一种油凝胶贴剂及其生产工艺

技术领域

本发明涉及一种用于医药或化妆领域的贴剂。

背景技术

经皮贴剂的研究已成为国内外制药工业新药研究的热点之一，已经取得了一定进展，目前市面所售的主要贴剂分橡胶膏、压敏胶和巴布膏三类。国内传统的外用贴剂多为橡胶膏剂，将药物或药材提取物与橡胶为主的基质混合后，涂布于裱背材料上的外用剂型。橡胶膏剂以橡胶、汽油、氧化锌等为原料，不仅原料价格昂贵，生产车间易燃易爆、工艺繁琐，而且存在着由橡胶、松香等基质所引起的剥离反应、变态反应和刺激反应、透气性差以及载药量少、生物利用度低、用药后清除困难等诸多弊端，使其应用受到限制。压敏胶系在轻压力下即能产生粘附而移去时无残余物留下的一类粘性聚合物。目前外用贴剂中所用在的压敏胶主要分为三类，分别为聚异丁烯型、丙烯酸型和硅酮型。生产方式主要有热熔法及溶剂法，在生产过程中均需要在一定的温度下进行，因此不适用于热不稳定性组分及挥发性组分。巴布膏剂也被称为凝胶贴剂。系药材提取物、药材或/和化学药物与适宜的亲水性基质混合后，涂布在背衬材料上制成的贴膏剂，由背衬(常用无纺布、弹力布)、膏体、防黏膜(膏体表面的隔离膜)组成。但是绝大部分天然药物或有机合成药物，尤其是挥发油及激素类物质在水中的溶解度较低，另在贴剂中通常要用到促渗剂如樟脑等，在水中溶解度均很小，在水凝胶生产时通常需采用加热、饱和等方式去增加此类成分的溶解性，在水凝胶中水分子按照其分布情况可以分为结合水和自由水，自由水会随着环境的变化，会从水凝胶中“逃逸”，出现局部凝结的现象，加热后药贴出现水珠的现象。。

由于许多药物在水中稳定性很差，药物体系中含有水的时候，水会解离出H

对于一些弱极性组分和非极性组分，如挥发油类组分需要通过包合易引起药物聚集、结晶等，导致药物分布不均匀现象出现；同时对于在水性体系下稳定性较差的组分，无法作为巴布膏，大大限制了其应用。

另外，光引发剂在断裂过程中产生两个自由基，它们以不同的方式与骨架材料相结合，或与其它自由基物种结合，生成的自由基也可以进一步的断裂，产生其他的自由基和光产物。研究表明，单一的光引发剂可以产生12种或以上的光产物。对于产品的最直接的影响就是气味难闻，颜色改变，潜在的影响就是可能与药物组分发生反应，产生毒性成分等，因此需要对凝胶进行去杂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种药物分布均匀、稳定性好、杂质少的油凝胶贴。

本发明的另一目的在于提供一种上述油凝胶贴的生产方法。

为达成上述目的，本发明一种油凝胶贴剂，由背衬、凝胶层、防黏保护层组成，凝胶层包括分散介质、骨架材料、引发剂、交联剂，其特征在于：分散介质为油性溶剂，分散在呈网格状的亲油性凝胶骨架中，引发剂、交联剂、骨架材料定量比为(1.5-6.0):(1.5-6.0):(90-110)。

在凝胶层含有药物组份。

在凝胶层含有化妆品组份。

分散介质为植物提取油、压榨油、挥发油、动物油脂或合成油脂。

引发剂为苯偶姻及衍生物、苯偶酰类、烷基苯酮类、酰基磷氧化物、二苯甲酮类或硫杂蒽酮类。

骨架材料为天然橡胶及其水解产物、含有顺式-丁二烯或反式-丁二烯结构的高分子聚合物、含有顺式-戊二烯或反式-戊二烯结构的高分子聚合物、丙烯酸类高分子聚合物。

交联剂为含有1-3个巯基的化合物、含有二硫键的化合物或佛尔酮及其衍生物。

一种油凝胶贴剂生产工艺：

1)、油性分散介质中加入液态药物组分形成药液1；

2)取引发剂，加入少量乙醇溶解形成药液2；

3)在骨架材料中加入交联剂形成药液3；

4)将药液1加入药液3中搅拌至呈澄清溶液时快速加入药液2并搅拌均匀；

5)涂布并经紫外线照射制得油凝胶贴剂。

所述的液态药物组分为挥发油类液态药物组分和/或弱极性组分。

所述的液态药物组分为经乙醇溶解分散的部分及中等极性组分。

采用上述方案后，本发明使用油性溶剂作为主要分散介质，药物分散于油性溶剂或油性溶剂与乙醇、表面活性剂、甘油及少量水组成的混合溶剂中，然后分散于亲油性凝胶骨架中，形成油凝胶。在油凝胶中，分散溶剂骨架材料与油性溶剂的比例可高达80％，对于挥发油类药物弱极性药物，不用或使用极少量的油性分散溶剂即可形成油凝胶，对此类药物意味着载药量可以达到接近80％，对于其他药物，可以辅助乙醇等试剂，将药物充分分散于油中，然后再分散于高分子网络空间内，达到较高的载药量；采用亲油性有机溶解去分散此类药物，油凝胶中存在结合油和自由油，油的饱和蒸汽压远远低于水，药物在其中具有很好的分散性能，因此油凝胶贴剂不会在后期出现局部凝结聚集的现象。

油凝胶中采用油类组分，解离度极低，因此，在油性体系下药物的稳定性相对水性体系要好很多。

分散溶剂分为结合溶剂和自由溶剂(如结合水和自由水)，药物分散于溶剂中，因此药物分子具有更好的自由度，于压敏胶相比，凝胶体系下，药物的释放更为迅速，利用度更高。皮肤细胞表面为脂质双分子层结构，亲脂性基团在外层，中间为亲水性基团，油凝胶主要组成为亲脂性组分，对于皮肤细胞细胞膜的稳定性有一定的保护作用，因此贴敷于皮肤表面具有更低的皮肤刺激性。

通过调整引发剂与骨架材料及交联剂的比例，将所有副产物的含量降低了90％以上，含量均低于0.1ppm以下。

本发明在低温和室温下进行生产，具有生产工艺简单，原料成本低等优势。

附图说明

图1为本发明油凝胶贴剂结构示意；

图2为三种吲哚美欣贴片药物分布图片(从左到右依次为油凝胶贴片、树脂贴片、巴布膏贴片)；

图3为本发明油凝胶体外贴敷药物释放测试；

图4为本发明吲哚美欣油凝胶贴贴敷6h色谱图；

图5为本发明兔皮下组织贴敷24h后皮下组织图；

图6为本发明兔皮下组织吲哚美欣油凝胶贴敷24h后外皮(黑色方框标记的为药物贴敷区域)；

图7为本发明经皮给药药物释放示意图。

具体实施方式

为详细说明本发明的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图详予说明。

如图1所示，本发明一种油凝胶贴剂，由背衬1、凝胶层2、防黏保护层3组成。本发明生产工艺：

1)、油性分散介质中加入液态药物组分形成药液1；

2)取引发剂，加入少量乙醇溶解形成药液2；

3)在骨架材料中加入交联剂形成药液3；

4)将药液1加入药液3中搅拌至呈澄清溶液时快速加入药液2并搅拌均匀；

5)涂布并经紫外线照射制得油凝胶贴剂。

本发明实施例如附表1：

注：1、引发剂包括苯偶姻及衍生物(安息香、安息香双甲醚、安息香乙醚、安息香异丙醚、安息香丁醚)、苯偶酰类(二苯基乙酮、α，α-二甲氧基-α-苯基苯乙酮)、烷基苯酮类(α，α-二乙氧基苯乙酮、α-羟烷基苯酮、α-胺烷基苯酮)、酰基磷氧化物(芳酰基膦氧化物、双苯甲酰基苯基氧化膦)、二苯甲酮类(二苯甲酮、2,4-二羟基二苯甲酮、米蚩酮)、硫杂蒽酮类(硫代丙氧基硫杂蒽酮、异丙基硫杂蒽酮)

2、骨架材料包括天然橡胶及其水解产物、含有顺式-丁二烯、反式-丁二烯结构的高分子聚合物、含有顺式-戊二烯、反式-戊二烯结构的高分子聚合物，丙烯酸类高分子聚合物。

3、交联剂包括含有1-3个巯基的化合物，含有二硫键(R-S-S-R，R为金属元素、卤族元素、羟基)的化合物，佛尔酮及其衍生物。

1、药物分布均匀度测试

制备含吲哚美辛(0.45mg/片。7X10 cm)油凝胶贴片，采用质谱成像系统进行检测药物分布均匀度，同时与市售吲哚美辛压敏胶贴片和巴布膏贴片进行比较，确定358.08为吲哚美欣特异性检测例子碎片。通过数据分析可以发现油凝胶和压敏胶中药物具有很好的分布均匀度，而巴布膏中，存在药物局部集中的现象。图1为三种吲哚美欣贴片药物分布图片(从左到右依次为油凝胶贴片、树脂贴片、巴布膏贴片)

由于绝大部分天然产物，或有机合成药物中，尤其挥发油及激素类物质，在水中的溶解度较低，同时在贴剂中通常药用到促渗剂如樟脑等，在水中溶解度均很小，在水凝胶生产时通常需采用加热、饱和等方式去增加此类成分的溶解性。在后期随着环境的变化，会出现部分聚集的现象，导致分布不均匀现象的出现。在油凝胶中，采用亲油性有机溶解去分散此类药物，药物在其中具有很好的分散性能，因此不会在后期出现局部聚集的现象。

2、稳定性考察

同样应用吲哚美辛油凝胶贴片、市售吲哚美辛压敏胶贴片和巴布膏片作为研究对象。取阿司匹林标准品和姜黄素标准品，配置为100mg/ml的阿司匹林和姜黄素甲醇标准溶液。取100ul，分别滴加于三种贴剂基质表面(撕去防粘层)，迅速吹去甲醇溶剂，让阿司匹林和姜黄素附着于基质表面，然后分别装于封口的铝塑袋中，放入40℃的稳定性培养箱中，1个月后取出样品进行观察和测试。

可以发现在巴布膏铝塑袋表面有液体附着，而油凝胶和压敏胶表面没有。同时采用HPLC取检测姜黄素含量，结果表面。巴布膏基质中姜黄素含量远远低于油凝胶和压敏胶中。同样以阿司匹林讲解产物水杨酸作为检测指标去评价药物稳定性，结果发现，巴布膏中检测出了水杨酸，而油凝胶和压敏胶中未检测出水杨酸。说明巴布膏热稳定性差于油凝胶和压敏胶。

同时做了冷冻实验，采用液氮快速冷冻，结果表面，油凝胶在液氮冷冻解冻后，油凝胶表面没有出现裂缝，而巴布膏和压敏胶表面均出现裂缝，说明油凝胶在极端低温下任然具有很好的稳定性。

在水凝胶中水分子分子按照其分布情况可以分为结合水和自由水，自由水会随着环境的变化，会从水凝胶中“逃逸”，出现局部凝结的现象，就像我们所观察到的，加热后在药贴袋出想水珠的现象。而油凝胶中同样存在结合油和自由油，但是由于油的饱和蒸汽压远远低于水，因此随着环境的变化，不容易出现局部凝结的现象。

由于许多药物在水中稳定性很差，如青霉素类，需要制作为注射用粉针，在使用前用生理盐水溶解后才能使用。同样很多药物由于其稳定性差，不能作为水凝胶而应用。在药物研究中，可以采用避光的方式避免光敏性药物的分解。但是对于含有酯类、共轭烯烃类结构的药物，很容易发生降解反应，采用低温保存，只能部分降低其降解速度，但是远远不够。当药物体系中含有水的时候，水会解离出H+和OH-离子，他们时此类物质降解的“罪魁”。在油凝胶中采用的时油类组分，解离度极低，因此，在油性体系下药物的稳定性相对水性体系要好很多。

3、同样应用吲哚美辛油凝胶贴片、市售吲哚美辛压敏胶贴片和巴布膏片作为研究对象。按照2020版《中国药典》制剂通则要求，对于三种贴剂分别进行了初黏力、持黏力、剥离强度及黏着力进行了测试。结果显示，在四个指标方面均为油凝胶均为最强。说明与巴布膏和压敏胶相比油凝胶具有更好的黏附性能，同时不会出现压敏胶贴敷后由于粘附力太强而出现的难以撕下及拔毛的问题。

同时进行了反复贴敷实验，采用家兔作为研究对象。脱去家兔表皮毛发，然后分别将三种贴剂贴于家兔皮肤表面，贴敷30min后撕下，擦拭皮肤表面进行黏附性能测试测试。结果显示油凝胶经过3次贴敷后，初黏力、持黏力、剥离强度及黏着力均优于吲哚美辛压敏胶贴片和巴布膏片。

附表2，油凝胶贴剂性能：

注：*μg·cm-2·h-1**反复揭贴50次后测试

注：1分别按GB4852-84、GB4851-85及GB2792-81标准对实施例进行测评

3、药物适用性

4.1、可适用于有机酸及有机酸盐类

采用药物洛索洛芬纳及洛索洛芬酸为原料进行小样制备。取洛索洛芬纳及洛索洛芬酸2g，加入植物油30ml，加入乙醇5ml、樟脑3g，然后加入原料1，加热搅拌均匀为均一透明溶液，然后加入原料2和原料3，搅拌均匀，紫外线照射去制备油凝胶，可分别得到得到均匀分散的洛索洛芬纳及洛索洛芬酸油凝胶。4.2、可适用于天然产物乙醇提物。

以姜黄为原料，分别采用95％和75％乙醇提取，分别取取提取液10ml，加入植物油30ml，然后加入原料1，搅拌均匀后加入原料2和原料3，搅拌均匀，紫外线照射，可分别得到到到95％姜黄乙醇提取物和75％姜黄乙醇提取物油凝胶。两者的区别在于75％乙醇提取物由于含有较多的水，油凝胶透明度较差。

4.3、可适用于挥发油

分别以姜黄、干姜、花椒为原料，采用挥发油提取器进行挥发油提取。取提挥发油10ml，加入植物油20ml，然后加入原料1，搅拌均匀后加入原料2和原料3，搅拌均匀，紫外线照射，可分别得到姜黄挥发油、干姜挥发油、花椒挥发油油凝胶。

4.4、可适用于固体类

4.4.1、可用于固体油脂类

取动物油脂，加热融化，取10g，加入植物油20ml，然后加入原料1，搅拌均匀后加入原料2和原料3，搅拌均匀，紫外线照射，可得到固体油脂油凝胶。4.4.2、可用于天然产物粉末

取姜黄粉末，过100目筛，取过筛后的药物粉末5g，加入植物油30ml，然后加入原料1，搅拌均匀后加入原料2和原料3，搅拌均匀，紫外线照射，可得到固体油脂油凝胶。显微镜下观察，可以看到姜黄粉末均匀分散在油凝胶中。

4、拉伸性能测试

取吲哚美欣油凝胶，裁为1X5 cm的长条状，拉升刀1.8倍长度时没有出现断裂，拉伸到2倍长度时可出现断裂，说明油凝胶具有一定的拉伸性能6、油凝胶释放度测试

6.1、体外释放测试

以猪皮为原料，贴敷含有罗丹明B的油凝胶，1h后采用激光共聚焦显微镜进行测试，结果显示，贴敷油凝胶的猪皮内，可以发现很强的荧光，加热后效果更为明显(如图3)。说明油凝胶中，药物可自由的从基质中释放。

6.2、体内释放测试

将吲哚美欣油凝胶贴，贴于家兔皮肤24小时，分别于0、1、2、4、6、8、12、18、24h心脏取血1ml，血样处理后采用UPLC-MS/MS进行血药浓度测试。取血结束后，处死动物，进行皮肤内外观察，同时进行病理切片观察。结果表明贴敷1h及24h血样中均能检测到较高浓度的吲哚美欣。说明该贴剂中，药物可以迅速释放，并且贴敷后可以长时间维持一定的药物浓度，达到控释的效果。从图5中可以看出，贴敷24h后家兔皮下组织没有出现充血肿胀的现象，图6显示外皮也没有红、肿现象的出现，同时从图四病理切片中可以看出，组织中没有炎性渗出。肤没有明显的刺激过敏现象的发生，和皮肤的生物相容性很好。

经皮给药药物释放包括两个方面，一个是药物可以穿透基质屏障，另一个是药物可以穿透皮肤屏障，透过渗透压进入体内发挥局部或者全身作用。在凝胶体系中，分散溶剂分为结合溶剂和自由溶剂(如结合水和自由水)，药物分散于溶剂中，因此药物分子具有更好的自由度，与压敏胶相比，凝胶体系下，药物的释放更为迅速，利用度更高。皮肤细胞表面为脂质双分子层结构，亲脂性基团在外层，中间为亲水性基团，油凝胶主要组成为亲脂性组分，对于皮肤细胞细胞膜的稳定性有一定的保护作用，因此贴敷于皮肤表面具有更低的皮肤刺激性。

为增加油凝胶贴剂的透气性，本发明在工艺第4步打入空气，在搅拌过程中，不断通入一定量的空气，让胶液变为空泡状，然后迅速涂布紫外固化，可得到泡沫状的油凝胶，可以解决凝胶透气性不好的问题。

经皮贴剂的研究已成为国内外制药工业新药研究的热点之一，已经取得了一定进展，但是仍然存在很多问题，药用高分子材料的发展还不能满足研究和生产的需要。提高药物利用度，降低皮肤刺激性，提高稳定性，降低生产成本，绿色生产都是需要考虑的因素，油凝胶在很大程度上弥补了现有贴剂存在的一些问题。

本发明由于载药量较大，所以贴剂可以做成较小的面积，也可根据身体特征做成不同造型的小贴剂或在上面设计相应的图案。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。