一种制备间位氰基取代的吡啶化合物的方法

技术领域

本发明涉及化学合成领域，特别是涉及一种制备间位氰基取代的吡啶化合物的方法。

背景技术

氰基存在于各种天然产品、药物、农药和聚合物中。特别是对于药物而言，氰基由于其高极性、小体积、线性、代谢稳定性和接受氢键的能力，是与目标蛋白结合的理想配体。此外，氰基化合物可以很容易地转化为羧酸、醛、酮、酰胺和胺。另一方面，吡啶结构的化合物广泛存在于天然产物和药物分子中。因此，发展直接、高效、通用的吡啶氰基化的方法是非常有用的。

由于吡啶环的缺电子性质，因此容易发生亲核加成反应得到邻位或者对位取代的氰基吡啶，而在吡啶的间位进行直接碳氢键氰化反应还没有有效的方法。目前，得到间位氰基取代吡啶的方法有两种：一种是过渡金属催化的氰基亲核试剂和3-卤代吡啶之间的交叉偶联反应(G.Yan,Y.Zhang,J.Wang.Adv.Synth.Catal.2017,359,4068；M.Sundermeier,A.Zapf,M.Beller.Angew.Chem.,Int.Ed.2003,42,1661；H.Yu,R.N.Richey,W.D.Miller,J.Xu,S.A.May.J.Org.Chem.2011,76,665；L.Wang,L.Pan,Q.Chen,M.He.Chin.J.Chem.2014,32,1221；J.C.Hethcox,R.J.Sifri.J.Org.Chem.2022,87,4951.)：

另外一种是通过3-烷基吡啶的氨化氧化(K.V.Narayana,B.D.Raju,S.K.Masthan,V.V.Rao,P.K.Rao.Catal.Lett.2002,84,27；C.Janke,J.Radnik,U.Bentrup,A.Martin,A.Brückner.ACS Catal.2014,4,2687；L.Wang,G.Wang,J.Zhang,C.Bian,X.Meng,F.-S.Xiao.Nat.Commun.2017,8,15240.)：

然而，这些方法都存在局限性。例如，3-卤吡啶的合成并不简单，通常依赖于C3上已经存在的其他官能团(如：NH

发明内容

本发明的目的是提供一种制备间位氰基取代的吡啶化合物的方法，该方法中的官能团兼容性好、反应条件温和、易于放大生产，同时具有较好的化学选择性和区域选择性。

为此，本发明采用以下技术方案：

一种制备间位氰基取代的吡啶化合物的方法，包括以下步骤：

S1，制备1，4-二氢吡啶或1，2-二氢吡啶：

在充满氮气的手套箱中，向反应瓶中加入催化剂、溶剂、频那醇硼烷和吡啶，搅拌，使其充分反应，得到二氢吡啶，其反应式如下：

其中：

所述催化剂为三芳基硼，其与吡啶的摩尔比为(2.5-10)：100，其结构式为：B(R

所述频那醇硼烷与吡啶的当量比为(1-2)：1，优选的当量比为1.2:1；

所述溶剂为三氯甲烷、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、1,2-二氯乙烷或芳香溶剂；所述芳香溶剂优选采用甲苯或三氟甲苯。

上述反应的反应温度为室温～120℃，反应时间为1～12小时；

所述R

所述R

所述R

所述R

S2，二氢吡啶的氰基化反应：

向上述反应瓶中加入氰基试剂，在氮气氛围中搅拌至反应结束，得到间位被氰基取代的二氢吡啶，其反应式如下：

其中，反应温度为室温～120℃，反应时间为12～24小时；

所述氰基试剂与吡啶的当量比为(1-2)：1，优选的当量比为1.2:1；

S3，氧化芳构化得到间位氰基取代的吡啶化合物：

将上述反应瓶置于空气中或加入2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌或加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯或加入偶氮二甲酸二异丙酯，搅拌至完全反应，减压蒸馏除去溶剂，再进行柱层析分离，得到间位氰基取代的吡啶化合物，其反应式如下：

其中：

所述2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌与吡啶的当量比为1.0:1

[双(三氟乙酰氧基)碘]苯与吡啶的当量比为1.2:1

偶氮二甲酸二异丙酯与吡啶的当量比为1.5:1

反应温度为室温，反应时间为4～24小时。

在步骤S2中，所述的氰基试剂为：

步骤S1中，当所述R

本发明以硼路易斯酸为催化剂，利用吡啶的去芳构化—再芳构化策略来实现吡啶间位的氰基化：首先由硼路易斯酸催化，吡啶与频那醇硼烷反应生成富电子的1,4-二氢吡啶或者1,2-二氢吡啶，使其易于与氰基试剂发生反应；第二步发生二氢吡啶的氰基化；最后进行氧化再芳构化，得到间位氰基取代的吡啶产物。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

1.本发明以硼路易斯酸作为催化剂，不需要使用相对价格昂贵的金属催化剂，既有利于保护环境，同时又降低了生产成本，具有较好的绿色化学性质；

2.本发明中使用的氰基试剂毒性低且为商业易得的化学品，有利于工业放大生产。

3.本发明中，氰基取代反应仅发生在吡啶间位，在吡啶邻位、对位以及其它芳环上不能发生，具有较好的化学选择性和区域选择性；

4.本发明在相对温和的条件中发生，反应在室温到120℃的条件下都能得到产物；

5.本发明所得产物易于进一步转化为烟酸和烟酰胺，因此在医药、农药、材料科学等方面都有广泛应用；

6.本发明的底物适用范围广，官能团兼容性强，对邻位、间位和对位的单取代或多取代吡啶均有较高的反应活性，同时对于含吡啶结构的药物分子的后期官能团化修饰有较好的适用性，可应用于药物的研发和生产；

7.本发明反应过程中吡啶原料仅需1当量，不需要作为溶剂或过量使用，原子利用率高；

8.本发明可以放大至克级规模，在降低催化剂的用量为2.5mol％(以反应物吡啶为基准)时仍保持较高产率。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的方法进行详细说明。

以下实施例的反应式中，LA为催化剂；HBpin为频那醇硼烷；CHCl

实施例1

一种制备3-苯基-5-氰基吡啶的方法，包括以下步骤：

S1，硼氢化反应制备二氢吡啶：在充满氮气的手套箱中，将催化剂B(3,5-(CF

其中，催化剂LA的结构式如下：

S2，二氢吡啶的氰基化反应：体系冷却至室温，将83.5mg(0.3mmol，1.5equiv)2,2-双(4-氰氧苯基)丙烷(2a)加入到上述反应小瓶中，在80℃下反应12小时，生成3-氰基-1-氢-5-苯基-1,4-二氢吡啶，反应式如下：

S3，氧化芳构化得到间位取代的吡啶化合物：体系冷却至室温，将反应小瓶移出手套箱，在空气中搅拌4小时，生成3-氰基-5-苯基吡啶(3-cyano-5-phenylpyridine)(3a)，反应式如下：

反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化，得到产物3-氰基-5-苯基吡啶，其为白色固体，收率为81％。

产物表征如下：

实施例2

一种制备3-氰基-4-苯基吡啶的方法，包括以下步骤：

S1，在充满氮气的手套箱中，将催化剂(LA)6.5mg(0.01mmol，5.0mol％)、1mL三氯甲烷、频那醇硼烷30.7mg(0.24mmol，1.2equiv)和4-苯基吡啶(1b)31.0mg(0.2mmol，1.0equiv)加入到8mL反应小瓶中，搅拌，在80℃下反应12小时，得到4-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷)-1,2-二氢吡啶，反应式如下：

其中，催化剂LA为B(3,5-(CF

S2，体系冷却至室温，将83.5mg(0.3mmol，1.5equiv)2,2-双(4-氰氧苯基)丙烷(2a)加入到上述反应小瓶中，在80℃下反应12小时，生成3-氰基-4-苯基-1,2-二氢吡啶，反应式如下：

S3，体系冷却至室温，将反应小瓶移出手套箱，将103.2mg(0.24mmol,1.2equiv)[双(三氟乙酰氧基)碘]苯加入到反应小瓶中，在室温条件下搅拌4小时，生成3-氰基-4-苯基吡啶(4-phenylnicotinonitrile)(3b)，反应式如下：

反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得到产物3-氰基-4-苯基吡啶，其为白色固体，收率为28％。

产物表征如下：

实施例3

一种制备3-氰基-2-苯基吡啶和3-氰基-6-苯基吡啶的方法，包括以下步骤：

S1，在充满氮气的手套箱中，将催化剂(LA)6.5mg(0.01mmol，5.0mol％)、1mL三氯甲烷、频那醇硼烷30.7mg(0.24mmol，1.2equiv)和2-苯基吡啶(1c)31.0mg(0.2mmol，1.0equiv)加入到8mL反应小瓶中，搅拌，在40℃下反应1小时，得到2-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷)-1,4-二氢吡啶和2-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷)-1,6-二氢吡啶，反应式如下：

其中，催化剂LA为B(3,5-(CF

S2，体系冷却至室温，将83.5mg(0.3mmol，1.5equiv)2,2-双(4-氰氧苯基)丙烷(2a)和6.2mg(0.04mmol，20mol％)五甲基哌啶加入到上述反应小瓶中，在80℃下反应12小时，生成3-氰基-2-苯基-1,4-二氢吡啶和3-氰基-6-苯基-1,4-二氢吡啶，反应式如下：

S3，体系冷却至室温，将反应小瓶移出手套箱，将103.2mg(0.24mmol,1.2equiv)[双(三氟乙酰氧基)碘]苯加入到反应小瓶中，在室温条件下搅拌4小时，生成3-氰基-2-苯基吡啶(2-phenylnicotinonitrile)(3c)和3-氰基-6-苯基吡啶(6-phenylnicotinonitrile)(3c')，反应式如下：

反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得到产物3-氰基-2-苯基吡啶和3-氰基-6-苯基吡啶，其均为白色固体，收率分别为53％和11％。

产物表征如下：

3-氰基-2-苯基吡啶：

3-氰基-6-苯基吡啶：

实施例4

一种制备3-氰基-5-(噻吩-3-基)吡啶的方法，包括以下步骤：

S1，在充满氮气的手套箱中，将催化剂(LA)6.5mg(0.01mmol，5.0mol％)、1mL三氯甲烷、频那醇硼烷30.7mg(0.24mmol，1.2equiv)和2-(噻吩-3-基)吡啶吡啶(1d)32.2mg(0.2mmol，1.0equiv)加入到8mL反应小瓶中，搅拌，在40℃下反应1小时，得到2-(噻吩-3-基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷)-1,4-二氢吡啶和2-(噻吩-3-基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷)-1,6-二氢吡啶，反应式如下：

其中，催化剂LA为B(3,5-(CF

S2，体系冷却至室温，将83.5mg(0.3mmol，1.5equiv)2,2-双(4-氰氧苯基)丙烷(2a)和6.2mg(0.04mmol，20mol％)1，2，2，6，6-五甲基哌啶加入到上述反应小瓶中，在80℃下反应12小时，生成3-氰基-2-(噻吩-3-基)-1,4-二氢吡啶，反应式如下：

S3，体系冷却至室温，将反应小瓶移出手套箱，将103.2mg(0.24mmol,1.2equiv)[双(三氟乙酰氧基)碘]苯加入到反应小瓶中，在室温条件下搅拌4小时，生成3-氰基-2-(噻吩-3-基)氰吡啶(2-(thiophen-3-yl)nicotinonitrile)(3d)，反应式如下：

反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得到产物3-氰基-2-(噻吩-3-基)氰吡啶，其为白色固体，收率分别为59％。

产物表征如下：

实施例5

一种制备3-氰基-2-甲基-5-苯基吡啶的方法，包括以下步骤：

S1，在充满氮气的手套箱中，将催化剂(LA)6.5mg(0.01mmol，5.0mol％)、1mL甲苯、频那醇硼烷30.7mg(0.24mmol，1.2equiv)和2-甲基-5-苯基吡啶(1e)33.8mg(0.2mmol，1.0equiv)加入到8mL反应小瓶中，搅拌，在室温下反应4小时，得到2-甲基-5-苯基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷)-1,4-二氢吡啶，反应式如下：

其中，催化剂LA为B(3,5-(CF

S2，体系冷却至室温，将83.5mg(0.3mmol，1.5equiv)2,2-双(4-氰氧苯基)丙烷(2a)加入到上述反应小瓶中，在120℃下反应24小时，生成3-氰基-2-甲基-5-苯基-1,4-二氢吡啶，反应式如下：

S3，体系冷却至室温，将反应小瓶移出手套箱，将103.2mg(0.24mmol,1.2equiv)[双(三氟乙酰氧基)碘]苯加入到反应小瓶中，在室温条件下搅拌4小时，生成3-氰基-2-甲基-5-苯基吡啶(2-methyl-5-phenylnicotinonitrile)(3e)，反应式如下：

反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得到产物3-氰基-2-甲基-5-苯基吡啶，其为白色固体，收率为51％。

产物表征如下：

实施例6

一种制备4-(8-氯-3-氰基-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚基[1,2-b]并吡啶-11-烯)-1-哌啶羧酸乙脂的方法，包括以下步骤：

S1，在充满氮气的手套箱中，将催化剂(LA)6.5mg(0.01mmol，5.0mol％)、1mL三氯甲烷、频那醇硼烷30.7mg(0.24mmol，1.2equiv)和氯雷他定(1f)76.6mg(0.2mmol，1.0equiv)加入到8mL反应小瓶中，搅拌，在室温下反应12小时，得到4-(8-氯-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷)-1,4,5,6-四氢-11H-苯并[5,6]环庚基[1,2-b]并吡啶-11-烯)-1-哌啶羧酸乙脂，反应式如下：

其中，催化剂LA为B(3,5-(CF

S2，体系冷却至室温，将83.5mg(0.3mmol，1.5equiv)2,2-双(4-氰氧苯基)丙烷(2a)加入到上述反应小瓶中，在80℃下反应24小时，生成4-(8-氯-3-氰基-1,4,5,6-四氢-11H-苯并[5,6]环庚基[1,2-b]并吡啶-11-烯)-1-哌啶羧酸乙脂，反应式如下：

S3，体系冷却至室温，将反应小瓶移出手套箱，将103.2mg(0.24mmol,1.2equiv)[双(三氟乙酰氧基)碘]苯加入到反应小瓶中，在室温条件下搅拌4小时，生成4-(8-氯-3-氰基-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚基[1,2-b]并吡啶-11-烯)-1-哌啶羧酸乙脂(ethyl4-(8-chloro-3-cyano-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ylidene)piperidine-1-carboxylate)，(3f)反应式如下：

反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得到产物4-(8-氯-3-氰基-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚基[1,2-b]并吡啶-11-烯)-1-哌啶羧酸乙脂，其为白色固体，收率为61％。

产物表征如下：

实施例7

一种制备2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙醇基)氧基)-5-氰基烟酸乙酯的方法，包括以下步骤：

S1，在充满氮气的手套箱中，将催化剂(LA)6.5mg(0.01mmol，5.0mol％)、1mL甲苯、频那醇硼烷30.7mg(0.24mmol，1.2equiv)和依托贝特(1g)72.8mg(0.2mmol，1.0equiv)加入到8mL反应小瓶中，搅拌，在80℃下反应12小时，得到2-((2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基)氧基)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯，反应式如下：

其中，催化剂LA为B(3,5-(CF

S2，体系冷却至室温，将115.9mg(0.3mmol,1.5equiv)2,2-双-(4-氰氧苯基)-六氟丙烷(2b)加入到上述反应小瓶中，在120℃下反应12小时，生成2-((2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基)氧基)-5-氰基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯，反应式如下：

S3，体系冷却至室温，将反应小瓶移出手套箱，将103.2mg(0.24mmol,1.2equiv)[双(三氟乙酰氧基)碘]苯加入到反应小瓶中，在室温条件下搅拌4小时，生成2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙醇基)氧基)-5-氰基烟酸乙酯(2-((2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl)oxy)ethyl5-cyanonicotinate)，(3g)反应式如下：

反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得到产物2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙醇基)氧基)-5-氰基烟酸乙酯，其为白色固体，收率为58％。

产物表征如下：

实施例8

一种制备3-氰基-5-溴吡啶的方法，包括以下步骤：

S1，在充满氮气的手套箱中，将催化剂(LA)6.5mg(0.01mmol，5.0mol％)、1mL三氯甲烷、频那醇硼烷30.7mg(0.24mmol，1.2equiv)和3-溴吡啶(1h)31.6mg(0.2mmol，1.0equiv)加入到8mL反应小瓶中，搅拌，在40℃下反应5小时，得到3-溴-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷)-1,4-二氢吡啶，反应式如下：

其中，催化剂LA为B(3,5-(CF

S2，体系冷却至室温，将115.9mg(0.3mmol,1.5equiv)2,2-双-(4-氰氧苯基)-六氟丙烷(2b)加入到上述反应小瓶中，在40℃下反应24小时，生成3-氰基-5-溴-1,4-二氢吡啶，反应式如下：

S3，体系冷却至室温，将反应小瓶移出手套箱，将103.2mg(0.24mmol,1.2equiv)[双(三氟乙酰氧基)碘]苯加入到反应小瓶中，在室温条件下搅拌4小时，生成3-氰基-5-溴吡啶(5-bromonicotinonitrile)，(3h)反应式如下：

反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得到产物3-氰基-5-溴吡啶，其为白色固体，收率为44％。

产物表征如下：

实施例9

一种制备3-氰基喹啉的方法，包括以下步骤：

S1，在充满氮气的手套箱中，将催化剂(LA)6.5mg(0.01mmol，5.0mol％)、1mL三氯甲烷、频那醇硼烷30.7mg(0.24mmol，1.2equiv)和喹啉(1i)25.8mg(0.2mmol，1.0equiv)加入到8mL反应小瓶中，搅拌，在80℃下反应12小时，得到1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷)-1,2-二氢喹啉，反应式如下：

其中，催化剂LA为B(3,5-(CF

S2，体系冷却至室温，将83.5mg(0.3mmol，1.5equiv)2,2-双(4-氰氧苯基)丙烷(2a)加入到上述反应小瓶中，在80℃下反应12小时，生成3-氰基-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷)-1,2-二氢喹啉，反应式如下：

S3，体系冷却至室温，将反应小瓶移出手套箱，将45.4mg(0.2mmol,1.0equiv)2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌加入到反应小瓶中，在室温条件下搅拌4小时，生成3-氰基喹啉(quinoline-3-carbonitrile)，(3i)反应式如下：

反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得到产物3-氰基喹啉，其为白色固体，收率为62％。

产物表征如下：

实施例10-19

以下实施例均为制备3-苯基-5-氰基吡啶的方法，其步骤和反应条件与实施例1大致相同，不同之处在于：

其中，催化剂LA2为B(2,4,6-F

其中，氰基试剂2c为对甲苯磺酰氰(TsCN，用量为54.4mg，0.3mmol，1.5equiv)，2d为N-氰-4-二甲氨基-吡啶四氟硼酸盐(