用于柔性电子器件植入的载具的制备方法

技术领域

本发明涉及神经生物学和材料科学技术领域，具体而言，涉及一种用于柔性电子器件植入的载具的制备方法。

背景技术

近年来除了传统的硬质电极快速发展，针对硬质电极生物相容性差、组织排异反应强等缺点而发展出的柔性电子器件具有和活体组织更相近的力学性质和良好的生物相容性，从而能在活体内留存更久，信号记录时间更长。

然而，柔性电子器件由于其本身的柔性与活体组织相似，很难通过简便的手段植入组织中，其植入精度也很难把控，通常会通过刚性载具携带的方式进行植入，但由于柔性电子器件更好的形变与贴附能力从而会使载具与柔性电子器件植入后的分离成为一个难题，如果不对载具表面进行合适的加工和修饰处理，则大概率发生载具抽离组织时将超高柔性的植入电子器件一同抽出而导致植入失败。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种用于柔性电子器件植入的载具的制备方法，所述载具的主要材料为生物组织相容性金属，所述方法包括：

a)以载具前驱体为阳极，通过电化学刻蚀将所述载具前驱体刻蚀成形；

b)将刻蚀后的载具前驱体表面抛光；以及

c)在抛光后的载具前驱体表面进行疏水性处理。

本发明的第二目的在于提供用于柔性电子器件植入的载具，其由如上所述的制备方法制备得到。

本发明的第三目的在于提供一种机械套件，其包括如上所述的载具，以及包覆于所述载具上的柔性电子器件。

本发明载具通过通过机械耦合的方式成形，可不修饰任何在生物组织中可溶的化学物质，从而进一步减少了植入过程外源物质的引入和对脑组织微环境的影响。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为机械抛光前后比对；

图2为静止电解液刻蚀钨杆动力曲线；

图3为电化学抛光效果比对；

图4为对比例1所制备的载具在使用时的效果；

图5为本发明实施例1所提供的载具在使用时的效果；

图6为不同抛光方式的电镜图；

图7为实施例1和对比例2以不同方式刻蚀杆部的效果对比图；比例尺＝100μm；

图8为不同搅拌转速下刻蚀尖端的效果对比图；比例尺＝100μm；

图9为通过提拉次数改变尖端形貌。

具体实施方式

现将详细地提供本发明实施方式的参考，其一个或多个实例描述于下文。提供每一实例作为解释而非限制本发明。实际上，对本领域技术人员而言，显而易见的是，可以对本发明进行多种修改和变化而不背离本发明的范围或精神。例如，作为一个实施方式的部分而说明或描述的特征可以用于另一实施方式中，来产生更进一步的实施方式。

除非另有说明，用于披露本发明的所有术语(包括技术和科学术语)的意义与本发明所属领域普通技术人员所通常理解的相同。通过进一步的指导，随后的定义用于更好地理解本发明的教导。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。

本文所使用的术语“和/或”、“或/和”、“及/或”的选择范围包括两个或两个以上相关所列项目中任一个项目，也包括相关所列项目的任意的和所有的组合，所述任意的和所有的组合包括任意的两个相关所列项目、任意的更多个相关所列项目、或者全部相关所列项目的组合。需要说明的是，当用至少两个选自“和/或”、“或/和”、“及/或”的连词组合连接至少三个项目时，应当理解，在本申请中，该技术方案毫无疑问地包括均用“逻辑与”连接的技术方案，还毫无疑问地包括均用“逻辑或”连接的技术方案。比如，“A及/或B”包括A、B和A+B三种并列方案。又比如，“A，及/或，B，及/或，C，及/或，D”的技术方案，包括A、B、C、D中任一项(也即均用“逻辑或”连接的技术方案)，也包括A、B、C、D的任意的和所有的组合，也即包括A、B、C、D中任两项或任三项的组合，还包括A、B、C、D的四项组合(也即均用“逻辑与”连接的技术方案)。

本发明中所使用的术语“含有”、“包含”和“包括”是同义词，其是包容性或开放式的，不排除额外的、未被引述的成员、元素或方法步骤。

本发明中用端点表示的数值范围包括该范围内所包含的所有数值及分数，以及所引述的端点。

本发明中涉及浓度数值，其含义包括在一定范围内的波动。比如，可以在相应的精度范围内波动。比如2％，可以允许±0.1％范围内波动。对于数值较大或无需过于精细控制的数值，还允许其含义包括更大波动。比如100mM，可以允许±1％、±2％、±5％等范围内的波动。

本发明中，涉及“多个”、“多种”等描述，如无特别限定，指在数量上指大于等于2。

本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。

本发明中，“优选”、“更好”、“更佳”、“为宜”仅为描述效果更好的实施方式或实施例，应当理解，并不构成对本发明保护范围的限制。本发明中，“可选地”、“可选的”、“可选”，指可有可无，也即指选自“有”或“无”两种并列方案中的任一种。如果一个技术方案中出现多处“可选”，如无特别说明，且无矛盾之处或相互制约关系，则每项“可选”各自独立。

本发明涉及一种用于柔性电子器件植入的载具的制备方法，所述载具的主要材料为生物组织相容性金属，所述方法包括：

a)以载具前驱体为阳极，通过电化学刻蚀将所述载具前驱体刻蚀成形；

b)将刻蚀后的载具前驱体表面抛光；以及

c)在抛光后的载具前驱体表面进行疏水性处理。

本发明针对柔性电子器件植入，尤其是柔性程度很高的植入式器件的植入难题公开一种较为简易的植入辅助工具及其加工和表面处理方法，以求柔性电子器件能通过简易、低创伤的方式较为精准地植入到目标组织区域，完成目标区域电信号长期、稳定测量。

在本发明中，载具用于为柔性电子器件提供植入到宿主体内所需的必要机械强度，以增加柔性电子器件植入整体的刚度。

电化学刻蚀的电流优选是直流电。

在一些实施方式中，所述电化学刻蚀所用刻蚀液为KOH和/或NaOH。

刻蚀液的浓度可以为本领域常规的，以KOH或NaOH的浓度计，其优选为0.1mol/L至15mol/L，例如0.1mol/L或2mol/L。

在一些实施方式中，步骤a)包括刻蚀至所述载具前驱体的杆至预设直径；和/或；在所述载具前驱体上刻蚀出锥体形状的的尖端。

需要注意的是，杆和尖端的成形无严格时间顺序，例如可以先将杆刻蚀成形、抛光、疏水性处理后，再将尖端刻蚀成形、抛光、疏水性处理；或者先将刻蚀成形、抛光，再将杆刻蚀成形、抛光，再一同进行疏水性处理。最优选的顺序是先将杆刻蚀成形、再将尖端刻蚀成形，然后将二者共同抛光、疏水性处理。

载具的杆可以为任何形状，但考虑到其需要插入动物组织，优选其为笔直的棒状。“棒状”即细长的条或针状，其横截面可以为任何形状，但优选为边缘光滑的形状，即不具有尖锐的棱角，以免对所植入的组织造成不必要的损失；优选的实施的方式例如，杆整体为光滑流线型结构，例如圆柱、椭圆柱和具有光滑边缘的柱状结构，更优选为柄部的横截面是椭圆形或圆形。柄部可以是整体粗细均匀的，也可以是底端较粗而横截面面积向顶端收束减小的形状。

在一些实施方式中，杆的直径是30μm～500μm，例如40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、400μm。优选40μm～200μm。

对于载具的具体合金组成或者直径，本领域技术人员可根据目标组织固有的特性(例如弹性模量)以进行确定，从而使得其具有足够的穿透力。一般地，组织性质取决于对象动物的种类、年龄、组织靶位置的僵硬特性以及组织靶位置表面的其他结构(如硬脑膜)的存在。

在一些实施方式中，所述锥体的顶点向底面沿内凹的曲线平滑过渡衔接。

在一些实施方式中，所述锥体是锥度为0.3～4的圆锥。

圆锥的高度优选是50μm～150μm，例如60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、110μm、120μm、130μm或140μm。

除需要刻蚀的杆以及任选的尖端外，所述载具优选还具有握持部。为方便握持，握持部可额外粘附一个把手方便操作；或者握持部可具有防滑的纹理。握持部可以为任意材质，如金属、硅胶或橡胶等。一般地，握持部的内径大于杆部。

在一些实施方式中，在刻蚀杆部时，恒压2V～10V，例如2.5V、3V、3.5V、4V、5V、6V、7V、8V、9V。

在一些实施方式中，在刻蚀杆部时，保持电解液静止。

静止是相对而言的，其含义是刻蚀液整体液面不发生较大的晃动，例如不进行搅拌的条件下进行刻蚀。

在一些实施方式中，在刻蚀尖端时，搅拌刻蚀液，将所述载具前驱体的尖端探入搅拌漩涡中心，将所述载具前驱体刻断得到所述尖端。

刻蚀尖端时进行搅拌能够加速刻蚀界面的传质过程，迅速降低尖端直径，获得更尖的形貌。

在一些实施方式中，定义垂直于液面的角度为中轴，通过所述载具前驱体偏离中轴的角度以调整所述尖端的形状。

在一些实施方式中，通过调整所述载具前驱体没入刻蚀液的深度以调整所述尖端的形状。

由此可通过调整液体搅拌速度以调整漩涡中心的深度和/或大小，也可以通过阶段性提拉载具前驱体(即调整没入刻蚀液的深度)形成尖端的多个台阶结构，还能够在保持刻蚀液面较平的情况下加速电化学刻蚀的传质过程，以将所述尖端方便地刻蚀为期望的锥形。

在一些实施方式中，在刻蚀尖端时，恒压6V～20V，例如7V、8V、9V、10V、11V、12V、13V、14V、15V、16V、17V、18V、19V。

在一些实施方式中，所述尖端的锥度为0.3～4，例如0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3。

本发明中，“生物组织相容性金属”是指金属材料与宿主(如动物或人体)的组织或细胞接触/植入后以适当的宿主反应表现的能力；典型的表型是所引起的毒性反应/有害变化在可容忍范围内。更为优选的，这样的材料还具有容易加工成形、使用方便、价格便宜中的至少一种优点。生物组织相容性金属可以为金、银、铂、钽、铌、钯、钛、钴、锌、钙、钨、铬、镍、钼、铁、镁及其合金、不锈钢等。在一些优选的实施方式中，生物组织相容性金属为钨。

术语“宿主”是指植入柔性电子器件的动物，优选恒温动物例如哺乳动物，哺乳动物包括但不限于人、猴子、猪和其他农场动物、运动动物、宠物、灵长类动物、马、狗、猫、大熊猫、啮齿动物(包括小鼠、大鼠、豚鼠)等。

植入部位优选为生物软组织。术语“生物软组织”可广泛地包括皮肤和黏膜、肌腱和韧带、骨骼肌和平滑肌、筋膜、中枢和周围神经、动静脉、脂肪、血栓、角膜以及其他脏器等。作为优选的生物软组织包括脑、脊髓及眼球。在一些实施方式中，植入部位为宿主的脑组织。

在一些实施方式中，所述抛光为机械抛光和/或电化学抛光。

机械抛光优选采用羊毛轮进行，可以为分卷式羊毛轮和纯羊毛轮。典型的操作是在抛光介质(如抛光蜡或抛光膏)存在的条件下利用羊毛轮对载具表面进行打磨以使其表面光滑。

电化学抛光的电压可采用较高恒压，优选6V～20V，例如7V、8V、9V、10V、11V、12V、13V、14V、15V、16V、17V、18V、19V。更优选在保持电解液静止的条件下进行。电化学抛光优选和静止电解液刻蚀杆同时进行，也可以对刻蚀后的杆进行短时再刻蚀，达到电化学抛光目的。

优选在水中超声处理以除去残留的抛光杂质(如抛光介质、打磨所产生的碎屑等)。

优选先进行电化学抛光，再进行机械抛光。

在一些实施方式中，所述疏水性处理包括硅烷化处理和/或表面氟碳处理。

在一些实施方式中，硅烷化处理包括硅氧烷或硅氮烷处理，进一步包括表面施用六甲基二硅氮烷。

在一些实施方式中，所述氟碳处理为表面施用二氟乙烯、偏二氟乙烯、四氟乙烯、六氟丙烯中的至少一种，或它们中至少一种所形成的共聚物，或它们中至少一种与乙烯和/或丙烯的共聚物。典型的共聚物例如聚四氟乙烯、全氟乙烯丙烯共聚物。

在一些实施方式中，施用的方式为表面喷涂或沉积。

在一些实施方式中，所述载具不修饰任何在生物组织中(如脑脊液)可溶的化学物质。

在一些实施方式中，所述柔性电子器件选自光学器件、电学器件、化学器件、声学器件、热学器件、力学器件中的一种或其组合。

在一些实施方式中，所述柔性电子器件是柔性神经电极。

在一些实施方式中，所述柔性电子器件是有源阵列。

本发明还涉及用于柔性电子器件植入的载具，其由如上所述的制备方法制备得到。

本发明还涉及机械套件，其包括如上所述的载具，以及包覆于所述载具上的柔性电子器件。

柔性电子器件的形状可以为矩形、圆形、楔形、鱼骨状或其他任意规则或不规则图形。柔性电子器件的基底材质可选用例如二甲基硅氧烷(PDMS)、聚酰亚胺(PI)、聚对二甲苯(PA)、SU-8、丝素蛋白、细菌纤维素和聚对二甲苯等聚合物材料。

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，优先参考本发明中给出的指引，还可以按照本领域的实验手册或常规条件，还可以参考本领域已知的其它实验方法，或者按照制造厂商所建议的条件。

下述的具体实施例中，涉及原料组分的量度参数，如无特别说明，可能存在称量精度范围内的细微偏差。涉及温度和时间参数，允许仪器测试精度或操作精度导致的可接受的偏差。

实施例

实施例1

1.配液：配置KOH刻蚀液：浓度在0.1mol/L，以配置1000mlKOH溶液为例，需要称量KOH 5.61g，溶解于1000ml蒸馏水中

2.电化学刻蚀：在200ml烧杯中搭建电解池，首先倒入150ml配好的KOH溶液并加入转子，利用恒压源(GOPHERT CPS-6011)提供刻蚀恒定电压，阳极接购买的钨杆(直径约200um)，钨杆与微位移台结合，可以通过微位移台控制钨丝在Z轴方向移动，钨杆没入电解液1.5cm，铜片浸入电解液中与电流源负极连结作为阴极。

(1)载具杆刻蚀：

在18℃条件下，打开恒流源设定电压在10V，开始计时，12min后停止恒压源，得到直径在100um左右的载具杆(长度由初始浸入电解池深度决定)

(2)前端针尖刻蚀：

将载具杆最前端提升至液面，利用微位移台(移动精度在0.01mm)向下浸入2mm，转子搅拌溶液条件下，打开恒压源维持在10V，计时2min停止，利用微位移台将钨丝整体向上提拉100um，再打开电压源直至钨丝刻断形成尖端。定义垂直于液面的角度为中轴，通过所述载具偏离中轴的角度以调整所述尖端的形状。

3.载具表面处理

机械抛光：

将刻蚀好的载具用纯净水冲洗干净，进行机械抛光：用沾有抛光蜡的羊毛电手轮沿着针尖朝向单方向打磨，打磨同时旋转载具到不同侧面，以打磨均匀，打磨次数约50次。

图1为机械抛光对比图。下为机械抛光前，反光黯淡；上为机械抛光后。

化学喷涂：

将打磨完成的载具在纯净水中超声以去除残余抛光蜡，放入HMDS预处理烘箱(TATUNG PVD-090-HMDS)中进行HMDS喷涂，首先加热到140℃，去除载具表面的水分，抽真空，然后通入HMDS，维持浓度0.3％(体积分数)，抽真空，恢复大气压，喷涂结束，得到表面处理后的载具能有效降低与柔性电子器件以及生物组织的黏连作用。

实施例2

大体与实施例1相同，区别仅在与抛光方法采用电化学抛光：

在无搅拌条件下，于10V恒压下进行载具杆电化学抛光，所用刻蚀液为0.1mol/L的KOH。抛光之后用纯净水润洗，超声。

10V恒压下，静止电解液刻蚀钨杆动力曲线如图2所示。

电化学抛光对比图如图3所示。左侧为未浸入刻蚀液部分，右侧为10V恒压电化学抛光处理结果。

实施例3

大体与实施例1相同，区别仅在与抛光方法采用电化学抛光与机械抛光相结合的方式进行：

首先在无搅拌条件下，于10V恒压下进行载具杆电化学抛光，所用刻蚀液为0.1mol/L的KOH。抛之后用纯净水润洗，超声；之后进行机械抛光，机械抛光步骤同实施例1。

对比例1

与实施例1主要区别：对比例未经过机械抛光和表面喷涂，简言之，对比例是由购买的钨杆经过相同的电化学刻蚀方法刻蚀至预设直径，再通过相同的电化学刻蚀方法刻蚀出针尖，直接携带柔性电极进行植入，结果是柔性电极容易被对比例带出，且发现有脑组织粘连带出现象。

如图4所示，采用对比例1制备得到的载具在插入脑组织时，细丝束柔性电极与载具黏连紧密，甚至会在拔出载具时黏带组织造成额外损伤。这种损伤可能会造成被植入脑区部分损毁，对动物行为学实验数据的分析造成极大干扰。如图5所示本发明实施例1所提供的载具在插入脑组织时柔性电极与载具结合松散，在载具拔出时能顺利与柔性电极分离，且不连带脑组织，可有效避免该问题。

如图6所示，A为对比例1，即未经过电化学刻蚀和机械抛光的钨丝表面电镜图；B为实施例2，即经过电化学刻蚀后表面形貌电镜图；C为实施例3，即电化学刻蚀后再经过机械抛光和超声润洗掉抛光介质后的表面电镜图；D为实施例3对应钨丝的针尖形貌电镜图。

对比例2

与实施例1主要区别：载具杆刻蚀时进行常规速率搅拌。

与实施例1(图7中A)比较，对比例2(图7中B)搅拌下刻蚀出的杆由于气泡存在导致表面刻蚀不均，表面十分粗糙。

实施例4

与实施例1主要区别：前端针尖刻蚀时在静止页面下进行，仅依靠所述载具偏离中轴的角度以调整所述尖端的形状。

与实施例4(图8中A)比较，实施例1(图8中B)刻蚀尖端时进行搅拌能够加速刻蚀界面的传质过程，迅速降低尖端直径，获得更尖的形貌。

同时，可通过调整搅拌转速以方便获得不同锥度的尖端，如图8中C为实施例1中采用较低转速下获得的尖端。

其中，图8中A、B、C的锥度分别为1、2、1.5。

实施例5

在实施例1的基础上，通过改变刻蚀尖端的提拉次数能够形成多层结构，如图9所示。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。