一种新型9-芴酮类三唑衍生物及其制备方法

技术领域

本发明属于新化合物合成和药物应用领域，具体涉及一种9-芴酮类三唑衍生物，包括合成及应用。

技术背景

1，2，3-三唑是五元不饱和杂环结构，其特殊的三氮五元芳杂环结构使其在强酸强碱，氧化还原，受热以及酶促反应等条件下仍可以保持稳定的结构，使其成为生物活性化合物和药物分子中的重要结构基元，具有广泛的药理活性及药用意义。大量高效低毒高活性的三唑类抗癌新药已进入临床研究阶段，特别是瑞士Novartis公司研发出的三唑类化合物来曲唑(Letrozole)，被视为目前最重要的治疗乳腺癌药物，并以药品名“芙瑞”在我国生产销售，进而开辟了三唑类化合物抗癌活性研究新热点。

N杂环化合物广泛分布于天然和非天然化合物中，这种官能化的杂环具有可逆性结合蛋白质和模拟肽的能力。因此，它们为多样化的药物合成提供了有趣的支架。在大量的新型含氮分子中，四氢吡嗪衍生物因其多样的生物活性和潜在的治疗应用而备受关注。

由于生物活性化合物中三唑和吡嗪的频繁出现，引发了我们研究合成同时含有三唑和吡嗪结构的系列新型三环化合物的兴趣。研究一种在温和条件下生成含吡嗪的三环稠合三唑的合成方法并进行生物活性实验，对新药的设计合成具有重要的研究意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型三环稠合三唑及其制备方法和应用，本发明首次合成出系列9-芴酮类三唑衍生物。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种9-芴酮类三唑衍生物，结构式如下：

其中，n为1或2.

本发明取得的优点和有益效果是：

1、本发明提供了新型9-芴酮类三唑衍生物的制备方法。发明了一种高效便捷的无金属催化的环加成反应合成系列包含吡嗪和三唑双生物活性结构的新型 9-芴酮类三唑衍生物。

2、本发明所涉及的反应可以在室温甚至是低温环境下进行。这是一种高效，经济，环保的合成方法，为合成一系列稠合三唑环提供了有利的合成方案，也为其在有机合成方面的潜在应用拓宽了方向。

附图说明

图1为化合物9-(5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-C][1，2，3]三唑-3-基)-9H-芴-9-醇氢谱图；

图2为化合物9-(5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-C][1，2，3]三唑-3-基)-9H-芴-9-醇碳谱图

图3为化合物9-(4，5，6，7-四氢-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-9H-芴-9-醇氢谱图

图4为化合物9-(4，5，6，7-四氢-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-9H-芴-9-醇碳谱图

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。

本发明涉及的反应路线如下：

实施例1

二苯基(7，8，8a，9-四氢-4H，6H-吡咯并[1，2-α][1，2，3]三唑并[1，5-d]吡嗪-3-基)甲醇的合成，具体步骤如下：

(1)戊-4-炔-1-基-4-甲基苯磺酸酯

将4-戊炔-1-醇1a(0.5g，5.94mmol)和4-甲苯磺酰氯(1.25g，6.54mmol) 加入到30mL无水二氯甲烷中，在冰浴环境下搅拌20-30分钟，逐滴加入三乙胺(0.98mL，7.13mmol)，将反应体系转移至室温条件下继续搅拌2h。停止反应时先用蒸馏水淬灭，再用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥，旋蒸，得到的粗产品通过柱层析法分离纯化得到化合物戊-4-炔-1-基 -4-甲基苯磺酸酯998.60mg，收率为70.50％。

IR(KBr，neat)νmax＝3292，2972，1599，1359，1178cm

1

13

HRMS(ESI)calcd for C12H15O3S[M+H]+239.0664，found 239.0651..

(2)5-(9-羟基-9H-芴-9-基)戊-4-炔-1-基-4-甲基苯磺酸酯

将戊-4-炔-1-基-4-甲基苯磺酸酯(0.15g，0.62mmol)加入无水THF(4.5mL) 溶液中，通过抽气换气，使反应体系处于无水无氧环境下。将其转移至-78℃低温反应浴中搅拌0.5h，随后向反应体系中缓慢滴加正丁基锂n-BuLi(0.42mL， 0.67mmol)并继续搅拌30min，然后加入9-芴酮(80mg，0.44mmol)，最后将反应体系转移至室温并继续反应6h。用薄层色谱法监测反应。反应结束后，先用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，再用饱和食盐水洗涤有机相。最后用无水MgSO4干燥收集的有机相，过滤，旋蒸除去有机溶剂，粗产品用硅胶柱色谱法纯化，得到化合物5-(9-羟基-9H-芴-9-基)戊-4-炔-1-基-4-甲基苯磺酸酯0.1982g，收率为85.34％。

IR(KBr，neat)νmax＝3491，3064，2960，2925，2851，2233，1598，1450，733 cm

1

13

HRMS(ESI)calcd for C25H23O4S[M+H]+419.1239，found 419.1317.

(3)9-(5-叠氮基戊-1-炔-1-基)-9H-芴-9-醇

将5-(9-羟基-9H-芴-9-基)戊-4-炔-1-基-4-甲基苯磺酸酯(96.8mg，0.23mmol)加入到DMF(5mL)中，再向反应溶液中加入NaN3(18.5mg，0.28mmol)，抽气换气，将反应体系转移至50℃下搅拌1h停止反应，先用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取有机相，再用饱和NaCl水溶液洗涤，无水MgSO4干燥，旋蒸得到粗产品，用柱层析色谱法(PE/EA＝15/1-8/1-5/1)纯化得到化合物9-(5-叠氮基戊-1-炔-1-基)-9H-芴-9-醇63.2mg，收率为94.44％。

IR(KBr，neat)νmax＝3386，2952，2931，2236，2195，2103，1606，749cm-1；

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝7.1Hz，2H)，7.61(d，J＝7.2Hz，2H)， 7.45-7.32(m，4H)，3.34(t，J＝6.6Hz，2H)，2.59(s，1H)，2.33(t，J＝6.9Hz，2H)， 1.74(p，J＝6.8Hz，2H).

13CNMR(101MHz，CDCl3)δ147.37，138.89，129.54，128.50，124.09，120.13，82.10，81.24，77.32，77.00，76.68，74.80，50.13，27.65，16.15.

HRMS(ESI)calcd for C18H16N3O[M+H]+290.1215，found 290.1236.

(4)9-(5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-C][1，2，3]三唑-3-基)-9H-芴-9-醇

将9-(5-叠氮基戊-1-炔-1-基)-9H-芴-9-醇(80.90mg，0.28mmol)加入到2.8 mL无水二氯甲烷中，通过抽气换气，使反应体系处于惰性气体环境下，冰浴下搅拌20min，逐滴滴加BF3·OEt2(0.036mL，0.34mmol)，继续反应0.5h。停止反应时用饱和NaHCO3水溶液淬灭，再用饱和Na Cl水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸得到粗产物。用硅胶柱层析法(PE/EA＝10/1-5/1-2/1)纯化得到化合物9-(5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-C][1，2，3]三唑-3-基)-9H-芴-9-醇77.8mg，收率为96.18％.

IR(KBr，neat)νmax＝3281，2960，2925，2854，1729，1451，1284，740cm

1

13

HRMS(ESI)calcd for C18H16N3O[M+H]+290.1215，found 290.1293.

实施例2

9-(4，5，6，7-四氢-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-9H-芴-9-醇合成，方法同实施例1，收率为89.26％。

IR(KBr，neat)νmax＝3293，2924，2858，1725，1605，1448，1185，737cm

1

13

HRMS(ESI)calcd for C19H18N3O[M+H]+304.1372，found 304.1452。