期和/或转移性三阴性乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌或软组织肉瘤)的治疗中)，如临床试验NCT02323191中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与伐立鲁单抗(varlilumab)联合施用(例如，在晚期癌症(例如，黑素瘤、RCC、三阴性乳腺癌、膀胱癌、头颈部癌或非小细胞肺癌)的治疗中)，如临床试验NCT02543645中所用。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与考比替尼联合施用(例如，在结直肠癌的治疗中)，如临床试验NCT02788279中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与考比替尼联合施用(例如，在结直肠癌的治疗中)，如临床试验NCT02788279中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与贝伐珠单抗(也称为

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与贝伐珠单抗(也称为

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨联合施用(例如，在实体瘤的治疗中)，如临床试验NCT02715531中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与奥沙利铂、亚叶酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)、奥沙利铂和顺铂联合施用(例如，在实体瘤的治疗中)，如临床试验NCT02715531中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与白蛋白结合型紫杉醇和卡铂联合施用(例如，在肺癌(例如，鳞状NSCLC)的治疗中)，如临床试验NCT02367794中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与紫杉醇和卡铂联合施用(例如，在肺癌(例如，鳞状NSCLC)的治疗中)，如临床试验NCT02367794中所述。

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))可以与CPI-444联合施用(例如，在晚期癌症(例如，非小细胞肺癌、恶性黑素瘤、肾细胞癌、三阴性乳腺癌、微卫星不稳定性结直肠癌(MSI)和膀胱癌)的治疗中)，如临床试验NCT02655822中所述。

IV.PD-L1轴结合拮抗剂

PD-L1轴结合拮抗剂包括PD-L1结合拮抗剂、PD-1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。PD-1(程序性死亡1)在本领域中也称为“程序性细胞死亡1”、“PDCD1”、“CD279”和“SLEB2”。示例性人PD-L1示出在UniProtKB/Swiss-Prot登录号Q9NZQ7.1中。示例性人PD-1示出在UniProtKB/Swiss-Prot登录号Q15116中。PD-L1(程序性死亡配体1)在本领域中也称为“程序性细胞死亡1配体1”、“PDCD1LG1”、“CD274”、“B7-H”和“PDL1”。PD-L2(程序性死亡配体2)在本领域中也称为“程序性细胞死亡1配体2”、“PDCD1LG2”、“CD273”、“B7-DC”、“Btdc”和“PDL2”。示例性人PD-L2示出在UniProtKB/Swiss-Prot登录号Q9BQ51中。在一些实施例中，PD-L1、PD-1和PD-L2是人PD-L1、PD-1和PD-L2。在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂可以是PD-L1结合拮抗剂、PD-1结合拮抗剂或PD-L2结合拮抗剂。

本文所述的任何方法、供使用的组合物、用途、试剂盒或制品可包括或涉及下述任何PDL-L1轴结合拮抗剂。

在一个方面，本公开提供了在例如本文所公开的方法中的任一者中使用的PD-L1轴结合拮抗剂。在一个实施例中，PD-L1轴结合拮抗剂用于治疗癌症。在一个此类实施例中，该方法进一步包括向个体施用有效量的至少一种另外的治疗剂，例如本文所公开的任何另外的治疗剂。

在另一方面，本公开提供了PD-L1轴结合拮抗剂用于制造或制备在例如本文所公开的方法中的任一者中使用的药物的用途。在一个实施例中，药物用于治疗癌症。在一个此类实施例中，该方法进一步包括向个体施用有效量的至少一种另外的治疗剂，例如本文所公开的任何另外的治疗剂。

A.PD-L1结合拮抗剂

在一些情况下，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与其配体结合配偶体中的一个或多个的结合。在其他情况下，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与PD-1的结合。在又一些情况下，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与B7-1的结合。在一些情况下，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与PD-1和B7-1两者的结合。在一些情况下，PD-L1结合拮抗剂为抗体。在一些情况下，该抗体选自阿特珠单抗、YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736(德瓦鲁单抗)和MSB0010718C(阿维鲁单抗)组成的组。

在一些情况下，抗PD-L1抗体是单克隆抗体。在一些情况下，抗PD-L1抗体是选自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv和(Fab')

在一些情况下，抗PD-L1抗体包含重链可变区(HVR-H)，该重链可变区包含HVR-H1、HVR-H2和HVR-H3序列，其中：

(a)HVR-H1序列为GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:1)；

(b)HVR-H2序列为AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:2)；并且

(c)HVR-H3序列为RHWPGGFDY(SEQ ID NO:3)。

在一些情况下，抗PD-L1抗体进一步包含轻链可变区(HVR-L)，该轻链可变区包含HVR-L1、HVR-L2和HVR-L3序列，其中：

(a)HVR-L1序列为RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:4)；

(b)HVR-L2序列为SASFLYS(SEQ ID NO:5)；并且

(c)HVR-L3序列为QQYLYHPAT(SEQ ID NO:6)。

在一些情况下，抗PD-L1抗体包含重链和轻链序列，其中：

(a)重链可变(VH)区序列包含氨基酸序列：

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)；并且

(b)轻链可变(VL)区序列包含氨基酸序列：

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:8)。

在一些情况下，抗PD-L1抗体包含重链和轻链序列，其中：

(a)重链包含以下氨基酸序列：

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:9)；并且

(b)轻链包含以下氨基酸序列：

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:10)。

在一些情况下，抗PD-L1抗体包含(a)VH结构域，该VH结构域包含与SEQ ID NO:7的序列具有至少95％的序列同一性(例如，至少95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性)的氨基酸序列，或包含SEQ ID NO:7的序列；(b)VL结构域，该VL结构域包含与SEQ ID NO:8的序列具有至少95％的序列同一性(例如，至少95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性)的氨基酸序列，或包含SEQ ID NO:8的序列；或(c)如(a)中所述的VH结构域和如(b)中所述的VL结构域。在其他情况下，抗PD-L1抗体选自由以下项组成的组：YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736(德瓦鲁单抗)和MSB0010718C(阿维单抗)。抗体YW243.55.S70为PCT公开号WO 2010/077634中所述的抗PD-L1。MDX-1105也称为BMS-936559，为PCT公开号WO 2007/005874中所述的抗PD-L1抗体。MEDI4736(德瓦鲁单抗)为PCT公开号WO 2011/066389和美国专利公开号2013/034559中所述的抗PD-L1单克隆抗体。可用于本发明的方法中的抗PD-L1抗体及其制备方法描述于PCT公开号WO 2010/077634、WO2007/005874和WO 2011/066389以及美国专利号8,217,149和美国专利公开号2013/034559中，这些专利文献以引用方式并入本文。

明确设想了用于上文列举的情况中任一者的此类PD-L1结合拮抗剂抗体可具有下文第1至7小节中描述的特征中的单独的或组合的任何特征。

B.PD-1结合拮抗剂

在一些情况下，PD-L1轴结合拮抗剂为PD-1结合拮抗剂。例如，在一些情况下，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与其配体结合配偶体中的一个或多个的结合。在一些情况下，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1的结合。在其他情况下，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L2的结合。在又一些情况下，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1和PD-L2两者的结合。在一些情况下，PD-1结合拮抗剂为抗体。在一些情况下，抗体选自由以下项组成的组：MDX 1106(纳武单抗)、MK-3475(派姆单抗)、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810和BGB-108。在一些情况下，PD-1结合拮抗剂为Fc融合蛋白。例如，在一些情况下，Fc融合蛋白为AMP-224。

在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂是抑制PD-1与其配体结合配偶体结合的分子。在具体方面，PD-1配体结合配偶体是PD-L1和/或PD-L2。在另一个实施例中，PD-L1结合拮抗剂是抑制PD-L1与其结合配体结合的分子。在具体方面，PD-L1结合配偶体是PD-1和/或B7-1。在另一个实施例中，PD-L2结合拮抗剂是抑制PD-L2与其配体结合配偶体结合的分子。在具体方面，PD-L2结合配体配偶体是PD-1。拮抗剂可以是抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白或寡肽。

在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂为抗PD-1抗体(例如，人抗体、人源化抗体或嵌合抗体)，例如如下文所述。在一些实施例中，抗PD-1抗体选自由以下项组成的组：MDX-1106(纳武单抗)、MK-3475(派姆单抗)、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810和BGB-108。MDX-1106也称为MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或纳武单抗，为WO2006/121168中所述的抗PD-1抗体。MK-3475也称为派姆单抗或Lambrolizumab，为WO 2009/114335中所述的抗PD-1抗体。在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂是免疫粘附素(例如，包含与恒定区(例如，免疫球蛋白序列的Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂是AMP-224。AMP-224也称为B7-DCIg，为WO 2010/027827和WO2011/066342中所述的PD-L2-Fc融合可溶性受体。

在一些实施例中，抗PD-1抗体为MDX-1106。“MDX-1106”的替代名称包括MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558和纳武单抗。在一些实施例中，抗PD-1抗体是纳武单抗(nivolumab)(CAS登记号：946414-94-4)。在又一个实施例中，提供了一种分离的抗PD-1抗体，该抗体包含：重链可变区，其包含SEQ ID NO:11的重链可变区氨基酸序列；和/或轻链可变区，其包含SEQ ID NO:12的轻链可变区氨基酸序列。

在又一个实施例中，提供了一种分离的抗PD-1抗体，该抗体包含重链和/或轻链序列，其中：

(a)重链序列与以下重链序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性：

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(SEQ IDNO:11)，并且

(b)轻链序列与以下轻链序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性：

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:12)。

明确设想了用于上文列举的情况中任一者的此类PD-1结合拮抗剂抗体可具有下文第1至7小节中描述的特征中的单独的或组合的任何特征。

C.抗体

1.抗体亲和力

在某些情况下，本文所提供的抗体(例如，抗PD-L1抗体或抗PD-1抗体)的解离常数(Kd)为≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如10

在一种情况下，通过放射性标记的抗原结合测定(RIA)测量Kd。在一个实例中，采用目的抗体的Fab形式及其抗原进行RIA。例如，通过在一系列未标记的抗原滴定存在下用最小浓度(

根据另一种情况，使用

2.抗体片段

在某些情况下，本文提供的抗体(例如，抗PD-L1抗体或抗PD-1抗体)为抗体片段。抗体片段包括但不限于Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)

双体抗体是具有两个抗原结合位点的抗体片段，其可以是二价或双特异性的。参见例如，EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人，Nat.Med.9:129-134(2003)；和Hollinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)。三体抗体和四体抗体也在Hudson等人，Nat.Med.9:129-134(2003)中进行了描述。

单结构域抗体为包含抗体的全部或部分重链可变结构域或全部或部分轻链可变结构域的抗体片段。在某些情况下，单结构域抗体为人单结构域抗体(Domantis,Inc.，Waltham，MA；参见，例如，美国专利号6,248,516B1)。

抗体片段可以通过各种技术制备，包括但不限于完整抗体的蛋白水解消化以及由重组宿主细胞(例如大肠杆菌或噬菌体)产生，如本文所述。

3.嵌合抗体和人源化抗体

在某些情况下，本文提供的抗体(例如，抗PD-L1抗体或抗PD-1抗体)为嵌合抗体。某些嵌合抗体描述于例如，美国专利号4,816,567和Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984)中。在一个实例中，嵌合抗体包含非人可变区(例如，源自小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人灵长类动物(诸如猴)的可变区)和人恒定区。在另一个实例中，嵌合抗体为其中类别或亚类已经与亲本抗体的类别或亚类改变的“类别转换”抗体。嵌合抗体包括其抗原结合片段。

在某些情况下，嵌合抗体为人源化抗体。通常，将非人抗体人源化以减少对人的免疫原性，同时保留亲本非人抗体的特异性和亲和力。通常，人源化抗体包含一个或多个可变结构域，其中HVR，例如CDR(或其部分)源自非人抗体，而FR(或其部分)源自人抗体序列。人源化抗体任选地还将包含人恒定区的至少一部分。在一些实例中，人源化抗体中的一些FR残基被来自非人抗体(例如，HVR残基所来源于的抗体)的相应残基置换，例如以恢复或改善抗体特异性或亲和力。

人源化抗体及其制备方法在例如Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008)中综述，并且进一步描述于例如Riechmann等人,Nature 332:323-329(1988)；Queen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA86:10029-10033(1989)；美国专利号5,821,337、7,527,791、6,982,321和7,087,409；Kashmiri等人,Methods 36:25-34(2005)(描述了特异性决定区(SDR)移植)；Padlan,Mol.Immunol.28:489-498(1991)(描述了“表面再塑”)；Dall'Acqua等人,Methods 36:43-60(2005)(描述了“FR改组”)；以及Osbourn等人,Methods 36:61-68(2005)和Klimka等人,Br.J.Cancer,83:252-260(2000)(描述了用于FR改组的“指导选择”方法)中。

可用于人源化的人框架区包括但不限于：使用“最佳拟合”方法选择的框架区(参见，例如，Sims等人J.Immunol.151:2296(1993))；来源于轻链或重链可变区的特定亚组的人抗体的共有序列的框架区(参见，例如，Carter等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992)；以及Presta等人J.Immunol.,151:2623(1993))；人成熟(体细胞突变)框架区或人种系框架区(参见，例如，Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008))；以及来源于筛选FR文库的框架区(参见，例如，Baca等人,J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)和Rosok等人,J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996))。

4.人抗体

在某些情况下，本文提供的抗体(例如，抗PD-L1抗体或抗PD-1抗体)为人抗体。可以使用本领域已知的各种技术来产生人抗体。人抗体一般描述于van Dijk和van deWinkel,Curr Opin Pharmacol.5:368-74(2001)和Lonberg,Curr Opin Immunol.20:450-459(2008)中。

可以通过以下方式来制备人抗体：将免疫原施用于转基因动物，该转基因动物已被修饰以响应于抗原激发而产生具有人可变区的完整人抗体或完整抗体。此类动物通常含有全部或部分人免疫球蛋白基因座，该全部或部分人免疫球蛋白基因座替代内源性免疫球蛋白基因座，或者在动物的染色体外存在或随机整合至动物的染色体中。在此类转基因小鼠中，内源性免疫球蛋白基因座通常已被灭活。关于从转基因动物获得人抗体的方法的综述，参见Lonberg,Nat.Biotech.23:1117-1125(2005)。另参见，例如，描述XENOMOUSE

人抗体也可以通过基于杂交瘤的方法制备。已经描述了用于产生人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人杂交骨髓瘤细胞系。(参见例如Kozbor J.Immunol.,133:3001(1984)；Brodeur等人，Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications，第51-63页(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987)；以及Boerner等人，J.Immunol.,147:86(1991)。)经由人B细胞杂交瘤技术产生的人抗体也如Li等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)所述。另外的方法包括例如在美国专利号7,189,826(描述了从杂交瘤细胞系产生单克隆人IgM抗体)和Ni,Xiandai Mianyixue,26(4):265-268(2006)(描述了人-人杂交瘤)中描述的那些方法。人类杂交瘤技术(Trioma技术)也描述于Vollmers和Brandlein,Histology and Histopathology,20(3):927-937(2005)和Vollmers和Brandlein,Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology,27(3):185-91(2005)中。

人抗体还可以通过分离选自人源噬菌体展示文库的Fv克隆可变结构域序列产生。然后可以将此类可变结构域序列与预期的人恒定结构域结合。从抗体文库中选择人抗体的技术描述如下。

5.源自文库的抗体

抗体(例如，抗PD-L1抗体和抗PD-1抗体)可以通过筛选组合文库中具有所需活性的抗体来分离。例如，本领域已知多种方法用于产生噬菌体展示文库并筛选此类文库以获得具有所需结合特征的抗体。此类方法在，例如，Hoogenboom等人，Methods in MolecularBiology 178:1-37(O'Brien等人，编，Human Press,Totowa,NJ,2001)中综述并且进一步描述于，例如，在McCafferty等人，Nature 348:552-554；Clackson等人，Nature 352:624-628(1991)；Marks等人，J.Mol.Biol.222:581-597(1992)；Marks和Bradbury,in Methods inMolecular Biology 248:161-175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)；Sidhu等人，J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)；Lee等人，J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)；Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34)；12467-12472(2004)；和Lee等人，J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)中。

在某些噬菌体展示方法中，将VH和VL基因的所有组成成分通过聚合酶链式反应(PCR)单独克隆，并在噬菌体文库中随机重组，然后可以从该噬菌体文库中筛选抗原结合噬菌体，如在Winter等人，Ann.Rev.Immunol.,12:433-455(1994)中所描述的。噬菌体通常将抗体片段展示为单链Fv(scFv)片段或Fab片段。来自经免疫的来源的文库提供针对免疫原的高亲和力抗体，而无需构建杂交瘤。可选地，可以克隆所有天然组成成分(例如，来自人的所有天然组成成分)以提供针对广泛的非自身抗原和自身抗原的抗体的单一来源，而无需任何免疫，如Griffiths等人，EMBO J,12:725-734(1993)所描述的。最后，还可通过以下方式来制得初始文库：克隆来自干细胞的未重排的V基因区段；以及使用含有随机序列的PCR引物来编码高度可变的CDR3区域并完成体外重排，如由Hoogenboom和Winter,J.Mol.Biol.,227:381-388(1992)所述。描述人抗体噬菌体文库的专利出版物包括，例如：美国专利号5,750,373，和美国公开号2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936和2009/0002360。

在本文中从人抗体文库分离出的抗体或抗体片段被认为是人抗体或人抗体片段。

6.多特异性抗体

在以上任一方面，本文提供的抗体(例如，抗PD-L1抗体或抗PD-1抗体)可以是多特异性抗体，例如，双特异性抗体。多特异性抗体是对至少两个不同位点具有结合特异性的单克隆抗体。在某些情况下，本文提供的抗体为多特异性抗体，例如，双特异性抗体。在某些情况下，结合特异性中的一种为针对PD-L1的，并且另一种为针对任何其他抗原的。在某些情况下，双特异性抗体可结合PD-L1的两个不同的表位。双特异性抗体也可用于将细胞毒性剂定位于表达PD-L1的细胞。双特异性抗体可以制备为全长抗体或抗体片段。

制备多特异性抗体的技术包括但不限于，具有不同特异性的两个免疫球蛋白重链-轻链对的重组共表达(参见，Milstein和Cuello,Nature 305:537(1983)、WO 93/08829和Traunecker等人,EMBO J.10:3655(1991))和“杵臼”工程化(参见，例如，美国专利号5,731,168)。多特异性抗体也可以通过以下技术制造：工程化静电操纵效应以制造抗体Fc-异二聚体分子(参见，例如，WO 2009/089004A1)；将两种或更多种抗体或片段交联(参见，例如，美国专利号4,676,980和Brennan等人,Science 229:81(1985))；使用亮氨酸拉链来产生双特异性抗体(参见，例如，Kostelny等人,J.Immunol.148(5):1547-1553(1992))；使用“双抗体”技术制造双特异性抗体片段(参见，例如，Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448(1993))；使用单链Fv(sFv)二聚体(参见，例如，Gruber等人,J.Immunol.152:5368(1994))；以及按照例如Tutt等人J.Immunol.147:60(1991)的描述制备三特异性抗体。

本文还包括具有三个或更多个功能性抗原结合位点的工程化抗体，包括“章鱼抗体”(参见，例如，US 2006/0025576A1)。

本文的抗体或片段还包括“双重作用FAb”或“DAF”，其包含与PD-L1以及另一种不同抗原结合的抗原结合位点。

7.抗体变体

在某些情况下，考虑了本文所提供的抗体(例如，抗PD-L1抗体和抗PD-1抗体)的氨基酸序列变体。例如，可能期望改善抗体的结合亲和力和/或其他生物特性。抗体的氨基酸序列变体可以通过向编码抗体的核苷酸序列中引入适当的修饰或通过肽合成来制备。此类修饰包括例如抗体氨基酸序列内残基的缺失、和/或插入和/或取代。可以进行缺失、插入和取代的任何组合以实现最终构建体，前提条件为最终构建体具有所需特征，例如，抗原结合。

I.取代、插入和缺失变体

在某些情况下，提供具有一或多个氨基酸取代的抗体变体。用于取代突变的目的位点包括HVR和FR。保守取代显示在表A中的“优选取代”标题下。更多实质性改变提供于表A中的“示例性取代”标题下，并且在下文参考氨基酸侧链类别进行了进一步描述。可以将氨基酸置换引入目的抗体中，并对产物进行预期活性(例如，保留/改善的抗原结合、降低的免疫原性，或改善的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)或补体依赖性细胞毒性(CDC))筛选。

表A.示例性和优选的氨基酸取代

可根据共同的侧链特性将氨基酸分组：

(1)疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；

(2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；

(3)酸性：Asp、Glu；

(4)碱性：His、Lys、Arg；

(5)影响链取向的残基：Gly，Pro；

(6)芳族：Trp、Tyr、Phe。

非保守性取代将需要用这些类别中的一个的成员交换另一类别。

一种类型的取代变体涉及取代亲本抗体(例如，人源化抗体或人抗体)的一个或多个高可变区残基。通常，为进一步研究而选择的一种或多种所得变体相对于亲本抗体将在某些生物特性(例如，提高的亲和力和/或降低的免疫原性)上具有修饰(例如，改善)和/或将具有亲本抗体的基本上保留的某些生物特性。示例性置换变体为亲和力成熟抗体，例如，其可使用诸如本文所述的那些基于噬菌体展示的亲和力成熟技术方便地生成。简言之，将一个或多个HVR残基突变并且将变体抗体展示在噬菌体上并针对特定生物活性(例如结合亲和力)进行筛选。

例如，可改变(例如，取代)HVR，以改善抗体亲和力。此类改变可发生于HVR“热点”中，即由体细胞成熟过程中发生高频突变的密码子编码的残基(参见例如：Chowdhury，Methods Mol.Biol.207:179-196(2008))和/或与抗原接触的残基(检测所得变体VH或VL的结合亲和力。通过构建并自二级文库重新选择而实现的亲和力成熟已被例如Hoogenboom等人在Methods in Molecular Biology 178:1-37(O'Brien等人编，Human Press,Totowa,NJ,(2001))中进行描述。在亲和力成熟的一些实例中，通过多种方法(例如，易错PCR、链改组或寡核苷酸定向突变)中的任一者将多样性引入出于成熟目的而挑选的可变基因中。然后创建一个二级文库。随后对该文库进行筛选以鉴别具有所需亲和力的任何抗体变体。引入多样性的另一种方法涉及HVR定向方法，其中将若干HVR残基(例如，每次4-6个残基)随机化。参与抗原结合的HVR残基可例如使用丙氨酸扫描突变或建模来特异性地鉴别。具体而言，常常靶向CDR-H3和CDR-L3。

在某些实例中，置换、插入或缺失可出现在一个或多个HVR内，只要此类改变基本上不降低抗体结合抗原的能力。例如，可在HVR中进行基本上不降低结合亲和力的保守性改变(例如，如本文提供的保守性取代)。此类改变可以例如在HVR中的抗原接触残基之外。在以上提供的变体VH及VL序列的某些实例中，各HVR未改变，或含有不超过一个、两个或三个氨基酸置换。

可用于鉴别可被靶向诱变的抗体残基或区域的方法称作“丙氨酸扫描诱变”，如Cunningham和Wells(1989)Science，244:1081-1085所述。在此方法中，鉴别残基或一组靶残基(例如，带电残基，诸如Arg、Asp、His、Lys和Glu)并用中性或带负电的氨基酸(例如，丙氨酸或多丙氨酸)替换以确定抗体与抗原的相互作用是否受到影响。可在对初始取代展示功能敏感性的氨基酸位置引入其他取代。可替代地或另外地，利用抗原-抗体复合物的晶体结构鉴别抗体与抗原之间的接触点。可靶向或消除作为取代的候选的此类接触残基和相邻残基。可筛选变体以确定它们是否具备期望的特性。

氨基酸序列插入包括长度范围为一个残基至含有一百个或更多个残基的多肽的氨基和/或羧基末端融合，以及一个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有N末端甲硫氨酰残基的抗体。抗体分子的其他插入变体包括与增加抗体的血清半衰期的酶(例如，对于ADEPT)或多肽的抗体的N末端或C末端的融合。

II.糖基化变体

在某些情况下，可以改变本发明的抗体以增加或减少抗体被糖基化的程度。本发明抗体添加或缺失糖基化位点可以通过改变氨基酸序列以产生或去除一个或多个糖基化位点来方便地实现。

当抗体包含Fc区时，附接于其上的碳水化合物可以被改变。由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含支链的、双触角寡糖，该双触角寡糖通常通过N-键结连接至Fc区的CH2结构域的Asn297。参见，例如，Wright等人TIBTECH 15:26-32(1997)。寡糖可包括各种碳水化合物，例如，甘露糖、N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸，以及附接于双触角寡糖结构的“主干”中的GlcNAc的岩藻糖。在一些实例中，可对本发明的抗体中的寡糖进行修饰，以产生具有某些改善特性的抗体变体。

在一种情况下，提供抗体变体，其具有缺乏附接(直接或间接)于Fc区的岩藻糖的碳水化合物结构。例如，此类抗体中岩藻糖的含量可以为1％至80％、1％至65％、5％至65％或20％至40％。岩藻糖的量为通过计算糖链中在Asn297处的岩藻糖的平均量确定，相对于通过MALDI-TOF质谱测得的与Asn 297附接的所有糖结构(例如，复合、杂合和高甘露糖结构)的总和，如WO 2008/077546中所述。Asn297是指位于Fc区中约297位的天冬酰胺残基(Fc区残基的EU编号)；然而，由于抗体中的微小序列变化，Asn297也可以位于297位上游或下游大约±3个氨基酸，即在294位和300位之间。此类岩藻糖基化变体可以具有改善的ADCC功能。参见，例如，美国专利公开号US 2003/0157108和US 2004/0093621。与“去岩藻糖基化”或“岩藻糖缺陷型”抗体变体有关的出版物的实例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人，J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki等人，Biotech.Bioeng.87:614(2004)。能够产生去岩藻糖基化抗体的细胞系的实例包括蛋白岩藻糖基化缺陷的Lec13CHO细胞(Ripka等人，Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986)；美国专利申请号US 2003/0157108 A1；和WO 2004/056312 A1，Adams等人，特别是实施例11)，和敲除细胞系，诸如α-1,6-岩藻糖基转移酶基因，FUT8敲除CHO细胞(参见，例如，Yamane-Ohnuki等人，Biotech.Bioeng.87:614(2004)；Kanda,Y.等人,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006)；和WO2003/085107)。

抗体还提供有二等分的寡糖，例如，其中附接于抗体的Fc区的双触角寡糖被GlcNAc二等分。此类抗体变体可以具有减少的岩藻糖基化和/或改善的ADCC功能。此类抗体变体的实例描述于例如WO 2003/011878；美国专利号6,602,684；和US 2005/0123546中。还提供了在连接于Fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的抗体变体。这样的抗体变体可以具有改善的CDC功能。此类抗体变体描述于例如WO 1997/30087、WO 1998/58964和WO 1999/22764中。

III.Fc区变体

在某些实例中，一个或多个氨基酸修饰可引入本发明的抗体的Fc区中，从而生成Fc区变体。Fc区变体可包含人Fc区序列(例如人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc区)，其在一个或多个氨基酸位置上包含氨基酸修饰(例如取代)。

在某些情况下，本公开考虑了具有一些但不是全部效应物功能的抗体变体，这使其成为应用的期望候选物，其中体内的抗体的半衰期为重要的而某些效应子功能(诸如补体和ADCC)为不必要的或有害的。可以进行体外和/或体内细胞毒性测定，以确认CDC和/或ADCC活性的降低/耗尽。例如，可以进行Fc受体(FcR)结合测定以确保抗体缺乏FcγR结合(因此可能缺乏ADCC活性)，但是保留FcRn结合能力。介导ADCC的主要细胞NK细胞仅表达FcγRIII，而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。造血细胞上的FcR表达总结在Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991)的第464页的表3中。用于评定目的分子的ADCC活性的体外测定的非限制性实例描述于美国专利号5,500,362(参见，例如，Hellstrom,I.等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83:7059-7063(1986))和Hellstrom,I等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:1499-1502(1985)；美国专利号5,821,337(参见Bruggemann,M.等人，J.Exp.Med.166:1351-1361(1987))中。替代性地，可以采用非放射性测定方法(参见，例如，用于流式细胞术的ACTI

具有降低的效应子功能的抗体包括具有一个或多个Fc区残基238、265、269、270、297、327和329的取代的那些(美国专利号6,737,056和8,219,149)。此类Fc突变体包括在氨基酸位置265、269、270、297和327中的两个或更多个氨基酸位置处具有置换的Fc突变体，包括具有对残基265和297的丙氨酸置换的所谓“DANA”Fc突变体(美国专利号7,332,581和8,219,149)。

描述了具有改善的或降低的与FcR的结合的某些抗体变体。(参见例如美国专利号6,737,056；WO 2004/056312；以及Shields等人，J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001)。)

在某些实例中，抗体变体包含具有一个或多个氨基酸置换的Fc区，其改善ADCC，例如，在Fc区的298、333和/或334位处的置换(残基的EU编号)。

在一些情况下，例如，如美国专利号6,194,551、WO 99/51642和Idusogie等人J.Immunol.164:4178-4184(2000)中所述，在Fc区中进行改变，导致改变(即，改善或减少)的C1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。

具有延长的半衰期和改善的新生儿Fc受体(FcRn)结合、负责将母体IgG转移至胎儿(Guyer等人，J.Immunol.117:587(1976)；以及Kim等人，J.Immunol.24:249(1994))的抗体描述于US2005/0014934A1(Hinton等人)中。那些抗体包含这样的Fc区，该Fc区中具有改善Fc区与FcRn的结合的一个或多个取代。此类Fc变体包括在以下Fc区残基中的一处或多处具有取代的Fc变体：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如对Fc区残基434的取代(美国专利号7,371,826)。

有关Fc区变体的其他实例，另外参见：Duncan和Winter，Nature322:738-40(1988)；美国专利号5,648,260；美国专利号5,624,821；以及WO 94/29351。

IV.半胱氨酸工程抗体变体

在某些实例中，可期望产生半胱氨酸工程化的抗体，例如，“thioMAb”，其中抗体的一个或多个残基被半胱氨酸残基置换。在具体实例中，置换的残基存在于抗体的可接近位点处。如本文进一步描述的，通过用半胱氨酸取代那些残基，从而将反应性硫醇基团定位于抗体的可接近位点，并且可用于将抗体与其他部分(诸如药物部分或接头-药物部分)缀合，以产生免疫缀合物。在某些实例中，可用半胱氨酸置换下列残基中的任何一个或多个：轻链的V205(Kabat编号)；重链的A118(EU编号)；以及重链Fc区的S400(EU编号)。可如例如美国专利号7,521,541中所述生成半胱氨酸工程化的抗体。

V.抗体衍生物

在某些实例中，可进一步修饰本文提供的抗体以使其含有本领域已知且易于获得的附加的非蛋白质性部分。适合于抗体衍生化的部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性示例包括但不限于聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊环、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或随机共聚物)和葡聚糖或聚(n-乙烯吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇以及它们的混合物。由于其在水中的稳定性，聚乙二醇丙醛在制造中可具有优势。聚合物可具有任何分子量，并且可以具有支链或不具有支链。连接至抗体的聚合物的数目可变化，并且如果连接了多于一个聚合物，那么它们可以为相同或不同的分子。通常，可基于以下考虑因素来确定用于衍生化的聚合物的数目和/或类型，包括但不限于抗体待改善的特定特性或功能、抗体衍生物是否将用于限定条件下的疗法等。

在另一个实例中，提供了抗体和可通过暴露于辐射而选择性地加热的非蛋白质性部分的缀合物。在一个实例中，非蛋白质性部分为碳纳米管(Kam等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:11600-11605(2005))。辐射可具有任何波长，并且包括但不限于对普通细胞没有伤害、但是将非蛋白质性部分加热至抗体-非蛋白质性部分近端的细胞被杀死的温度的波长。

VI.免疫缀合物

本发明还提供免疫缀合物，其包含与一种或多种细胞毒性剂缀合的本文所提供的抗体(例如，抗PD-L1抗体或抗PD-1抗体)，该一种或多种细胞毒性剂为诸如化学治疗剂或药物、生长抑制剂、毒素(例如细菌、真菌、植物或动物来源的蛋白质毒素、酶活性毒素，或其片段)，或放射性同位素。

在一种情况下，免疫缀合物为抗体-药物缀合物(ADC)，其中抗体缀合至一种或多种药物，包括但不限于美登素类生物碱(参见美国专利号5,208,020、5,416,064和欧洲专利EP 0 425 235 B1)；奥瑞他汀(auristatin)，诸如单甲基奥瑞他汀药物部分DE和DF(MMAE和MMAF)(参见美国专利号5,635,483和5,780,588以及7,498,298)；多拉司他汀；卡奇霉素或其衍生物(参见美国专利号5,712,374、5,714,586、5,739,116、5,767,285、5,770,701、5,770,710、5,773,001和5,877,296；Hinman等人，Cancer Res.53:3336-3342(1993)；和Lode等人，Cancer Res.58:2925-2928(1998))；蒽环类药物，诸如柔红霉素或多柔比星(参见Kratz等人，Current Med.Chem.13:477-523(2006)；Jeffrey等人，Bioorganic&Med.Chem.Letters 16:358-362(2006)；Torgov等人，Bioconj.Chem.16:717-721(2005)；Nagy等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97:829-834(2000)；Dubowchik等人，Bioorg.&Med.Chem.Letters 12:1529-1532(2002)；King等人，J.Med.Chem.45:4336-4343(2002)；以及美国专利号6,630,579)；甲氨蝶呤；长春地碱；紫杉烷，诸如多西他赛、紫杉醇、拉罗他赛、替塞他赛和奥他他赛；单端孢菌素和CC1065。

在另一种情况下，免疫缀合物包含与酶活性毒素或其片段缀合的本文所述的抗体，该酶活性毒素或其片段包括但不限于白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自铜绿假单胞菌)、蓖麻毒蛋白A链、相思豆毒蛋白A链、蒴莲根毒素A链、α-次黄嘌呤、油桐蛋白、石竹蛋白(dianthin protein)、美洲商陆蛋白(Phytolaca americana protein)(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜抑制剂、姜黄素、巴豆毒素、肥皂草抑制剂、明胶、丝林霉素(mitogellin)、局限曲霉素、酚霉素、依诺霉素和单端孢菌素。

在另一个实例中，免疫缀合物包括与放射性原子缀合以形成放射性缀合物的本文所述的抗体。多种放射性同位素可用于生产放射性缀合物。实例包括At

本文的免疫缀合物或ADC明确考虑但不限于用交联剂制备的此类缀合物，包括但不限于市售的(例如，来自Pierce Biotechnology,Inc.，Rockford,IL.，U.S.A)BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC、磺基-SMPB和SVSB(琥珀酰亚氨基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)。

V.药物组合物和制剂

本文所述的药物组合物和制剂可通过将一种或多种具有所需纯度的活性成分(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)与一种或多种任选的药用载体(Remington'sPharmaceutical Sciences第16版，Osol,A.编(1980))混合，制成冻干制剂或水溶液的形式。药用载体在所用的剂量和浓度下对受治疗者一般无毒，并且包括但不限于：缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如锌蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如聚乙二醇(PEG)。本文的示例性药用载体进一步包括间质药物分散剂，诸如可溶中性活性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如人可溶性PH-20透明质酸酶糖蛋白，诸如rHuPH20(

示例性的冻干抗体制剂描述于美国专利号6,267,958中。水性抗体制剂包括在美国专利号6,171,586和WO 2006/044908中描述的那些，后一者中的制剂包含组氨酸-乙酸盐缓冲剂。

本文的组合物和制剂还可含有多于一种对于所治疗的特定适应症是必需的活性成分，优选是具有不会彼此不利地影响的互补活性的活性成分。例如，可以期望进一步提供另外的治疗剂(例如，化疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂和/或抗激素剂，诸如上文所述的那些)。此类活性成分适当地以对预期目的有效的量组合存在。

活性成分可以包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合而制备的微胶囊(例如分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中；包埋在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中；或包埋在粗乳液中。此类技术公开于Remington's Pharmaceutical Sciences第16版，Osol,A.编(1980)。

可以制备缓释制备物。缓释制剂的合适实例包括含有抗体的固态疏水聚合物的半透性基质，这些基质是例如膜或微胶囊等成型制品的形式。用于体内施用的制剂通常是无菌的。无菌可以通过例如无菌过滤膜过滤而容易地实现。

VI.制品和试剂盒

在本公开的另一方面，提供了包含用于治疗、预防和/或诊断个体的材料的制品或试剂盒。

在一些情况下，此类制品或试剂盒可用于鉴别可能受益于PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))的个体。此类制品或试剂盒可包括(a)用于确定来自个体的样品中基因中的一种或多种的免疫评分表达水平的试剂，以及(b)关于使用这些试剂鉴别可能受益于包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)或乳腺癌(例如，TNBC))的个体的说明书。

例如，在一些情况下，制品或试剂盒可包括(a)用于确定来自个体的样品中的表1至17中任一者中列出的一种或多种基因的免疫评分表达水平的试剂，以及(b)关于使用这些试剂鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的说明书。

在另一个实例中，本文提供了一种试剂盒，该试剂盒包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))以及向患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体施用PD-L1轴结合拮抗剂的说明书，该个体已按照本文所公开的方法中的任一者被鉴别为可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一个实例中，本文提供了一种试剂盒，该试剂盒包括PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))以及向已按照本文所公开的方法中的任一者为其选择包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体施用PD-L1轴结合拮抗剂的说明书。

在另一个实例中，本文提供了一种用于鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的试剂盒，该试剂盒包括用于确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种或11种)的表达水平的手段，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一个实例中，本文提供了一种用于鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体试剂盒，该试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的总存活期(OS)延长。

在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种的表达水平的试剂。在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的三种或更多种的表达水平的试剂。在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的四种或更多种的表达水平的试剂。在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的五种或更多种的表达水平的试剂。在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的六种或更多种的表达水平的试剂。在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的七种或更多种的表达水平的试剂。在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1的表达水平的试剂。

该试剂盒可包括用于确定B细胞特征基因中的任何组合的表达水平的试剂。例如，该组合可包括选自CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1的两种基因，例如，表3中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1的三种基因，例如，表4中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1的四种基因，例如，表5中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1的五种基因，例如，表6中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1的六种基因，例如，表7中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1的七种基因，例如，表8中列出的组合中的任一者。

在另一个实例中，本文提供了一种用于鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的试剂盒，该试剂盒包括用于确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种或14种)的表达水平的手段，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一个实例中，本文提供了一种用于鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的试剂盒，该试剂盒包括用于确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的表达水平的试剂，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的两种或更多种的表达水平的试剂。在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的三种或更多种的表达水平的试剂。在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的四种或更多种的表达水平的试剂。在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的五种或更多种的表达水平的试剂。在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的六种或更多种的表达水平的试剂。在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的七种或更多种的表达水平的试剂。在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5的表达水平的试剂。

该试剂盒可包括用于确定浆B细胞特征基因中的任何组合的表达水平的试剂。例如，该组合可包括选自MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5的两种基因，例如，表10中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5的三种基因，例如，表11中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5的四种基因，例如，表12中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5的五种基因，例如，表13中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5的六种基因，例如，表14中列出的组合中的任一者。在另一个实例中，该组合可包括选自MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5的七种基因，例如，表15中列出的组合中的任一者。

在另一个实例中，本文提供了一种用于鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的试剂盒，该试剂盒包括用于确定来自个体的肿瘤样品中TLS的存在的试剂，其中在该肿瘤样品中存在TLS将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一个实例中，本文提供了一种用于鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的试剂盒，该试剂盒包括用于确定来自该个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种)的表达水平的试剂，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种的表达水平的试剂。在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的三种或更多种的表达水平的试剂。在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的四种或更多种的表达水平的试剂。在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的五种或更多种的表达水平的试剂。在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的六种或更多种的表达水平的试剂。在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的七种或更多种的表达水平的试剂。在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的八种或更多种的表达水平的试剂。在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的九种或更多种的表达水平的试剂。在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的十种或更多种的表达水平的试剂。在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的十一种或更多种的表达水平的试剂。在一些情况下，试剂盒包括用于确定来自个体的样品中的CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13的表达水平的试剂。

在另一个实例中，本文提供了一种用于鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的试剂盒，该试剂盒包括确定来自个体的肿瘤样品中的B细胞的数量，其中在该肿瘤样品中的B细胞的数量高于B细胞的参考数量的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

在另一个实例中，本文提供了一种用于鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂(例如，PD-L1结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体，例如阿特珠单抗)或PD-1结合拮抗剂(例如，抗PD-1抗体))的治疗的患有癌症(例如，肺癌(例如，NSCLC))、膀胱癌(例如，UC)、肾癌(例如，RCC)和乳腺癌(例如，TNBC))的个体的试剂盒，该试剂盒包括用于确定该个体在来自该个体的肿瘤样品中是否具有克隆扩增的B细胞的试剂，其中该样品中克隆扩增的B细胞将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

该制品或试剂盒中的任一者可进一步包含划分出区室以将一个或多个容器机构(诸如小瓶、管等)接纳在严格限定空间内的载体机构，其中容器机构中的每个包括待用于该方法中的独立元件中的一个。在制品或试剂盒利用核酸杂交检测靶核酸的情况下，试剂盒还可以具有包含用于扩增靶核酸序列的核苷酸的容器和/或包含报告分子诸如酶促、荧光或放射性同位素标记的容器。

在一些情况下，制品或试剂盒包括上述容器和一个或多个其他容器，该一个或多个其他容器包括从商业和用户角度考虑所需的材料，包括缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器和带有使用说明的包装插页。标签可存在于容器上以指示将组合物用于具体应用，并且也可指示体内或体外使用的指南，诸如上文所述的那些。例如，制品或试剂盒可进一步可包括容器，该容器包括药用缓冲液，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。

本文所述的制品或试剂盒可具有许多实施例。在一种情况下，制品或试剂盒包括容器、在该容器上的标签以及容纳于该容器内的组合物，其中该组合物包括在严格条件下与本文所列的基因(例如，表1至17中任一者中列出的一种或多种基因)的互补序列杂交的一种或多种多核苷酸，并且该容器上的标签表明该组合物可用于评估样品中本文所列的基因(例如，表1至17中任一者中列出的一种或多种基因)的存在，并且其中试剂盒包括使用用于评估特定样品类型中基因RNA或DNA的存在的一种或多种多核苷酸的说明书。

对于基于寡核苷酸的制品或试剂盒，该制品或试剂盒可包括，例如：(1)寡核苷酸，例如，可检测地标记的寡核苷酸，其与编码蛋白质的核酸序列杂交，或(2)一对可用于扩增核酸分子的引物。制品或试剂盒还可以包括例如缓冲剂、防腐剂或蛋白质稳定剂。制品或试剂盒可进一步包括用于检测可检测标记物(例如，酶或底物)所需的组分。制品或试剂盒还可包含对照样品或一系列可以测定并与测试样品比较的对照样品。制品或试剂盒的每个组分都可以封装在一个单独的容器内，并且全部的各种容器以及用于解释使用该试剂盒执行的测定结果的说明都可以在单独的包装内。

在一种情况下，制品或试剂盒包括容器、在该容器上的标签以及容纳于该容器内的组合物，其中该组合物包括在严格条件下与本文所公开的任何生物标志物(例如，表1至17中任一者中列出的一种或多种基因、TLS或B细胞(包括克隆扩增的B细胞))特异性结合的一种或多种抗体，并且该容器上的标签表明该组合物可用于评估样品中本文所列的生物标志物的存在，并且其中试剂盒包括使用用于评估特定样品类型中生物标志物的存在的一种或多种抗体的说明书。

VII.实例

以下是本发明的方法的实例。应当理解，在给出以上提供的一般描述的情况下，可以实践各种其他实施例。

实例1.肿瘤浸润B细胞(包括浆B细胞)和三级淋巴结构与NSCLC中肿瘤对PD-L1阻断的应答相关联

在2期POPLAR试验(NCT01903993)的治疗前活检中对基因表达进行了无监督差异分析。该研究确认了3期OAK(NCT02008227)和BIRCH(NCT02031458)临床试验的结果。该分析更详细地描述于本实例中，揭示了B细胞(特别是浆B细胞)和三级淋巴结构(TLS)在患者肿瘤中的存在与继续表现出与阿特珠单抗相关的持续存活期受益的强相关性。

无监督差异基因表达分析显示B细胞基因与阿特珠单抗治疗后的总存活期(OS)相关联

分析了源自POPLAR试验患者的存档肿瘤样品的全基因组RNA序列数据。比较了接受用阿特珠单抗治疗的存活期<6个月的患者(n＝24)与存活期≥12个月的患者(n＝43)的基因表达数据(Lee,J.等人,Reinvigorating Exhausted T Cells by Blockade of thePD-1 Pathway.For Immunopathol.Dis.Therap.6,7-17(2015))。无监督差异基因表达分析显示，在校正多个假设检验后，除预期的T细胞效应基因外，多种B细胞基因与OS显著相关联(图1A和7)。

为评估这些B细胞基因特征(CD79A、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ或JCHAIN、IGLL5、RBPJ和MZB1)是否与两个治疗组的OS相关联，这些基因的平均z评分与阿特珠单抗组的受益相关联(大于中位数，HR＝0.39，CI＝0.22-0.68，p<0.001)，并且与化疗或多西他赛治疗的相关性较低(相对于多西他赛，HR＝0.74，CI＝0.52-1.07，p＝0.1)(图1B)。在所有这些基因中，B细胞受体基因(CD79A)是差异表达最显著的基因之一，并且CD79A的高表达与阿特珠单抗治疗组的OS受益相关联(大于中位数，HR＝0.36，CI＝0.2-0.64，p<0.001)(图1C)。

在接受用阿特珠单抗治疗的患者中，B细胞转录特征与延长的OS相关联

还试图在OAK中鉴别阿特珠单抗应答者和无应答者的肿瘤之间的差异表达基因(DEG)，对每个治疗组内具有长存活期(>12个月，n＝313)的患者与具有短存活期(<6个月，n＝205)的患者进行比较。817种基因在接受用阿特珠单抗治疗的具有长OS或短OS的患者之间差异表达(FDR校正后的P<0.01，绝对logFC≥0.5)。过表达程度高的基因富含与B和浆细胞生物学相关联的基因，包括CD19、CD79A、BANK1、JCHAIN、MZB1和TNFRSF17(BCMA)(图15A)。还检测到与细胞毒性T细胞和IFN信号相关联的基因(CD3E,D,G,CD8A,GZMA-B,IFNG,CXCL9-10)，但并不显著。这些基因在多西他赛组(图15B)中均不显著，表明这些B/浆细胞基因对阿特珠单抗的应答具有特定的预测价值。这些观察结果在II期随机临床试验POPLAR(图21A和21B)中经过验证。

然后，通过在OAK中得出Kaplan-Meier曲线，按三分位数对基因表达进行分类并且比较组合的高表达(T3)与低/中等表达(T1-T2)来验证线性建模的结果。B细胞标志物CD79A(HR阿特珠单抗：0.54[0.41-0.72]；HR化疗：0.88[0.67-1.13])和CD19(HR阿特珠单抗：0.65[0.50-0.86]；HR化疗：0.94[0.72-1.2])相比于IFNG(HR阿特珠单抗：0.73[0.55-0.96]；HR化疗：0.95[0.73-1.23])或IFN诱导型趋化因子CXCL10(HR阿特珠单抗：0.85[0.65-1.11]；HR化疗：1.11[0.85-1.44])提供了增加的OS受益(图15C至15F)。同样，在POPLAR(图21C至21F)中观察到类似的结果。

为了在蛋白质水平上确认这些转录发现，通过使用多重IF对CD8、CD79和Ki67进行免疫荧光(IF)染色，评估了来自两例阿特珠单抗应答者和两例对阿特珠单抗无应答者的基线肿瘤样品。与无客观缓解的患者相比，在来自发生客观缓解的患者的肿瘤中检测到丰富的CD79+B细胞(图15G)。此外，多重免疫组织化学(IHC)检测到其中CD8+T细胞与CD79+B细胞紧邻(相距9.9±1.69μm)的区域，提示存在B细胞与T细胞相互作用。

通过单细胞RNA-seq鉴别B细胞亚群

为进一步表征参与对阿特珠单抗产生应答的B细胞区室，分析了从44例NSCLC患者的肺和外周组织中收集的208,506个细胞的大型scRNA-seq数据集，重点关注B/浆细胞群。从肿瘤和引流淋巴结区室聚集细胞，使用统一流形逼近与投影(UMAP)和基于图的聚类进行降维，鉴别出肿瘤中的三个主要的CD79A+B细胞亚群，包括滤泡性B细胞、生发中心(GC)B细胞和浆细胞(图16A)。虽然发现肿瘤组织中的B/浆细胞数量相比于正常邻近组织(NAT)有所增加，但在来自同一患者的肿瘤和NAT之间，这些B细胞群内GC、滤泡性B和浆细胞的组成相似(图16B)。鉴别每个子集特有的转录特征。滤泡性B细胞富含CD83、CD69、SELL和BANK1(Aiba等人，2006)。浆细胞富含若干免疫球蛋白转录本(IGHG2,137IGHGP,IGHA2)、MZB1、DERL3和XBP1。生发中心B细胞富含HMGA1、HMGB2和RGS13。通过探究这些转录本在来自同一患者的多种免疫细胞(骨髓、NK和T细胞)、基质(成纤维细胞、内皮细胞)和上皮/肿瘤细胞群(图22A)中的表达来细化这些特征，仅保留B细胞区室特异性基因。进一步仅聚焦于对单个B细胞群具有高度特异性的标志物(图16C和22A)。

用质谱流式细胞术补充该转录方法，针对来自六种采购的NSCLC肿瘤的单细胞悬液使用包含38种标志物的CyTOF组合。该分析基于CD19、HLA-DR、CD38和Ki67染色确认了三种肿瘤内B细胞群的存在(浆细胞：CD38++、HLA-DR-、Ki67-；GC B细胞：CD38+、HLA-DR+、Ki67+；滤泡性B细胞：CD38-、HLA-DR+、Ki67-)(图16D)。这些特异性标志物还在scRNA-seq数据集中经验证具有相似的表达模式(图22B)。总之，单细胞分析用高特异性标志物鉴别出三种主要的肿瘤内B细胞亚群。

高浆细胞特征预测来自阿特珠单抗的OS受益

然后考察根据scRNA-seq分析鉴别出的这些B细胞特征能否预测患者在接受用阿特珠单抗或多西他赛治疗后的存活。首先通过分层聚类(图17A)和基因间相关性(图23)确保基因共表达，验证源自scRNA-seq的特征能够应用于批量RNA-seq数据。这些分析表明，在大量肿瘤中，生发中心B细胞与滤泡性B细胞之间存在高度相关性(图17B，R＝0.74)，而浆细胞高的肿瘤则更明显。浆细胞、GC B细胞和滤泡性B细胞特征汇总于表18中。

表18：滤泡性B细胞、GC B细胞和浆B细胞基因特征

然后，使用三分位数拆分并且比较表达高(T3)与低/中等(T1/T2)的组对这些特征进行二分。Kaplan-Meier分析显示，虽然在三种特征中观察到用阿特珠单抗时的OS受益趋势，但只有浆细胞特征显著(阿特珠单抗高vs.低HR＝0.63[0.48-0.83]；化疗高vs.低HR＝0.92[0.71-1.2]；阿特珠单抗高vs.化疗高HR＝0.64[0.47-0.88])(图18A至18D)。此外，浆细胞高的肿瘤显示，经历完全缓解、部分缓解或持续稳定疾病(SD≥6个月)的最佳总体缓解的患者明显更多(图24A)。在POPLAR中，浆细胞特征对总存活期也存在类似的明显分层(图24B至24D)。浆细胞特征的预测价值在测试每种特征与治疗组的相互作用的模型中得到确认(图18E)。重要的是，GC B细胞、滤泡性B细胞和我们的8基因T效应子特征tGE8(由IFNG、CXCL9、CD8A、GZMA、GZMB、CXCL10、PRF1、TBX21组成)在这些模型中均不显著(图18E)。浆细胞特征的预测值也存在于包括所有四种特征的多变量模型中(阿特珠单抗HR＝0.67[0.50-0.89]；化疗HR＝0.94[0.70-1.26])，确认用浆细胞特征观察到的效应具有特异性，并且与CD8 T细胞的存在无关(图18F)。在其他适应症中，已经描述了增加的B细胞对TCGA具有预后意义；但是，我们的数据表明，富含浆细胞的NSCLC肿瘤具有强预测信号，特别是对于免疫检查点抑制。事实上，在TCGA NSCLC肿瘤中通过三分位数拆分法对分的浆细胞特征对总存活期的分层没有影响(图24E)。总之，这些数据表明，富含浆细胞的肿瘤预示接受特异性免疫检查点抑制剂治疗的患者的总存活期受益。

在具有三级淋巴结构和/或淋巴聚集体的肿瘤中富含浆细胞特征

在POPLAR中，评估了肿瘤苏木精和伊红(H&E)载玻片中仅存在TLS或淋巴聚集体(LA，未观察到生发中心)的情况(图19A)。在分析的254个患者样品中，9％具有TLS样结构与生发中心，21％具有淋巴聚集体(未观察到生发中心)，其余70％则无可检测的TLS样或淋巴聚集体。将淋巴结转移样品(占所有样品的4％)排除在分析之外(图19B)。含有TLS和/或LA的肿瘤患者在接受用阿特珠单抗治疗时表现出显著增加的191OS(HR＝0.60[0.38-0.94])，但接受用多西他赛治疗时则非如此(HR＝0.93[0.62-0.1.41])(图19C)。

然后应用线性模型鉴别TLS/LA+与TLS/LA-肿瘤之间的DEG。两组之间差异表达928种基因(FDR校正后的P<0.01，绝对logFC≥0.5)。TLS/LA+肿瘤高度富含来自三个肿瘤内B细胞亚群的基因，但尤其是浆细胞基因(包括MZB1、TNFRSF17(BCMA)和免疫球蛋白(图20A和20B)。三种B细胞特征的定量分析确认TLS/LA+肿瘤中的浆细胞增加(P＝4.1e-12)。在TLS/LA+肿瘤中，GC B细胞(P＝2.6e-07)和滤泡性B细胞特征(P＝5.3e-05)也增加(图20C)。

总的来说，我们的研究整合了来自阿特珠单抗与多西他赛的两项大型随机临床试验的批量转录组以及单细胞RNA和蛋白质测量结果，证明NSCLC肿瘤中的基线浆细胞富集是免疫检查点阻断后OS受益的有效的预测指标。

B细胞与阿特珠单抗治疗后临床受益的相关性在独立的临床试验数据集中得到确认

为确认上述结果，对两个独立的临床数据集，即BIRCH(n＝591)和OAK(n＝727)进行了分析。有趣的是，在随机3期OAK研究中，B细胞特征的高表达与化疗和阿特珠单抗治疗组的OS受益相关联，在阿特珠单抗治疗组中观察到更大的受益(图2A)。这些数据表明，B细胞特征的高表达可能同时具有对OS的预后和预测成分(大于中位数，相对于多西他赛的HR＝0.84，CI＝0.71-1，p＝0.056，并且相对于阿特珠单抗组内小于中位数的B细胞基因集的HR＝0.54，CI＝0.42-0.7，p<0.001)。类似地，在单一疗法单组PD-L1选择(免疫细胞或肿瘤细胞阳性率大于5％)3期BIRCH研究中，发现B细胞特征的高表达与接受用阿特珠单抗治疗的患者的OS受益相关联(HR＝0.78,CI＝0.62-0.99,p＝0.044)(图2B)。

还评估了OAK研究中的最佳确认的总应答(BCOR)和无进展存活期(PFS)。对阿特珠单抗治疗的应答者表现出明显高于无应答者的B细胞特征基因表达，并且在接受用多西他赛治疗的患者中未观察到该差异(图2C)。类似于与OS的关联，B细胞基因特征的高表达与两个治疗组中更大的PFS受益相关联，在阿特珠单抗组中(大于中位数，HR＝0.54，CI＝0.42-0.7，p<0.001)或相对于多西他赛(HR＝0.84,CI＝0.71-1,p＝0.056)观察到更大的受益(图2D)。高B细胞特征与肺部肿瘤(淋巴结转移除外)的更大受益相关联，与组织学或样品类型(活检或切除)无关(图14A至14C)。

确认患者NSCLC样品中B细胞的存在

为确认这些基因表达结果是否引起在NSCLC肿瘤中存在CD79+B细胞，使用多重免疫荧光(IF)通过IF染色对来自20例患者的基线肿瘤样品中的CD8、CD79和Ki67进行评估。这些患者样品具有高或低的CD79A基因表达(图3A)。在具有高CD79A RNA的NSCLC样品中检测到丰富的CD79+B细胞。此外，多重免疫组织化学(IHC)检测到其中CD8+T细胞与CD79+B细胞紧邻(相距9.9±1.69μm)的区域，提示存在B细胞与T细胞相互作用。

B细胞基因CD79A与OS的关联不依赖于T细胞基因

肿瘤微环境中T细胞的存在可上调非特异性募集其他免疫细胞的细胞因子和趋化因子。为评估肿瘤中存在的B细胞是否可能是由于浸润T细胞而募集到肿瘤中的旁观者细胞，并且鉴于免疫细胞基因通常是高度相关的(在我们的数据集中，对于例如CD79A和CD8A，r

表19：与Cox比例风险存活时间分析相关的统计分析比较来自POPLAR的CD79a和CD3基因

相比于CD3D，与OS的相关性

似然比检验＝23.9(在2df上)，p＝6.44e-06，n＝92，事件数＝51

相比于CD3E，与OS的相关性

似然比检验＝23.9(在2df上)，p＝6.44e-06，n＝92，事件数＝51

相比于CD8A，与OS的相关性

似然比检验＝23.45(在2df上)，p＝8.106e-06，n＝92，事件数＝51

相比于T

似然比检验＝23.95(在2df上)，p＝6.298e-06，n＝93，事件数＝52

高CD79A+肿瘤显示存在三级淋巴结构(TLS)

为更好地了解B细胞在这些肿瘤中的作用，评估了肿瘤苏木精和伊红(H&E)载玻片中是否存在TLS(图3B)。在受感染、自身免疫、癌症和同种异体移植排斥反应引起的慢性炎症影响的组织中，经常观察到TLS。这些高度有序的结构，类似于淋巴滤泡的细胞组成，被认为模仿生发中心的活性，并且有助于适应性免疫应答的局部控制。在分析的290个NSCLC患者样品中，31％具有TLS与生发中心，30％具有淋巴聚集体(未观察到生发中心)，其余39％则无可检测的TLS或淋巴聚集体。将淋巴结转移样品(占所有样品的4％)排除在分析之外。在该队列中，鳞状和非鳞状NSCLC类型的TLS和淋巴聚集体分布相似，并且主要在切除样品中检出(图9A和9B)。重要的是，具有高CD79A基因表达的肿瘤与TLS的存在高度相关(图9C)。

虽然在两个治疗组的肿瘤中检测到TLS的数量大致相等，但用阿特珠单抗治疗的TLS阳性患者表现出与OS受益的关联，这在POPLAR(图3E)和OAK研究(图9F)中用多西他赛治疗的TLS阳性患者中并未观察到。

为进一步确认通过H&E染色鉴别出的这些结构确实是TLS，对样品的一个子集进行IHC，以检测已知与TLS相关联并且介导淋巴细胞运输到次级淋巴器官的特殊脉管系统或高内皮细胞小静脉(HEV)(Colbeck,E.J.等人,Tertiary Lymphoid Structures in Cancer:Drivers of Antitumor Immunity,Immunosuppression,or Bystander Sentinels inDisease？Front.Immunol.8,1830(2017)；Engelhard,V.H.等人,Immune CellInfiltration and Tertiary Lymphoid Structures as Determinants of AntitumorImmunity.J.Immunol.200,432-442(2018))。MECA-79单克隆抗体通过靶向专门由HEV表达的CD62L或L-选择素来识别外周淋巴结地址素(PNAd)。TLS阳性患者肿瘤样品通过IHC染色呈MECA-79、CD40和CD8阳性(图4A至4D)。

TLS基因特征与阿特珠单抗OS受益相关联

如上所述，通过H&E对有限数量(n＝290)的样品进行了TLS分析。为了将该分析扩展至我们可用的更大的基因表达数据集，使用先前报道的TLS基因特征。证实基于H&E的TLS样品与已发表的TLS基因表达特征相关联(图9E)，并且还与B细胞基因特征和T

具有高TLS基因特征的患者肿瘤与POPLAR中的阿特珠单抗治疗组(大于中位数，HR＝0.48，CI＝0.27-0.86，p＝0.013)和OAK中阿特珠单抗治疗组(大于中位数，HR＝0.82，CI＝0.64-1.06，p＝0.14)的OS受益显著相关(图5A和5B)。类似地，使用另一种由Cabrita等人鉴别出的与TLS相关的基因特征，生发中心启动特征显示，在POPLAR中用阿特珠单抗治疗(大于中位数，HR＝0.44，CI＝0.23-0.84，p＝0.013)以及在OAK中用阿特珠单抗治疗(大于中位数，HR＝0.66，CI＝0.51-0.86，p<0.01)表现出显著的存活受益(图5C和5D)(Cabrita,R.等人,Tertiary lymphoid structures improve immunotherapy and survival inmelanoma.Nature 577,561-565(2020))。

浆细胞基因特征与阿特珠单抗OS受益相关联

为进一步阐明肿瘤中存在的B细胞亚型，分析了几种已知的B细胞特征预测存活的能力(图11A至11C)(Newman,A.M.等人,Robust enumeration of cell subsets fromtissue expression profiles.Nat.Methods 12,453-457(2015))。用阿特珠单抗治疗的OS受益表现出与已发表的浆细胞特征的最强关联之一，该浆细胞特征由双基因集TNFRSF17(或BCMA)和所有抗体中常见的免疫球蛋白连接区(IGJ或JCHAIN)组成(Kroeger,D.R.等人,Tumor-Infiltrating Plasma Cells Are Associated with Tertiary LymphoidStructures,Cytolytic T-Cell Responses,and Superior Prognosis in OvarianCancer.Clin.Cancer Res.22,3005-3015(2016))。这种双基因浆细胞特征的高表达与OAK中用阿特珠单抗治疗的OS受益密切相关(大于中位数，HR＝0.58，CI＝0.44-0.74，p<0.001)(图6A)。

BCR(B细胞受体)谱系的香农多样性指数(SDI)的减小与疾病控制相关联

鉴于浆细胞特征与临床受益高度相关，我们希望考察在表现出临床受益的患者中阿特珠单抗治疗后的BCR谱系或克隆性是否有任何变化。分析了来自阿特珠单抗单一疗法治疗FIR(NCT01846416)和BIRCH试验的13对匹配的治疗前和治疗后活检样本，如图6A至6E所示。所有治疗后样品均在发生疾病进展时采集。对于发生部分缓解(PR)的患者或具有稳定疾病(SD)患者，中位采集时间为初始治疗后184.5天；对于具有进展性疾病(PD)的患者，中位采集时间为初始治疗后51天。此处分析的唯一PR患者具有的PFS为12.9个月。7例SD患者和5例PD患者具有的中位PFS分别为5.52个月和1.35个月。由于删失，两组均未达到中位OS。分离肿瘤RNA，并对BCR基因进行测序。基于RNA的克隆型谱系测序使我们能够确定同型并且排除非表达B细胞的信号稀释(Schalper,K.A.等人,Neoadjuvant nivolumabmodifies the tumor immune microenvironment in resectableglioblastoma.Nat.Med.25,470-476(2019)；Smith,C.C.等人,Using RNA Sequencing toCharacterize the Tumor Microenvironment.Methods Mol.Biol.2055,245-272(2020))。测序的大多数BCR为IgG同型，而不是IgA或IgM，表明肿瘤浸润B细胞主要是IgG+B细胞(图12A至12F)。

一旦生成BCR cDNA文库并且完成测序，将利用SDI(B细胞克隆性的度量)评估BCR谱系(Chaudhary,N.和Wesemann,D.R.Analyzing ImmunoglobulinRepertoires.Front.Immunol.9,462(2018)；Greiff,V.等人,A bioinformatic frameworkfor immune repertoire diversity profiling enables detection of immunologicalstatus.Genome Med.7,49(2015)；Kaplinsky,J.等人,Robust estimates of overallimmune-repertoire diversity from high-throughput measurements onsamples.Nat.Commun.7,11881(2016))。将NSCLC患者肿瘤样品的阿特珠单抗治疗前后治疗对(n＝11)的BCR序列的SDI与治疗前肿瘤样品对(n＝3)(其中两个样品均在治疗开始前采集，作为实验对照)进行比较。从3例患者采集到阿特珠单抗治疗前的配对样品显示，SDI无变化(图6B)。在阿特珠单抗治疗前和治疗后样品经过分析的患者中，7例发生SD的患者和1例发生PR的患者显示，与治疗前样品相比，治疗后肿瘤的香农指数显著降低(p＝0.0078，图6C)。相比之下，5例发生PD的患者的治疗后指数无显著变化(p＝0.8125)(图6D)。这些观察结果表明，在这个有限的对阿特珠单抗表现出临床受益(PR和SD)的患者亚群中，BCR多样性随之降低。这表明在用阿特珠单抗治疗的肿瘤中，特异性Ig+B细胞发生克隆扩增或富集。5例接受阿特珠单抗治疗的患者在治疗中未表现出克隆富集的证据(图6E)。

讨论

我们的数据表明，B细胞(特别是表面Ig+B细胞和浆细胞)浸润到肿瘤微环境中是决定接受用阿特珠单抗治疗的NSCLC患者的OS受益的关键因素。我们的数据证明，基线时B细胞的存在和TLS的存在决定了阿特珠单抗介导的OS受益，并且这些结果在三个大型独立临床试验队列(分别为一项2期研究[n＝193]和两项3期研究[n＝591和727])中得到验证。

在我们的研究中，基因表达分析显示，B细胞标志物(记忆细胞和浆细胞)与阿特珠单抗治疗的存活期受益之间存在强关联(图1A至1C、图2A至2D和图11A至11C)，并且包括BCMA和IGJ基因的浆细胞基因特征(Kroeger,D.R.等人,Tumor-Infiltrating PlasmaCells Are Associated with Tertiary Lymphoid Structures,Cytolytic T-CellResponses,and Superior Prognosis in Ovarian Cancer.Clin.Cancer Res.22,3005-3015(2016))。来自BCR测序的数据显示，在对阿特珠单抗表现出临床受益的患者中，使用SDI得到的肿瘤内B细胞多样性下降，并且表明存在B细胞克隆扩增。

分析显示，当通过免疫荧光成像进行可视化时，CD79+B细胞与CD8

在本研究中，观察到CD79A基因表达与TLS的存在之间的强相关性，如通过H&E染色所确定。据报道，NSCLC中的TLS主要存在于早期鳞状NSCLC患者中(>95％)，其中50％的患者无生发中心(Silina,K.等人,Germinal Centers Determine the Prognostic Relevanceof Tertiary Lymphoid Structures and Are Impaired by Corticosteroids in LungSquamous Cell Carcinoma.Cancer Res.78,1308-1320(2018))。对转移性NSCLC的分析表明，TLS流行率为约30％，并且另外30％患者具有淋巴聚集体而没有生发中心。我们的分析还通过组织学显示了TLS的存在，并且基因表达特征显示阿特珠单抗治疗后的OS显著相关，表明它们可能在PD1/PD-L1阻断肿瘤的持续免疫应答中发挥重要作用。

我们的数据表明，用阿特珠单抗治疗涉及溶细胞和抗体介导的体液效应机制，分别由T

此外，我们的数据显示，基线时肿瘤内B细胞(尤其是浆细胞)的存在是决定用阿特珠单抗治疗的NSCLC患者的OS受益的关键因素。据我们所知，我们的数据为基线时浆细胞的存在和有组织淋巴结构诸如TLS的存在与阿特珠单抗介导的OS受益相关联、但与化疗介导的OS受益无关提供了第一个实质性证据。为此，根据两个大型独立随机临床试验队列(OAK，n＝699；和POPLAR，n＝192)分析转录组学数据，其中包括最大的公开转录组NSCLC数据库(217例接受用CPI或化疗治疗的病例和相关联的临床结果)。

在我们的研究中，基因表达分析显示，B细胞标志物与用阿特珠单抗治疗的OS受益之间存在强关联。我们利用单细胞分析来得出和验证特异性和稳健的基因特征，以从大量肿瘤转录组中可靠地去卷积滤泡性B细胞、GC B细胞和浆细胞。虽然每个B细胞亚群与结果存在一定的关联，但浆细胞似乎是最重要的。这可能指示一种富有成效的局部生发中心反应，其中成熟浆细胞为最终产物。这些数据得到具有经组织学鉴别的TLS或TLS样结构的患者的类似的显著临床受益的支持。总之，这些数据表明，在肿瘤具有高浆细胞浸润的情况下，将其鉴别为具有TLS或TLS样结构的肿瘤，这些结构受到CPI刺激后，可提供持续的肿瘤控制。

有趣的是，具有TLS或淋巴聚集体的肿瘤占所有分析的NSCLC肿瘤的约30％，并且富含B/浆细胞特征。在我们的队列中，通过组织学鉴别的TLS的存在与用阿特珠单抗治疗后的OS改善显著相关，表明它们可能在对PD-(L)1阻断的持续的肿瘤内免疫应答中发挥重要作用。当我们将浆细胞特征应用于未主要用CPI治疗的TCGA NSCLC转录组时，发现其与总存活期无关，表明浆细胞的浸润不仅仅是NSCLC的预后。总的来说，我们在两项针对阿特珠单抗与化疗的比较的大型随机临床试验的背景下第数据显示，B/浆细胞与总存活期之间存在强的预测相关性，这是免疫疗法机制所特有的。

B/浆细胞促进抗肿瘤免疫的机制尚不清楚。分析显示，当通过免疫荧光成像进行可视化时，CD79+B细胞与CD8+T细胞非常接近，为这些细胞作为APC的作用提供了支持。类别转换和记忆B细胞富集在黑素瘤和RCC的CIT应答者的肿瘤中，它们可能促进抗原呈递到主要的细胞毒性T细胞。

我们的分析表明，由组织学定义的TLS与B细胞亚群基因特征之间存在显著相关性，其清楚地指出了一种共同的基础B细胞生物学，可能包括有助于对阿特珠单抗的总应答的体液免疫应答。我们的研究结果还清楚地表明，基线时B和浆细胞的频率增加与用阿特珠单抗治疗的NSCLC患者的临床结果改善相关联，而与细胞毒性T细胞特征无关。

总之，我们的分析表明，由组织学定义的TLS、B细胞IHC、TLS和生发中心相关的基因特征之间存在显著相关性，指出一种共同的基础B细胞生物学，包括有助于阿特珠单抗介导的应答的体液免疫应答。我们的发现还表明，基线时更多的B细胞和浆细胞独立于T细胞，改善了用阿特珠单抗治疗的NSCLC患者的临床结果。

材料和方法

患者群体

本研究使用来自开放、随机2期POPLAR(NCT01903993)和3期OAK试验(NCT02008227)的组织样品进行，这些试验在接受铂类化疗后发生进展的NSCLC患者中评估了阿特珠单抗与多西他赛(Rittmeyer,A.等人,Atezolizumab versus docetaxel inpatients with previously treated non-small-cell lung cancer(OAK):a phase 3,open-label,multicentre randomised controlled trial.Lancet 389,255-265(2017)；Fehrenbacher,L.等人,Atezolizumab versus docetaxel for patients withpreviously treated non-small-cell lung cancer(POPLAR):a multicentre,open-label,phase 2randomised controlled trial.Lancet 387,1837-1846(2016))。在引用的情况下，使用来自2期FIR(NCT01846416)和BIRCH(NCT02031458)单组试验的组织源性RNA，这些试验在局部晚期或转移性NSCLC患者中评估了阿特珠单抗(Peters,S.等人Phase IITrial of Atezolizumab As First-Line or Subsequent Therapy for Patients WithProgrammed Death-Ligand 1-Selected Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer(BIRCH).J.Clin.Oncol.35,2781-2789(2017)；Spigel,D.R.等人,FIR:Efficacy,Safety,and Biomarker Analysis of a Phase II Open-Label Study of Atezolizumab in PD-L1-Selected Patients With NSCLC.J.Thorac.Oncol.13,1733-1742(2018))。所有试验中的患者每3周接受1200mg阿特珠单抗IV(q3w)，直至发生疾病进展或临床受益丧失，或接受75mg/m

基因表达分析

对于POPLAR中的192例患者、OAK中的699例患者、FIR中的137例患者以及BIRCH试验中的591例患者，所有转录组图谱均使用TruSeq RNA Access技术

为确定与阿特珠单抗OS受益相关的生物学，将存活期<6个月(n＝24)或>12个月(n＝43)的患者分组(Fehrenbacher,L.等人,Atezolizumab versus docetaxel forpatients with previously treated non-small-cell lung cancer(POPLAR):amulticentre,open-label,phase 2 randomised controlled trial.Lancet 387,1837-1846(2016))。使用R软件包limma(Bioconductor)确定这两组之间的差异表达基因，该软件包采用经验贝叶斯方法使用适度的t检验估计基因表达变化(Mariathasan,S.等人,TGFbeta attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing toexclusion of T cells.Nature 554,544-548(2018)；Ritchie,M.E.等人,limma powersdifferential expression analyses for RNA-sequencing and microarraystudies.Nucleic Acids Res.43,e47(2015))。

在其他地方，还利用Cox比例风险回归分析评估关键B细胞和T细胞基因的贡献对总存活期受益的相互依赖性。此外，按指示使用配对t检验。

基因特征

此处测试的B细胞特征包括大量标志物及其针对初始B细胞、记忆B细胞和浆细胞的各种相关基因(Newman,A.M.等人,Robust enumeration of cell subsets from tissueexpression profiles.Nat.Methods 12,453-457(2015)；Bindea,G.等人,Spatiotemporaldynamics of intratumoral immune cells reveal the immune landscape in humancancer.Immunity 39,782-795(2013)；Iglesia,M.D.等人,Prognostic B-cellsignatures using mRNA-seq in patients with subtype-specific breast andovarian cancer.Clin.Cancer Res.20,3818-3829(2014)；Palmer,C.,Diehn,M.,Alizadeh,A.A.和Brown,P.O.Cell-type specific gene expression profiles ofleukocytes in human peripheral blood.BMC.Genomics7,115(2006)；Suzuki,A.等人,Investigation of molecular biomarker candidates for diagnosis and prognosisof chronic periodontitis by bioinformatics analysis of pooled microarray geneexpression datasets in Gene Expression Omnibus(GEO).BMC.Oral Health 19,52(2019))。初始B细胞基因特征：ABCB4、BCL7A、BEND5、BRAF、IL4R、LINC00921、MEP1A、MICAL3、NIPSNAP3B、PSG2、SELL、TCL1A、UGT1A8、ZNF286A；记忆B细胞基因特征：AIM2、ALOX5、CLCA3P、FAM65B、IFNA10、IL7、NPIPB15、SP140、TNFRSF13B、TRAF4、ZBTB32；浆细胞基因特征：ABCB9、AMPD1、ANGPT4、ATXN8OS、C11、CCr10、HIST1H2AE、HIST1H2BG、IGHE、KCNA3、KCNG2、LOC100130100、MAN1A1、MANEA、MAST1、MROH7、MZB1、PAX7、PDK1、RASGRP3、REN、SPAG4、ST6GALNAC4、TGM5、UGT2B17、ZBP1、ZNF165；如Zhu等人的综述中所述的TLS基因特征(Zhu,G.等人,Tumor-Associated Tertiary Lymphoid Structures:Gene-Expression Profilingand Their Bioengineering.Front.Immunol.8,767(2017))：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13；源自本研究的B细胞基因特征：CD79A、SLAMF7、BTK、TNFRSF17或BCMA、IGJ或JCHAIN、IGLL5、RBPJ、MZB1；以及T细胞效应基因特征：CD8A、EOMES、GZMA、TBX21、IFNG、GZMB、CXCL9、CXCL10(Fehrenbacher,L.等人,Atezolizumabversus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lungcancer(POPLAR):a multicentre,open-label,phase 2randomised controlledtrial.Lancet 387,1837-1846(2016))。

scRNAseq处理和群体特异性特征

从Gene Expression Omnibus(GEO)以登录号GSE131907获得的样品作为每个细胞的原始UMI计数。此外，还检索了每个细胞的细胞类型和样品来源的注释。利用来自作者的这些细胞类型注释从肿瘤和正常邻近组织中分离出B细胞并且从表达基质中引流淋巴结。将Seurat软件包(v3.1.4)用于R(3.6.2)中B细胞的下游分析。筛选了具有少于500个实测基因或线粒体读数超过10％的细胞，并且将剩余细胞的表达计数归一化至log(CPM/100+1)。对2000个最可变的基因进行主成分分析，并且将前30个主成分用于UMAP降维和基于图的聚类。使用0.3的分辨率确定聚类。使用经Benjamini Hochberg法针对多重检验调整的Wilcoxon秩和检验，通过比较特定聚类的所有细胞与数据集中的其余细胞来检测每个聚类的标志物。从初始数据集中去除了非B细胞污染聚类(CD3+T细胞、GZMB+LILRA4+pDC和HBA2+红血球)。去除这些污染细胞后，使用上述参数重新运行可变基因检测、PCA和UMAP降维。将每个B细胞亚群的标志物鉴别为调整后的p值<0.001且logFC>0.5的基因，对聚类中的B细胞与数据集中的所有其他细胞进行比较。为保证标志物的B细胞特异性表达，进一步保留完整数据集中非B细胞(包括基质细胞、肿瘤和非B细胞免疫细胞)未表达的标记基因(在非B细胞群中，平均log(CPM/100+1)<1)。用于视觉比较的热图使用pheatmap R软件包(1.0.12)创建得到。

CyTOF样品采集、染色和数据处理

从商业供应商(Discovery Life Sciences)采购六个新鲜NSCLC肿瘤样品，它们是经历手术切除的成年患者的一部分。固定过夜后，将细胞用3mL

免疫荧光和三级淋巴样分析

在福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)肿瘤样品的4μm切片上进行三重免疫荧光(CD8/CD79/Ki-67)分析，然后进行脱蜡、再水化并在99℃用抗原修复溶液pH 6进行表位修复20分钟。每轮染色从在3％过氧化氢中淬灭开始。将切片在以1:300稀释的抗CD79a兔单克隆抗体(SP18)(Thermo Fischer Scientific,MA5-14556)中孵育，用PowerVision多聚辣根过氧化物酶(HRP)抗兔抗体检测，并且用Alexa-Fluor 488酪酰胺进行扩增。在预热至99℃的抗原修复溶液中洗脱20分钟。将切片在稀释至1.5μg/ml的抗CD8小鼠单克隆抗体C8/144B(Dako,M7103)中孵育，用PowerVision多聚HRP抗小鼠抗体检测，并且用Alexa-Fluor 647酪酰胺进行扩增。在洗脱步骤后，将切片在稀释至1μg/ml的抗Ki67小鼠单克隆抗体(MIB-1)(Dako,M7240)中孵育，用PowerVision多聚HRP抗小鼠抗体检测，并且用Alexa-Fluor 555酪酰胺进行扩增。将载玻片用4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)复染。在NanoZoomer XR上采集荧光载玻片的图像。

使用H&E染色的FFPE切片鉴别TLS，并且由病理学家(HK)检查以鉴别类似于TLS的淋巴聚集体。将TLS定义为那些形态类似于淋巴聚集体的具有明确边界的区域(Dieu-Nosjean,M.C.等人,Tertiary lymphoid structures in cancer and beyond.TrendsImmunol.35,571-580(2014))。使用与外周淋巴结地址素结合的MECA-79为IHC选择代表性载玻片。

BCR谱系分析

在32个肿瘤样品中，16对(9对来自BIRCH，7对来自FIR)采集自接受用阿特珠单抗治疗的NSCLC患者(Tan,P.等人,Regulative role of the CXCL13-CXCR5 axis in thetumor microenvironment.Precis.Clin.Med.1,49-56(2018)；Bruno,T.C.Evaluating theantitumor role of B cells in patients with non-small cell lungcancer.J.Clin.Oncol.35,75(2017))。使用高纯度FFPE RNA分离试剂盒(罗氏)从FFPE肿瘤中提取RNA。使用Immunoverse IgH试剂盒(ArcherDX,Inc.,Boulder,CO)生成BCR cDNA文库。利用KAPA通用文库定量试剂盒(KAPA Biosystems,Wilmington,MA)对文库进行定量。将文库以等摩尔浓度合并，并且使用MiSeq试剂盒v3(600次循环)和Illumina MiSeq仪器(Illumina,Inc.San Diego,CA)进行测序。利用

VIII.其他实施例

尽管为了清楚理解的目的先前已通过举例说明和实施方案相当详细地描述了本发明，但是这些描述和实施方案不应解释为限制本发明的范围。本文引用的所有专利和科学文献的公开内容均全文以引用方式明确地并入。

本发明的示例性实施例包括以下那些列举的实施例。

1.一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种的表达水平，其中在该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

2.一种为患有癌症的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种的表达水平，其中在该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

3.根据实施例1或2所述的方法，其中样品中的两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于参考免疫评分表达水平，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

4.一种治疗患有癌症的个体的方法，该方法包括：

(a)确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种的表达水平，其中确定该样品中的该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平；以及

(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

5.一种治疗个体的癌症的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

6.根据实施例1至5中任一项所述的方法，其中免疫评分参考表达水平为参考群体中的两种或更多种基因的免疫评分表达水平。

7.根据实施例6所述的方法，其中参考群体为患有癌症的个体群体。

8.根据实施例7所述的方法，其中个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。

9.根据实施例8所述的方法，其中参考免疫评分表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考免疫评分表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。

10.根据实施例8或9所述的方法，其中不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。

11.根据实施例10所述的方法，其中不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。

12.根据实施例11所述的方法，其中化疗剂为多西他赛。

13.根据实施例9至12中任一项所述的方法，其中对治疗的应答性包含OS的延长、无进展存活期(PFS)的延长或经确定的最佳总应答(BCOR)的增加。

14.根据实施例13所述的方法，其中对治疗的应答性包含OS的延长。

15.根据实施例6至14中任一项所述的方法，其中参考免疫评分表达水平为参考群体中两种或更多种基因中的每一种的表达水平的中位数。

16.根据实施例1至15中任一项所述的方法，其中基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的三种或更多种。

17.根据实施例1至16中任一项所述的方法，其中基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的四种或更多种。

18.根据实施例1至17中任一项所述的方法，其中基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的五种或更多种。

19.根据实施例1至18中任一项所述的方法，其中基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的六种或更多种。

20.根据实施例1至19中任一项所述的方法，其中基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的七种、八种、九种、十种或更多种。

21.根据实施例1至20中任一项所述的方法，其中基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1。

22.一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的总存活期(OS)延长。

23.一种为患有癌症的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

24.根据实施例22或23所述的方法，其中样品中的一个或多个基因的免疫评分表达水平高于参考免疫评分表达水平，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

25.一种治疗患有癌症的个体的方法，该方法包括：

(a)确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种的表达水平，其中确定该样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，从而将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长；以及

(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

26.一种治疗个体的癌症的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

27.根据实施例22至26中任一项所述的方法，其中确定基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种的免疫评分表达水平。

28.根据实施例27所述的方法，其中确定CD79A的免疫评分表达水平。

29.根据实施例22至28中任一项所述的方法，其中免疫评分参考表达水平为参考群体中的一种或多种基因的免疫评分表达水平。

30.根据实施例29所述的方法，其中参考群体为患有癌症的个体群体。

31.根据实施例30所述的方法，其中个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。

32.根据实施例31所述的方法，其中免疫评分参考表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对该不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考免疫评分表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。

33.根据实施例31或32所述的方法，其中不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。

34.根据实施例33所述的方法，其中不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。

35.根据实施例34所述的方法，其中化疗剂为多西他赛。

36.根据实施例32至35中任一项所述的方法，其中对治疗的应答性包含OS的延长、PFS的延长或BCOR的增加。

37.根据实施例36所述的方法，其中对治疗的应答性为总存活期(OS)的延长。

38.根据实施例29至37中任一项所述的方法，其中免疫评分参考表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的中位数。

39.根据实施例38所述的方法，其中中值表达水平为参考群体中两种或更多种基因中的每一种的表达水平的平均Z评分的中位数。

40.根据实施例22至39中任一项所述的方法，其中基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种。

41.根据实施例1至5和实施例40中任一项所述的方法，其中该两种或更多种基因包括TNFRSF17和IGJ。

42.根据实施例1至5和实施例41中任一项所述的方法，其中该两种基因由TNFRSF17和IGJ组成。

43.根据实施例22至41中任一项所述的方法，其中基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的三种或更多种。

44.根据实施例22至41至43中任一项所述的方法，其中基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的四种或更多种。

45.根据实施例22至41、实施例43和44中任一项所述的方法，其中基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的五种或更多种。

46.根据实施例22至41和实施例43至45中任一项所述的方法，其中基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的六种或更多种。

47.根据实施例22至41和实施例43至46中任一项所述的方法，其中基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的七种、八种、九种、十种或更多种。

48.根据实施例22至41和实施例43至47中任一项所述的方法，其中基因包括CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1。

49.根据实施例48所述的方法，其中基因由CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1组成。

50.一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

51.一种为患有癌症的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

52.根据实施例50或51所述的方法，其中样品中的一个或多个基因的免疫评分表达水平高于参考免疫评分表达水平，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

53.一种治疗患有癌症的个体的方法，该方法包括：

(a)确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的表达水平，其中确定该样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平；以及

(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

54.一种治疗个体的癌症的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

55.根据实施例50至54中任一项所述的方法，其中免疫评分参考表达水平为参考群体中的一种或多种基因的免疫评分表达水平。

56.根据实施例55所述的方法，其中参考群体为患有癌症的个体群体。

57.根据实施例56所述的方法，其中个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。

58.根据实施例57所述的方法，其中参考免疫评分表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考免疫评分表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。

59.根据实施例57或58所述的方法，其中不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。

60.根据实施例59所述的方法，其中不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。

61.根据实施例60所述的方法，其中化疗剂为多西他赛。

62.根据实施例58至61中任一项所述的方法，其中对治疗的应答性包含OS的延长、PFS的延长或BCOR的增加。

63.根据实施例62所述的方法，其中对治疗的应答性为总存活期(OS)的延长。

64.根据实施例55至63中任一项所述的方法，其中参考免疫评分表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的中位数。

65.根据实施例50至64中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的两种或更多种。

66.根据实施例50至65中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的三种或更多种。

67.根据实施例50至66中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的四种或更多种。

68.根据实施例50至67中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的五种或更多种。

69.根据实施例50至68中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的六种或更多种。

70.根据实施例50至69中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的七种或更多种。

71.根据实施例50至70中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的八种或更多种。

72.根据实施例50至71中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的九种或更多种。

73.根据实施例50至72中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的10种或更多种。

74.根据实施例50至73中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的11种或更多种。

75.根据实施例50至74中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的12种或更多种。

76.根据实施例50至75中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的13种或更多种。

77.根据实施例50至76中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5。

78.一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

79.一种为患有癌症的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

80.根据实施例78或79所述的方法，其中样品中的一个或多个基因的免疫评分表达水平高于参考免疫评分表达水平，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

81.一种治疗患有癌症的个体的方法，该方法包括：

(a)确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的表达水平，其中确定该样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，从而将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长；以及

(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

82.一种治疗个体的癌症的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

83.根据实施例78至82中任一项所述的方法，其中免疫评分参考表达水平为参考群体中的一种或多种基因的免疫评分表达水平。

84.根据实施例83所述的方法，其中参考群体为患有癌症的个体群体。

85.根据实施例84所述的方法，其中个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。

86.根据实施例85所述的方法，其中免疫评分参考表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对该不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考免疫评分表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。

87.根据实施例85或86所述的方法，其中不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。

88.根据实施例87所述的方法，其中不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。

89.根据实施例88所述的方法，其中化疗剂为多西他赛。

90.根据实施例86至89中任一项所述的方法，其中对治疗的应答性包含OS的延长、PFS的延长或BCOR的增加。

91.根据实施例90所述的方法，其中对治疗的应答性为总存活期(OS)的延长。

92.根据实施例83至91中任一项所述的方法，其中免疫评分参考表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的中位数。

93.根据实施例92所述的方法，其中中值表达水平为参考群体中一种或多种基因中的每一种的表达水平的平均Z评分的中位数。

94.根据实施例78至93中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的两种或更多种。

95.根据实施例78至94中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的三种或更多种。

96.根据实施例78至95中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的四种或更多种。

97.根据实施例78至96中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的五种或更多种。

98.根据实施例78至97中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的六种或更多种。

99.根据实施例78至98中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的七种或更多种。

100.根据实施例78至99中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的八种或更多种。

101.根据实施例78至100中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的九种或更多种。

102.根据实施例78至101中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的10种或更多种。

103.根据实施例78至102中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的11种或更多种。

104.根据实施例78至103中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的12种或更多种。

105.根据实施例78至104中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的13种或更多种。

106.根据实施例78至105中任一项所述的方法，其中基因包括MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5。

107.一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的肿瘤样品中三级淋巴结构(TLS)的存在，其中在肿瘤样品中存在TLS将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

108.一种为患有癌症的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的肿瘤样品中TLS的存在，其中在肿瘤样品中存在TLS将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

109.根据实施例107或108所述的方法，其中确定来自个体的样品中存在TLS，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

110.一种治疗患有癌症的个体的方法，该方法包括：

(a)确定来自该个体的肿瘤样品中TLS的存在；以及

(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

111.一种治疗个体的癌症的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的肿瘤样品中存在TLS，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

112.根据实施例107至111中任一项所述的方法，其中TLS的存在是通过组织学染色、免疫组织化学(IHC)、免疫荧光或基因表达分析来确定的。

113.根据实施例112所述的方法，其中组织学染色包括苏木精和伊红(H&E)染色。

114.根据实施例112所述的方法，其中IHC或免疫荧光包括检测CD62L、L-选择素、CD40或CD8。

115.根据实施例114所述的方法，其中使用MECA-79抗体检测CD62L或L-选择素。

116.根据实施例112所述的方法，其中基因表达分析包括确定样品中的TLS基因特征的表达水平。

117.根据实施例116所述的方法，其中TLS基因特征包括基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的一种或多种。

118.根据实施例117所述的方法，其中基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种。

119.一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种的表达水平，其中在该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

120.一种为患有癌症的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种的表达水平，其中在该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

121.根据实施例119或120所述的方法，其中样品中的五个或更多个基因的免疫评分表达水平高于参考免疫评分表达水平，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

122.一种治疗患有癌症的个体的方法，该方法包括：

(a)确定来自该个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种的表达水平，其中确定该样品中的该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平；以及

(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

123.一种治疗个体的癌症的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

124.根据实施例119至123中任一项所述的方法，其中参考免疫评分表达水平为参考群体中的两种或更多种基因的免疫评分表达水平。

125.根据实施例124所述的方法，其中参考群体为患有癌症的个体群体。

126.根据实施例125所述的方法，其中个体群体包括已接受用PD-L1轴结合拮抗剂治疗的个体的第一子集以及已接受用不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的个体的第二子集。

127.根据实施例126所述的方法，其中参考免疫评分表达水平基于个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性与个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性之间的高于参考表达水平的显著差异，明显区分个体的第一子集与个体的第二子集中的每一个，其中个体对PD-L1轴结合拮抗剂治疗的应答性相对于个体对不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法治疗的应答性得到显著改善。

128.根据实施例126或127所述的方法，其中不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂或它们的组合。

129.根据实施例128所述的方法，其中不含PD-L1轴结合拮抗剂的疗法包含化疗剂。

130.根据实施例129所述的方法，其中化疗剂为多西他赛。

131.根据实施例127至130中任一项所述的方法，其中对治疗的应答性包含OS的延长、PFS的延长或BCOR的增加。

132.根据实施例131所述的方法，其中对治疗的应答性为总存活期(OS)的延长。

133.根据实施例125至132中任一项所述的方法，其中参考免疫评分表达水平为参考群体中两种或更多种基因中的每一种的表达水平的中位数。

134.根据实施例133所述的方法，其中中值表达水平为参考群体中两种或更多种基因中的每一种的表达水平的平均Z评分的中位数。

135.根据实施例110至134中任一项所述的方法，其中基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的三种或更多种。

136.根据实施例119至135中任一项所述的方法，其中基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的四种或更多种。

137.根据实施例119至136中任一项所述的方法，其中基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的五种或更多种。

138.根据实施例119至137中任一项所述的方法，其中基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的六种或更多种。

139.根据实施例119至138中任一项所述的方法，其中基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的七种或更多种。

140.根据实施例119至139中任一项所述的方法，其中基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的八种或更多种。

141.根据实施例119至140中任一项所述的方法，其中基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的九种或更多种。

142.根据实施例119至141中任一项所述的方法，其中基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的十种或更多种。

143.根据实施例119至142中任一项所述的方法，其中基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的十一种或更多种。

144.根据实施例119至143中任一项所述的方法，其中基因包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13。

145.根据实施例1至106和实施例119至144中任一项所述的方法，其中表达水平为核酸表达水平。

146.根据实施例145所述的方法，其中核酸表达水平为mRNA表达水平。

147.根据实施例146所述的方法，其中mRNA表达水平通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、FISH或它们的组合来确定。

148.根据实施例147所述的方法，其中mRNA表达水平使用RNA-seq进行检测。

149.根据实施例1至106和实施例119至144中任一项所述的方法，其中表达水平为蛋白质表达水平。

150.根据实施例149所述的方法，其中蛋白质表达水平通过IHC、免疫荧光、质谱、流式细胞术和蛋白质印迹或它们的组合来确定。

151.根据实施例1至106和实施例119至150中任一项所述的方法，其中表达水平在肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、癌旁正常组织(NAT)细胞或它们的组合中进行检测。

152.一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的方法，该方法包括确定来自该个体的肿瘤样品中的B细胞的数量，其中在肿瘤样品中的B细胞的数量高于B细胞的参考数量的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

153.一种为患有癌症的个体选择疗法的方法，该方法包括确定来自该个体的肿瘤样品中的B细胞的数量，其中在该肿瘤样品中的B细胞的数量高于B细胞的参考数量的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

154.根据实施例152或153所述的方法，其中样品中的B细胞的数量高于参考数量，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

155.一种治疗患有癌症的个体的方法，该方法包括：

(a)确定来自个体的肿瘤样品中的B细胞的数量；以及

(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

156.一种治疗个体的癌症的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的肿瘤样品中具有的B细胞的数量高于B细胞的参考数量，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

157.根据实施例152至156中任一项所述的方法，其中B细胞包括CD79+B细胞、IgG+B细胞和/或浆细胞。

158.根据实施例157所述的方法，其中B细胞包括浆细胞。

159.一种鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的方法，该方法包括确定该个体在来自该个体的肿瘤样品中是否具有克隆扩增的B细胞，其中样品中克隆扩增的B细胞将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

160.一种为患有癌症的个体选择疗法的方法，该方法包括确定该个体在来自该个体的肿瘤样品中是否具有克隆扩增的B细胞，其中样品中克隆扩增的B细胞将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

161.根据实施例159或160所述的方法，其中肿瘤样品包含克隆扩增的B细胞，并且该方法进一步包括向个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

162.一种治疗患有癌症的个体的方法，该方法包括：

(a)确定该个体在来自该个体的肿瘤样品中具有克隆扩增的B细胞；以及

(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

163.一种治疗个体的癌症的方法，其中该个体已被确定为在来自该个体的肿瘤样品中具有克隆扩增的B细胞，该方法包括向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

164.根据实施例159至163中任一项所述的方法，其中克隆扩增的B细胞为克隆扩增的浆细胞。

165.根据实施例159至164中任一项所述的方法，其中克隆扩增的B细胞通过测量肿瘤样品中的B细胞受体(BCR)基因谱系的多样性来检测。

166.根据实施例165所述的方法，其中在来自个体的肿瘤样品中的BCR基因谱系的香农多样性指数(SDI)低于参考SDI的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

167.根据实施例1至106和实施例119至151中任一项所述的方法，其中样品为组织样品、细胞样品、全血样品、血浆样品、血清样品或它们的组合。

168.根据实施例167所述的方法，其中该组织样品是肿瘤组织样品。

169.根据实施例107至118和实施例152至166中任一项所述的方法，其中肿瘤样品为肿瘤组织样品。

170.根据实施例168或169所述的方法，其中肿瘤组织样品包含肿瘤细胞、肿瘤浸润免疫细胞、基质细胞、NAT细胞或它们的组合。

171.根据实施例168至170中任一项所述的方法，其中肿瘤组织样品为福尔马林固定和石蜡包埋(FFPE)样品、存档样品、新鲜样品或冷冻样品。

172.根据实施例171所述的方法，其中肿瘤组织样品为FFPE样品。

173.根据实施例1至172中任一项所述的方法，其中癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、间皮瘤、黑素瘤、头颈部癌、甲状腺癌、肉瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈样肉芽肿、Merkel细胞癌或血液恶性肿瘤。

174.根据实施例173所述的方法，其中癌症为肺癌、肾癌、膀胱癌或乳腺癌。

175.根据实施例174所述的方法，其中肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。

176.根据实施例175所述的方法，其中NSCLC为非鳞状NSCLC。

177.根据实施例175所述的方法，其中NSCLC为鳞状NSCLC。

178.根据实施例1至3、实施例6至52、实施例55至109、实施例112至121、实施例124至154、实施例157至161和实施例164至177中任一项所述的方法，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的OS延长、个体的PFS延长和/或个体的BCOR改善。

179.根据实施例178所述的方法，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，个体的OS延长。

180.根据实施例1至179中任一项所述的方法，其中PD-L1轴结合拮抗剂选自由PD-L1结合拮抗剂、PD-1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂组成的组。

181.根据实施例180所述的方法，其中PD-L1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂。

182.根据实施例181所述的方法，其中PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与其配体结合配偶体中的一个或多个的结合。

183.根据实施例182所述的方法，其中PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与PD-1的结合。

184.根据实施例182所述的方法，其中PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与B7-1的结合。

185.根据实施例182至184中任一项所述的方法，其中PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与PD-1和B7-1两者的结合。

186.根据实施例182至185中任一项所述的方法，其中PD-L1结合拮抗剂为抗体或其抗原结合片段。

187.根据实施例186所述的方法，其中抗体选自由以下项组成的组：阿特珠单抗、MDX-1105、MEDI4736(德瓦鲁单抗)和MSB0010718C(阿维单抗)。

188.根据实施例186所述的方法，其中抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO:1的HVR-H1序列、SEQ ID NO:2的HVR-H2序列和SEQ ID NO:3的HVR-H3序列；以及轻链，其包含SEQ IDNO:4的HVR-L1序列、SEQ ID NO:5的HVR-L2序列和SEQ ID NO:6的HVR-L3序列。

189.根据实施例186所述的方法，其中抗体包含：重链可变区，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；以及轻链可变区，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。

190.根据实施例180所述的方法，其中PD-L1轴结合拮抗剂为PD-1结合拮抗剂。

191.根据实施例190所述的方法，其中PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与其配体结合配偶体中的一个或多个的结合。

192.根据实施例191所述的方法，其中PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1的结合。

193.根据实施例191所述的方法，其中PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L2的结合。

194.根据实施例191至193中任一项所述的方法，其中PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1和PD-L2两者的结合。

195.根据实施例191至194中任一项所述的方法，其中PD-1结合拮抗剂为抗体或其抗原结合片段。

196.根据实施例195所述的方法，其中抗体选自由以下项组成的组：MDX-1106(纳武单抗)、MK-3475(派姆单抗)、MEDI-0680(AMP-514)、PDR001、REGN2810和BGB-108。

197.根据实施例190至194中任一项所述的方法，其中PD-1结合拮抗剂为Fc融合蛋白。

198.根据实施例197所述的方法，其中Fc融合蛋白为AMP-224。

199.根据实施例1至198中任一项所述的方法，其中个体既往未针对该癌症进行过治疗。

200.根据实施例199所述的方法，其中个体既往未被施用过PD-L1轴结合拮抗剂。

201.根据实施例199或200所述的方法，其中癌症为NSCLC，并且个体不具有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变。

202.根据实施例1至198中任一项所述的方法，其中个体既往针对该癌症进行过治疗。

203.根据实施例202所述的方法，其中通过向该个体施用含铂化疗剂，个体既往针对该癌症进行过治疗，并且其中该个体对该化疗剂无应答。

204.根据实施例4至21、实施例25至48、实施例53至77、实施例81至106、实施例110至118、实施例122至151、实施例155至158和实施例162至203中任一项所述的方法，其中PD-L1轴结合拮抗剂作为单一疗法施用。

205.根据实施例4至21、实施例25至48、实施例53至77、实施例81至106、实施例110至118、实施例122至151、实施例155至158和实施例162至203中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括施用有效量的一种或多种另外的治疗剂。

206.根据实施例205所述的方法，其中该一种或多种另外的治疗剂包括抗肿瘤剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂、放疗、细胞毒性剂、免疫调节剂或它们的组合。

207.根据实施例1至206中任一项所述的方法，其中个体是人。

208.一种试剂盒，其包括PD-L1轴结合拮抗剂以及向个体施用PD-L1轴结合拮抗剂的说明书，该个体已按照实施例1至3、实施例6至52、实施例55至109、实施例111至121、实施例124至154、实施例157至161和实施例164至203中任一项所述的方法被鉴别为可能受益于包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体。

209.一种试剂盒，其包括PD-L1轴结合拮抗剂以及向已按照实施例2、实施例3、实施例6至21、实施例23、实施例27至49、实施例51、实施例55至77、实施例79、实施例83-106、实施例108、实施例112至118、实施例120、实施例124至151、实施例153、154、157、158、160、161和实施例164至203中任一项所述的方法为其选择包含PD-L1结合拮抗剂的治疗的个体施用PD-L1轴结合拮抗剂的说明书。

210.一种用于鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的试剂盒，该试剂盒包括用于确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种的表达水平的试剂，其中在该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

211.一种用于鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的试剂盒，该试剂盒包括用于确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种的表达水平的试剂，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的总存活期(OS)延长。

212.一种用于鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的试剂盒，该试剂盒包括用于确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的表达水平的试剂，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的总存活期(OS)延长。

213.一种用于鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的试剂盒，该试剂盒包括用于确定来自该个体的肿瘤样品中三级淋巴结构(TLS)的存在的试剂，其中在肿瘤样品中存在TLS将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

214.一种用于鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的试剂盒，该试剂盒包括用于确定来自该个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种的表达水平的试剂，其中在该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

215.一种用于鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的试剂盒，该试剂盒包括用于确定来自该个体的肿瘤样品中的B细胞的数量的试剂，其中在肿瘤样品中的B细胞的数量高于B细胞的参考数量的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，任选地其中B细胞包括浆细胞。

216.一种用于鉴别可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的患有癌症的个体的试剂盒，该试剂盒包括用于确定该个体在来自该个体的肿瘤样品中是否具有克隆扩增的B细胞的试剂，其中样品中具有克隆扩增的B细胞将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体。

217.一种在治疗患有癌症的个体的方法中使用的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：

(a)确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种的表达水平，其中确定该样品中的该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平；以及

(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

218.一种用于治疗个体的癌症的PD-L1轴结合拮抗剂，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的两种或更多种的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平。

219.一种在治疗患有癌症的个体的方法中使用的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：

(a)确定来自该个体的样品中的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种的表达水平，其中确定该样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，从而将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长；以及

(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

220.一种用于治疗个体的癌症的PD-L1轴结合拮抗剂，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CD79A、CD19、BANK1、JCHAIN、SLAMF7、BTK、TNFRSF17、IGJ、IGLL5、RBPJ和MZB1中的一种或多种的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

221.一种在治疗患有癌症的个体的方法中使用的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：

(a)确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的表达水平，其中确定该样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平；以及

(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

222.一种用于治疗个体的癌症的PD-L1轴结合拮抗剂，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平。

223.一种在治疗患有癌症的个体的方法中使用的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：

(a)确定来自该个体的样品中的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的表达水平，其中确定该样品中的该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，从而将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长；以及

(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

224.一种用于治疗个体的癌症的PD-L1轴结合拮抗剂，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因MZB1、DERL3、JSRP1、TNFRSF17、SLAMF7、IGHG2、IGHGP、IGLV3-1、IGLV6-57、IGHA2、IGKV4-1、IGKV1-12、IGLC7和IGLL5中的一种或多种的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平，其中在该一种或多种基因的免疫评分表达水平高于该一种或多种基因的参考免疫评分表达水平的情况下，将该个体鉴别为可能受益于包含PD-L1轴结合拮抗剂的治疗的个体，其中该受益包括，与不使用PD-L1轴结合拮抗剂的治疗相比，该个体的OS延长。

225.一种在治疗患有癌症的个体的方法中使用的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：

(a)确定来自该个体的肿瘤样品中TLS的存在；以及

(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

226.一种用于治疗个体的癌症的PD-L1轴结合拮抗剂，其中该个体已被确定为在来自该个体的肿瘤样品中存在TLS。

227.一种在治疗患有癌症的个体的方法中使用的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：

(a)确定来自该个体的样品中的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种的表达水平，其中确定该样品中的该两种或更多种基因的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平；以及

(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

228.一种用于治疗个体的癌症的PD-L1轴结合拮抗剂，其中该个体已被确定为在来自该个体的样品中具有的基因CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL13中的两种或更多种的免疫评分表达水平高于该两种或更多种基因的参考免疫评分表达水平。

229.一种在治疗患有癌症的个体的方法中使用的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：

(a)确定来自该个体的肿瘤样品中的B细胞的数量，任选地其中B细胞包括浆细胞；以及

(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

230.一种用于治疗个体的癌症的PD-L1轴结合拮抗剂，其中该个体已被确定为在来自该个体的肿瘤样品中具有的B细胞的数量高于B细胞的参考数量，任选地其中B细胞包括浆细胞。

231.一种在治疗患有癌症的个体的方法中使用的PD-L1轴结合拮抗剂，该方法包括：

(a)确定该个体在来自该个体的肿瘤样品中具有克隆扩增的B细胞；以及

(b)向该个体施用有效量的PD-L1轴结合拮抗剂。

232.一种用于治疗个体的癌症的PD-L1轴结合拮抗剂，其中该个体已被确定为在来自该个体的肿瘤样品中具有克隆扩增的B细胞。

233.根据实施例208至216中任一项所述的试剂盒或根据实施例217至232中任一项所述使用的PD-L1轴结合拮抗剂，其中PD-L1轴结合拮抗剂为抗PD-L1拮抗剂抗体，任选地其中抗PD-L1拮抗剂抗体包含：重链可变区，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；和轻链可变区，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列，任选地其中抗PD-L1拮抗剂抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列，任选地其中抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。

序列表

<110> 基因泰克公司 (Genentech, Inc.)

<120> 用于癌症免疫疗法的方法和组合物

<130> 50474-209WO2

<150> US 63/038,559

<151> 2020-06-12

<160> 83

<170> PatentIn 版本 3.5

<210> 1

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 1

Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser Trp Ile His

1 5 10

<210> 2

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 2

Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

1 5 10 15

Lys Gly

<210> 3

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 3

Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr

1 5

<210> 4

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 4

Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala

1 5 10

<210> 5

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 5

Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser

1 5

<210> 6

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 6

Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala Thr

1 5

<210> 7

<211> 118

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 7

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser

20 25 30

Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 8

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 8

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 9

<211> 447

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 9

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser

20 25 30

Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr

210 215 220

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

<210> 10

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 10

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 11

<211> 440

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 11

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser

100 105 110

Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser

115 120 125

Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp

130 135 140

Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr

145 150 155 160

Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys

180 185 190

Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp

195 200 205

Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala

210 215 220

Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

225 230 235 240

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

245 250 255

Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val

260 265 270

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

275 280 285

Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

290 295 300

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly

305 310 315 320

Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

325 330 335

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr

340 345 350

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

355 360 365

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

370 375 380

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

385 390 395 400

Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe

405 410 415

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

420 425 430

Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 12

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 12

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 13

<211> 1099

<212> DNA

<213> 智人

<400> 13

caaactaacc aacccactgg gagaagatgc ctgggggtcc aggagtcctc caagctctgc 60

ctgccaccat cttcctcctc ttcctgctgt ctgctgtcta cctgggccct gggtgccagg 120

ccctgtggat gcacaaggtc ccagcatcat tgatggtgag cctgggggaa gacgcccact 180

tccaatgccc gcacaatagc agcaacaacg ccaacgtcac ctggtggcgc gtcctccatg 240

gcaactacac gtggccccct gagttcttgg gcccgggcga ggaccccaat ggtacgctga 300

tcatccagaa tgtgaacaag agccatgggg gcatatacgt gtgccgggtc caggagggca 360

acgagtcata ccagcagtcc tgcggcacct acctccgcgt gcgccagccg ccccccaggc 420

ccttcctgga catgggggag ggcaccaaga accgaatcat cacagccgag gggatcatcc 480

tcctgttctg cgcggtggtg cctgggacgc tgctgctgtt caggaaacga tggcagaacg 540

agaagctcgg gttggatgcc ggggatgaat atgaagatga aaacctttat gaaggcctga 600

acctggacga ctgctccatg tatgaggaca tctcccgggg cctccagggc acctaccagg 660

atgtgggcag cctcaacata ggagatgtcc agctggagaa gccgtgacac ccctactcct 720

gccaggctgc ccccgcctgc tgtgcaccca gctccagtgt ctcagctcac ttccctggga 780

cattctcctt tcagcccttc tgggggcttc cttagtcata ttcccccagt ggggggtggg 840

agggtaacct cactcttctc caggccaggc ctccttggac tcccctgggg gtgtcccact 900

cttcttccct ctaaactgcc ccacctccta acctaatccc cccgccccgc tgcctttccc 960

aggctcccct caccccagcg ggtaatgagc ccttaatcgc tgcctctagg ggagctgatt 1020

gtagcagcct cgttagtgtc accccctcct ccctgatctg tcagggccac ttagtgataa 1080

taaattcttc ccaactgca 1099

<210> 14

<211> 226

<212> PRT

<213> 智人

<400> 14

Met Pro Gly Gly Pro Gly Val Leu Gln Ala Leu Pro Ala Thr Ile Phe

1 5 10 15

Leu Leu Phe Leu Leu Ser Ala Val Tyr Leu Gly Pro Gly Cys Gln Ala

20 25 30

Leu Trp Met His Lys Val Pro Ala Ser Leu Met Val Ser Leu Gly Glu

35 40 45

Asp Ala His Phe Gln Cys Pro His Asn Ser Ser Asn Asn Ala Asn Val

50 55 60

Thr Trp Trp Arg Val Leu His Gly Asn Tyr Thr Trp Pro Pro Glu Phe

65 70 75 80

Leu Gly Pro Gly Glu Asp Pro Asn Gly Thr Leu Ile Ile Gln Asn Val

85 90 95

Asn Lys Ser His Gly Gly Ile Tyr Val Cys Arg Val Gln Glu Gly Asn

100 105 110

Glu Ser Tyr Gln Gln Ser Cys Gly Thr Tyr Leu Arg Val Arg Gln Pro

115 120 125

Pro Pro Arg Pro Phe Leu Asp Met Gly Glu Gly Thr Lys Asn Arg Ile

130 135 140

Ile Thr Ala Glu Gly Ile Ile Leu Leu Phe Cys Ala Val Val Pro Gly

145 150 155 160

Thr Leu Leu Leu Phe Arg Lys Arg Trp Gln Asn Glu Lys Leu Gly Leu

165 170 175

Asp Ala Gly Asp Glu Tyr Glu Asp Glu Asn Leu Tyr Glu Gly Leu Asn

180 185 190

Leu Asp Asp Cys Ser Met Tyr Glu Asp Ile Ser Arg Gly Leu Gln Gly

195 200 205

Thr Tyr Gln Asp Val Gly Ser Leu Asn Ile Gly Asp Val Gln Leu Glu

210 215 220

Lys Pro

225

<210> 15

<211> 2707

<212> DNA

<213> 智人

<400> 15

gtaataccta agagggaagt ggcttcattt cagtggctga cttccagaga gcaatatggc 60

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catacagcca gaagggggca ctatcatagt gacccaaaat cgtaataggg agagagtaga 300

cttcccagat ggaggctact ccctgaagct cagcaaactg aagaagaatg actcagggat 360

ctactatgtg gggatataca gctcatcact ccagcagccc tccacccagg agtacgtgct 420

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tacctggaag gccctggggc aagcagccaa tgagtcccat aatgggtcca tcctccccat 600

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cagaaacttc tcaagcccca tccttgccag gaagctctgt gaaggtgctg ctgatgaccc 720

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actggggcta tttctttggt ttctgaagag agagagacaa gaagagtaca ttgaagagaa 840

gaagagagtg gacatttgtc gggaaactcc taacatatgc ccccattctg gagagaacac 900

agagtacgac acaatccctc acactaatag aacaatccta aaggaagatc cagcaaatac 960

ggtttactcc actgtggaaa taccgaaaaa gatggaaaat ccccactcac tgctcacgat 1020

gccagacaca ccaaggctat ttgcctatga gaatgttatc tagacagcag tgcactcccc 1080

taagtctctg ctcaaaaaaa aaacaattct cggcccaaag aaaacaatca gaagaattca 1140

ctgatttgac tagaaacatc aaggaagaat gaagaacgtt gacttttttc caggataaat 1200

tatctctgat gcttctttag atttaagagt tcataattcc atccactgct gagaaatctc 1260

ctcaaaccca gaaggtttaa tcacttcatc ccaaaaatgg gattgtgaat gtcagcaaac 1320

cataaaaaaa gtgcttagaa gtattcctat aaaaatgtaa atgcaaggtc acacatatta 1380

atgacagcct gttgtattaa tgatggctcc aggtcagtgt ctggagtttc attccatccc 1440

agggcttgga tgtcaggatt ataccaagag tcttgctacc aggagggcaa gaagaccaaa 1500

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tattgtagta aaaaagtctt ctttactatc ttaataaaac agatattgtg agattcacat 2700

acaaaaa 2707

<210> 16

<211> 335

<212> PRT

<213> 智人

<400> 16

Met Ala Gly Ser Pro Thr Cys Leu Thr Leu Ile Tyr Ile Leu Trp Gln

1 5 10 15

Leu Thr Gly Ser Ala Ala Ser Gly Pro Val Lys Glu Leu Val Gly Ser

20 25 30

Val Gly Gly Ala Val Thr Phe Pro Leu Lys Ser Lys Val Lys Gln Val

35 40 45

Asp Ser Ile Val Trp Thr Phe Asn Thr Thr Pro Leu Val Thr Ile Gln

50 55 60

Pro Glu Gly Gly Thr Ile Ile Val Thr Gln Asn Arg Asn Arg Glu Arg

65 70 75 80

Val Asp Phe Pro Asp Gly Gly Tyr Ser Leu Lys Leu Ser Lys Leu Lys

85 90 95

Lys Asn Asp Ser Gly Ile Tyr Tyr Val Gly Ile Tyr Ser Ser Ser Leu

100 105 110

Gln Gln Pro Ser Thr Gln Glu Tyr Val Leu His Val Tyr Glu His Leu

115 120 125

Ser Lys Pro Lys Val Thr Met Gly Leu Gln Ser Asn Lys Asn Gly Thr

130 135 140

Cys Val Thr Asn Leu Thr Cys Cys Met Glu His Gly Glu Glu Asp Val

145 150 155 160

Ile Tyr Thr Trp Lys Ala Leu Gly Gln Ala Ala Asn Glu Ser His Asn

165 170 175

Gly Ser Ile Leu Pro Ile Ser Trp Arg Trp Gly Glu Ser Asp Met Thr

180 185 190

Phe Ile Cys Val Ala Arg Asn Pro Val Ser Arg Asn Phe Ser Ser Pro

195 200 205

Ile Leu Ala Arg Lys Leu Cys Glu Gly Ala Ala Asp Asp Pro Asp Ser

210 215 220

Ser Met Val Leu Leu Cys Leu Leu Leu Val Pro Leu Leu Leu Ser Leu

225 230 235 240

Phe Val Leu Gly Leu Phe Leu Trp Phe Leu Lys Arg Glu Arg Gln Glu

245 250 255

Glu Tyr Ile Glu Glu Lys Lys Arg Val Asp Ile Cys Arg Glu Thr Pro

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Asn Ile Cys Pro His Ser Gly Glu Asn Thr Glu Tyr Asp Thr Ile Pro

275 280 285

His Thr Asn Arg Thr Ile Leu Lys Glu Asp Pro Ala Asn Thr Val Tyr

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Thr Met Pro Asp Thr Pro Arg Leu Phe Ala Tyr Glu Asn Val Ile

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<210> 17

<211> 2611

<212> DNA

<213> 智人

<400> 17

aactgagtgg ctgtgaaagg gtggggtttg ctcagactgt ccttcctctc tggactgtaa 60

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tcagacagcc aaaaatgcta tgggctgcca aattttggag aacaggaatg gaagcttaaa 720

acctgggagt tctcaccgga agacaaaaaa gcctcttccc ccaacgcctg aggaggacca 780

gatcttgaaa aagccactac cgcctgagcc agcagcagca ccagtctcca caagtgagct 840

gaaaaaggtt gtggcccttt atgattacat gccaatgaat gcaaatgatc tacagctgcg 900

gaagggtgat gaatatttta tcttggagga aagcaactta ccatggtgga gagcacgaga 960

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gaagtatggg aaatggagag gccagtacga cgtggccatc aagatgatca aagaaggctc 1500

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caaatctgac atttgggctt ttggggtttt gatgtgggaa atttactccc tggggaagat 1980

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tgaagaatcc tgagctcgcc aataagcttc ttggttctac ttctcttctc cacaagcccc 2220

aatttcactt tctcagagga aatcccaagc ttaggagccc tggagccttt gtgctcccac 2280

tcaatacaaa aaggcccctc tctacatctg ggaatgcacc tcttctttga ttccctggga 2340

tagtggcttc tgagcaaagg ccaagaaatt attgtgcctg aaatttcccg agagaattaa 2400

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<210> 18

<211> 659

<212> PRT

<213> 智人

<400> 18

Met Ala Ala Val Ile Leu Glu Ser Ile Phe Leu Lys Arg Ser Gln Gln

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Lys Lys Lys Thr Ser Pro Leu Asn Phe Lys Lys Arg Leu Phe Leu Leu

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Thr Val His Lys Leu Ser Tyr Tyr Glu Tyr Asp Phe Glu Arg Gly Arg

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Arg Gly Ser Lys Lys Gly Ser Ile Asp Val Glu Lys Ile Thr Cys Val

50 55 60

Glu Thr Val Val Pro Glu Lys Asn Pro Pro Pro Glu Arg Gln Ile Pro

65 70 75 80

Arg Arg Gly Glu Glu Ser Ser Glu Met Glu Gln Ile Ser Ile Ile Glu

85 90 95

Arg Phe Pro Tyr Pro Phe Gln Val Val Tyr Asp Glu Gly Pro Leu Tyr

100 105 110

Val Phe Ser Pro Thr Glu Glu Leu Arg Lys Arg Trp Ile His Gln Leu

115 120 125

Lys Asn Val Ile Arg Tyr Asn Ser Asp Leu Val Gln Lys Tyr His Pro

130 135 140

Cys Phe Trp Ile Asp Gly Gln Tyr Leu Cys Cys Ser Gln Thr Ala Lys

145 150 155 160

Asn Ala Met Gly Cys Gln Ile Leu Glu Asn Arg Asn Gly Ser Leu Lys

165 170 175

Pro Gly Ser Ser His Arg Lys Thr Lys Lys Pro Leu Pro Pro Thr Pro

180 185 190

Glu Glu Asp Gln Ile Leu Lys Lys Pro Leu Pro Pro Glu Pro Ala Ala

195 200 205

Ala Pro Val Ser Thr Ser Glu Leu Lys Lys Val Val Ala Leu Tyr Asp

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Tyr Met Pro Met Asn Ala Asn Asp Leu Gln Leu Arg Lys Gly Asp Glu

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Tyr Phe Ile Leu Glu Glu Ser Asn Leu Pro Trp Trp Arg Ala Arg Asp

245 250 255

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260 265 270

Glu Asp Ser Ile Glu Met Tyr Glu Trp Tyr Ser Lys His Met Thr Arg

275 280 285

Ser Gln Ala Glu Gln Leu Leu Lys Gln Glu Gly Lys Glu Gly Gly Phe

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Ile Val Arg Asp Ser Ser Lys Ala Gly Lys Tyr Thr Val Ser Val Phe

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Ala Lys Ser Thr Gly Asp Pro Gln Gly Val Ile Arg His Tyr Val Val

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Asp Leu Thr Phe Leu Lys Glu Leu Gly Thr Gly Gln Phe Gly Val Val

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Lys Glu Gly Ser Met Ser Glu Asp Glu Phe Ile Glu Glu Ala Lys Val

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Gln Leu Leu Glu Met Cys Lys Asp Val Cys Glu Ala Met Glu Tyr Leu

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Glu Ser Lys Gln Phe Leu His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Leu

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Val Asn Asp Gln Gly Val Val Lys Val Ser Asp Phe Gly Leu Ser Arg

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Tyr Val Leu Asp Asp Glu Tyr Thr Ser Ser Val Gly Ser Lys Phe Pro

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Val Arg Trp Ser Pro Pro Glu Val Leu Met Tyr Ser Lys Phe Ser Ser

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Lys Ser Asp Ile Trp Ala Phe Gly Val Leu Met Trp Glu Ile Tyr Ser

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<212> DNA

<213> 智人

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attgttctca acattctagc tgctcttgct gcatttgctc tggaattctt gtagagatat 60

tacttgtcct tccaggctgt tctttctgta gctcccttgt tttctttttg tgatcatgtt 120

gcagatggct gggcagtgct cccaaaatga atattttgac agtttgttgc atgcttgcat 180

accttgtcaa cttcgatgtt cttctaatac tcctcctcta acatgtcagc gttattgtaa 240

tgcaagtgtg accaattcag tgaaaggaac gaatgcgatt ctctggacct gtttgggact 300

gagcttaata atttctttgg cagttttcgt gctaatgttt ttgctaagga agataaactc 360

tgaaccatta aaggacgagt ttaaaaacac aggatcaggt ctcctgggca tggctaacat 420

tgacctggaa aagagcagga ctggtgatga aattattctt ccgagaggcc tcgagtacac 480

ggtggaagaa tgcacctgtg aagactgcat caagagcaaa ccgaaggtcg actctgacca 540

ttgctttcca ctcccagcta tggaggaagg cgcaaccatt cttgtcacca cgaaaacgaa 600

tgactattgc aagagcctgc cagctgcttt gagtgctacg gagatagaga aatcaatttc 660

tgctaggtaa ttaaccattt cgactcgagc agtgccactt taaaaatctt ttgtcagaat 720

agatgatgtg tcagatctct ttaggatgac tgtatttttc agttgccgat acagcttttt 780

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<210> 20

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<212> PRT

<213> 智人

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Pro Pro Leu Thr Cys Gln Arg Tyr Cys Asn Ala Ser Val Thr Asn Ser

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Val Lys Gly Thr Asn Ala Ile Leu Trp Thr Cys Leu Gly Leu Ser Leu

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Ile Ile Ser Leu Ala Val Phe Val Leu Met Phe Leu Leu Arg Lys Ile

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Asn Ser Glu Pro Leu Lys Asp Glu Phe Lys Asn Thr Gly Ser Gly Leu

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Leu Gly Met Ala Asn Ile Asp Leu Glu Lys Ser Arg Thr Gly Asp Glu

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Ile Ile Leu Pro Arg Gly Leu Glu Tyr Thr Val Glu Glu Cys Thr Cys

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Glu Asp Cys Ile Lys Ser Lys Pro Lys Val Asp Ser Asp His Cys Phe

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Pro Leu Pro Ala Met Glu Glu Gly Ala Thr Ile Leu Val Thr Thr Lys

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Thr Asn Asp Tyr Cys Lys Ser Leu Pro Ala Ala Leu Ser Ala Thr Glu

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Ile Glu Lys Ser Ile Ser Ala Arg

180

<210> 21

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<212> DNA

<213> 智人

<400> 21

agaagaagtg aagtcaagat gaagaaccat ttgcttttct ggggagtcct ggcggttttt 60

attaaggctg ttcatgtgaa agcccaagaa gatgaaagga ttgttcttgt tgacaacaaa 120

tgtaagtgtg cccggattac ttccaggatc atccgttctt ccgaagatcc taatgaggac 180

attgtggaga gaaacatccg aattattgtt cctctgaaca acagggagaa tatctctgat 240

cccacctcac cattgagaac cagatttgtg taccatttgt ctgacctctg taaaaaatgt 300

gatcctacag aagtggagct ggataatcag atagttactg ctacccagag caatatctgt 360

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gtggtcccac tcgtatatgg tggtgagacc aaaatggtgg aaacagcctt aaccccagat 480

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cattgttatc tttattaggt aatcacttct taattatatg ttcatactct aagtatcaaa 720

atcttccaat tatcatgctc acctgaaaga ggtatgctct cttaggaata cagtttctag 780

cattaaacaa ataaacaagg ggagaaaata aaactcaagg actgaaaatc aggaggtgta 840

ataaaatgtt cctcgcattc ccccccgctt tttttttttt ttttgacttt gccttggaga 900

gccagagctt ccgcattttc tttactattc tttttaaaaa aagtttcact gtgtagagaa 960

catatatgca taaacatagg tcaattatat gtctccatta gaaaaataat aattggaaaa 1020

catgttctag aactagttac aaaaataatt taaggtgaaa tctctaatat ttataaaagt 1080

agcaaaataa atgcataatt aaaatatatt tggacataac agacttggaa gcagatgata 1140

cagacttctt tttttcataa tcaggttagt gtaagaaatt gccatttgaa acaatccatt 1200

ttgtaactga accttatgaa atatatgtat ttcatggtac gtattctcta gcacagtctg 1260

agcaattaaa tagattcata agcata 1286

<210> 22

<211> 159

<212> PRT

<213> 智人

<400> 22

Met Lys Asn His Leu Leu Phe Trp Gly Val Leu Ala Val Phe Ile Lys

1 5 10 15

Ala Val His Val Lys Ala Gln Glu Asp Glu Arg Ile Val Leu Val Asp

20 25 30

Asn Lys Cys Lys Cys Ala Arg Ile Thr Ser Arg Ile Ile Arg Ser Ser

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Glu Asp Pro Asn Glu Asp Ile Val Glu Arg Asn Ile Arg Ile Ile Val

50 55 60

Pro Leu Asn Asn Arg Glu Asn Ile Ser Asp Pro Thr Ser Pro Leu Arg

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Thr Arg Phe Val Tyr His Leu Ser Asp Leu Cys Lys Lys Cys Asp Pro

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Thr Glu Val Glu Leu Asp Asn Gln Ile Val Thr Ala Thr Gln Ser Asn

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Ile Cys Asp Glu Asp Ser Ala Thr Glu Thr Cys Tyr Thr Tyr Asp Arg

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<213> 智人

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tcctccaggg agcccatgct gcaagtcggg ccagaggtgc ccctgaacct gaaggccaat 240

gagacccaag acaggccaag tgggttgtga gacccctgag gagctgggcc ctggtcccag 300

gcagcgctgg cccctgctgc tgctgggtct ggccatggtc gcccatggcc tgctgcgccc 360

aatggttgca ccgcaaagcg gggacccaga ccctggagcc tcagttggaa gcagccgatc 420

cagcctgcgg agcctgtggg gcaggctcct gctccagccc agcccccaga gagcagaccc 480

caggtgctgg ccccgggggt tttggtctga gcctcagtca ctgtgttatg tcttcggaac 540

tgggaccaag gtcaccgtcc taggtcagcc caaggccaac cccactgtca ctctgttccc 600

gccctcctct gaggagctcc aagccaacaa ggccacacta gtgtgtctga tcagtgactt 660

ctacccggga gctgtgacag tggcctggaa ggcagatggc agccccgtca aggcgggagt 720

ggagaccacc aaaccctcca aacagagcaa caacaagtac gcggccagca gctacctgag 780

cctgacgccc gagcagtgga agtcccacag aagctacagc tgccaggtca cgcatgaagg 840

gagcaccgtg gagaagacag tggcccctac agaatgttca taggttccca actctaaccc 900

cacccacggg agcctggagc tgcaggatcc caggggaggg gtctctctcc ccatcccaag 960

tcatccagcc cttctccctg cactcatgaa accccaataa atatcctcat tgacaaccag 1020

aaatcttgtt ttatctcatt ttttttctca cataaattgc tagcctcccc ggggttctca 1080

gtgtggggta cagggaattc tgcacccagt gtgaaaatca cccaagggag gaggctcaca 1140

gcctccctga gtcatctccc cagagggtcc ttcctctccc agtcacccct tctccaactc 1200

tccactgtac ccctgagcta ccagtctggc atcagttcag accagtccca caccctccta 1260

aattttactt ctcaataaat acctgatcat gtaaaacgca 1300

<210> 24

<211> 214

<212> PRT

<213> 智人

<400> 24

Met Arg Pro Lys Thr Gly Gln Val Gly Cys Glu Thr Pro Glu Glu Leu

1 5 10 15

Gly Pro Gly Pro Arg Gln Arg Trp Pro Leu Leu Leu Leu Gly Leu Ala

20 25 30

Met Val Ala His Gly Leu Leu Arg Pro Met Val Ala Pro Gln Ser Gly

35 40 45

Asp Pro Asp Pro Gly Ala Ser Val Gly Ser Ser Arg Ser Ser Leu Arg

50 55 60

Ser Leu Trp Gly Arg Leu Leu Leu Gln Pro Ser Pro Gln Arg Ala Asp

65 70 75 80

Pro Arg Cys Trp Pro Arg Gly Phe Trp Ser Glu Pro Gln Ser Leu Cys

85 90 95

Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys

100 105 110

Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln

115 120 125

Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly

130 135 140

Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys Ala Gly

145 150 155 160

Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala

165 170 175

Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser

180 185 190

Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val

195 200 205

Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210

<210> 25

<211> 5878

<212> DNA

<213> 智人

<400> 25

attgggtaca tgcgcagtgc cgctcgcgcg ggccgcgcca atcctgcagc gccttcaaca 60

ggtttcgggc ggcgaattcc agttctccgg gttttggggc tccctgcggg aggcagtgct 120

ggatctggga atctctagga aaggaaagag caaaggaggg gaaagatggg gggctgcagt 180

ctccacgtac gtccctcaaa gcgcgtccta aaacccggat aaccggagcg ctccccatgg 240

accacacgga gggctcgccc gcggaggagc cgcctgcgca tgctccatcg cctgggaaat 300

ttggtgagcg gcctccacct aaacgactta ctagggaagc tatgcgaaat tatttaaaag 360

agcgagggga tcaaacagta cttattcttc atgcaaaagt tgcacagaag tcatatggaa 420

atgaaaaaag gtttttttgc ccacctcctt gtgtatatct tatgggcagt ggatggaaga 480

aaaaaaaaga acaaatggaa cgcgatggtt gttctgaaca agagtctcaa ccgtgtgcat 540

ttattgggat aggaaatagt gaccaagaaa tgcagcagct aaacttggaa ggaaagaact 600

attgcacagc caaaacattg tatatatctg actcagacaa gcgaaagcac ttcatgttgt 660

ctgtaaagat gttctatggc aacagtgatg acattggtgt gttcctcagc aagcggataa 720

aagtcatctc caaaccttcc aaaaagaagc agtcattgaa aaatgctgac ttatgcattg 780

cctcaggaac aaaggtggct ctgtttaatc gactacgatc ccagacagtt agtaccagat 840

acttgcatgt agaaggaggt aattttcatg ccagttcaca gcagtgggga gcctttttta 900

ttcatctctt ggatgatgat gaatcagaag gagaagaatt cacagtccga gatggctaca 960

tccattatgg acaaacagtc aaacttgtgt gctcagttac tggcatggca ctcccaagat 1020

tgataattag gaaagttgat aagcagaccg cattattgga tgcagatgat cctgtgtcac 1080

aactccataa atgtgcattt taccttaagg atacagaaag aatgtatttg tgcctttctc 1140

aagaaagaat aattcaattt caggccactc catgtccaaa agaaccaaat aaagagatga 1200

taaatgatgg cgcttcctgg acaatcatta gcacagataa ggcagagtat acattttatg 1260

agggaatggg ccctgtcctt gccccagtca ctcctgtgcc tgtggtagag agccttcagt 1320

tgaatggcgg tggggacgta gcaatgcttg aacttacagg acagaatttc actccaaatt 1380

tacgagtgtg gtttggggat gtagaagctg aaactatgta caggtgtgga gagagtatgc 1440

tctgtgtcgt cccagacatt tctgcattcc gagaaggttg gagatgggtc cggcaaccag 1500

tccaggttcc agtaactttg gtccgaaatg atggaatcat ttattccacc agccttacct 1560

ttacctacac accagaacca gggccgcggc cacattgcag tgcagcagga gcaatccttc 1620

gagccaattc aagccaggtg ccccctaacg aatcaaacac aaacagcgag ggaagttaca 1680

caaacgccag cacaaattca accagtgtca catcatctac agccacagtg gtatcctaac 1740

taccgtcttt ttgctaggac ttaaactgac ttgagtgtgg caaaaagtta acaaaaaagg 1800

agaaaaaatg aacaatcgtt tgtggtttct tgggaaaact tttcatacca ggtgatacta 1860

ttcaaaaacc ccgttgtctc cctgcaagtg ctgatttgaa atgcagaagc cacagtaaaa 1920

aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaagaaaaaa aaatcaaaat gtataaatat tggaaatcaa 1980

gtttttcagc tgttttgttg gttggttggt tggtttttgt ttggttttgt ttaaatgggc 2040

aagaagtaaa taatgtggct ggaatacaag ttgaacaaac tagaagacac aaatctaaca 2100

tagtttttat ggaccaagga acttgtatat tgtataagct ttagtaaaag gtacattttc 2160

accatacctt tttttatatc acggtattat agtacacctt gttaccaaat aggttgttct 2220

cttccccacc cacctttgag cttttgctct aaaatacatt caggttccaa gcctgaccat 2280

ccttgtttaa tctatcatac tcttccaggt tttttttttt tggtctaagg ctggaacttt 2340

tttctttttt ttcagctgaa gtcttatgac ttttcatgag tcaaaattgt ttggatttca 2400

gcaagtcaaa tcttgcaaag gcctgcatat tttttttaag attatatgaa gtctgtgcaa 2460

aagctttaaa aaaatgcctc tgccttgcct gcaatacatg caatgtatgt taacttagtc 2520

tctcttctca gacactgttg gtagttattt ctgtgttttc ctttttttaa aaaaaaatat 2580

ggacttattg tggttatctg agaggttcta acattcacat gcaatttggt gtggccattt 2640

agctattaat gagttaatgg cgcagaactt gttgatattt gaagtgttct ctcccctttt 2700

cccatgacgt aaatacatag gtgtgttcca ggatttgttc aggtttttcc cccctcctaa 2760

tcttgtacat aacttgtatt atgtgtaagt taaacatttt attttgaact tggaatgttc 2820

ccagtgattt cattcagcag ggtattttct gccttgttgg caagtgacaa aaaatatggg 2880

aagtatttgc taccagttgg tagatggtgc ccttaatggt agaatgagga aaatgtccgc 2940

aaaagcatgt tttattatct ttactttttt ggggggttgg agggggtagc ctagccagaa 3000

catcattgta atcttaaaac ataagatgct tttattagat gatcaactaa aatagctgga 3060

agacagtact ttagaaacag atagttgtaa gattataaaa tgcaaatgta acttatgttt 3120

tcattttttt ctctgccttt tttgtttgtt tgttttctct tttccagtac tgagcatctc 3180

cacaaatgtc tcctaactca gaaaatgttt cttttctttt cagttgagat ttggttgcat 3240

tcagggttgt aggttggcct tgcttgctaa ccccgccggt tttaccgtgc tttcattcct 3300

gaactttgtt tatgcctttg tttggtttct tcgaaattgc agcagactca ttgggctaca 3360

tttagtacag gaaccacgtg tgtaatgtta tacaacacag tctagtaata caatcatccc 3420

tcttagagta aaaactacct ctagattgtg gtaagctttt actgtcccat aaaacaggag 3480

ccacagtacc ttatgaatgc aaaactgtaa cttcctacag tgtttcccta cagaacattg 3540

tctttctggt gtcctgggct gttttgaaaa agtttccatt aatagacttt ttagaaatta 3600

ttattagtag catttttttt ccagctttgc tgtcttcatc actcactcta tgctcagact 3660

atgccactgt aaatattctt cctaacatct ttaaatcgcc ttttcctcag ttttcaaggg 3720

gaaggtcatt tgtaaagcac gttaggtggt taaatcagtt attgcggttt tctcttactg 3780

caagcctttt taatcacccc caggctgcat tttattctat atcgcctttt ttcttcaaat 3840

ctgctccaat cactcacttc tctcttataa gctaatcctg cctcacacct taaatctgtt 3900

tcagtgatca agggcagaac tcattgtggc cttatctttc tttgttgtaa ttgttcactg 3960

tctctttctt acagaccact tatttctgag tagtagttat tcctctctat ggagtcatgg 4020

caggaatcat tacacagtgc ttttgttcag agcatggaca tgttcctagt gctgctttgc 4080

tttaacggcc acaagtttcc tccacttcct aggtttggta tttagttaag gaatcatatt 4140

aaattaacca ataacaaaag agatactttt gaagaacaaa ctattcctta cccatttttg 4200

tagctcaaaa ataatttttc aagttcatga ccttattaaa atgaacttgt gtttttttaa 4260

caaacatgta tgttttattt tgatagtttc tttccgtaag ataattgaaa tattatactg 4320

taaacccttt tcttttcttt ttttgaaaag tccaagaatg tacttataca ggcatttttc 4380

cccacctatt tttggccatt ctcataccac agactaaaga gtgaaatgat ttgtccattg 4440

tagcttattg tttatcagta gttcttttgt cagctgctta cattttttct ttcatggttt 4500

tgtgaatcat tttcagtatg taatttatag gaaccttgtc ctctggttat agtagactgt 4560

gtgccctcct ccagtgatgg cattattaga catgctggtc atttaccctc agaaagactc 4620

tcttattaga atggtgagtg cttcagttat agtatgtttg aatttttaaa aaattctgtt 4680

ttagaaatgt atcttatgct ctcatgacta tgcagtttct aaacatacac atagaagctg 4740

agtctctgat ccaatatgtt tttatttgtt ccatttaatt tatcacatag attgggaagg 4800

caagctaaaa gccttaaaaa tgccctttat attttgagtg atttcagcgt tgaacactag 4860

tatactatct aaatttgctg ctcactttct ttaaactgtg gcaattaaag gcatgtttat 4920

acatgactta atcgtgaaat gtttgtcact cttactgcac agacttatct gcaatcataa 4980

ctggttagtt tttttgtttt gttttgtttt attgttttta atgaaactgg taccatctgt 5040

gctttcacaa aaaacttcca atgccatttt tgagaactaa cctaactagt catgctaacc 5100

agaaaatcca ctggggagga ggttcctttt gaaacaaaat gctgttcagt tagtaaccaa 5160

gttactttga ttgcaaaagc agctgtgttt ctgataagta ctgaacaaat gtgtgtaatt 5220

ttctgtgcca gacttatgac tttgttttca agcactgtaa tgtgggatgg atggttagaa 5280

acaataatat attagggttt ctgtttaacc ctttcaggac tgaactgtat ctccttttgt 5340

taattttccc ctgtgttgtg ataaatgttt gccagcattc agtactgtgt tggtccagat 5400

gtaggtttat atgctcattt ttagcttatt tcttgtacct tgcagcatgc tctacgcatt 5460

cagtccttaa ggggtttatt ttacaaactg tgcgcctgta aggtttatta gcaataagat 5520

agaaaattga gcaagtttat accataattt tgtagaaaaa aagaatctgc tcagttccat 5580

atttcatccg tgaaaaactt gcaatacgag cagtttcaag gaataaataa aaaggaaatg 5640

taaaccattg taaaagtctt ctgtcgaatg tgcctgatgc atgtattatc gtcttttatt 5700

tcagaatact tcataaagat aaaattaaat tctatattat agttggtgta tttacaatct 5760

taccatgtac atcacatcaa agtgatagct ctactaattt aatttccttg tcaatgtttt 5820

taactatata gtgctttaaa gagatttttt ttccctgtgt aaaaaaaaaa aaaaaaaa 5878

<210> 26

<211> 500

<212> PRT

<213> 智人

<400> 26

Met Asp His Thr Glu Gly Ser Pro Ala Glu Glu Pro Pro Ala His Ala

1 5 10 15

Pro Ser Pro Gly Lys Phe Gly Glu Arg Pro Pro Pro Lys Arg Leu Thr

20 25 30

Arg Glu Ala Met Arg Asn Tyr Leu Lys Glu Arg Gly Asp Gln Thr Val

35 40 45

Leu Ile Leu His Ala Lys Val Ala Gln Lys Ser Tyr Gly Asn Glu Lys

50 55 60

Arg Phe Phe Cys Pro Pro Pro Cys Val Tyr Leu Met Gly Ser Gly Trp

65 70 75 80

Lys Lys Lys Lys Glu Gln Met Glu Arg Asp Gly Cys Ser Glu Gln Glu

85 90 95

Ser Gln Pro Cys Ala Phe Ile Gly Ile Gly Asn Ser Asp Gln Glu Met

100 105 110

Gln Gln Leu Asn Leu Glu Gly Lys Asn Tyr Cys Thr Ala Lys Thr Leu

115 120 125

Tyr Ile Ser Asp Ser Asp Lys Arg Lys His Phe Met Leu Ser Val Lys

130 135 140

Met Phe Tyr Gly Asn Ser Asp Asp Ile Gly Val Phe Leu Ser Lys Arg

145 150 155 160

Ile Lys Val Ile Ser Lys Pro Ser Lys Lys Lys Gln Ser Leu Lys Asn

165 170 175

Ala Asp Leu Cys Ile Ala Ser Gly Thr Lys Val Ala Leu Phe Asn Arg

180 185 190

Leu Arg Ser Gln Thr Val Ser Thr Arg Tyr Leu His Val Glu Gly Gly

195 200 205

Asn Phe His Ala Ser Ser Gln Gln Trp Gly Ala Phe Phe Ile His Leu

210 215 220

Leu Asp Asp Asp Glu Ser Glu Gly Glu Glu Phe Thr Val Arg Asp Gly

225 230 235 240

Tyr Ile His Tyr Gly Gln Thr Val Lys Leu Val Cys Ser Val Thr Gly

245 250 255

Met Ala Leu Pro Arg Leu Ile Ile Arg Lys Val Asp Lys Gln Thr Ala

260 265 270

Leu Leu Asp Ala Asp Asp Pro Val Ser Gln Leu His Lys Cys Ala Phe

275 280 285

Tyr Leu Lys Asp Thr Glu Arg Met Tyr Leu Cys Leu Ser Gln Glu Arg

290 295 300

Ile Ile Gln Phe Gln Ala Thr Pro Cys Pro Lys Glu Pro Asn Lys Glu

305 310 315 320

Met Ile Asn Asp Gly Ala Ser Trp Thr Ile Ile Ser Thr Asp Lys Ala

325 330 335

Glu Tyr Thr Phe Tyr Glu Gly Met Gly Pro Val Leu Ala Pro Val Thr

340 345 350

Pro Val Pro Val Val Glu Ser Leu Gln Leu Asn Gly Gly Gly Asp Val

355 360 365

Ala Met Leu Glu Leu Thr Gly Gln Asn Phe Thr Pro Asn Leu Arg Val

370 375 380

Trp Phe Gly Asp Val Glu Ala Glu Thr Met Tyr Arg Cys Gly Glu Ser

385 390 395 400

Met Leu Cys Val Val Pro Asp Ile Ser Ala Phe Arg Glu Gly Trp Arg

405 410 415

Trp Val Arg Gln Pro Val Gln Val Pro Val Thr Leu Val Arg Asn Asp

420 425 430

Gly Ile Ile Tyr Ser Thr Ser Leu Thr Phe Thr Tyr Thr Pro Glu Pro

435 440 445

Gly Pro Arg Pro His Cys Ser Ala Ala Gly Ala Ile Leu Arg Ala Asn

450 455 460

Ser Ser Gln Val Pro Pro Asn Glu Ser Asn Thr Asn Ser Glu Gly Ser

465 470 475 480

Tyr Thr Asn Ala Ser Thr Asn Ser Thr Ser Val Thr Ser Ser Thr Ala

485 490 495

Thr Val Val Ser

500

<210> 27

<211> 925

<212> DNA

<213> 智人

<400> 27

acacacacat ctgcacctca accacagact acacttgctg aactggctcc tggggccatg 60

aggctgtcac tgccactgct gctgctgctg ctgggagcct gggccatccc agggggcctc 120

ggggacaggg cgccactcac agccacagcc ccacaactgg atgatgagga gatgtactca 180

gcccacatgc ccgctcacct gcgctgtgat gcctgcagag ctgtggctta ccagatgtgg 240

caaaatctgg caaaggcaga gaccaaactt catacctcaa actctggggg gcggcgggag 300

ctgagcgagt tggtctacac ggatgtcctg gaccggagct gctcccggaa ctggcaggac 360

tacggagttc gagaagtgga ccaagtgaaa cgtctcacag gcccaggact tagcgagggg 420

ccagagccaa gcatcagcgt gatggtcaca gggggcccct ggcctaccag gctctccagg 480

acatgtttgc actacttggg ggagtttgga gaagaccaga tctatgaagc ccaccaacaa 540

ggccgagggg ctctggaggc attgctatgt gggggacccc agggggcctg ctcagagaag 600

gtgtcagcca caagagaaga gctctagtcc tggactctac cctcctctga aagaagctgg 660

ggcttgctct gacggtctcc actcccgtct gcaggcagcc aggagggcag gaagcccttg 720

ctctgtgctg ccatcctgcc tccctcctcc agcctcaggg cactcgggcc tgggtgggag 780

tcaacgcctt cccctctgga ctcaaataaa acccagtgac ctcacttctt ttctctgcaa 840

aaggtgcttg tggggctggg agtgcagaca ttggtgtttc tgctgatgtc ccttgtgaaa 900

aaaaaaaaaa aactctcaaa atcaa 925

<210> 28

<211> 189

<212> PRT

<213> 智人

<400> 28

Met Arg Leu Ser Leu Pro Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Ala Trp Ala

1 5 10 15

Ile Pro Gly Gly Leu Gly Asp Arg Ala Pro Leu Thr Ala Thr Ala Pro

20 25 30

Gln Leu Asp Asp Glu Glu Met Tyr Ser Ala His Met Pro Ala His Leu

35 40 45

Arg Cys Asp Ala Cys Arg Ala Val Ala Tyr Gln Met Trp Gln Asn Leu

50 55 60

Ala Lys Ala Glu Thr Lys Leu His Thr Ser Asn Ser Gly Gly Arg Arg

65 70 75 80

Glu Leu Ser Glu Leu Val Tyr Thr Asp Val Leu Asp Arg Ser Cys Ser

85 90 95

Arg Asn Trp Gln Asp Tyr Gly Val Arg Glu Val Asp Gln Val Lys Arg

100 105 110

Leu Thr Gly Pro Gly Leu Ser Glu Gly Pro Glu Pro Ser Ile Ser Val

115 120 125

Met Val Thr Gly Gly Pro Trp Pro Thr Arg Leu Ser Arg Thr Cys Leu

130 135 140

His Tyr Leu Gly Glu Phe Gly Glu Asp Gln Ile Tyr Glu Ala His Gln

145 150 155 160

Gln Gly Arg Gly Ala Leu Glu Ala Leu Leu Cys Gly Gly Pro Gln Gly

165 170 175

Ala Cys Ser Glu Lys Val Ser Ala Thr Arg Glu Glu Leu

180 185

<210> 29

<211> 741

<212> DNA

<213> 智人

<400> 29

gagaggctga gactaaccca gaaacatcca attctcaaac tgaagctcgc actctcgcct 60

ccagcatgaa agtctctgcc gcccttctgt gcctgctgct catagcagcc accttcattc 120

cccaagggct cgctcagcca gatgcaatca atgccccagt cacctgctgt tataacttca 180

ccaataggaa gatctcagtg cagaggctcg cgagctatag aagaatcacc agcagcaagt 240

gtcccaaaga agctgtgatc ttcaagacca ttgtggccaa ggagatctgt gctgacccca 300

agcagaagtg ggttcaggat tccatggacc acctggacaa gcaaacccaa actccgaaga 360

cttgaacact cactccacaa cccaagaatc tgcagctaac ttattttccc ctagctttcc 420

ccagacaccc tgttttattt tattataatg aattttgttt gttgatgtga aacattatgc 480

cttaagtaat gttaattctt atttaagtta ttgatgtttt aagtttatct ttcatggtac 540

tagtgttttt tagatacaga gacttgggga aattgctttt cctcttgaac cacagttcta 600

cccctgggat gttttgaggg tctttgcaag aatcattaat acaaagaatt ttttttaaca 660

ttccaatgca ttgctaaaat attattgtgg aaatgaatat tttgtaacta ttacaccaaa 720

taaatatatt tttgtacaaa a 741

<210> 30

<211> 99

<212> PRT

<213> 智人

<400> 30

Met Lys Val Ser Ala Ala Leu Leu Cys Leu Leu Leu Ile Ala Ala Thr

1 5 10 15

Phe Ile Pro Gln Gly Leu Ala Gln Pro Asp Ala Ile Asn Ala Pro Val

20 25 30

Thr Cys Cys Tyr Asn Phe Thr Asn Arg Lys Ile Ser Val Gln Arg Leu

35 40 45

Ala Ser Tyr Arg Arg Ile Thr Ser Ser Lys Cys Pro Lys Glu Ala Val

50 55 60

Ile Phe Lys Thr Ile Val Ala Lys Glu Ile Cys Ala Asp Pro Lys Gln

65 70 75 80

Lys Trp Val Gln Asp Ser Met Asp His Leu Asp Lys Gln Thr Gln Thr

85 90 95

Pro Lys Thr

<210> 31

<211> 780

<212> DNA

<213> 智人

<400> 31

agaaggacac gggcagcaga cagtggtcag tcctttcttg gctctgctga cactcgagcc 60

cacattccgt cacctgctca gaatcatgca ggtctccact gctgcccttg ctgtcctcct 120

ctgcaccatg gctctctgca accagttctc tgcatcactt gctgctgaca cgccgaccgc 180

ctgctgcttc agctacacct cccggcagat tccacagaat ttcatagctg actactttga 240

gacgagcagc cagtgctcca agcccggtgt catcttccta accaagcgaa gccggcaggt 300

ctgtgctgac cccagtgagg agtgggtcca gaaatatgtc agcgacctgg agctgagtgc 360

ctgaggggtc cagaagcttc gaggcccagc gacctcggtg ggcccagtgg ggaggagcag 420

gagcctgagc cttgggaaca tgcgtgtgac ctccacagct acctcttcta tggactggtt 480

gttgccaaac agccacactg tgggactctt cttaacttaa attttaattt atttatacta 540

tttagttttt gtaatttatt ttcgatttca cagtgtgttt gtgattgttt gctctgagag 600

ttcccctgtc ccctccccct tccctcacac cgcgtctggt gacaaccgag tggctgtcat 660

cagcctgtgt aggcagtcat ggcaccaaag ccaccagact gacaaatgtg tatcggatgc 720

ttttgttcag ggctgtgatc ggcctgggga aataataaag atgctctttt aaaaggtaaa 780

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<211> 92

<212> PRT

<213> 智人

<400> 32

Met Gln Val Ser Thr Ala Ala Leu Ala Val Leu Leu Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Asn Gln Phe Ser Ala Ser Leu Ala Ala Asp Thr Pro Thr Ala

20 25 30

Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ser Arg Gln Ile Pro Gln Asn Phe Ile Ala

35 40 45

Asp Tyr Phe Glu Thr Ser Ser Gln Cys Ser Lys Pro Gly Val Ile Phe

50 55 60

Leu Thr Lys Arg Ser Arg Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Glu Trp

65 70 75 80

Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu Leu Ser Ala

85 90

<210> 33

<211> 660

<212> DNA

<213> 智人

<400> 33

agcacaggac acagctgggt tctgaagctt ctgagttctg cagcctcacc tctgagaaaa 60

cctcttttcc accaatacca tgaagctctg cgtgactgtc ctgtctctcc tcatgctagt 120

agctgccttc tgctctccag cgctctcagc accaatgggc tcagaccctc ccaccgcctg 180

ctgcttttct tacaccgcga ggaagcttcc tcgcaacttt gtggtagatt actatgagac 240

cagcagcctc tgctcccagc cagctgtggt attccaaacc aaaagaagca agcaagtctg 300

tgctgatccc agtgaatcct gggtccagga gtacgtgtat gacctggaac tgaactgagc 360

tgctcagaga caggaagtct tcagggaagg tcacctgagc ccggatgctt ctccatgaga 420

cacatctcct ccatactcag gactcctctc cgcagttcct gtcccttctc ttaatttaat 480

cttttttatg tgccgtgtta ttgtattagg tgtcatttcc attatttata ttagtttagc 540

caaaggataa gtgtccccta tggggatggt ccactgtcac tgtttctctg ctgttgcaaa 600

tacatggata acacatttga ttctgtgtgt tttcataata aaactttaaa ataaaatgca 660

<210> 34

<211> 92

<212> PRT

<213> 智人

<400> 34

Met Lys Leu Cys Val Thr Val Leu Ser Leu Leu Met Leu Val Ala Ala

1 5 10 15

Phe Cys Ser Pro Ala Leu Ser Ala Pro Met Gly Ser Asp Pro Pro Thr

20 25 30

Ala Cys Cys Phe Ser Tyr Thr Ala Arg Lys Leu Pro Arg Asn Phe Val

35 40 45

Val Asp Tyr Tyr Glu Thr Ser Ser Leu Cys Ser Gln Pro Ala Val Val

50 55 60

Phe Gln Thr Lys Arg Ser Lys Gln Val Cys Ala Asp Pro Ser Glu Ser

65 70 75 80

Trp Val Gln Glu Tyr Val Tyr Asp Leu Glu Leu Asn

85 90

<210> 35

<211> 309

<212> DNA

<213> 智人

<400> 35

accatgaagg tctccgcggc agccctcgct gtcatcctca ttgctactgc cctctgcgct 60

cctgcatctg cctccccata ttcctcggac accacaccct gctgctttgc ctacattgcc 120

cgcccactgc cccgtgccca catcaaggag tatttctaca ccagtggcaa gtgctccaac 180

ccagcagtcg tctttgtcac ccgaaagaac cgccaagtgt gtgccaaccc agagaagaaa 240

tgggttcggg agtacatcaa ctctttggag atgagctagg atggagagtc cttgaacctg 300

aacttacac 309

<210> 36

<211> 91

<212> PRT

<213> 智人

<400> 36

Met Lys Val Ser Ala Ala Ala Leu Ala Val Ile Leu Ile Ala Thr Ala

1 5 10 15

Leu Cys Ala Pro Ala Ser Ala Ser Pro Tyr Ser Ser Asp Thr Thr Pro

20 25 30

Cys Cys Phe Ala Tyr Ile Ala Arg Pro Leu Pro Arg Ala His Ile Lys

35 40 45

Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys Cys Ser Asn Pro Ala Val Val Phe

50 55 60

Val Thr Arg Lys Asn Arg Gln Val Cys Ala Asn Pro Glu Lys Lys Trp

65 70 75 80

Val Arg Glu Tyr Ile Asn Ser Leu Glu Met Ser

85 90

<210> 37

<211> 862

<212> DNA

<213> 智人

<400> 37

agagaggttg agaacaaccc agaaaccttc acctctcatg ctgaagctca cacccttgcc 60

ctccaagatg aaggtttctg cagcgcttct gtgcctgctg ctcatggcag ccactttcag 120

ccctcaggga cttgctcagc cagattcagt ttccattcca atcacctgct gctttaacgt 180

gatcaatagg aaaattccta tccagaggct ggagagctac acaagaatca ccaacatcca 240

atgtcccaag gaagctgtga tcttcaagac caaacggggc aaggaggtct gtgctgaccc 300

caaggagaga tgggtcaggg attccatgaa gcatctggac caaatatttc aaaatctgaa 360

gccatgagcc ttcatacatg gactgagagt cagagcttga agaaaagctt atttattttc 420

cccaacctcc cccaggtgca gtgtgacatt attttattat aacatccaca aagagattat 480

ttttaaataa tttaaagcat aatatttctt aaaaagtatt taattatatt taagttgttg 540

atgttttaac tctatctgtc atacatccta gtgaatgtaa aatgcaaaat cctggtgatg 600

tgttttttgt ttttgttttc ctgtgagctc aactaagttc acggcaaaat gtcattgttc 660

tccctcctac ctgtctgtag tgttgtgggg tcctcccatg gatcatcaag gtgaaacact 720

ttggtattct ttggcaatca gtgctcctgt aagtcaaatg tgtgctttgt actgctgttg 780

ttgaaattga tgttactgta tataactatg gaattttgaa aaaaaatttc aaaaagaaaa 840

aaatatatat aatttaaaac ta 862

<210> 38

<211> 99

<212> PRT

<213> 智人

<400> 38

Met Lys Val Ser Ala Ala Leu Leu Cys Leu Leu Leu Met Ala Ala Thr

1 5 10 15

Phe Ser Pro Gln Gly Leu Ala Gln Pro Asp Ser Val Ser Ile Pro Ile

20 25 30

Thr Cys Cys Phe Asn Val Ile Asn Arg Lys Ile Pro Ile Gln Arg Leu

35 40 45

Glu Ser Tyr Thr Arg Ile Thr Asn Ile Gln Cys Pro Lys Glu Ala Val

50 55 60

Ile Phe Lys Thr Lys Arg Gly Lys Glu Val Cys Ala Asp Pro Lys Glu

65 70 75 80

Arg Trp Val Arg Asp Ser Met Lys His Leu Asp Gln Ile Phe Gln Asn

85 90 95

Leu Lys Pro

<210> 39

<211> 1332

<212> DNA

<213> 智人

<400> 39

agaaggaggc caggagttgt gagtttccaa gccccagctc actctgacca cttctctgcc 60

tgcccagcat catgaagggc cttgcagctg ccctccttgt cctcgtctgc accatggccc 120

tctgctcctg tgcacaagtt ggtaccaaca aagagctctg ctgcctcgtc tatacctcct 180

ggcagattcc acaaaagttc atagttgact attctgaaac cagcccccag tgccccaagc 240

caggtgtcat cctcctaacc aagagaggcc ggcagatctg tgctgacccc aataagaagt 300

gggtccagaa atacatcagc gacctgaagc tgaatgcctg aggggcctgg aagctgcgag 360

ggcccagtga acttggtggg cccaggaggg aacaggagcc tgagccaggg caatggccct 420

gccaccctgg aggctacctc ttctaagagt cccatctgct atgcccagcc acattaacta 480

actttaatct tagtttatgc atcatatttc attttgaaat tgatttctat tgttgagctg 540

cattatgaaa ttagtatttt ctctgacatc tcatgacatt gtctttatca tcctttcccc 600

tttcccttca actcttcgta cattcaatgc atggatcaat cagtgtgatt agctttctca 660

gcagacattg tgccatatgt atcaaatgac aaatctttat tgaatggttt tgctcagcac 720

caccttttaa tatattggca gtacttatta tataaaaggt aaaccagcat tctcactgtg 780

acgactctgt tgattttgtt tcactaatcg gaatcacaga ctgagaggaa ttctggggga 840

ggagtaggga aatatgaaaa ggggcagaaa cagcaagata gggaccaagt acttctacag 900

tcataccaga catttccctg gagatacttt cctgaaaagt tgaaacagac accattagtt 960

tataaaccat attgtaactg aaatgtgata gaaaaatttt ctacttaaat gaatatcaag 1020

atgacgctgc aatgcatatt tacgcacaca agctcatttt cataaatgaa gctttcctca 1080

gaatgatggc taacatctgt tgaggtctta ccaagtgctg ggttttgggc taagtactta 1140

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tgctgaaagc cttggtaatg ttatctttgt tctccactct gcttttgggg aggatgtttt 1260

ccatgactat acgagatgag gcttggggct gggtggccag agttagcaaa taaaaataca 1320

gaatggatac ta 1332

<210> 40

<211> 89

<212> PRT

<213> 智人

<400> 40

Met Lys Gly Leu Ala Ala Ala Leu Leu Val Leu Val Cys Thr Met Ala

1 5 10 15

Leu Cys Ser Cys Ala Gln Val Gly Thr Asn Lys Glu Leu Cys Cys Leu

20 25 30

Val Tyr Thr Ser Trp Gln Ile Pro Gln Lys Phe Ile Val Asp Tyr Ser

35 40 45

Glu Thr Ser Pro Gln Cys Pro Lys Pro Gly Val Ile Leu Leu Thr Lys

50 55 60

Arg Gly Arg Gln Ile Cys Ala Asp Pro Asn Lys Lys Trp Val Gln Lys

65 70 75 80

Tyr Ile Ser Asp Leu Lys Leu Asn Ala

85

<210> 41

<211> 683

<212> DNA

<213> 智人

<400> 41

attcccagcc tcacatcact cacaccttgc atttcacccc tgcatcccag tcgccctgca 60

gcctcacaca gatcctgcac acacccagac agctggcgct cacacattca ccgttggcct 120

gcctctgttc accctccatg gccctgctac tggccctcag cctgctggtt ctctggactt 180

ccccagcccc aactctgagt ggcaccaatg atgctgaaga ctgctgcctg tctgtgaccc 240

agaaacccat ccctgggtac atcgtgagga acttccacta ccttctcatc aaggatggct 300

gcagggtgcc tgctgtagtg ttcaccacac tgaggggccg ccagctctgt gcacccccag 360

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gccgcagcag ttaacctatg accgtgcaga gggagcccgg agtccgagtc aagcattgtg 480

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agagggtgag tgtggtcaga gtaaagctgc tccaccccca gattgcaatg ctaccaataa 660

agccgcctgg tgtttacaac taa 683

<210> 42

<211> 98

<212> PRT

<213> 智人

<400> 42

Met Ala Leu Leu Leu Ala Leu Ser Leu Leu Val Leu Trp Thr Ser Pro

1 5 10 15

Ala Pro Thr Leu Ser Gly Thr Asn Asp Ala Glu Asp Cys Cys Leu Ser

20 25 30

Val Thr Gln Lys Pro Ile Pro Gly Tyr Ile Val Arg Asn Phe His Tyr

35 40 45

Leu Leu Ile Lys Asp Gly Cys Arg Val Pro Ala Val Val Phe Thr Thr

50 55 60

Leu Arg Gly Arg Gln Leu Cys Ala Pro Pro Asp Gln Pro Trp Val Glu

65 70 75 80

Arg Ile Ile Gln Arg Leu Gln Arg Thr Ser Ala Lys Met Lys Arg Arg

85 90 95

Ser Ser

<210> 43

<211> 864

<212> DNA

<213> 智人

<400> 43

acagaccccc aacttgcagc tgcccacctc accctcagct ctggcctctt actcaccctc 60

taccacagac atggctcagt cactggctct gagcctcctt atcctggttc tggcctttgg 120

catccccagg acccaaggca gtgatggagg ggctcaggac tgttgcctca agtacagcca 180

aaggaagatt cccgccaagg ttgtccgcag ctaccggaag caggaaccaa gcttaggctg 240

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cccaaaggag ctctgggtgc agcagctgat gcagcatctg gacaagacac catccccaca 360

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gggctccaaa ggctgcaaga ggactgagcg gtcacagacc cctaaagggc catagcccag 480

tgagcagcct ggagccctgg agaccccacc agcctcacca gcgcttgaag cctgaaccca 540

agatgcaaga aggaggctat gctcaggggc cctggagcag ccaccccatg ctggccttgc 600

cacactcttt ctcctgcttt aaccacccca tctgcattcc cagctctacc ctgcatggct 660

gagctgccca cagcaggcca ggtccagaga gaccgaggag ggagagtctc ccagggagca 720

tgagaggagg cagcaggact gtccccttga aggagaatca tcaggaccct ggacctgata 780

cggctcccca gtacacccca cctcttcctt gtaaatatga tttataccta actgaataaa 840

aagctgttct gtcttcccac ccaa 864

<210> 44

<211> 134

<212> PRT

<213> 智人

<400> 44

Met Ala Gln Ser Leu Ala Leu Ser Leu Leu Ile Leu Val Leu Ala Phe

1 5 10 15

Gly Ile Pro Arg Thr Gln Gly Ser Asp Gly Gly Ala Gln Asp Cys Cys

20 25 30

Leu Lys Tyr Ser Gln Arg Lys Ile Pro Ala Lys Val Val Arg Ser Tyr

35 40 45

Arg Lys Gln Glu Pro Ser Leu Gly Cys Ser Ile Pro Ala Ile Leu Phe

50 55 60

Leu Pro Arg Lys Arg Ser Gln Ala Glu Leu Cys Ala Asp Pro Lys Glu

65 70 75 80

Leu Trp Val Gln Gln Leu Met Gln His Leu Asp Lys Thr Pro Ser Pro

85 90 95

Gln Lys Pro Ala Gln Gly Cys Arg Lys Asp Arg Gly Ala Ser Lys Thr

100 105 110

Gly Lys Lys Gly Lys Gly Ser Lys Gly Cys Lys Arg Thr Glu Arg Ser

115 120 125

Gln Thr Pro Lys Gly Pro

130

<210> 45

<211> 2761

<212> DNA

<213> 智人

<400> 45

aaagaatttc tcaggctcaa aatccaatac aggagtgact tggaactcca ttctatcact 60

atgaagaaaa gtggtgttct tttcctcttg ggcatcatct tgctggttct gattggagtg 120

caaggaaccc cagtagtgag aaagggtcgc tgttcctgca tcagcaccaa ccaagggact 180

atccacctac aatccttgaa agaccttaaa caatttgccc caagcccttc ctgcgagaaa 240

attgaaatca ttgctacact gaagaatgga gttcaaacat gtctaaaccc agattcagca 300

gatgtgaagg aactgattaa aaagtgggag aaacaggtca gccaaaagaa aaagcaaaag 360

aatgggaaaa aacatcaaaa aaagaaagtt ctgaaagttc gaaaatctca acgttctcgt 420

caaaagaaga ctacataaga gaccacttca ccaataagta ttctgtgtta aaaatgttct 480

attttaatta taccgctatc attccaaagg aggatggcat ataatacaaa ggcttattaa 540

tttgactaga aaatttaaaa cattactctg aaattgtaac taaagttaga aagttgattt 600

taagaatcca aacgttaaga attgttaaag gctatgattg tctttgttct tctaccaccc 660

accagttgaa tttcatcatg cttaaggcca tgattttagc aatacccatg tctacacaga 720

tgttcaccca accacatccc actcacaaca gctgcctgga agagcagccc taggcttcca 780

cgtactgcag cctccagaga gtatctgagg cacatgtcag caagtcctaa gcctgttagc 840

atgctggtga gccaagcagt ttgaaattga gctggacctc accaagctgc tgtggccatc 900

aacctctgta tttgaatcag cctacaggcc tcacacacaa tgtgtctgag agattcatgc 960

tgattgttat tgggtatcac cactggagat caccagtgtg tggctttcag agcctccttt 1020

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ttgttcccct ttgcttcatt caagtcagct cttctccatc ctaccacaat gcagtgcctt 1140

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ttagttcaag tcctgcctct taaataaacc tttttggaca cacaaattat cttaaaactc 1320

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tccctgtttc ttccacagtg cctaataata ctgtggaact aggttttaat aattttttaa 1500

ttgatgttgt tatgggcagg atggcaacca gaccattgtc tcagagcagg tgctggctct 1560

ttcctggcta ctccatgttg gctagcctct ggtaacctct tacttattat cttcaggaca 1620

ctcactacag ggaccaggga tgatgcaaca tccttgtctt tttatgacag gatgtttgct 1680

cagcttctcc aacaataaga agcacgtggt aaaacacttg cggatattct ggactgtttt 1740

taaaaaatat acagtttacc gaaaatcata taatcttaca atgaaaagga ctttatagat 1800

cagccagtga ccaacctttt cccaaccata caaaaattcc ttttcccgaa ggaaaagggc 1860

tttctcaata agcctcagct ttctaagatc taacaagata gccaccgaga tccttatcga 1920

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tgattatcaa ttaccacacc atctcccatg aagaaaggga acggtgaagt actaagcgct 2040

agaggaagca gccaagtcgg ttagtggaag catgattggt gcccagttag cctctgcagg 2100

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ttccttcatg taacttccct gaaaaatcta agtgtttcat aaatttgaga gtctgtgacc 2340

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tcactgacac acacgttata atcatttatc atatatatac atacatgcat acactctcaa 2460

agcaaataat ttttcacttc aaaacagtat tgacttgtat accttgtaat ttgaaatatt 2520

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ttttttttct cttgaatgta cccttcaact gttgaatgtt taatagtaaa tcttatatgt 2640

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c 2761

<210> 46

<211> 125

<212> PRT

<213> 智人

<400> 46

Met Lys Lys Ser Gly Val Leu Phe Leu Leu Gly Ile Ile Leu Leu Val

1 5 10 15

Leu Ile Gly Val Gln Gly Thr Pro Val Val Arg Lys Gly Arg Cys Ser

20 25 30

Cys Ile Ser Thr Asn Gln Gly Thr Ile His Leu Gln Ser Leu Lys Asp

35 40 45

Leu Lys Gln Phe Ala Pro Ser Pro Ser Cys Glu Lys Ile Glu Ile Ile

50 55 60

Ala Thr Leu Lys Asn Gly Val Gln Thr Cys Leu Asn Pro Asp Ser Ala

65 70 75 80

Asp Val Lys Glu Leu Ile Lys Lys Trp Glu Lys Gln Val Ser Gln Lys

85 90 95

Lys Lys Gln Lys Asn Gly Lys Lys His Gln Lys Lys Lys Val Leu Lys

100 105 110

Val Arg Lys Ser Gln Arg Ser Arg Gln Lys Lys Thr Thr

115 120 125

<210> 47

<211> 1175

<212> DNA

<213> 智人

<400> 47

gagacattcc tcaattgctt agacatattc tgagcctaca gcagaggaac ctccagtctc 60

agcaccatga atcaaactgc cattctgatt tgctgcctta tctttctgac tctaagtggc 120

attcaaggag tacctctctc tagaactgta cgctgtacct gcatcagcat tagtaatcaa 180

cctgttaatc caaggtcttt agaaaaactt gaaattattc ctgcaagcca attttgtcca 240

cgtgttgaga tcattgctac aatgaaaaag aagggtgaga agagatgtct gaatccagaa 300

tcgaaggcca tcaagaattt actgaaagca gttagcaagg aaaggtctaa aagatctcct 360

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cctctcccat cacttcccta catggagtat atgtcaagcc ataattgttc ttagtttgca 480

gttacactaa aaggtgacca atgatggtca ccaaatcagc tgctactact cctgtaggaa 540

ggttaatgtt catcatccta agctattcag taataactct accctggcac tataatgtaa 600

gctctactga ggtgctatgt tcttagtgga tgttctgacc ctgcttcaaa tatttccctc 660

acctttccca tcttccaagg gtactaagga atctttctgc tttggggttt atcagaattc 720

tcagaatctc aaataactaa aaggtatgca atcaaatctg ctttttaaag aatgctcttt 780

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catacaattc caaacacata caggaaggta gaaatatctg aaaatgtatg tgtaagtatt 900

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tttcagtgta catggaataa catgtaatta agtactatgt atcaatgagt aacaggaaaa 1020

ttttaaaaat acagatagat atatgctctg catgttacat aagataaatg tgctgaatgg 1080

ttttcaaaat aaaaatgagg tactctcctg gaaatattaa gaaagactat ctaaatgttg 1140

aaagatcaaa aggttaataa agtaattata actaa 1175

<210> 48

<211> 98

<212> PRT

<213> 智人

<400> 48

Met Asn Gln Thr Ala Ile Leu Ile Cys Cys Leu Ile Phe Leu Thr Leu

1 5 10 15

Ser Gly Ile Gln Gly Val Pro Leu Ser Arg Thr Val Arg Cys Thr Cys

20 25 30

Ile Ser Ile Ser Asn Gln Pro Val Asn Pro Arg Ser Leu Glu Lys Leu

35 40 45

Glu Ile Ile Pro Ala Ser Gln Phe Cys Pro Arg Val Glu Ile Ile Ala

50 55 60

Thr Met Lys Lys Lys Gly Glu Lys Arg Cys Leu Asn Pro Glu Ser Lys

65 70 75 80

Ala Ile Lys Asn Leu Leu Lys Ala Val Ser Lys Glu Arg Ser Lys Arg

85 90 95

Ser Pro

<210> 49

<211> 1479

<212> DNA

<213> 智人

<400> 49

gttcagcatt tctactcctt ccaagaagag cagcaaagct gaagtagcag cagcagcacc 60

agcagcaaca gcaaaaaaca aacatgagtg tgaagggcat ggctatagcc ttggctgtga 120

tattgtgtgc tacagttgtt caaggcttcc ccatgttcaa aagaggacgc tgtctttgca 180

taggccctgg ggtaaaagca gtgaaagtgg cagatattga gaaagcctcc ataatgtacc 240

caagtaacaa ctgtgacaaa atagaagtga ttattaccct gaaagaaaat aaaggacaac 300

gatgcctaaa tcccaaatcg aagcaagcaa ggcttataat caaaaaagtt gaaagaaaga 360

atttttaaaa atatcaaaac atatgaagtc ctggaaaaga gcatctgaaa aacctagaac 420

aagtttaact gtgactactg aaatgacaag aattctacag taggaaactg agacttttct 480

atggttttgt gactttcaac ttttgtacag ttatgtgaag gatgaaaggt gggtgaaagg 540

accaaaaaca gaaatacagt cttcctgaat gaatgacaat cagaattcca ctgcccaaag 600

gagtccaaca attaaatgga tttctaggaa aagctacctt aagaaaggct ggttaccatc 660

ggagtttaca aagtgctttc acgttcttac ttgttgcatt atacattcat gcatttctag 720

gctagagaac cttctagatt tgatgcttac aactattctg ttgtgactat gagaacattt 780

ctgtctctag aagtcatctg tctgtattga tctttatgct atattactat ctgtggttac 840

ggtggagaca ttgacattat tactggagtc aagcccttat aagtcaaaag catctatgtg 900

tcgtaaaaca ttcctcaaac attttttcat gcaaatacac acttctttcc ccaaacatca 960

tgtagcacat caatatgtag ggagacattc ttatgcatca tttggtttgt tttataacca 1020

attcattaaa tgtaattcat aaaatgtact atgaaaaaaa ttatacgcta tgggatactg 1080

gcaaaagtgc acatatttca taaccaaatt agtagcacca gtcttaattt gatgtttttc 1140

aacttttatt cattgagatg ttttgaagca attaggatat gtgtgtttac tgtacttttt 1200

gttttgatcc gtttgtataa atgatagcaa tatcttggac acatctgaaa tacaaaatgt 1260

ttttgtctac caaagaaaaa tgttgaaaaa taagcaaatg tatacctagc aatcactttt 1320

actttttgta attctgtctc ttagaaaaat acataatcta atcaatttct ttgttcatgc 1380

ctatatactg taaaatttag gtatactcaa gactagttta aagaatcaaa gtcatttttt 1440

tctctaataa actaccacaa cctttctttt ttaaaaaaa 1479

<210> 50

<211> 94

<212> PRT

<213> 智人

<400> 50

Met Ser Val Lys Gly Met Ala Ile Ala Leu Ala Val Ile Leu Cys Ala

1 5 10 15

Thr Val Val Gln Gly Phe Pro Met Phe Lys Arg Gly Arg Cys Leu Cys

20 25 30

Ile Gly Pro Gly Val Lys Ala Val Lys Val Ala Asp Ile Glu Lys Ala

35 40 45

Ser Ile Met Tyr Pro Ser Asn Asn Cys Asp Lys Ile Glu Val Ile Ile

50 55 60

Thr Leu Lys Glu Asn Lys Gly Gln Arg Cys Leu Asn Pro Lys Ser Lys

65 70 75 80

Gln Ala Arg Leu Ile Ile Lys Lys Val Glu Arg Lys Asn Phe

85 90

<210> 51

<211> 1219

<212> DNA

<213> 智人

<400> 51

gagaagatgt ttgaaaaaac tgactctgct aatgagcctg gactcagagc tcaagtctga 60

actctacctc cagacagaat gaagttcatc tcgacatctc tgcttctcat gctgctggtc 120

agcagcctct ctccagtcca aggtgttctg gaggtctatt acacaagctt gaggtgtaga 180

tgtgtccaag agagctcagt ctttatccct agacgcttca ttgatcgaat tcaaatcttg 240

ccccgtggga atggttgtcc aagaaaagaa atcatagtct ggaagaagaa caagtcaatt 300

gtgtgtgtgg accctcaagc tgaatggata caaagaatga tggaagtatt gagaaaaaga 360

agttcttcaa ctctaccagt tccagtgttt aagagaaaga ttccctgatg ctgatatttc 420

cactaagaac acctgcattc ttcccttatc cctgctctgg attttagttt tgtgcttagt 480

taaatctttt ccaggaaaaa gaacttcccc atacaaataa gcatgagact atgtaaaaat 540

aaccttgcag aagctgatgg ggcaaactca agcttcttca ctcacagcac cctatataca 600

cttggagttt gcattcttat tcatcaggga ggaaagtttc tttgaaaata gttattcagt 660

tataagtaat acaggattat tttgattata tacttgttgt ttaatgttta aaatttctta 720

gaaaacaatg gaatgagaat ttaagcctca aatttgaaca tgtggcttga attaagaaga 780

aaattatggc atatattaaa agcaggcttc tatgaaagac tcaaaaagct gcctgggagg 840

cagatggaac ttgagcctgt caagaggcaa aggaatccat gtagtagata tcctctgctt 900

aaaaactcac tacggaggag aattaagtcc tacttttaaa gaatttcttt ataaaattta 960

ctgtctaaga ttaatagcat tcgaagatcc ccagacttca tagaatactc agggaaagca 1020

tttaaagggt gatgtacaca tgtatccttt cacacatttg ccttgacaaa cttctttcac 1080

tcacatcttt ttcactgact ttttttgtgg ggggcggggc cggggggact ctggtatcta 1140

attctttaat gattcctata aatctaatga cattcaataa agttgagcaa acattttact 1200

taaaaaaaaa aaaaaaaaa 1219

<210> 52

<211> 109

<212> PRT

<213> 智人

<400> 52

Met Lys Phe Ile Ser Thr Ser Leu Leu Leu Met Leu Leu Val Ser Ser

1 5 10 15

Leu Ser Pro Val Gln Gly Val Leu Glu Val Tyr Tyr Thr Ser Leu Arg

20 25 30

Cys Arg Cys Val Gln Glu Ser Ser Val Phe Ile Pro Arg Arg Phe Ile

35 40 45

Asp Arg Ile Gln Ile Leu Pro Arg Gly Asn Gly Cys Pro Arg Lys Glu

50 55 60

Ile Ile Val Trp Lys Lys Asn Lys Ser Ile Val Cys Val Asp Pro Gln

65 70 75 80

Ala Glu Trp Ile Gln Arg Met Met Glu Val Leu Arg Lys Arg Ser Ser

85 90 95

Ser Thr Leu Pro Val Pro Val Phe Lys Arg Lys Ile Pro

100 105

<210> 53

<211> 1060

<212> DNA

<213> 智人

<400> 53

cggctcccgc gccgcctccc ctcgcgcccg agcttcgagc caagcagcgt cctggggagc 60

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ccaggccgag ccagttccgg gtgtcgccgc tggatcggac ctggaacctg ggcgagacag 180

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agccgcgcgg cgccgccgcc agtcccacct tcctcctata cctctcccaa aacaagccca 300

aggcggccga ggggctggac acccagcggt tctcgggcaa gaggttgggg gacaccttcg 360

tcctcaccct gagcgacttc cgccgagaga acgagggcta ctatttctgc tcggccctga 420

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tgcgcccaga ggcgtgccgg ccagcggcgg ggggcgcagt gcacacgagg gggctggact 600

tcgcctgtga tatctacatc tgggcgccct tggccgggac ttgtggggtc cttctcctgt 660

cactggttat caccctttac tgcaaccaca ggaaccgaag acgtgtttgc aaatgtcccc 720

ggcctgtggt caaatcggga gacaagccca gcctttcggc gagatacgtc taaccctgtg 780

caacagccac tacattactt caaactgaga tccttccttt tgagggagca agtccttccc 840

tttcattttt tccagtcttc ctccctgtgt attcattctc atgattatta ttttagtggg 900

ggcggggtgg gaaagattac tttttcttta tgtgtttgac gggaaacaaa actaggtaaa 960

atctacagta caccacaagg gtcacaatac tgttgtgcgc acatcgcggt agggcgtgga 1020

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<210> 54

<211> 235

<212> PRT

<213> 智人

<400> 54

Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

His Ala Ala Arg Pro Ser Gln Phe Arg Val Ser Pro Leu Asp Arg Thr

20 25 30

Trp Asn Leu Gly Glu Thr Val Glu Leu Lys Cys Gln Val Leu Leu Ser

35 40 45

Asn Pro Thr Ser Gly Cys Ser Trp Leu Phe Gln Pro Arg Gly Ala Ala

50 55 60

Ala Ser Pro Thr Phe Leu Leu Tyr Leu Ser Gln Asn Lys Pro Lys Ala

65 70 75 80

Ala Glu Gly Leu Asp Thr Gln Arg Phe Ser Gly Lys Arg Leu Gly Asp

85 90 95

Thr Phe Val Leu Thr Leu Ser Asp Phe Arg Arg Glu Asn Glu Gly Tyr

100 105 110

Tyr Phe Cys Ser Ala Leu Ser Asn Ser Ile Met Tyr Phe Ser His Phe

115 120 125

Val Pro Val Phe Leu Pro Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg

130 135 140

Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg

145 150 155 160

Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly

165 170 175

Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr

180 185 190

Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Asn His

195 200 205

Arg Asn Arg Arg Arg Val Cys Lys Cys Pro Arg Pro Val Val Lys Ser

210 215 220

Gly Asp Lys Pro Ser Leu Ser Ala Arg Tyr Val

225 230 235

<210> 55

<211> 3207

<212> DNA

<213> 智人

<400> 55

agccagctgc cgtctgcgct ttgcaaagca tgcagttagg ggagcagctc ttggtgagct 60

cagtgaacct gcctggcgcg cacttctacc cgctggagag tgcgcgaggc ggcagcggcg 120

ggagcgctgg ccacctcccc agcgcggccc cctctcctca gaagttggac ttagacaaag 180

cgtccaagaa gttttccggc agtctctcct gcgaggcggt gagcggggag cccgcagccg 240

ccagcgcagg ggcccccgcg gccatgctta gtgacaccga cgccggggac gcatttgcca 300

gcgctgcggc agtggccaag ccggggcccc cggacggccg caagggctcc ccctgcgggg 360

aggaggagct gccctccgcc gctgcagccg ccgccgccgc cgccgccgcg gctgcggcca 420

ctgcgcgcta ctccatggac agcctgagct ccgagcggta ctacctccag tcccccggtc 480

ctcaggggtc ggagctggct gcgccctgct cactcttccc gtaccaggcg gcggctgggg 540

cgccccacgg acctgtgtac ccggctccta acggggcgcg ctacccctac ggctccatgc 600

tgccccccgg cggcttcccc gcggctgtgt gcccacccgg gagggcgcag ttcggcccag 660

gagccggtgc gggcagtggc gcgggcggta gcagcggcgg gggcggcggc ccgggcacct 720

atcagtacag ccagggggct ccgctctacg ggccgtaccc tggagccgca gcggcgggat 780

cttgcggagg actggggggc ctgggggttc caggttctgg cttccgtgcc cacgtctacc 840

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ggggcaaatg ggtgacctgt ggcaaagccg acaataacat gcagggcaac aaaatgtatg 1080

ttcacccaga gtctcctaat actggttccc actggatgag acaggagatt tcattcggga 1140

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tagacatcag ttcctatgaa tctgaatata cttctagcac attgctccca tatggcatta 1680

aatccttgcc ccttcagaca tcccatgccc tggggtatta cccagaccca acctttcctg 1740

caatggcagg gtggggaggt cgaggttctt accagaggaa gatggcagct ggactaccat 1800

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accaaaaaaa aaaaaaaaaa aaagggagaa tttaaaagtg tacagttgtg tgtttagata 2820

cactatagaa taatgtggta tatattgtac aaatagtcta cataggtgtc tgggataatg 2880

taaaactggt gctttggctt tgtaaagaat ttgcaaatca cttaacagct gcaggggcaa 2940

ggggagagtt tcatcatccc catgatattt gggaatattc tgtttacttc ttagatagtt 3000

aagaatgtat tcagctacta tgtactaact tgaaccgtgt ttaaggaaaa ctcctatttc 3060

atcctcttct tgcgccatcc cctctcccta acttggtaat gtgaagaaac taaaacctga 3120

taccacagct cctataggca ttttagagat cttggatttt tatgtacagt cttagtcatt 3180

tttaataaat gtggttcagt aagggaa 3207

<210> 56

<211> 686

<212> PRT

<213> 智人

<400> 56

Met Gln Leu Gly Glu Gln Leu Leu Val Ser Ser Val Asn Leu Pro Gly

1 5 10 15

Ala His Phe Tyr Pro Leu Glu Ser Ala Arg Gly Gly Ser Gly Gly Ser

20 25 30

Ala Gly His Leu Pro Ser Ala Ala Pro Ser Pro Gln Lys Leu Asp Leu

35 40 45

Asp Lys Ala Ser Lys Lys Phe Ser Gly Ser Leu Ser Cys Glu Ala Val

50 55 60

Ser Gly Glu Pro Ala Ala Ala Ser Ala Gly Ala Pro Ala Ala Met Leu

65 70 75 80

Ser Asp Thr Asp Ala Gly Asp Ala Phe Ala Ser Ala Ala Ala Val Ala

85 90 95

Lys Pro Gly Pro Pro Asp Gly Arg Lys Gly Ser Pro Cys Gly Glu Glu

100 105 110

Glu Leu Pro Ser Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala

115 120 125

Ala Ala Thr Ala Arg Tyr Ser Met Asp Ser Leu Ser Ser Glu Arg Tyr

130 135 140

Tyr Leu Gln Ser Pro Gly Pro Gln Gly Ser Glu Leu Ala Ala Pro Cys

145 150 155 160

Ser Leu Phe Pro Tyr Gln Ala Ala Ala Gly Ala Pro His Gly Pro Val

165 170 175

Tyr Pro Ala Pro Asn Gly Ala Arg Tyr Pro Tyr Gly Ser Met Leu Pro

180 185 190

Pro Gly Gly Phe Pro Ala Ala Val Cys Pro Pro Gly Arg Ala Gln Phe

195 200 205

Gly Pro Gly Ala Gly Ala Gly Ser Gly Ala Gly Gly Ser Ser Gly Gly

210 215 220

Gly Gly Gly Pro Gly Thr Tyr Gln Tyr Ser Gln Gly Ala Pro Leu Tyr

225 230 235 240

Gly Pro Tyr Pro Gly Ala Ala Ala Ala Gly Ser Cys Gly Gly Leu Gly

245 250 255

Gly Leu Gly Val Pro Gly Ser Gly Phe Arg Ala His Val Tyr Leu Cys

260 265 270

Asn Arg Pro Leu Trp Leu Lys Phe His Arg His Gln Thr Glu Met Ile

275 280 285

Ile Thr Lys Gln Gly Arg Arg Met Phe Pro Phe Leu Ser Phe Asn Ile

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Asn Gly Leu Asn Pro Thr Ala His Tyr Asn Val Phe Val Glu Val Val

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Leu Ala Asp Pro Asn His Trp Arg Phe Gln Gly Gly Lys Trp Val Thr

325 330 335

Cys Gly Lys Ala Asp Asn Asn Met Gln Gly Asn Lys Met Tyr Val His

340 345 350

Pro Glu Ser Pro Asn Thr Gly Ser His Trp Met Arg Gln Glu Ile Ser

355 360 365

Phe Gly Lys Leu Lys Leu Thr Asn Asn Lys Gly Ala Asn Asn Asn Asn

370 375 380

Thr Gln Met Ile Val Leu Gln Ser Leu His Lys Tyr Gln Pro Arg Leu

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His Ile Val Glu Val Thr Glu Asp Gly Val Glu Asp Leu Asn Glu Pro

405 410 415

Ser Lys Thr Gln Thr Phe Thr Phe Ser Glu Thr Gln Phe Ile Ala Val

420 425 430

Thr Ala Tyr Gln Asn Thr Asp Ile Thr Gln Leu Lys Ile Asp His Asn

435 440 445

Pro Phe Ala Lys Gly Phe Arg Asp Asn Tyr Asp Ser Ser His Gln Ile

450 455 460

Val Pro Gly Gly Arg Tyr Gly Val Gln Ser Phe Phe Pro Glu Pro Phe

465 470 475 480

Val Asn Thr Leu Pro Gln Ala Arg Tyr Tyr Asn Gly Glu Arg Thr Val

485 490 495

Pro Gln Thr Asn Gly Leu Leu Ser Pro Gln Gln Ser Glu Glu Val Ala

500 505 510

Asn Pro Pro Gln Arg Trp Leu Val Thr Pro Val Gln Gln Pro Gly Thr

515 520 525

Asn Lys Leu Asp Ile Ser Ser Tyr Glu Ser Glu Tyr Thr Ser Ser Thr

530 535 540

Leu Leu Pro Tyr Gly Ile Lys Ser Leu Pro Leu Gln Thr Ser His Ala

545 550 555 560

Leu Gly Tyr Tyr Pro Asp Pro Thr Phe Pro Ala Met Ala Gly Trp Gly

565 570 575

Gly Arg Gly Ser Tyr Gln Arg Lys Met Ala Ala Gly Leu Pro Trp Thr

580 585 590

Ser Arg Thr Ser Pro Thr Val Phe Ser Glu Asp Gln Leu Ser Lys Glu

595 600 605

Lys Val Lys Glu Glu Ile Gly Ser Ser Trp Ile Glu Thr Pro Pro Ser

610 615 620

Ile Lys Ser Leu Asp Ser Asn Asp Ser Gly Val Tyr Thr Ser Ala Cys

625 630 635 640

Lys Arg Arg Arg Leu Ser Pro Ser Asn Ser Ser Asn Glu Asn Ser Pro

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Ser Ile Lys Cys Glu Asp Ile Asn Ala Glu Glu Tyr Ser Lys Asp Thr

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Ser Lys Gly Met Gly Gly Tyr Tyr Ala Phe Tyr Thr Thr Pro

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<210> 57

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<212> DNA

<213> 智人

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cagccacaat gaggaactcc tatagatttc tggcatcctc tctctcagtt gtcgtttctc 60

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tacagctgac ggaaaaagca aaaattaaca aatatgtgac tatccttcat ctacctaaaa 420

agggggatga tgtgaaacca ggaaccatgt gccaagttgc agggtggggc aggactcaca 480

atagtgcatc ttggtccgat actctgagag aagtcaatat caccatcata gacagaaaag 540

tctgcaatga tcgaaatcac tataatttta accctgtgat tggaatgaat atggtttgtg 600

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caaataaaat caatttgcat gactgtaaaa aaaaaaaaaa aaaa 884

<210> 58

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 58

Met Arg Asn Ser Tyr Arg Phe Leu Ala Ser Ser Leu Ser Val Val Val

1 5 10 15

Ser Leu Leu Leu Ile Pro Glu Asp Val Cys Glu Lys Ile Ile Gly Gly

20 25 30

Asn Glu Val Thr Pro His Ser Arg Pro Tyr Met Val Leu Leu Ser Leu

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Asp Arg Lys Thr Ile Cys Ala Gly Ala Leu Ile Ala Lys Asp Trp Val

50 55 60

Leu Thr Ala Ala His Cys Asn Leu Asn Lys Arg Ser Gln Val Ile Leu

65 70 75 80

Gly Ala His Ser Ile Thr Arg Glu Glu Pro Thr Lys Gln Ile Met Leu

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Val Lys Lys Glu Phe Pro Tyr Pro Cys Tyr Asp Pro Ala Thr Arg Glu

100 105 110

Gly Asp Leu Lys Leu Leu Gln Leu Met Glu Lys Ala Lys Ile Asn Lys

115 120 125

Tyr Val Thr Ile Leu His Leu Pro Lys Lys Gly Asp Asp Val Lys Pro

130 135 140

Gly Thr Met Cys Gln Val Ala Gly Trp Gly Arg Thr His Asn Ser Ala

145 150 155 160

Ser Trp Ser Asp Thr Leu Arg Glu Val Asn Ile Thr Ile Ile Asp Arg

165 170 175

Lys Val Cys Asn Asp Arg Asn His Tyr Asn Phe Asn Pro Val Ile Gly

180 185 190

Met Asn Met Val Cys Ala Gly Ser Leu Arg Gly Gly Arg Asp Ser Cys

195 200 205

Asn Gly Asp Ser Gly Ser Pro Leu Leu Cys Glu Gly Val Phe Arg Gly

210 215 220

Val Thr Ser Phe Gly Leu Glu Asn Lys Cys Gly Asp Pro Arg Gly Pro

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Gly Val Tyr Ile Leu Leu Ser Lys Lys His Leu Asn Trp Ile Ile Met

245 250 255

Thr Ile Lys Gly Ala Val

260

<210> 59

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<212> DNA

<213> 智人

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ggcgccgacc cgcagcaccg ctacttctac ccggagccgg gcgcgcagga cgcggacgag 360

cgtcgcgggg gcggcagcct ggggtctccc tacccggggg gcgccttggt gcccgccccg 420

ccgagccgct tccttggagc ctacgcctac ccgccgcgac cccaggcggc cggcttcccc 480

ggcgcgggcg agtccttccc gccgcccgcg gacgccgagg gctaccagcc gggcgagggc 540

tacgccgccc cggacccgcg cgccgggctc tacccggggc cgcgtgagga ctacgcgcta 600

cccgcgggac tggaggtgtc ggggaaactg agggtcgcgc tcaacaacca cctgttgtgg 660

tccaagttta atcagcacca gacagagatg atcatcacca agcagggacg gcggatgttc 720

ccattcctgt catttactgt ggccgggctg gagcccacca gccactacag gatgtttgtg 780

gacgtggtct tggtggacca gcaccactgg cggtaccaga gcggcaagtg ggtgcagtgt 840

ggaaaggccg agggcagcat gccaggaaac cgcctgtacg tccacccgga ctcccccaac 900

acaggagcgc actggatgcg ccaggaagtt tcatttggga aactaaagct cacaaacaac 960

aagggggcgt ccaacaatgt gacccagatg attgtgctcc agtccctcca taagtaccag 1020

ccccggctgc atatcgttga ggtgaacgac ggagagccag aggcagcctg caacgcttcc 1080

aacacgcata tctttacttt ccaagaaacc cagttcattg ccgtgactgc ctaccagaat 1140

gccgagatta ctcagctgaa aattgataat aacccctttg ccaaaggatt ccgggagaac 1200

tttgagtcca tgtacacatc tgttgacacc agcatcccct ccccgcctgg acccaactgt 1260

caattccttg ggggagatca ctactctcct ctcctaccca accagtatcc tgttcccagc 1320

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cctggagctg gctggcctgt ggcaccccag taccctccca agatgggccc ggccagctgg 1560

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ccagaggacc agggtccccc cttggtgtgg actgagattg cccccatccg gccggaatcc 1680

agtgattcag gactgggcga aggagactct aagaggaggc gcgtgtcccc ctatccttcc 1740

agtggtgaca gctcctcccc tgctggggcc ccttctcctt ttgataagga agctgaagga 1800

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ttattaggtt ggaggacacc gactaatttg ggaaacggat gaaggactga gaaggccccc 1920

gctccctctg gcccttctct gtttagtagt tggttgggga agtggggctc aagaaggatt 1980

ttggggttca ccagatgctt cctggcccac gatgaaacct gagaggggtg tccccttgcc 2040

ccatcctctg ccctaactac agtcgtttac ctggtgctgc gtcttgcttt tggtttccag 2100

ctggagaaaa gaagacaaga aagtcttggg catgaaggag ctttttgcat ctagtgggtg 2160

ggaggggtca ggtgtgggac atgggagcag gagactccac tttcttcctt tgtacagtaa 2220

ctttcaacct tttcgttggc atgtgtgtta atccctgatc caaaaagaac aaatacacgt 2280

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gcctgggctc cccctgctca aacacagtgg ggatcagaga aaaggggctg gaaagggggg 2400

aatggcccac atctcaagaa gcaagatatt gtttgtggtg gttgtgtgtg ggtgtgtgtt 2460

ttttcttttt ctttcttttt attttttttg aatgggggag gctatttatt gtactgagag 2520

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gaa 2583

<210> 60

<211> 535

<212> PRT

<213> 智人

<400> 60

Met Gly Ile Val Glu Pro Gly Cys Gly Asp Met Leu Thr Gly Thr Glu

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Pro Met Pro Gly Ser Asp Glu Gly Arg Ala Pro Gly Ala Asp Pro Gln

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His Arg Tyr Phe Tyr Pro Glu Pro Gly Ala Gln Asp Ala Asp Glu Arg

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Arg Gly Gly Gly Ser Leu Gly Ser Pro Tyr Pro Gly Gly Ala Leu Val

50 55 60

Pro Ala Pro Pro Ser Arg Phe Leu Gly Ala Tyr Ala Tyr Pro Pro Arg

65 70 75 80

Pro Gln Ala Ala Gly Phe Pro Gly Ala Gly Glu Ser Phe Pro Pro Pro

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Ala Asp Ala Glu Gly Tyr Gln Pro Gly Glu Gly Tyr Ala Ala Pro Asp

100 105 110

Pro Arg Ala Gly Leu Tyr Pro Gly Pro Arg Glu Asp Tyr Ala Leu Pro

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Ala Gly Leu Glu Val Ser Gly Lys Leu Arg Val Ala Leu Asn Asn His

130 135 140

Leu Leu Trp Ser Lys Phe Asn Gln His Gln Thr Glu Met Ile Ile Thr

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Lys Gln Gly Arg Arg Met Phe Pro Phe Leu Ser Phe Thr Val Ala Gly

165 170 175

Leu Glu Pro Thr Ser His Tyr Arg Met Phe Val Asp Val Val Leu Val

180 185 190

Asp Gln His His Trp Arg Tyr Gln Ser Gly Lys Trp Val Gln Cys Gly

195 200 205

Lys Ala Glu Gly Ser Met Pro Gly Asn Arg Leu Tyr Val His Pro Asp

210 215 220

Ser Pro Asn Thr Gly Ala His Trp Met Arg Gln Glu Val Ser Phe Gly

225 230 235 240

Lys Leu Lys Leu Thr Asn Asn Lys Gly Ala Ser Asn Asn Val Thr Gln

245 250 255

Met Ile Val Leu Gln Ser Leu His Lys Tyr Gln Pro Arg Leu His Ile

260 265 270

Val Glu Val Asn Asp Gly Glu Pro Glu Ala Ala Cys Asn Ala Ser Asn

275 280 285

Thr His Ile Phe Thr Phe Gln Glu Thr Gln Phe Ile Ala Val Thr Ala

290 295 300

Tyr Gln Asn Ala Glu Ile Thr Gln Leu Lys Ile Asp Asn Asn Pro Phe

305 310 315 320

Ala Lys Gly Phe Arg Glu Asn Phe Glu Ser Met Tyr Thr Ser Val Asp

325 330 335

Thr Ser Ile Pro Ser Pro Pro Gly Pro Asn Cys Gln Phe Leu Gly Gly

340 345 350

Asp His Tyr Ser Pro Leu Leu Pro Asn Gln Tyr Pro Val Pro Ser Arg

355 360 365

Phe Tyr Pro Asp Leu Pro Gly Gln Ala Lys Asp Val Val Pro Gln Ala

370 375 380

Tyr Trp Leu Gly Ala Pro Arg Asp His Ser Tyr Glu Ala Glu Phe Arg

385 390 395 400

Ala Val Ser Met Lys Pro Ala Phe Leu Pro Ser Ala Pro Gly Pro Thr

405 410 415

Met Ser Tyr Tyr Arg Gly Gln Glu Val Leu Ala Pro Gly Ala Gly Trp

420 425 430

Pro Val Ala Pro Gln Tyr Pro Pro Lys Met Gly Pro Ala Ser Trp Phe

435 440 445

Arg Pro Met Arg Thr Leu Pro Met Glu Pro Gly Pro Gly Gly Ser Glu

450 455 460

Gly Arg Gly Pro Glu Asp Gln Gly Pro Pro Leu Val Trp Thr Glu Ile

465 470 475 480

Ala Pro Ile Arg Pro Glu Ser Ser Asp Ser Gly Leu Gly Glu Gly Asp

485 490 495

Ser Lys Arg Arg Arg Val Ser Pro Tyr Pro Ser Ser Gly Asp Ser Ser

500 505 510

Ser Pro Ala Gly Ala Pro Ser Pro Phe Asp Lys Glu Ala Glu Gly Gln

515 520 525

Phe Tyr Asn Tyr Phe Pro Asn

530 535

<210> 61

<211> 1211

<212> DNA

<213> 智人

<400> 61

acattgttct gatcatctga agatcagcta ttagaagaga aagatcagtt aagtcctttg 60

gacctgatca gcttgataca agaactactg atttcaactt ctttggctta attctctcgg 120

aaacgatgaa atatacaagt tatatcttgg cttttcagct ctgcatcgtt ttgggttctc 180

ttggctgtta ctgccaggac ccatatgtaa aagaagcaga aaaccttaag aaatatttta 240

atgcaggtca ttcagatgta gcggataatg gaactctttt cttaggcatt ttgaagaatt 300

ggaaagagga gagtgacaga aaaataatgc agagccaaat tgtctccttt tacttcaaac 360

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ctaaatctat ttattaatat ttaacattat ttatatgggg aatatatttt tagactcatc 720

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atgtattatt tataattcct atatcctgtg actgtctcac ttaatccttt gttttctgac 840

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aatggaaagt aactcatttg ttaaaattat caatatctaa tatatatgaa taaagtgtaa 1200

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<210> 62

<211> 166

<212> PRT

<213> 智人

<400> 62

Met Lys Tyr Thr Ser Tyr Ile Leu Ala Phe Gln Leu Cys Ile Val Leu

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Gly Ser Leu Gly Cys Tyr Cys Gln Asp Pro Tyr Val Lys Glu Ala Glu

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Asn Leu Lys Lys Tyr Phe Asn Ala Gly His Ser Asp Val Ala Asp Asn

35 40 45

Gly Thr Leu Phe Leu Gly Ile Leu Lys Asn Trp Lys Glu Glu Ser Asp

50 55 60

Arg Lys Ile Met Gln Ser Gln Ile Val Ser Phe Tyr Phe Lys Leu Phe

65 70 75 80

Lys Asn Phe Lys Asp Asp Gln Ser Ile Gln Lys Ser Val Glu Thr Ile

85 90 95

Lys Glu Asp Met Asn Val Lys Phe Phe Asn Ser Asn Lys Lys Lys Arg

100 105 110

Asp Asp Phe Glu Lys Leu Thr Asn Tyr Ser Val Thr Asp Leu Asn Val

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Gln Arg Lys Ala Ile His Glu Leu Ile Gln Val Met Ala Glu Leu Ser

130 135 140

Pro Ala Ala Lys Thr Gly Lys Arg Lys Arg Ser Gln Met Leu Phe Arg

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Gly Arg Arg Ala Ser Gln

165

<210> 63

<211> 884

<212> DNA

<213> 智人

<400> 63

cagccacaat gaggaactcc tatagatttc tggcatcctc tctctcagtt gtcgtttctc 60

tcctgctaat tcctgaagat gtctgtgaaa aaattattgg aggaaatgaa gtaactcctc 120

attcaagacc ctacatggtc ctacttagtc ttgacagaaa aaccatctgt gctggggctt 180

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caaataaaat caatttgcat gactgtaaaa aaaaaaaaaa aaaa 884

<210> 64

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 64

Met Gln Pro Ile Leu Leu Leu Leu Ala Phe Leu Leu Leu Pro Arg Ala

1 5 10 15

Asp Ala Gly Glu Ile Ile Gly Gly His Glu Ala Lys Pro His Ser Arg

20 25 30

Pro Tyr Met Ala Tyr Leu Met Ile Trp Asp Gln Lys Ser Leu Lys Arg

35 40 45

Cys Gly Gly Phe Leu Ile Arg Asp Asp Phe Val Leu Thr Ala Ala His

50 55 60

Cys Trp Gly Ser Ser Ile Asn Val Thr Leu Gly Ala His Asn Ile Lys

65 70 75 80

Glu Gln Glu Pro Thr Gln Gln Phe Ile Pro Val Lys Arg Pro Ile Pro

85 90 95

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Gln Leu Glu Arg Lys Ala Lys Arg Thr Arg Ala Val Gln Pro Leu Arg

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Leu Pro Ser Asn Lys Ala Gln Val Lys Pro Gly Gln Thr Cys Ser Val

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Ala Gly Trp Gly Gln Thr Ala Pro Leu Gly Lys His Ser His Thr Leu

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Gln Glu Val Lys Met Thr Val Gln Glu Asp Arg Lys Cys Glu Ser Asp

165 170 175

Leu Arg His Tyr Tyr Asp Ser Thr Ile Glu Leu Cys Val Gly Asp Pro

180 185 190

Glu Ile Lys Lys Thr Ser Phe Lys Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val

195 200 205

Cys Asn Lys Val Ala Gln Gly Ile Val Ser Tyr Gly Arg Asn Asn Gly

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Met Pro Pro Arg Ala Cys Thr Lys Val Ser Ser Phe Val His Trp Ile

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Lys Lys Thr Met Lys Arg Tyr

245

<210> 65

<211> 3394

<212> DNA

<213> 智人

<400> 65

gtgcttgaga aggttcaatg gcgtggcagg gactagcggc cgagttcctg caggtgccgg 60

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<210> 66

<211> 235

<212> PRT

<213> 智人

<400> 66

Met Ala Trp Gln Gly Leu Ala Ala Glu Phe Leu Gln Val Pro Ala Val

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Thr Arg Ala Tyr Thr Ala Ala Cys Val Leu Thr Thr Ala Ala Val Gln

20 25 30

Leu Glu Leu Leu Ser Pro Phe Gln Leu Tyr Phe Asn Pro His Leu Val

35 40 45

Phe Arg Lys Phe Gln Val Trp Arg Leu Val Thr Asn Phe Leu Phe Phe

50 55 60

Gly Pro Leu Gly Phe Ser Phe Phe Phe Asn Met Leu Phe Val Phe Arg

65 70 75 80

Tyr Cys Arg Met Leu Glu Glu Gly Ser Phe Arg Gly Arg Thr Ala Asp

85 90 95

Phe Val Phe Met Phe Leu Phe Gly Gly Val Leu Met Thr Leu Leu Gly

100 105 110

Leu Leu Gly Ser Leu Phe Phe Leu Gly Gln Ala Leu Met Ala Met Leu

115 120 125

Val Tyr Val Trp Ser Arg Arg Ser Pro Arg Val Arg Val Asn Phe Phe

130 135 140

Gly Leu Leu Thr Phe Gln Ala Pro Phe Leu Pro Trp Ala Leu Met Gly

145 150 155 160

Phe Ser Leu Leu Leu Gly Asn Ser Ile Leu Val Asp Leu Leu Gly Ile

165 170 175

Ala Val Gly His Ile Tyr Tyr Phe Leu Glu Asp Val Phe Pro Asn Gln

180 185 190

Pro Gly Gly Lys Arg Leu Leu Gln Thr Pro Gly Phe Leu Lys Leu Leu

195 200 205

Leu Asp Ala Pro Ala Glu Asp Pro Asn Tyr Leu Pro Leu Pro Glu Glu

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Gln Pro Gly Pro His Leu Pro Pro Pro Gln Gln

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ggcggcctgg cccgggacct gctgctgctc cagccatgtc catgacaacc agagcctggg 60

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aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 1173

<210> 68

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<212> PRT

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Met Ser Met Thr Thr Arg Ala Trp Glu Glu Leu Asp Gly Gly Leu Gly

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Ser Cys Gln Ala Leu Glu Asp His Ser Ala Leu Ala Glu Thr Gln Glu

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Asp Arg Ala Ser Ala Thr Pro Arg Leu Ala Asp Ser Gly Ser Val Pro

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Lys Met Glu Lys Glu Pro Ala Ala Arg Gly Thr Pro Gly Thr Gly Lys

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Glu Arg Leu Lys Ala Gly Ala Ser Pro Arg Ser Val Pro Ala Arg Lys

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Lys Ala Gln Thr Ala Pro Pro Leu Gln Pro Pro Pro Pro Pro Pro Ala

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Leu Ser Glu Glu Leu Pro Trp Gly Asp Leu Ser Leu Asn Lys Cys Leu

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Val Leu Ala Ser Leu Val Ala Leu Leu Gly Ser Ala Phe Gln Leu Cys

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Arg Asp Ala Val Pro Gly Glu Ala Ala Leu Gln Ala Arg Val Pro Glu

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Pro Trp Val Pro Pro Ser Ser Ala Pro Arg Glu Pro Ser Ser Pro Leu

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Pro Lys Phe Glu Ala Gln Ala Pro Pro Ser Ala Pro Pro Ala Pro Arg

180 185 190

Ala Glu Ala Glu Val Arg Pro Lys Ile Pro Gly Ser Arg Glu Ala Ala

195 200 205

Glu Asn Asp Glu Glu Glu Pro Gly Glu Ala Thr Gly Glu Ala Val Arg

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Glu Asp Arg Val Thr Leu Ala Asp Arg Gly Pro Lys Glu Arg Pro Arg

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Arg Glu Gly Lys Pro Arg Lys Glu Lys Pro Arg Lys Glu Glu Arg Pro

245 250 255

Lys Lys Glu Arg Pro Arg Lys Glu Glu Arg Pro Arg Ala Ala Arg Glu

260 265 270

Pro Arg Glu Ala Leu Pro Gln Arg Trp Glu Ser Arg Glu Gly Gly His

275 280 285

Arg Pro Trp Ala Arg Asp Ser Arg Asp Ala Glu Pro Arg Lys Lys Gln

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Ala Trp Val Ser Pro Arg Arg Pro Asp Glu Glu Gln Arg Pro Gly Ser

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Arg Gln Lys Leu Arg Ala Gly Lys Gly Arg Asp

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gaattcactc atcaccaagg ggaagatgct caatcattca tgagggatct gcccccttga 60

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ttctcatgtt gcaaaataca atcatgcctt ctcaacagtc ccccaaagtc ttacctcatt 240

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tatcagccta ggaaatcaaa gacaaattga ctcccaaaat acaatgagag tgcagacatt 360

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gacaactcta cccctgtggc tttggaggat gtcgcccctg tggcttctct cacacgatag 600

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acattatatg ggggttcaac cccacattct ctttggcact gctctagtag aggttctctg 780

tgagggctcc atgctggcag gaggcttctc tctgggcacc tagggtttct catacatttc 840

tgaaatctag agtgaagatg ccaagcctcc ttcactcttg cattctgggg gcctacaggc 900

ttaacaccag atggaagttc ccaaggctta tagtggcttg cactctccaa agaagcagcc 960

taagctgtac ttggggccct ttgagccaag gctggagcca gaggaaccag gatgtggaga 1020

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ttccctcttg gcctctgggc ctgttatggg aaagaccacc tcagagattt ccgaaaggcc 1140

ttcaaggcct ttttcccttt gttctggata tgagcactta gctccctttt agttatgcta 1200

atctctctag caactggctg ctccatagcc tacttatatt tgtctcctga aaataccttt 1260

tcttttctac cacatggcca ggctgtgaat tttccacatt ttttatgctc tgcttccctt 1320

tgttgatgaa aaaagccaaa ctccataaaa cacttgacga gattgattct gagccacatg 1380

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tgggttgcgg cctgctttta tgttttaggg agacatatca atcaatacat gtaaagtata 1500

cattggtttg gtttggtttg gaaaagcagg acaattcaaa gtggggaatt ccaaatcata 1560

ggtggatttg aagattttct gattggcaat tggctgaaaa agttaaatta tctaaaaagt 1620

tgaagtcagc aaaaagcaat gcttaagata agggggttgt ggaagccaag tttcttgtta 1680

tgtagatgaa gcctccacgt tccagagaga agagatggtc aatgtctctt atcagaacct 1740

aaaaggtgcc agactcttgg ataaatctct cctgaatcag gaagagacct ggaaagggaa 1800

aaagattctc aacagaatat acatttcctc cacaagagac ggctttgcag ggcccttcca 1860

aaatgtgtca gagaaatata ttctggcata aaatacttta atttccttcc atgcctgcca 1920

cctgtcatgt gatgctatac cagaatcagg ttgggatttg atatcttatt gctacaaaga 1980

gtctgctttg tcagtcttaa gctccctgtt ttaatgttaa cactggtcag ctgagcctaa 2040

gctccaacag ggagagggta tagtgaggga gtccaaacca ccctcccctt cctgtcatgg 2100

cctgaactgg ttttccaggt ttctttggaa tccccttgga ttagcatttt attttgtcgt 2160

ttacaccttt taaatataag ttccaacttt aagtcatttc tttgctccca tatcttacca 2220

tagactgtta gaagcaacca ggtcacacct tagaaacatc tgcttagaaa tgtcttccac 2280

agatgcccta agtcatcact cttaaggtca accttccaca gatccctagg gcatgaacac 2340

aatgcagcca agttgtttct taggatttaa caagcgtgac ctttacacca gttcccaata 2400

agtttctcat ttccatctga gatttcatca gcctggcttt cacagtccat atgtctatca 2460

gcattttggt gacaaccatt taatagtctc taagaaattc caaactttcc ctcatcttcc 2520

tgtcttcttc tgagtcctcc aaattcttct aacctctctg cctgttacct gattccaaag 2580

ctgcttccac attttcaggt atccttatag caatgttcca ctcctcaata ccaatgttct 2640

gagttagtct atttgtgtta ctagaaaaaa aaaaaaaaca tgaatctggt aatttataaa 2700

gaaaagaggt ttgcaccagg cactgtggca aggaagggag gattaactag ctcacagttc 2760

tgcagccatt ccggaaacac ggccctggca tctgcttctg gcgaggcctc agggagattg 2820

caatcacggc agaaggcgaa gggggagcag gcatgtcaca tggcaagagg gagcaagaga 2880

agagaagtgg cacgtcctag acttttaaac aaccagctgt cacagggact aactgaggga 2940

gaactcactc atcacctggg agatggtgct aggccattca tgaggggtcc agccccatga 3000

tctaatcacc tcccaccagg cccacctcca acactgggaa tcacatctca acatgaaatt 3060

tggagagaca cacatccaaa ctattgcacc acaggaagct ggaagaggtg gacggtcctc 3120

ccctggagca ctcagagaca gccaccaaca ccttgatctc agattcctga ctcccagaac 3180

tctgaaaaaa tttttgttgt tttaagccac atttgtgata ttttgttacg gcagccacag 3240

cacggatata gctggtaaca gagttcttta gcctccaaaa tacaagcctg gggtaaataa 3300

ctattgaatt tggccacatg gaaatcagga agaatgtaat aagcatcatc gatggacggg 3360

atgacctggg agatcgtggc aagtttaaag ctaattggaa gttggcaacc aaaaaatcct 3420

gtcttgcaaa ttgccaggaa attgccaaga aaacttttag aaaacatggt taaagatgga 3480

gaaacctgga tgaatccctg gtttctgaag aggtgcttag gcattgaagt gagactgatg 3540

agacttcaca ctgtaccttc agaagggcag acactcacga gatcatcaac cacggctccc 3600

tcgctgggag gcagacacag agctggaggc ggcggccaca aactaggtgg gcagagaggc 3660

gtcagcatcg ggacttgcgg gaggccctgg gaaggaacag gcagcggtgg ggcctggaca 3720

gccctgggga aaggaagtta cttggaggag accaggggct tgcatttggg ccaaaaccaa 3780

ggacaagaga tcagctggtc ccagggaact ctggagccca gcaccccacc acgggtgcag 3840

ggtcctgaca acccgagagg gctgtgggca ccgggcacca gcctgtgggg attctgaagg 3900

ctgctgccca gccacacgtc ccggttctga acaaagggtt caagagacac ctgcaaacct 3960

acctttctga gagcagcctc ttagcctcag ctggtattgg cctttggtca ccccacatgc 4020

cccgacagtg gggcctggcc tcagaaaggg gcccctccat ttgtactttc tatctgatcc 4080

ttgacacagt gctaacacca aagaccaaac ccgaatcttg gttcacatac tctgcaaaga 4140

aatgactaag actagttctt ccggaggtca gttttagaac gtttattctg acttaattct 4200

gccttatctc tgtgcaccaa gaaaactatc tgcacatctg tagtaaaatg tgaaggtacc 4260

ttcattttgt ttgtatacta aacttttaag aaatacctca ctttttaaaa cttggttttg 4320

tgttttgtat gcttataata ttttccataa tagatcattt taatgatgaa ctctgagtct 4380

tctgacagaa tgcagatcaa tggattccta gccatcaggg aggcgttgat tgcaaagggg 4440

cctggtggaa tttttggaga gattctacat cttcttgcaa ctgttcatct ggattacggt 4500

ggtggttgca tgactgtgca tttgttgaaa cttacatgtc acaggatgga ttatactgaa 4560

tgtaaactac acttgagtaa atatgacttt taaaacttta aaaagttggg ggatggttca 4620

ctgccccggc tcgaagcccc ctggccacgc tgcctggcca gcccaccccc atccctgcca 4680

gcgcttgcct ccagcgtccc aacagcctcc tgaccccctg ggctgctcta aaccctcagg 4740

agcgcagcca tccgggatca gctggatgga gatggggagc ccgagactcg tgccacacca 4800

cgtcctcccg cccacaccag ccacacgcag acgtcaaagc agcactgtcc tcgcacgcac 4860

tgctcccacc caccctggca cggccattcc aggcctgggg caggaaggca gatgctcccc 4920

ctgcccccag acacaagcat tcctgcacac acccccagca cacacacgca ctcccatgcg 4980

cacactgaca cacacaggtg tgtgcagctg agacacagcc cgttcccagg aagcccagcc 5040

cccatcactg agggaaaggg gcagcaccgt agggccacag gagtggcagc tggacacaga 5100

gccaggagct ggtgaaggcc caggccactg aggcgggctg ccggcatggc tgggcgtgaa 5160

ggccagaaga gggcaggagg ggctgggggc actatgccta ttgggcctag gtgggcacac 5220

gccgggcagg agaggaacag cccagcccct cagacaggaa ggggtggggg caggggccat 5280

ttgtggaggc cagggcaggg ccagcacccc aaggaaaagc agagcagggt gagaacggac 5340

atggggctca gagctgagca ggcctgctgg gccccaggag ggagacacag atgaccggag 5400

atctcaaggc tggcagaggc cagagatgga gccccagctg ggaagccatc ctccttcctg 5460

ggggcccacg ctgcccggcc cctccagccc agcaagcttg gggcattgga tagaaccggg 5520

agagagccga ccaggcactg aggcccctgc cccaaatgcc cacagcctgg ggaaaatgag 5580

caggtacatg ggaggggcaa gtggagcccc aggcacaccc acacagtgca cacggcctca 5640

cctgggccgg agggggcagg aggctcgcca ccccgctgtg gtttctctcc taatctcacc 5700

ctgggtttct ctcacacttg atgcagatga tgtttctctg acattgtgga ctaagagttg 5760

gtgctggaag gggttagcca tcttggagat gttgctatgg gatgcaggga ttttgcgtgt 5820

gagaaggaca tgattatggg gggaacggag ggcaaactgt catgggttaa aatgtgtccc 5880

ctataaattc atgtgttgaa gtcctaaccc ccaggaccgc agaatgtgac cttgtctgga 5940

aacagtcttt gcagctgcaa tcaagttcag atgaggtcac cctggagtag ggcaagcctc 6000

tgatccaata tgactgctgt cctcatgaaa agggggaatc tgggcacaga cagcacgtgg 6060

ggagaacgcc ctgtgaagat ggtgctgctt ccataagcca agagcaccag agacggccgg 6120

caaagcccag cagcaaggag agagcctggg acagagtctc ccatgacaca gaggagccag 6180

ccccaccgag gcctccatcc cagatgcccg gcctccagaa ccaggacgga ataaacgtct 6240

gttgtttaag ccacgcagtc tggggtgcag tgttgccagg gccacagtta acggatacga 6300

gtgttgtcct gagctgccag ccccacaggc tgcacgaggc ctccctgccc cagcccagtg 6360

cagactcccc agccccctgg gtgtgccatg ggcagtgggg ggcccctcac tccgtcctcc 6420

cccagcctgg gaggttgagc ccattatgag ctccatgggg tgaagctgga acgagaggct 6480

gggagccgac tgggagcctg cggctggagg atggatttcc ccagggaccc acacgtgcac 6540

ctccacctgt ctcctggaca ttctctctga gggcagggct ggtgccagct cagggatcca 6600

gcagggtcac aagggcaggc cgggtccttg tggagagcac atttagtggg agggacatga 6660

tttcccttca aagtgcccat tctggacgct tcccgttcca tgctggacgc ttcctcttcc 6720

acgctggatg cttcctgttc cacgctggat gcttcctgtt ccacgctgga tgtttcctgt 6780

tacactctgg atgcttcctg ttccacactg gatgcttcct gttccatcct ggatgcttcc 6840

tgttccatgc tggacatttc ctgttccact ctggatgctc cctgttccat gctggatgct 6900

tcctgttcca tgctggatgc ttcctgttcc atgctggaca tttcctgttc cactctgcat 6960

gcttcctgtt ccactctgga tgcttcctgt tccacactgg acgcttcctg ctccacgctg 7020

gacgcttcct gttccatgct ggatgcttcc cgttacattc tggatgcttc ccgttccatg 7080

ctggacgctt cctgttccac gctggacgtt tcttgttcca ctctggatgc ttcctgttcc 7140

acgctggatg cttccttttc cacgctggac acttcctgtt ccgcgctgga cacttcctgc 7200

tccacactgg acgcttcctg ctccaggctg gacgcttcct gttccatgct ggatgcttcc 7260

tgttacattc tggatgcttc ccgttccatg ctggacgctt cctgttccac gctggacgtt 7320

tcttgttcca ctctggatgc ttcctgttcc acgctggacg cttcccattc cactctggat 7380

gcttcctgtt ccatgctgga catttcttgt tccactctgg atgcttcctg ttccatgctg 7440

gatgcttcct gttccatgct ggatgcttcc tgttccatgc tggacgtttc ttgttccact 7500

ctggatgctt cctgttacat gctggatgct tcctgttcca tgctggacgt ttcttgttcc 7560

actctggatg cttcctgttc catgctggat gcttcctgtt acattctgga tgcttcctgt 7620

tccatgctgg acatttcctg ttccactctg gatgcttcct gttacattct tgatgcttcc 7680

tgttccatgc tggacatttc ctgttccact ctggatgctt cctgttacat tctggatgct 7740

tcctgttcca tgctggacat ttcctgttcc actctggatg cttcctgtta cattctggat 7800

gcttcctgtt ccatgctgga catttcctgt tccactctgg atgcttcctg ttacattctt 7860

gatgcttcct gttccatgct ggacatttcc tgttccactc tggatgcttc ctgttacatt 7920

ctggatgctt cctgttccac tctggacgct tcccattcca ctctggatgc ttccttttcc 7980

atgctggacc tttcttgttc cactctggat gcttcctgtt ccatgctgga tgcttccttt 8040

tccattccgg acacttccta ttccattctg gacacttcct gtgcgacacc tcctcgggct 8100

tttggtctgc ccagtccctc tggcctcata ccatcccccc ttacctccca cttccacgtt 8160

cgtccttcct cagctcctcc ctctctctag agcttcggcc tggcaaggtc cctcctgatc 8220

tcagtccagg ctcccccagc acaggtagga gacttgcacc tgcccttgga cctccccacc 8280

ctgcatgatg ccagcatccc ccaggcccca gggaggcccc atttctctct ctgcttgtag 8340

tccagtggcc ctggagtgcc actgcaactc gggtgtgccc ctcgcctctg aggaagctaa 8400

gtgccctaag ctaagcagag gccatcccct ctgctcagcc ccagggccct gccccctacc 8460

ccttcccctc acctgcacca caggctctgg ccaactctgc ccaggctctg aatgggcccc 8520

tctggctccc ctctgctgct acactgccct gcaccacctc cactcagctt cagtgtgttc 8580

atccacctgt cccacgtccc ctcggccccc aggagcacag ctggtggccc tggctcctgg 8640

cagcccatct tgttccttct ggagcaccag cctcagaagc cttcctgtgc agggtccact 8700

cggccagccc tgggaccctc ctggtctcaa gcacacacat tctccctgca gccagacctg 8760

cccctgcctg tgagctcaga cctgagcctt ggaacgcctt cccttctcca tcccagctcg 8820

cctttgccag ctgctcagcg ggatgaactc acactcccct ccctgcacca tgagtgagag 8880

ccagctggag agacgcccag gccaaagcag ccaccagggc ccagtggggg tcagaagctt 8940

caggtgagag gcccaggtat tgagaggctg agaccacggg cagaatggtc ataatcactg 9000

ccagtatcag tccagcccca gggactcaga gacagagaaa agagcagtga acaaggtccg 9060

ggctccccac cttctcccac gagtatgggg gcagccacca cccccatccc cacacaccca 9120

tgaggcagcc tcggctgtgt ctggactccc ccttaccctg tgacacagaa accaccagaa 9180

gaaaagggaa cttcaggaag taagcggtgc cgccggtttc aatcctgttc ttagtctttg 9240

cagcgtggag ttcacacccc tggggacctg agggccgagc tgtgatttcc taggaagaca 9300

aatagcagct gacggcgtgg gcaagtctgc ccacatgtac cgcgccaaaa caggaagggc 9360

tgagaccccc acctcggtga gtagggtcag cacagggcaa gggcacaggc tcgggaggag 9420

aaggacagag cctgggtgca gccgtgggcg ctcctggacc tcagctgctg aacaggctac 9480

aagaggctgg ggagacgtgg gggcaaggcc agccccacat ggagacccaa gcggagccag 9540

cacgggggag gtgggcagcc ttcaggcacc aacgcccacc cagtgcaaga tgacggggac 9600

cgtgggcagg ggcttccaag ccaacagggc aggacacacc agaggctgac tgaggcctcc 9660

atgacgacca ggctgggagc acgaggaacc tgacgggatg cggcagagcc ggccgtgggg 9720

tgatgccagc atgggcagga cccacctgag ctgaggaggc agtagaacga gggaggagga 9780

gaggccccag gtgaacggag gggcttgtcc aggccagcag catcactgga gcccagggca 9840

gggtcagcag tgctggccgt ggggccctct ctcagccagg accaaggaca gcaggtgagc 9900

cgggagcaga gcagggaggg tgagtgtggc agcaggacag gagggtggaa gccaaggagc 9960

ccagaggcag aggcagggac aggggaggca caggggctag gctcagagcc acctgatggc 10020

gctggggcac ctgctggcgg ggagcagggc tgtggtcagc agcggagtgg aggggagagc 10080

tgtgctgagt gcacagatgg gaggagggaa gagtccaggg aggcccagaa aggcccagag 10140

tgcagcaggc ctggggcgag gggaggggtg aggctccgtg cgttcaggga gctgacccag 10200

cagagcagag gccactgagg agctgaggtt ctggagaggc ttccagagca ggagcagtgc 10260

agggacggga ggatctggga gctcacccag gaggggcaca tgggcaaggg caaggggctc 10320

tgttggggag acctgactgg acactggggc tgctccacag catagggaac aagccaagtg 10380

ctgcaaaaac aaaaatgagg ccagaaaaac agcccaaacc tggacagagg gtgccaggac 10440

aggcaggggg gcaacagtga cctgagtgac attgctgccc gggttgaggg agggcagagt 10500

gagcaggggg caggcattgg agttcagggt accaggaccg agcagccaca ggtgagcagg 10560

gcaggtgggg gcagaaggag cagggggcac ctcctggagc tcagcagacc agggcagagc 10620

aactgaaggt gaacaagggc aggtgggagg caggatgagc agggggaaga ccctggagct 10680

caggggacca gggcagagca gcctcaggtg cctcaggtga gcaggggctg gtgggtggca 10740

ggacgagtag gggacagctc ctggagctca ggggaccagg acagagcatc aagagctgag 10800

catggctagt gggaggtggg cgaacagggt gcagcccctg gaactcggga ccagggcaga 10860

gcagcggcag gtgagcacgg gctggtggga ggcaggagga acagggggca gctctgggac 10920

ttcaggggac caggggaggg catctgaagg tgaacagggg ctggtggggg caggaagagc 10980

agggggaagc ccctggagct caggggacca gggcagagca gccacaggtg agcaggggct 11040

ggtaggaagc aggaggagca ggggacagcc cctggagctc agagcaccag ggcagagcac 11100

cctcaggtaa gcaggggcag gtaggaggca ggacgagcag gggacagccc ctggagctca 11160

ggggacagag gagagcatca gaaggtgagc aggactgagg cttagcctca gggaatcaga 11220

gcagagcagc cacaggtgag cagggccggt gggaggcagg acgagcaggg gacaggcact 11280

agagctcagg gcaaggcaac cacaggtgag cagggccggt gggaggcatc actcagctcc 11340

tagattttgg caggagctgg gtagttgctg gcagcagaca gctgagggct ggtgaaagtg 11400

cagtgcagcc tcctggtgcc aggaagggag tgtgagccca tcccactgag cagttggcaa 11460

gggtgagctg ggatggagaa gggaaggcat tccagggctc ggggctgagc tctcaggcag 11520

gggcaggtgt ggctgcaggg ggaatgtgtg cttgagacca ggagggtccc agggctggcc 11580

ccagcggacc ctaggcagga aggcctctga ggctggcgcc ccagaaggag caagatgggc 11640

tgccaggagc cagggccacc agcacaatga agctgagtgg aggtggtgca gggcagtgta 11700

gcagcagagg gctgccagag gggcccattc agggcctggg cagagtcagc cagagcctgt 11760

ggtgcaggtg aggggaaggg gtggtgagcg gggccctggg gctgagcaga ggggatggcc 11820

tggctgaggg cagggcactt agcctcctca gaggtcaggg gcacacccca cctgcagtgg 11880

gactccaggg ccactgggcc agcggcagag agaaatgggg cctccctgtg gcctgggggt 11940

cctggcacca cgcagggtgg ggagggccaa gggcaggtgc aaggctccta cctgtgctgg 12000

ggggcctggg ttgagcccag cagggacctt gccgggggaa gctctggaga gagggaggag 12060

gtgggctggt ggccgagaag gccaggccag ggctgggagg gtgaggttgt ggtgactgag 12120

cctccagaag taatgcagga cactgggagg cagggggcat ccaggcactc agggccctga 12180

cctgggctgc tgcacactgg ggctaagggg aaaggagggg agaggctgag gaggaggctc 12240

caggaggcta ttccaaggca gggggttccg gggccctggg gctgaagggc gccgacccta 12300

tgcagtgtct ggcccctctg ctgcacagaa gaaaagggcc ttggagggca gagggcaggc 12360

tatgaccagg gccctgggca agtcaggccc actcactagc ggagggccac gctggggcgg 12420

cagggtcagg agcttcaggg gactcggggg acccacgaga agccatctga gaacagtgtc 12480

cactggtcaa gccaggcacc cataaaaggc tggagtgggg ccaatgggca tgagccgtcc 12540

ctgaggtggc accgatggcc agagctgagg ccaagctaga ggccctggac tgtgctgact 12600

cccggcaggc acagagcgct gacctggctg ccgagccccg cctcctaggc tgcaggggtg 12660

cctgcagaag ggcaccacag ggccaccggt cctgcaagct ttctggggca ggccgggcct 12720

gactttggct ttggggcagg gagggggcta aggtgacgca ggtggcgcca gccaggtgca 12780

cacccaatgc ccgtgagccc agacactgga ccctgcctgg accctcgcag atagacaaga 12840

accgaggggc ctctgcgccc tgggcccagc tctgtcccac accgcggtca catggcacca 12900

cctctcttgc agcctccacc aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga 12960

gcacctccga gagcacagcg gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg 13020

tgacggtgtc gtggaactca ggcgctctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc 13080

tacagtcctc aggactctac tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcaacttcg 13140

gcacccagac ctacacctgc aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga 13200

cagttggtga gaggccagct cagggaggga gggtgtctgc tggaagccag gctcagccct 13260

cctgcctgga cgcaccccgg ctgtgcagcc ccagcccagg gcagcaaggc aggccccatc 13320

tgtctcctca cccggaggcc tctgcccgcc ccactcatgc tcagggagag ggtcttctgg 13380

ctttttccac caggctccag gcaggcacag gctgggtgcc cctaccccag gcccttcaca 13440

cacaggggca ggtgcttggc tcagacctgc caaaagccat atccgggagg accctgcccc 13500

tgacctaagc cgaccccaaa ggccaaactg tccactccct cagctcggac accttctctc 13560

ctcccagatc cgagtaactc ccaatcttct ctctgcagag cgcaaatgtt gtgtcgagtg 13620

cccaccgtgc ccaggtaagc cagcccaggc ctcgccctcc agctcaaggc gggacaggtg 13680

ccctagagta gcctgcatcc agggacagac cccagctggg tgctgacacg tccacctcca 13740

tctcttcctc agcaccacct gtggcaggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca 13800

aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg gacgtgagcc 13860

acgaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca 13920

agacaaagcc acgggaggag cagttcaaca gcacgttccg tgtggtcagc gtcctcaccg 13980

tcgtgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaaggcc 14040

tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aaaccaaagg tgggacccgc ggggtatgag 14100

ggccacatgg acagaggccg gctcggccca ccctctgccc tgggagtgac cgctgtgcca 14160

acctctgtcc ctacagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 14220

gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc 14280

gacatctccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacacct 14340

cccatgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc 14400

aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 14460

tacacacaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaatgag tgccacggcc ggcaagcccc 14520

cgctccccag gctctcgggg tcgcgcgagg atgcttggca cgtaccccgt ctacatactt 14580

cccgggcacc cagcatggaa ataaagcacc cagcgctgcc ctgggcccct gcgagactgt 14640

gatggttctt tccgtgggtc aggccgagtc tgaggcctga gtggcatgag ggaggcagag 14700

cgggttccac tgtccccaca ctggcccagg ctgtgcaggt gtgcctgggc cgcctagggt 14760

ggggctcagc caggggctgc cctcggcagg gtgggggatt tgccagcgtg gccctccctc 14820

cagcagcagc tgccctgggc tgggccacgg gaagccctag gagcccctgg ggacagacac 14880

acagcccctg cctctgtagg agactgtcct gtcctgtgag cgccctgtcc tccgacctcc 14940

atgcccactc gggggcatgc ctagtccatg tgcgtaggga caggccctcc ctcacccatc 15000

tacccccacg gcactaaccc ctggctgccc tgcccagcct cgcacccgca tggggacaca 15060

accgactccg gggacatgca ctctcgggcc ctgtggaggg actggtccag atgcccacac 15120

acacactcag cccagacccg ttcaacaaac cccgcgctga ggttggccgg ccacacggcc 15180

accacacaca cacgtgcacg cctcacacac ggagcctcac ccgggcgaac cgcacagcac 15240

ccagaccaga gcaaggtcct cgcacacgtg aacactcctc agacacaggc ccccacgagc 15300

cccacgcggc acctcaaggc ccacgagccg ctcggcagct tctccacatg ctgacctgct 15360

cagacaaacc cagccctcct ctcacaaggt gcccctgcag ccgccacaca cacacaggcc 15420

cccacacaca ggggaacaca cgccacgtcg cgtccctggc actggcccac ttcccaatgc 15480

cgcccttccc tgcagctgag gtcacatgag gtgtgggctt caccatcctc ctgccctctg 15540

ggcctcaggg agggacacag gagatgggga gcgggtcctg ctgagggcca ggtcgctatc 15600

tagggctggg tgtctggctg agtcccgggg ccaaagctgg tgcccagggc aggcagctgt 15660

ggggagctga cctcaggaca ctgttggccc atcccggccg ggccctacat cctgggtcct 15720

gccacagagg gaatcacccc cagaggcccg agcccagcag gacacagtat tgaccaccca 15780

cttcctgtcc agagctgcaa ctggaggaga gctgtgcgga ggcgcaggac ggggagctgg 15840

acgggctgtg gaccaccatc accatcttca tcacactctt cctgctaagc gtgtgctaca 15900

gtgccaccat caccttcttc aaggttggcc gcacgttgtc cccagctgtc cttgacattg 15960

tcccccatgc tgtcacacac tgtccccatg ctgtccccac atgtccctga cactgtcccc 16020

catgctgtcc ccacctgtcc cggacactct cctccgcgct gtcttgacct gtgcccaaca 16080

ctgtccccca cgctatcccc ccatccccaa caatgtcccc cacagtttcc tcctgtcccc 16140

tatccccgac actgtcctcc acactgtccc cacctctccc tgtcactgtc gcccatgctg 16200

cccccacctg tcccaacact ttcctccaag ctgtcctcac ctgtccccaa cactctcccc 16260

cacactctct ccacctgtcc ctgacactct cccccatgct gtccccacct gtccctgatg 16320

ctgtcctcca cactgtcccc acctctccct gtcactgtcc ccatgctgtc ccctgtccct 16380

cacactttcc tccatgctgt cctcacctgt ccccaacact ctcccccact gtctccacct 16440

gtccctgaca ctgtccccca cactgtcccc acctgtccct gatgctgtcg tctgtgctgt 16500

ccacatactg ttggtgacct ggctctgttc tccaagttca agcctcagag caggcagtgg 16560

tgaggccgtg gcacctgggt ggcctgaggg gtgggcgggc cttgggggca gggctgtggc 16620

ctcgctcacc cctgtgctgt gccttgccta caggtgaagt ggatcttctc ctcagtggtg 16680

gacctgaagc agaccatcgt ccccgactac aggaacatga tcaggcaggg ggcctagggc 16740

caccctctgt ggggtgtcca gggccgccca gaccccacac aggagccgtg ggccatgctc 16800

agccatcacc caggccacac ctgcccccga cctcaccgcc ctcaacccca tggctctctg 16860

gcctcgcagt cgccctctga ccctgacacg ccccccttcc agaccctgtg catagcaggt 16920

ctaccccaga cctccgctgc ttggtgcatg cagggcgctg ggggccaagt gtcccctcag 16980

caggacgtcc ctgccctccg gcccgccagg tgctcacaca aaaggaggta gtgaccagca 17040

tcccaggccc ccactcaggc aggacctcgc cctggagcca accctgtcca cgccagcctc 17100

ctgaacacag gcgtggtttc cagatggtga gtgggagcat cagtcgccaa ggtagggaag 17160

tcacagcacc atcaggccct gttggggagg cttccgagag ctgcgaaggc tcactcagac 17220

ggccttcctc ccagcccgca gccagccagc ctccattcca ggcactcccg tgaactcctg 17280

acatgaggaa tgaggttgtt ctgatttcaa gcaaagaacg ctgctctctg gctcctggga 17340

acagtctcag tgccagcacc accccttggc tgcctgccca cactgctgga ttctcgggtg 17400

gaactcgacc cgcagggaca gccagcccca gagtccgcac tggggagaga aggggccagg 17460

cccaggacac tgccacctac cacccactcc agtccaccga gatcactcgg agaagagcct 17520

gggccatgtg gccgctgcag gagccccacg gtgcaagggt gaggatagcc caaggaaggg 17580

ctgggcatct gcccagacag gcctcccaga gaaggctggt gaccaggtcc caggcgggca 17640

agactcagcc ttggtggggc ctgaggacag aggaggccca ggagcatcgg ggagagaggt 17700

ggagggacac cgggagagcc aggagcgtgg acacagccag aactcatcac agaggctggc 17760

gtccagcccc gggtcacgtg cagcaggaac aagcagccac tctgggggca ccaggtggag 17820

aggcaagacg acaaagaggg tgcccgtgtt cttgtgaaag cggggctgct ggccacgagt 17880

gctggacaga ggcccccacg ctctgctgcc cccatcacgc cgttccgtga ctgtcacgca 17940

gaatccgcag acagggagac tcgagcggga gtgcggccag cgcctgcctc agctgtcagg 18000

gaggactccc gggctcactc gaaggaggtg ccaccatttc agctttggta gcttttcttc 18060

ttcttttaaa ttttctaaag ctcattaatt gtctttgatg tttcttttgt gatgacaata 18120

aaatatcctt tttaagtctt gtacttcgtg atgggagccg ccttcctgtg tccacgcgcc 18180

tcctgccccc ggtgggaagc acggtcagga ggaggctggt ccagctgcac ctcgggggct 18240

ccctgcatac gccccccgcc tcctgcagcc acacgcattg cccgagcgac cctccctggc 18300

ccctgtcgct acatggaccc ccggggtttc tcctcttttc tacatggatg cagtttctcc 18360

tcctgctggg cacggtgctg cctgccctgg tcactctgcg ggggacaggg cctccaggga 18420

aagctgggtc gaggctggga gctggctcag gctgcccagg cagagccaca gggagggcct 18480

tccagaacca accatggtcc gaagcgagag gtgggtgtca gatctgtgtg agtcagctca 18540

ggaccacagc ggggcggctc ccacagcaga catggatcct cccaggccta gagaccagga 18600

atctgagatc aggatgcagg cagggctggt ttctctcaag ccctctctcc ttggcttgta 18660

gacaccgtct cctccctggt cctcacatgg ccatccctct gtgtgcccgt gtcctaagct 18720

tctcttctta taagaacaca catcggatta gattagtgac cccctatgaa cttaatgacc 18780

tctgtaaaga ccccatctcc aaatagtcac attgtgaggc cagggattaa gacttgaata 18840

tatgaatttg taggggccac gatttaaccc atcacagtcc agactctggc ccccaaaatt 18900

catgttcttc tcacatgcaa aacacattca tcctgtctca gcatccccct gggcactagg 18960

tcatgtagca aggacggatt ttcaacagaa ataactattg caacagaaga aagagtccgg 19020

catgacctgg actcaccttc atctgtgcag aggccacagc cttgtaaagg gaggtggtag 19080

ggggagcagg gagggtgctc ggggctcagt cgtcggggaa gggaaaagtt gcccagcgct 19140

ggtcagcgtc cccgggatgg gacccgctgt gtctgtgccg gccactgttg aggtcaggat 19200

tctgtcctcc cagagcctgg agacacaggc cccatccttc ccaatgggga cacttcaggg 19260

agtggctctc aggtcccgag aaagaccctc ctgggtcaca ggaaatgcac agacatcggg 19320

aacggataga aggtcgtgtg gttgcggccc tctcagcaga taccctgaga aagggaggtc 19380

ggggttggtc caaacggtga gttctggtgc acggagcttt ctcaggcagg tgttgacggg 19440

gcaggggtcg gcctaggggt acggccagaa gctgttagaa actgttagtg tctgctcaag 19500

tctttacaag ccaaggttga ggccgagtgg agaggctccg aggagcctgg ctggaactca 19560

gtcaaggaca gggtcttgtt actgcagtgg ctgcggtggc tgcggtggct gcgaaatgcc 19620

gtcggagttg cctgtggcag gagagagacc atctcaccca ggaaggagga gtggttggat 19680

tcgtttgtgt ggcatcgagc agctggagct tcaccaaaca cagagttggg gactaaatcc 19740

ccagactcca ggccctgcca tgccgtggga aggctcgcca ctggagggtg cgctccaggg 19800

ggcctggcct gaactgggtg ctgaagccca gccctttaac tctcaggaca cgctgctgca 19860

gccccgcggg gggtgaggga gagagcacct ggggtgcagg gcgggcagct gctgcatcac 19920

cggctctatc ccaagcccaa ggatggcgtc ccagagatgc aggagagctt tgtccagaga 19980

aggtgccagc cctcagggac cctgctggag agatctccac cctctgccct tcaaggggcc 20040

ctacgggcct ccaggtgctc tggtggggtg ggctccagtc cactgtctga ggatggacgg 20100

cctggccagg ataaggaaag gaaacccagg acggtgccgg gctccgggtc attccgtgca 20160

ctgagcaggc tgagttggga agaagcagat gcttcctgca gctgctgccc cctgcagggc 20220

ctggcgcctg gaccaggttc ccctggggaa attgggcccc tccctgagcc acccggggcc 20280

cacctcccac tttctacctg ggaccgagca tcctccagag ggtcagccct cctgcgggaa 20340

caccatgccc agccccagga ccctccctca actctccagc aaggctgccc ctgcacaccc 20400

cccagcagcc catgctgtga tgtaacatga catcgtgtga catggtgtga tgtcctatca 20460

cagtgtgaca tccctggtgt gatgtggtgt gacatggtgg gatgtggtgt gacatggtgt 20520

gatgtccctg gtgtgaggtg gtgttggaca tagtgtgatg tgatgcgaca gatgtaacat 20580

ccctggtgtg atttggtgtg acgtagtgtg atgggtatga catccctggc ttgatgaggt 20640

ataatatgaa atgatgtgga atggtgtgac atgatgtgat gtgatgggac agggtgtgac 20700

gtccctggtg tgatgtgatg taacaggctg tgacatagtg tgatgtgggt ggtgtgacat 20760

gatgtgatgt ggtgtgatgg tgtgggacat ccctggtgtg atggggtgtg attaaacctt 20820

gattccatgc agcacatgtt tctgtgagca cagggttggg gctaaagtta caggttaaca 20880

gcatctcaaa gcagaacaat ttttctttgt acagatcaaa atggagtttc ttatgtgttc 20940

cttttctaca taggcacagt aacagtctga tctttctttt ccccacagtg tgacatggtg 21000

tgacatttct ggtgtgactc ttgtgttgtg acatttgtgg tcaccccagg atacagaggt 21060

ctctgtggcc aagggaaggg ggagaatgga accatctgag catgttgacc tggaggaatt 21120

ggtggccctt gagtccacga agcccaccct tccaggtgcc cctgccccac gtgacccaag 21180

tgggcttgca gagcagcaag caggactctg gttagacagg aggaaggacc tgccaccacg 21240

tggccttgtg aggagacaga gcgaggctgt gacctcggcg tccgcccagc acagggtgct 21300

gctgaagctc ctccggtcct ctcagcagcg gtctcagagc aaggcccaag gcaggctgaa 21360

gagaggggca gagggaggat gctggggagg caggtgtgag gggactgaga gcccaggttt 21420

cagctgagcc cctccacagg gaaggagcct agctgaacac ccatctcccc acacgctccc 21480

aaccctgcct ctgcccgacc acctcccaga gggcacctcg aaccctctgc tacccacact 21540

cagcaagggg tatggtgccc ccaccaagcc cagccagcaa agcctggcac agccacgcct 21600

gtgcccacca ctcccatggc caaggtcact gctaacatgg caggacagag ccaggcctgg 21660

aggagacaga acatcagtcc catggggaag ctccctgctc acacggcagg gccaggcctg 21720

gagaagacag aacaccccat ctggcatggt actcaggctg cacatgcctg ccacgaacgg 21780

gggccacgcg acaatgcctg ccacacatgg gggccacgca acgatgcctg ccacacatgg 21840

gggccacgcg acgatgcctg ccacacatgg gggccacgcg acgatgcctg ccacgcatgg 21900

gggacacgtg acacacacat acacacacgg gcctcacagg cacacaaatg cttgcgaacc 21960

cagcacccac ccagcacact caggcatagg ctccctgggc aggtcacaac ctcacgcctt 22020

gagctagtcc atgtgccagg cccgtcaccc acgtactcgt ccccggtgct agctattgag 22080

ccacaccgtc ttctctgtgg atccctccca gcccactcag cacaatggac atgctctctc 22140

ccgtccagtg actgcaccgg cctcttcccc tcagcaccca agtctggcca tctcccagga 22200

aacccggacc accacgggca gggaccacgt tcctcactgt ccacgtggac caccccacac 22260

ctgaccccag atgcagtcac actacgtcct gcttcaatat tgaaaagggg aaaagctgga 22320

ggagggtaaa gatgaaagag aaaaaagcaa gaggggaggg tcacattctt ctgaggcttt 22380

gattacatct cactgagccc ccacgttgca tgaaaaggag gggtggaggg agcaattaca 22440

catttgcctt gtgctcagta aatctgcact ttataagcaa ataaacagag tagaggaaga 22500

agtcaaatat gcattcgtct caggggcagg agggatgatt tcttgtctca ttttgtccca 22560

tgtcatgaag accgggctgt taatttatat tgtcagggtg agggaggcca cctgggtaga 22620

cctggcctat ctgctgctgc tctcagtttg gaaacaaaag gaaacgcatg actttttttt 22680

tttttttcat gactcagctt cccacctcaa ctgttctttt tggcatagtg actttagggt 22740

cctgagattt tattttcctt tcacaatggt caagatcaca ccctcagtat tcaggagagc 22800

tggtccaacc cagacccctg ccgtccctgg acgcttttca aatacgtgct gcagtctctg 22860

acactctctc accatggtag aaactgaggt cttggtgagt ctgcagcccc tgctcatggg 22920

gacaatgcag gctgaaaccc gcatttctga ccccaaagct cctgttcctt tcactcaccc 22980

ccacaccagc tctttgagtc cagagctttg tccttgcctg agtcctaccc tcagggacag 23040

gggcccaacc cagccaccaa cacatcatac cctgagaggg tgccaggagc ccagagatgt 23100

ttggagagca cagtagccct ggaagctctg tggagatgct gcacatttct ctattcaaca 23160

gatactcgcc aggtggccag cagcagagat gccacatggc atggagctcg ccttggccaa 23220

caggacaggt gtggggttgg gaggccttcc cagggcactc cttgaagcag agctgtgggg 23280

aaaagttggg gccaatctca gatctccccg tcaacaccgg gtctcctgcc ctcctgggcc 23340

acagaaaact aagctccgtg gatactgcgg ctgggtgggg ccgtggggga gaagaaatca 23400

caacgagtta aaagatcatt ttctaaaact gttatgatca ggactcacat aaccatatga 23460

cgacacattt cagagatgct ctttatctca ttaattaagg tgtcgtaacc agttcaaagt 23520

ggaattctaa gtactacact tacataattg attcaggaat gctaaaagga gttcatagat 23580

agatgcaaaa ctggcctttt ccctggaaga tgaggagcaa ttcattgtcc ttccaaagat 23640

gagaacttga atttctacca actcaaagag cttttgcatt gctatcaatt atgtacaact 23700

tagagcagtg gtccccaaca tttttggcac caggaaccag ttccatggaa gacaattttt 23760

ccacagacca ggatcggggg atggcttggg gacaaagctg ttccacctca gatcattagg 23820

cattagggtg tcataaggag tgtgcaactt agatcccggg aatgtgcggc tcgcaatagg 23880

gttcgctcct gtgagaatct aatgctgcca ctgatctgac aggaggtgga gctcgggcag 23940

gaatgctcac acacccctca cctcctgctc tgtggcccag ttcctaacag gccatgaacc 24000

ggttccagtg catgacccag ggattgggga cccctggctt atagaggtgt aaaatagttc 24060

aaaggaaata aaagatgcag agctccacag aatgaaataa cctggaagag tgtacaagac 24120

gatgccttgc tttccatgga aggcacctac taatttttct caatgtttcc tataaacata 24180

tataactgac tgacagaaac agatccataa tataaagaag acccctgtaa accaatgaga 24240

aaaaaaatca aataatccaa cgaggaatag gcaagagaat tgaacagatg ttttacagaa 24300

gatatccaaa tagccactaa acatatgaaa aggtgttgaa ccacactagt caacagggaa 24360

atgaaaatga aaaaccacat gagagaaagt agttctgatt ccagtaatgc tagagcagct 24420

aatatcagac tagccctttg gcagatggca attataaaca ctggaaacac tgtaagcaca 24480

cacaacaccc acacacacca attgcaggca ctggaacatg accagaagta ggcaaacact 24540

agtaaggatt attccgtgaa atattcgtct gaagtcacac cccagtgcat gtaatgggtg 24600

cagctagagt ttaagcagga aactgcagcc ctcctggtga ggagtgggat gcagggctgc 24660

attttcagag cagctggaaa tgaagagaag atgtccataa aggagaagct caccgaaggg 24720

aaaccacaca atctgcaagt aaactccact gaaacctctg gccgatccct taggtgtgca 24780

tgggtaggga aaactccaaa gggcccagca gaaagcaaca cctgtaagtc gagagaactg 24840

agattccagc tactgccaac tgccaggcag acagacttgg gagtttgagt caactcaagc 24900

taactgctaa cattgaaaaa aacaattaat gctctgctaa gaaagaatgc aaaccccata 24960

gcctgtacgc atgttatcaa catcaggtgc acatccaaaa ttaccatgga tgcaaagaaa 25020

catgaaaatg tgatccatag tcagaagaaa aagggatcaa tggagatcaa ctccaagatg 25080

acctagatgc agatacagtt atcagacaag gactttaaag aagttatgtt aaacatgttc 25140

aaagacttaa aggaaaatac tattataatg agtgactaga tggggaatct ctataagaga 25200

cggaaaatat ttacaagaac caaatgaaaa ttctagaact gaaagtatga ttctgaaatg 25260

aaaaacatca tttttcagag cagggtgaga atggacatgg gactcagagc tgagcaggcc 25320

tggtgggccc caggagggag acacagagga ctgggggatt tcaaggctgg cagaggccag 25380

agatggatcc ccagctggga ctggacctgg gcttatggga gcaacaggtg acccatcctc 25440

cttcctgggg gcccaccctg cccggcccct ccagcccagc acaggcattg gatagaaccg 25500

ggagagagca ggccaggcac tgaggcctct gccccaaatg cccacagcct ggggaaaatg 25560

agcagataga tgggggggca agtggatccc caggcacacc cacacagtgc acacagcccc 25620

acctgggcca gagggggcag gaggctcgcc acccctgctg tggtttctcc cacacttgat 25680

gcaggtgata ttcctctgag attgtggact aagagttggt gctggaaggg gttagccatc 25740

ttggagatgt tgctatgggg tgcagggatt ttgcatgtga gaaggacatg attatggggg 25800

gagcggaggg caaactgttg tgggttaaaa tgtgtcccct ataaattcat gtgttgaagt 25860

cctaaccccc aggaccacag aatgtgacct tgtttggaaa cagtctttgc aactgcaatc 25920

aagttcagat gaggtcaccc tggagtaggg caagcctctg atccaatatg actgctgtcc 25980

tcatgaaaag ggggaatctg ggtacagaca gcacgtgggg agaacaccct gtgaagatgg 26040

tgctgcttcc ataagccaag agcagcagag acggccggca aagcccagca gcaaggagag 26100

agcctgggac agagtctccc atgacacaga ggtgccagcc ccgccgaggc ctccatccca 26160

gatgcccggc ctccagaacc aggacggaat aaacgtctgt tgtttaagcc acgcagtctg 26220

gggtgctgtg ttgccagggc cacagttaac ggatacgagt gttgtcctga gctgccagcc 26280

ccacaggctg cacgaggcct ccctgcccca gcccagtgca gactccccag ccccctgggt 26340

gtgccatggg cagtgcgggg cccctcactg catcctcccc cagcctggga ggttgagccc 26400

attatgagct ccatggggtg aagccggagc cagaagctgg gagccgactg ggagcctgcg 26460

gctggaggat ggatttcccc agggacccac acgtgcacct ccacctgtct cctggacatt 26520

ctctctgagg gcagggctgg tgtcagctca gggatccagc agggacacaa gggtgggccg 26580

ggtccttgtg gagagcacat ttagtgggag ggacatgatt tcccttcaaa gtgcccattc 26640

tggatgcttc ctggtccacg ctggacactt cctgttccac gctggacgct tcctgttcca 26700

cgctggacgc ttcctgttcc acgcttgatg tttcctgttc catgctggat gcttcctgtt 26760

ccatgctgga catttcctgt tccactctgg atgctccctg ttccattctg gatgcttcct 26820

gttccatgct ggacatttcc tgttccactc tgcatgcttc ctgttccact ctggatgctt 26880

cctgtgcgaa acctcctcgg gcttttggtc tgcccagtcc ctctggctgc atctcgtccc 26940

ccgctacctc ccacctccac atccgtcctt gcccagctcc tctctctctc cagagtttcc 27000

acctggcaag gtccctgatg agctcagtcc aggctccccc agcacaggta ggagcctagc 27060

acctgccctt ggacctcccc accctgcatg atgccagcat ccccaggccc cagggaggcc 27120

ccatttctct ctctactgct ggcccagtgg ccctggagtc ccactgcaac tcgggtgtgc 27180

ccctgacctc tgaggaagtt aagtgtcctg tccctagcca ggctatcccc tctgctcagc 27240

cccagggccc tgccccttac cccttcccct cacctgcacg ataggctctg gccaactctg 27300

cccaggccct gaatgggccc ctctggctcc cctctgctgc tacactgccc tgcaccacct 27360

ccactcagct tcagtgtgtt catccacctg tcccaagtcc cctcggcccc caggagcaca 27420

gctggtggcc ctggttcctg gcagcccatc ttgttccttc tggagcacca gcctcagagg 27480

ccttcctgtg cagggtccac tcggccagcc ctgggaccct cctggtctca agcacacgtt 27540

ctccctgcag ccagacctgc ccctgcctgt gagctcagac ctgagccttg gaacgtcttc 27600

ccttctccat cccagctcgc ctttgccagc tgctcagtgg gatgaactca cactcccctc 27660

cctccaccat gagtgagagt cagctggaga gatgcccagg ccaaagcagc caccagggcc 27720

cagtgggggg ccagaagctt caggtgagag gcccaggtat tgagaggctg agaccatggg 27780

cagaatggtc ataatcgctg ccagtctcag tccagcccca gggactcaga gacagagaaa 27840

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ggatgcggca gaaccggctg tggggtgatg ccaggatggg cacgaccgac ctgagctcag 28560

gaggcagcag agcgagggag gaggagaggc cccaggtgaa cggaggggct tgtccaggcc 28620

ggcagcatca ccagagccca gggcagggtc agcagagctg gccgtagggc cctcctctca 28680

gccaggacca aggacagcag gtgagccggg agcagagcag cgagggtgag tgtggcagca 28740

ggacagaagg gtggaagcca aggagcccag aggcagaggc agggacaggg gagggacagg 28800

ggctgggctc agagccagct gatggggctg gggcacctgc tggcggggag cagggctgtg 28860

gtcagcagcg gagaggaggg gagagctgtg ctgagtgcac gggcgggagg agggaagagt 28920

ccagggaggc ccagaaaggc ccagagtgca gcaggcctgg ggcgagggga ggggctgagg 28980

cccagcagag cagaggccac tgaggagctg aggttccgga gaggcttcca gagcaggagc 29040

agtgcaggga cgggaggatc cgggagctca tccaggaggg gcacataggc aaggggctct 29100

gttggggaga cctgactgga cactggggct gctccacagc atagggaaca agccaagtgc 29160

tgcaaaaaca aaaatgaggc cagaaaaaca gcccaaacct ggacagaggg tgccaggaca 29220

ggcagggggg caacagtggc ctgagtgaca ttgctgcccc gggttgaggg aggacagagt 29280

gagcaggggg caggcattgg agttcagggt accaggaccg agcagccaca ggtgagcagg 29340

gcaggtgggg gtagaaggag cagggggcag ctcctggaac tcaggggacc agggcagagc 29400

agccacaggc aaacaggaga ggggaggggg ggcaggagga gcagggggca gctcttggag 29460

ctcaggggac cagggcagag acgccgcagg tgagcagggg caggtggggg ggcaggagga 29520

gcagggggca gctcttggag ctcaggggac cagggcagag cagccacagg tgagcagggg 29580

caggtggggg gcagaaggag tagggggcag ctcttggagc tcagaggacc agggcagagc 29640

agccacaggg gaggaggggc aggtgggagg caggatgaac agggggcggc tcctggaact 29700

caggaaacag gggagagcat cagaaggtga gcagggccag tgggaggttg cagagcaggg 29760

gacagctcct ggagctcagg ggaccagggc agagccgccg caggtgagca ggggcaggtg 29820

gggggcagga ggagcagggg gcacctcctg gagctcaggc gaccggggca gagcagcctc 29880

aggtgaaaag ggccggtggg gggcaggagg agcaaggggc agctcctgga ggtcagggga 29940

ccagggcaga gccgccgcag gtcagcaggg ccggtgggag gcaggacgag caggggacag 30000

gcactagagc tcagggcaag gcagccacag gtgagcaggg ctggtgggag gcatcactca 30060

gctcctagac tttggcagga gctgggtagt tgccggcagc agacagctga gagctggtga 30120

aagtgcagtg cagcctcctg gtgccgggaa gggagtgtga gtccatccca ctgagcagtt 30180

ggcaagggcg agctgggatg gagaagggaa ggcattccag ggctcagggc tgggctctca 30240

ggcaggggca ggtgtggctg cagggggaac gtgtgcttga gaccaggagg gtcccagggc 30300

tggccccagc ggaccctggg caggaaggcc tctgaggctg gcgccccaga aggagcaaga 30360

tgggctgcca ggagccagga ccatcagcac aatgaagctg agtggaggtg gtgcagggca 30420

gtgtagcagc agagggctgc cagaggggcc cattcagggc ctgggcagag tcagccagag 30480

cctgtggtgc aggtgagggg aaggggtggt gagcggggcc ctggggccga gcagagggga 30540

tggcctggct gagggcaggg cgcttagcct cctcagaggt caggggcaca ccccacctgc 30600

agtgggactc cagggccact gggccagcgg cagagagaaa tggggcctcc ctgtggcctg 30660

ggggtcctgg caccatgcag ggtggggagg gccaagggca ggtgcaaggc tcctacctgt 30720

gctggggggc ctgggttgag cccagcaggg accttgccgg gggaagctct ggagagaggg 30780

aggaggtggg ctggtggccg agaaggccag gccagggctg ggagggtgag gttgtggtga 30840

ctgagcctcc agaagtaatg caggacactg ggaggcaggg ggcatccagg cactcagggc 30900

cctgacctgg gctgctgcac actggggcta aggggaaagg aggggagagg ctgaggagga 30960

ggctccagga ggctattcca aggcaggggg ttccggggcc ctggggctga agggcgccga 31020

ccctatgcag tgtctggccc ctctgctgca cagaagaaaa gggccttgga gggcagaggg 31080

caggctatga ccagggccct gggcaagtca ggcccactca ctagcggagg gccacgctgg 31140

ggcggcaggg tcaggagctt caggggactc gggggaccca cgagaagcca tctgagaaca 31200

gtgtccactg gtcaagccag gcacccataa aaggctggag tggggccaat gggcatgagc 31260

cgtccctgag gtggcaccga tggccagagc tgaggccaag ctagagacac tggactgtgc 31320

tgactcccgg caggcacaga gcgctgacct ggctgccgag ccccgccccc taggctgcag 31380

gggtgcctgc agaagggcac cacagggcca ccggtcctgc aagctttctg gggcaggccg 31440

ggcctgactt tggctggggg cagggagggg gctaaggtga cgcaggtggc gccagccagg 31500

cgcacaccca atgcccgtga gcccagacac tggaccctgc atggaccatc gcagatagac 31560

aagaaccgag gggcctctgc gccctgggcc cagctctgtc ccacaccgcg gtcacatggc 31620

accacctctc ttgcagcttc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc gccctgctcc 31680

aggagcacct ccgagagcac agccgccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 31740

ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 31800

gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 31860

ttgggcacga agacctacac ctgcaacgta gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 31920

aagagagttg gtgagaggcc agcacaggga gggagggtgt ctgctggaag ccaggctcag 31980

ccctcctgcc tggacgcacc ccggctgtgc agccccagcc cagggcagca aggcaggccc 32040

catctgtctc ctcacccgga ggcctctgac caccccactc atgctcaggg agagggtctt 32100

ctggattttt ccaccaggct ccgggcagcc acaggctgga tgcccctacc ccaggccctg 32160

cgcatacagg ggcaggtgct gcgctcagac ctgccaagag ccatatccgg gaggaccctg 32220

cccctgacct 32230

<210> 70

<211> 326

<212> PRT

<213> 智人

<400> 70

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

100 105 110

Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

115 120 125

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

130 135 140

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

145 150 155 160

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn

165 170 175

Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp

180 185 190

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro

195 200 205

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu

210 215 220

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn

225 230 235 240

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

245 250 255

Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

260 265 270

Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

275 280 285

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

290 295 300

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

305 310 315 320

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325

<210> 71

<211> 1901

<212> DNA

<213> 智人

<400> 71

gcctgacttt ggctttgggg cagggagggg gctaaggtga ggcaggtggc accagccagg 60

tgcacactca atgcccgtga gcccagacac tggaccctgc ctggaccctc gcggatagac 120

aagaaccgag gggcctctgc accctgggcc cagctctgtc ccacaccgcg gtcacatggc 180

accacctctc ttgcagcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggt gccctcctcc 240

aggagcgtct ctgagggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 300

ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggggcc ctgaccagaa gcgtgcacac cttcccggct 360

gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 420

ttgggcaccc agacctacac ctgcaacgta gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 480

aagacagttg gtgagaggcc agcacaggga gggagggtgt ctgctggaag ccaggctcag 540

ccctcttgcc tggacgtacc ccggctgtgc agccccagtc cagggcagca aggcaggccc 600

catctgtctc ctcacccgga ggcctctgcc cgccccactc atgctcaggg agagggtctt 660

ctggcttttt ccaccaggct ccaggcagcc acaggctgga agcccctacc ccaggccctg 720

cgcacaaagg ggcaggtgct gcacttagac tggccaagag ccatatccgg gaagaccctg 780

cccctgacct aagcccaccc caaaggccaa gatctccact ccctcagctc agacacctct 840

cctcccagat ctgagtaact cccaatcttc tctctgcaga gcccaaaacc ccatgttgtg 900

acacaactca cacatgccca ccatgtgcaa gtaagccagc ccaggcctcg ccctccagct 960

caaggcggga caggtgccct agagtagcct gcgtccaggg acaggcccca accgggtgct 1020

gacacgtccg cctccatctc ttcctcagca actgaacccc tggggggacc gtcagtcttc 1080

ctcttccccc caaaacccaa ggataccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 1140

gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1200

gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg tgggaggagc agtacaacag cacgtaccat 1260

gtggtcagcg tcctcaccgt cgtgcaccag aactggctga acggcaagga gtacaagtgc 1320

aaggtctcca acaaaggcct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa aaccaaaggt 1380

gggacccacg gagcgcgaag gccacgtgga cagaggccgg cttggcccac cctctgccct 1440

gggagtgacc gctgtaccaa cctctgtccc tacagggcag ccccgagaac cacaggtgta 1500

caccctgccc ccatcccaga agatgaccaa gaaccaggtc accctgacct gcctggtcaa 1560

aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc aatgggcagc cggagaacaa 1620

ctacaagacc acgcctccca tgctggactc caacggctcc ttcttcctct atagcaagct 1680

caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc tcatgctccg tgatgcatga 1740

gggtctgcag aaccactaca cgcagaagag cctctccctg tccccggggt aaatgagtgc 1800

gacggccggc aagcccccgc tccccgggct ctcgcggtcg cacgaggatg cttggcacgt 1860

accccgtcta catacttccc aggcacccag catggaaata a 1901

<210> 72

<211> 32230

<212> DNA

<213> 智人

<400> 72

gaattcacca ttttaaagtg tacaattgag tggcatttag tacattcacg atgttgtgca 60

atcatcactc ctattattac tctgtaaact ttacaaattc atcgtattta tttatttaat 120

ggttgttaca gtttgcaact aaaatagaag gaaatacatc aaaatattag cagtggctct 180

tctgggtgaa gtacaagggg caaattgttt tctcctgttt gtttttctgt acacgttgtt 240

tactgtgtca cattgtttac tgtgaatagt tactatttga aactaaagat caagggcgat 300

aaactgtatt ttaagaggaa gtcagaaaac aaacaaggtg gccctctcgt atgctgtgct 360

gacacctgtg tccctgtagc ctcaactacg cctgttgccc ccacctgcgc ctgaagtttg 420

aggtcgctgg tggcacctct gtgccagggg gccctggaac ctctcctagg atggtcccag 480

agaaaggaga gagatctgct tcctggaatc tcagctctag atgctttggt caactccatg 540

tcatctgtgt ttgataagct tgatttccat ttgttttggc ccctctttta gtgtgctttt 600

tgttagcaga aactcacgaa ctagagaact gcaggtcccc caggggagtg ggttgagatg 660

tttttgacat cagccacctc tttctcccac agttttgtta ttaaaacccc attttaacaa 720

ccttgaaaga caggttttaa aagaaagttg caattttctt acaattctac tgcttaatta 780

aaagagtagg ccctgtggtt ccctttcccc atcctggtgg tgttctccct gcccctgtgg 840

tggtgttctc cctgcccctg cctctcacca gtgtatgctg ttcccaggtg gcagtaatcc 900

tatctcaggt ctggcattcc aaggcaggct cctgctcctg ggtggggagg ggcctccatg 960

ctgggttgaa tgtctgtgct ttgctgtccc ctgacccaca gagtgccctt ggacaggaca 1020

taggtctcag tttcctaagt gagagtcccg gattagatgg actgtggtta accctttatg 1080

tgtcatggcc tctttctgta taaagccaca gatctttccc tgcaatgagc atttatacag 1140

acacttttca gggttttgtg aacccgtgag ctggacatcc tagagctctc cttcaatccc 1200

atggcctcta gggtaccctg ctctggaaag gcaagactgg gcctcttttt tgggaccccg 1260

gagggcagac cttgggtttc gtcgtggcac ccctgctggg tgatgtgccc agggctttcc 1320

acgatgatcc cactgaatcc tcacatagcc ctgaggggaa gctgccacca tcatcacctc 1380

cacatcacag aggagtacac aggcaggaca gtcacactcg gacaagtggt ggagccagga 1440

cacaaaccca ggtctgtctg gactctaagc ttaggctctt accatgaact gtgatccaac 1500

catcgggaga gtcagcccaa tgaccttcaa gttccctcca atgctaaggt cacacctgag 1560

aagcttgcta gggtttctaa agcatcttcg tgcacatatg tccttccagg gttcttccca 1620

gcagtttgtg agatgggcag ggcagatgaa gggaaaaggc ttcaagacat taaggaaagg 1680

gcccaagatc acacccgagt caggatcaga gcaggaattg gaatctaatc tctacacaga 1740

gttgccagat accaatctgt gcttctcatg gttagaattt acctacttat ccaactattc 1800

acccatccaa ctacccaccc acacatgtac ccaccagtcc acgcattcat ctatccagcc 1860

atccactcac ccacccaact atccactcat ccattcacct accaatccac ccactcatcc 1920

acccatcaat cactcaccca tctatacatc catccaccta cccctttctc cctccctcct 1980

tctttccctc cctccctttc tttcctcatt cagactgttt attgagagcc ttgaaggtca 2040

ggcacttgga tggctgctgg ggagatgaag cttgaagatg tgtgaacggg ctgctcctct 2100

tggagacatc atcttttccc tcatcagtga gggttctgga aggggaatgt gggttgggag 2160

gcaggcagga tggagaggtg gctgttgagt tcctgccctt tgggttttgg gtcacagtac 2220

tagactcata gaattgggtt aaaaacttgt attttttttt ctaaggagaa gctggaaagt 2280

gaacaagtaa gatagggcgt ctggctcctt gctgtgtata gaacagatac ccagcaatga 2340

ccataggtgc agagtttatt tatgtagaga ctttttgaat ataagaaaag aaatgacaaa 2400

tatatatgag ttactatata atgaatataa gtataattaa aataaaccaa ctataggtag 2460

tgcagggtga gtttccaata ataaattcta aaccaacttc catcattcat ggaaccagat 2520

attctattca ggaattaata tgcattctcc catacatttc ctattataca catgggaggt 2580

agctactcat attaaatcaa tatcaaatag atgggaacat gaggagagag attagctacc 2640

aaggtaaatt gtcatctctc agtggcagag aaatttgtca accgaggtct tcctagaaat 2700

atgctctgac ctaccataca attcttcctg cctgaggaac tggtaaaaac tctccaagtc 2760

catcctggct tccttctttc cttcccaact tctgctcatc ctgacctgac cttgtcccaa 2820

gctgctctat ggcttttatt gctctttgca gaaatcgctt aaactttttg tttgcagttg 2880

ctccctcctc tgtgtttaac tgtattttaa gggggggttc attttccaat cctctttgct 2940

aaatgtcggc tgctaggtac tcatcccccc tggaatgccc tctctttcca tttttatgac 3000

tcagcaactt tccctgggct tcctgcctct gagctggctg gagctgtgag acaatttcgg 3060

gctttgggca gcacctaaga catacaggat gcgaatccat gttaggatcg tagtgacctc 3120

ttccatataa tcccccattg tactactcct caagagagaa cactctgtct tctcatcagt 3180

gtaatctcaa accctgcacc ctgactgttg tgggtgtagc agacacacaa gaaatatttg 3240

ctgaatgtta agtgaattgg aataaacatg ttgatttaag tgacaaaacc ttctattttt 3300

cataataata aatgtataat gattgtcaaa aaatgaaaaa agttagatgt acaaaatgaa 3360

aaccaatatt acctacagtt tacccccgca accggtagcc ccggggaata gatgtggata 3420

cggatgtgca tctaggtatg gataaaaatg cagggattca tgcacacaca ggtcacgtct 3480

tatctggtgg cctctttggg ataatatgtt caaggctttt cagatgccat tcgcatcatc 3540

gaatacagca tttttatagg atcttacatc ttaaattggc ttaatgtttt gttctccgat 3600

tataaaatct gaaaacagga aaaattaaat aagaatacaa agcaagtctc tgatcctgca 3660

ctgcccaaga ggccctgtta gcgcgttggt atggcgcctt ccagatcttt ttctgcatga 3720

aatcatgggc ttatcacaaa gatgggaact tctttcctca cttcttcttg ccctgttgtg 3780

aacatctgtc tatggccctt ctccaaggcc atctggggat gtggatgtga ggctggcatc 3840

tgctctcggg ctcttttctg tcacgttttg ctgttagctc cctggctaac atccacatgc 3900

actggctctc tggcatctcc atgataaatt cttatgagca ggatttctgg gtcaaaagag 3960

agtgcattcc caggctgtgg agacagggga cacgttcagg agggcctaaa aggctgaacc 4020

gtgtctcagc cttgaggcct ctcagaatcg ccagcttggg aagttaggag gcctgtggtt 4080

gctcatcact ccctcaccaa ctcgttctgc ccagggaagg tcctggggtg ggggcttcag 4140

agccctgtcc tggccacccc cctccctggg gtcctgctga caatcagggc cactgctggc 4200

tggttctgag atgccttctg gtggaccctg ggacccagga tggagctcag ggtgtgggga 4260

ggcagccagg gggcagcatc aggcccaggg gctggactag gagggggtgg ggtggggcgc 4320

aggctctact gcccccacct gtgagctgca caaacatcca gcagcagccc tgaaactgcc 4380

ccatgctcct cctgggccac acctgggcct gtttgtcact catcccatgc ccgggtggcc 4440

atgagctcag tttctcttcc tcttattttt ctccttttgt cactctgagt tctggtttca 4500

gccaacttgg ggttaaattt agcctgggga tttccagggg tggccagctg caggcagggc 4560

caccagagct gggaaagcgc atcccccaac cccatccctt ggcctggccc ccaccctact 4620

cccatctcag gcctccctgg ccaacccctt cacccaggaa tctgctggtt tcctgaatgg 4680

ctggcactcg gggtccctga cccagttcct ccttgaccag agggaaggct gggcccagga 4740

aggcaaaggc atttgcccag gttcacacag tgtcacccgc aggcccaggc aagagcaatg 4800

actgagggta ggtgagggtc cccataggcc aggcacagct taggcatcat ctcaatccgc 4860

aaacctacct tgtggggagg gactcttatc acccccttgg gcagatgagg aaactgaggg 4920

ctacagaaga gaagcagatt gctcaaggtc aagggttgat gagggctgag catggtgggg 4980

ggaccccttc tctgtctgac actgaggtct gggctcccag ggcagatgcc cctttgggaa 5040

gaacagtgct ctgggctccc acaggccttt gcagccaccc tccttccttg catctcccaa 5100

ggcacaggga aggaatggcc atcagggcct gtagccctaa ctctcatcca tgctgctttc 5160

aggcctcttt tctgcacccc tgaaatgggg ctggagctgt ggaatggtgg aggaagtgaa 5220

caatctggtc tctggcagag ggcagtggtc cacacagcca ccctccatac aggtcttctc 5280

catgcaggct cctccacacg ggtcccacca cacagcgccc tccacacggg cccctccaca 5340

caggtcccct ccacacaggc cccctccaca caggcaccct ccaacagatc ccctccacat 5400

gggcccctct acctggcacc ctaccgacag gcccctccat gcgggcccct tcacacatga 5460

tccctccacg cgggcccctc cacgcaggcc cctccacatg ggcccctcca cacatgattt 5520

ctccacacag gcccctccac atgggcccct ccacacatga tccctccaca cgggcccctc 5580

cacacatgat ccctccacac gggcccctcc acacatgggc ccctccacac gtgggcccct 5640

ccacatgcca ccctccatac aggtcccctc cacatgggcc cctctacatg ggcccctcca 5700

cacaggggcg cctatgtgag ctcgggcaga tccctttctc tcctggtctg tttctccatt 5760

tgtcagatgg gaggccctgg gctggaagtc aggacaccac agagctggct ctggcttttt 5820

gggatctaac tgctctgggc ctcagttttc ctacctgtga aatgggacca tgattctggc 5880

tgtggcctca cagaatccct gagtggctca ggtggataac atgtgtccac gtgttttata 5940

aatggtacgg gacgataagg ccactcaata gcgtctcaac acaggatgca gctacctgta 6000

gagttgcaga tgtggtcaga cctgaggttt agggcctcta ctctcggcct tgctctctct 6060

gggccctgcc cctgcccctc tgcagagctc tggggcttgg ggcactctgg tccactggcc 6120

tggaccagca tgaatgttca tggccttggt ccaccgtcca acccagagaa ctgtgcaccc 6180

tgcagggccc tgccttgggc ctggctccca gcatcctctg ctcattccct ctcctccacc 6240

gggtggtcac tacctgtgtc ctatgcaggg cccagacctc ttttctccct tgttccctgc 6300

ccccctggaa gcctggtcca tcttggagcc catccatgtg gcacagactc caaggacttc 6360

ctgggtatta agtagggtgg caggccaggt gacgtggggg acagagtatg gggcctttga 6420

ggtgagcttt cagggtgctt ccatgagggc ccttgtgcac tactgtggcc ctgtgggaag 6480

aagggatgct gtggtcactc ctataccttt gctcacactc acccctaaca cacccgtcct 6540

ctctctgccc ttcagtcctt gatccagctc ctaggcctgt ttgaggttgc tgctgccacc 6600

aggctacctt tgatgaccac atggaatccc cagtatctcc tgccccttgt cttcttcaag 6660

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cttgctttac ttcaggaact ggcctgggtg gctggcatcc tgtgcatgtt gaggggacgg 6780

tggtggggga tgccagtgga tgagctgatt gaagatggtg ctgggtctag ggccaccctg 6840

ttcagcctcg tgggtgggcc tgtggggagg aaggcagagg tgggggcact catccctggc 6900

ctgcccaccc tacagttcgc atcttatgtg tcaggtgaca tgtgcaatgg ctacgtgtgg 6960

cgggcctggc tcctggcttt cctgggccaa gggagctcca ggctggtgtc ctctaagaat 7020

gagctggtga agtcccacag gtggatggga tttgccgtct gcaggggtga acccaggccc 7080

tgaggctggg tacttggtct cctcccatac tctcatcaga acctggagcc ctggaatatc 7140

ctgggaacgt ttcctccaca tggagaaaga cagggaggtc tgtaacgggg gcagtgggta 7200

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gggcacccca aggccacagc cccctcctcc catgagaagg cacactccag gtctcacctg 7380

ggggtgggct ggggcagtcc tgccttgcct gggacaccat gtgtcaagag ccctgcacag 7440

gccaggcctc ggggcttgtg gaaggatgag tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgcgcgcgtg 7500

tgtgtgtgtg tgcatgttca gatatatgga tggacagaca cacaaataag tgactgacca 7560

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ggagcttcgt tactgcctca ggctctgggc tcccagggaa gctcttggaa gggttcttgt 7680

ttcccttccc atccccttac ttggcccagc tcccttgaag ggtccaagac ctgggggcag 7740

caggtggagt gtgatcagca gggtcccatg tccagctctg gccagccctg cccaccccag 7800

gcccctctga gctccaagtg tctggctgtg ccccccaatt gggcacagct ctgaacctgg 7860

catttagaac ggttcctggg gagctgtgag gagggggtag ggcctgcatg aatagaagct 7920

tctggagcag aaggtgctac ttctgatcat tgattgacca tgatctccag accctgtcta 7980

actcaagcct gggcacgggg cttgggtgtc ttggtgcggg gacacaggac cattctccag 8040

ctgggctggt ggaagctttg gaaactgaat cgcccccctg cctcccaccc tggggagaag 8100

gaggcacctg ctgccagggc tgaggcttgg tggggtttcc cagctatttc gggcctcagg 8160

cactcttggt ttcaccaggc cagctgcact ggggtgaggg ttccagggcc ggtggggagc 8220

ccagcatggg cagggggctg gcctgaggct gtctggggct ggaacagccc aaggatgaaa 8280

acaaccaacg gcagagacaa acaaaacatc tattttccat ctgattgtcc ctccccccac 8340

ccagagagtc agtttccatt attatcaacc cagctgcaca gaggggaaac tgaggctgag 8400

ctcgagccac taactccagc cacaggggcc tggcgctagt cagggctcct cagtcgctgg 8460

ctgcctccag cccctgggac gtcgcccccc gtgagacccc agccaggtgc tccctacccc 8520

ccatcctctg ccctatttct ccccagcaca aatcccgcct cctacatgac attgttcctt 8580

gtctgttgac ttgatttccc tctcccgcaa acatgagctg tctgaacctg gctgtgcctg 8640

ccttaaccct gctgggtttc caggagcagc aggtcctcag aagagagctg aacatgtgac 8700

ttcgctctgg gcagcccctg agaagggggc ttacttacct ggccggtctg gggtctcacc 8760

ttcttcagct actctgccca gcagcccctg gggaccagca ccccttcctt ctgggagctg 8820

ctctctgctg cccagacctt tgcaaacttt ctgtcccctg tgggagccca ggccaagtct 8880

gaccaccact tcccatcctc ctccccagac aggtcaggag aggatgtgtc taggggtctg 8940

agtgggaggc tcccctttgg cctgaaactg tgaagatgag gcccctttct cctctatcat 9000

ttccatagtc agaaagtccc aacatgtccc tgcacaggct gggaactggg tgggcaggga 9060

gggcccatcc tagtgacacc tgtgaggggt ccaggctttg gtgcctggca cggcaactgg 9120

cacattggat gctcagtgaa catcagacct gatgtgagaa gcaggaggga cccgtggcca 9180

gatcaagggt gttggtgttg ctataggaag agagagtcac catgaaggat ggcctgtatg 9240

gaaagaggca cactgcgggt gccctggtgg gtcgtcctgg ctgtgggcta ctctttcctg 9300

gagctgacac gggggctctg tgttgccagc cacagaagtc acccagcccc tccctggctc 9360

ctgtcccaaa gccaggaggc attctccctg ctgcctgtgg tctccccagg aactagggct 9420

gcccagagga gctgtccctt gccggtctct ggacgtggtg tgctgttgct gagtgggaga 9480

tggtattagg gccacccctg gttgtgttgt gagctgggcc tgagtgagct catttctagg 9540

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ctctcctggc ccctggcccc cattgtaatg tccagcactg cttaccatag tgctaggtgg 9660

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agcaaacagt tactctgagc ttgggcaacc aaaatttgtt gtttaaactg ggatgttcct 9780

gggagtggaa ggggcactat taataacttc acgagtctct ctgatagatg tgggtggggg 9840

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ccaggcacgg ccaggcctgg gtcccgagct gaggctgggt acacataggc acctgggaaa 9960

ctgcagctga ttggtggcca gtggtctggg gacctggatg gggctaaggg tcaccagggg 10020

ctggacactg ctctagcatc cacctcagct tccagagtca gtggcacaaa ctgggaatgt 10080

cctggaaaat gcaggatgca ggtcatcccc ctcccctcag accttgccca gcccacgtgt 10140

ttcctgggga gaccaccctt gtgaaattac tggccaaaca gggtcaggtt tgatgtggtc 10200

ccaagtgacc aagtgacaaa gactgaccct gatcctgacc ctactgcccc tgctgatgtc 10260

actgtgttga catttccgtg gcccatctgc aatcctcaag atgaccatgt aggagagcag 10320

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gtggcgcagg ggatcctggg cagatttggg gtcatttttc cttcacgtct cattcagcac 10560

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ccttaggtca gggatggagc ccagggtgtg gggtcaacat caaggactcg tgtcctgcag 10680

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atgacatgtc gggagggagg agcaacatcc tcagcattgt gctgtgtcat tagcagtggg 10800

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tcttgcccct ggattcagtg aatatggggg ttgaagggta atggtgcctt tgtccaggcc 11040

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gagtcaccca ctcagttcat agtagctccc agtcctttcc tcccgcaggg ccctgagcag 11160

ccacccccct ctcctccagc agggcccctg caccccctcc caggctattc tgggctctgg 11220

ctttgctgta gaggaagcca cagggcccct ccctgatctg actcagaaca cctccctcag 11280

cccaggctgc agctaagcag ggccagggcc aggacgagtt cctctcaccc catcccccac 11340

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gtcatgaggc catcactcgt gaggggctgg ccccggtctg agctagacac agtggcatgt 11460

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gcctcagggt cactgtgagg gtcagtgagg gactgtgatg ttcccactgt ggcccaagga 11640

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tcatgaaaag aggcgggcat gggtcagccg gtaacctact gtgtgaccct aggtgggtca 12000

tcacccctcc catcggagcc tcagtcctct catctgtgaa atgggcacat gaacacctgt 12060

cctggctctg ctttgtagac tcagagggca cccccatggc tgccctcctg cctgcctctt 12120

tcacccactg agtcaacaga gaatgaggag cccaggtctg cccatcccac agagccacaa 12180

gggggttcat gcactcagca ccatctcttg gccttgccca ggcacggcct caggatggaa 12240

gggtggccta ggtcaggggc ctgggcaacc actgtgctgc cctgaacacc tgcaggacct 12300

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tgctggtctc cgaatctccg tctcctcatc tgtaaggtgt gcgggacatg gacacgtgcc 12480

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ttccactgtc gagcagtggc catcgagggg ctcagtgata cccagcccag cacctggctg 12660

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ccctgatggg gcagcagcag aacaaagtgg gaggggacca tagaagagag gaccttggcg 12960

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tttgtgctcc taaggtgacc atcaggaggg tctctggccc ttcatactga gatgttgagg 13320

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catagttgat tggtggccag tggcctagta cctggatggg gccggggtca ccatgggctg 13500

gtcactgctc cagccccagc atcaacccca gctcccagag tcagtgggga aggggactgg 13560

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gagggtctct gaagtcaggt cgcctcttgc tcgaaagccc cctgccacct tgctcttgac 13800

tttagcacct cctcacaggg cagcacgtgt tatgttatcc gggaggaaat ggaaaccctg 13860

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cctgggagtg acaccaggtg agttgagatt tcagtaccca gcatttttgt gactgaagta 14040

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gcatcccttg ttcacacaat gtgatcataa gctgcagatg tcctgtttct ttgtcaagaa 14160

ggaggagata acttcagagt cacaaaagta ttttgcagga gtgaatgcct ttagggacgt 14220

agagaccagc cgctgtcgcc cgcaagtcta gttgcttaag atgttacctg agactgaata 14280

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tgcttcatcc ttttgttaac atggagtgga ggaatttgct ttcttgtctt cttactttag 14400

ccaaatgaaa taaatctttt tctatctcca agcacttgtg tcagtttttg acctccgctg 14460

catatcaggt acacgaacct gaatctgggg ttctacaaag agtctcacat gtcaccactc 14520

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tgaagatgtc aggaattttt ggatgttgag ggagcaactg ggaccaggaa tggaggggat 14700

tgggcttggg gagccacctg ccagggactg actctcctgg aggtggggga caccgtaagc 14760

cctggatcca gaaccaggac tgagatgggg tctctaggaa aaggggactc tcatggtccc 14820

tccctccgag tgccctgacc ctgatatttg acccggagga aggagaaggg gcatgaggaa 14880

tctggctact ccaacctgag gccccgtccc cttccatccc ttgttggtcc aataattctg 14940

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ggaggaagct ggatgaagtg ggtgggcgtg gccaggtggg ctgagggcag ccaggcacct 15060

ggggtccaga gctgagatct gcagttgggt ggaccaggtt tgagtcccta ctgtgacctg 15120

tggcaggtca ctcaggctct ctgggctgtg atgtcaccat cctagagtga ggatcacaat 15180

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aagacagtgc cctagagctg tggctaaact cccagtgcct tcctggaacc ccaggaggag 15300

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gagtggctca gcctggactg ggcagggcat ggagaaaggg agaggaactc gggaaagggg 15420

ctgtggtcgg ctaaattagg ccccgcgggg acagtcgtgt cccaatcctg gacctgtcta 15480

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gaaatgctcc tgggttatcc aggtgggtcc aagctggggt ctttgtagaa gaaagaggga 15600

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gggaccctga ttttagcccc caaggactca ttttggactt ctgacctcca gacctgggag 15900

agagtcagtg tgtgatgttt taaggcacta aattaggggt catttgtgat aacagccagc 15960

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tcctctcaga gagcagttgg agccccagac tcagggaacc tcacagagaa agtcctgatg 16200

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acccagctgg cctgtggggt gagtgacctg ggtccagagg gtcagggtcc agtctgtgcc 19740

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gtactcgttc ttctgggcca tggggaacca aggagcggtc gccccaggcc gctggaggtg 19980

gacatgtcca cacaaacaca gcacgtatgg gaaaggggca gtcctggggc ctgctgccca 20040

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tccagcatcc ttggcccagc tgtcctgaag gagcagctca cagatcactg cccaagtccg 22620

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caatggccca gaggagagct tctcaaggga ggtcataggc ctcactggca gtgtggtttc 22740

ctccaggagc tctacgtgtg ggggatctct gctgtccact tcagctcccc cggcttacac 22800

acacacccac atgtgtgtgc tctgcagtcc cctacatgca cgggtgaccc acacagcctg 22860

tgctctggag tgtcaccggc acggggggca cccacagtgg atgggcatgt gcagtgtggg 22920

gcctggacac acacagcctg gacctgcatc ctggtctggg cccatcacct gaagagctca 22980

cacctgggac acactcctgg caccatgcag tccccaacag tattccccac agcaagcgcc 23040

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ctgggcctga ctgcagcccc ttctaccttc ctgatcctcc cagaaggatg cccagcatgg 23280

acatgtgtgt ttatgtgcat tgtgtgtgtg tacacgtgtg tgtgtattat agctcagatc 23340

ccatgctgag ttcttcagaa gaagaatcag cgtcacccaa gctcctggca taaccccaga 23400

atctgacttt gaactcacca gtcaattgac aacttgtgca cagcaggaca ttaggcattc 23460

ataatggtgt cagtgaggag cagagccgac ccttgtcccc taggaatgtt gaatacagct 23520

ggggcatccg gtgacacatg tgggatgaga ggcacccaga gggggatgtg gggtgagtga 23580

ccagggtcca gggggtaagc atcccatcag tgattattat agggagggcc tgtgggggct 23640

gagggcaggg tccctgggat gacgggaaca gagtgtgccc atggagaagg ggagatgctc 23700

taggctttga tgaggggaaa tacaggtggg gtgaccacat ggccttggag ggggatggac 23760

aaacaccttg agagagggat ggcatctgga cagtgagggc cgaggacaac aaagaaggga 23820

gctgagatgt tctcccgggg ccatagggat gtaaggaggg tgtgtccccg ggcagccaga 23880

ggtggacgtg ctcacagggc agcaggaagc acaacagaga cgtgggtaag aatgaagatg 23940

tctggttcct tctgaagact atttccttgt tctggaacat tctatgggga taaggtgatg 24000

gaaaaagtat ggctcagaga aacacgaaga tggtcccagg ctgcattgtc acaagtccaa 24060

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agtgttcagg ccccccagta ccagtgcagg acctctcaga tgtggtccac actgtctcag 24720

aagggtgtga catcatgttc ctaaaagaac tctgtcagtc agaaaacctc tgagcttggc 24780

ccctgcccat cgcctgtttg gaaatcttcc aaggacttgg gcttttgtat agacagtgga 24840

ccttcaattg cctggcgctg cctcaccctg tcatcctgac gtgatccggc tctggctgtg 24900

ttctctgagc tctgtgagcc tcttgttaga ttcactctgg aaacttttct cacctgacac 24960

agctgctctg ggttggggga gagtgggtct ctcacgtaag agctcttgtt tgtacccaca 25020

tccgtctctc ctggatcttc tgcagtggag tcagggcctt tgctcaccca agtcccactg 25080

tctgtctgtc ctgggctctt tgtctgtgga gtctgtgtta gagtctctct gtgtttaggg 25140

ccaatctaca gtttttctgc cttgggatat gcctgtcggt gaactcaggg gttcctgctt 25200

ctaggggtgc ctcccacaga gacccatcag ccacctccct gaatgccatg gcctttcgtg 25260

acacttcacc tggctccttc atgtccagag ccttcccgtc cctcctgaca gggcttcatg 25320

ggtcccaggc cagctcaggg ctctctccct gggagcccac agaaacctgg agaggcccct 25380

gcacctccta ccttgttccc agcctggatc cagagtccca cagtccaggg gactgggccc 25440

tgagactctg agttttcatt cccctatctt ggctctgagg gtttcaggtc cttctaaagt 25500

ccaccaggtg gtcactcctt cgagcccctt gttccctctc cctcatgaga tggggcctca 25560

gtttcccttg cacaaagttc gttagacaga agcccaggtg ggggaggaca gaactgagca 25620

agttttaggg aagcagcctg gctctggcag acagacagac agatgagtct cagtaggtca 25680

tccagtctag tgccctacat ctgaggtcag aggtgaaggg gtcttggtga cccactgagg 25740

taagggtcta aacagggagg ggagaggtcc ttgaccaggg cctaggctcc agagagaaag 25800

catcaccaca ggtcaacaca agatacagaa aagaacaaaa gcagcagaaa atttcccagt 25860

accttgggga gaccagggaa ggagggggaa aagactcatc taggacggtc agctcggtcc 25920

cctcaccaaa cacccagtgc tgtgacacag gctcatacaa aaaccctctc tggacgcctc 25980

tacccccaac ccccgctgca gctgtgatgg aggaagctga ggccacagcc cctggtggca 26040

tctgctcatg agggagttca cacggctgcc acactcaccc ccacagagag aaggggacag 26100

ctgacatcct gtgaccagca ggatccctag aaatcctggt tcctggagga cagtggattt 26160

ggttttccca ccaaccatca tgcagccatg gggatgagtt tattggaggg cactgtgtca 26220

ctaggagtga actcccatgg tcagggataa atggtctccc tggtggagct gactcgacac 26280

tgactgcttg gtgacgccct ggggtgatgc agagagtgcc ctctccctcc aggaagaagc 26340

tggttaccct agagtgcggt gtcttgggaa gcttcccatg aacctatctg tgactccagg 26400

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tggctggtcc ccactggaaa tgccagcccc atcctccagg gtaaaatgga aggatctcct 26520

gcacccctca acctggtctc attttggtgg gtgaggtggg gtagtggctg ccactgcctt 26580

attcaaatgt gagggacata aaggagctcc cgagtgtggt ctccaaatat caccttctgc 26640

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cagaacctct catcctccga gaaatcagga gccatggaag ctcctggggc aatgggagaa 26760

aatcagatgc cacctgagga ggcgcccagt gggtaaatgt ttatgttttg tagccgcatt 26820

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agctcactcc ggtactacat tgtgctgtgc gccctggagg atggctgggc accagatcat 26940

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cctgctcagg gaggtggcgc ctgcatcccg actgtgggag gtcccgggac cagctctctg 27360

ctcctgcagc tcctgccttg ccagggaaag ctagagcaat ttgggagaca cctgcagatg 27420

gaatgggtct aaaaacacat tcaccaatga taacgtcaag tattaatcca catagaaatg 27480

aaattaaatc acaaatatgc aacagcacca caaagtcgac aaaaatagac acaatgatat 27540

tcacaagaca tttgataaga ctctcattaa ctatttttga tgtcaagaaa tccttgatat 27600

tctctccagt tgtgtgtgtg atgactagca tttgcttcac acccttgctt gaaggagtag 27660

tttagttatt ctgctgtggg tgggtccgca ttatctgaaa atggatgatg ctgcggactg 27720

gctgatggga accttggagt cattactatt cttctgtctc cctatttttg tgttcagaga 27780

tcttcatcat aaaaatgtac aacttataga gagggtgaag cttgggacag tgtctcccat 27840

gggcttgaat tttcatagct gtgaaatggg tcaaacagag gctgagggac tctgggcacc 27900

tgaaattcaa ttcagctcac ggctgtgatt tggggcaggg gtggctggga ctgagctcca 27960

aaggggcccc tctctttgtg tatcattgtg gaaaaagccc ccaggccttg cagctctgtt 28020

cctgtcctgg ctggccatcc agcagctgct gccatgtccc tgatgaacca gaaacagtgg 28080

gggtcccagc ccgggcacta tggattaacc gagcctgtca aggccttcaa gggaccaaat 28140

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tgggggtgtt tggggcagtt gagatcccgt gaaagcctga ctttgcctat agatagcccc 28320

taggtcatgt tcaccctgtg ctgaccttgc gtgacccagc cttgactcta gtccagaatg 28380

agactctgac acagactctc cccgacaacc atgggatgcc cgttctgtgc ctgggatggt 28440

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ggctcagcca cacaccaagc acatactcac tccaccccag agcctgactt tagaattggg 28560

aacttcatgg ttgagatctc agccacgtgc tggttaactt tgaacctcac cctaagccca 28620

tctgatcata actgatcacc cgtgtgcccc agcctcaccc cactttccag agctagcgac 28680

gtgaacacca gtatcttgca gagcatccta gggctcacta agttggctgg gatggtgagc 28740

aggattctgg acttcctgtt tccctattgc aggacttgta agtgtcttta cttagccacc 28800

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gttcctggtg atggcaccac catggacttc tcacccgata aactgggcac ctggattttc 28920

ctcatccttg cttagaattt aaggaggttg caaactaaat atgagataag aaatgaagac 28980

agacagcagg atttctggtt gacaatgagg atatttattg agggttactg ggtgcaggga 29040

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ccacagtgtt cctttcatgc gtgacctggc agctgtagag gttgtgggac ttccactgtc 29220

gggtgccagt cttaggtagc tgctggccgc atacttgttg ctctgtttgg agggtgtggt 29280

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cgggtagaag tcactcatga gacacaccag tgtggccttg tcttggagct ccctgcctct 29400

ggggtcagag gagatgaagg tgtctcagtg accagctgag gcatacaggg gtctgaatag 29460

ggaggagaga gatcagcctc ccaggaccga ggtcccaaag gaaaccctga ccacaggctg 29520

tggcaagtca cagacaaaga tcgaaatcag aataaaattg tcaccaactt ggcagggaaa 29580

gaaagggaag aagagactca tctaaaatga tcagctgggt tcctccacca aatacaaaat 29640

gcggtgacac aggttcatac aaaaactctt ccctggggcc cctaactccc cctccccatc 29700

ccccacctga agctatggtg caggaagcca gaccactgcc cctggaaggc atttgctcag 29760

cagagtccac acacctgcct gcccttctca agctgagatg ggacagtcga ccaagcgtat 29820

gcagtaacgg gacgtctgga aatggcgagg cctgaggagg ttggtgtctg gatcaggttt 29880

tccaggtgac tgtgacccag gaatgggaat gagctccttg agggcatttg cttcacgaag 29940

gagtgaagtg acatggaagg ggacagggat tctctatagg gttgttgtaa ccctgatctc 30000

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tagattgtga acagagagcg gaaagccatc gaggtctcct gggttccttc aggaggatcc 30480

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aataattgtt catcttcacg agatggcagg caacatggtc atcattatta agatgctaaa 30660

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gaaccccttc tctgccccac tatggcccta gagttctctg cccttgcagg ctctgtctca 31800

ggcctggcct ggccacccag cagctctggt gaaggcacct gccacaccgc tgatgtgctg 31860

gaggcaccaa gaaggggcct gacagtgccc aagactgatg aggagggctg ggaagtgcat 31920

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ggtgtaggtg cacatggagg ggctgaacca catgattgag ggagggagta ggccctggtg 32040

gggaggggtc taaggtagct gagtcccatg aaaacttgac ctgcctgtag cccttaagtc 32100

acacttaccc tgccctgacc tagtgtgacc tggccctgat tcttgggcga gtatgatttt 32160

gacacagcct ccatcagaca accaatggat gccgattcta tgcttgggat ggtgcctttc 32220

tcatttgacc 32230

<210> 73

<211> 115

<212> PRT

<213> 智人

<400> 73

Met Ala Trp Ile Pro Leu Phe Leu Gly Val Leu Ala Tyr Cys Thr Gly

1 5 10 15

Ser Val Ala Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser

20 25 30

Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp

35 40 45

Lys Tyr Ala Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu

50 55 60

Val Ile Tyr Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe

65 70 75 80

Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr

85 90 95

Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser

100 105 110

Thr Ala His

115

<210> 74

<211> 32230

<212> DNA

<213> 智人

<400> 74

gaattcctga cctcgtgatc cacccacttc agcctcccaa agtgctggga ttacaggcag 60

ccactatgcc cggctgtgaa catgaatttt taaactgcat ggtgctttgg gtcccagctt 120

ctccatctgt acaatgggga cagtactaag gttttctttt tcttctcagt tgactgaatt 180

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ttctgacagc ctgggactcc ttgtgcaaaa cagaaggtgc cacagacctc attttaggag 300

aaacctttgt tttcctcttg gaaccccaag aactgtaagc agacaggtcc atctcaaaat 360

ccaaggctct gctctgtttt gctttgcttt acctgacttt ttttttgatt tgggtgggca 420

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ggtaagttat gaaggagaga aatcttagga tcttgtatgg caaattcttg cactaaagta 540

gataatgact aattaggaaa gcaggaaata taggacaagt cagaaagtca taagatggga 600

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aaatagaagc tctaatgcct tttatttcac gtgacttcag caatctttgg gaaatgagag 780

ttttaaaatt attggtggta aaaagtcttc aaaaagtaga catttggtct aaattaagtc 840

agaggttaaa ttggctaagt gctttaatgt cataaactgc ttctttgact ttggaaaatt 900

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ttagccatgt ctcctagcta tgctggaaga gttagacttt atctgcagtt ctgtcatgta 1020

tcctggactc tgcacctggt atgtaattga aactgcttac attgaaaaga aaaattatgt 1080

gtttttggtt ttaaaagggg tgggaatatg gttttttcca aaaagtgagt tttggcaaat 1140

ttagaaagtt taagaattat ttttagttgt aagaaaataa agtttaagca agttatagaa 1200

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atttcattct tcagcatctt ccaaaaattt ctgaagataa tttcttcctt tgtgaccacc 1800

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aggtgtgggg tgtatgtgtt catactctgg agggagcaga ggaaaatagc cacagccaaa 1920

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atgtgttgct ggtgctaggt acctctaaag cctttgagca ctttcttctt tataaaggct 2580

caatctactc atgtgtcctg taaataatcc tgctctacca gcatcctatg taaattttaa 2640

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caatcttgtt atagactcac attagcttgc cttattccct gtatgtttgc tgtaaaatgt 2760

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aatcttttat cttatataca ggaaaattac attggaattc agagatcagc aaacatttcc 2880

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accatgttga acatgcctgg cccacaggta gccttttcct attggcacag ctgctggcat 3600

tcctatgaga gcttatcaat gtctgcagcc caattttaca agatgctctt tgttagaaaa 3660

taaatgatat gggttttttt tttcattagt aggaaaactt tacactagga cttccttact 3720

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atgatgcatt cttcttcact tgtggcaaca ttagcattaa ctaatctaca gtaaagtaga 3900

tgggtccaca ggtcatggga catacactag ctctgccaat tacatgttga tttaaataat 3960

atcattctct aaggacagct ttttttcccc cagatcctgg tatgtatgtg gagttgggga 4020

gagacaccaa actgtacccc atttcctcat acattgctta tacttttaga agtgtttgaa 4080

agataatatc acatactagt agtttactgt ttcttattca agttagtttt aatagtcgct 4140

agggtgaatg ttttcaaaat tgtatagata ttcgggttga ggcaatacta taaattatga 4200

gttcatctca gtttttttgt gctagcgtaa tgacatttcg gagacataat gcatatgtgc 4260

aaaatacttc acctctctgg aaaacagtaa agggctacat aataggacag acaaaaataa 4320

aggcttggcg taatggctca cacctatgat cccagcactt tgggaggaca aggcgggtgg 4380

attgcttgag ctcaacagtt caagaccagc atgggcaaca tggcgaaacc catgtttaca 4440

aaaacgataa aaataagccg ggcgtggtgg catgtgtttg cagtctgaga tacttggggg 4500

actgaggcag gagaatcgct tgagcctggg aggtcaaggg tatagtgagc cgagatcgtg 4560

ccactgcact ccatccagcc tggataacag agtgagaccc tgtctcaaaa taagtaaaaa 4620

tttataaaac aaagaatgtt tctaactgta ataaaggaga agtgatcaag cttaagtgta 4680

gcttagattt aatctttgat ttccgggtac tatattactt aaaaatatga tttggatatt 4740

tagaagttgt tcaaattaga aactcaggag tggggtcact ggtcactaag gtgctgaata 4800

tttttaatac cttagtggat atgtaatcaa caaagccaac ggaaccaata gagcatttgc 4860

tttcataaga atttaagtgt tgctgggtac tcttaaatcg agctcacatt attggtgtca 4920

tttaatataa ttactgaatt tctttgaacc cagtttccac tttttaaaaa ttatttagct 4980

cattaggctg aaaacttctc tttgttacat tttattacac ttcagtgtaa tatgtgtaag 5040

atgtacattg cttctctcta gaaaggtgag acaagttgaa gcagggttgg gggtgggtgc 5100

ttccagttca taggtaaata ggagacaaac ggttgcattc ttttgagttt ctgattatcc 5160

tttcactgaa tacacaattt acatgcaaga tgccatagag gaatagtcac ttatgcctga 5220

gtctggctta gtgaatctgc atttttacat aaaaaactgg gcagagaaag ccaatcagat 5280

acacatttgt ctcaggtgag gagagggatg actttgggtt ctgtcctttg tcccccacct 5340

gtaaagataa tctatcaatt gccaatttat attgccaggg tcaaattcaa cagaactgtt 5400

ttagtgtaaa gatcttgagg cccacaagaa atttcctttc tgacaaatta tgagggaggt 5460

atatagcttt cgaaatcttt gtagttattt ttttatttta ttatttgggt tttttttttc 5520

tttattgaca aataattgta tatactcaca gggacatagt gatgtttcaa tacagaaaag 5580

ttatagtgag cagagcagga taatttcata tcctttgtta aaggaaaata aatctccggg 5640

acaccccact aagccaaata atagttatct tatttagaaa taaaatggga ggcaggtttg 5700

tttgatggag ttcctagctg aggtgggaga attgcttgaa cctgggaggc cgaggttgca 5760

gtgagccgag atcgcgccat tgcactccag cctgggcaac aagagcgaaa ctctgtctca 5820

aacaaacaaa gactatagaa aagctatttg tgaaaatgct ttttgatgtg ctgttttatg 5880

tcacagaatg caacctgtgt tttgattcag caagttcaaa acactctttt tgtggaatct 5940

aagaattgat tattttgatc ctattgagct ttcataagaa aatatgaata tccagttgta 6000

aaaactagaa ataagctata agctatctgt ggaatgcttt gtgaggtgct gttttatatc 6060

ataaaattga acttgtgttt tgattgaaca agttgaaatt actcattttg tagaatctaa 6120

gaagtaacgt tttggaactt cttgagccct tattaaaaaa tagaaatatt cagtcctaaa 6180

aactagaaac aagccatccg tgcaaatgca ttgtgatgtt ctgttttgta tcataaagtt 6240

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atctgtcaaa atgctttggg atgtgctatt ttatgtcacg gaatgaaacc tgtgttttaa 6420

ttcaataggt tcaacacatt cttttggtag aatctgagaa gtgacattcc caaacctctg 6480

aggcctttaa aagaaaatac gaatattttc ctctaaaaac tagaaacaag caatgcgtgg 6540

aaacgctttc tgatctgtta gtgtcacaga ttggaaactt tgttttgatt gagcaagttc 6600

aacgcactct ttgtaggatc taagtagtga catttccaaa cctattgagc ccttataaga 6660

aaatatgaat atttagtcct aacatgctat ctgtgaaaat gctttttttt tttttttttg 6720

gcacagagtc ttgctgtgtt gccaagctgg agtgcagtgg tgtgatctcg gctcactgca 6780

acttctgcct cctgggttca agcaagtctc ctacgttagc ctccctagca gctgggacta 6840

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agtgctggga ttacagacgt gagccaccat gcctgactga aaatactttt tgctatgctg 7020

tttcataaca cagaattaaa cctgtgtttt tgtgagacag gttccaaaca ctctttttgt 7080

agaatctaaa aaagtgatgt atccaaacct tttgagccat aataagaaaa catgaatatt 7140

tagccctaac tgctggaaac aagctatctg tcaacacact ttgtgatgtg atgctttata 7200

tcacagaaat gaacttatgt tttgatgaaa cagattcaaa acactattgt agaatcttaa 7260

gaagtgacat ttctgagcct attgtgacct tataggaaca tacaaacatc cagtcctaaa 7320

gtctacaaac aagctatctt ggaaaacact ttttgacgtg cagttttata acacagaatt 7380

gaacctgcat tttgataaaa acacgttccc aactctcttt ttgtagaatc taagaagtga 7440

catttcgaat ctattgagca tttacagtaa cgtatgaata tcttgtaata aaaactagaa 7500

acaagctatc tgtaaaaaca ctttgtgatg tgctatttta tgtcacagaa tggaacctgt 7560

gttttgtttc agcaagttct gaactctttg tagaatctaa gaagtgacgt ttttgacctt 7620

attgagccct tataagaaaa tacaaatatc cagctataaa aactagaaac aagctatcag 7680

cgaaaacact ttttgctgtt tcatatcaca aaattgaacc tgtatactga ttaaacagtt 7740

tccaaacact ttttttgtag actcttaaga agtgatgttt ctaaggcagt gaggccttat 7800

gggaacatat acataatcca gtcctaaaaa ctagaaacaa gctatctgtg ataaccattt 7860

gtgatatgct gttttatgtc agagaatggt acctgtgttt tgattcaaca actgtgagac 7920

actctttttg tataatctaa gaagtgatgt caccaaacct attgagtttt ataaaaaata 7980

tgaataaccc taaaaacgag aaacaagcta tctgtcgaaa atgctttgtg atgtattttt 8040

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actagaaaca agttatctct gaagatgctt tgtgacgtga tgttttatgt cacaaaatgg 8400

aaactacgtt ttgatttagc aagttctaaa cactttttct agaatataaa aagtgacatt 8460

tctgagctta ttgagctctt agacgaacat acaagtatcc actcctaaaa atgagaagaa 8520

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acactctttc tgtagaatct aagaagtgaa atttccaaac ctgttaagcc cttataggaa 8640

catatggata ttcagtctta aaaactagaa acaagctata tgtgaaaatg cattgtgaag 8700

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ttggtagaat gtaagaagtg atgtttccaa acctattgag cttctataag aaaatatgaa 8820

tatccagccc taaaaactag aaataagata tctgtgaaaa cactttgtga tgtgctgttt 8880

tatgtcacag aatggaacct gtgttttgag ttgacaagtt ccaaacactc tttttgtaga 8940

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tcctaaaaat gagaaaaaaa gctatgaaat tgcattgtga catgttgctt tatgtcacaa 9060

aatggaatct ttgtttttat tcaacacttt caaaactttt tgtagaatgt aagaagtgac 9120

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gctctctgtg aaaatgcttt gtgatgtgct gttttatatc acagaattga acctgcattt 9240

tgatgaaaca gcttccactc acttttttat acaatctaaa aggtgacatt tcctagcctc 9300

ttgagccctt attggagcat atggatatcc tgtcttaaga actagaaaca agctagctga 9360

gaacatgctt tatgacatgc tgttttatgt aacagaatgg aacctgtgtt tttagtcaac 9420

aagttccaga cactcttttt gtagaatctt aggaagtgac attttctatt tttattgagc 9480

ccttataata aaatattaat atttagtcct aaatattagg aaaaaaccta cctgtgaaaa 9540

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aaacactgta gaatctaaga agtgacatta ctgagcctat tgagctttta taggaacata 9660

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gttttatgtc ataaaaatgg aacctgcctt ttgatgaaac agcttccaaa caggtttttt 9780

tttagaatct aatagttgac atttctggcc ctattgagcc cttatagaaa catatgaata 9840

tccagttcta aaaactagaa gcaagccatc tgtgaaaatg ctttgtgatg tgctgctttt 9900

tgtcacggaa taatacatat gttttgattc aacaagttca agacactctg tagaatctaa 9960

aaagtgaagt ttttgaacct attgagactt gattaaaaaa tacgaatatt cagccctaaa 10020

agctagaagc aagcaatctg tgaaaacact ttgtggtatg ctgttgtatg ttatggaatg 10080

gaacctgcat tttgatgaaa cagcttccaa aacacttttt tgtagaatct aagaagtgac 10140

attttggagc ctattgaacc cttacaggaa aatacgaata tccaatccta aaaactacaa 10200

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gtttcaattc agcaagtttg aaactttctt tttatggaat ctaaaaagtg acatttgaga 10320

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actcaaatac ccagttttaa aactggaaac tgtctcaaaa acactttgtg aggtgctttt 10740

ttatgtcaca gaatgaaacg tgtgttttga gttgaacaac acacaagttt ccaacactct 10800

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gaatggaatc tgtgttttga ttcaagtttg aaacactctg tagaatctaa caagtgatgt 10980

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agctttttgt gaaaatcctt tgtgatgtgt tttctatcac agaattgaac ctttgttttg 11100

ttgaaatagt ttctaaacat acttattgca gaatctatga agttatattt ctgagcattt 11160

gagcccttat aggtacacat gaatatcaga ttctaaaaac tagaaaggag ctatctttga 11220

aaactatttg tgatgtgctg ttttatgtca caaaatgata accatgtttt gattcaaaaa 11280

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atgctttgtg ttgtgctgtt tcatgtgaca gaatggtgcc tgtgttttga ttaaacaagt 11460

ttgaaacact ttttttttgt agaatataag tagtgatgtt ttagaatgaa ttgagccctt 11520

ataagaaaat gcaaatattt aaccataaaa ataagaaaca aacaacctgt gaaatcactt 11580

tgtgatatcc tttttttatg tcacagaatg gtacctgtgt tttgatttaa caaatttgaa 11640

acacactttt tgtagaatct gagatgtgac atttacaaac caatcttaag ccagttagat 11700

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actgaaaaaa taatcgtata ttcatgacta gtagacacag tgttttaaaa ctgattctga 11820

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ttagtggctt ctcattccta gtcacatgaa aaatatttta ctactcttgt gaatggccat 11940

aaataatatg cagaattttt tctgtgtcct aaccttttat ataattggtt ctacagtgta 12000

catcactgtg tgcaactttg ttttgtgtgc tcagacttac attttccagt tttctccact 12060

ttgatacaat tggtctgtgt ttcatacatt ttgtattttc tatagcgttc ctttatatga 12120

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aatgaataaa taaaaatgag agcaaatttc aaacaggtga ttaatttagt gattgtaacc 12240

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ataccattcc acattattct acttccttta acctctacgc ataaaacttg agctgcaggg 12480

aatgttacct cctgttctta aaaagacttg tagttcagtg aggaactcac tcctttcttc 12540

attcatgtgt tcaaataata tagggaaatg aatggaaaag tgaagagaag ttgaagacta 12600

ttatggggat agcacaggat tagtcagcct catggtatta ttgatctgcc ttattccaca 12660

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taacaaagtc cctgctgtca atgaaagggg tcagtccttt gattcatctt tagttaattt 12780

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cactcttggt agatgcctga ccttacctct taccttacta gaacctaaga ccacctggta 12900

taaaatccct taagcacact cagatttgcg tgattttaca atgatgtctg ttcccaaagc 12960

atcctcactt ctcttggagc tgagggtgaa gagctcctct ttcttcccat ccgtgatctt 13020

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ttatttcctc cctggggcct ccctccagtg aatatctctt ctagcattgt cagttgtatc 13140

caacagaaaa gcagagatct ctccattggt ccaaaaacct aagatggact ctcactgcta 13200

aacttctcaa atgaaaattc ctccacttta gtcctgatta ccactcaaac actgttagac 13260

tgggcaggtc actacccctg cctagttctg tttccccatc tacataacag agaaataatt 13320

gcgccttatc tatcctacag aagtgtgaag aggtttgatg tgacagcagt gaaagcaatt 13380

taaaaagcac agagtgctat acataagaag acattttcat aattattccg ctctaacatg 13440

atatctgtat tcatacgatc tcaaagtact tacccaagca tggattctaa ctcttgtgta 13500

tgtaagcaaa ggtgtaagtc tgtcaccctc catgcaaata gaatctcccc tcccttggcc 13560

cctgcatctc accatataca ggaattaact caagatgaat caaagtttta aatgcaagac 13620

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tacgatctac cttaagtcct taaatcagat caaaaagtcc aattaatggt tagagacatg 13920

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gttaatagag aaatgcaaat caaaagcaca ctggtcaaaa tggtgattat aacacagtcc 14040

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ggatagtcat ttagtgttat taatgaattt cataacaaaa tgatcaccat acaaaaaata 14160

caaaatgtgt tttcttccct gagaaaggaa aataaaaact tggaatgccg attcactatg 14220

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ttgataagag atctgtctca gacacttttt cgtttacatc ccgttatctc agaaagcaaa 14640

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cattaggaaa gtgtctggca tatatagtca caacccagtg aatgccatta ttgtttttgc 15000

tattatcagt ataataattg atactaattt tgatgctgag gtaaaataat atctggcagc 15060

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tccattgaat tgactacttg gcccaaactt caccccaact cagtctctct tcaggaagga 15420

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caccatgttg gcccggatgg tctcgatctc ttgaccttgt gatccccctg ccttggcctc 16500

ccaaagtgct gggattacag gtgtgagcca ccgtgcccgg cctgcacact gctttttaat 16560

aagctgatct gtcttcttgt ttacataggc tgtgctatag tcatttaaag ttcaaaatta 16620

ctgctaaaaa gtaattaatc ctttactgaa atattcctgc tatttcatga gctgtcttac 16680

aatttggagg aatctatttg tcactgatgt ttaaaaaaga aagtcacagc agggaggctt 16740

tagcttcatt gaggaacatt attataaaat aaaatgatcg agggtaattt ttttttgtcc 16800

ttgtggtact gtttctgcag atctacatta atctgagcat ttaaagtaat aataaatttg 16860

ttatatcctc tttattattc acttcaccat ggtagcccct agtggtaaaa ggagatgtaa 16920

attgctcagt gctcacattg cagggaattt tttcctcagt tgaataaaaa ggagttaagc 16980

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gaaatgaatt gaatttttga cccactctgg cttccagctt tcatgggagc ctatacaggg 17160

ggatgatgaa gagggatata agagaataaa tgattgctct attaatctac tttaattgat 17220

actaaaatct gacagcgaat tacaagttcc aggcagtaag gcttaccaat tcattggtaa 17280

tttcaaggtt ctactttgct ttctttttgc cttcagctcc ttgcaaagga cacctttttt 17340

tttttttttt tttttgagat ggagtattgc tcttgttgcc caaattggag tgtaatggcc 17400

cttaacatcc gcctcctggg ttcaaatgat tctcctgcct cagcctccta agaagctggg 17460

attacaggca tacatcacca cgcctggcta attttgtatt tttagtagag atggggtttc 17520

tctatgttgg tcaggctggt cttgaactcc tgaccccagg tgatttgcct gcctcagcat 17580

cccccgccca aagtgctggg attacaggta ggagccacca cacctggcca aggacagcct 17640

tttatagttc agtttctcag tttatctttg actattctta attaagcttg acctggttct 17700

ccaccactga cgctattgga gttgcaaagc attttgctgt tataatgata gctcccttga 17760

tggctgttca ttattaactg gttttcaaaa gtgctgcttt taactttcat tttataaata 17820

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ttaacataaa ttcttacaca actagcagta tctcaaaaaa taaatgattt aatagtttat 18000

gacccttata catataatta attgtagtaa aatatcttag aaaatagaat gagtattttt 18060

tataaagata aaaaatcctg attttttttt ctggtcttaa tataaaatta aatgtgttaa 18120

agggaactta taaattacat agtagttcat tgctcaggaa aagaaatgac aaagtaatta 18180

agagtgtaaa attaaaagga ttaatttttc ttaaaggccg atgagttaac aacacgcatc 18240

aatctctctt ccttctccaa acttcagaca aatgatggca aagtaatttt taagaagtca 18300

atttatagag gcaaaaaacc tgaagtacag agagtaggaa agacagtaat agaattgaga 18360

gcagttgaca tccataacat tcctattatt acctccattt tctggataag aatatggaga 18420

agaggaatcg ttaagcaatt tgctgattgt cacatattca gtaagtggca aagttagtat 18480

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aattgtgaag gatgggaagc agatggagaa gtgattgatg aagcaggact gagaaagtgc 18600

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aatggtctct ccattcatca ttttcttttc cctgagtccc ttgaatctta aatatactat 18840

tctgtgaatt aaacatggta aacattagac tttgaccagc gctattatca gaagttcaca 18900

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aattatacta tcccagctcc catcctaaaa tccccttcta aaatagaagg caaaagatca 19020

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ctaaaatgga ctgggataaa acaaataatg tttggaatca aagaacagga aaaatacaac 19140

cgatattgga gcaagaaaaa ataaaaaaga atatgaaaaa tagataagaa atagctattg 19200

gaaaggtaca agaaatacaa ttttaaaacc agtggaacat aagacaaacc acaaaatgag 19260

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ttttttaaga cagagtttcg ttcttgttgc ccaggctgga gttgcaatgg cgcaatctcg 19380

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aacaaaagac ttagacaaat atggggtatt taaataaagg agaatgacgt gcaatctgag 19980

aacaagaagt ccaacagaga aaagcaaaaa tagggagtca gcgagcaacc agtgagatgg 20040

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tgtaattatg aaatactgat ttcaccaaaa ccaatttgat ttaacacatc gagagaacag 20280

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ccatattaag gtagaagaaa tatttaaaag cacttctact tgtgatgtca ttgggggtgc 23280

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ctgttttgtc tttaattttt ataccacatt tattttgtga gtggatttca taaaaggaag 24900

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tgtaataaat tttgtgactt tccacttgaa aacaaagaaa tggaaataaa acctatgtaa 25620

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tcacaaaata gaggcaggta gatatttata tgtgttttgt tggctcaatg atttttttta 27360

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gattctctgg ctccctcctg ggggaaagct gccctgaccc ctcaaggggc ccagcctgag 29460

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caatatcatg aaaatggcca tactgcccaa ggtaatttat agattcaatg ccatccccat 32040

caagctacca atgactttct tcacagaatt ggaaaaaact attttaaagt tcatatggaa 32100

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<210> 75

<211> 117

<212> PRT

<213> 智人

<400> 75

Met Ala Trp Ala Pro Leu Leu Leu Thr Leu Leu Ala His Cys Thr Gly

1 5 10 15

Ser Trp Ala Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser

20 25 30

Pro Gly Lys Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile

35 40 45

Ala Ser Asn Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro

50 55 60

Thr Thr Val Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp

65 70 75 80

Arg Phe Ser Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr

85 90 95

Ile Ser Gly Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser

100 105 110

Tyr Asp Ser Ser Asn

115

<210> 76

<211> 32230

<212> DNA

<213> 智人

<400> 76

gaattcactc atcaccaagg ggaagatgct caatcattca tgagggatct gcccccttga 60

tctaatcacc tcctagtggc cccacttcca acactgggaa tcatattaca acatgagatt 120

tggaggggac aaatatataa accatatcct tccacccctg gtcccccaaa tctcatgtcc 180

ttctcatgtt gcaaaataca atcatgcctt ctcaacagtc ccccaaagtc ttacctcatt 240

ccagaatcaa caaaaaattc ccaagtccca agtctcatct gaagatgagt cccttccacc 300

tatcagccta ggaaatcaaa gacaaattga ctcccaaaat acaatgagag tgcagacatt 360

gggtaaacat tcccattcca caagggagaa gttggcaaaa agaaaggatc tacatgcccc 420

atacacgtca gaaatccagc agggcagtta ttaaatctta aagctccaag gtaatctcct 480

ttgacttcat gtcccatatc cagggcacac tggtgcaggg ggtgggctcc caaagccttg 540

gacaactcta cccctgtggc tttggaggat gtcgcccctg tggcttctct cacacgatag 600

agttgagtgc ctgtggcttt tccagattca gggtgcaaac tgccagtgga tctaccattc 660

tggggtctgg aggacagtgg cccccttccc acagctccac taggcagtgc cctggtgggg 720

acattatatg ggggttcaac cccacattct ctttggcact gctctagtag aggttctctg 780

tgagggctcc atgctggcag gaggcttctc tctgggcacc tagggtttct catacatttc 840

tgaaatctag agtgaagatg ccaagcctcc ttcactcttg cattctgggg gcctacaggc 900

ttaacaccag atggaagttc ccaaggctta tagtggcttg cactctccaa agaagcagcc 960

taagctgtac ttggggccct ttgagccaag gctggagcca gaggaaccag gatgtggaga 1020

gcagtgtccc aaggctgcac aggcagcagt ggccatgggc atggcccaca aaaccatcct 1080

ttccctcttg gcctctgggc ctgttatggg aaagaccacc tcagagattt ccgaaaggcc 1140

ttcaaggcct ttttcccttt gttctggata tgagcactta gctccctttt agttatgcta 1200

atctctctag caactggctg ctccatagcc tacttatatt tgtctcctga aaataccttt 1260

tcttttctac cacatggcca ggctgtgaat tttccacatt ttttatgctc tgcttccctt 1320

tgttgatgaa aaaagccaaa ctccataaaa cacttgacga gattgattct gagccacatg 1380

tgagagccat gaactgtggc acagcctcaa aaggtcctga gaacacctgt gcaaggtggt 1440

tgggttgcgg cctgctttta tgttttaggg agacatatca atcaatacat gtaaagtata 1500

cattggtttg gtttggtttg gaaaagcagg acaattcaaa gtggggaatt ccaaatcata 1560

ggtggatttg aagattttct gattggcaat tggctgaaaa agttaaatta tctaaaaagt 1620

tgaagtcagc aaaaagcaat gcttaagata agggggttgt ggaagccaag tttcttgtta 1680

tgtagatgaa gcctccacgt tccagagaga agagatggtc aatgtctctt atcagaacct 1740

aaaaggtgcc agactcttgg ataaatctct cctgaatcag gaagagacct ggaaagggaa 1800

aaagattctc aacagaatat acatttcctc cacaagagac ggctttgcag ggcccttcca 1860

aaatgtgtca gagaaatata ttctggcata aaatacttta atttccttcc atgcctgcca 1920

cctgtcatgt gatgctatac cagaatcagg ttgggatttg atatcttatt gctacaaaga 1980

gtctgctttg tcagtcttaa gctccctgtt ttaatgttaa cactggtcag ctgagcctaa 2040

gctccaacag ggagagggta tagtgaggga gtccaaacca ccctcccctt cctgtcatgg 2100

cctgaactgg ttttccaggt ttctttggaa tccccttgga ttagcatttt attttgtcgt 2160

ttacaccttt taaatataag ttccaacttt aagtcatttc tttgctccca tatcttacca 2220

tagactgtta gaagcaacca ggtcacacct tagaaacatc tgcttagaaa tgtcttccac 2280

agatgcccta agtcatcact cttaaggtca accttccaca gatccctagg gcatgaacac 2340

aatgcagcca agttgtttct taggatttaa caagcgtgac ctttacacca gttcccaata 2400

agtttctcat ttccatctga gatttcatca gcctggcttt cacagtccat atgtctatca 2460

gcattttggt gacaaccatt taatagtctc taagaaattc caaactttcc ctcatcttcc 2520

tgtcttcttc tgagtcctcc aaattcttct aacctctctg cctgttacct gattccaaag 2580

ctgcttccac attttcaggt atccttatag caatgttcca ctcctcaata ccaatgttct 2640

gagttagtct atttgtgtta ctagaaaaaa aaaaaaaaca tgaatctggt aatttataaa 2700

gaaaagaggt ttgcaccagg cactgtggca aggaagggag gattaactag ctcacagttc 2760

tgcagccatt ccggaaacac ggccctggca tctgcttctg gcgaggcctc agggagattg 2820

caatcacggc agaaggcgaa gggggagcag gcatgtcaca tggcaagagg gagcaagaga 2880

agagaagtgg cacgtcctag acttttaaac aaccagctgt cacagggact aactgaggga 2940

gaactcactc atcacctggg agatggtgct aggccattca tgaggggtcc agccccatga 3000

tctaatcacc tcccaccagg cccacctcca acactgggaa tcacatctca acatgaaatt 3060

tggagagaca cacatccaaa ctattgcacc acaggaagct ggaagaggtg gacggtcctc 3120

ccctggagca ctcagagaca gccaccaaca ccttgatctc agattcctga ctcccagaac 3180

tctgaaaaaa tttttgttgt tttaagccac atttgtgata ttttgttacg gcagccacag 3240

cacggatata gctggtaaca gagttcttta gcctccaaaa tacaagcctg gggtaaataa 3300

ctattgaatt tggccacatg gaaatcagga agaatgtaat aagcatcatc gatggacggg 3360

atgacctggg agatcgtggc aagtttaaag ctaattggaa gttggcaacc aaaaaatcct 3420

gtcttgcaaa ttgccaggaa attgccaaga aaacttttag aaaacatggt taaagatgga 3480

gaaacctgga tgaatccctg gtttctgaag aggtgcttag gcattgaagt gagactgatg 3540

agacttcaca ctgtaccttc agaagggcag acactcacga gatcatcaac cacggctccc 3600

tcgctgggag gcagacacag agctggaggc ggcggccaca aactaggtgg gcagagaggc 3660

gtcagcatcg ggacttgcgg gaggccctgg gaaggaacag gcagcggtgg ggcctggaca 3720

gccctgggga aaggaagtta cttggaggag accaggggct tgcatttggg ccaaaaccaa 3780

ggacaagaga tcagctggtc ccagggaact ctggagccca gcaccccacc acgggtgcag 3840

ggtcctgaca acccgagagg gctgtgggca ccgggcacca gcctgtgggg attctgaagg 3900

ctgctgccca gccacacgtc ccggttctga acaaagggtt caagagacac ctgcaaacct 3960

acctttctga gagcagcctc ttagcctcag ctggtattgg cctttggtca ccccacatgc 4020

cccgacagtg gggcctggcc tcagaaaggg gcccctccat ttgtactttc tatctgatcc 4080

ttgacacagt gctaacacca aagaccaaac ccgaatcttg gttcacatac tctgcaaaga 4140

aatgactaag actagttctt ccggaggtca gttttagaac gtttattctg acttaattct 4200

gccttatctc tgtgcaccaa gaaaactatc tgcacatctg tagtaaaatg tgaaggtacc 4260

ttcattttgt ttgtatacta aacttttaag aaatacctca ctttttaaaa cttggttttg 4320

tgttttgtat gcttataata ttttccataa tagatcattt taatgatgaa ctctgagtct 4380

tctgacagaa tgcagatcaa tggattccta gccatcaggg aggcgttgat tgcaaagggg 4440

cctggtggaa tttttggaga gattctacat cttcttgcaa ctgttcatct ggattacggt 4500

ggtggttgca tgactgtgca tttgttgaaa cttacatgtc acaggatgga ttatactgaa 4560

tgtaaactac acttgagtaa atatgacttt taaaacttta aaaagttggg ggatggttca 4620

ctgccccggc tcgaagcccc ctggccacgc tgcctggcca gcccaccccc atccctgcca 4680

gcgcttgcct ccagcgtccc aacagcctcc tgaccccctg ggctgctcta aaccctcagg 4740

agcgcagcca tccgggatca gctggatgga gatggggagc ccgagactcg tgccacacca 4800

cgtcctcccg cccacaccag ccacacgcag acgtcaaagc agcactgtcc tcgcacgcac 4860

tgctcccacc caccctggca cggccattcc aggcctgggg caggaaggca gatgctcccc 4920

ctgcccccag acacaagcat tcctgcacac acccccagca cacacacgca ctcccatgcg 4980

cacactgaca cacacaggtg tgtgcagctg agacacagcc cgttcccagg aagcccagcc 5040

cccatcactg agggaaaggg gcagcaccgt agggccacag gagtggcagc tggacacaga 5100

gccaggagct ggtgaaggcc caggccactg aggcgggctg ccggcatggc tgggcgtgaa 5160

ggccagaaga gggcaggagg ggctgggggc actatgccta ttgggcctag gtgggcacac 5220

gccgggcagg agaggaacag cccagcccct cagacaggaa ggggtggggg caggggccat 5280

ttgtggaggc cagggcaggg ccagcacccc aaggaaaagc agagcagggt gagaacggac 5340

atggggctca gagctgagca ggcctgctgg gccccaggag ggagacacag atgaccggag 5400

atctcaaggc tggcagaggc cagagatgga gccccagctg ggaagccatc ctccttcctg 5460

ggggcccacg ctgcccggcc cctccagccc agcaagcttg gggcattgga tagaaccggg 5520

agagagccga ccaggcactg aggcccctgc cccaaatgcc cacagcctgg ggaaaatgag 5580

caggtacatg ggaggggcaa gtggagcccc aggcacaccc acacagtgca cacggcctca 5640

cctgggccgg agggggcagg aggctcgcca ccccgctgtg gtttctctcc taatctcacc 5700

ctgggtttct ctcacacttg atgcagatga tgtttctctg acattgtgga ctaagagttg 5760

gtgctggaag gggttagcca tcttggagat gttgctatgg gatgcaggga ttttgcgtgt 5820

gagaaggaca tgattatggg gggaacggag ggcaaactgt catgggttaa aatgtgtccc 5880

ctataaattc atgtgttgaa gtcctaaccc ccaggaccgc agaatgtgac cttgtctgga 5940

aacagtcttt gcagctgcaa tcaagttcag atgaggtcac cctggagtag ggcaagcctc 6000

tgatccaata tgactgctgt cctcatgaaa agggggaatc tgggcacaga cagcacgtgg 6060

ggagaacgcc ctgtgaagat ggtgctgctt ccataagcca agagcaccag agacggccgg 6120

caaagcccag cagcaaggag agagcctggg acagagtctc ccatgacaca gaggagccag 6180

ccccaccgag gcctccatcc cagatgcccg gcctccagaa ccaggacgga ataaacgtct 6240

gttgtttaag ccacgcagtc tggggtgcag tgttgccagg gccacagtta acggatacga 6300

gtgttgtcct gagctgccag ccccacaggc tgcacgaggc ctccctgccc cagcccagtg 6360

cagactcccc agccccctgg gtgtgccatg ggcagtgggg ggcccctcac tccgtcctcc 6420

cccagcctgg gaggttgagc ccattatgag ctccatgggg tgaagctgga acgagaggct 6480

gggagccgac tgggagcctg cggctggagg atggatttcc ccagggaccc acacgtgcac 6540

ctccacctgt ctcctggaca ttctctctga gggcagggct ggtgccagct cagggatcca 6600

gcagggtcac aagggcaggc cgggtccttg tggagagcac atttagtggg agggacatga 6660

tttcccttca aagtgcccat tctggacgct tcccgttcca tgctggacgc ttcctcttcc 6720

acgctggatg cttcctgttc cacgctggat gcttcctgtt ccacgctgga tgtttcctgt 6780

tacactctgg atgcttcctg ttccacactg gatgcttcct gttccatcct ggatgcttcc 6840

tgttccatgc tggacatttc ctgttccact ctggatgctc cctgttccat gctggatgct 6900

tcctgttcca tgctggatgc ttcctgttcc atgctggaca tttcctgttc cactctgcat 6960

gcttcctgtt ccactctgga tgcttcctgt tccacactgg acgcttcctg ctccacgctg 7020

gacgcttcct gttccatgct ggatgcttcc cgttacattc tggatgcttc ccgttccatg 7080

ctggacgctt cctgttccac gctggacgtt tcttgttcca ctctggatgc ttcctgttcc 7140

acgctggatg cttccttttc cacgctggac acttcctgtt ccgcgctgga cacttcctgc 7200

tccacactgg acgcttcctg ctccaggctg gacgcttcct gttccatgct ggatgcttcc 7260

tgttacattc tggatgcttc ccgttccatg ctggacgctt cctgttccac gctggacgtt 7320

tcttgttcca ctctggatgc ttcctgttcc acgctggacg cttcccattc cactctggat 7380

gcttcctgtt ccatgctgga catttcttgt tccactctgg atgcttcctg ttccatgctg 7440

gatgcttcct gttccatgct ggatgcttcc tgttccatgc tggacgtttc ttgttccact 7500

ctggatgctt cctgttacat gctggatgct tcctgttcca tgctggacgt ttcttgttcc 7560

actctggatg cttcctgttc catgctggat gcttcctgtt acattctgga tgcttcctgt 7620

tccatgctgg acatttcctg ttccactctg gatgcttcct gttacattct tgatgcttcc 7680

tgttccatgc tggacatttc ctgttccact ctggatgctt cctgttacat tctggatgct 7740

tcctgttcca tgctggacat ttcctgttcc actctggatg cttcctgtta cattctggat 7800

gcttcctgtt ccatgctgga catttcctgt tccactctgg atgcttcctg ttacattctt 7860

gatgcttcct gttccatgct ggacatttcc tgttccactc tggatgcttc ctgttacatt 7920

ctggatgctt cctgttccac tctggacgct tcccattcca ctctggatgc ttccttttcc 7980

atgctggacc tttcttgttc cactctggat gcttcctgtt ccatgctgga tgcttccttt 8040

tccattccgg acacttccta ttccattctg gacacttcct gtgcgacacc tcctcgggct 8100

tttggtctgc ccagtccctc tggcctcata ccatcccccc ttacctccca cttccacgtt 8160

cgtccttcct cagctcctcc ctctctctag agcttcggcc tggcaaggtc cctcctgatc 8220

tcagtccagg ctcccccagc acaggtagga gacttgcacc tgcccttgga cctccccacc 8280

ctgcatgatg ccagcatccc ccaggcccca gggaggcccc atttctctct ctgcttgtag 8340

tccagtggcc ctggagtgcc actgcaactc gggtgtgccc ctcgcctctg aggaagctaa 8400

gtgccctaag ctaagcagag gccatcccct ctgctcagcc ccagggccct gccccctacc 8460

ccttcccctc acctgcacca caggctctgg ccaactctgc ccaggctctg aatgggcccc 8520

tctggctccc ctctgctgct acactgccct gcaccacctc cactcagctt cagtgtgttc 8580

atccacctgt cccacgtccc ctcggccccc aggagcacag ctggtggccc tggctcctgg 8640

cagcccatct tgttccttct ggagcaccag cctcagaagc cttcctgtgc agggtccact 8700

cggccagccc tgggaccctc ctggtctcaa gcacacacat tctccctgca gccagacctg 8760

cccctgcctg tgagctcaga cctgagcctt ggaacgcctt cccttctcca tcccagctcg 8820

cctttgccag ctgctcagcg ggatgaactc acactcccct ccctgcacca tgagtgagag 8880

ccagctggag agacgcccag gccaaagcag ccaccagggc ccagtggggg tcagaagctt 8940

caggtgagag gcccaggtat tgagaggctg agaccacggg cagaatggtc ataatcactg 9000

ccagtatcag tccagcccca gggactcaga gacagagaaa agagcagtga acaaggtccg 9060

ggctccccac cttctcccac gagtatgggg gcagccacca cccccatccc cacacaccca 9120

tgaggcagcc tcggctgtgt ctggactccc ccttaccctg tgacacagaa accaccagaa 9180

gaaaagggaa cttcaggaag taagcggtgc cgccggtttc aatcctgttc ttagtctttg 9240

cagcgtggag ttcacacccc tggggacctg agggccgagc tgtgatttcc taggaagaca 9300

aatagcagct gacggcgtgg gcaagtctgc ccacatgtac cgcgccaaaa caggaagggc 9360

tgagaccccc acctcggtga gtagggtcag cacagggcaa gggcacaggc tcgggaggag 9420

aaggacagag cctgggtgca gccgtgggcg ctcctggacc tcagctgctg aacaggctac 9480

aagaggctgg ggagacgtgg gggcaaggcc agccccacat ggagacccaa gcggagccag 9540

cacgggggag gtgggcagcc ttcaggcacc aacgcccacc cagtgcaaga tgacggggac 9600

cgtgggcagg ggcttccaag ccaacagggc aggacacacc agaggctgac tgaggcctcc 9660

atgacgacca ggctgggagc acgaggaacc tgacgggatg cggcagagcc ggccgtgggg 9720

tgatgccagc atgggcagga cccacctgag ctgaggaggc agtagaacga gggaggagga 9780

gaggccccag gtgaacggag gggcttgtcc aggccagcag catcactgga gcccagggca 9840

gggtcagcag tgctggccgt ggggccctct ctcagccagg accaaggaca gcaggtgagc 9900

cgggagcaga gcagggaggg tgagtgtggc agcaggacag gagggtggaa gccaaggagc 9960

ccagaggcag aggcagggac aggggaggca caggggctag gctcagagcc acctgatggc 10020

gctggggcac ctgctggcgg ggagcagggc tgtggtcagc agcggagtgg aggggagagc 10080

tgtgctgagt gcacagatgg gaggagggaa gagtccaggg aggcccagaa aggcccagag 10140

tgcagcaggc ctggggcgag gggaggggtg aggctccgtg cgttcaggga gctgacccag 10200

cagagcagag gccactgagg agctgaggtt ctggagaggc ttccagagca ggagcagtgc 10260

agggacggga ggatctggga gctcacccag gaggggcaca tgggcaaggg caaggggctc 10320

tgttggggag acctgactgg acactggggc tgctccacag catagggaac aagccaagtg 10380

ctgcaaaaac aaaaatgagg ccagaaaaac agcccaaacc tggacagagg gtgccaggac 10440

aggcaggggg gcaacagtga cctgagtgac attgctgccc gggttgaggg agggcagagt 10500

gagcaggggg caggcattgg agttcagggt accaggaccg agcagccaca ggtgagcagg 10560

gcaggtgggg gcagaaggag cagggggcac ctcctggagc tcagcagacc agggcagagc 10620

aactgaaggt gaacaagggc aggtgggagg caggatgagc agggggaaga ccctggagct 10680

caggggacca gggcagagca gcctcaggtg cctcaggtga gcaggggctg gtgggtggca 10740

ggacgagtag gggacagctc ctggagctca ggggaccagg acagagcatc aagagctgag 10800

catggctagt gggaggtggg cgaacagggt gcagcccctg gaactcggga ccagggcaga 10860

gcagcggcag gtgagcacgg gctggtggga ggcaggagga acagggggca gctctgggac 10920

ttcaggggac caggggaggg catctgaagg tgaacagggg ctggtggggg caggaagagc 10980

agggggaagc ccctggagct caggggacca gggcagagca gccacaggtg agcaggggct 11040

ggtaggaagc aggaggagca ggggacagcc cctggagctc agagcaccag ggcagagcac 11100

cctcaggtaa gcaggggcag gtaggaggca ggacgagcag gggacagccc ctggagctca 11160

ggggacagag gagagcatca gaaggtgagc aggactgagg cttagcctca gggaatcaga 11220

gcagagcagc cacaggtgag cagggccggt gggaggcagg acgagcaggg gacaggcact 11280

agagctcagg gcaaggcaac cacaggtgag cagggccggt gggaggcatc actcagctcc 11340

tagattttgg caggagctgg gtagttgctg gcagcagaca gctgagggct ggtgaaagtg 11400

cagtgcagcc tcctggtgcc aggaagggag tgtgagccca tcccactgag cagttggcaa 11460

gggtgagctg ggatggagaa gggaaggcat tccagggctc ggggctgagc tctcaggcag 11520

gggcaggtgt ggctgcaggg ggaatgtgtg cttgagacca ggagggtccc agggctggcc 11580

ccagcggacc ctaggcagga aggcctctga ggctggcgcc ccagaaggag caagatgggc 11640

tgccaggagc cagggccacc agcacaatga agctgagtgg aggtggtgca gggcagtgta 11700

gcagcagagg gctgccagag gggcccattc agggcctggg cagagtcagc cagagcctgt 11760

ggtgcaggtg aggggaaggg gtggtgagcg gggccctggg gctgagcaga ggggatggcc 11820

tggctgaggg cagggcactt agcctcctca gaggtcaggg gcacacccca cctgcagtgg 11880

gactccaggg ccactgggcc agcggcagag agaaatgggg cctccctgtg gcctgggggt 11940

cctggcacca cgcagggtgg ggagggccaa gggcaggtgc aaggctccta cctgtgctgg 12000

ggggcctggg ttgagcccag cagggacctt gccgggggaa gctctggaga gagggaggag 12060

gtgggctggt ggccgagaag gccaggccag ggctgggagg gtgaggttgt ggtgactgag 12120

cctccagaag taatgcagga cactgggagg cagggggcat ccaggcactc agggccctga 12180

cctgggctgc tgcacactgg ggctaagggg aaaggagggg agaggctgag gaggaggctc 12240

caggaggcta ttccaaggca gggggttccg gggccctggg gctgaagggc gccgacccta 12300

tgcagtgtct ggcccctctg ctgcacagaa gaaaagggcc ttggagggca gagggcaggc 12360

tatgaccagg gccctgggca agtcaggccc actcactagc ggagggccac gctggggcgg 12420

cagggtcagg agcttcaggg gactcggggg acccacgaga agccatctga gaacagtgtc 12480

cactggtcaa gccaggcacc cataaaaggc tggagtgggg ccaatgggca tgagccgtcc 12540

ctgaggtggc accgatggcc agagctgagg ccaagctaga ggccctggac tgtgctgact 12600

cccggcaggc acagagcgct gacctggctg ccgagccccg cctcctaggc tgcaggggtg 12660

cctgcagaag ggcaccacag ggccaccggt cctgcaagct ttctggggca ggccgggcct 12720

gactttggct ttggggcagg gagggggcta aggtgacgca ggtggcgcca gccaggtgca 12780

cacccaatgc ccgtgagccc agacactgga ccctgcctgg accctcgcag atagacaaga 12840

accgaggggc ctctgcgccc tgggcccagc tctgtcccac accgcggtca catggcacca 12900

cctctcttgc agcctccacc aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga 12960

gcacctccga gagcacagcg gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg 13020

tgacggtgtc gtggaactca ggcgctctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc 13080

tacagtcctc aggactctac tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcaacttcg 13140

gcacccagac ctacacctgc aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga 13200

cagttggtga gaggccagct cagggaggga gggtgtctgc tggaagccag gctcagccct 13260

cctgcctgga cgcaccccgg ctgtgcagcc ccagcccagg gcagcaaggc aggccccatc 13320

tgtctcctca cccggaggcc tctgcccgcc ccactcatgc tcagggagag ggtcttctgg 13380

ctttttccac caggctccag gcaggcacag gctgggtgcc cctaccccag gcccttcaca 13440

cacaggggca ggtgcttggc tcagacctgc caaaagccat atccgggagg accctgcccc 13500

tgacctaagc cgaccccaaa ggccaaactg tccactccct cagctcggac accttctctc 13560

ctcccagatc cgagtaactc ccaatcttct ctctgcagag cgcaaatgtt gtgtcgagtg 13620

cccaccgtgc ccaggtaagc cagcccaggc ctcgccctcc agctcaaggc gggacaggtg 13680

ccctagagta gcctgcatcc agggacagac cccagctggg tgctgacacg tccacctcca 13740

tctcttcctc agcaccacct gtggcaggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca 13800

aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg gacgtgagcc 13860

acgaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca 13920

agacaaagcc acgggaggag cagttcaaca gcacgttccg tgtggtcagc gtcctcaccg 13980

tcgtgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaaggcc 14040

tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aaaccaaagg tgggacccgc ggggtatgag 14100

ggccacatgg acagaggccg gctcggccca ccctctgccc tgggagtgac cgctgtgcca 14160

acctctgtcc ctacagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 14220

gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc 14280

gacatctccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacacct 14340

cccatgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc 14400

aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 14460

tacacacaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaatgag tgccacggcc ggcaagcccc 14520

cgctccccag gctctcgggg tcgcgcgagg atgcttggca cgtaccccgt ctacatactt 14580

cccgggcacc cagcatggaa ataaagcacc cagcgctgcc ctgggcccct gcgagactgt 14640

gatggttctt tccgtgggtc aggccgagtc tgaggcctga gtggcatgag ggaggcagag 14700

cgggttccac tgtccccaca ctggcccagg ctgtgcaggt gtgcctgggc cgcctagggt 14760

ggggctcagc caggggctgc cctcggcagg gtgggggatt tgccagcgtg gccctccctc 14820

cagcagcagc tgccctgggc tgggccacgg gaagccctag gagcccctgg ggacagacac 14880

acagcccctg cctctgtagg agactgtcct gtcctgtgag cgccctgtcc tccgacctcc 14940

atgcccactc gggggcatgc ctagtccatg tgcgtaggga caggccctcc ctcacccatc 15000

tacccccacg gcactaaccc ctggctgccc tgcccagcct cgcacccgca tggggacaca 15060

accgactccg gggacatgca ctctcgggcc ctgtggaggg actggtccag atgcccacac 15120

acacactcag cccagacccg ttcaacaaac cccgcgctga ggttggccgg ccacacggcc 15180

accacacaca cacgtgcacg cctcacacac ggagcctcac ccgggcgaac cgcacagcac 15240

ccagaccaga gcaaggtcct cgcacacgtg aacactcctc agacacaggc ccccacgagc 15300

cccacgcggc acctcaaggc ccacgagccg ctcggcagct tctccacatg ctgacctgct 15360

cagacaaacc cagccctcct ctcacaaggt gcccctgcag ccgccacaca cacacaggcc 15420

cccacacaca ggggaacaca cgccacgtcg cgtccctggc actggcccac ttcccaatgc 15480

cgcccttccc tgcagctgag gtcacatgag gtgtgggctt caccatcctc ctgccctctg 15540

ggcctcaggg agggacacag gagatgggga gcgggtcctg ctgagggcca ggtcgctatc 15600

tagggctggg tgtctggctg agtcccgggg ccaaagctgg tgcccagggc aggcagctgt 15660

ggggagctga cctcaggaca ctgttggccc atcccggccg ggccctacat cctgggtcct 15720

gccacagagg gaatcacccc cagaggcccg agcccagcag gacacagtat tgaccaccca 15780

cttcctgtcc agagctgcaa ctggaggaga gctgtgcgga ggcgcaggac ggggagctgg 15840

acgggctgtg gaccaccatc accatcttca tcacactctt cctgctaagc gtgtgctaca 15900

gtgccaccat caccttcttc aaggttggcc gcacgttgtc cccagctgtc cttgacattg 15960

tcccccatgc tgtcacacac tgtccccatg ctgtccccac atgtccctga cactgtcccc 16020

catgctgtcc ccacctgtcc cggacactct cctccgcgct gtcttgacct gtgcccaaca 16080

ctgtccccca cgctatcccc ccatccccaa caatgtcccc cacagtttcc tcctgtcccc 16140

tatccccgac actgtcctcc acactgtccc cacctctccc tgtcactgtc gcccatgctg 16200

cccccacctg tcccaacact ttcctccaag ctgtcctcac ctgtccccaa cactctcccc 16260

cacactctct ccacctgtcc ctgacactct cccccatgct gtccccacct gtccctgatg 16320

ctgtcctcca cactgtcccc acctctccct gtcactgtcc ccatgctgtc ccctgtccct 16380

cacactttcc tccatgctgt cctcacctgt ccccaacact ctcccccact gtctccacct 16440

gtccctgaca ctgtccccca cactgtcccc acctgtccct gatgctgtcg tctgtgctgt 16500

ccacatactg ttggtgacct ggctctgttc tccaagttca agcctcagag caggcagtgg 16560

tgaggccgtg gcacctgggt ggcctgaggg gtgggcgggc cttgggggca gggctgtggc 16620

ctcgctcacc cctgtgctgt gccttgccta caggtgaagt ggatcttctc ctcagtggtg 16680

gacctgaagc agaccatcgt ccccgactac aggaacatga tcaggcaggg ggcctagggc 16740

caccctctgt ggggtgtcca gggccgccca gaccccacac aggagccgtg ggccatgctc 16800

agccatcacc caggccacac ctgcccccga cctcaccgcc ctcaacccca tggctctctg 16860

gcctcgcagt cgccctctga ccctgacacg ccccccttcc agaccctgtg catagcaggt 16920

ctaccccaga cctccgctgc ttggtgcatg cagggcgctg ggggccaagt gtcccctcag 16980

caggacgtcc ctgccctccg gcccgccagg tgctcacaca aaaggaggta gtgaccagca 17040

tcccaggccc ccactcaggc aggacctcgc cctggagcca accctgtcca cgccagcctc 17100

ctgaacacag gcgtggtttc cagatggtga gtgggagcat cagtcgccaa ggtagggaag 17160

tcacagcacc atcaggccct gttggggagg cttccgagag ctgcgaaggc tcactcagac 17220

ggccttcctc ccagcccgca gccagccagc ctccattcca ggcactcccg tgaactcctg 17280

acatgaggaa tgaggttgtt ctgatttcaa gcaaagaacg ctgctctctg gctcctggga 17340

acagtctcag tgccagcacc accccttggc tgcctgccca cactgctgga ttctcgggtg 17400

gaactcgacc cgcagggaca gccagcccca gagtccgcac tggggagaga aggggccagg 17460

cccaggacac tgccacctac cacccactcc agtccaccga gatcactcgg agaagagcct 17520

gggccatgtg gccgctgcag gagccccacg gtgcaagggt gaggatagcc caaggaaggg 17580

ctgggcatct gcccagacag gcctcccaga gaaggctggt gaccaggtcc caggcgggca 17640

agactcagcc ttggtggggc ctgaggacag aggaggccca ggagcatcgg ggagagaggt 17700

ggagggacac cgggagagcc aggagcgtgg acacagccag aactcatcac agaggctggc 17760

gtccagcccc gggtcacgtg cagcaggaac aagcagccac tctgggggca ccaggtggag 17820

aggcaagacg acaaagaggg tgcccgtgtt cttgtgaaag cggggctgct ggccacgagt 17880

gctggacaga ggcccccacg ctctgctgcc cccatcacgc cgttccgtga ctgtcacgca 17940

gaatccgcag acagggagac tcgagcggga gtgcggccag cgcctgcctc agctgtcagg 18000

gaggactccc gggctcactc gaaggaggtg ccaccatttc agctttggta gcttttcttc 18060

ttcttttaaa ttttctaaag ctcattaatt gtctttgatg tttcttttgt gatgacaata 18120

aaatatcctt tttaagtctt gtacttcgtg atgggagccg ccttcctgtg tccacgcgcc 18180

tcctgccccc ggtgggaagc acggtcagga ggaggctggt ccagctgcac ctcgggggct 18240

ccctgcatac gccccccgcc tcctgcagcc acacgcattg cccgagcgac cctccctggc 18300

ccctgtcgct acatggaccc ccggggtttc tcctcttttc tacatggatg cagtttctcc 18360

tcctgctggg cacggtgctg cctgccctgg tcactctgcg ggggacaggg cctccaggga 18420

aagctgggtc gaggctggga gctggctcag gctgcccagg cagagccaca gggagggcct 18480

tccagaacca accatggtcc gaagcgagag gtgggtgtca gatctgtgtg agtcagctca 18540

ggaccacagc ggggcggctc ccacagcaga catggatcct cccaggccta gagaccagga 18600

atctgagatc aggatgcagg cagggctggt ttctctcaag ccctctctcc ttggcttgta 18660

gacaccgtct cctccctggt cctcacatgg ccatccctct gtgtgcccgt gtcctaagct 18720

tctcttctta taagaacaca catcggatta gattagtgac cccctatgaa cttaatgacc 18780

tctgtaaaga ccccatctcc aaatagtcac attgtgaggc cagggattaa gacttgaata 18840

tatgaatttg taggggccac gatttaaccc atcacagtcc agactctggc ccccaaaatt 18900

catgttcttc tcacatgcaa aacacattca tcctgtctca gcatccccct gggcactagg 18960

tcatgtagca aggacggatt ttcaacagaa ataactattg caacagaaga aagagtccgg 19020

catgacctgg actcaccttc atctgtgcag aggccacagc cttgtaaagg gaggtggtag 19080

ggggagcagg gagggtgctc ggggctcagt cgtcggggaa gggaaaagtt gcccagcgct 19140

ggtcagcgtc cccgggatgg gacccgctgt gtctgtgccg gccactgttg aggtcaggat 19200

tctgtcctcc cagagcctgg agacacaggc cccatccttc ccaatgggga cacttcaggg 19260

agtggctctc aggtcccgag aaagaccctc ctgggtcaca ggaaatgcac agacatcggg 19320

aacggataga aggtcgtgtg gttgcggccc tctcagcaga taccctgaga aagggaggtc 19380

ggggttggtc caaacggtga gttctggtgc acggagcttt ctcaggcagg tgttgacggg 19440

gcaggggtcg gcctaggggt acggccagaa gctgttagaa actgttagtg tctgctcaag 19500

tctttacaag ccaaggttga ggccgagtgg agaggctccg aggagcctgg ctggaactca 19560

gtcaaggaca gggtcttgtt actgcagtgg ctgcggtggc tgcggtggct gcgaaatgcc 19620

gtcggagttg cctgtggcag gagagagacc atctcaccca ggaaggagga gtggttggat 19680

tcgtttgtgt ggcatcgagc agctggagct tcaccaaaca cagagttggg gactaaatcc 19740

ccagactcca ggccctgcca tgccgtggga aggctcgcca ctggagggtg cgctccaggg 19800

ggcctggcct gaactgggtg ctgaagccca gccctttaac tctcaggaca cgctgctgca 19860

gccccgcggg gggtgaggga gagagcacct ggggtgcagg gcgggcagct gctgcatcac 19920

cggctctatc ccaagcccaa ggatggcgtc ccagagatgc aggagagctt tgtccagaga 19980

aggtgccagc cctcagggac cctgctggag agatctccac cctctgccct tcaaggggcc 20040

ctacgggcct ccaggtgctc tggtggggtg ggctccagtc cactgtctga ggatggacgg 20100

cctggccagg ataaggaaag gaaacccagg acggtgccgg gctccgggtc attccgtgca 20160

ctgagcaggc tgagttggga agaagcagat gcttcctgca gctgctgccc cctgcagggc 20220

ctggcgcctg gaccaggttc ccctggggaa attgggcccc tccctgagcc acccggggcc 20280

cacctcccac tttctacctg ggaccgagca tcctccagag ggtcagccct cctgcgggaa 20340

caccatgccc agccccagga ccctccctca actctccagc aaggctgccc ctgcacaccc 20400

cccagcagcc catgctgtga tgtaacatga catcgtgtga catggtgtga tgtcctatca 20460

cagtgtgaca tccctggtgt gatgtggtgt gacatggtgg gatgtggtgt gacatggtgt 20520

gatgtccctg gtgtgaggtg gtgttggaca tagtgtgatg tgatgcgaca gatgtaacat 20580

ccctggtgtg atttggtgtg acgtagtgtg atgggtatga catccctggc ttgatgaggt 20640

ataatatgaa atgatgtgga atggtgtgac atgatgtgat gtgatgggac agggtgtgac 20700

gtccctggtg tgatgtgatg taacaggctg tgacatagtg tgatgtgggt ggtgtgacat 20760

gatgtgatgt ggtgtgatgg tgtgggacat ccctggtgtg atggggtgtg attaaacctt 20820

gattccatgc agcacatgtt tctgtgagca cagggttggg gctaaagtta caggttaaca 20880

gcatctcaaa gcagaacaat ttttctttgt acagatcaaa atggagtttc ttatgtgttc 20940

cttttctaca taggcacagt aacagtctga tctttctttt ccccacagtg tgacatggtg 21000

tgacatttct ggtgtgactc ttgtgttgtg acatttgtgg tcaccccagg atacagaggt 21060

ctctgtggcc aagggaaggg ggagaatgga accatctgag catgttgacc tggaggaatt 21120

ggtggccctt gagtccacga agcccaccct tccaggtgcc cctgccccac gtgacccaag 21180

tgggcttgca gagcagcaag caggactctg gttagacagg aggaaggacc tgccaccacg 21240

tggccttgtg aggagacaga gcgaggctgt gacctcggcg tccgcccagc acagggtgct 21300

gctgaagctc ctccggtcct ctcagcagcg gtctcagagc aaggcccaag gcaggctgaa 21360

gagaggggca gagggaggat gctggggagg caggtgtgag gggactgaga gcccaggttt 21420

cagctgagcc cctccacagg gaaggagcct agctgaacac ccatctcccc acacgctccc 21480

aaccctgcct ctgcccgacc acctcccaga gggcacctcg aaccctctgc tacccacact 21540

cagcaagggg tatggtgccc ccaccaagcc cagccagcaa agcctggcac agccacgcct 21600

gtgcccacca ctcccatggc caaggtcact gctaacatgg caggacagag ccaggcctgg 21660

aggagacaga acatcagtcc catggggaag ctccctgctc acacggcagg gccaggcctg 21720

gagaagacag aacaccccat ctggcatggt actcaggctg cacatgcctg ccacgaacgg 21780

gggccacgcg acaatgcctg ccacacatgg gggccacgca acgatgcctg ccacacatgg 21840

gggccacgcg acgatgcctg ccacacatgg gggccacgcg acgatgcctg ccacgcatgg 21900

gggacacgtg acacacacat acacacacgg gcctcacagg cacacaaatg cttgcgaacc 21960

cagcacccac ccagcacact caggcatagg ctccctgggc aggtcacaac ctcacgcctt 22020

gagctagtcc atgtgccagg cccgtcaccc acgtactcgt ccccggtgct agctattgag 22080

ccacaccgtc ttctctgtgg atccctccca gcccactcag cacaatggac atgctctctc 22140

ccgtccagtg actgcaccgg cctcttcccc tcagcaccca agtctggcca tctcccagga 22200

aacccggacc accacgggca gggaccacgt tcctcactgt ccacgtggac caccccacac 22260

ctgaccccag atgcagtcac actacgtcct gcttcaatat tgaaaagggg aaaagctgga 22320

ggagggtaaa gatgaaagag aaaaaagcaa gaggggaggg tcacattctt ctgaggcttt 22380

gattacatct cactgagccc ccacgttgca tgaaaaggag gggtggaggg agcaattaca 22440

catttgcctt gtgctcagta aatctgcact ttataagcaa ataaacagag tagaggaaga 22500

agtcaaatat gcattcgtct caggggcagg agggatgatt tcttgtctca ttttgtccca 22560

tgtcatgaag accgggctgt taatttatat tgtcagggtg agggaggcca cctgggtaga 22620

cctggcctat ctgctgctgc tctcagtttg gaaacaaaag gaaacgcatg actttttttt 22680

tttttttcat gactcagctt cccacctcaa ctgttctttt tggcatagtg actttagggt 22740

cctgagattt tattttcctt tcacaatggt caagatcaca ccctcagtat tcaggagagc 22800

tggtccaacc cagacccctg ccgtccctgg acgcttttca aatacgtgct gcagtctctg 22860

acactctctc accatggtag aaactgaggt cttggtgagt ctgcagcccc tgctcatggg 22920

gacaatgcag gctgaaaccc gcatttctga ccccaaagct cctgttcctt tcactcaccc 22980

ccacaccagc tctttgagtc cagagctttg tccttgcctg agtcctaccc tcagggacag 23040

gggcccaacc cagccaccaa cacatcatac cctgagaggg tgccaggagc ccagagatgt 23100

ttggagagca cagtagccct ggaagctctg tggagatgct gcacatttct ctattcaaca 23160

gatactcgcc aggtggccag cagcagagat gccacatggc atggagctcg ccttggccaa 23220

caggacaggt gtggggttgg gaggccttcc cagggcactc cttgaagcag agctgtgggg 23280

aaaagttggg gccaatctca gatctccccg tcaacaccgg gtctcctgcc ctcctgggcc 23340

acagaaaact aagctccgtg gatactgcgg ctgggtgggg ccgtggggga gaagaaatca 23400

caacgagtta aaagatcatt ttctaaaact gttatgatca ggactcacat aaccatatga 23460

cgacacattt cagagatgct ctttatctca ttaattaagg tgtcgtaacc agttcaaagt 23520

ggaattctaa gtactacact tacataattg attcaggaat gctaaaagga gttcatagat 23580

agatgcaaaa ctggcctttt ccctggaaga tgaggagcaa ttcattgtcc ttccaaagat 23640

gagaacttga atttctacca actcaaagag cttttgcatt gctatcaatt atgtacaact 23700

tagagcagtg gtccccaaca tttttggcac caggaaccag ttccatggaa gacaattttt 23760

ccacagacca ggatcggggg atggcttggg gacaaagctg ttccacctca gatcattagg 23820

cattagggtg tcataaggag tgtgcaactt agatcccggg aatgtgcggc tcgcaatagg 23880

gttcgctcct gtgagaatct aatgctgcca ctgatctgac aggaggtgga gctcgggcag 23940

gaatgctcac acacccctca cctcctgctc tgtggcccag ttcctaacag gccatgaacc 24000

ggttccagtg catgacccag ggattgggga cccctggctt atagaggtgt aaaatagttc 24060

aaaggaaata aaagatgcag agctccacag aatgaaataa cctggaagag tgtacaagac 24120

gatgccttgc tttccatgga aggcacctac taatttttct caatgtttcc tataaacata 24180

tataactgac tgacagaaac agatccataa tataaagaag acccctgtaa accaatgaga 24240

aaaaaaatca aataatccaa cgaggaatag gcaagagaat tgaacagatg ttttacagaa 24300

gatatccaaa tagccactaa acatatgaaa aggtgttgaa ccacactagt caacagggaa 24360

atgaaaatga aaaaccacat gagagaaagt agttctgatt ccagtaatgc tagagcagct 24420

aatatcagac tagccctttg gcagatggca attataaaca ctggaaacac tgtaagcaca 24480

cacaacaccc acacacacca attgcaggca ctggaacatg accagaagta ggcaaacact 24540

agtaaggatt attccgtgaa atattcgtct gaagtcacac cccagtgcat gtaatgggtg 24600

cagctagagt ttaagcagga aactgcagcc ctcctggtga ggagtgggat gcagggctgc 24660

attttcagag cagctggaaa tgaagagaag atgtccataa aggagaagct caccgaaggg 24720

aaaccacaca atctgcaagt aaactccact gaaacctctg gccgatccct taggtgtgca 24780

tgggtaggga aaactccaaa gggcccagca gaaagcaaca cctgtaagtc gagagaactg 24840

agattccagc tactgccaac tgccaggcag acagacttgg gagtttgagt caactcaagc 24900

taactgctaa cattgaaaaa aacaattaat gctctgctaa gaaagaatgc aaaccccata 24960

gcctgtacgc atgttatcaa catcaggtgc acatccaaaa ttaccatgga tgcaaagaaa 25020

catgaaaatg tgatccatag tcagaagaaa aagggatcaa tggagatcaa ctccaagatg 25080

acctagatgc agatacagtt atcagacaag gactttaaag aagttatgtt aaacatgttc 25140

aaagacttaa aggaaaatac tattataatg agtgactaga tggggaatct ctataagaga 25200

cggaaaatat ttacaagaac caaatgaaaa ttctagaact gaaagtatga ttctgaaatg 25260

aaaaacatca tttttcagag cagggtgaga atggacatgg gactcagagc tgagcaggcc 25320

tggtgggccc caggagggag acacagagga ctgggggatt tcaaggctgg cagaggccag 25380

agatggatcc ccagctggga ctggacctgg gcttatggga gcaacaggtg acccatcctc 25440

cttcctgggg gcccaccctg cccggcccct ccagcccagc acaggcattg gatagaaccg 25500

ggagagagca ggccaggcac tgaggcctct gccccaaatg cccacagcct ggggaaaatg 25560

agcagataga tgggggggca agtggatccc caggcacacc cacacagtgc acacagcccc 25620

acctgggcca gagggggcag gaggctcgcc acccctgctg tggtttctcc cacacttgat 25680

gcaggtgata ttcctctgag attgtggact aagagttggt gctggaaggg gttagccatc 25740

ttggagatgt tgctatgggg tgcagggatt ttgcatgtga gaaggacatg attatggggg 25800

gagcggaggg caaactgttg tgggttaaaa tgtgtcccct ataaattcat gtgttgaagt 25860

cctaaccccc aggaccacag aatgtgacct tgtttggaaa cagtctttgc aactgcaatc 25920

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tcatgaaaag ggggaatctg ggtacagaca gcacgtgggg agaacaccct gtgaagatgg 26040

tgctgcttcc ataagccaag agcagcagag acggccggca aagcccagca gcaaggagag 26100

agcctgggac agagtctccc atgacacaga ggtgccagcc ccgccgaggc ctccatccca 26160

gatgcccggc ctccagaacc aggacggaat aaacgtctgt tgtttaagcc acgcagtctg 26220

gggtgctgtg ttgccagggc cacagttaac ggatacgagt gttgtcctga gctgccagcc 26280

ccacaggctg cacgaggcct ccctgcccca gcccagtgca gactccccag ccccctgggt 26340

gtgccatggg cagtgcgggg cccctcactg catcctcccc cagcctggga ggttgagccc 26400

attatgagct ccatggggtg aagccggagc cagaagctgg gagccgactg ggagcctgcg 26460

gctggaggat ggatttcccc agggacccac acgtgcacct ccacctgtct cctggacatt 26520

ctctctgagg gcagggctgg tgtcagctca gggatccagc agggacacaa gggtgggccg 26580

ggtccttgtg gagagcacat ttagtgggag ggacatgatt tcccttcaaa gtgcccattc 26640

tggatgcttc ctggtccacg ctggacactt cctgttccac gctggacgct tcctgttcca 26700

cgctggacgc ttcctgttcc acgcttgatg tttcctgttc catgctggat gcttcctgtt 26760

ccatgctgga catttcctgt tccactctgg atgctccctg ttccattctg gatgcttcct 26820

gttccatgct ggacatttcc tgttccactc tgcatgcttc ctgttccact ctggatgctt 26880

cctgtgcgaa acctcctcgg gcttttggtc tgcccagtcc ctctggctgc atctcgtccc 26940

ccgctacctc ccacctccac atccgtcctt gcccagctcc tctctctctc cagagtttcc 27000

acctggcaag gtccctgatg agctcagtcc aggctccccc agcacaggta ggagcctagc 27060

acctgccctt ggacctcccc accctgcatg atgccagcat ccccaggccc cagggaggcc 27120

ccatttctct ctctactgct ggcccagtgg ccctggagtc ccactgcaac tcgggtgtgc 27180

ccctgacctc tgaggaagtt aagtgtcctg tccctagcca ggctatcccc tctgctcagc 27240

cccagggccc tgccccttac cccttcccct cacctgcacg ataggctctg gccaactctg 27300

cccaggccct gaatgggccc ctctggctcc cctctgctgc tacactgccc tgcaccacct 27360

ccactcagct tcagtgtgtt catccacctg tcccaagtcc cctcggcccc caggagcaca 27420

gctggtggcc ctggttcctg gcagcccatc ttgttccttc tggagcacca gcctcagagg 27480

ccttcctgtg cagggtccac tcggccagcc ctgggaccct cctggtctca agcacacgtt 27540

ctccctgcag ccagacctgc ccctgcctgt gagctcagac ctgagccttg gaacgtcttc 27600

ccttctccat cccagctcgc ctttgccagc tgctcagtgg gatgaactca cactcccctc 27660

cctccaccat gagtgagagt cagctggaga gatgcccagg ccaaagcagc caccagggcc 27720

cagtgggggg ccagaagctt caggtgagag gcccaggtat tgagaggctg agaccatggg 27780

cagaatggtc ataatcgctg ccagtctcag tccagcccca gggactcaga gacagagaaa 27840

agagcagcac acaaggtccg ggctccccac cttctcccgt gagtatgggg gagtatgggg 27900

gcagccacca cccccatccc cacacaccca tgaggcagcc tcggctctgt gtggactccc 27960

cctcgccctc tgacacagaa accaccagaa gaaaagggaa cttcaggaag taaggggtgc 28020

cgctggtttc aatcctgttc ttagtctttg cagcgtggag ttcacacccc tggggacctg 28080

ggacctgagc tgtgatttcc taggaagaca aatagcggct gacggcgggg gcggggccgc 28140

ccacatgtac ctcgccagaa caggaagggt tgagaccccc acctcggtga gtggggtcag 28200

cacagggcag gggcacaggc tcgggaggag gacagcctgg gcgcagccgt cggcgctcct 28260

agacctgagc tgctgaacag gctgcaagag gctggggaga cgcgggcgcg aggccagccc 28320

cacatggaag cccaagcgga gccagcacgg gggaggtggg cagccttcag gcactgatgc 28380

ccacccagtg cgagacgacg gggaccgtgg gcaggggctt ccaagccaac agggcaggac 28440

acaccagagg ctgactgagg cctccaggac gaccgggctg ggagcacgag gaacatgacg 28500

ggatgcggca gaaccggctg tggggtgatg ccaggatggg cacgaccgac ctgagctcag 28560

gaggcagcag agcgagggag gaggagaggc cccaggtgaa cggaggggct tgtccaggcc 28620

ggcagcatca ccagagccca gggcagggtc agcagagctg gccgtagggc cctcctctca 28680

gccaggacca aggacagcag gtgagccggg agcagagcag cgagggtgag tgtggcagca 28740

ggacagaagg gtggaagcca aggagcccag aggcagaggc agggacaggg gagggacagg 28800

ggctgggctc agagccagct gatggggctg gggcacctgc tggcggggag cagggctgtg 28860

gtcagcagcg gagaggaggg gagagctgtg ctgagtgcac gggcgggagg agggaagagt 28920

ccagggaggc ccagaaaggc ccagagtgca gcaggcctgg ggcgagggga ggggctgagg 28980

cccagcagag cagaggccac tgaggagctg aggttccgga gaggcttcca gagcaggagc 29040

agtgcaggga cgggaggatc cgggagctca tccaggaggg gcacataggc aaggggctct 29100

gttggggaga cctgactgga cactggggct gctccacagc atagggaaca agccaagtgc 29160

tgcaaaaaca aaaatgaggc cagaaaaaca gcccaaacct ggacagaggg tgccaggaca 29220

ggcagggggg caacagtggc ctgagtgaca ttgctgcccc gggttgaggg aggacagagt 29280

gagcaggggg caggcattgg agttcagggt accaggaccg agcagccaca ggtgagcagg 29340

gcaggtgggg gtagaaggag cagggggcag ctcctggaac tcaggggacc agggcagagc 29400

agccacaggc aaacaggaga ggggaggggg ggcaggagga gcagggggca gctcttggag 29460

ctcaggggac cagggcagag acgccgcagg tgagcagggg caggtggggg ggcaggagga 29520

gcagggggca gctcttggag ctcaggggac cagggcagag cagccacagg tgagcagggg 29580

caggtggggg gcagaaggag tagggggcag ctcttggagc tcagaggacc agggcagagc 29640

agccacaggg gaggaggggc aggtgggagg caggatgaac agggggcggc tcctggaact 29700

caggaaacag gggagagcat cagaaggtga gcagggccag tgggaggttg cagagcaggg 29760

gacagctcct ggagctcagg ggaccagggc agagccgccg caggtgagca ggggcaggtg 29820

gggggcagga ggagcagggg gcacctcctg gagctcaggc gaccggggca gagcagcctc 29880

aggtgaaaag ggccggtggg gggcaggagg agcaaggggc agctcctgga ggtcagggga 29940

ccagggcaga gccgccgcag gtcagcaggg ccggtgggag gcaggacgag caggggacag 30000

gcactagagc tcagggcaag gcagccacag gtgagcaggg ctggtgggag gcatcactca 30060

gctcctagac tttggcagga gctgggtagt tgccggcagc agacagctga gagctggtga 30120

aagtgcagtg cagcctcctg gtgccgggaa gggagtgtga gtccatccca ctgagcagtt 30180

ggcaagggcg agctgggatg gagaagggaa ggcattccag ggctcagggc tgggctctca 30240

ggcaggggca ggtgtggctg cagggggaac gtgtgcttga gaccaggagg gtcccagggc 30300

tggccccagc ggaccctggg caggaaggcc tctgaggctg gcgccccaga aggagcaaga 30360

tgggctgcca ggagccagga ccatcagcac aatgaagctg agtggaggtg gtgcagggca 30420

gtgtagcagc agagggctgc cagaggggcc cattcagggc ctgggcagag tcagccagag 30480

cctgtggtgc aggtgagggg aaggggtggt gagcggggcc ctggggccga gcagagggga 30540

tggcctggct gagggcaggg cgcttagcct cctcagaggt caggggcaca ccccacctgc 30600

agtgggactc cagggccact gggccagcgg cagagagaaa tggggcctcc ctgtggcctg 30660

ggggtcctgg caccatgcag ggtggggagg gccaagggca ggtgcaaggc tcctacctgt 30720

gctggggggc ctgggttgag cccagcaggg accttgccgg gggaagctct ggagagaggg 30780

aggaggtggg ctggtggccg agaaggccag gccagggctg ggagggtgag gttgtggtga 30840

ctgagcctcc agaagtaatg caggacactg ggaggcaggg ggcatccagg cactcagggc 30900

cctgacctgg gctgctgcac actggggcta aggggaaagg aggggagagg ctgaggagga 30960

ggctccagga ggctattcca aggcaggggg ttccggggcc ctggggctga agggcgccga 31020

ccctatgcag tgtctggccc ctctgctgca cagaagaaaa gggccttgga gggcagaggg 31080

caggctatga ccagggccct gggcaagtca ggcccactca ctagcggagg gccacgctgg 31140

ggcggcaggg tcaggagctt caggggactc gggggaccca cgagaagcca tctgagaaca 31200

gtgtccactg gtcaagccag gcacccataa aaggctggag tggggccaat gggcatgagc 31260

cgtccctgag gtggcaccga tggccagagc tgaggccaag ctagagacac tggactgtgc 31320

tgactcccgg caggcacaga gcgctgacct ggctgccgag ccccgccccc taggctgcag 31380

gggtgcctgc agaagggcac cacagggcca ccggtcctgc aagctttctg gggcaggccg 31440

ggcctgactt tggctggggg cagggagggg gctaaggtga cgcaggtggc gccagccagg 31500

cgcacaccca atgcccgtga gcccagacac tggaccctgc atggaccatc gcagatagac 31560

aagaaccgag gggcctctgc gccctgggcc cagctctgtc ccacaccgcg gtcacatggc 31620

accacctctc ttgcagcttc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc gccctgctcc 31680

aggagcacct ccgagagcac agccgccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 31740

ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 31800

gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 31860

ttgggcacga agacctacac ctgcaacgta gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 31920

aagagagttg gtgagaggcc agcacaggga gggagggtgt ctgctggaag ccaggctcag 31980

ccctcctgcc tggacgcacc ccggctgtgc agccccagcc cagggcagca aggcaggccc 32040

catctgtctc ctcacccgga ggcctctgac caccccactc atgctcaggg agagggtctt 32100

ctggattttt ccaccaggct ccgggcagcc acaggctgga tgcccctacc ccaggccctg 32160

cgcatacagg ggcaggtgct gcgctcagac ctgccaagag ccatatccgg gaggaccctg 32220

cccctgacct 32230

<210> 77

<211> 340

<212> PRT

<213> 智人

<400> 77

Ala Ser Pro Thr Ser Pro Lys Val Phe Pro Leu Ser Leu Asp Ser Thr

1 5 10 15

Pro Gln Asp Gly Asn Val Val Val Ala Cys Leu Val Gln Gly Phe Phe

20 25 30

Pro Gln Glu Pro Leu Ser Val Thr Trp Ser Glu Ser Gly Gln Asn Val

35 40 45

Thr Ala Arg Asn Phe Pro Pro Ser Gln Asp Ala Ser Gly Asp Leu Tyr

50 55 60

Thr Thr Ser Ser Gln Leu Thr Leu Pro Ala Thr Gln Cys Pro Asp Gly

65 70 75 80

Lys Ser Val Thr Cys His Val Lys His Tyr Thr Asn Ser Ser Gln Asp

85 90 95

Val Thr Val Pro Cys Arg Val Pro Pro Pro Pro Pro Cys Cys His Pro

100 105 110

Arg Leu Ser Leu His Arg Pro Ala Leu Glu Asp Leu Leu Leu Gly Ser

115 120 125

Glu Ala Asn Leu Thr Cys Thr Leu Thr Gly Leu Arg Asp Ala Ser Gly

130 135 140

Ala Thr Phe Thr Trp Thr Pro Ser Ser Gly Lys Ser Ala Val Gln Gly

145 150 155 160

Pro Pro Glu Arg Asp Leu Cys Gly Cys Tyr Ser Val Ser Ser Val Leu

165 170 175

Pro Gly Cys Ala Gln Pro Trp Asn His Gly Glu Thr Phe Thr Cys Thr

180 185 190

Ala Ala His Pro Glu Leu Lys Thr Pro Leu Thr Ala Asn Ile Thr Lys

195 200 205

Ser Gly Asn Thr Phe Arg Pro Glu Val His Leu Leu Pro Pro Pro Ser

210 215 220

Glu Glu Leu Ala Leu Asn Glu Leu Val Thr Leu Thr Cys Leu Ala Arg

225 230 235 240

Gly Phe Ser Pro Lys Asp Val Leu Val Arg Trp Leu Gln Gly Ser Gln

245 250 255

Glu Leu Pro Arg Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Ala Ser Arg Gln Glu Pro

260 265 270

Ser Gln Gly Thr Thr Thr Tyr Ala Val Thr Ser Ile Leu Arg Val Ala

275 280 285

Ala Glu Asp Trp Lys Lys Gly Glu Thr Phe Ser Cys Met Val Gly His

290 295 300

Glu Ala Leu Pro Leu Ala Phe Thr Gln Lys Thr Ile Asp Arg Met Ala

305 310 315 320

Gly Lys Pro Thr His Ile Asn Val Ser Val Val Met Ala Glu Ala Asp

325 330 335

Gly Thr Cys Tyr

340

<210> 78

<211> 427

<212> DNA

<213> 智人

<400> 78

acaacaggca ggcaggggca gcaagatggt gttgcagacc caggtcttca tttctctgtt 60

gctctggatc tctggcgcct acggggacat cgtgatgacc cagtctccag actccctggc 120

tgtgtctctg ggcgagaggg ccaccatcaa ctgcaagtcc agccagagta ttttatacag 180

ctccgacaat aagaactact tagcttggta ccagcagaaa ccaggacagc ctcctaagtt 240

gctcatttac tgggcatcta cccgggaatc cggggtccct gaccgattca gtggcagcgg 300

gtctgggaca gatttcactc tcaccatcag cagcctgcag gctgaagatg tggcagttta 360

ttactgtcaa caatattata atttaccgtg gacgttcggc caagggacca aggtggaaat 420

caaacga 427

<210> 79

<211> 121

<212> PRT

<213> 智人

<400> 79

Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser

1 5 10 15

Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala

20 25 30

Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser

35 40 45

Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln

50 55 60

Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg

65 70 75 80

Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

85 90 95

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr

100 105 110

Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro

115 120

<210> 80

<211> 32230

<212> DNA

<213> 智人

<400> 80

gaattcctgt ttctagtagg gacagaaacg gaacccaggc tgttctggcc aatcatgccc 60

tatctcagaa tgttacattt ccagaacatt ctacagttat tccagaaaac tacaatcaag 120

aaagggaagg ggactgggtt gattcaagac aaaatgaaaa ctattctgca aataccatag 180

tgaaatcaca gctcagtaat ctttttgtga ctggcttatt tcatttagcg taatgtcctc 240

tagtttcatc catgttatag catgtgtgag aatttccctt tttaaagcta aataatatgc 300

tattgtatgt atatatcaca tttggattac cagttcactc ctttgtgaac atttgagttg 360

ctctacctgt tggctactat gaataattcg gttctgaatg tgggtataca aatatctcct 420

caagttaatg tcttcaatta cttgggtata tgtccaaaag tggaattgct ggattatata 480

gtatttccat tattaattct tcgaggaatt gccatctggt ttcccacagc aggtgggcca 540

tttacatcac cacgacagtg tccacaggag ttccagttcc ctaagttctc accatgactg 600

gtcattttct gttggaaaaa aaaatcctaa taggtgtgag gtgggttttg tttttatttt 660

tctaaggatt aataatatta agcatctttt cctatgctag ttatctaatt atctctaaag 720

aatattctcc agagaaatgt cgattcatat acttttctcg tttttaatca ggtattttat 780

tttaatgttg acatgtagga cttattttta tgtactagat attattaacc ccttatcaga 840

tatacgattt acaaatattt tcttctattc cacatgttgc attttcactg tgttggttat 900

gtcttttgat gcccatttta catttttatg tagtccaatt tatcttcttt tctacttttg 960

cctgtattat ggtattaaag gtgttagtat tcaaatgtct ataaatactg acttactatg 1020

ctgagaaggt cactctagac catctctctg atggtggagc taagaatttt acactctctc 1080

attttgtacc agggcacagt gcagctaggt gagaacacag tggctttctc gagcttattt 1140

gtcttgcatt tttggcgaca aggattgttg ttcacattgg cctcctctgg caggtccacc 1200

tggaaagcat tatatttagc aagaaaaaag gaggctgtga atgatgtcaa ctgtgtatat 1260

tccctgttgc aagtgtcaaa tccatgaagc ataaaaggat ttactagagg atattaaatt 1320

ccttgcaaag tgttgaaaaa cctgaaggaa taggctccag gcaaagcctc tagaacaatt 1380

ccaagaatgg cactgctggc gcaggctggg gaggagctcc tgctgcctga gactccacat 1440

tcaagctgtc tcctgcagga aagagagcag ctcttctcac tactgccccc tgaaggacag 1500

cagctctgct atcaactact agagacctga cccctttccc tgcagccctg cctgtgttga 1560

ttatatcttc atgtcagact catgtagatt catctgtttt caagggtaca ggggttattt 1620

ctgcccaagt ccacactgtg gctttctatc ataaatacac gtttctacac ttgaatttcc 1680

aggaattact agtatcaaca gcaaaatgct acaacccaac ataaagattt cctttacaaa 1740

gaacatcatg ctccccatgt agcattgtgc tccccaaaat gtggggaaac tccaatctgt 1800

tcatcccaac accatctagg aaaaaatgtt cttctctcat gagccattaa tctgtctact 1860

tattgtttaa tttttggcct aaattgtaaa ggtggctaaa aatagcactt tgaatttttt 1920

taaagaaagg gtatatagaa aatattaaat tatttaaaat acatatatgc atgacacatt 1980

tagttattgt caccagcttc tttcacattt attttattct gtagtttctg gcaatacttt 2040

ctctatggta gagtctggaa atgctactcc tcatgtcctt ggcttcctaa gtcccagatg 2100

tggtgaagaa tgcacatcag ctgtgttact acagaatgct tttggattga gatgggggag 2160

gggacgtgct tgatctcact caaatgtgct caatttcctg gtctgggtca cagccaggca 2220

gcccagtcct atgggcacaa tatcttcact cgccaggttt ctatcaaaat gagagtgtcc 2280

ttcttgactg tggaaaacac ggggcaggga gaggatcaag aaatagcaaa aggagtattt 2340

ggacttgcct gagctgccac tctggtttcc ccaaatgttt tcattccatt tcattcatga 2400

taataaacac ctttctgcct aaccagccat aatcactttt cttagatcca gctgattcag 2460

tgataaaact aaagggaaaa aataaataca gttttcaacg tttaagctga ccaggtggct 2520

gtctctggtg tttatacctc catatcccac tatgcatttc atcttctctt tgcctcactg 2580

gagatccaag tgcagggaat gcttcacgtg actgtgatcc ctagaacttc atcttcatga 2640

ctgttgaaat cttctctgag ttttaccagt ggaaatggca ataaatagaa agattccaga 2700

aggtccccta gggtccatat tttctgtact tcttctctaa aataagtaaa atcaattcca 2760

tttgctcttg ctttatattg gctacatcta tgtgcccagg acacacccta aagccctgtg 2820

ttgacaactt atccagtatt gtattaagtc taaatggtca catgcttatc atatcatttc 2880

ttccaatttc atggaataat tgtcatgtca actctttgga ttaagaacca tcaaccagat 2940

aaccacagcc ctgaataaat agaaacagaa tatttcaagc tgttcagttg gcataacagt 3000

gatgagtcta tagctcattt tcaagatata aatattctat ttatgggagt aaaagcacga 3060

atcatggtta gtgtttcaga gcctccacca catctgacag catagcaatt caacagcaca 3120

aggtttgtgt gccagctgtg cctgactaat aatgtttttt tcccctgtct atagggaaat 3180

ctgcacctgt gcacatgaca agagcatgag ctacactttt ttcacttttt ctgaggtaaa 3240

tacattgctt gatccaaaac cgtattatgg aataatttcc tgactctgat gaaagcattt 3300

ggaaaatcct caaataatat ttgtgcagaa atacaaccaa aaagaaaggc aaattcatat 3360

ataggaaaat aaccagtgct ctcctcatgt tacatgaggt ccactagtat cacctgaccc 3420

cagctgttca tctgatccct gatgtgttgt acaatgttag gggttcagga ggggtcattc 3480

ttcttggcaa atgaggtgtt cagaagagcc agtagccctt taagtctcag ttagttgaaa 3540

ttcataattg agtccccaaa gggacctcca taacattggt tcatgagact ccctggtaaa 3600

gctgggaaag gtgactgact gaagtccatg tgttgaatca tcctcattat taaaagcccc 3660

tgctcattaa tagcattttg attaatattc actgggaaag catttttttt ttattttggc 3720

tcatctttga aaagtctagt catagctttt caatcacttt gtctgcaatc gttttgttgc 3780

atttctttga aggcctgatg atctgtcaaa accaacagcc aatattatta cattgccgtt 3840

atgttgggaa aagctgaatg ttgggagaag ctgaggcagg gcttgcatgt ctgacgtaat 3900

gtaaaagagt cttggaacac gtccggggtc cagggtctaa aaccccttgt ggcctttagt 3960

acaccaagct ctgtgctaaa gggtggaagg ctaccctgac gcaccataat ctaagcccag 4020

ggcataaaat cccttgtgac ttggatagaa tccaggactc gtggctctgg agtgtgtcta 4080

cacttgctgg ctcctttctc tttgctctcc aaggatcgat tgtatcttga gttaaaagaa 4140

cctgctctcc attatctcaa gtagtagagc aaatgctaaa ccatcacagg tgtaaatcat 4200

gtgcttaatg caatgcatcc ttttggcctc cacattctta ccacgtgttt ctttgttgga 4260

ttaccaataa atagcatggg atcccagggc tcagggcctt cttagcctcc atacactacg 4320

atggtccctg gtgcccacat ttctctctca aactgtcttt ttctcaatct ttgactccac 4380

cagactttgt cacccccacg acctggtgtt gggtctgatc accccaaaac tgttatcgtt 4440

gcaatgtgat catcagatat aacccttgca gtttactcat tgttatgatt tttacatttg 4500

cagggcttcc ttgacaatgg cactaatgtg acgccatcca gcatccatta ttgtgagaac 4560

tctatttgga atatcaccat tgtgggcatg aacagaatgg agactttcat aggatgcaat 4620

gtttaatatt caacattagt caaaatttgt tctagtccta cccttggagc tccattgagt 4680

tggaaaaata taaataaatt tattttaaat ataatataaa tgtaaatata aacaaattta 4740

aatataatat aaatataata taaatataca taaatttaaa cataatataa atataaatat 4800

aaataaataa ataaacaaaa aaattttctg tagcaagagt aagaactaca tgtggtccag 4860

aataccatta ttttatggaa ggttacaaaa aattttaaat gtatttaatt cagataagaa 4920

ttttataaat atgcatatat tgcatatatg atagaataaa tgtacttaaa tatgaatact 4980

atatatattt gtagccaaca ttttatcaaa aacatatata ttcacttcta tgtatcttat 5040

atacatgtat gcatactttt ccgtaagata aattttaatt ttttattgaa atactaatta 5100

gttttaattt tgtctttaat tttcttttaa taacttcata atttgattac tggatattca 5160

catttaaatc accaatttaa gaaaaaatac atgtgtgtac atataggtag aggtgtaaat 5220

actgtatcag gaagctttta tgcattactg attggtaact ggttaaatac acaactcagt 5280

gactgataac agtaaacatt tgttttcatg ttcacggatg ctcatgttca caatcctctg 5340

actgatcaag gaagggctca gctgagtgga tcctctgaag gacacagacc tcatcttcag 5400

cctatagata tcaattgtct gaggactaag ctgaacacca gtgactacac atgatacaag 5460

attcttgtgg caggtcacag gagtgaacat cccaaaccaa actggacagt tgaatttaag 5520

tccaataatt tctaacatag cttcagatat ttaaaatata ttcctttatt tcagtgagta 5580

caaattttca agaaaatgtt tactccattt aattatagag gtgtttgatc attccatgga 5640

caaataatta tgttttcatc ctttacaatc ttgaaaatat ttgcaaatgt aaatttgcat 5700

taataagaaa ataaagctgg atgtgttttc aacatgtggc tttaaatata attttttaaa 5760

atggcctcat tgggggaaaa tcattttaac ttatatgaat atcctttttt gcctctcttg 5820

tgttctatag agtggcccaa taagaggtcc tcccatgaga tttggaatca ggaaaggatg 5880

gctcaatatt ctccattggt acctaggaca gacacaggga cagagatgag gactggagaa 5940

acacctggaa agatgctgta ggaagctgag agcatcagca cccccacccc taagcttcca 6000

gacaggactg aggaccacat ggttagatag cccatacttc aggggaagat gcattcagtt 6060

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tggctttgaa aggttgtagt gggaaagtta atcgtaggaa ttgggtcatt cttgtcatac 6180

ccaacagagc caagaaacca ggagggaaag acactcaggg tgcaaaatat tgtctgaaga 6240

atgtaattga aataggccct attatcccat ggaactaatg tttatggttt tttgaaggaa 6300

catagaaatt gactcctcca gtcttaaaaa ctcaagatag ttatattttt cttatctgag 6360

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ttcccacatt tcttccctga tatatatacc cctcatttta gtagttcagg gagatacatt 6600

tgagaatggt gtcccatctc ctcggctgca gcacctgatt aaagcctgtt ccttggcaat 6660

acttgtctta gtgattgttt ttctgtgtgg tgagcagcag gatctacact gaatccctgg 6720

catttcagta acaaaattct ctgcaagctt cactgccttt ggcttattgt aacctgaaat 6780

caaatttatc cacaacttct gagataactt gatataactg taggattcac tttgtccacc 6840

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aaagagccat aggtaacatg ttcccttttt cgtaaaactc taaccttctc tttgttcttc 6960

caacatattg aagaccactg agttttcctg tatgccccat ttggcaaata tttctttgca 7020

cgtaaaacat taaatttaga gattcatctc tacattttat ttagacttca gtagtttaga 7080

ctctaattgt ctgtattaag acaattcctg ctttgaatat ctatagtggc ctcttctctg 7140

ttatataaag tccagctgaa gccataaact agactcttca ggtgtcatga tctctgtctt 7200

tattaaatca ggagaggcat tgctagatct gtgcagttgg ggctgagaaa gagaaaagaa 7260

ttagggtgca gaggtgactc catgtccccc tctaccaaca ccatcagagt gtggctgcat 7320

ctgaggacca ctctcagctg atagaggcat caggaggagc agctggggca gccctgcctc 7380

acacatctgc ttccctgggg gtttatgttc gggtgtgtaa cactgtggga gaataactat 7440

tatactgttg gcagtaataa gttgcaaaat catcaggctg caggctgctg atggtgagag 7500

tgaattctgt cccagatcca ctgccgctga accttgatgg gaccccactt tctaaactag 7560

acgccttata gatcaggagc ttaggggctt tccctggttt ctgctgatac caggccaacc 7620

agctactaat actctgactg gcccggcaag tgatggtgac tctgtctcct acagatgcag 7680

acagggtgga aggagactgg gtcatctgga tgtcacattt ggcacctgag attggaaata 7740

gaaacacaaa tattcatact attgatcata ttataggaag acttccctga ataaccaggc 7800

agtactgagc acactgggct gagtaaattc ctagtgttct ccttccttac ctgggagcca 7860

gagcagcagg agccccagga gctgagcggg gaccctcatg tccatgctgt gtcctgactg 7920

ggtctgactc ctgcacaaag tgtgaccagc ctattaataa ggcttcaggg caggaggttg 7980

tgctctggga acatgcaaat gagcagggga tggggcaggc tgggcacagc tgcagagctg 8040

gctcatctca gtaactcagc accagctcag tgtccccagg tgtcccaggt aagaccaggg 8100

tagcacaaat ttgtctgcag agaatgtgtt tctactgggg actattttat tatgagaaac 8160

aatttttagg tatttttttg agaattttaa atattcctca ggagccgata gagtaatgta 8220

tttcattggt gtatcaggat tatttaggag aatattcttg tttgtaggaa acacatagta 8280

aaatgttaga tggtaggatt ctcaagtctt caaaagactc tcataagatt ccgggtaggg 8340

aagggggtaa ttgtgctata cctgcaacat ttctgtgagt ttaacattgt tcctttctaa 8400

aaaaaattaa aaataaaatg tatcggcatg atgctatata tttgtaagta ttaggtaatg 8460

gtgttatgcc tttgttctta ctagtattag atcaagcaat ttattacaga tatacaaaga 8520

tgataccgtg ttgtctccat gcatgcagca ctcacagatc caccactatc aagaactgca 8580

ggtctcttta atacccagag actaaatgag gtgcacctta ttcttgtttt gggtaccttc 8640

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actttttatc agtgcatggg gacatcatcc tgacccagac accagcctcc ctgttaacac 8820

ctttaggaaa aacatactca atctcttatc aagcaattgt ctatgtacat ggagaaatca 8880

gttggatcca gatgaaactg gacatggatt tgcattcatt atatctcata tctctaatgt 8940

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agtgggctgc agcctcgggc tccacaaaat tttactgatg cctgactagg ggagcaaaat 9060

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gggaacttgc ttatattgga agaaaggaag aaagttccat ttgtcctcta aatgtttgct 9180

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tgcggtggga tatcatagtg gggtgattac ccagataact caatgagatc cagttgttca 9300

tatttccttt ctagggaaga gggaattggg aagtgtaggc aacctggaga gaatagatga 9360

aaaaagaaat gcatcctcaa aagaacaggc aatagcctgc ctggataaag catcaacttg 9420

cagtctcttc tatttttgat tcatgttttg tgttaatctt ccctgatata aaatttccca 9480

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atcatcatac caatgcagca tagtttgaga tgttattttc tggattcctt tacttgcagc 9660

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aaatagttga ttacactttt ttacatttta tatatatttt atactctatt cttccaataa 9900

agtatggtaa agaaaaaaat gttcttaaga aaaccataaa aatgagaaaa tatatttact 9960

actgattaag tacttgcttt caggtgacac agaagaaaat ataagtgtat ctgcaaactt 10020

caaacccaag ttattcaagg gttaactgta ccatgatgaa tgtagcagtc cccatctgta 10080

gtctagggct ttctcctttg ctgtacctct gctcacttcc aatggccata tatatgtctt 10140

atgttcttta tgatcttggg cagagaggtc tgcctacatg cattgctggc cagatgtcct 10200

ggaatgtgta tctctgagga aagtgctatg gtttgactgt gtcctccaaa atccatctgt 10260

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gggctggaat ctttctctct cttctgctgg tctgtcctga taagacatgg ccttccttcc 10440

attgaaggac tcaatgcccc aggcatcgtc ttgaaagcag agaaagctga ccttaacctg 10500

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accaatctat tttagattga atttattgat tttttttcct gtgtgttttg tgaaccaaaa 11040

attaagttgt aagccaccaa cgagctaaat ggactcccct tttggcagag agaacttcaa 11100

agaaatctga aaaactaggt taggccatga ctggcaggtg ggtttggatg tgtctcatta 11160

tgctctcttc cctttggagt tcaggcacaa ctgaccagca ttatcattat aacagagatc 11220

tttggactga ggaaacagat gcttgtagca ataagatacc atactccaac atgacagata 11280

ataggccctg aagaaaatct aaaaatttta ctctaaaaat atttcttttt ctttttcttt 11340

tttttgtttt tttttgagat ggagtcgcgc tctgtgccca ggctggagag cagtggcgca 11400

atcttggctc actgcaagct ccgcctcctg agttcatgcc attctcctgc ctcagccttc 11460

caagcagctg gaactacagg tgcccaccac catgcccgac taattttttt tgtattttta 11520

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acccacctcg gcctcccaaa gtgctgagat tacaggagtg agccaccgca cccaacctat 11640

ttctctgaaa tattctgaag tggccctgca aagctgcgcg ttgtgggaga aatttgcatt 11700

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aatgtatatc ttatatgtat tgatttatgt ctttgcctgt aatttctgtg tctccctaaa 12060

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aatttgtgat ttttttaaat tttactctag agaaggacaa ttttggggaa tatgtttatg 12420

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catgttatac gagttattaa gaaactattt taggcatata gagaggaaac agggtccttg 12540

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tggctcttag agctggtccg gcaagctttt ttttcttttt tagagaggga gtctcgctct 12660

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taattttttg tatttttcag tagagacggg gtttcactgt gttagccagg atggtctcga 12840

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agctttgata tacaaatact ggccattaga aactgggtcc agccaaacat ggagattccc 12960

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cttctgcctc agtctcctga gtagctggga ttacaggcac atgccaccac gcccagctac 13140

tttttgtgtt tttagtagag acggggtttc accatattgg ccaggatggt ctccatctct 13200

tgacctcatg atccaccttc cttggcctcc caaagtgctg agattacagg tgtgagccac 13260

ggcgtccagc tcccacggtc ttcttccttg ccccgacatt tgcctgacaa catggctgcc 13320

cccacatatc cccatgtgtg tagaacttta tggcaccctg catttgcata ttaaaacact 13380

agggtgggag ggccagtttt ttctcaagct acatgaatga catgcttggt aaaaccaatc 13440

ccctaagccc tatgcaaatc agacaccacc tccttcagcc tcctcatata agcagccact 13500

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ccccacgcat gtccgtttct ttttaaacaa acccgcgtga gactaagaac ggtggtggtc 13680

ctccagtcat cagagcccta tcataaggat tctaccttac atagcaaaag aagaacttga 13740

caggtgtaag ttaacgactt tgagaataag caacctggtt atccagatga aaccaatata 13800

atcacaaagg tcattaaaat agaggaggag gcttgcagag aggagctggg acaatatgga 13860

aggatgtggt ttgaggaggg aaggggccat agagccagaa atgtgggagc acctggaaga 13920

taaaagcaga ggattcagtt ctttcctctg gagcctccag aaggaatgca gccctactga 13980

caccttaaca ttagctcagt gagaatgctg acctccagaa ctacagggta atacatttat 14040

gttgtgtgaa gccaataaga ctgtggcgat ttaaacagca gcattggaaa ctaatgcaag 14100

gggaagaaat gtctttcagc tcactgagcg cgtgcttgtc ttctgttctt ggaaatattt 14160

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gctaccacga gaattcgttt ttagctagaa aatctcctgg gtaaaatctc atgattatct 14280

gttatacgat ctgggtatca cagagtttgg ggtcagatct cacaacatgt gataggagga 14340

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ctagggctaa agtcagactg gcagtgcctg agagcttcca ggcgctggcc ctgggctgtg 15060

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atcatgtgta tctgtaataa gaatttctaa tataaatttt acatattgaa tacatatatt 15480

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gtggtacatg tttatatata aagatatata actttggttg ctagtataag gtatagtttt 15600

aaactttaat aaagtaaaca cgaacattga aaatgagcac tgggtgcacc acttcatggc 15660

cctcctcact ccagggccta agggtgataa agctcaggac cctcttccat gtcccccggc 15720

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ttgatcacag ggctcagcat agacaagtac tcttctggtc atttctgtca aacaaaacag 15900

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gtgatggcat cttggttgct gttggccaga atgacatctt ttcaggccta ctgtccctga 16560

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cagcaatgtg ccgggcatgt gtaagtagga gaagcaagta catgctttct tcagtgcatg 17280

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aacctctatg tctaaataca gtaattttgc aggttggaga ttcaaaatat gaatttgtga 17460

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taacatagat gagcaacttc aacctccaga taccacatac cattggctga tttttatgca 19380

atttatcaac actgaaagta ttctattcca tttcattatg tagttattat tctgtgcatg 19440

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ccttaaaagc aactatatgc ttcttttttt aattagaata aatatggtgc aatcacctca 19620

actaaggata ctaaactact tttacagttg aaaatgatta attggacatg gggaaacata 19680

ttgacaaaag taacaagcat tattatgatg ttgaataaac acagtttgca tgtaaagtgt 19740

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atataaggtc caaatatgat taattacaat gttcttttcc ttaaggtttg atattttaag 19920

ctggtcctgc tggggaagtt ttgagcacat tcatggaata tgtggaataa agattaaaaa 19980

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gtattttatt ttaaggttca catataagac ttatttttgt atagtagata ttattaaccc 21000

cttatcaaat ataagattta caaatgtttt cttctattcc acatgttgca ttttcactgt 21060

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aggtccacct ggaaagcatt atatttagca agaaaaaagg aggcagtgaa tgatgtcact 21420

gtggactgtg tatattccct gttgcaaatg tcaaattcgt gaagcataaa gggatttact 21480

agaggatatt aaattccttg caaattgttg aaaagcctta aggaacaggc tccaggcaaa 21540

gcctctagaa caattccaag aatggcactg ctggcacagg ctggggagga gctcctcctg 21600

cctgagactc cacaacattc aagctgtctc ctgcagaaaa gagagcagct cttctcacta 21660

ctgcccccag aaggacagcc gctctgctat caactacgag agatctgacc cctttctctg 21720

actgcccatc agatgtgtta ctacagagtg cttttggatt gagatgaggg agggaaaatg 21780

cctgatctca ctcaaatgtg ctcattttcc tggtctgggt ctcagccagg cagcacagtc 21840

ctgtgggcac agtatcttca cttgccaggt tcctataaaa tgagagtatc tttcttgact 21900

gtggaaaata tggggatggt aagggtcaag gaataggaaa aggagtactt ggagttgcct 21960

gagctgccac tctggtttcc ccaaatgttt tcaatccatt aaattcatga taataaacac 22020

ctttctgcct aaccagccat aatcgctttt cttagatcca aatgattctg tgataaaact 22080

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tttacatgtc catatcccac tatgcatttc gtcttccctt tgcctcactg gagatccaag 22200

tgcagggaat gcttcatatg actgtgatcc ctagaacttc atcctcatga ctgttgaaat 22260

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gggtccatat tttctgtact tcctctctaa aatatgtaaa atcaattata tttgctcttg 22380

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atgagataat tgtcatgtca aatctttgga ttaagaacca tcagccagaa aaccacagcc 22560

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aataatattt tatgcagtaa cataaccaaa gacaaaggaa aattcatata taggataata 22980

accactgctc tcctcatgtt acatgaagtg cacttgaatc acctgacatc agctgttagt 23040

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gtgactgact gaagtccatg tgttcaatca tcctcattat gaaaagcccc ctgctcatta 23280

atggcatttg gattaatatt cactgagaaa gcatgttttt cgattatggc tcatttttga 23340

aacatctagt catagctctt ccaaaatgac tttgtctgca atcatcctgt tgtgtttctt 23400

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tgagaactct atttggaata tcatcattgt gggcatgaac ataatggaga ctttcatagg 23640

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gctaaaaaga aattttcttt agcaagagta tgaactatct gtggtccaga ataccatttt 23820

tttacagatg caagaaaaaa ttatttaaat gtatataatt tagataataa ttttgtaaat 23880

ttgtatatat tgcatatata atagaataaa cataattaaa tatgaatact atatatactt 23940

atagccaaca ttttatcaaa taaatatata ttaacttcta tgtatcttat atatatgcac 24000

atttttccat aaataaggta aattttaatt ttttaatgaa atactaatta gttttaattt 24060

catctttaat tttctcttaa taacttcata atttgattac ttaatgttca catttatacc 24120

accaatttaa gaaaaaacac atgtatctat atataggcag aggtgtaaat actgtatcag 24180

taagctttta tgcattaatg attgataatc ggttaaatat acaactcagt ggctgataac 24240

tgtaaatatt tgttttcatc ttcatggatg ctcatgttca caatcatctg gctgattaag 24300

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ccaattttct gaggacgagg ctgaacagca gtgactacac gtgacacaag attcttgtga 24420

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atttctaaca tagcttcaca cattttaaat atattttttg atttcagtga gtacaaattt 24540

tcaagaaaat gtttactcca attaattata gaggtgtttg atcattccat ggacaagtaa 24600

ttatgttttc aacctttaca atcctgaaaa tatttgcaaa cgtaaatttg cattaataag 24660

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aaagggggaa aatcatttta acttatgtaa ctatcccttt ttacctctct tgtgtcctat 24780

agagttgccc aataagaggt cctcccatga gatttggaat cagaaaagga tgactcaata 24840

ttctccattg gtacctaagg cagacacagg aacagaggtg aggactagag aaacacctga 24900

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tgaggaccac atggttagaa agcccttact tcagggacag atgcattctg ttttctgagg 25020

gagcaccaga gattcctgct tctaatatca gctttcctga ctactatatc cttggctttg 25080

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gccaagaaac caggagggaa aggcactcag ggtgaaaaat actgtttcta gaatgcaatt 25200

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tttttttttt taaatttcag gaaagcaacc atcaggcctc ccagatacta tcaatttgct 25380

gaaacttata tatcactgaa tcgggacagt gagacatcag acccttcacc cattatgatt 25440

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catttgagaa tggcatccca tctcctcagc tgcagcacct gattaaagcc tgttccttga 25620

aaatacttgt cttagtgatt ggctttctgt gtgacgagct gcaggatcta caccgaatcc 25680

ctggcatttc agtaacaaaa ttctctgcaa gcttcaccgt tttggtttat tgtaacctga 25740

aatcaaattt atccaaaact tctgagataa cttgatataa ttctaggatt cactttgtcc 25800

accactgctt accagtctga gcttgccagc tcccaaccct tcctagtgcc aatgagcttt 25860

ctcaaaagag ccataggtaa cattttccct ttttcataaa atgctaaatt tctctttgtt 25920

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tgcaaataaa acattaaatt tagagattca tctctacatt ttatttagac ttcagtagtt 26040

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atctgaggaa caatctcagc caatggaggc atcaggagga gcagctgggg cagcccagtc 26340

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gtaatcttgt agacagtaat aagttgcaaa atcttcaggc tgcaggctgc tgatggtgag 26460

agtgaaatct gtgccagatc cactgccgct gaaccttgat gggaccccac tttgtaaact 26520

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atcatttcta atgccctgac ttgcccggca agtgatggtg actctgtctc caacagatgc 26640

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cacaaaaaca aatggtccac acaattaatc atgtagtaag agaatttccc tgaatagcca 26760

ggctgtgctg agcaccctgg gctgagtaaa ctgccagtgt tctccatcct tacctgggag 26820

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ctgtgctctg ggaacatgca aatgagcagg ggaaggggca ggctgggcac agctgcaggg 27000

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aacattttaa agatattttt tgacaatatt cctcgagagt caatggggta atatatttca 27180

ttggtgtatg gggattattt tggagaatat tcttgtttgt aggaaacaca gtacatatta 27240

gatggtacga ttctcaggtc ttcaaaagac tgttataaga ttccatttag ggaagggggt 27300

aattgtgcta tacttgaaac atttctgtga gtttaacatt gttcctttct aaaaaattaa 27360

aaataaaatt tattgacatg atgctatata tatttgtaag tattaggtaa tggtgttatg 27420

ccattgttct taccagtata agatcaaaca atttactaca gatacacaaa gatgatgccg 27480

tgcttcttca atgcatgtgg cactaacagc cccaccatta tcaagagcta caggtctttt 27540

taatacccag agactaaatg ggctgcacct gtgtagaatt tttgcatccc taacttaagt 27600

actaatagat tgcttttgat tggaagcctt agcaataaaa taaatagttg attaacatgt 27660

tttttaatgt tatatatatt atatactcta ttattccaat aaagtatgct aaagaaaaaa 27720

atgttattaa ggaaaccata aaatagagaa aatatattta ctacttatta agcatttgct 27780

tacaggtgac acacacagaa caaaatataa gtgtatctgc aaatttcaaa cccaagttat 27840

tcaagggtta actgtaccat gatgaacgta gcagtcccca tctgtaatct agggctttcc 27900

cctttgctgt acctctactc atttccaatg accatatata tgtcttatgt tctttatgat 27960

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aggcatcatc ttgaaagcgg agaaagcaga ccatgtggtt gatcttcagt tatcctgagt 28320

caggtaggtt gttgatgtgt cttttaccat tcattttctg ttccctccct cactttcctc 28380

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tgagagagta aaaaagaaaa gtcattaatc ttttgtatga ggggtatttc tcatctgaaa 28500

tcttaccatt tctctttctt tgatatgtac aaatattcag gaagcaccta attttttttt 28560

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tcaaagaaat ctgaaaaact aggttaggcc atgactggca ggtgggttta gatgtaactc 28740

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gatctttaga ctgacaaatc aaatgctttg tagcaataag ataccatact ccaacatgac 28860

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tcctcctctt actatgtctt ttccaaagag ttggacattt ctttaaaggt ctgataagca 29040

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ctgacttagg tctttccctg taatttttgt gtctccctaa aatgtataaa accaacgtgt 29340

aatccagcca ccttgggcac atatttgcag ggcctcctaa agctgtgtca caggccataa 29400

gccttatctt tggcaaaata aacctataca ttgattgaga cctgtctcag atactgtttt 29460

gtttacactg ggtcacaaaa gttaaaaatc ctctaaaact ctctacacat ctataaatct 29520

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agacagattt tcaggtactt cgataaatga ggagacattt ggaatagggt ccttagccca 29640

gagctaaggt caggctggca gtgcctgagc gcttccaggc cctggccctg gtctgtggag 29700

gaagccactg ttctcctgag ccacagggct gagaacctgg gatgagccac aggccttggc 29760

cgcagggctg cctggcaggg tcttcaggga gggaaactgc tcacaaattc gcgggagctg 29820

cattaagcat atatcccccc agcctggcaa gagtgaaagt ctcaggacac agaccttagg 29880

gctggggctg ggatcctggg ctggctgctg tcagctgtgt cctcccttgt cctgaatgac 29940

tgggaccctg ctggagccaa agagggaggg tcagcaaatg tcctcaaggt cttcactcag 30000

ccagactctg ttctgcttgg aaagaaaagg aacacatgct acaaaaataa acataaaatt 30060

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aataaattga acgtgaacat tgaaaacaag cactgggtgc accacctcat ggcccctcct 30300

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catggagagg ggtcagaatt atgggttgag caacgtgccg gggcatgtat gtaagagaaa 30840

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aatgccacac catcatactc tgagctggag ggcttcaacc acagacattt attgctaatt 31740

tattagacat ttattgcgaa tatattagaa ccatggaagg ttcaagatca aagtccagaa 31800

ggatttgctt tctggtgaga accctgtttg tttccagatg tcctctctgg atacatcctc 31860

atgtgtgttc agcaatgtgc caggcatgtg taagagaagc aagtgcatgc tttactcagt 31920

acacgcttgg aggctggtga ggggttcagt aacagctcaa tgatatttct ttttattagg 31980

acacaaatcc tattaaatca gaaccccgat gttttcacct catttcaccc taattacctc 32040

ttcataacct ctatgtctaa atgcagtaat attggaggtt ggagattcaa aatatgaatt 32100

tgtgaaacac cattcagttc atagcaggtg cactttgagg atatggccaa ggcagtagga 32160

agggcaaggc aaggcttcca gtctcagagc acagagggca ttttcccacc actcagcaca 32220

ctggcagctc 32230

<210> 81

<211> 116

<212> PRT

<213> 智人

<400> 81

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Ser Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser

20 25 30

Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser

35 40 45

Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

50 55 60

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val

65 70 75 80

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

85 90 95

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln

100 105 110

Ala Asn Ser Phe

115

<210> 82

<211> 32230

<212> DNA

<213> 智人

<400> 82

gaattcacca ttttaaagtg tacaattgag tggcatttag tacattcacg atgttgtgca 60

atcatcactc ctattattac tctgtaaact ttacaaattc atcgtattta tttatttaat 120

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tactgtgtca cattgtttac tgtgaatagt tactatttga aactaaagat caagggcgat 300

aaactgtatt ttaagaggaa gtcagaaaac aaacaaggtg gccctctcgt atgctgtgct 360

gacacctgtg tccctgtagc ctcaactacg cctgttgccc ccacctgcgc ctgaagtttg 420

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agaaaggaga gagatctgct tcctggaatc tcagctctag atgctttggt caactccatg 540

tcatctgtgt ttgataagct tgatttccat ttgttttggc ccctctttta gtgtgctttt 600

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ccttgaaaga caggttttaa aagaaagttg caattttctt acaattctac tgcttaatta 780

aaagagtagg ccctgtggtt ccctttcccc atcctggtgg tgttctccct gcccctgtgg 840

tggtgttctc cctgcccctg cctctcacca gtgtatgctg ttcccaggtg gcagtaatcc 900

tatctcaggt ctggcattcc aaggcaggct cctgctcctg ggtggggagg ggcctccatg 960

ctgggttgaa tgtctgtgct ttgctgtccc ctgacccaca gagtgccctt ggacaggaca 1020

taggtctcag tttcctaagt gagagtcccg gattagatgg actgtggtta accctttatg 1080

tgtcatggcc tctttctgta taaagccaca gatctttccc tgcaatgagc atttatacag 1140

acacttttca gggttttgtg aacccgtgag ctggacatcc tagagctctc cttcaatccc 1200

atggcctcta gggtaccctg ctctggaaag gcaagactgg gcctcttttt tgggaccccg 1260

gagggcagac cttgggtttc gtcgtggcac ccctgctggg tgatgtgccc agggctttcc 1320

acgatgatcc cactgaatcc tcacatagcc ctgaggggaa gctgccacca tcatcacctc 1380

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cacaaaccca ggtctgtctg gactctaagc ttaggctctt accatgaact gtgatccaac 1500

catcgggaga gtcagcccaa tgaccttcaa gttccctcca atgctaaggt cacacctgag 1560

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aaggtaaatt gtcatctctc agtggcagag aaatttgtca accgaggtct tcctagaaat 2700

atgctctgac ctaccataca attcttcctg cctgaggaac tggtaaaaac tctccaagtc 2760

catcctggct tccttctttc cttcccaact tctgctcatc ctgacctgac cttgtcccaa 2820

gctgctctat ggcttttatt gctctttgca gaaatcgctt aaactttttg tttgcagttg 2880

ctccctcctc tgtgtttaac tgtattttaa gggggggttc attttccaat cctctttgct 2940

aaatgtcggc tgctaggtac tcatcccccc tggaatgccc tctctttcca tttttatgac 3000

tcagcaactt tccctgggct tcctgcctct gagctggctg gagctgtgag acaatttcgg 3060

gctttgggca gcacctaaga catacaggat gcgaatccat gttaggatcg tagtgacctc 3120

ttccatataa tcccccattg tactactcct caagagagaa cactctgtct tctcatcagt 3180

gtaatctcaa accctgcacc ctgactgttg tgggtgtagc agacacacaa gaaatatttg 3240

ctgaatgtta agtgaattgg aataaacatg ttgatttaag tgacaaaacc ttctattttt 3300

cataataata aatgtataat gattgtcaaa aaatgaaaaa agttagatgt acaaaatgaa 3360

aaccaatatt acctacagtt tacccccgca accggtagcc ccggggaata gatgtggata 3420

cggatgtgca tctaggtatg gataaaaatg cagggattca tgcacacaca ggtcacgtct 3480

tatctggtgg cctctttggg ataatatgtt caaggctttt cagatgccat tcgcatcatc 3540

gaatacagca tttttatagg atcttacatc ttaaattggc ttaatgtttt gttctccgat 3600

tataaaatct gaaaacagga aaaattaaat aagaatacaa agcaagtctc tgatcctgca 3660

ctgcccaaga ggccctgtta gcgcgttggt atggcgcctt ccagatcttt ttctgcatga 3720

aatcatgggc ttatcacaaa gatgggaact tctttcctca cttcttcttg ccctgttgtg 3780

aacatctgtc tatggccctt ctccaaggcc atctggggat gtggatgtga ggctggcatc 3840

tgctctcggg ctcttttctg tcacgttttg ctgttagctc cctggctaac atccacatgc 3900

actggctctc tggcatctcc atgataaatt cttatgagca ggatttctgg gtcaaaagag 3960

agtgcattcc caggctgtgg agacagggga cacgttcagg agggcctaaa aggctgaacc 4020

gtgtctcagc cttgaggcct ctcagaatcg ccagcttggg aagttaggag gcctgtggtt 4080

gctcatcact ccctcaccaa ctcgttctgc ccagggaagg tcctggggtg ggggcttcag 4140

agccctgtcc tggccacccc cctccctggg gtcctgctga caatcagggc cactgctggc 4200

tggttctgag atgccttctg gtggaccctg ggacccagga tggagctcag ggtgtgggga 4260

ggcagccagg gggcagcatc aggcccaggg gctggactag gagggggtgg ggtggggcgc 4320

aggctctact gcccccacct gtgagctgca caaacatcca gcagcagccc tgaaactgcc 4380

ccatgctcct cctgggccac acctgggcct gtttgtcact catcccatgc ccgggtggcc 4440

atgagctcag tttctcttcc tcttattttt ctccttttgt cactctgagt tctggtttca 4500

gccaacttgg ggttaaattt agcctgggga tttccagggg tggccagctg caggcagggc 4560

caccagagct gggaaagcgc atcccccaac cccatccctt ggcctggccc ccaccctact 4620

cccatctcag gcctccctgg ccaacccctt cacccaggaa tctgctggtt tcctgaatgg 4680

ctggcactcg gggtccctga cccagttcct ccttgaccag agggaaggct gggcccagga 4740

aggcaaaggc atttgcccag gttcacacag tgtcacccgc aggcccaggc aagagcaatg 4800

actgagggta ggtgagggtc cccataggcc aggcacagct taggcatcat ctcaatccgc 4860

aaacctacct tgtggggagg gactcttatc acccccttgg gcagatgagg aaactgaggg 4920

ctacagaaga gaagcagatt gctcaaggtc aagggttgat gagggctgag catggtgggg 4980

ggaccccttc tctgtctgac actgaggtct gggctcccag ggcagatgcc cctttgggaa 5040

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ggcacaggga aggaatggcc atcagggcct gtagccctaa ctctcatcca tgctgctttc 5160

aggcctcttt tctgcacccc tgaaatgggg ctggagctgt ggaatggtgg aggaagtgaa 5220

caatctggtc tctggcagag ggcagtggtc cacacagcca ccctccatac aggtcttctc 5280

catgcaggct cctccacacg ggtcccacca cacagcgccc tccacacggg cccctccaca 5340

caggtcccct ccacacaggc cccctccaca caggcaccct ccaacagatc ccctccacat 5400

gggcccctct acctggcacc ctaccgacag gcccctccat gcgggcccct tcacacatga 5460

tccctccacg cgggcccctc cacgcaggcc cctccacatg ggcccctcca cacatgattt 5520

ctccacacag gcccctccac atgggcccct ccacacatga tccctccaca cgggcccctc 5580

cacacatgat ccctccacac gggcccctcc acacatgggc ccctccacac gtgggcccct 5640

ccacatgcca ccctccatac aggtcccctc cacatgggcc cctctacatg ggcccctcca 5700

cacaggggcg cctatgtgag ctcgggcaga tccctttctc tcctggtctg tttctccatt 5760

tgtcagatgg gaggccctgg gctggaagtc aggacaccac agagctggct ctggcttttt 5820

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tgtggcctca cagaatccct gagtggctca ggtggataac atgtgtccac gtgttttata 5940

aatggtacgg gacgataagg ccactcaata gcgtctcaac acaggatgca gctacctgta 6000

gagttgcaga tgtggtcaga cctgaggttt agggcctcta ctctcggcct tgctctctct 6060

gggccctgcc cctgcccctc tgcagagctc tggggcttgg ggcactctgg tccactggcc 6120

tggaccagca tgaatgttca tggccttggt ccaccgtcca acccagagaa ctgtgcaccc 6180

tgcagggccc tgccttgggc ctggctccca gcatcctctg ctcattccct ctcctccacc 6240

gggtggtcac tacctgtgtc ctatgcaggg cccagacctc ttttctccct tgttccctgc 6300

ccccctggaa gcctggtcca tcttggagcc catccatgtg gcacagactc caaggacttc 6360

ctgggtatta agtagggtgg caggccaggt gacgtggggg acagagtatg gggcctttga 6420

ggtgagcttt cagggtgctt ccatgagggc ccttgtgcac tactgtggcc ctgtgggaag 6480

aagggatgct gtggtcactc ctataccttt gctcacactc acccctaaca cacccgtcct 6540

ctctctgccc ttcagtcctt gatccagctc ctaggcctgt ttgaggttgc tgctgccacc 6600

aggctacctt tgatgaccac atggaatccc cagtatctcc tgccccttgt cttcttcaag 6660

caagggggtc tcatctgcaa tctgagctct gggctgggcg gggacaagta cccccccttg 6720

cttgctttac ttcaggaact ggcctgggtg gctggcatcc tgtgcatgtt gaggggacgg 6780

tggtggggga tgccagtgga tgagctgatt gaagatggtg ctgggtctag ggccaccctg 6840

ttcagcctcg tgggtgggcc tgtggggagg aaggcagagg tgggggcact catccctggc 6900

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cgggcctggc tcctggcttt cctgggccaa gggagctcca ggctggtgtc ctctaagaat 7020

gagctggtga agtcccacag gtggatggga tttgccgtct gcaggggtga acccaggccc 7080

tgaggctggg tacttggtct cctcccatac tctcatcaga acctggagcc ctggaatatc 7140

ctgggaacgt ttcctccaca tggagaaaga cagggaggtc tgtaacgggg gcagtgggta 7200

ggatctggtc atcggacagg gggcattaag cctcaccaca gtggcctgtt cctcacacct 7260

gtcaacctct ctttgacctc agcatctaga cccagcatgg ggaagactgg acagggaatg 7320

gggcacccca aggccacagc cccctcctcc catgagaagg cacactccag gtctcacctg 7380

ggggtgggct ggggcagtcc tgccttgcct gggacaccat gtgtcaagag ccctgcacag 7440

gccaggcctc ggggcttgtg gaaggatgag tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgcgcgcgtg 7500

tgtgtgtgtg tgcatgttca gatatatgga tggacagaca cacaaataag tgactgacca 7560

gtctgaggtc ctgcccactg ggtagggacc ccggaagtcc tcttggcagc tgtgcttcca 7620

ggagcttcgt tactgcctca ggctctgggc tcccagggaa gctcttggaa gggttcttgt 7680

ttcccttccc atccccttac ttggcccagc tcccttgaag ggtccaagac ctgggggcag 7740

caggtggagt gtgatcagca gggtcccatg tccagctctg gccagccctg cccaccccag 7800

gcccctctga gctccaagtg tctggctgtg ccccccaatt gggcacagct ctgaacctgg 7860

catttagaac ggttcctggg gagctgtgag gagggggtag ggcctgcatg aatagaagct 7920

tctggagcag aaggtgctac ttctgatcat tgattgacca tgatctccag accctgtcta 7980

actcaagcct gggcacgggg cttgggtgtc ttggtgcggg gacacaggac cattctccag 8040

ctgggctggt ggaagctttg gaaactgaat cgcccccctg cctcccaccc tggggagaag 8100

gaggcacctg ctgccagggc tgaggcttgg tggggtttcc cagctatttc gggcctcagg 8160

cactcttggt ttcaccaggc cagctgcact ggggtgaggg ttccagggcc ggtggggagc 8220

ccagcatggg cagggggctg gcctgaggct gtctggggct ggaacagccc aaggatgaaa 8280

acaaccaacg gcagagacaa acaaaacatc tattttccat ctgattgtcc ctccccccac 8340

ccagagagtc agtttccatt attatcaacc cagctgcaca gaggggaaac tgaggctgag 8400

ctcgagccac taactccagc cacaggggcc tggcgctagt cagggctcct cagtcgctgg 8460

ctgcctccag cccctgggac gtcgcccccc gtgagacccc agccaggtgc tccctacccc 8520

ccatcctctg ccctatttct ccccagcaca aatcccgcct cctacatgac attgttcctt 8580

gtctgttgac ttgatttccc tctcccgcaa acatgagctg tctgaacctg gctgtgcctg 8640

ccttaaccct gctgggtttc caggagcagc aggtcctcag aagagagctg aacatgtgac 8700

ttcgctctgg gcagcccctg agaagggggc ttacttacct ggccggtctg gggtctcacc 8760

ttcttcagct actctgccca gcagcccctg gggaccagca ccccttcctt ctgggagctg 8820

ctctctgctg cccagacctt tgcaaacttt ctgtcccctg tgggagccca ggccaagtct 8880

gaccaccact tcccatcctc ctccccagac aggtcaggag aggatgtgtc taggggtctg 8940

agtgggaggc tcccctttgg cctgaaactg tgaagatgag gcccctttct cctctatcat 9000

ttccatagtc agaaagtccc aacatgtccc tgcacaggct gggaactggg tgggcaggga 9060

gggcccatcc tagtgacacc tgtgaggggt ccaggctttg gtgcctggca cggcaactgg 9120

cacattggat gctcagtgaa catcagacct gatgtgagaa gcaggaggga cccgtggcca 9180

gatcaagggt gttggtgttg ctataggaag agagagtcac catgaaggat ggcctgtatg 9240

gaaagaggca cactgcgggt gccctggtgg gtcgtcctgg ctgtgggcta ctctttcctg 9300

gagctgacac gggggctctg tgttgccagc cacagaagtc acccagcccc tccctggctc 9360

ctgtcccaaa gccaggaggc attctccctg ctgcctgtgg tctccccagg aactagggct 9420

gcccagagga gctgtccctt gccggtctct ggacgtggtg tgctgttgct gagtgggaga 9480

tggtattagg gccacccctg gttgtgttgt gagctgggcc tgagtgagct catttctagg 9540

ggctccaggc aggggaccag gaatgtcatg gtgactgcct ggatgtggcc cctagtgagg 9600

ctctcctggc ccctggcccc cattgtaatg tccagcactg cttaccatag tgctaggtgg 9660

ctgggcttgg cttcctcccc ctcattatta gccattatga agaacgtcat tcagtcattt 9720

agcaaacagt tactctgagc ttgggcaacc aaaatttgtt gtttaaactg ggatgttcct 9780

gggagtggaa ggggcactat taataacttc acgagtctct ctgatagatg tgggtggggg 9840

tcctggaggc agcccaggcc tgggtctctg ggcagagccc accattactg ctacaatggg 9900

ccaggcacgg ccaggcctgg gtcccgagct gaggctgggt acacataggc acctgggaaa 9960

ctgcagctga ttggtggcca gtggtctggg gacctggatg gggctaaggg tcaccagggg 10020

ctggacactg ctctagcatc cacctcagct tccagagtca gtggcacaaa ctgggaatgt 10080

cctggaaaat gcaggatgca ggtcatcccc ctcccctcag accttgccca gcccacgtgt 10140

ttcctgggga gaccaccctt gtgaaattac tggccaaaca gggtcaggtt tgatgtggtc 10200

ccaagtgacc aagtgacaaa gactgaccct gatcctgacc ctactgcccc tgctgatgtc 10260

actgtgttga catttccgtg gcccatctgc aatcctcaag atgaccatgt aggagagcag 10320

tttccccaga tcaccccaga aagagggagt cctcacgctt gggttgttac aagaggtacg 10380

ggtgcctttt gaggtgtttg cataactaag cattttggga aaagacctag tcttcccggc 10440

ctccgttgat gccagctagg gatgcttctg aatccccgag ggaactggag catctcacgt 10500

gtggcgcagg ggatcctggg cagatttggg gtcatttttc cttcacgtct cattcagcac 10560

agggaagagg accagtgtca agtcatgaca cacgactctt tcagggccgt agaagctggt 10620

ccttaggtca gggatggagc ccagggtgtg gggtcaacat caaggactcg tgtcctgcag 10680

gcggggtggg tggggaatcc agaacctggc cctggtgtga cagagactct ggagaagagg 10740

atgacatgtc gggagggagg agcaacatcc tcagcattgt gctgtgtcat tagcagtggg 10800

cattgcgagt ggatggtgat tatttcctct atgtccccaa aattcgcatg ttctagttgg 10860

ctggaaactt gattttggac ctttgtgttg aggaatgggg gcttgcctgg gatctggtgg 10920

cctcgttatg gggcatctga gctggtttgc ttgttcccag gtgagtgtcg atgtccccct 10980

tcttgcccct ggattcagtg aatatggggg ttgaagggta atggtgcctt tgtccaggcc 11040

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gagtcaccca ctcagttcat agtagctccc agtcctttcc tcccgcaggg ccctgagcag 11160

ccacccccct ctcctccagc agggcccctg caccccctcc caggctattc tgggctctgg 11220

ctttgctgta gaggaagcca cagggcccct ccctgatctg actcagaaca cctccctcag 11280

cccaggctgc agctaagcag ggccagggcc aggacgagtt cctctcaccc catcccccac 11340

tgtgacactc ttccctatac cttgaggggt tcccccagca cagaccaacc ctccttcggt 11400

gtcatgaggc catcactcgt gaggggctgg ccccggtctg agctagacac agtggcatgt 11460

gaagacaggc gtgggctaag gcccaactcg gctactcctg aactgggtgg agcctgggca 11520

gcgctggtgc atccatcatg gttcacgtcc cctctgtgag gtgggcaatg gcagctttag 11580

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tcacagctgg ggctctctca gatggttctt tcagttaaat cttttcctga gtgtggggag 11700

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tgggggcagt ggtgtctcca tgtcgttctc caagcttgtg agctcctcta gggcaggtgg 11820

tcctgggctg catacaccag cccctggccc acagctgaga gtttgttgaa tgaatgaatg 11880

agtgagtctg aacaaatgaa tggatgaatg aatgaatgaa aagcccttag ggccgaggag 11940

tcatgaaaag aggcgggcat gggtcagccg gtaacctact gtgtgaccct aggtgggtca 12000

tcacccctcc catcggagcc tcagtcctct catctgtgaa atgggcacat gaacacctgt 12060

cctggctctg ctttgtagac tcagagggca cccccatggc tgccctcctg cctgcctctt 12120

tcacccactg agtcaacaga gaatgaggag cccaggtctg cccatcccac agagccacaa 12180

gggggttcat gcactcagca ccatctcttg gccttgccca ggcacggcct caggatggaa 12240

gggtggccta ggtcaggggc ctgggcaacc actgtgctgc cctgaacacc tgcaggacct 12300

gggcaggctc agcctcctct gcacgcctta gggaaggggc tggctctggg ttgaccttgg 12360

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tgctggtctc cgaatctccg tctcctcatc tgtaaggtgt gcgggacatg gacacgtgcc 12480

tcctggggtg gtttgggatc ccatgacata gagaggacag acgccagtgc agggtttccc 12540

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ttccactgtc gagcagtggc catcgagggg ctcagtgata cccagcccag cacctggctg 12660

aacatcggag gacgtgaggg gtgcagcccc tgcttccagg ctcccgtggt gtcccagatc 12720

ggtgctgggc agggcggcac caggagagcg tggtcagcag ccctgggcag ccatcaagcc 12780

tgaggcacca ctgggctgag ggctggggcc ggggaaggag caaggaaccc ttttacattc 12840

cggtagttca tgaatcacac agtgaaagaa agagtcacca agggtgctag ctgccggtgg 12900

ccctgatggg gcagcagcag aacaaagtgg gaggggacca tagaagagag gaccttggcg 12960

gggggtgggg gtgggggtgg gtgggtgagg ggcttcaaga tgacgagaat gatgtgagtt 13020

gccaagccca tcctgaggtc aacagaagga ggacagtgag gggaccattg gattgagcca 13080

cgtgcaggcc actggggctg tgatggggtg gtggtgagac tgctgggctt gaggcaggaa 13140

gggaggggac cgtggaggcc aggagccctt gattaccact tgtaaaaggc aggagagagg 13200

gaggggcagc cagaggaagg cagcattcac attttattac ttcttcctgg caggaccaca 13260

tttgtgctcc taaggtgacc atcaggaggg tctctggccc ttcatactga gatgttgagg 13320

cagagagact gtggtccagg ttctctccag gaagagccca ccattactgc tgcagtgggc 13380

caggcaggac taggtctggg tcccaagccc aggctgggca catatgggtg cttgggaaac 13440

catagttgat tggtggccag tggcctagta cctggatggg gccggggtca ccatgggctg 13500

gtcactgctc cagccccagc atcaacccca gctcccagag tcagtgggga aggggactgg 13560

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agcaggggag attcgggagg tgggtggaag aggaccacgt gctcccatcc tgacagccca 13680

gagcctgcgt gtgcctgggg cggctgctct ctcaaagggc atgcgtctgt cttggggact 13740

gagggtctct gaagtcaggt cgcctcttgc tcgaaagccc cctgccacct tgctcttgac 13800

tttagcacct cctcacaggg cagcacgtgt tatgttatcc gggaggaaat ggaaaccctg 13860

ggaggttctc tggtggggga agggaggagc ggaggtagac taagaggggg tcagcagggg 13920

gagaaggggg aaccagccca gagttctcca gggacgggtg cgtgttgtcc tagcctgtgc 13980

cctgggagtg acaccaggtg agttgagatt tcagtaccca gcatttttgt gactgaagta 14040

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gcatcccttg ttcacacaat gtgatcataa gctgcagatg tcctgtttct ttgtcaagaa 14160

ggaggagata acttcagagt cacaaaagta ttttgcagga gtgaatgcct ttagggacgt 14220

agagaccagc cgctgtcgcc cgcaagtcta gttgcttaag atgttacctg agactgaata 14280

aacacagact tttcccctga aatgccacct ccctcactcc ttagccacat aaaaactccc 14340

tgcttcatcc ttttgttaac atggagtgga ggaatttgct ttcttgtctt cttactttag 14400

ccaaatgaaa taaatctttt tctatctcca agcacttgtg tcagtttttg acctccgctg 14460

catatcaggt acacgaacct gaatctgggg ttctacaaag agtctcacat gtcaccactc 14520

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ttcccacagc cccagaccca gagccccatg tgctcttccc ttgggagagc agtccctgac 14640

tgaagatgtc aggaattttt ggatgttgag ggagcaactg ggaccaggaa tggaggggat 14700

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tccctccgag tgccctgacc ctgatatttg acccggagga aggagaaggg gcatgaggaa 14880

tctggctact ccaacctgag gccccgtccc cttccatccc ttgttggtcc aataattctg 14940

tcacttgaat cccgggtccc gggatggggg cctgggtcca gtgggctttg agctctccag 15000

ggaggaagct ggatgaagtg ggtgggcgtg gccaggtggg ctgagggcag ccaggcacct 15060

ggggtccaga gctgagatct gcagttgggt ggaccaggtt tgagtcccta ctgtgacctg 15120

tggcaggtca ctcaggctct ctgggctgtg atgtcaccat cctagagtga ggatcacaat 15180

aggatcttcc tccaagggtg atttggcctg gagggcattt agtctcaggg ggcctgctgg 15240

aagacagtgc cctagagctg tggctaaact cccagtgcct tcctggaacc ccaggaggag 15300

aaggggccac aagagaccag ggatagggag ggcttgggct gggctgggac ggccccccag 15360

gagtggctca gcctggactg ggcagggcat ggagaaaggg agaggaactc gggaaagggg 15420

ctgtggtcgg ctaaattagg ccccgcgggg acagtcgtgt cccaatcctg gacctgtcta 15480

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gaaatgctcc tgggttatcc aggtgggtcc aagctggggt ctttgtagaa gaaagaggga 15600

ggcaggaggg tcagagtgag aggacaagat gtggggatgg agggagacgg agagagagag 15660

aaggaagaga gggagagaag aaggtaggga gggagagaag agcaagagag agatttgaag 15720

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gggaccctga ttttagcccc caaggactca ttttggactt ctgacctcca gacctgggag 15900

agagtcagtg tgtgatgttt taaggcacta aattaggggt catttgtgat aacagccagc 15960

agccacagga aagtcaaaca ggagccgtgg gagagactcc ccaggatgcc acaagggccc 16020

ctcccaggcc ccacccacag taacccaggc ctgacccctg caggtgcccc cactctacag 16080

aggaggggcc atgcaggagg ggctgggtgg ggctgggtcg tgttctcttc ccccacccct 16140

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ggctgccaga tagttacctg tgcgtgtgtc aaggttcaca tcccattact actgaggcct 16380

tggatagaac atgttcccac ttttagttgt gacgagatga ctggccccag cattgagaac 16440

accaccttcc cttcagcaaa gggtttgttt aaatttacag aagtggtgaa gtgcttatta 16500

ccctccttgc actggttcct agggagctca gagcctatct tttccaagtg tcccgagcct 16560

cctgtaggcc tttcgtgtga gtctccttcc tggcttcctc ccattcctct taagtgtctg 16620

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ggtgctggag tgtcctggac agtctggctc tcagggatga cagggagggg gtgagggtgg 16740

gtgggagctg agctgggcac agagggagga gggcattccg ggggcaaggg ccaggggcaa 16800

agaggctcca ggcttggagc agggttttca ggctgggaaa agagatggtg ggtgaagggt 16860

gtctctgtta gggcagagat agagggtgta actggagtcc cagccagaga caactccatc 16920

caggcaggag gcagggaggt ggggggctat gctttgagga gaagggggag gaatgaaagg 16980

gcagagggac tggtgttcag tgatcagact tctcctatcc gggcctcttt caccaggaga 17040

caccccggga ggctatgagc ctctccctca gggccacttt ctcactgggt gccaggattc 17100

ccccacccaa cactgagaac ccaggggagg cctcaaatta tgtgtgagat aagaaaagaa 17160

gagagggagc aggatttctc gttgacgatg aggatattta ttgagaaggg ctggatgact 17220

tgggatgggg gcagagaccc ctcccctggg aacctgcagc tccaggcccc tgtgggtggg 17280

gtgagggtcg ggggcctaag agcattctgc aggggccact gtcttctcca cggtgctccc 17340

ttcatgcgtg acccggcagc tgtagcttct gtgggacttc cactgctcgg gcgtcaggct 17400

caggtagctg ctggccgcat acttgttgtt gctttgtttg gagggtttgg tggtctccac 17460

tcccaccttg acggggctgc catctgcctt ccaggccact gtcacggctc ccgggttgaa 17520

gtcacttacg agacacacca gtgtggcctt gttggcttga agctcctcag aggagggtgg 17580

gaacagagtg accgaggggg cagccttggg ctgacctgcg gggtggatga ggggcagggg 17640

gtcagagtcc tggtgtccac ctggggagcc cctgacctca gtcttgaagt gggtatggga 17700

ctaaggccca gggcagggac ctcaggccgg acccttgctg gactgaggtc aggtcagcgg 17760

tgagtggaga cacttgctgt cagatgggag ttgcccccac tcttgggggt cacagacccc 17820

ctcttggatc tgtctctttt tcatattttc catcacctat agacccccac cggtgctggc 17880

tccacactgg atgggatgga gtccaggacc acatctcacc ctgggtattt gtctatcttg 17940

ggggtgtctg tctgaacacc tcctaccagt tccccttgtt ctcatctctt catgcagggc 18000

agctgttggt cctgggttca ggctcttctc tctcacaggg agtgggtttc ttacccacac 18060

atctccctgg tgccatcatt gcagccccca ccccacctcc ctgcagagac ccctctgggc 18120

tgcctggtga gacagggtgt cagtcctggg ggctggattc cagtagatca aaggcctcca 18180

tttgaggcat ttttttttta ctccctgagc tgaacgtgga gctttgtctg ttcgaaagag 18240

tctccatgtc gtgagaagtt atctggggga tctgactctc cagtgggttt tccctgacaa 18300

acaggcaccc gtcccagtca ccgtccctac cagaagtccc tgtcctgggc atctgctctg 18360

aggtcttcct ccagtggagg aattggtaag catccacgtt tagggcctga gttttctgag 18420

acccaccacc ctgtctgtgg tgtcctgcct gtcttggggg atggcgtgtg acccagcgct 18480

gtggggccac cttctcacgg aatattcttc ctctatcttt gtcctcctgc catttcctcc 18540

cccatctctc caagtcctca gtcaaaggcc tcctgtcact gtgtttaatg cagccccgta 18600

actgggaccc acagaggaca gaatcacaga agagggcagg agcccaggca aggaggggca 18660

aagattccag acctccagac aggcttagac cttagccttc gacagacagg aaagggaaaa 18720

actccccgtg tttaacttgg gatctcaaag aggagagaag cggggagact taccgaggac 18780

ggtcagctgg gtgcctcctc cgaacacagc acacagtgac acagccccac acacaaaccc 18840

ctcctgacac acccgacccg ttccccgctg cagcagcttg ggcgcccagg tccagtggcc 18900

ctgtcatgaa gcaggtctgg ccgataggag ggtgaggggg atggcccctc catgcatgga 18960

tgcacacttt actggaagtc agggatccct tcacccccag agggagaggg gagagggagg 19020

aggcatgtct gcacatcaca tctgggtccc ctgctactct ctgtcctgga ggaagccatg 19080

tgtcccggct cagctccttt ggagactgtc accatggaag aagtgagaat cctgtttatg 19140

ccacagggaa ggtggagctg gtcccctatg gagatccgag ttccctggga gggtcctgga 19200

tgcccagcac agcccctagt gggatgccca tgtggtaatg attctaaata gcacaggaga 19260

gtgtgtgtgt atgtatttgc atgcaggcat gtttgtttgt gaatacctgt gtgcctatga 19320

ggtgttcatg tgtgtttatg tttgtgaaca tgtatgtatg tgtgtttgtc tcatagccca 19380

ggccccccat cctgtgctac ctcctgggac aatcatcaac ccggttctta gatcccacat 19440

acagctctta aaaagaccaa ttggtttaca ggcacgtcta tggcaccact ctggaatctc 19500

atgattgact ttgacctccc cagccccact gaccatccgt ggataactgg acattaggta 19560

cttgaggtgt ggtcagtttt gggctggtta cttaggggtg agagagagta gagttgaccc 19620

ttatccccca ggggacttga gtataactgg gacactggtg acacatgtgg gaccaggggt 19680

acccagctgg cctgtggggt gagtgacctg ggtccagagg gtcagggtcc agtctgtgcc 19740

tgcttcagag atagatgtgg gggtagaggg cagggtcctg ggagtcagga acagggtggg 19800

cccctaagga gtaggggaga ccaagggccc atggactgga gaggctcctt ccgcctcaga 19860

aggagggacc ccttgagaga gggaggctgt ccaggggtga ggcctgatga tccgtggagg 19920

gtactcgttc ttctgggcca tggggaacca aggagcggtc gccccaggcc gctggaggtg 19980

gacatgtcca cacaaacaca gcacgtatgg gaaaggggca gtcctggggc ctgctgccca 20040

aggctctgtt ctggaatatt ctctgggcct ttctaggtga tggtggaact acccctcaaa 20100

aacaatccag acttcattcc cacaaggcta aaagaatttt gttcatcttg caggttggac 20160

caatttaggg tagaaaatgt ataaacagaa gcaaaacaca aaacccaggg tttctggttg 20220

actgaggata tttattgagg gtttattgag tgtaggaaga agggctggat gacttgggat 20280

ggggagagag accccctccc ctgggaacct gcagctccag gcccctgtgg gtggggtgag 20340

ggtcgggggc ctaagagcat tctgcagggg ccactgtctt ctccacggtg ctcccttcat 20400

gcgtgacctg gcaactgtag cttctgtggg acttccactg ctcaggcgtc aggctcaggt 20460

agctagctgc tggccgcgta cttgttgttg ctctgtttgg agggtgtggt ggtctccact 20520

cccgtgttga cggggctgcc atctgccttc caggccactt tcacagctcc cgggtagaag 20580

tcactgatca ggcacaccag tgtggccttg ttggcttgaa gctcctcaga ggagggcggg 20640

aacagagtga ccgatggggc agccttgggc tgacctgcgg ggtggatgag gggcaggggg 20700

tcagagtcct ggtgtccacc tggggagccc ctggcctcag ttttcaggtg ggtgaaggac 20760

taaggcccag gatagggacc tcaggctggg cccttgctgt actgaggtca acttggcggt 20820

ggcggggatg cttacctcct gatgggaaac tcctcagcat ctgaggactg aggagaatca 20880

ggcctcttct gctccagcct cctctccaga ttctcccctc cttatcagcc agctctcacc 20940

tcacctatgc tccccgacgc tggctgggtt cagccctggg ccctcgtctt tccttggggg 21000

acgtctctgt ctgaacatcc cctgccaggt ccctcctctg ggtctgttca cgagggcatc 21060

tgtgtcctgt ttttaggttc tcctcccttt tgacaagtga atttcttcct cacatatccc 21120

ccagcaccat cattgcagtc tctgccccac tttcccacag aggccccttg gtggggaggg 21180

gatgtcagtc ctgggagccg ggtcctggga gtccaggaga tggagggctt gcatgtgagg 21240

tatattttct gttctgagcc tggcgctgtg tctgctctat ggggtctccc tgtcgttggg 21300

agatctggct gtcctaggac aaatgtctgt cctgacaggt ccctgtcacc tgcgcccacc 21360

aggagtgcct ccctcagcat ctgctttggg ggtctctctt tttgggtggg atggggaggc 21420

tctaaccttg gactgagtgt cctgagaacc accctgtcca tggcagcctg cctgtcccgg 21480

gggaggagga gggacccagc accctggcgc cacctcacag gacattcttc ctccatcctt 21540

gtcccccttc atttccccaa gtccccagtc aaaggcctcc cttcttggtg tttaaagcag 21600

ccccatagtt gggacccaga accctgggaa gctgaacttt ttccagcatc cttcccctgt 21660

cccatggccc tggtgcccca gcctgagccc ctgctctgct ggtctttggg gactggagac 21720

tctgtgcgag ggagcagaac atcccagagc ccaggggaga atgccccctg agtgacagcg 21780

gcaggttcag gcctgagcag ggagcattaa gaggtcactg ggatcttccc atcatgcccc 21840

accaggtgcc taagaaggga caggctggag gaatttgggg ccaggaaaaa aggcaatggt 21900

ggcagacccc agagagattg agacctctac cctagagaga acagaaagga cagaaaagtc 21960

tccccagatc tcaccctaga cccaaaagaa tagaaaaggg gactcaccga ggacggtcac 22020

cttggtgcca ctgccgaaca cattacactg tgatataacc ctgcacacaa accctcctga 22080

tacacccgac ccaggccacc cccccccaac cccctgcagc tgctcacaag gcccagggtc 22140

cagccccctt ttctcatggg tgggtgagcc ataggtgggg tgaagggggt caccttctac 22200

tgacctgaat atcacttcct tgggggctta ggggttcatc cacctcagtc atgggaaggg 22260

ttgacaggtc tgtgtgtgga attgtctccc aggtaattgc atttctgagg agttgggtgg 22320

cctggatcag ctggtgtcag gaatgccagg gaggaagggg aggtgagcgg ctgggtgacg 22380

ccactgacat ggtgcagctg ggacctcttt gagaagttgg gaatggtggg gagggtcctt 22440

gatgcccccc acatcctcag cactggaggt tatgatggga tgggcttgga atgggaattg 22500

ggggttgtgg gaagaatgac gttgaccaca gggacacaga ccccactgca aggtctgagc 22560

tccagcatcc ttggcccagc tgtcctgaag gagcagctca cagatcactg cccaagtccg 22620

cctcctgaac ccatggggac agcttcctac ctataggcca tgtgtgctgg attagagctg 22680

caatggccca gaggagagct tctcaaggga ggtcataggc ctcactggca gtgtggtttc 22740

ctccaggagc tctacgtgtg ggggatctct gctgtccact tcagctcccc cggcttacac 22800

acacacccac atgtgtgtgc tctgcagtcc cctacatgca cgggtgaccc acacagcctg 22860

tgctctggag tgtcaccggc acggggggca cccacagtgg atgggcatgt gcagtgtggg 22920

gcctggacac acacagcctg gacctgcatc ctggtctggg cccatcacct gaagagctca 22980

cacctgggac acactcctgg caccatgcag tccccaacag tattccccac agcaagcgcc 23040

tcccctgact gctgagatgt ggcctgctgc tccctgatca gaatcccgtc cacatcttct 23100

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ccccctagtc ccaaagcctg gagacagcag gtctcagctt tgctttgctc atgtcctgac 23220

ctgggcctga ctgcagcccc ttctaccttc ctgatcctcc cagaaggatg cccagcatgg 23280

acatgtgtgt ttatgtgcat tgtgtgtgtg tacacgtgtg tgtgtattat agctcagatc 23340

ccatgctgag ttcttcagaa gaagaatcag cgtcacccaa gctcctggca taaccccaga 23400

atctgacttt gaactcacca gtcaattgac aacttgtgca cagcaggaca ttaggcattc 23460

ataatggtgt cagtgaggag cagagccgac ccttgtcccc taggaatgtt gaatacagct 23520

ggggcatccg gtgacacatg tgggatgaga ggcacccaga gggggatgtg gggtgagtga 23580

ccagggtcca gggggtaagc atcccatcag tgattattat agggagggcc tgtgggggct 23640

gagggcaggg tccctgggat gacgggaaca gagtgtgccc atggagaagg ggagatgctc 23700

taggctttga tgaggggaaa tacaggtggg gtgaccacat ggccttggag ggggatggac 23760

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gctgagatgt tctcccgggg ccatagggat gtaaggaggg tgtgtccccg ggcagccaga 23880

ggtggacgtg ctcacagggc agcaggaagc acaacagaga cgtgggtaag aatgaagatg 23940

tctggttcct tctgaagact atttccttgt tctggaacat tctatgggga taaggtgatg 24000

gaaaaagtat ggctcagaga aacacgaaga tggtcccagg ctgcattgtc acaagtccaa 24060

aggattctgt tgatctttgg agataaaaaa atttaggatg gaaagtggat aaacaaaaat 24120

gagcagacag catgttttct gattgacaag gaggacattt attgagggtt tattgggtgt 24180

cggcagaagg actggatgac ttggggtggg agggaacacc tctgccctgg gatcctgcag 24240

ctccaggccc ctgtgggtgg ggtgagggtc gggggcctaa gaacattctg catgggccat 24300

tgtcttctcc atggtacttt ctttgtgcgt gacctggcag ctgtagcttc tgtgggactt 24360

ccactgctcg ggcgtcaggc tcaggtagct gctggccgca tagttgttgt tgctctgtgt 24420

ggagggtgtg gttgtctcta tgcccttggt gactagggtg ccattttcct tctatggctc 24480

ctgggtagaa gtcatttatg agacacacca gcatggcctt gttggcttgg agctcctcag 24540

aggagggcgg gaacagagtg accaaggggg tggccttgag cggacctgca gaatggatga 24600

ggggcaggag gtcagagtcc tggtgtccac ctggggagcc cctgacctca gtgcatgagg 24660

agtgttcagg ccccccagta ccagtgcagg acctctcaga tgtggtccac actgtctcag 24720

aagggtgtga catcatgttc ctaaaagaac tctgtcagtc agaaaacctc tgagcttggc 24780

ccctgcccat cgcctgtttg gaaatcttcc aaggacttgg gcttttgtat agacagtgga 24840

ccttcaattg cctggcgctg cctcaccctg tcatcctgac gtgatccggc tctggctgtg 24900

ttctctgagc tctgtgagcc tcttgttaga ttcactctgg aaacttttct cacctgacac 24960

agctgctctg ggttggggga gagtgggtct ctcacgtaag agctcttgtt tgtacccaca 25020

tccgtctctc ctggatcttc tgcagtggag tcagggcctt tgctcaccca agtcccactg 25080

tctgtctgtc ctgggctctt tgtctgtgga gtctgtgtta gagtctctct gtgtttaggg 25140

ccaatctaca gtttttctgc cttgggatat gcctgtcggt gaactcaggg gttcctgctt 25200

ctaggggtgc ctcccacaga gacccatcag ccacctccct gaatgccatg gcctttcgtg 25260

acacttcacc tggctccttc atgtccagag ccttcccgtc cctcctgaca gggcttcatg 25320

ggtcccaggc cagctcaggg ctctctccct gggagcccac agaaacctgg agaggcccct 25380

gcacctccta ccttgttccc agcctggatc cagagtccca cagtccaggg gactgggccc 25440

tgagactctg agttttcatt cccctatctt ggctctgagg gtttcaggtc cttctaaagt 25500

ccaccaggtg gtcactcctt cgagcccctt gttccctctc cctcatgaga tggggcctca 25560

gtttcccttg cacaaagttc gttagacaga agcccaggtg ggggaggaca gaactgagca 25620

agttttaggg aagcagcctg gctctggcag acagacagac agatgagtct cagtaggtca 25680

tccagtctag tgccctacat ctgaggtcag aggtgaaggg gtcttggtga cccactgagg 25740

taagggtcta aacagggagg ggagaggtcc ttgaccaggg cctaggctcc agagagaaag 25800

catcaccaca ggtcaacaca agatacagaa aagaacaaaa gcagcagaaa atttcccagt 25860

accttgggga gaccagggaa ggagggggaa aagactcatc taggacggtc agctcggtcc 25920

cctcaccaaa cacccagtgc tgtgacacag gctcatacaa aaaccctctc tggacgcctc 25980

tacccccaac ccccgctgca gctgtgatgg aggaagctga ggccacagcc cctggtggca 26040

tctgctcatg agggagttca cacggctgcc acactcaccc ccacagagag aaggggacag 26100

ctgacatcct gtgaccagca ggatccctag aaatcctggt tcctggagga cagtggattt 26160

ggttttccca ccaaccatca tgcagccatg gggatgagtt tattggaggg cactgtgtca 26220

ctaggagtga actcccatgg tcagggataa atggtctccc tggtggagct gactcgacac 26280

tgactgcttg gtgacgccct ggggtgatgc agagagtgcc ctctccctcc aggaagaagc 26340

tggttaccct agagtgcggt gtcttgggaa gcttcccatg aacctatctg tgactccagg 26400

agcctcagcc cagccttccc tgggcttgtc ctagttggga tgggcctggc cagtgaggcc 26460

tggctggtcc ccactggaaa tgccagcccc atcctccagg gtaaaatgga aggatctcct 26520

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attcaaatgt gagggacata aaggagctcc cgagtgtggt ctccaaatat caccttctgc 26640

taagggaggt gaggtcagtg cgggatccca ggcctggggc aggaaaggga catgatgaga 26700

cagaacctct catcctccga gaaatcagga gccatggaag ctcctggggc aatgggagaa 26760

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gtcattgcaa ttcagtatat ctgcagtgga gcccacatgt cagatgtcct cacacgctag 26880

agctcactcc ggtactacat tgtgctgtgc gccctggagg atggctgggc accagatcat 26940

cagttatcaa agtggtgaac aaaagggaag aatgtacatt ttttcttctt cccaaagcat 27000

gaagcacact cctgagcgca cggtgcagct gctgtgccct cccttctgga agccctcatg 27060

agaaggaggt ggaccgaagt cttgaccatc tgccttcctt ctcatctgag gcgcgaagtt 27120

attgatcatc aaatgcagct aatgtcactg aaagaatgac aacacaacat gggtggcttt 27180

gctggaagta gccacgtgtc ctgggaagcg agtttgccaa tgtccagcct gaaccccctt 27240

gagcctcttg atgctagaac catttttcag gaaaagagag gttgagggaa gcactgggtt 27300

cctgctcagg gaggtggcgc ctgcatcccg actgtgggag gtcccgggac cagctctctg 27360

ctcctgcagc tcctgccttg ccagggaaag ctagagcaat ttgggagaca cctgcagatg 27420

gaatgggtct aaaaacacat tcaccaatga taacgtcaag tattaatcca catagaaatg 27480

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tcacaagaca tttgataaga ctctcattaa ctatttttga tgtcaagaaa tccttgatat 27600

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tttagttatt ctgctgtggg tgggtccgca ttatctgaaa atggatgatg ctgcggactg 27720

gctgatggga accttggagt cattactatt cttctgtctc cctatttttg tgttcagaga 27780

tcttcatcat aaaaatgtac aacttataga gagggtgaag cttgggacag tgtctcccat 27840

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tgggggtgtt tggggcagtt gagatcccgt gaaagcctga ctttgcctat agatagcccc 28320

taggtcatgt tcaccctgtg ctgaccttgc gtgacccagc cttgactcta gtccagaatg 28380

agactctgac acagactctc cccgacaacc atgggatgcc cgttctgtgc ctgggatggt 28440

gtctttgctc atttgtctca gtccacagga gtcctcccct cacacgagct gaccatcaca 28500

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aacttcatgg ttgagatctc agccacgtgc tggttaactt tgaacctcac cctaagccca 28620

tctgatcata actgatcacc cgtgtgcccc agcctcaccc cactttccag agctagcgac 28680

gtgaacacca gtatcttgca gagcatccta gggctcacta agttggctgg gatggtgagc 28740

aggattctgg acttcctgtt tccctattgc aggacttgta agtgtcttta cttagccacc 28800

ctgtattgtg aaaatctgtg aaattcacct gtgagtttcc attcccagac ctttccacaa 28860

gttcctggtg atggcaccac catggacttc tcacccgata aactgggcac ctggattttc 28920

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agacagcagg atttctggtt gacaatgagg atatttattg agggttactg ggtgcaggga 29040

gaagggctgg atgacttgga gtgggagggg agacacatgc cctgatcctg cagctctagg 29100

cccccgtggg taggtgaggg tcggggacct aagaacattc tgcaggggcc actgtcttct 29160

ccacagtgtt cctttcatgc gtgacctggc agctgtagag gttgtgggac ttccactgtc 29220

gggtgccagt cttaggtagc tgctggccgc atacttgttg ctctgtttgg agggtgtggt 29280

ggtctccaca ccctgggtga tggtgatgcc atctatcttc caggccactg tcatggctct 29340

cgggtagaag tcactcatga gacacaccag tgtggccttg tcttggagct ccctgcctct 29400

ggggtcagag gagatgaagg tgtctcagtg accagctgag gcatacaggg gtctgaatag 29460

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gcggtgacac aggttcatac aaaaactctt ccctggggcc cctaactccc cctccccatc 29700

ccccacctga agctatggtg caggaagcca gaccactgcc cctggaaggc atttgctcag 29760

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gagtgaagtg acatggaagg ggacagggat tctctatagg gttgttgtaa ccctgatctc 30000

ttggtgtgac tacagggtaa gagcaggagg cgtcctcagg tgtccccagt gagtgcctta 30060

gaggaggggc agcttgcccc agagtcagca gtcatgggaa gctccaacgt gaccacaacc 30120

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ggctgtgtga gaagcacccc aagtgtggtc actaaatccc acctcccagt tatggggact 30360

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tggggccacc agaagaggca ctgagtgggc cacggtgggt cattgtcatc atcaatgaaa 30540

tagaaccatg gtggactcaa gtgagtcaca tacagtaaca taactttgag ctcaccatga 30600

aataattgtt catcttcacg agatggcagg caacatggtc atcattatta agatgctaaa 30660

tgaaaggaaa gactcaacat gtctatgcta tttcttactg aaataagaat cacactccca 30720

gaggagcaaa gaacatatga gggcacacct tttacagaca gtcagtagaa ggaaaaggtg 30780

gtcgaactga aatgcagtca ccttgcatcc atataccatc taatggcact ggatacaaag 30840

tgtgaagccc agctaacgtc acaaatagat gaccccacat gggagcccag tagccaagcg 30900

gtcttgctga aaagtcacac tgagccttgt taaacctttc tggccaagaa ccaattttca 30960

ggaaacgcag aagcagagag gagcgcttgt ttccagcttg gggaggccac aggctgtatc 31020

ctgaccatgg gaaggtcctg ggaccaaccc ccagctcctg tagctcctgc cttgcaagga 31080

aattaaaaat caatgaggaa gatacctgca gacagaacag gtctaaaaac acagtcacca 31140

gtcacaattt caaaccatat tgaatcctca tagaaatgaa atggaaaacc acagaataac 31200

aacaacacaa acacaggtct agtgaaagaa gcataggata tttgtgaagt atttgatggg 31260

aaacattctt tttttgatat gaaagaatta gatatttata tttaggtttg taagaatgta 31320

gttttttggg gggggtccat atttttagag acacaaatgg aatatttaga ctaatggaca 31380

tgatgtctac aatttgcttc aaacaactgt gtaaaagagg ttacttgatt gtgggtgggt 31440

caacatgagc tgtattatcc tgttttttta ttttcttgct gtcagtttcc gtaatatctt 31500

acaaggcagt aattagagag attagtcttg ggacagcacc aggggacatc cagaggggat 31560

cctacccagc agggccattg agaaggtgga gatcaaagcg gtcctctttg ctataggggt 31620

ctcagcgttc acatctatga aatggggcca gacagggtgg tgggaatcag gacccttaag 31680

tttccttcta acttgtaggt tgtgacttga ggcaggggtt ctatgattag gctccaagag 31740

gaaccccttc tctgccccac tatggcccta gagttctctg cccttgcagg ctctgtctca 31800

ggcctggcct ggccacccag cagctctggt gaaggcacct gccacaccgc tgatgtgctg 31860

gaggcaccaa gaaggggcct gacagtgccc aagactgatg aggagggctg ggaagtgcat 31920

ctcccaaggc cacctcactc gctgtcaggg accctgggat gattgtgtct ctgacatcag 31980

ggtgtaggtg cacatggagg ggctgaacca catgattgag ggagggagta ggccctggtg 32040

gggaggggtc taaggtagct gagtcccatg aaaacttgac ctgcctgtag cccttaagtc 32100

acacttaccc tgccctgacc tagtgtgacc tggccctgat tcttgggcga gtatgatttt 32160

gacacagcct ccatcagaca accaatggat gccgattcta tgcttgggat ggtgcctttc 32220

tcatttgacc 32230

<210> 83

<211> 106

<212> PRT

<213> 智人

<400> 83

Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser

1 5 10 15

Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Val Ser Asp

20 25 30

Phe Asn Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro

35 40 45

Val Lys Val Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn

50 55 60

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys

65 70 75 80

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Arg Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val

85 90 95

Glu Lys Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser

100 105