一种抗氧化化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种抗氧化化合物及其制备方法和应用。

背景技术

氧化应激是促氧化剂和抗氧化剂稳态失衡，自由基产生增多或机体、组织抗氧化能力下降的一种机体状态，过度的氧化应激可导致组织损害，从而引发许多疾病。正常情况下，机体防御机制可以使自由基的产生和清除保持平衡。但在某些病理情况下，体内自由基迅速增加，过度产生的活性氧自由基超出了细胞或组织抗氧化系统的清除能力，使自由基的产生和清除失衡而发生氧化应激，从而导致组织损伤，疾病发生等。尤其在创面愈合及生物材料医疗器械方面有很大影响。

在创面愈合过程中，创面微环境中的许多细胞都能不同程度地产生活性氧等自由基。对于急性创面，创面组织暴露于炎症反应时间短，受活性氧损害较少。而对于慢性创面，炎症反应持续时间长，活性氧会持续或过多地产生，组织损害也将持续，同时过量的活性氧自由基又会促进炎症反应持续，这样就进入一个恶性循环，导致创面难愈。对于慢性创面，尤其是糖尿病创面，多种途径能导致氧化应激的产生，因此在糖尿病难愈创面的治疗过程中，对创面进行抗氧化治疗等措施对于创面的愈合是非常有效的。而对于生物植入材料，由于生物可降解材料降解物的局部增多，会在材料植入部位产生较多的活性氧自由基，从而诱导产生氧化应激并且引发炎症反应，损害细胞功能正常。

因此，针对氧化应激诱发的上述医疗问题，发展具有自由基清除功能的抗氧化材料来消除氧化应激的不利影响具有极其重要的现实意义。目前，有部分文献提出将具有抗氧化性能的功能性试剂接枝到聚氨酯分子链中。例如“pH响应变色生物基聚氨酯的制备及性能”文献(China Plastics Industry,2021,12,29-33)提出将多元醇与异氰酸酯反应后加入将二羟甲基丙酸交联剂进行扩链，同时再额外加入异氰酸酯和芦荟大黄素，通过聚合反应将具有抗氧化功能的芦荟大黄素引入到聚氨酯分子链中，然而此制备方法较为繁琐，分子结构复杂且副产物多，功能性试剂含量低，材料性能不理想。此外，“接枝受阻酚聚氨酯泡沫抗老化性能研究”文献(Polymer Bulletin,2021,7,51-57)提出将具有抗氧化性能的受阻酚与异氰酸酯反应制得改性异氰酸酯，然后将其与多元醇、扩链剂等聚合，最终实现受阻酚改性聚氨酯材料的制备。受阻酚结构中含有1个酚羟基和1个羧基，其与异氰酸酯反应时酚羟基优先与异氰酸酯反应，从而显著降低改性异氰酸酯的抗氧化活性，换而言之，利用此方法制备的聚氨酯材料的抗氧化活性甚低。

为此，找到一种制备方法简单、成本低廉、抗氧化活性高的化合物，尤其可用于聚氨酯材料的制备，是本领域技术人员亟待解决的问题，并且具有较高应用价值。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种抗氧化化合物及其制备方法和应用，该抗氧化化合物具有较高的抗氧化活性，表现出优异的自由基清除活性。

本发明提供了一种抗氧化化合物，制备原料包括功能性试剂、异氰酸酯和催化剂；

所述功能性试剂为含有酚羟基结构的醇或含有酚羟基结构的胺。

本发明提供的抗氧化化合物，是将酚羟基引入至异氰酸酯分子结构中，使其具有较高抗氧化活性，表现出优异的自由基清除活性，对合成抗氧化聚氨酯材料意义重大。

在本发明中，所述功能性试剂、异氰酸酯和催化剂的投料摩尔比为1：(3～35)：(0～0.1)。

在本发明中，所述功能性试剂的化学结构为如下所示结构及其同分异构体中的一种或多种：

式101、式102、式103和式104中R

在本发明中，所述功能性试剂选自大黄酚、大黄酸、大黄素、芦荟大黄素、大黄素甲醚、芦荟素、姜黄素、茶黄素、异荭草素、七叶内酯、荭草苷、甘草素、异甘草素、紫云英苷、儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素-3-没食子酸酯、表儿茶素-3-没食子酸酯、没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯和对氨基苯酚中的一种或多种。

在本发明中，所述异氰酸酯为二异氰酸酯和/或多异氰酸酯；

所述二异氰酸酯选自异佛尔酮二异氰酸酯、二苯甲烷二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯、1,5-萘二异氰酸酯、间苯二异氰酸酯、对苯二异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯、苯二亚甲基二异氰酸酯、3,3’-二甲基-4,4’-联苯二异氰酸酯、1,3-二甲基异氰酸酯环己烷和二环己甲烷4,4’-二异氰酸酯中的一种或多种；

所述多异氰酸酯选自三苯基甲烷三异氰酸酯、1,3-双(3-异氰酸酯基-4-甲基苯基)-1,3-二氮杂环-2,4-丁二酮、1,3,5-三(3-异氰酸酯基甲苯基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮、苯甲二异氰酸酯-三羟甲基丙烷加成物、六亚甲基二异氰酸酯三聚体、六亚甲基二异氰酸酯二聚体、六亚甲基二异氰酸酯缩二脲和异佛尔酮二异氰酸酯三聚体的一种或多种。

所述催化剂选自异辛酸铋、异辛酸钾、辛酸亚锡、二月桂酸二丁基锡、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二甲基哌嗪、三亚乙基二胺、双(二甲氨基乙基)醚、二甲基环己胺和五甲基二亚乙基三胺一种或多种，优选自辛酸亚锡、二月桂酸二丁基锡、三乙烯二胺和三亚乙基二胺的一种或多种。

本发明提供了一种上述技术方案所述抗氧化化合物的制备方法，包括以下步骤：

在有机溶剂存在或不存在下，将功能性试剂、异氰酸酯和催化剂混合反应，得到抗氧化化合物；

所述有机溶剂选自甲苯、丙酮、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环、环己烷、乙腈和氯仿中一种或多种。

本发明根据反应粘稠度选择性添加有机溶剂。

本发明所述的制备方法工艺简便绿色，不添加金属离子，并且反应条件较为温和，是一种绿色环保方法；本发明所述的抗氧化化合物可以一步合成，相比于现有技术中合成这种功能性化合物的方法，本发明所述的方法更加简单，具有步骤经济性；本发明所述的制备方法底物范围大，可以得到更多结构复杂的抗氧化化合物，是重要的合成中间体或者药物中间体。

具体地，本发明可以将功能性试剂、异氰酸酯和催化剂混合反应，制备得到抗氧化化合物；

或将功能性试剂溶于有机溶剂后与异氰酸酯在催化剂作用下混合反应，制备得到抗氧化化合物；所述功能性试剂和有机溶剂的质量比为1:1～500。

在本发明中，所述反应的温度为40～120℃。

上述抗氧化化合物在制备抗氧化、清除自由基材料中的应用；

所述抗氧化化合物为上述技术方案所述抗氧化化合物。

本发明提供的抗氧化化合物在合成聚氨酯材料中具有广泛应用，可作为功能性异氰酸酯将具有抗氧化功能的酚羟基基团引入到聚氨酯分子主链中，使材料具有抗氧化功能性，且在氧化应激环境下维持细胞生存和增殖能力。在本发明中，所述抗氧化、清除自由基材料具体为抗氧化聚氨酯海绵、抗氧化剂聚氨酯胶黏剂、抗氧化聚氨酯弹性体或抗氧化聚氨酯涂层。

本发明提供了一种抗氧化化合物，制备原料包括功能性试剂、异氰酸酯和催化剂；所述功能性试剂为含有酚羟基结构的醇或含有酚羟基结构的胺。酚羟基引入至异氰酸酯分子结构中，使得化合物具有较高抗氧化活性，表现出优异的自由基清除活性。抗氧化化合物在合成聚氨酯材料中具有广泛应用。实验结果表明：抗氧化化合物的自由基清除率为70.67±1.98％～85.29±0.86％；抗氧化聚氨酯材料的ABTS·+自由基清除率为82.58±5.62％～100±0.95％。

具体实施方式

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种抗氧化化合物及其制备方法和应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

在氮气保护下，向8.26g的大黄素粉末中加入100g的甲苯二异氰酸酯(80％质量百分含量的2,4-甲苯二异氰酸酯和20％质量百分含量的2,6-甲苯二异氰酸酯的混合物)及0.2g的辛酸亚锡，70℃下搅拌反应至NCO值稳定，得到抗氧化化合物。

实施例2

在氮气保护下，向11.49g的异甘草素中加入186g的甲苯二异氰酸酯(80％质量百分含量的2,4-甲苯二异氰酸酯和20％质量百分含量的2,6-甲苯二异氰酸酯的混合物)，70℃下搅拌反应至NCO值稳定，得到抗氧化化合物。

实施例3

在氮气保护下，向6.17g的姜黄素粉末中加入100g的异佛尔酮二异氰酸酯及30mL四氢呋喃，70℃下搅拌反应至NCO值稳定，得到抗氧化化合物。

实施例4

在氮气保护下，向11.53g的儿茶素粉末中加入110g的二苯甲烷二异氰酸酯和0.25g的二月桂酸二丁基锡，70℃下搅拌反应至NCO值稳定，得到抗氧化化合物。

实施例5

在氮气保护下，将8.46g的对氨基苯酚溶于300mL干燥DMF溶液中，然后加入22.25g的甲苯二异氰酸酯和0.31g的二月桂酸二丁基锡，70℃下搅拌反应至NCO值稳定，得到抗氧化化合物。

实施例6

在氮气保护下，将12.36g的芦荟大黄素溶于420mL环己烷和甲苯(体积比为1:1)溶液中，然后加入31.47g的三苯基甲烷三异氰酸酯和0.26g的辛酸亚锡，70℃下搅拌反应至NCO值稳定，得到抗氧化化合物。

上述实施例合成的抗氧化化合物为合成材料中间体，下面结合应用实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

应用例1

在氮气保护下，向100g的无水聚醚三元醇(数均分子量为5000)中加入12.05g的甲苯二异氰酸酯(80％质量百分含量的2,4-甲苯二异氰酸酯和20％质量百分含量的2,6-甲苯二异氰酸酯的混合物)，80℃下搅拌反应至NCO值稳定，得到预聚体。在氮气保护下，向8.26g的大黄素粉末中加入100g的甲苯二异氰酸酯(80％质量百分含量的2,4-甲苯二异氰酸酯和20％质量百分含量的2,6-甲苯二异氰酸酯的混合物)，70℃下搅拌反应至NCO值稳定，得到抗氧化化合物。将100g的去离子水、51.23g的甘油、29.98g的聚己内酯三元醇(分子量540)、1.75g的聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段聚合物(L-64)、0.78g的失水山梨醇脂肪酸酯、2.56g的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、3.26g的C8-10脂肪醇聚氧乙烯醚和0.95g的3-氨基丙基三甲氧基硅烷在20℃下混合均匀，得到混合扩链剂B料。取100g预聚体混合23.29g抗氧化化合物机械搅拌均匀，转速为550rpm，搅拌5min，得到A料，将50g的A料和41.66g的B料在15℃下机械搅拌自由发泡，转速为1500rpm，时间为15s，倒入20cm*30cm*0.5cm的模具中，在15kg的压力下限制发泡30min，得到抗氧化聚氨酯海绵材料。

应用例2

在氮气保护下，向100g的无水聚醚三元醇(数均分子量为5000)中加入14.39g的甲苯二异氰酸酯(80％质量百分含量的2,4-甲苯二异氰酸酯和20％质量百分含量的2,6-甲苯二异氰酸酯的混合物)，80℃下搅拌反应至NCO值稳定，得到预聚体。在氮气保护下，向11.49g的异甘草素中加入100g的甲苯二异氰酸酯(80％质量百分含量的2,4-甲苯二异氰酸酯和20％质量百分含量的2,6-甲苯二异氰酸酯的混合物)和0.20g的二月桂酸二丁基锡，70℃下搅拌反应至NCO值稳定，得到抗氧化化合物。将100g的去离子水、12.38g的甘油、5.46g的聚己内酯三元醇(分子量900)、3.26g的聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段聚合物(L-62)、3.89g的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、6.84g的C8-10脂肪醇聚氧乙烯醚和2.03g的聚二甲基硅氧烷在20℃下混合均匀，得到混合扩链剂B料。取100g预聚体混合26.60g抗氧化化合物机械搅拌均匀，转速为650rpm，搅拌4min，得到A料，将50g的A料和67.5g的B料在15℃下机械搅拌自由发泡，转速为1500rpm，时间为20s，固化后得到抗氧化聚氨酯海绵材料。

应用例3

在氮气保护下，向50.00g的无水聚乙二酸1,6-己二醇新戊二醇酯二醇(分子量为1500)中加入15.57g的异佛尔酮二异氰酸酯，搅拌均匀后再向其加入0.20g的二月桂酸二丁基锡，75℃下搅拌反应至NCO值稳定，得到预聚体。在氮气保护下，向6.17g的姜黄素粉末中加入100g的异佛尔酮二异氰酸酯和0.25g的二月桂酸二丁基锡，70℃下搅拌反应至NCO值稳定，得到抗氧化化合物。取100g预聚体混合20.85g抗氧化化合物混合后机械搅拌均匀，转速为500rpm，搅拌5min，然后80℃真空除泡30min，然后向其加入3.86g的2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇、2.97g的3-氨基丙基三乙氧基硅烷、0.20g的聚二甲基硅氧烷和0.07g的异辛酸钾，用机械搅拌5min，转速为2000rpm，固化后得到具有抗氧化功能的聚氨酯弹性材料。

应用例4

在氮气保护下，向50.00g的无水聚环氧丙烷醚二醇(分子量为3000)中加入12.35g的二苯基甲烷二异氰酸酯，搅拌均匀后再向其加入0.10g的辛酸亚锡，70℃下搅拌反应至NCO值稳定，得到预聚体；在氮气保护下，向6.17g的芦荟大黄素粉末中加入100g的二苯基甲烷二异氰酸酯和0.08g的辛酸亚锡，70℃下搅拌反应至NCO值稳定，得到抗氧化化合物；取100g预聚体混合13.26g抗氧化化合物混合后机械搅拌均匀，转速为500rpm，搅拌5min，然后70℃真空除泡30min，然后向其加入5.96g的1,6-己二胺，用机械搅拌至成型，转速为1000rpm，固化后得到具有抗氧化功能的聚氨酯弹性材料。

应用例5

在氮气保护下，向100.00g无水聚己内酯多元醇中加入25.20g甲苯二异氰酸酯(80％质量百分含量的2,4-甲苯二异氰酸酯和20％质量百分含量的2,6-甲苯二异氰酸酯的混合物)和0.01g辛酸亚锡，在70℃下搅拌反应至NCO值稳定，得到预聚体；在氮气保护下，将12.81g的异甘草素溶于300ml干燥DMF溶液，然后加入22.25g的甲苯二异氰酸酯和0.31g的二月桂酸二丁基锡，70℃下搅拌反应至NCO值稳定，得到抗氧化化合物；取10.25g预聚体与70ml抗氧化化合物混合搅拌均匀后加入12.96g 1,4-丁二醇，70℃下搅拌15h。然后将反应液沉淀于1L乙醚中，乙醚冲洗2-3次，收集沉淀，真空干燥至恒重，得到具有抗氧化功能的聚氨酯材料。

应用例6

在氮气保护下，将16.76g的茶黄素溶于50mL甲苯溶液，然后加入22.25g的二苯甲烷二异氰酸酯和0.12g的二月桂酸二丁基锡，70℃下搅拌反应至NCO值稳定，得到抗氧化化合物；在氮气保护下，向100.00g无水聚己内酯多元醇中加入15.46g二苯甲烷二异氰酸酯、0.01g辛酸亚锡、16g抗氧化化合物、20.56g的1,4-丁二醇和120mL甲苯溶液，在40℃下搅拌反应至一定黏度涂片，80℃鼓风烘干24h，得到具有抗氧化功能的聚氨酯涂层材料。

对实施例1～6抗氧化化合物的自由基清除率进行评价。简述为，将4mL ABTS二铵盐储备液(7.4mmol/L)和4mL过二硫酸钾储备液(3.7mmol/L)混合黑暗室温下放置12小时，用无水乙醇将混合液稀释10倍得到ABTS·+自由基工作液。取样品-无水乙醇溶液(1mg/mL)1000μL置于12孔板中，每孔分别加入300μL ABTS工作液，室温避光反应60min后，用酶标仪检测734nm处吸光值。

表1实施例1～6抗氧化化合物的自由基清除率

对应用例1～6制备的聚氨酯材料进行自由基清除实验和氧化应激条件下细胞生存能力测试。样品为1cm×1cm×0.2cm方块，自由基清除实验方法同上，细胞实验测试方法参考文献(Adv.Healthcare Mater.2019,8,1900582)。细胞实验简述为，将普通聚氨酯弹性体、普通聚氨酯海绵、应用例1～6材料样品进行紫外灭菌处理，然后置于24孔板中并在其表面分别种植HUVEC细胞，每孔1万个细胞，37℃培养24h后每孔加入H

表2应用例1～6抗氧化聚氨酯材料的性能

上述结果显示，实施例1～6抗氧化化合物相较于普通异氰酸酯具有更高的抗氧化活性，而应用本发明所述的抗氧化化合物制备的应用例1～6材料相较于市售聚氨酯材料具有更好的自由基清除能力，即应用例1～6聚氨酯材料的抗氧化活性更高，并且在氧化应激条件下细胞相对增殖率较高，说明其能够有效提高细胞在氧化应激环境下的生存和增殖能力，因此本发明中所述的抗氧化化合物具有较大的应用价值。

由以上实施例可知，本发明提供了一种抗氧化化合物，制备原料包括功能性试剂、异氰酸酯和催化剂；所述功能性试剂为含有酚羟基结构的醇或含有酚羟基结构的胺。酚羟基引入至异氰酸酯分子结构中，使得化合物具有较高抗氧化活性，表现出优异的自由基清除活性。抗氧化化合物在合成聚氨酯材料中具有广泛应用。实验结果表明：抗氧化化合物的自由基清除率为70.67±1.98％～85.29±0.86％；抗氧化聚氨酯材料的ABTS·+自由基清除率为82.58±5.62％～100±0.95％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。