一种治疗结肠炎的中药组合物

技术领域

本发明具体涉及一种治疗结肠炎的中药组合物。

背景技术

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种慢性、非特异性的肠道炎症性疾病，临床上以慢性腹痛、腹泻伴黏液脓血便为主要特征，病理上以结肠黏膜层及黏膜下层的持续性炎症为特征。近年来我国UC发生率也不断增高，一些学者对1989至2007年间我国有关炎症性肠病的文献数据库进行分析，发现1989-2003年间143511名IBD(inflammatorybowel disease)患者，在此期间每年的IBD患者检出率呈逐年上升趋势，且后5年的总检出率是最开始5年的检出率的9.5倍，其中UC与CD的比例为41.2:1，这个数据是基于各种因素得来的，例如经济的不断发展导致人们饮食的变化、生活习惯的改变等。UC不具备性别差异性发病的特点，发病年龄较为固定，好发于20-45 岁即青壮年，发病症状多见腹泻、黏液脓血便等，除了上述常见的胃肠道表现外，UC还可出现肠外表现，甚至发生癌变。

目前溃疡性结肠炎发病原因尚不明确，多数学者认为本病的发生由环境因子、遗传易感性、免疫失调及微生物相互作用而致，其中免疫失调被认为在IBD的发病机制中发挥了重要的作用。

目前临床上对UC的治疗目的为：控制急性发作，促进黏膜愈合，维持缓解，减少复发，防治并发症。一般包括体息、饮食调节进少渣饮食，忌食乳类及过敏食品，严重时应行肠外营养(TPN,纠正水电解质紊乱，补充蛋白质，改善全身状况，解除精神因素及对症治疗，西药治疗主要有：氨基水杨酸类药物(美沙拉嗪、柳氮磺嘧啶)、肾上腺糖皮质激素类药物及免疫抑制剂(硫唑嘌呤、环孢素、甲氨蝶呤)；生物制剂(英夫利西单抗)用于治疗和维持 UC，不但临床疗效存在争议，而且都存在一定的不良反应，并且价格昂贵，患者依从性差。

现在越来越多的医者开始寻求更多、更安全、更经济、更有效的治疗方式，基于中医医学的丰厚理念，在中医中药中研究治疗UC可替代西药的治疗方式是目前最有价值的研究。但目前还没有效果相当，能完全取代西药的治疗UC的中药方剂。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种治疗结肠炎的中药组合物，它是由下述重量配比的原料制备而成：

炮附子10～20份、人参5～15份、干姜5～15份、肉桂5～15份、补骨脂 10～20份、鸡矢藤10～20份、白头翁10～20份、黄连2～8份、血竭1～2份、孩儿茶1～2份。

进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成：

炮附子15份、人参10份、干姜15份、肉桂10份、补骨脂15份、鸡矢藤15份、白头翁15份、黄连6份、血竭1.5份、孩儿茶1.5份。

进一步地，它是由原料药的药粉、或原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。

更进一步地，所述制剂为口服制剂。

更进一步地，所述口服制剂为颗粒剂、膏剂、散剂、丸剂或溶液剂。

本发明还提供了一种前述中药组合物的制备方法，它包括以下步骤：

(1)按照配比称取原料；

(2)原料药研为粉末，或原料药的水或有机溶剂提取液，加入药品上常用的辅料或辅助性成分，即得。

本发明最后提供了一种前述的中药组合物在制备结肠炎的药物中的用途。

进一步地。所述药物是治疗溃疡性结肠炎的药物。

本发明药物组合物中以辛温药炮附子、干姜、肉桂为君药，可温运脾阳、温补肾阳、温中散寒、降逆止呕；臣药配伍苦寒之鸡矢藤、黄连、白头翁，能清热燥湿、泻火解毒、坚阴止痢，三者相合，能斡旋中焦，调理气机，升清降浊，疏通胃肠，辛温无劫阴之弊，苦寒无碍阳之害，相反相成相得益彰，加用补骨脂温肾暖脾、涩肠固脱止泻；佐使药为人参、血竭、孩儿茶，其中人参为扶正药，能健脾胃补正气，与祛邪药(黄连、鸡矢藤、白头翁)合用，起扶正祛邪的作用，血竭、孩儿茶具有活血化瘀止血、止痛之功。以上诸药合用具有温补脾肾、化瘀止血、燥湿解毒、调补气血、涩肠止泻之功，适用于脾肾亏虚、湿热内蕴、瘀血阻滞、寒热夹杂之久泻久痢之证。

经动物试验证明本发明药物组合物与炎症性肠病用药柳氮磺吡啶效果相当；临床应用证明其在治疗溃疡性结肠炎方面效果显著，比目前临床使用的美沙拉嗪效果更好，可替代西药的治疗，具备实际推广应用价值。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1大鼠血清中各因子水平

图2实施例1方治诱导TNBS的大鼠病理图(×40)(A:SASP B:TNBS C:Control D:FLE:FM F:FH)

具体实施方式

实施例1、本发明药物的制备

配方：炮附子15g、人参10g、干姜15g、肉桂10g、补骨脂15g、鸡矢藤15g、白头翁15g、黄连6g、血竭1.5g、孩儿茶1.5g。

制备方法：按配比称取除血竭外上述原料，加10倍量水煎煮2次，每次 50分钟，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩成膏剂，加入血竭及药品上常用的辅料，拌匀即得。

实施例2、本发明药物的制备

配方：炮附子10g、人参5g、干姜10g、肉桂5g、补骨脂10g、鸡矢藤 10g、白头翁10g、黄连4g、血竭1g、孩儿茶1g。

制备方法：按配比称取除血竭外上述原料，加8倍量水煎煮2次，每次 30分钟，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩成稠膏，加入血竭及药品上常用的辅料，制粒，整粒即得。

实施例3、本发明药物的制备

配方：炮附子20g、人参15g、干姜20g、肉桂15g、补骨脂20g、鸡矢藤20g、白头翁20g、黄连8g、血竭2g、孩儿茶2g。

制备方法：按配比称取除血竭外上述原料，加12倍量水煎煮2次，每次 60分钟，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩，加入血竭及药品上常用的辅料，拌匀即得。

以下通过试验例来说明本发明的有益效果。

本药经过长期的临床实践，已证明其有效性。

试验例1：药物组合物治疗溃疡性结肠炎(初发型、轻度、活动期)的实验研究

一、主要实验仪器与材料

电子天平：赛多利斯科学仪器北京有限公司(型号：CPA)；光学显微镜：OLYMPUS(型号：CX23)；石蜡切片机：德国徕卡(RM2235)；摇床：海门市其林贝尔仪器制造有限公司(型号：TS-100)；电泳槽：BIO-RAD(型号：Mini-PROTEAN)；离心机：Thermo Fisher(型号：Sorvall Legend Micro 17R)；水浴锅：北京科伟永兴仪器有限公司(型号：HH-S4)；酶标仪：Thermo(型号：Multiskan FC)；4℃冰箱：海尔(型号：BCD-118TMPA)； -20℃冰箱：海尔(型号：BC/BD-142HT)；干燥箱：北京科伟永兴仪器有限公司(型号：101-1)。柳氮磺吡啶：上海信谊天平药业有限公司(货号： A00894)；TNBS：Sigma(货号：P2297)；大鼠IL-10ELISA试剂盒，博士德生物工程有限公司，批号:EK0418.96；IL-17ELISA试剂盒，伊莱瑞特生物科技股份有限公司，批号:E-EL-R0566c。

二、实验药品制备：

1)中药配制：炮附子、人参、干姜、肉桂、补骨脂、鸡矢藤、白头翁、黄连、血竭和孩儿茶购自陕西中医药大学附属医院中草药房，按实施例1的配方组方，再按照《中药药理研究方法学》，使用人与大鼠的药物剂量折算系数计算出各组大鼠的给药剂量，将生药熬制成浓度为1g/ml的药液，以换算后的高剂量、中剂量及低剂量分装，保存在4℃冰箱备用。

2)柳氮磺吡啶溶液配制：上海信谊天平药业有限公司购买，将药物研成粉末并溶解在双蒸水中，最终配置成0.030kg/L的混悬液，按10mg/kg/d给药，置瓶中4℃保存备用。

3)TNBS溶液配制：NBS Sigma公司购买，5％TNBS溶液配制：5％TNBS 与50％乙醇溶液1：1充分混匀配制成5％TNBS/50％乙醇溶液，4℃保存。

三、实验动物

从成都达硕动物有限公司(中国成都)购买重量为200±20g的雄性 Sprague-Dawley(SD)大鼠，并饲养在陕西中医药大学协同创业中心的动物 SPF级实验室中，将大鼠分笼饲养，每天清扫1-2次，保持笼内清洁干燥。 12h/12h光照/黑夜循环，温度(22±2)℃，湿度50％-60％，自由饮食饮水。

四、实验过程

造模方法：空白组灌胃生理盐水，其余各组灌胃大承气汤10g/Kg·d行脾胃虚寒造模，10d后行溃疡性结肠炎的造模，采用三硝基苯磺酸(TNBS) /乙醇灌肠法复制溃疡性结肠炎动物模型：大鼠造模前禁食24h,自由饮水，造模时4％水合氯醛0.5ml/100g腹腔注射麻醉，将直径2.0mm,长约12cm的硅胶管(PE管)涂石蜡油后由肛门轻缓插入约8cm,将含100mg/kgTNBS的50％乙醇溶液0.8ml用注射器缓慢推入结肠，时间不少于5s,诱导溃疡性结肠炎形成。为确保注入的TNBS能够在大肠内弥散性分布，注入后提起鼠尾，持续倒置约3min,2d后大鼠均出现稀便、便血及肛周污秽，畏寒蜷缩及抱团颤抖等表现，随机抽取5只造模大鼠进行结肠标本病理学检查，确认造模成功。

实验分组：将60只大鼠随机分为6组：空白对照组10只，模型组10只, 实施例1方低、中、高剂量组各10只，柳氮磺吡啶组10只。确定造模成功起，空白对照组、模型组、柳氮磺吡啶组(SASP)、实施例1方高剂量组(FH)、实施例1方(中剂量组(FM)、实施例1方低剂量组(FL)，空白对照组(Control)、模型组(TNBS)分别给药。

实验给药：

1)空白对照组：同期相同条件下饲养,相同条件下抓捕与处理,与其他组同时间点给予生理盐水10ml/kg.d大鼠体重灌胃。

2)模型组：造模成功后,给予生理盐水按10ml/kg.d大鼠体重灌胃。

3)实施例1方低剂量组：造模成功后,给予实施例1方低剂量按6.5g药液/kg.d大鼠体重灌胃。

4)实施例1方中剂量组：造模成功后，给予实施例1方中剂量按13g 药液/Kg.d大鼠体重灌胃。

5)实施例1方高剂量组：造模成功后,给予实施例1方高剂量按26g药液/kg.d大鼠体重灌胃。

6)柳氮磺吡啶组：造模成功后,给予柳氮磺吡啶0.3g/kg.d大鼠体重灌胃。连续灌胃治疗，14d，1次/日。

动物处理：给药14d后，大鼠禁食不禁水24h后，用5％水合氯醛 (0.7ml/100g)腹腔麻醉，迅速剖腹，腹主动脉采血5ml，离心后取上清液置－20℃冰箱保存备用，将近距肛门10cm长的末端结肠取出，沿肠系膜剪开肠腔，用生理盐水冲选肠腔内容物，将黏膜向上剪开，肉眼观察损伤并进行评分，取出各大鼠结肠病变最明显处组织，4％多聚甲醛溶液浸泡固定，用来制作病理切片，其余结肠组织剪碎，置于-80℃冰箱备用。

疾病活动指数DAI评分：观察实验动物精神状态、饮食、饮水情况，并根据大鼠体重变化、大便性状及便潜血情况进行疾病活动指数(DAI)评分(见表1～3)。

表1大便性状评分表

表2大便带血评分表

表3体重变化评分表

血清IL-17、IL-10、IL-6、TGF-β水平的检测：在实验结束时，经腹主动脉取血，血液静置离心后取上清液，按试剂盒说明书采用酶联免疫吸附 (ELISA)法检测大鼠血清IL-17、IL-10、IL-6、TGF-β的水平。

结肠病理组织学：大鼠处死后分离结肠，截取肛门至盲肠段长约8cm结肠组织，纵向切开，4℃生理盐水冲洗，在病变严重处剪取1cm×1cm结肠组织，4％甲醛固定，石蜡包埋切片，HE染色，光镜下观察结肠病理组织学变化。

统计学处理：使用SPSS.20.0软件进行统计学分析，各组计量资料使用

实验结果：

1)各组大鼠治疗前后一般情况观察：空白组在实验过程中无体质量下降、稀便及黏液脓血便的情况；模型组大鼠在造模第1天出现竖毛、懒动、畏寒蜷缩、饮食减少、大便次数增多等表现；造模后第2～3天出现抱团颤抖、大便次数明显增多，并呈稀便，夹带脓血，甚至出现鲜红色血便，体质量明显下降；实施例1方各剂量组、SASP组在开始给药治疗后，大便次数逐渐减少，脓血便减少或消失，进食及饮水量增加，毛发逐渐恢复光泽，体重停止下降。

2)各组大鼠治疗前后DAI评分比较：空白组大鼠DAI指数无差异(P＞ 0.05，非参数检验)。造模后2～3d DAI评分达到高峰，第3天最严重，与 Control组相比，TNBS组DAI评分显著增高(P<0.05，非参数检验)，与 TNBS组相比，SASP组、FL组、FM组及FH组DAI评分降低，差异具有统计学意义(P<0.05，非参数检验)，与DAY3相比，DAY8、DAY13、 DAY18的SASP组、FL组、FM组、FH组DAI指数均明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05，非参数检验)，与DAY8相比，DAY13、DAY18 的SASP组、FL组、FM组及FH组DAI指数均明显降低(P<0.05，非参数检验)。药物治疗14d后，TNBS组DAI评分仍高于空白组(P<0.05)，SASP 组及FH、FM、FL组较模型组DAI均有明显的下降(P<0.05),SASP组、FL 组、FM组及FH组间治疗无差异(P＞0.05，非参数检验)，见表4：

表4各组大鼠DAI评分(

注：*:与DAY3比较

3)大鼠血清IL-17水平比较(见表5、图1)：与Control组相比较，TNBS 组血清中IL-17的水平明显升高(P<0.01)，经过药物治疗后，SASP组、FL组、 FM组、FH组血清IL-17的水平明显降低(P<0.05或P<0.01)，差异具有统计学意义。

4)大鼠血清IL-10水平比较(见表5、图1)：与Control组相比较，TNBS 组血清中IL-10的水平明显降低(P<0.01)，经过药物治疗后，SASP组、FL组、 FM组、FH组血清IL-10的水平明显升高(P<0.05或P<0.01)，差异具有统计学意义。

5)大鼠血清IL-6水平比较(见表5、图1)：与Control组相比较，TNBS 组血清中IL-6的水平明显升高(P<0.01)，经过药物治疗后，SASP组、FL组、 FM组、FH组血清IL-6的水平明显降低(P<0.05或P<0.01)，差异具有统计学意义。

6)大鼠血清TGF-β水平比较(见表5、图1)：与Control组相比较， TNBS组血清中TGF-β的水平明显降低(P<0.01)，经过药物治疗后，SASP 组、FL组、FM组、FH组血清TGF-β的水平明显升高(P<0.05或P<0.01)，差异具有统计学意义。

表5大鼠各组血清IL-17、IL-10含量比较(

注：*：与Control组相比:

2.4各组大鼠治疗前后结肠组织病理学观察

光镜下观察发现，Control组结肠组织黏膜层、黏膜下层、肌层、浆膜层完整且清晰可见，隐窝结构及杯状细胞存在，无充血水肿。TNBS组黏膜糜烂，表面柱状上皮缺失，并渗出瘀血，间质疏松，毛细血管扩张，全层尤其是黏膜层见大量炎性细胞渗出。与TNBS组比较而言，各治疗组治疗后结肠组织病理学有不同程度改善，尤其是实施例1方高剂量组和SASP组改善明显，趋于正常。光镜下可见充血、水肿明显减轻，炎症细胞浸润程度减轻，局限性炎症。见图2。

试验例2药物组合物疗溃疡性结肠炎(初发型、轻度、活动期)的临床观察

1资料与方法

1.1病例来源

所有受试者均于2019年1月至2020年12月在陕西中医药大学附属医院消化科门诊、住院部就诊患者，一共纳入研究的患者有72例。本发明的研究得到医院伦理委员会批准，并且所有患者均知情同意。所有患者按就诊顺序随机分为观察组36例和对照组36例，两组在年龄、性别、病程和病情严重程度上差异均无显著性意义，具有可比性(P＞0.05)。

表6两组患者性别比较[n(％)]

表7两组患者年龄比较(X±S，n＝36)

1.2纳入标准：①符合中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组《对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见》中关于UC诊断标准；②轻度左半结肠UC患者；③接受过UC相关治疗停药超过2个月；④年龄20-65岁。⑤患者自愿参与本实验，并签署知情同意书。

1.3排除标准：①重度及急性暴发型UC患者；②年龄＜20或＞65岁；③合并有严重心、肝、肾及血液病等疾病的患者及恶性肿瘤患者及药物过敏患者；④有严重并发症如巨结肠、肠麻痹、肠穿孔、肠梗阻等者；⑤不能除外结肠克罗恩病及缺血性结肠炎、放射性结肠炎、肠结核等者；⑥粪便和结肠镜检时所取分泌物培养分离出痢疾杆菌，或可找到阿米巴滋养体或包囊，或粪便检查发现血吸虫卵或毛蝴阳性者；⑦妊娠期、哺乳期妇女，伴有精神疾病者，严重神经功能缺损如失语、失认者，怀疑或确有酒精、药物滥用史者。

1.4治疗方法将符合诊断标准的72例活动期轻度左半结肠UC患者进行随机分两组，对照组36例，口服美沙拉嗪肠溶片(法国爱的发制药公司生产，批准文号:H20100063)1.0g，3次/d，连服30d；观察组36例，口服用接受本发明药物组合物(按照实施例1制备，由陕西中医药大学中药制剂室研制) 治疗，每次12g，每日2次。两组患者治疗期间避免不良精神刺激，注意食品卫生，饮食以低脂少渣、柔软、清淡、易消化、富有高蛋白、高热能为原则，忌烟酒、生冷油腻、不消化、辛辣刺激性食物。

1.5观察指标

两组患者治疗前、治疗后2周、治疗后4周及治疗后8周分别测定血常规、肝功能,同时观察记录2组治疗前后临床症状和体征以及出现的不良反应。

1.6疗效判定

完全缓解：临床症状消失，结肠镜检查黏膜大致正常；有效：临床症状基本消失，结肠镜复查黏膜轻度炎症或假息肉形成；无效：经治疗后临床症状、内镜及病理检查无改善。

1.7统计学方法采用统计学软件SPSS25.0对数据进行分析,计量资料采用t检验比较分析,计数资料采用χ

2结果

2.1两组疗效比较观察组的治疗总有效率为88.89％,治愈率52.78％，对照组的总有效率为72.22％，治愈率25.00％，组间比较差异有统计学意义 (P<0.05)(见表8)。

表8两组临床疗效比较[例(％)]

注：*与对照组比较，P＜0.05

2.2两组治疗前后炎性因子水平比较两组治疗前炎性因子TNF-α、IL-6 和IL-8水平比较均无统计学差异(P>0.05)；两组疗后上述指标均有不同程度下降(P<0.05),与对照组相比，观察组治疗后TNF-α、IL-6和IL-8水平明显降低, 差异均有统计学意义(P<0.05)(见表9)。

表9两组治疗前后炎性因子水平比较(mean±SD,ng/mL)

注：*与对照组比较有差异(P＜0.05)；△组内比较有差异(P＜0.05)。

2.3随访治愈后6个月随访，观察组复发3例(8.33％)，对照组复发 10例(27.78％)。

2.4两组不良反应情况两组患者各2例均有恶心症状发生，无其他严重不良反应发生，未影响疗程；两组治疗前后血、尿常规及肝肾功能无显著改变。

综上，本发明药物组合物能够有效治疗活动期轻度溃疡性结肠炎，总有效率为88.89％，治愈率为52.78％，机制可能为减轻机体炎性反应，调节机体的免疫功能，以促进溃疡的愈合，同时本发明组合物还能降低溃疡性结肠炎的复发率，且临床研究过程中未发现严重不良反应，为临床治疗轻度溃疡性结肠炎提供了一种高效、安全、适合长期服用的新药物，具有广阔的市场前景。