用于治疗病原体感染的细胞能量抑制性制剂及相关方法

背景技术

传染病是由细菌、病毒、真菌或寄生虫等等病原体引起的病症。一些病原体生活在人体内或身上，当宿主的免疫系统受到损害时，就会产生感染性。然而，其他病原体在偶然遇到一个主体时通过眼睛、口腔、鼻腔等直接渗入而引发感染。在一些情况下，病原体可能借偶遇的时机从一个主体传播给另一个主体。在其他情况下，偶遇可能是通过动物或昆虫传播，食用暴露在病原体下的被污染的食物或水。

具体实施方式

尽管以下详细描述包含了许多用于说明的具体细节，但本领域的普通技术人员应理解的是，可以对以下细节进行许多更改和修改，并被认为包括在本文中。因此，以下的实施例是在不失普遍性的情况下提出的，且不会对所提出的任何权利要求施加限制。还应理解的是，本文使用的术语仅用于描述特定的实施例，并不意味着具有限制性。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。另外，出现在不同附图中的相同的附图标记代表同一要素。在流程图和过程中提供数字是为了清楚地说明步骤和操作，不一定表示特定的顺序或次序。

此外，所描述的特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合在一个或多个实施例中。在以下描述中，提供了许多具体的细节，诸如，布局、距离的示例、网络示例等，这是为了使各种实施例能够得到全面的理解。然而，相关领域的技术人员将认识到的是，此类详细的实施例只是代表性实施例，不会限制本文所阐述的整体概念。相关领域的技术人员也会认识到的是，本发明技术可以在没有一个或多个具体细节的情况下实施，或者用其他方法、组分、化合物、成分等实施。在其他实例中，众所周知的材料或操作可能不会被详细示出或描述，以避免模糊本发明的各个方面。

在本申请中，"包括(comprises)"、"包括(comprising)"、"含有"以及"具有"等词可以具有美国专利法赋予它们的含义，且可以意指"包括(includes)"、"包括(including)"等，并且总体被解释为开放式术语。术语"由…组成(consisting of)"或"由…组成(consists of)"是封闭式术语，只包括与这些术语一起具体列出的组分、结构、步骤或类似物，以及符合美国专利法的内容。"基本上由…组成(Consisting essentially of)"或"基本上由…组成(consists essentially of)"具有美国专利法赋予它们的一般含义。具体而言，此类术语通常是封闭式术语，但允许包含额外的项目、材料、组分、步骤或元素，但这些项目、材料、组分、步骤或元素不会对与其相关的项目的基本和新颖特征或功能产生实质性影响。例如，存在于组合物中但不影响组合物性质或特性的微量元素，如果在"基本上由…组成"的用语下存在，即使在这种术语之后的项目列表中没有明确列出，也是可以允许的。当在本书面描述中使用开放性术语，如"包括(comprising)"或"包括(including)"时，应理解为直接支持"基本上由…组成"的用语以及"由…组成"的用语，如同明确说明一样，反之亦然。

如本文所用，"基本上"一词是指作用、特性、属性、状态、结构、项目或结果的完全或几乎完全的范围或程度。例如，一个物体"基本上"是封闭的，这意味着此物体是完全封闭的或几乎完全封闭的。在一些情况下，可允许的与绝对完整性的确切的偏差程度可以视具体的环境而定。然而，一般而言，接近完成的程度将与获得绝对和完全完成的情况下的整体结果相同。“基本上”的使用同样适用于在否定含义中指完全或接近完全没有作用、特性、属性、状态、结构、项目或结果的情况。例如，"基本上不含"颗粒的组合物意指完全不含颗粒，或者几乎完全不含颗粒，其效果与完全不含颗粒是相同的。换言之，在不存在可测量到的影响的情况下，"基本上不含"某种成分或元素的组合物实际上仍可包含这种成分或元素。

如本文所用，"约"一词用于为给定的期限、指标、数值、范围端点等提供灵活性。本领域的技术人员可以很容易地确定特定变量的灵活程度。然而，除非另有说明，否则术语"约"通常提供小于0.01％的灵活性。应该理解的是，即使在本说明书中使用了与特定数值有关的术语"约"，也同样支持对除"约"术语之外所引用的确切数值。

如本文所用，为方便起见，多个项目、结构元素、组成元素和/或材料可以在一个共同的列表中显示。然而，这些列表应被理解为列表中的每个成员都被单独识别为一个单独且独特的成员。因此，在没有相反指示的情况下，此类列表中的任何个别成员都不应仅仅因为它们在共同群组中显示而被理解为事实上等同于同一列表中任何其他成员。

浓度、量以及其他数值数据可以在本文中以范围格式表达或呈现。应该理解的是，使用这样的范围格式仅仅是为了方便和简洁，因此，应该灵活地解释为不仅包括明确作为范围界限的数值，而且包括范围内包含的所有单独的数值或子范围，如同明确叙述的每个数值和子范围一样。作为说明，"约1至约5"的数值范围应解释为不仅包括明确列出的约1至约5的数值，还包括指定范围内的个别数值和子范围。因此，个别数值，诸如，2、3、4，以及子范围，诸如，1-3、2-4以及3-5等，以及1、1.5、2、2.3、3、3.8、4、4.6、5、5.1，包括在这个数字范围内。这一原则也适用于只记述一个数值作为最小值或最大值的范围。此外，无论描述的范围的广度或特性如何，这种解释都应该是适用的。

本说明书中提到的"一个示例"是指与此示例有关的特定特征、结构或特性至少包括在一个实施例中。因此，在本说明书的不同地方出现的包括"一个示例"或"一个实施例"的短语不一定都是指同一个示例或实施例。

本发明的组合物可以包括由具体剂型的特殊需求决定的药学上可接受的载体和其他成分。此类成分对于本领域的技术人员而言是熟知的。例如，参见Gennaro,A.，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，第19版(1995年)，此书的全部内容通过引用纳入本文。

如本文所用，"施用(administration)"和"施用(administering)"是指向主体提供组合物的方式。施用可以通过各种本领域已知的途径完成，诸如，肠道、肠外、经皮等，在一些情况下包括其组合。因此，肠道施用可以通过饮用、吞咽、咀嚼、吸食包括活性剂或待输送的其他化合物的口服剂型来实现。肠外施用可以通过静脉内、动脉内、肌肉内、肝内、皮下等方式注射药物组合物来实现。经皮施用可以通过在皮肤表面涂抹、粘贴、滚动、附着、倾注、按压、擦涂等方式完成。这些和其他的施用方法在本领域中是众所周知的。

如本文所用，"主体"是指可以从本发明的药物组合物或方法的施用中受益的哺乳动物。主体的示例包括人类和其他动物，诸如，马、猪、牛、绵羊、山羊、狗(猫科动物)、猫(犬科动物)、兔子、啮齿动物、灵长类动物，以及水生哺乳动物。在一个实施例中，主体可以指人。

如本文所用，"有效量"或"治疗有效量"或类似术语，指代在治疗本文所公开的已知药物对其有效或已被发现对其有效的病况时无毒但足以达到治疗结果的药物量。各种生物因素可能会影响所递送的物质执行其预期任务的能力或提供治疗结果所需的药物量。因此，"有效量"或"治疗有效量"可能视此类生物因素而定。基于本领域的已知技术以及本发明公开内容来确定有效量或治疗有效量完全在制药和医学科学领域的普通技术范围内。参见，例如，Curtis L.Meinert&Susan Tonascia，

如本文所用，"药物"、"活性剂"、"生物活性剂"、"医药活性剂"、"治疗活性剂"以及"药品"可互换使用，指代当以显著量或有效量施用于主体时具有可测量的特定或选定生理活性的药剂或物质。应该理解的是，"药物"一词明确地包含在当前的定义中，因为已知许多药物和前体药物都具有特定的生理活性。这些术语在制药和医学领域是众所周知的。此外，当使用这些术语时，或当通过名称或类别具体识别某一特定的活性剂时，应理解的是，这种叙述旨在包括活性剂本身，以及药学上可接受的盐，或与其明显相关的化合物，包括但不限于，前体药物、活性代谢物、异构体等。术语"细胞能量抑制剂"、"糖酵解抑制剂"、"线粒体抑制剂"等都被认为是活性药剂。

如本文所用，术语"抑制(inhibit)"、"抑制(inhibiting)"或其任何其他衍生词指代抑制、压制或约束的过程，以便阻止、防止、限制或降低作用或功能的速度。此术语在使用时不应被误解为仅指绝对的预防，而是可以指代通过对功能的完全且绝对的预防来限制或减少功能的任何微小的增量步骤。

如本文所用，"细胞能量抑制剂"指代抑制细胞中ATP生成的化合物。在一些示例中，细胞能量抑制剂可以抑制细胞中的糖酵解、氧化磷酸化，或同时抑制糖酵解和氧化磷酸化。

如本文所用，"糖酵解抑制剂"指代抑制细胞中的糖酵解、使细胞中的糖酵解减少或停止的化合物。

如本文所用，"线粒体抑制剂"指代抑制细胞中线粒体产生ATP、使细胞中线粒体产生ATP减少或停止的化合物。

如本文所用，术语"剂型"、"制剂"以及"组合物"可互换使用，且指代两种或多种化合物、元素或分子的混合物。在一些示例中，术语"剂型"、"制剂"以及"组合物"可以用于指代一种或多种活性剂与载体和/或其他赋形剂的混合物。

如本文所用，"载体"或"药学上可接受的载体"指代一种物质，药物可与之结合，以实现向主体递送的特定剂型。在一些示例中，载体可以或不可以加强药物的递送。作为一般原则，载体与药物发生的反应不会使药物基本上降解或以其他方式对药物产生不利影响，但有些载体可能会与药物发生反应，在药物从载体中释放出来之前，阻止药物发挥治疗作用。此外，载体或其至少一部分必须在生理上适合与药物一起对主体施用。

如本文所用，"混合"意指组合物的至少两种组分可以部分或完全混合、分散、悬浮、溶解或乳化在一起。在一些情况下，至少有一部分药物可以混合在至少一种载体物质中。

说明书和权利要求书中的术语"第一"、"第二"、"第三"、"第四"等(如果有的话)，用于区分类似的要素，不一定是用来描述特定的顺序或时间顺序。应该理解的是，这样使用的术语在适当的情况下是可以互换的，使得，例如，本文描述的实施例，能够以不同于本文说明或描述的顺序进行操作。同样，如果一种方法在本文中被描述为包括一系列步骤，则本文提出的这些步骤的顺序不一定是可以执行此类步骤的唯一顺序，而且某些所述步骤可能被省略和/或某些未在本文中描述的其他步骤可能被添加到方法中。

如本文所用，"增加"、"减少"、"更好"、"更差"、"更高"、"更低"、"增强"等比较性术语指代装置、部件或活性的属性与周围或邻近区域、单一设备或多个可比设备、一组或一类、多组或一类中的其他装置、部件或活性相比，或与已知技术现况相比，有可测出的差异。例如，损坏风险"增加"的数据区域可以指存储装置的一个区域，与同一存储装置中的其他区域相比，此区域更有可能出现写入错误。许多因素会导致这种风险增加，包括位置、制程、应用于此区域的程序脉冲的数量等。

如本文所用，"细胞能量抑制剂"指代抑制细胞中ATP生成、使细胞中ATP生成减少或停止的药物。在一些示例中，细胞能量抑制剂可以抑制细胞中的糖酵解、氧化磷酸化，或抑制细胞中的糖酵解和氧化磷酸化。

如本文所用，"糖酵解抑制剂"指代抑制细胞中糖酵解，使细胞中糖酵解减少或停止的药物。在一些示例中，细胞可以是受感染细胞。

如本文所用，"线粒体抑制剂"指代抑制细胞中线粒体功能，使细胞中线粒体功能减少或停止的药物。在一些示例中，细胞可以是受感染细胞。

如本文所用，术语"抑制(inhibit)"、"抑制(inhibiting)"或其任何其他衍生词指代抑制、压制或约束的过程，以便阻止、预防、限制或减少作用或功能的速度。此术语在使用时不应被误解为仅指绝对的预防，而是可以指通过对功能的完全且绝对的预防来限制或减少功能的任何微小的增量步骤。

下文提供了对实施例的初步概述，然后进一步详细描述具体的实施例。这一初步概述旨在帮助读者更快地理解公开内容，而不是为了识别关键或基本的技术特征，也不是为了限制所要求保护的标的物的范围。

以下技术提供了各种化合物、组合物、制剂等，它们可以缓解、治疗或以其他方式防止各种病原体和/或感染性病变，包括用于缓解、治疗或防止此类病变的方法。此类病原体的非限制性示例可以包括病毒、细菌、寄生虫以及真菌。就本发明的目的而言，朊病毒可以被视为病原体。此外，本发明技术可以减少或消除至少一部分与病原体和/或感染性病变相关联的宿主免疫反应。如本文所用，术语"受感染细胞"可以用于指代任何已被病原体感染的细胞。在一些情况下，术语"受感染细胞"可以指代主体的免疫细胞，由于病原体感染，此细胞活化到一定程度，从而对主体产生不良影响。这些"过度活化的"免疫细胞会产生过度的、不受控制的免疫反应，往往会造成比病原体感染更严重的生理损害。

可以利用各种能量抑制剂来治疗病原体感染，从而缓解病原体感染引起的生理症状，或作为辅助剂来保护主体免受病原体感染。在一个示例中，本发明技术可以针对受感染细胞的能量生成。在不欲受任何特定理论约束的情况下，某些细胞能量抑制剂可以通过这种能量生成靶向来完成前述功能。虽然真核细胞的能量代谢反应相当复杂，但有两个主要的细胞能量生成位置；第一个是在胞质(cytosol)(糖酵解)，第二个是在线粒体(氧化磷酸化)。在胞质中，糖在有氧条件下被分解为丙酮酸，且在无氧条件下被分解为乳酸。在有氧条件下，糖酵解将一分子葡萄糖转化为两分子丙酮酸盐(丙酮酸)，以可以为细胞提供能量的三磷酸腺苷(ATP)分子的形式产生能量。在未受感染的正常细胞中，ATP总产量的一小部分来自于糖酵解，而相当大部分的ATP是通过线粒体的氧化磷酸化产生的。另一方面，在受感染细胞中，胞质中通过糖酵解产生的能量会明显增加，从而导致乳酸的产生明显增加。许多病原体改变了细胞的能量代谢，使糖酵解明显增加，甚至在有氧情况下也是如此，从而导致乳酸生成大大增加。这些细胞开始通过单羧酸转运体将乳酸泵出，与未受感染的细胞相比，单羧酸转运体在受感染细胞中大大增加。

能量抑制剂

根据本发明可以使用的一组能量抑制剂包括卤代丙酮酸盐分子。此类分子可以抑制受感染细胞中的细胞能量生成，从而限制此类受感染细胞生成ATP的能力。卤代丙酮酸盐的一个非限制性示例是3-溴丙酮酸盐(3-BP)，它是一种有效的细胞能量抑制剂。需要指出的是，虽然在本文中3-BP被用作示例性分子，但其他卤代丙酮酸盐分子不应被视为具有限制性。3-BP是一种小分子，其化学结构与乳酸足够相似，可以通过上调的乳酸转运系统进入受感染细胞。在一些情况下，3BP对正常细胞的影响很小，因为这类细胞在未受感染的状态下含有很少的乳酸转运体。一旦进入受感染细胞，3-BP就会因其高度反应性而破坏糖酵解和氧化磷酸化，从而大大减少ATP的生成。这种ATP生成的减少随后会导致受感染细胞的死亡。需要进一步指出的是，其他未被归类为卤代丙酮酸盐但具有足够相似的化学结构以通过乳酸转运体进入受感染细胞的细胞能量抑制剂，也在设想之列。

此外，上述3-BP对受感染细胞中的糖酵解和氧化磷酸化系统造成的损害，还可以额外限制或消除可能通过相同或类似机制导致败血症的过度活化的免疫系统细胞。例如，在此类感染过程中，白细胞一般会被活化，并大大增加其ATP的生成，与受感染细胞相似。在白细胞过度活化(即它们开始损害主体未受感染的组织)且正常组织/细胞发生损伤的情况下产生的败血症对主体的损害会比病原体感染本身更大。通过杀灭这些过度活化的免疫细胞，3-BP可以进一步减少因这种感染而产生的全身破坏性效应。

如上所述，许多病原体的致病性感染通常按照几个阶段进行，包括：1)病原体进入细胞，2)病原体在细胞中复制，3)病原体通过主体(即宿主)传播，以及4)病原体释放到其他主体会被感染的环境中。在各种示例中，3-BP化合物可以以适合主体所受病原体感染的方式施用，这可以包括保护主体不被感染。因此，应该理解的是，"病原体感染"一词也可以包括预防性使用辅助剂，为目前未受感染的主体提供保护。在一个示例中，3-BP可以被配制成适用于能够治疗病原体感染的施用途径的剂型。

在一个示例中，3-BP可以作为辅助剂施用，以保护主体免受病原体感染。这种保护可以在病原体进入细胞之前、病原体进入细胞之后或在病原体进入细胞之前和之后发生。在病原体进入细胞之前保护主体免受病原体感染的情况下，3-BP可以干扰或以其他方式破坏病原体进入细胞时利用的受体结合蛋白。在此类情况下，3-BP可以被递送到细胞表面，以实现受体结合蛋白的这种破坏。任何能够递送到细胞表面的剂型都是可以设想的，其中非限制性示例可以包括喷雾剂、气雾剂、粉末、液体、软膏、霜剂、擦拭剂(wipe)等，包括其组合。在预防性使用3-BP的一个示例中，可以对咽喉、口腔、肺部、鼻腔和/或类似部位进行涂抹，以提供对此类感染的防护。例如，可以通过将气雾剂、喷雾剂、粉末或类似物递送到口腔、鼻腔、肺部、喉咙等部位来保护主体免受感染。用液体制剂漱口也可以为口腔、咽喉以及漱口动作接触到的任何其他细胞表面提供保护，防止感染。在一些情况下，可以使用雾化器将液态/汽化3-BP制剂施用到肺部。在其他情况下，可以使用液态滴剂将3-BP递送到主体的眼睛中。因此，通过破坏病原体进入所利用的细胞表面蛋白，可以保护细胞免受感染。

在一些示例中，在病原体进入细胞之后仍然可以实现预防性保护。如上所述，大多数病毒性病原体将遗传物质插入到细胞的胞质中，遗传物质在其中复制/活化，使病原体能够控制细胞的遗传机制。3-BP可以将存在于胞质中的遗传物质(诸如，RNA和DNA)分解，从而使病原体的基因组结构失活，且防止病原体接管细胞。与上述情况一样，3-BP制剂的剂型适用于感染的位置，对这一点的理解完全在本领域技术人员的知识范围内。

此外，如上所述，细胞一旦被感染，就会通过糖酵解和氧化磷酸化使ATP的生成明显增加。在这种情况下，3-BP可以通过单羧酸盐的转运过程进入细胞，破坏这两个ATP生成过程。与上述情况一样，3-BP制剂的剂型适用于感染的位置，对这一点的理解完全在本领域技术人员的知识范围内。

因多种病原体感染导致的细胞死亡会引起所谓的"细胞因子风暴"，对主体造成更进一步的损害。因此，通过预防性保护，可以限制受感染细胞中ATP生成的增加，逐渐杀灭受感染细胞和活化的免疫细胞等，因此，3-BP制剂可以起到减少病毒载量并限制细胞因子风暴的作用。

需要指出的是，当ATP利用率高于其生成率时，细胞就会死亡。当有足够数量的关键细胞由于ATP生成不足而死亡时，主体就会死亡。例如，限制为病人供氧的感染，这样的病毒或攻击肺部组织的病毒造成的败血症效应，不仅会大大减少ATP在受感染的组织中的生成，而且会大大减少ATP在整个系统中的生成。因此，在一个示例中，本发明组合物可以额外包括ATP，以使主体可以克服此类感染的ATP限制作用。

本发明提供了一种3-BP组合物，可用于治疗病原体感染，或作为防止病原体感染的辅助剂，下文称为糖酵解/糖醛酸抑制剂("GGI")。GGI可以治疗病原体感染或减少病原体感染的影响，也可以作为辅助剂来防止这种感染。在不受任何科学理论约束的情况下，GGI可以通过各种方式来防止病原性感染。例如，GGI可以使细胞能量生成途径(即糖酵解和氧化磷酸化)的ATP耗尽或减少。通过使ATP的生成减少或耗尽，病原体被直接灭活，或者，在，例如，病毒感染的情况下，病毒在其中复制的受感染细胞被消除。在另一个示例中，GGI可以使作为发生在植物、细菌、原生生物以及真菌中的合成代谢途径的乙醛酸循环遭到破坏。GGI会使微生物酶——异柠檬酸裂合酶和苹果酸合成酶失活，这些酶对病原体在营养缺乏的微环境中生长时的存活至关重要。通过破坏这一途径，GGI使病原体不能转入乙醛酸循环。

原发性感染

在一些情况下，病原体感染可以是原发性感染，因此，可以使用能量抑制剂组合物来治疗此类感染。在一个示例中，原发性感染可以是病原体对主体的首次感染，病原体是主体当前感染的根本原因。在另一个示例中，可以根据主体的免疫系统状况对原发性感染进行分类。例如，原发性感染可以被描述为由病原体在正常、健康的主体体内活动而引起的感染。病原体感染这样健康的主体并通过其传播的能力取决于病原体的内在毒力和主体的免疫系统提供的防护水平。

作为原发性感染的一般示例，病毒最初需要进入一个细胞，以便复制并建立病毒感染。病毒通过与细胞表面蛋白的相互作用进入细胞，使病毒能够附着在细胞的细胞膜上。附着后，细胞膜上形成一个孔，病毒的遗传物质通过这个孔进入。视病毒的类型而定，遗传物质可以是RNA或DNA。一旦进入细胞，病毒的遗传物质就会控制细胞的遗传机制，且细胞通常会开始复制病毒，细胞生成ATP的过程的增加会促进病毒的复制。新产生的病毒可以通过各种机制离开细胞，包括通过细胞膜的出芽或细胞的破裂而逐渐释放。不管是哪种机制，这种释放都会使病毒进一步扩散，感染更多的主体组织，以及离开主体，将感染传播给其他主体。鉴于病毒复制对ATP的依赖性，可以通过攻击受感染细胞的ATP生成机制来治疗病毒感染(或其他病原体感染)。

继发性感染

在一些情况下，病原体感染可以是继发性感染，且在此类情况下，常常可以使用能量抑制剂组合物来治疗此类感染。在一个示例中，继发性感染可以是原发性感染后的并发症或进一步的病原体感染。换言之，继发性感染可以包括原发性感染后或与原发性感染合并感染的任何病原体感染。继发性感染可以包括重复感染(superinfection)、合并感染(coinfection)、伺机性病原体感染(opportunistic pathogen infection)等。

重复感染，例如，是一个过程，在这个过程中，主体的细胞之前已被一种病毒感染，在稍后的时间点上又被不同的病毒毒株、不同的病毒或类似的病毒感染而并发感染。在一些情况下，病毒性重复感染可能会对用于治疗原始病毒感染的抗病毒药物产生抗性。与首次重复感染相比，病毒性重复感染也可能不太容易受到主体免疫反应的影响。

在另一个示例中，伺机性病原体会使免疫系统受到抑制或以其他方式受损的主体产生继发性感染或在进入主体的异常开口时引起继发性感染。在一些情况下，伺机性感染可以由通常与主体接触的病原体引起，但由于主体的免疫系统而无法造成感染。一旦免疫系统受到损害，此类病原体就能够使主体感染。在一些示例中，在病毒感染使主体的免疫系统受到抑制后，伺机性细菌感染就会伺机感染主体。在其他示例中，主体的免疫系统会由于遗传病、免疫抑制药物(诸如，癌症治疗药物)或通过任何对免疫系统产生负面影响的病变而受到抑制。

与单独的原发性病原体感染相比，各种并发的合并感染和重复感染会大大增加死亡率。在此类情况下，可以为主体提供能量抑制剂，以防止此类继发性感染，从而有效降低与原发性感染相关的死亡率。此外，能量抑制剂还可以作为原发性感染的辅助剂，为主体提供防护。此外，能量抑制剂还可以作为继发性感染的辅助剂。换言之，可以通过使用能量抑制剂的辅助疗法来防止感染了原发性病原体的主体发生继发性感染。

在受到病毒和其他病原体感染的情况下，免疫系统的反应可能会变得过于激进。例如，中性粒细胞、巨噬细胞以及树突状细胞在对抗病原体感染时可能变得过度活化，导致这些免疫系统细胞的糖酵解增加。细胞过度活化产生的一个结果是细胞因子生成的大量增加。据观察，白细胞介素-6(IL-6)在一些病原体感染中明显升高，许多由SARS-CoV-2病毒引起的COVID-19感染就是这种情况。IL-6是COVID-19感染中的主要细胞因子，且IL-6水平似乎与COVID-19疾病的严重程度相关。IL-6似乎由于至少中性粒细胞、巨噬细胞以及树突状细胞的过度活化导致的过度糖酵解而产生过度表达。这些和其他过度活化的免疫细胞会导致细胞因子生成的进一步增加，最终产生炎症细胞因子放大的循环，被称为高细胞因子血症或"细胞因子风暴"。

本发明的GGI(3-BP组合物)可以被治疗性地施用于受到病原体感染的个体，此个体正在经历、有可能发生或有必要被保护免受IL-6过度表达导致的高细胞因子血症。由于GGI对糖酵解和氧化磷酸化的影响，GGI具有减少细胞因子生成，使细胞因子的放大循环停止，以及减少或消除(包括防止)细胞因子风暴的作用。由于施用GGI而使糖酵解正常化还可以减少血栓形成前病变并改善血管完整性。

此外，施用GGI还可以减少或消除SARS-CoV-2对与血管功能紊乱有关的内皮细胞和周细胞的过度活化。例如，对内皮细胞EC的过度活化的炎症攻击，以及任何现有的伴发症，诸如，糖尿病、高血压、心脏病、肥胖症等，会增加内皮细胞的通透性，并削弱与环绕内皮细胞、支持毛细血管和静脉的正常循环的周细胞的紧密连接。这些细胞在受感染(例如，被SARS-CoV-2感染)时，血管紧张素转换酶-2(ACE2)受体的表达量很高。这种病变使病毒可以通过到达并附着在周细胞上，使微血管功能紊乱加剧，肺纤维化、血脑屏障渗透(通过受感染的周细胞)以及其他血栓反应的可能性增加。本发明的GGI(3-BP组合物)可以治疗性地施用于受到病原体感染的个体，使糖酵解"正常化"，以减少血栓形成前病变并改善血管完整性。

已知IL-6诱导的细胞因子对COVID-19疾病的进展和严重程度是个问题。IL-6会诱生血管内皮生长因子(VEGF)，这又促使经历COVID-19感染的主体的肺部出现异常的血管生成，与未受影响的主体的肺部相比，高出约28倍。

在这种血管新生的早期，新生的毛细血管中会产生纤维性渗出物，这会促使局部纤维蛋白沉积和相关的D-二聚体水平上升。IL-6还会诱生血浆蛋白原活化剂抑制剂-1(PAI-1)，抵消纤维蛋白溶解，从而阻碍溶解血管微血块的过程，且促进"纤维蛋白溶解停止"。这实际上增加了发生致命的血栓事件的可能性。另一个作用是，IL-6会刺激血小板过度活化，从而导致促凝血因子的过度释放，导致血栓形成。此外，活化的血小板已被证明可以抑制肺部纤维蛋白溶解，从而导致凝血功能障碍和潜在的死亡率增加。

阻断纤维蛋白溶解(血凝块溶解)的一个关键因素是PAI-1，其在COVID-19中表达升高。血小板活化、IL-6升高以及VEGF生成增加都是严重的COVID-19感染的典型特征，是PAI-1表达升高的关键驱动因素。施用GGI可以大大降低PAI-1在应对病原体感染(诸如，举例而言，COVID-10)时升高的IL-6水平，从而减轻PAI-1对纤维蛋白溶解的负面影响(又称"纤维蛋白溶解停止")，使受感染个体的死亡率下降。

在另一个示例中，随着内皮细胞发炎和内皮下基质组织的暴露，粘附分子得以表达。这样的表达会触发血小板对受损组织的修复。然而，过多的炎症细胞因子、胶原蛋白相互作用以及抗体释放会促使血小板进入过度活化状态，并伴随着向升高的"糖酵解表型"的转变。随后，血小板和其他凝血分子会参与微血栓、静脉血栓栓塞以及心肌事件——导致死亡率增加。对受感染的主体施用GGI可以起到缓和过度糖酵解和其他已确认的抑制目标(诸如，举例而言，酪氨酸磷酸酶和丙酮酸脱氢酶复合物等)的作用。这种缓和作用可以有效地减少血小板活化标志物的表达，减弱血小板反应性，并使血小板聚集终止。

根据这一点，本发明提供了用于缓解、治疗或以其他方式防止各种病原体和/或感染性病变的各种细胞能量抑制剂，包括用于缓解、治疗或防止病原体感染的方法。这种细胞能量抑制剂的一个非限制性示例如式I所示：

可以设想各种分子，其中，例如，X可以是但不限于，硝基、咪唑、卤化物、磺酸盐、羧酸盐、醇盐、氧化胺等。此外，R可以是但不限于，OR'、N(R")

此外，细胞能量抑制剂组合物可以包括各种赋形剂、活性剂、前体药物、代谢物、缓冲剂等，诸如，举例而言，一种或多种糖类、多元醇或类似物、糖酵解抑制剂、生物缓冲剂等。在一些示例中，细胞能量抑制剂分子可以与通过基本上防止抑制剂水解而使细胞能量抑制剂稳定的至少一种糖配制成组合物。

在一个示例中，式(I)中的R可以是OH，且式(I)中的X可以是硝基、咪唑、卤化物、磺酸盐、羧酸盐、醇盐、氧化胺等。此外，X还可以是卤化物，诸如，举例而言，氟化物、溴化物、氯化物、碘化物等。在一个示例中，X可以是磺酸盐，诸如，举例而言，三氟酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等。在另一个示例中，X可以是氧化胺。在又一个示例中，氧化胺可以是氧化二甲胺。

在一个示例中，细胞能量抑制剂可以是3-卤代丙酮酸盐，诸如，举例而言，3-氟代丙酮酸盐、3-氯代丙酮酸盐、3-溴代丙酮酸盐、3-碘代丙酮酸盐或其组合。显示在3-位上有卤化物的一般结构如式II所示：

在另一个非限制性示例中，细胞能量抑制剂可以在3-位上有溴，如式III所示：

在又一个非限制性示例中，细胞能量抑制剂可以是3-溴代丙酮酸盐(3-BP)，如式IV所示：

因此，在一个示例中，细胞能量抑制剂组合物中的细胞能量抑制剂可以是3-BP(即，3-BP组合物)。需要指出的是，虽然本文在描述细胞能量抑制剂和细胞能量抑制剂组合物时将3-BP用作示例分子，但这不应被看作具有限制性。

在一些示例中，一种组合物可以包括3-BP和至少一种糖、至少两种糖、至少三种糖等。在一个示例中，糖可以包括单糖、双糖、低聚糖或其组合。单糖的非限制性示例可以包括葡萄糖、果糖、半乳糖等。双糖的非限制性示例可以是蔗糖、乳糖、麦芽糖等。需要指出的是，就本发明的目的而言，术语"糖"也可以包括低聚糖、多糖、多元醇以及具有稳定3-BP功能的类似的分子。

糖可以包括3-碳糖、4-碳糖、5-碳糖、6-碳糖、7-碳糖等，包括其组合。在一个方面，糖可以是3-碳糖、4-碳糖、5-碳糖、6-碳糖、7-碳糖等，包括其组合，只要糖不参与能量代谢到产生能量的程度(即不可代谢糖)即可。

此外，在一些示例中，细胞能量抑制剂分子可以与通过基本上防止抑制剂水解而使细胞能量抑制剂稳定的至少一种糖配制成组合物。

在一个示例中，糖可以是葡萄糖酸。在另一个实施例中，糖可以是葡萄糖醛酸。至少有一种糖可以是五碳糖。在一个实施例中，至少有两种糖可以是五碳糖。五碳糖可以独立地选自甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖、乳糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、半乳糖醇、核糖醇、肌醇等，包括其组合。在一个示例中，至少有一种糖可以是甘油。在另一个示例中，糖类可以是甘油、肌醇以及山梨糖醇。其他非限制性糖类示例可以包括乙二醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、甜醇(galactitol)、岩藻糖醇、艾杜糖醇、庚七醇(volemitol)、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇以及聚葡糖醇，包括其组合。在一个示例中，糖类可以包括甘油、肌醇、山梨糖醇、甘露糖醇或其任何组合。在另一个示例中，糖类可以包括甘油、肌醇、山梨糖醇或其任何组合。在其他示例中，糖可以是多元醇。

在一些示例中，组合物可以包括约0.1wt％至约5.0wt％或约0.1wt％至约3.0wt％的甘油。在其他示例中，组合物可以包括约0.1wt％至约10wt％，约0.1wt％至约5wt％，或约0.5wt％至约1wt％的肌醇。在进一步的示例中，组合物可以包括约0.1wt％至约30wt％或约0.1wt％至约20wt％的山梨糖醇。在更多的示例中，组合物可以包括约0.1wt％至约30wt％或约0.1wt％至约10wt％的甘露糖醇。此外，每种糖的添加量可使糖在制剂或组合物中达到最大溶解度。

本文所述的糖类可以呈任何异构体形式。在一个实施例中，本文所述的组合物可以包括与其异构体相比生物活性较低的糖的形式。在一个方面，生物活性较低的糖可以是L-对映体糖。然而，如果发现D-对映体糖的生物活性比其L型低，则可以使用D型。在一个实施例中，此类糖可以作为糖酵解抑制剂。

正如本文所讨论的，细胞能量抑制剂被受感染细胞吸收并进行代谢，从而产生某些代谢物副产物。在一个实施例中，副产物可以是卤化氢。此外，卤化氢可以是溴化氢或碘化氢。在一个实施例中，卤化氢可以是溴化氢。

一般而言，3-BP可以被配制成能够被递送给主体的任何类型的剂型。此类剂型可以是肠内、肠外、经皮或类似的剂型。肠内剂型可以是缓释或速释的，且可以包括但不限于，片剂、菱形锭剂、胶囊、胶囊型锭剂、封装丸剂、封装颗粒、封装粉末、明胶胶囊、液体、糖浆、酏剂、悬浮液、喷雾剂、气雾剂、粉末等，包括其组合。经皮剂型的非限制性示例可以包括洗剂、凝胶、霜剂、糊剂、软膏、液体喷雾剂、液体滴剂、粉末喷雾剂、擦拭剂、乳剂、气雾剂、经皮片剂、粘合式装置、粘合式矩阵型经皮贴剂、液体贮藏经皮贴剂、微针装置、磁性装置等。肠外剂型的非限制性示例可以包括静脉注射、皮下注射等。

细胞能量抑制剂组合物还可以包括糖酵解抑制剂。可以设想许多合适的糖酵解抑制剂，但是非限制性列表可以包括2-脱氧葡萄糖(2-DG)、氯尼达明(lonidamine)、伊马替尼(imatinib)、羟基硫胺素(oxythiamine)、6-氨基烟酰胺、金雀异黄素(genistein)、5-硫代葡萄糖(5-TG)、甘露型庚酮糖(mannoheptulose)、α-氯代醇(α-chlorohydrin)、奥硝唑(ornidazole)、草酸盐、葡磷酰胺(glufosfamide)等，包括其组合。细胞能量抑制剂组合物可以进一步包括己糖激酶抑制剂。

在一些示例中，3-BP组合物可以包括一种生物缓冲剂，其存在量足以使细胞能量抑制剂至少部分脱酸并中和细胞能量抑制剂的代谢副产物。生物缓冲剂的非限制性示例可以包括柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂等，包括其组合。在一个具体示例中，生物缓冲剂可以是柠檬酸盐缓冲剂。在另一个具体示例中，生物缓冲剂可以是柠檬酸钠。

在一些示例中，组合物可以包括浓度为约0.1mM至约200mM的生物缓冲剂。在一个实施例中，组合物可以包括浓度为约1mM至约20mM的生物缓冲剂。此外，生物缓冲剂可以保持4.0至8.5的生理pH值。在一个实施例中，生物缓冲剂可以保持5.5至8.0的生理pH值。在另一个实施例中，生物缓冲剂可以保持6.8至7.8的生理pH值。在又一个实施例中，生物缓冲剂可以保持7.3至7.6的生理pH值。

除上述组分外，本文所述的3-BP组合物可以进一步包括与细胞能量抑制剂分开的卤代单羧酸盐化合物。在卤代单羧酸盐化合物可以起到抑制糖酵解和/或线粒体功能的情况下，卤代单羧酸盐可以被认为是第二种细胞能量抑制剂。在一个实施例中，卤代单羧酸盐化合物可以是卤代二碳单羧酸盐化合物。卤代二碳单羧酸盐化合物可以选自但不限于，2-氟代醋酸盐、2-氯代醋酸盐、2-溴代醋酸盐、2-碘代醋酸盐等，包括其组合。在一个实施例中，卤代二碳单羧酸盐化合物可以是2-溴代醋酸盐。在一个示例中，组合物可以包括浓度为约0.01mM至约5.0mM的卤代二碳单羧酸盐化合物。在另一个示例中，组合物可以包括浓度为约0.1mM至约0.5mM的卤代二碳单羧酸盐化合物。

此外，卤代单羧酸盐化合物可以是卤代三碳单羧酸盐化合物。在一个实施例中，卤代三碳单羧酸盐化合物可以选自但不限于，3-氟代乳酸盐、3-氯代乳酸盐、3-溴代乳酸盐、3-碘代乳酸盐等，包括其组合。在另一个示例中，组合物可以包括浓度为约0.5mM至约250mM的卤代三碳单羧酸盐化合物。在一个实施例中，组合物可以包括浓度为约10mM至约50mM的卤代三碳单羧酸盐化合物。

在一些示例中，本发明所述的3-BP组合物可以进一步包括抗真菌剂和/或抗菌剂。在一个实施例中，组合物可以单独包括浓度为约0.01mM至约5.0mM的抗真菌剂和/或抗菌剂。在另一个实施例中，组合物可以单独包括浓度为约0.05mM至约0.5mM的抗真菌剂和/或抗菌剂。

在一些示例中，本文所述的3-BP组合物除了细胞能量抑制剂之外，还可以进一步包括线粒体抑制剂。线粒体抑制剂可以选自但不限于，寡霉素、艾法肽菌素(efrapeptin)、金轮霉素(aurovertin)等，包括其组合。在另一个示例中，组合物可以包括浓度为约0.001mM至约5.0mM的线粒体抑制剂。在一个示例中，组合物可以包括浓度为约0.01mM至约0.5mM的线粒体抑制剂。

除上述浓度外，本发明组合物还可以具有本文所述的各种组分的比例。在一个实施例中，细胞能量抑制剂和生物缓冲剂可以按1:1至1:5的比例存在(以mM计)。在另一个实施例中，细胞能量抑制剂和糖酵解抑制剂可以按5:1至1:1的比例存在(以mM计)。在又一个实施例中，细胞能量抑制剂和至少一种糖以1:1至1:5的比例存在(以mM计)。在另一个实施例中，细胞能量抑制剂和卤代二碳单羧酸盐化合物可以按20:1至4:1的比例存在(以mM计)。在另一个实施例中，细胞能量抑制剂和线粒体抑制剂可以按20:1至40:1的比例存在(以mM计)。

如上所述，本发明的3-BP组合物可以包括抗真菌剂、抗生素、糖酵解抑制剂、线粒体抑制剂、糖类以及生物缓冲剂，但不限于此。此类化学剂的示例包括但不限于，两性霉素B、艾法肽菌素(efrapeptin)、多柔比星(doxorubicin)、2-脱氧葡萄糖(2DOG)、d-乳酸、2DOG的类似物、二氯乙酸(或二氯乙酸的盐形式)、寡霉素、寡霉素的类似物、甘油、肌醇、山梨糖醇、甘醇、赤藓糖醇、苏打醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、异麦芽糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、聚葡糖醇、磷酸钠、柠檬酸钠、醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、丙酮酸钠、乳酸钠、草酰乙酸盐、异柠檬酸盐、乌头酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、不同浓度的NaCl与水的稀释盐水。除了伴随这些生物缓冲剂的钠离子外，钙和钾阳离子也可以伴随生物缓冲剂。组合物的各种活性剂可以包括细胞能量抑制剂、糖酵解抑制剂、线粒体抑制剂、卤代单羧酸盐化合物、抗真菌剂、抗生素剂等。

如本文所用，"己糖激酶1"或"己糖激酶1同工酶"是指己糖激酶1的任何异构体及其天然已知的变体，包括SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3以及SEQ ID NO:4中提供的那些，如下所示：

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如本文所用，"己糖激酶2"或"己糖激酶2同工酶"是指己糖激酶2的任何异构体及其天然已知的变体，包括SEQ ID NO:5中提供的那些，如下所示：

在一些示例中，本文所述的3-BP组合物可以进一步包括己糖激酶抑制剂。己糖激酶抑制剂可以是抑制己糖激酶1(HK1)、己糖激酶2(HK2)和/或其任何同工酶(在本文中统称为"己糖激酶")的任何分子。

如前所述，ATP生成主要发生在正常细胞的线粒体中。然而，来自糖酵解的ATP生成在癌细胞中明显上调。这种上调的原因之一是己糖激酶分子与线粒体电压依赖性阴离子通道(VDAC)在ATP合成体(synthasome)结合并形成复合物，从而形成所谓的"ATP合成体巨型复合物"。此类ATP合成体巨型复合体的形成可以使癌细胞永生化，从而允许继续使用细胞的能量生成过程来促进癌症肿瘤生长。因此，己糖激酶抑制剂可以阻断己糖激酶与VADC结合，或取代已经形成的ATP合成体巨型复合体的VADC中的己糖激酶分子。

在一个示例中，己糖激酶抑制剂可以是来自HK1或HK2的N端区域的最多25个氨基酸单元。在另一个示例中，己糖激酶抑制剂可以是5至20个氨基酸的氨基酸序列，其中5至20个氨基酸序列存在于HK1或HK2的N端的前25个氨基酸单元区域中。在一个示例中，5至20个氨基酸序列可以是存在于HK1或HK2的N端的前25个氨基酸单元区域中的任何5至20个氨基酸序列。

此类氨基酸序列可以取代细胞结合的己糖激酶或竞争性地与电压依赖性阴离子通道(VDAC)结合，从而阻止最初的己糖激酶结合。如前所述，ATP生成主要发生在未感染细胞的线粒体中。然而，在受感染细胞中，来自糖酵解的ATP生成明显增加。与正常细胞不同，受感染细胞中大量的HK1和/或HK2分子与VDAC和ATP合成体形成复合体，形成所谓的"ATP合成体巨型复合体"。形成此类ATP合成体巨型复合体会使受感染细胞永生化，从而使病原体可以继续利用细胞的能量生成过程进行病原体复制。因此，己糖激酶抑制剂可以防止或减少ATP合成体巨型复合体的形成，从而降低病原体的复制能力。此外，己糖激酶抑制剂还可以破坏已经形成的ATP合成体巨型复合物，从而(在许多情况下)导致细胞凋亡。

在其他示例中，己糖激酶抑制剂可以包括HK1或HK2的一部分(诸如，举例而言，任一分子的N端区域)的抗体。在一个具体示例中，己糖激酶抑制剂可以是与己糖激酶1(亚型1)的N端的前25个氨基酸对应的氨基酸序列，诸如，SEQ ID NO:6，如下所示：

1 MIAAQLLAYY FTELKDDQVK KIDKY(SEQ ID NO:6)

在另一个示例中，己糖激酶抑制剂可以是与己糖激酶1(亚型2)的N端的前25个氨基酸对应的氨基酸序列，如以下SEQ ID NO:7所示：

1 MDCEHSLSLP CRGAEAWEIG IDKYL(SEQ ID NO:7)

在又一个示例中，己糖激酶抑制剂可以是与己糖激酶1(亚型3)的N端的前25个氨基酸对应的氨基酸序列，如以下SEQ ID NO:8所示：

1 MGQICQRESA TAAEKPKLHL LAESE(SEQ ID NO:8)

在再一个示例中，己糖激酶抑制剂可以是与己糖激酶1(亚型4)的N端的前25个氨基酸对应的氨基酸序列，如以下SEQ ID NO:9所示：

1 MAKRALRDFI DKYLYAMRLS DETLI(SEQ ID NO:9)

在又一个示例中，己糖激酶抑制剂可以是与己糖激酶2的N端的前25个氨基酸对应的氨基酸序列，如以下SEQ ID NO:10所示：

MIASHLLAYF FTELNHDQVQ KVDQY(SEQ ID NO:10)

额外的己糖激酶抑制剂可以是在第5,854,067号美国专利(授予Newgard等人，1998年12月29日发布和/或第5,891,717号美国专利(授予Newgard等人，1999年4月6日发布)中公开的那些抑制剂，这两篇专利的全部内容通过引用而纳入本文。可以用于本发明制剂的其他己糖激酶抑制剂包括在第6,670,330号、第6,218,435号、第5,824,665号、第5,652,273号、第5,643,883号美国专利；以及第20030072814、20077300、20020035071号美国专利申请公开案中公开的那些抑制剂；上述每篇专利公开案和专利申请的全部内容通过引用而纳入本文。

在一些示例中，本发明的3-BP组合物可以进一步包括各种添加剂。在一个示例中，组合物可以包括免疫系统调节剂和/或免疫系统促进剂。此类免疫系统调节剂和/或免疫系统促进剂可以包括但不限于：d-乳酸、肾上腺素、糙米提取物、包括类似物的胞壁酰二肽(muramyl dipeptide)、蘑菇提取物、生物类黄酮、维生素D3结合蛋白衍生的巨噬细胞活化因子(GcMAF)、纳加尔酶的抑制剂、附接到N-乙酰半乳糖胺的苏氨酸、纳加尔酶的抗体等。在不受任何特定理论的约束的情况下，黄酮类化合物可能具有间接的免疫调节作用。具体而言，食用富含黄酮类的食物后，血液中抗氧化能力的增加可能不是由黄酮类本身直接引起的，而可能是由于黄酮类的代谢导致尿酸水平增加而引起的。身体将它们视为外来化合物，并试图将这些化合物排出体外。这种去除不需要的化合物的过程包括II期酶，这些酶也有助于消除诱变剂和致癌物，因此可能有一定的价值。在一个实施例中，本发明的组合物可以包括d-乳酸。在另一个实施例中，本发明组合物可以包括肾上腺素。

在一些示例中，本发明的3-BP组合物可以包括抗真菌剂、抗生素、糖酵解抑制剂、线粒体抑制剂、糖类以及生物缓冲剂，但不限于此。此类化学剂的示例包括但不限于，两性霉素B、艾法肽菌素(efrapeptin)、多柔比星(doxorubicin)、2-脱氧葡萄糖(2DOG)、d-乳酸、2DOG的类似物、二氯乙酸(或二氯乙酸的盐形式)、寡霉素、寡霉素的类似物、甘油、肌醇、山梨糖醇、甘醇、赤藓糖醇、苏打醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、异麦芽糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、聚葡糖醇、磷酸钠、柠檬酸钠、醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、丙酮酸钠、乳酸钠、草酰乙酸盐、异柠檬酸盐、乌头酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、不同浓度的NaCl与水的稀释盐水。除了伴随这些生物缓冲剂的钠离子外，钙和钾阳离子也可以伴随生物缓冲剂。组合物的各种活性剂可以包括细胞能量抑制剂、糖酵解抑制剂、线粒体抑制剂、卤代单羧酸盐化合物、抗真菌剂、抗生素剂等。

在一个实施例中，本发明组合物可以包括磷脂，包括脂质体和纳米颗粒。脂质体或纳米颗粒可以包含膜联蛋白-A5分子或磷脂酰丝氨酸的抗体。通过这种方式，可以控制3BP的释放速度，并且可以有针对性地递送。在其他示例中，本发明组合物可以包括L-乳酸脱氢酶、D-乳酸脱氢酶，或两者皆有。在其他示例中，本发明组合物可以包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD

在一个实施例中，本发明组合物可以包括与它们的异构体相比生物活性较低的氨基酸，以促进受感染细胞饥饿(starvation)。在一个方面，生物活性较低的氨基酸可以是D-氨基酸。然而，如果L-氨基酸的生物活性比D-型的低，也可以使用L-氨基酸。

在一个实施例中，本发明组合物可以包括：DNA复制的抑制剂；DNA结合的抑制剂；和/或DNA转录的抑制剂。在另一个实施例中，本发明组合物可以包括细胞周期、生长和/或增殖的抑制剂。在又一个实施例中，本发明组合物可以包括信号转导途径的抑制剂。在再一个实施例中，本发明组合物可以包括血管生成的抑制剂。在又一个实施例中，本发明组合物可以包括干扰正常基因控制的小RNA，包括反义RNA、微RNA、小发夹RNA、短发夹RNA、小干扰RNA等。在又一个实施例中，本发明组合物可以包括：维生素C；营养补充剂，包括维生素、CoQ10、类黄酮、游离脂肪酸、α-硫辛酸、巴西莓、枸杞(gogi)、芒果、石榴(pomergrante)、L-肉碱、硒等。

除了活性剂之外，组合物还可以包括药学上可接受的载体。载体可以是单一的组合物，也可以是组合物的混合物。此外，载体可以采取包衣、吸收剂、包衣物质、控释装置、释放调节剂、表面活性剂或其组合的形式。在一些方面，载体可以包括总组合物的约1wt％至约99wt％。在一个实施例中，载体可以包括总制剂的约5wt％至约95wt％。在另一个实施例中，载体可以包括约20wt％至约80wt％。在又一个实施例中，载体可以包括约30wt％至约60wt％。在一个实施例中，载体可以与活性剂混合。在另一个实施例中，载体可以吸附、夹带或封装活性剂的至少一部分。

可以用作载体的至少一部分的化合物的非限制性示例包括但不限于：鲸蜡醇及其酯；硬脂酸及其甘油酯，聚氧乙烯烷基醚；聚乙二醇；聚乙二醇化甘油酯；聚氧乙烯烷基酚；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚甘油脂肪酸酯；蛋白质；聚氧乙烯甘油；聚氧乙烯甾醇、其衍生物以及类似物；聚氧乙烯氢化植物油；多元醇与脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油以及甾醇中的至少一个成员的反应混合物；生育酚衍生物、糖酯；糖醚；蔗糖甘油酯；蜡、虫胶、其药学上可接受的盐，以及其混合物。

释放调节剂的非限制性示例包括但不限于：重量平均分子量约为1000和以上的聚乙二醇、卡波姆、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素及其衍生物；离子交换树脂；脂肪酸与甘油的单、双、三酯；生育酚及其酯；蔗糖脂肪酸酯；聚乙烯焦糖酮；黄原胶；鲸蜡醇；蜡；脂肪和油、蛋白质、海藻酸盐、聚乙烯聚合物、明胶、有机酸及其衍生物以及其组合。

在一个实施例中，载体可以包括以下至少一者：纤维素；卡波姆；甲基丙烯酸酯；糊精；树胶；无机碳酸盐或钙盐或镁盐或两者皆有；脂肪酸酯；明胶；乳糖；麦芽糖；单、双或三酸甘油酯；油类；聚乙二醇；聚氧化乙烯共聚物；蛋白质；树脂；虫胶；硅酸盐；淀粉；硬脂酸糖；部分或完全氢化的植物油；蜡；及其组合。

在另一个实施例中，载体可以包括以下至少一者：纤维素；卡波姆；甲基丙烯酸酯；无机碳酸盐或钙盐；无机碳酸盐或镁盐；脂肪酸；脂肪酸酯；明胶；乳糖；聚乙二醇；聚氧化乙烯共聚物；硅酸盐；部分或完全氢化的植物油，及其组合。

在又一个实施例中，载体可以包括以下至少一者：微晶纤维素；羟丙基甲基纤维素；乙基纤维素；二氧化硅；硅酸镁铝；乳糖；黄原胶；硬脂酸；二硬脂酸甘油酯；氢化植物油；及其组合。

制剂，包括任何剂型，可以包括其他组分或添加剂。此类附加组分和添加剂是可选的。在一个方面，添加剂在室温下可以是固体，且其熔点或范围大于约40℃。可以包括在本发明系统中的添加剂的非限制性示例包括但不限于：填充剂，诸如，乳糖、淀粉、糖类、纤维素、钙盐、氧化硅、金属硅酸盐等；崩解剂，诸如，淀粉醇酸酯、月桂醇硫酸酯、预胶化淀粉(pregaltinized starch)、交联甲羧纤维素(croscarmellose)、交联聚维酮(crospovidone)等；粘合剂，诸如，吡咯烷酮、甲基丙烯酸酯、乙烯基醋酸盐、树胶、阿拉伯树胶(acacia)；黄蓍胶；高岭土；卡拉胶海藻酸盐、明胶等；助溶剂，诸如，醇类，平均分子量小于1000的聚乙二醇、丙二醇等；表面张力调节剂，诸如，亲水性或两性表面活性剂；掩味剂；甜味剂；微胶囊剂；加工助剂，诸如，润滑剂、助滑剂、滑石粉、硬脂酸盐、卵磷脂等；聚合物包衣剂；增塑剂；缓冲剂；有机酸；抗氧化剂；香料；颜料；碱化剂；保湿剂；山梨糖醇；甘露糖醇；渗透盐；蛋白质；树脂；防潮剂；吸湿剂；干燥剂；及其组合。

本发明的制剂可以配制成各种口服剂型，包括但不限于，两段式明胶硬胶囊、明胶软胶囊、珠囊、小珠囊(beadlet)、颗粒、球粒、丸剂、微囊、微球、纳米球、纳米胶囊、片剂，或其组合。也可以使用本领域普通技术人员已知的其他形式。在一个方面，口服剂型可以是胶囊或片剂。在另一个实施例中，口服剂型可以包括多组分剂型，诸如，胶囊中的珠囊、胶囊中的一个胶囊或多个胶囊、胶囊中的一个片剂或多个片剂，或多层式片剂。值得注意的是，当制剂包括多种剂型时，此类剂型不一定是相同的。此外，此类剂型可能不会实际一起存在。

剂型，例如，片剂，可以用本领域已知的亲水性或疏水性的包衣材料作包衣或包裹处理。在一个实施例中，包衣可以是薄膜包衣、糖衣、肠衣、半透性包衣、缓释包衣、延释包衣、渗透性包衣等。在另一个实施例中，包衣材料可以是纤维素、明胶、甲基丙烯酸酯、聚醋酸乙烯酯、聚维酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚氧乙烯、卡波姆、虫胶、邻苯二甲酸酯和类似物及其衍生物及其组合。在另一个实施例中，包衣是干粉包衣。在一个实施例中，片剂可以是骨架片(matrix tablet)。值得注意的是，包衣在存在时可以被视为制剂中载体组分的一部分或全部。

除了本文所述的组合物外，一种用于治疗病原体感染的方法可以包括将治疗有效量的本文所述的3-BP组合物施用于主体。在一个示例中，当主体的血液胰岛素/胰高血糖素比率在约1至约10的范围内时，可以将组合物施用于主体。在另一个示例中，可以在主体禁食至少4小时后将组合物施用于主体。在另一个示例中，可以在主体禁食6小时后将组合物施用于主体，且在另一个实施例中，在主体禁食8小时后将组合物施用于主体。在另一个示例中，可以在主体禁食2小时后将组合物施用于主体。需要指出的是，这样的时间并不意味着是限制性的，且在一个实施例中，禁食的时间量可以使主体的血液胰岛素/胰高血糖素比率在约2至约5的范围内。

示例

在一个示例中，一种用于保护主体免受病原体感染或治疗被病原体感染的主体的组合物可以包括：细胞能量抑制剂，所述细胞能量抑制剂具有根据式I所示的结构，如下所示：

其中X选自：硝基、咪唑、卤化物、磺酸盐、羧酸盐、醇盐，以及氧化胺；且R选自：OR'、N(R")

至少一种糖，通过基本上防止所述抑制剂水解而使所述细胞能量抑制剂稳定；以及

生物缓冲剂，其存在量足以使所述细胞能量抑制剂至少部分脱酸并中和所述细胞能量抑制剂的代谢副产物。

在一个示例中，所述细胞能量抑制剂是选自3-氟代丙酮酸盐、3-氯代丙酮酸盐、3-溴代丙酮酸盐、3-碘代丙酮酸盐及其组合的3-卤代丙酮酸盐。

在一个示例中，所述细胞能量抑制剂是3-溴代丙酮酸盐。

在一个示例中，所述至少一种糖可以选自葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖、乳糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、半乳糖醇、核糖醇、肌醇、甘油、乙二醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、甜醇(galactitol)、岩藻糖醇、艾杜糖醇、庚七醇(volemitol)、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、聚葡糖醇，或其组合。

在一个示例中，所述至少一种糖可以是五碳糖。

在一个示例中，所述至少一种糖可以是至少两种五碳糖。

在一个示例中，所述组合物可以包括第二种糖，其选自甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖、乳糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、半乳糖醇、核糖醇、肌醇、山梨糖醇，及其组合。

在一个示例中，所述组合物可以包括第二种糖和第三种糖，独立地选自甘露糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖、乳糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、半乳糖醇、核糖醇、肌醇、山梨糖醇，及其组合。

在一个示例中，所述至少一种糖可以包括甘油、肌醇以及山梨糖醇。

在一个示例中，所述组合物包括约0.1wt％至约3.0wt％的甘油、约1wt％至约5wt％的肌醇，以及约30wt％至约50wt％的山梨糖醇。

在一个示例中，所述组合物可以包括d-乳酸和肾上腺素。

在一个示例中，所述组合物可以包括糖酵解抑制剂，且其中所述糖酵解抑制剂为浓度约1mM至约5mM的2-脱氧葡萄糖。

在一个示例中，所述组合物可以包括糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖。

在一个示例中，所述组合物可以包括浓度约1mM至约5mM的2-脱氧葡萄糖。

在一个示例中，所述生物缓冲剂选自柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂以及醋酸盐缓冲剂。

在一个示例中，所述生物缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂。

在一个示例中，所述组合物可以包括至少一种添加剂，选自：磷脂；脂质体；纳米颗粒；免疫系统调节剂和/或免疫系统促进剂，包括糙米提取物、包括类似物的胞壁酰二肽(muramyl dipeptide)、蘑菇提取物、生物类黄酮、维生素D3结合蛋白衍生的巨噬细胞活化因子(GcMAF)、纳加尔酶的抑制剂、附接到N-乙酰半乳糖胺的苏氨酸以及纳加尔酶的抗体；L-乳酸脱氢酶；D-乳酸脱氢酶；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；DNA复制的抑制剂；DNA结合的抑制剂；DNA转录的抑制剂；细胞周期、生长和/或增殖的抑制剂；信号转导途径的抑制剂；血管生成的抑制剂；干扰正常基因控制的小RNA，包括反义RNA、微RNA、小发夹RNA、短发夹RNA、小干扰RNA；维生素C；营养补充剂，包括维生素、CoQ10、类黄酮、游离脂肪酸、α-硫辛酸、巴西莓、枸杞(gogi)、芒果、石榴(pomergrante)、L-肉碱、硒；与其异构体相比生物活性较低的氨基酸；及其混合物。

在一个示例中，所述组合物可以包括己糖激酶抑制剂。

在一个示例中，所述己糖激酶抑制剂抑制己糖激酶1和/或己糖激酶2与VDAC的结合。

在一个示例中，所述己糖激酶抑制剂是选自SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ IDNO:8、SEQ ID NO:9以及SEQ ID NO:10的氨基酸序列。

在一个示例中，所述组合物可以包括抗真菌剂和/或抗菌剂。

在一个示例中，所述组合物可以包括浓度为约0.05mM至约0.5mM的抗真菌剂和/或抗菌剂。

在一个示例中，所述组合物可以包括线粒体抑制剂。

在一个示例中，所述线粒体抑制剂选自：寡霉素、艾法肽菌素(efrapeptin)、金轮霉素(aurovertin)及其组合；浓度为约0.01mM至约0.5mM。

在一个示例中，所述线粒体抑制剂的浓度为约0.01mM至约0.5mM。

在另一个示例中，一种用于保护主体免受病原体感染或治疗被病原体感染的主体的方法可以包括将治疗有效量的根据权利要求1所述的组合物施用于主体。

在另一个示例中，所述组合物以肠内、肠外、经皮方式或其组合方式施用于所述主体。

在另一个示例中，一种用于治疗受到原发性病原体感染的主体发生的继发性感染或保护受到原发性病原体感染的主体免受继发性感染的组合物可以包括细胞能量抑制剂，所述细胞能量抑制剂具有根据式I所示的结构，如下所示：

其中X选自：硝基、咪唑、卤化物、磺酸盐、羧酸盐、醇盐，以及氧化胺；且R选自：OR'、N(R")

在另一个示例中，所述继发性感染可以包括合并感染、重复感染、伺机性感染，或其组合。

在另一个示例中，一种用于治疗正在经历病原体原发性感染或已经受到病原体原发性感染的主体发生的继发性感染或保护正在经历病原体原发性感染或已经受到病原体原发性感染的主体免受继发性感染的方法可以包括将卤代丙酮酸盐组合物施用于所述主体，所述卤代丙酮酸盐组合物包括细胞能量抑制剂，所述细胞能量抑制剂具有根据式I所示的结构，如下所示：

其中X选自：硝基、咪唑、卤化物、磺酸盐、羧酸盐、醇盐，以及氧化胺；且R选自：OR'、N(R")

在一个示例中，所述卤代丙酮酸盐组合物与活性剂同时施用。

在又一个示例中，用于减少或防止受到原发性病原体感染的主体的白细胞中发生过度糖酵解的组合物可以包括细胞能量抑制剂，所述细胞能量抑制剂具有根据式I所示的结构，如下所示：

其中X选自：硝基、咪唑、卤化物、磺酸盐、羧酸盐、醇盐，以及氧化胺；且R选自：OR'、N(R")

在再一个示例中，一种用于减少或防止受到原发性病原体感染的主体罹患高细胞因子血症的方法可以包括将卤代丙酮酸盐组合物施用于所述主体，所述卤代丙酮酸盐组合物包括细胞能量抑制剂，所述细胞能量抑制剂具有根据式I所示的结构，如下所示：

其中X选自：硝基、咪唑、卤化物、磺酸盐、羧酸盐、醇盐，以及氧化胺；且R选自：OR'、N(R")

在再一个示例中，一种用于减少受到病原性感染的主体的过度活化的非-白细胞细胞中发生过度糖酵解的组合物可以包括细胞能量抑制剂，所述细胞能量抑制剂具有根据式I所示的结构，如下所示：

其中X选自：硝基、咪唑、卤化物、磺酸盐、羧酸盐、醇盐，以及氧化胺；且R选自：OR'、N(R")