一种用于眼部的微乳制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种用于眼部的微乳制剂及其制备方法。

背景技术

干眼症是以眼睛干涩为主要症状的泪液分泌障碍性眼病，常伴有双眼痒感、异物感、烧灼感，或畏光、视物模糊、视力波动等表现。造成干眼症的原因包括：先天性泪腺发育不全、沙眼及眼角膜硬化等多种病因引起的泪膜稳定性下降；长期面对电脑、手机等显示终端引起的视疲劳、眼干、眼涩、眼酸胀、视物模糊等；隐形眼镜、大气污染、紫外线等引起的泪液减少；长期暴露于干燥的环境造成泪液蒸发过快等。

干眼症的预防和治疗可采用人工泪液、湿房镜、泪点栓或泪小点封闭、手术及软性角膜接触镜等；但是目前干眼病的治疗以补充人工泪液为主，全球上市的人工泪液有50多种，其主要成分有：甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、透明质酸等。

泪膜是由三层不同的可分离地膜所组成。这些层包括：脂质、水份和粘液。大多数干眼病患者是脂质被破坏。因此人工泪液主要是从化学组成和功能上模仿正常的生理泪液，例如CN100393303C、CN111467349B等通过加入磷脂形成的脂质体来模拟天然泪膜。

目前上市的脂肪乳剂常用灭菌方法为湿热灭菌或过滤除菌。湿热灭菌通常利用高压饱和蒸汽等手段进行灭菌的方法，蒸汽潜热大，穿透力强，容易使微生物蛋白质变性凝固，灭菌能力强，但对于人工泪液型滴眼液来说，因为滴眼液瓶的包材不耐受较高的温度，所以无法进行湿热灭菌。过滤除菌虽然可以避免高温带来的问题，但是容易发生堵塞，降低过滤速率和过滤通量，影响生产效率。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提供了一种适合于工业化生产的用于眼部的微乳制剂及其制备方法。

本发明的一方面在于提供一种局部施用于眼部的微乳制剂，所述微乳制剂包含油相和水相，所述油相包含大豆油和中链脂肪酸甘油三酯，所述水相包含甘油。

进一步的，本发明所述的微乳制剂还包括卵磷脂，例如本领域常规使用的大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂，优选大豆卵磷脂。

进一步地，本发明提供的微乳制剂，以重量体积百分比计，包括：

溶剂为水。

本领域技术人员可以采用本领域常规的抗氧剂，例如茶多酚、α-生育酚等，以达到抑制微乳制剂中成分氧化分解的目的，保证制剂的纯度和安全性。同样的，本领域技术人员可以采用本领域常规的防腐剂，例如乙二胺四乙酸、苯扎氯胺等，避免细菌滋生。在一个优选的实施例中，本发明所述的微乳制剂进一步包含α-生育酚和EDTA.2Na。

在一些实施例中，本发明所述的微乳制剂平均粒径小于200nm，优选150-180nm。

本发明的第二方面在于提供一种制备本发明所述的微乳制剂的制备方法，步骤包括：

1)油相制备：将大豆卵磷脂、大豆油、中链脂肪酸甘油三酯水浴加热，搅拌使其溶解；

2)水相制备：将甘油溶解于水中，水浴加热，搅拌使其溶解；

3)乳化：开启剪切设备，将油相缓慢加入水相中，充分乳化；

4)均质：将乳化后的样品加入均质机进行均质，使其粒径小于200nm，调节pH，滤膜过滤除菌获得微乳制剂。

在一个具体的实施例种，步骤1)中水浴加热温度为70-75℃。

在另一个具体的实施例种，步骤2)中水浴加热温度为80-85℃。

在另一个具体的实施例种，步骤2)中，以甘油与水的质量体积百分比计，甘油的浓度为2.5-11.25％，优选11.25％。

在一个具体的实施例中，本发明所述的微乳制剂的制备方法，步骤包括：

1)油相制备：将大豆卵磷脂、大豆油、中链脂肪酸甘油三酯和α-生育酚在70-75℃水浴加热，搅拌使其溶解；

2)水相制备：将甘油、EDTA.2Na溶解于水中，其中甘油和水的质量体积百分比为11.25％，80-85℃水浴加热，搅拌使其溶解；

3)乳化：开启剪切设备，剪切速度为10000rpm，将油相缓慢加入水相中，充分乳化15min；

4)均质：将乳化后的样品加入均质机，温度20-25℃，速度30-40Hz，均质压力1400-1500bar，循环3-5次，补加水，再次均质3-5次，进行均质，使其粒径小于200nm，调节pH至7.0-7.4，滤膜过滤除菌获得微乳制剂。

本发明提供由水相和油相形成的微乳液。油相的主要成分是泪液的生理成分(磷脂和中链甘油三酯)。分散在微乳液中的亚微观脂质颗粒通过形成与泪液中天然含有的脂质层非常相似的薄疏水屏障来保护眼表，有助于润滑和恢复因干眼症、过度蒸发、泪膜不稳定、屈光手术或其他眼科手术、外伤后受损的眼表微环境，以及自发性角膜糜烂和使用隐形眼镜或长时间接触视频终端等引起的眼部疾病。

本发明提供的微乳制剂，粒径小于200nm，可以更好地分散于眼表模拟天然的泪膜结构。并且在生产过程中便于过滤。

此外，本发明提供的微乳制剂制备方法，工艺简单、微乳过滤速度快，提高了生产效率，适合于工业化应用。

具体实施方式

实施例1初乳浓度对通量的影响

处方如表1

表1

制备工艺一(初乳浓度2.5％)

油相制备：取处方量的蛋黄/大豆卵磷脂、大豆油、中链脂肪酸甘油三酯、α-生育酚于烧杯中、水浴加热至70-75℃，磁力搅拌使其溶解。标记为油相，保温备用。

水相制备：取处方量的甘油、EDTA.2Na溶解于900ml的注射用水中，水浴加热至60-55℃，搅拌使其溶解。标记为水相，保温备用。

乳化：开启水相中的剪切设备(IKA T25)，使其剪切速度为10000rpm，缓慢加入油相，使其充分乳化，时间为15min。

均质：将乳化后的样品加入均质机(ATS AH-1500)中，温度20-25℃，速度30-40Hz，均质压力1400-1500bar，循环次数3-5次，使其粒径达到150nm-180nm，则停止均质，调节pH至7.4，并将溶液定容至1L。采用0.22μm滤膜(FTKECV)过滤(计算过滤通量)、灌装，即得。

制备工艺二(初乳浓度5％)

油相制备：取处方量的大豆卵磷脂、大豆油、中链脂肪酸甘油三酯、α-生育酚于100ml的烧杯中、水浴加热至70-75℃，磁力搅拌使其溶解。标记为油相，保温备用。

水相制备：取处方量的甘油、EDTA.2Na溶解于450ml的注射用水中，水浴加热至60-55℃，搅拌使其溶解。标记为水相，保温备用。

乳化：开启水相中的剪切设备(IKA T25)，使其剪切速度为10000rpm，缓慢加入油相，使其充分乳化，时间为15min。

均质：将乳化后的样品加入均质机(ATS AH-1500)中，温度20-25℃，速度30-40Hz，均质压力1400-1500bar，循环次数3-5次，再将样品稀释至900ml，再次循环均质3-5次，停止均质。调节pH值至7.4，并定容至1L。采用0.22μm滤膜(FTKECV)过滤(计算过滤通量)、灌装，即得。

制备工艺三(初乳浓度11.25％)

油相制备：取处方量的大豆卵磷脂、大豆油、中链脂肪酸甘油三酯、α-生育酚于100ml的烧杯中、水浴加热至70-75℃，磁力搅拌使其溶解。标记为油相，保温备用。

水相制备：取处方量的甘油、EDTA.2Na溶解于200ml的注射用水中，水浴加热至60-55℃，搅拌使其溶解。标记为水相，保温备用。

乳化：开启水相中的剪切设备(IKA T25)，使其剪切速度为10000rpm，缓慢加入油相，使其充分乳化，时间为15min。

均质：将乳化后的样品加入均质机(ATS AH-1500)中，温度20-25℃，速度30-40Hz，均质压力1400-1500bar，循环次数3-5次，再将样品稀释至900ml，再次循环均质3-5次，停止均质。调节pH值至7.4，并定容至1L。采用0.22μm滤膜(FTKECV)过滤(计算过滤通量)、灌装，即得。

测试各制备工艺条件下的粒径以及过滤通量。水相甘油浓度分别为2.5％、5％、11.25％的微乳过滤通量。通量测定方法：将滤膜装入滤壳中，连接储液罐，给予储液罐恒定压力(2kg)，测定药液单位时间的通过质量。

实施例2均质温度对通量的影响

处方如实施例1

制备工艺一(乳化温度80-85℃)：

油相制备：取处方量的大豆卵磷脂、大豆油、中链脂肪酸甘油三酯、α-生育酚于100ml的烧杯中、水浴加热至70-75℃，磁力搅拌使其溶解。标记为油相，保温备用。

水相制备：取处方量的甘油、EDTA.2Na溶解于200ml的注射用水中，水浴加热至80-85℃，搅拌使其溶解。标记为水相，保温备用。

乳化：开启水相中的剪切设备(IKA T25)，使其剪切速度为10000rpm，缓慢加入油相，使其充分乳化，时间为15min。

均质：将乳化后的样品加入均质机(ATS AH-1500)中，温度20-25℃，速度30-40Hz，均质压力1400-1500bar，循环次数3-5次，再将样品稀释至900ml，再次循环均质3-5次，使其粒径达到150nm-180nm，则停止均质。调节pH值至7.4，并定容至1L。采用0.22μm滤膜(FTKECV)过滤(计算过滤通量)、灌装，即得。粒度测试分析显示微乳平均粒径为172.2nm，PDI 0.103。

制备工艺二(乳化温度55-60℃)

油相制备：取处方量的大豆卵磷脂、大豆油、中链脂肪酸甘油三酯、α-生育酚于100ml的烧杯中、水浴加热至70-75℃，磁力搅拌使其溶解。标记为油相，保温备用。

水相制备：取处方量的甘油、EDTA.2Na溶解于200ml的注射用水中，水浴加热至55-60℃，搅拌使其溶解。标记为水相，保温备用。

乳化：开启水相中的剪切设备(IKA T25)，使其剪切速度为10000rpm，缓慢加入油相，使其充分乳化，时间为15min。

均质：将乳化后的样品加入均质机(ATS AH-1500)中，温度20-25℃，速度30-40Hz，均质压力1400-1500bar，循环次数3-5次，再将样品稀释至900ml，再次循环均质3-5次，停止均质，。调节pH值至7.4，并定容至1L。采用0.22μm滤膜(FTKECV)过滤(计算过滤通量)、灌装，即得。粒度测试分析显示微乳平均粒径为粒径166.2nm，PDI 0.116。

制备工艺一和二的过滤通量如表2所示。通量测定方法：将滤膜装入滤壳中，连接储液罐，给予储液罐恒定压力(2kg)，测定药液单位时间的通过质量。结果显示升高乳化温度可显著提高通量。

表2

实施例3 pH值对滤膜通量的影响

处方如实施例1

油相制备：取处方量的大豆卵磷脂、大豆油、中链脂肪酸甘油三酯、α-生育酚于烧杯中、水浴加热至70-75℃，磁力搅拌使其溶解。标记为油相，保温备用。

水相制备：取处方量的甘油、EDTA.2Na溶解于200ml的注射用水中，水浴加热至80-85℃，搅拌使其溶解。标记为水相，保温备用。

乳化：开启水相中的剪切设备(IKA T25)，使其剪切速度为10000rpm，缓慢加入油相，使其充分乳化，时间为15min。

均质：将乳化后的样品加入均质机(ATS AH-1500)中，温度20-25℃，速度30-40Hz，均质压力1400-1500bar，循环次数3-5次，再将样品稀释至900ml，再次循环均质3-5次，使其粒径达到150nm-180nm，则停止均质，将样品定容至1L后均分2份样品。一份调节pH值至7.4，另一份未调节pH值(pH为4.8-5.0)。

微乳过滤通量如表所示。结果显示低pH值有助于提高药液的通量，但是考虑到作为眼部用药的刺激性，低pH值可能引起安全性，因此推荐采用pH值为7.4进行过滤。

表3