一种萘异噁唑啉类化合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种新的萘异噁唑啉类化合物，具体涉及一种萘异噁唑啉类化合物及其用途。属于农药化合物技术领域。

背景技术

目前在全球范围内使用杀虫剂治理农业害虫仍然是最有效的方式。杀虫剂种类大多为神经毒剂，如鱼尼丁受体类、新烟碱类、γ-氨基丁酸受体(GABA)类和拟除虫菊酯类等。为了保持现代农药在高效低毒、农药抗性、环境友好和经济可行性等方面的优势，仍然需要持续发现和开发新产品，其中异噁唑啉类化合物在这种形势下脱颖而出。

异噁唑啉类化合物是一类作用于离子型γ-氨基丁酸(GABA)受体特异性位点的新型杀虫剂，具有广谱性、高活性、高选择性等特点，对半翅目(Hemiptera)、缨翅目(Thysanoptera)、双翅目(Diptera)以及鳞翅目(Lepidoptera)和螨类等农业害虫都具有较好的生物活性。目前该类化合物作为农药杀虫剂上市的产品有Fluxametamide/氟噁唑酰胺等。

氟噁唑酰胺(英文通用名：fluxametamide；商品名：Gracia)是日产化学株式会社开发的异噁唑啉类杀虫杀螨剂，是γ-氨基丁酸(GABA)门控氯离子通道别构调节剂。下文中，将氟噁唑酰胺记为化合物C4，其化学结构式如下：

2018年，氟噁唑酰胺在韩国取得登记；2018年第2季度在韩国率先上市；2019年，在日本上市，用于蔬菜和茶树。该产品还将进入其他亚洲市场。美国环保署(EPA)计划于2021年2月1日前对该产品用于茶树的进口许可作出决定。日产化学预计，氟噁唑酰胺的销售额可达100亿日元。该产品主要用于蔬菜、果树、棉花和茶树等作物，防治蓟马、粉虱、潜叶蝇、甲虫、红蜘蛛、锈螨等害虫和害螨。目前，在农业生产中，农药的施用是预防和控制植物病虫害的一个重要的手段，但随着现有的农药的重复大量使用，加上一些农民对农药的施用不得当，一些害虫逐渐开始对现有的常见农药出现比较大的抗性，药剂防治难度变得越来越大。对于这个问题，开发和研制新药是处理害虫出现抗性问题的有效方式。因此，开发新的高效、低毒、安全的杀虫剂防治虫害具有重要的意义。

目前尚无将萘异噁唑啉类化合物作为农业化学上可用的杀虫剂显示出人意料的杀虫效果的杀虫剂产品。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种萘异噁唑啉类化合物及其用途。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

1、一种萘异噁唑啉类化合物，或其手性单体或混合物、顺反异构单体或混合物，或其农业化学上可接受的盐、水合物、溶剂化物，该化合物名称为4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-((甲氧基亚氨基)甲基)-1-萘甲酰胺，具有式(I)所示的结构(下文记为化合物A4)：

2、前述的一种萘异噁唑啉类化合物，或其手性单体或混合物、顺反异构单体或混合物，或其农业化学上可接受的盐、水合物、溶剂化物，在制备杀虫剂或杀螨剂中的应用。

作为优选的技术方案之一，所述杀虫剂或杀螨剂用于粮食作物、纤维作物、糖料作物、油料作物、饮料作物、蔬菜类作物、根茎类作物、水果类作物、干果类作物、豆类作物、瓜类作物、花卉作物、药用作物、工业原料作物或绿肥牧草作物的害虫和/或害螨杀灭。

作为优选的技术方案之一，所述杀虫剂或杀螨剂用于防治鳞翅目(小菜蛾、斜纹夜蛾、甜菜夜蛾、棉铃虫、草地贪夜蛾等)、同翅目(棉粉虱、烟粉虱、银叶粉虱等)、蓟马类(棕榈蓟马、葱蓟马、烟蓟马等)、潜叶蝇科、叶螨科、蚜科或锈螨科等害虫和/或害螨。

作为进一步优选的技术方案之一，所述杀虫剂用于防治蓟马类或蚜科。

作为更进一步优选的技术方案之一，所述杀虫剂用于防治棕榈蓟马或烟蚜。

3、一种药物组合物，包含前述的一种萘异噁唑啉类化合物，或其手性单体或混合物、顺反异构单体或混合物，或其农业化学上可接受的盐、水合物、溶剂化物。

4、前述的一种药物组合物在制备杀虫剂或杀螨剂中的应用。

5、一种杀虫剂或杀螨剂，其有效成分为前述的一种萘异噁唑啉类化合物，或其手性单体或混合物、顺反异构单体或混合物，或其农业化学上可接受的盐、水合物、溶剂化物。

作为优选的技术方案之一，用于棕榈蓟马防治时，所述有效成分的有效浓度范围为0.012～16mg/L，进一步优选为0.07～10mg/L，更进一步优选为0.1mg/L。

作为优选的技术方案之一，用于烟蚜防治时，所述有效成分的有效浓度范围为0.4～

16mg/L，进一步优选为0.8～10mg/L，更进一步优选为1.6mg/L。

作为优选的技术方案之一，所述杀虫剂或杀螨剂以有效成分与农药上允许的农药制剂辅助成分配制成任意一种剂型，包括但不限于可湿性粉剂、水分散粒剂、悬浮剂、悬乳剂、水乳剂、微乳剂、水剂、乳油、可溶性粉剂、可溶性液剂、颗粒剂、微囊悬浮剂、微囊悬浮-悬浮剂。

作为进一步优选的技术方案之一，所述杀虫剂或杀螨剂的剂型选自悬浮剂、可湿性粉剂、水分散粒剂、水剂、乳油或微乳剂中的任一种。

6、一种杀虫剂或杀螨剂，包含前述的一种药物组合物。

作为优选的技术方案之一，所述杀虫剂或杀螨剂以所述药物组合物与农药上允许的农药制剂辅助成分配制成任意一种剂型，包括但不限于可湿性粉剂、水分散粒剂、悬浮剂、悬乳剂、水乳剂、微乳剂、水剂、乳油、可溶性粉剂、可溶性液剂、颗粒剂、微囊悬浮剂、微囊悬浮-悬浮剂。

作为进一步优选的技术方案之一，所述杀虫剂或杀螨剂的剂型选自悬浮剂、可湿性粉剂、水分散粒剂、水剂、乳油或微乳剂中的任一种。

本发明的有益效果：

申请人在已有研究基础上，开发了一种全新含萘的噁唑酰胺类农药杀虫剂，相较已上市类农业杀虫剂，其杀虫效果更好，杀虫范围也更广，另外该新化合物合成工艺易于操作，安全性高，具有很大的应用潜力。

本发明的新化合物A4是一种新的γ-氨基丁酸(GABA)门控氯离子通道别构调节剂类杀虫药，可应用农业上多种害虫和/或害螨的防治，特别是对蓟马杀灭效果显著优于已上市异噁唑类杀虫剂氟噁唑酰胺(C4化合物)，根据试验结果，药后48小时，C4对棕榈蓟马的LC

本发明的新化合物A4可有效防治蓟马、粉虱、潜叶蝇、甲虫、红蜘蛛、锈螨等害虫和/或害螨以外，还可有效防治蚜虫类、蝶蛾类等害虫，特别是对蚜虫的杀灭效果显著优于氟噁唑酰胺，根据试验结果，药后48h，C4、A4对蚜虫的LC

与结构相似的化合物B4(4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-N-((甲氧基亚氨基)甲基)-1-萘甲酰胺)相比，本发明的新化合物A4对农业上常见的害虫蓟马和蚜虫杀灭效果更优异。化合物B4的化学结构式如下所示：

试验结果显示，药后48h，B4对棕榈蓟马的LC

药后48h，B4、A4对蚜虫的LC

因此，本发明的新化合物A4可在农业生产中用于多种害虫和/或害螨的杀灭，具有非常好的应用推广价值。

附图说明

图1是化合物A4的合成路线；

图2是化合物B4的合成路线；

图3是化合物C4的合成路线。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。

实施例1：

图1示出了化合物A4的合成路线，具体步骤如下：

(1)化合物A2的合成

室温(25℃)下，取化合物A1(10g，20.5mmol)溶于二氯甲烷(80ml)，A1为4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-萘甲酸，购于德州翰华医药化学有限公司。开启搅拌，加入氯化亚砜(4.87g，40.93mmol)，升温至回流(40℃)。保温回流3.5h后反应完毕，减压浓缩，加入四氢呋喃(50ml)溶解，冰水浴下滴加氨水(质量分数25％，20ml)。室温反应0.5h基本反应完全。减压浓缩，加入乙酸乙酯(80ml)、水(60ml)，分液，有机相水洗1次，水相合并，乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到12.18g浅黄色固体。

乙酸乙酯/正己烷重结晶：将所得12.18g浅黄色固体溶解于24.36g乙酸乙酯中，加热至回流。将溶液降至室温，缓慢滴加48.72g正己烷，静置析出固体。将固体滤出，40℃鼓风过夜，得到8.86g白色固体(化合物A2)，收率88.9％。

(2)化合物A3的合成

室温下，取化合物A2(5g)加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(95g)中，氮气置换，体系浅黄色浑浊，升温过程中体系溶清，70℃保温反应1h后反应完毕，减压浓缩得到6.4g棕色油状物，加入三乙胺碱化的乙酸乙酯100mL(三乙胺与乙酸乙酯按照体积比1：1000混合制成)溶解，加入活性炭10g搅拌0.5h后过滤，滤液减压浓缩得到5.94g黄色油状物(化合物A3)。

(3)化合物A4的合成

室温下，取化合物A3(5.94g，10.96mmol)溶于1,4-二氧六环(90ml)，开启搅拌，体系黄色澄清，加入甲氧基胺盐酸盐水溶液(将1.59g甲氧基胺盐酸盐溶于17.8g水中而得)，25℃反应3.5h后反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(60ml)溶解，依次用水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状物5.78g，柱层析(石油醚PE:乙酸乙酯EA＝3:1，体积比)纯化得到白色固体(化合物A4)4.86g，收率81.5％。

1

对比例1：

图2示出了化合物B4的合成路线，具体步骤如下：

(1)化合物B2的合成

室温下(20℃)，取化合物B1(7g，15.41mmol)溶于二氯甲烷(56ml)，B1为4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-萘甲酸(购于德州翰华医药化学有限公司)，开启搅拌，加入氯化亚砜(3.66g，19.37mmol)，升温至回流(40℃)，保持40℃反应5.5h后减压浓缩，加入四氢呋喃(35ml)溶解，冰水浴下滴加氨水(市售，质量浓度25％，14ml)，0.5h后反应完毕。减压浓缩，加入乙酸乙酯(80ml)、水(60ml)，分液，有机相水洗1次，水相合并，乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到18.32g黄色粘稠物。加入100ml乙酸乙酯溶解后，加入400ml正己烷，析出大量白色固体，过滤，40℃鼓风过夜，得到4.77g白色固体(化合物B2)，收率68.3％。

(2)化合物B3的合成

室温(20℃)下，取化合物B2(4.77g，10.52mmol)加入90g N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛中，氮气置换，体系浅黄色浑浊，升温过程中体系溶清，70℃保温反应1.5h后反应完毕，减压浓缩得到6.72g棕色油状物，加入三乙胺碱化的乙酸乙酯100mL(三乙胺与乙酸乙酯按照体积比1：1000混合制成)溶解，加入活性炭10g搅拌0.5h后过滤，滤液减压浓缩得到5.76g黄色油状物(化合物B3)，收率97.7％。

(3)化合物B4的合成

室温下(20℃)，取化合物B3(5.76g，11.33mmol)溶于1,4-二氧六环(86ml)，开启搅拌，体系黄色澄清，加入甲氧基胺盐酸盐水溶液(将1.66g甲氧基胺盐酸盐溶于17g水中而得)，25℃反应2h后反应完全，减压浓缩得到9.32g黄色油状物，加入乙酸乙酯(60ml)溶解，依次用水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体(化合物B4)4.76g，收率82.3％。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.13(s,1H)，8.81(d,J＝8,1H)，8.13(d,J＝8,1H)，7.92(d,J＝8,1H)，7.70-7.85(m,7H)，4.56(s,2H)，3.79(s,3H).C

对比例2：

图3示出了化合物C4的合成路线，具体步骤如下：

(1)化合物C2的合成

室温(25℃)下，取化合物C1(12g，28.7mmol)溶于二氯甲烷(96ml)，C1为4-(5-(3-氯-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基-苯甲酸(购于德州翰华医药化学有限公司)，开启搅拌，加入氯化亚砜(6.83g，57.4mmol)，升温至回流。3h后反应完毕，减压浓缩，加入四氢呋喃(60ml)溶解，冰水浴下滴加氨水(质量浓度25％，24g)。室温反应0.5h基本反应完全。减压浓缩，加入乙酸乙酯(96ml)、水(72ml)，分液，有机相水洗1次，水相合并，乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到15g浅黄色固体。

乙酸乙酯/正己烷重结晶，将所得15g浅黄色固体溶解于30g乙酸乙酯中，加热至回流。将溶液降至室温，缓慢滴加60g正己烷，静置析出固体。将固体滤出，40℃鼓风过夜，得到10.87g白色固体(化合物C2)，收率90.8％。

(2)化合物C3的合成

室温下，取化合物5.5g C2加入104g N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛中，氮气置换，体系浅黄色浑浊，升温过程中体系溶清，70℃保温反应0.5h后反应完毕，减压浓缩得到7g棕色油状物，加入三乙胺碱化的乙酸乙酯100mL(三乙胺与乙酸乙酯按照体积比1：1000混合制成)溶解，加入10g活性炭搅拌0.5h后过滤，滤液减压浓缩得到6.4g黄色油状物(化合物C3)。

(3)化合物C4的合成

室温下，取化合物C3(6.4g，13.55mmol)溶于96ml 1,4-二氧六环，开启搅拌，体系黄色澄清，加入甲氧基胺盐酸盐水溶液(将1.97g甲氧基胺盐酸盐溶于22g中水中而得)，25℃反应2h后反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(64ml)溶解，依次用水(32ml)、饱和食盐水(32ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状物6.12g，柱层析(石油醚PE:乙酸乙酯EA＝3:1，体积比)纯化得到白色固体(化合物C4)5.49g，收率85.5％。

1

试验例

分别将实施例1和对比例1、2所得化合物A4、化合物B4、化合物C4进行害虫防治实验，具体方法如下：

一、棕榈蓟马防治试验

1.试验目的：

通过室内试验，采用滤纸药膜法改进后的液管药膜法评价三种原药对棕榈蓟马室内毒力效果。

2.试验条件：

2.1试材准备

棕榈蓟马(Thrips palmi Karny)自山东省农科院植保所养虫室室内饲养。

2.2培养条件

在光照培养箱培养，温度为25.0±2.0℃，相对湿度为75±5％，光周期(L/D)为14h/10h条件下饲养和观察。

2.3仪器设备

光照培养箱、微量取样器、容量瓶、电子天平、烧杯、封口膜、离心管(1.5mL)、滤纸、针、镊子、记号笔、毛笔、玻璃棒。

3.试验设计：

3.1试剂

3.1.1试验药剂和供试昆虫

B4、C4、A4三种化合物作为试验药剂。

试虫为棕榈蓟马成虫。

3.1.2供试溶剂

甲醇

3.2试验处理

3.2.1剂量设置

将三种试验药剂用甲醇配置成母液，再用质量浓度0.1％的吐温-80水溶液按照等比的方法稀释，等比设置浓度。

B4浓度：0.5、1、2、4、8、16mg/L；

C4浓度：25、12.5、6.25、3.125、1.5625、0.7813mg/L；

A4浓度：0.1、0.05、0.025、0.0125、0.00625、0.003125mg/L。

3.2.2试验重复

每个处理重复4次，每重复用试虫30头左右。

4.试验方法：

参照NY/T 1154.8-2007滤纸药膜法改进后的液管药膜法，处理试虫。将供试药剂稀释成4个浓度，将每个浓度药液分别注满1.5mL离心管，放置4h，然后倒掉药液，将离心管置于实验台上晾干，待用。将细针针尖经酒精灯加热，在晾干的离心管管底烫直径约2～3mm的小孔。每管为1个重复，每个浓度4次重复。浸叶：用打孔器将新鲜甘蓝叶片打成直径为0.5cm的圆形，分别在每个浓度药液中浸10s，以清水浸叶为对照。处理后的叶片置于吸水纸上晾干，用小镊子夹入相应药液浓度的离心管中，每管1片，放置平整。室内试虫：将吸虫器的接口用纱布封好，套在处理好的离心管管口，把离心管管底的烫孔对准试虫，使试虫顺气流吸入离心管。先对照后处理，每个重复吸30头左右试虫，然后盖好管盖，用封口膜封好烫孔。标注相关信息后，48h后记录活虫数、死虫数。

5.数据调查与统计分析：

5.1调查方法和分级标准

用毛笔轻触无反应者视为死亡。

5.2调查时间

药后处理48h调查试验结果。

5.3计算方法

以药剂浓度(mg/L)的对数为自变量X，以校正死亡率的几率值为因变量Y，用DPS软件，求出毒力回归线的LC

5.4数据统计分析

表1-1.试验药剂B4对棕榈蓟马室内毒力测定数据表(48h)

表1-2.试验药剂C4对棕榈蓟马室内毒力测定数据表(48h)

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表1-3.试验药剂A4对棕榈蓟马室内毒力测定数据表(48h)

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表2三种试验药剂对棕榈蓟马室内毒力测定结果(48h)

6.结果分析

试验结果(见表1-1～1-3以及表2)显示，药后48h，B4对棕榈蓟马的LC

结论：A4对棕榈蓟马的LC

二、烟蚜防治试验

1.材料与方法

1.1供试生物、来源及试材编号

蚜虫品种为烟蚜(Myzus persicae Sulzer)，来自山东省农业科学院植物保护研究所生测室室内饲养敏感种群。温度范围为24～26℃，湿度范围为60％～80％，光照L:D＝16h:8h。试验用蚜虫无翅蚜。

1.2主要仪器设备

万分之一电子天平(日本株式会社岛津制作所，型号：ATX224)、移液枪(德国Eppendorf)、人工气候箱(宁波江南仪器厂，型号：RXZ-280C)、烧杯、容量瓶、量筒、一次性塑料杯(底直径6cm×口直径9cm×高7cm)等。

1.3试验方法

1.3.1试验浓度和配比设置

试验药剂用甲醇配置成母液，再用质量浓度0.1％的吐温-80水溶液按照等比的方法稀释，按有效成分计，B4设置为0.5mg/L、1mg/L、2mg/L、4mg/L、8mg/L、16mg/L 6个浓度梯度；C4设置为0.5mg/L、1mg/L、2mg/L、4mg/L、8mg/L、16mg/L 6个浓度梯度；A4设置为0.05mg/L、0.1mg/L、0.2mg/L、0.4mg/L、0.8mg/L、1.6mg/L 6个浓度梯度；以体积浓度4％甲醇水溶液为空白对照。

1.3.2染毒

参照浸虫法(NY/T 1154.6-2006)和浸叶法(NY/T 1154.14-2008)处理试虫。将每种供试药剂稀释成设置的6个浓度备用。在一次性塑料杯底部放入吸水纸，在吸水纸上再铺一层滤纸，并加入2mL蒸馏水保湿，备用。将带有蚜虫的叶片剪成小块，每片20头左右无翅蚜，用镊子轻轻将带有蚜虫的叶片浸入药液中10s后取出，放于吸水纸上晾干。将晾好的叶片放入准备好的塑料杯中并盖上盖子，每个塑料杯放置1片。每个塑料杯为1个重复，每个浓度4次重复。将塑料杯放于光照培养箱内，48h后记录蚜虫活虫及死虫数量。

1.4数据处理

用DPS软件处理，3种试验药剂对蚜虫48h的半致死浓度LC

1.5质量控制

质量控制条件包括：

(1)对照组死亡率不超过10％。

(2)温度范围为24-26℃，湿度范围为60-80％，光照L：D＝16h:8h。

1.6计算方法

以药剂浓度(mg/L)的对数为自变量X，以校正死亡率的几率值为因变量Y，用DPS软件，求出毒力回归线的LC

2.结果与结论

2.1质量控制实际测量数据

(1)试验结束时，空白对照组死亡率<10％。

(2)试验期间温度为24.6-25.5℃，相对湿度为70-78％。

2.2结果

表3-1.试验药剂B4对烟蚜室内毒力测定数据表(48h)

表3-2.试验药剂C4对烟蚜室内毒力测定数据表(48h)

表3-3.试验药剂A4对烟蚜室内毒力测定数据表(48h)

表4.3种试验药剂对烟蚜室内毒力测定结果(48h)

试验结果(表3-1～3-3以及表4)表明，药后48h，3种试验药剂B4、C4、A4对蚜虫的LC

结论：A4对烟蚜的LC

上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。