2-（3-羟基）苯基-4（3H）喹唑啉酮的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及2-(3-羟基)苯基-4(3H)喹唑啉酮的制备方法。

背景技术

2-(3-羟基)苯基-4(3H)喹唑啉酮是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、农药、染料等合成中，其结构如下：

现有技术Bioorganic&MedicinalChemistry14(2006)6847–6858报道了以间甲氧基苯甲酰氯以及邻氨基苯甲酰胺为起始原料经过缩合、环化、脱甲基等步骤合成2-(3-羟基)苯基-4(3H)喹唑啉酮的方法，但是该方法用到大量氢溴酸，且产生的废水较多，步骤较长，工业化生产风险很大，收率偏低。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供2-(3-羟基)苯基-4(3H)喹唑啉酮的制备方法。本发明实施例提供的2-(3-羟基)苯基-4(3H)喹唑啉酮的制备方法可以避免使用酰氯以及氢溴酸，且大大缩短原路线的合成步骤，2-(3-羟基)苯基-4(3H)喹唑啉酮的收率和纯度均高，适合工业化生产2-(3-羟基)苯基-4(3H)喹唑啉酮。

本发明是这样实现的：

第一方面，本发明提供一种2-(3-羟基)苯基-4(3H)喹唑啉酮的制备方法，包括：以邻氨基苯甲酰胺与间羟基苯甲醛为原料，在无水亚硫酸氢钠的催化下进行反应。

在可选的实施方式中，反应溶剂为酰胺类溶剂，优选为DMF，DMAC和N,N-二甲基苯甲酰胺中的一种，优选为DMAC。

在可选的实施方式中，反应溶剂的用量为所述邻氨基苯甲酰胺用量的10倍。

在可选的实施方式中，反应温度为135-150℃，优选为150℃。

在可选的实施方式中，反应时间为8-12小时，优选为10-11小时。

在可选的实施方式中，所述邻氨基苯甲酰胺、所述间羟基苯甲醛和所述亚硫酸氢钠的摩尔比1:1.2:1.5。

在可选的实施方式中，包括：反应结束后，对反应体系进行后处理；

优选地，后处理包括将所述反应体系冷却、滴水析晶、过滤和烘干。

在可选的实施方式中，后处理包括将所述反应体系冷却至小于40℃，而后通过滴水结晶析出固体，再抽滤得到湿产品，接着烘干。

在可选的实施方式中，烘干的温度为60-70℃，优选烘干为烘箱烘干。

在可选的实施方式中，滴水结晶采用的水的用量为所述邻氨基苯甲酰胺用量的20倍。

本发明具有以下有益效果：本发明实施例提供的2-(3-羟基)苯基-4(3H)喹唑啉酮的制备方法原料便宜易得，路线简单、操作方便、节能，避免了酰氯以及氢溴酸等有害物质的使用，安全性高，同时得到的终产品的收率高、纯度高。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1为本发明实施例1提供的HPLC检测结果图；

图2为本发明实施例2提供的HPLC检测结果图；

图3为本发明实施例3提供的HPLC检测结果图；

图4为本发明实施例4提供的HPLC检测结果图；

图5为本发明实施例5提供的HPLC检测结果图；

图6为本发明实施例6提供的HPLC检测结果图；

图7为本发明实施例7提供的HPLC检测结果图；

图8为本发明实施例8提供的HPLC检测结果图。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

本发明实施例提供一种2-(3-羟基)苯基-4(3H)喹唑啉酮的制备方法，包括：

以邻氨基苯甲酰胺与间羟基苯甲醛为原料，在无水亚硫酸氢钠的催化下进行反应。具体地，有机溶剂(全文也称为反应溶剂)中，在无水亚硫酸氢钠作为催化剂的情况下，邻氨基苯甲酰胺与间羟基苯甲醛反应。

本发明实施例特定地采用无水亚硫酸氢钠作为催化剂，能够使邻氨基苯甲酰胺与间羟基苯甲醛快速进行反应，继而保证2-(3-羟基)苯基-4(3H)喹唑啉酮的形成，也有利于提升其收率和纯度。

其中，反应温度为135-150℃，例如为135℃、136℃、137℃、138℃、139℃、140℃、141℃、142℃、143℃、144℃、145℃、146℃、147℃、148℃、149℃以及150℃等135-150℃之间的任意数值或任意两个数值形成的范围值，优选为150℃。

反应时间为10-11小时。例如为10小时、10.5小时、11小时等10-11小时之间的任意数值以及10-11之间任意两个数值组成的范围值。

邻氨基苯甲酰胺、所述间羟基苯甲醛和所述亚硫酸氢钠的摩尔比为1:1.2:1.5。

进一步地，反应溶剂为酰胺类溶剂，优选为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMAC(N,N-二甲基乙酰胺)和N,N-二甲基苯甲酰胺中的一种，优选为DMAC。

进一步地，反应溶剂的用量为所述邻氨基苯甲酰胺用量的10倍。

采用上述反应条件(包括反应温度、时间、摩尔比和溶剂)能够有效保证氨基苯甲酰胺与间羟基苯甲醛进行反应，有利于2-(3-羟基)苯基-4(3H)喹唑啉酮的形成，有利于提升收率和纯度。

反应结束后对反应体系进行后处理，后处理包括将所述反应体系冷却、滴水析晶、过滤和烘干。

具体地，将所述反应体系冷却至小于40℃，而后通过滴水结晶析出固体，再抽滤得到湿产品，接着烘干。烘干为烘箱烘干，烘干为60-70℃，例如为60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃以及70℃等60-70℃之间的任意数值或者60-70℃之间任意两个数值形成的范围值。

其中，滴水析晶指的是将水通过滴液漏斗滴加至反应液中，滴加过程中会有固体析出。

进一步地，滴水析晶采用的水的用量为所述邻氨基苯甲酰胺用量的20倍。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1

本发明实施例提供一种2-(3-羟基)苯基-4(3H)喹唑啉酮的制备方法，包括：

干净反应釜，氮气置换，加入DMAC(300ml)，开启搅拌。之后25℃下依次加入邻氨基苯甲酰胺(30g)、间羟基苯甲醛(31.7g)和无水亚硫酸氢钠(34.3g)。之后开始升温至150℃并保温反应。保温11h后取样分析，HPLC检测邻氨基苯甲酰胺＜0.5％时停止反应。反应体系自然冷却至内温＜40℃，开始将结晶用水(600ml)逐渐一滴滴滴加到反应体系中，随着水的滴加，开始有明显白色固体析出。水加完后继续室温搅拌0.5h，抽滤，滤饼65℃烘干8h，得到白色固体51g，含量98％，摩尔收率95.4％，对白色固体进行HPLC检测。其中，HPLC的条件如下：

流速1.0ml/min，柱温30℃，流动相A(0.05％TFA水溶液)，B(乙腈)；梯度(特指流动相A)：0min(95％)-2min(95％)-12min(20％)-14min(20％)-15min(95％)

HPLC检测结果参见图1。

实施例2

本发明实施例提供一种2-(3-羟基)苯基-4(3H)喹唑啉酮的制备方法，包括：

干净反应釜，氮气置换，加入DMAC(300ml)，开启搅拌。之后25℃下依次加入邻氨基苯甲酰胺(30g)、间羟基苯甲醛(31.7g)和无水亚硫酸氢钠(34.3g)。之后开始升温至130℃保温反应。保温11h后取样分析，HPLC检测邻氨基苯甲酰胺＜0.5％时停止反应。反应体系自然冷却至内温＜40℃，开始将结晶用水(600ml)滴加到反应体系中，随着水的滴加，开始有明显白色固体析出。水加完后继续室温搅拌0.5h，抽滤，滤饼65℃烘干8h，得到白色固体45g，含量97.5％，摩尔收率84％，对白色固体进行HPLC检测，其中，HPLC的条件如下：

流速1.0ml/min，柱温30℃，流动相A(0.05％TFA水溶液)，B(乙腈)；梯度(特指流动相A)：0min(60％)-10min(10％)-12min(10％)-14min(60％)

HPLC检测结果参见图2。

实施例3

本发明实施例提供一种2-(3-羟基)苯基-4(3H)喹唑啉酮的制备方法，包括：

干净反应釜，氮气置换，加入DMAC(300ml)，开启搅拌。之后25℃下依次加入邻氨基苯甲酰胺(30g)、间羟基苯甲醛(22g)和无水亚硫酸氢钠(34.3g)。之后开始升温至150℃保温反应。保温11h后取样分析，HPLC检测邻氨基苯甲酰胺有较多剩余，间羟基苯甲醛反应完毕，目标产物含量45％。其中，HPLC的条件如下：

流速1.0ml/min，柱温30℃，流动相A(0.05％TFA水溶液)，B(乙腈)；梯度(特指流动相A)：0min(60％)-10min(10％)-12min(10％)-14min(60％)

HPLC检测结果参见图3。

实施例4

本发明实施例提供一种2-(3-羟基)苯基-4(3H)喹唑啉酮的制备方法，包括：

干净反应釜，氮气置换，加入DMF(300ml)，开启搅拌。之后25℃下依次加入邻氨基苯甲酰胺(30g)、间羟基苯甲醛(31.7g)和无水亚硫酸氢钠(34.3g)。之后开始升温至140℃保温反应。保温11h后取样分析，HPLC检测邻氨基苯甲酰胺＜0.5％时停止反应。反应体系自然冷却至内温＜40℃，开始将结晶用水(600ml)滴加到反应体系中，随着水的滴加，开始有明显白色固体析出。水加完后继续室温搅拌0.5h，抽滤，滤饼65℃烘干8h，得到白色固体49g，含量100％，摩尔收率93.5％，对白色固体进行HPLC检测

流速1.0ml/min，柱温30℃，流动相A(0.05％TFA水溶液)，B(乙腈)；梯度(特指流动相A)：0min(80％)-2min(80％)-12min(20％)-14min(20％)-15min(80％)

HPLC检测结果参见图4。

实施例5

本发明实施例提供一种2-(3-羟基)苯基-4(3H)喹唑啉酮的制备方法，包括：

干净反应釜，氮气置换，加入DMSO(300ml)，开启搅拌。之后25℃下依次加入邻氨基苯甲酰胺(30g)、间羟基苯甲醛(31.7g)和无水亚硫酸氢钠(34.3g)。之后开始升温至130℃保温反应。保温11h后取样分析，HPLC检测原料没有反应，没有产物生成。其中，HPLC的条件如下：

流速1.0ml/min，柱温30℃，流动相A(0.05％TFA水溶液)，B(乙腈)；梯度(特指流动相A)：0min(60％)-10min(10％)-12min(10％)-14min(60％)

HPLC检测结果参见图5。

实施例6

本发明实施例提供一种2-(3-羟基)苯基-4(3H)喹唑啉酮的制备方法，包括：

干净反应釜，氮气置换，加入DMAC(300ml)，开启搅拌。之后25℃下依次加入邻氨基苯甲酰胺(30g)、间羟基苯甲醛(31.7g)和氢氧化钠(18g)。之后开始升温至130℃保温反应。保温11h后取样分析，HPLC检测原料酰胺剩余，原料醛反应完毕，但是没有目标产物生成，生成物为杂质。其中，HPLC的条件如下：

流速1.0ml/min，柱温30℃，流动相A(0.05％TFA水溶液)，B(乙腈)；梯度(特指流动相A)：0min(60％)-10min(10％)-12min(10％)-14min(60％)

HPLC检测结果参见图6。

实施例7

本发明实施例提供一种2-(3-羟基)苯基-4(3H)喹唑啉酮的制备方法，包括：

干净反应釜，氮气置换，加入DMAC(300ml)，开启搅拌。之后25℃下依次加入邻氨基苯甲酰胺(30g)、间羟基苯甲醛(31.7g)和无水亚硫酸氢钠(17g)。之后开始升温至140℃保温反应。保温11h后取样分析，HPLC检测原料酰胺和醛大部分剩余，有少量目标产物生成。其中，HPLC的条件如下：

流速1.0ml/min，柱温30℃，流动相A(0.05％TFA水溶液)，B(乙腈)；梯度(特指流动相A)：0min(60％)-10min(10％)-12min(10％)-14min(60％)

HPLC检测结果参见图7。

实施例8

本发明实施例提供一种2-(3-羟基)苯基-4(3H)喹唑啉酮的制备方法，包括：

干净反应釜，氮气置换，加入DMAC(300ml)，开启搅拌。之后25℃下依次加入邻氨基苯甲酰胺(30g)、间羟基苯甲醛(31.7g)和无水氯化亚铜(28g)。之后开始升温至140℃保温反应。保温6h后取样分析，HPLC检测原料酰胺和醛没有反应，且没有其他物质生成。其中，HPLC的条件如下：

流速1.0ml/min，柱温30℃，流动相A(0.05％TFA水溶液)，B(乙腈)；梯度(特指流动相A)：0min(60％)-10min(10％)-12min(10％)-14min(60％)

HPLC检测结果参见图8。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。