抗炎、抗癌和抗血管生成化合物，药物组合物及其制备和使用方法

本申请是申请日为2018年9月28日，申请号为201880077116.1，名称为“抗炎、抗癌和抗血管生成化合物，药物组合物及其制备和使用方法”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年9月28日提交的美国临时专利申请No.62/564,610的权益，其全文通过引用在此并入。

发明领域

本发明一般涉及式A-D-Y的化合物，以及制备和使用这样的化合物作为疾病或病症的治疗方法的方法。

发明背景

全球范围内的癌症负担正在增加，在所有收入水平都给人口和卫生系统施加了巨大的压力。2017年5月，世界各国政府承诺进一步投资于癌症控制，并将其作为公共卫生的优先事项。每年，全世界有数千万人被诊断出患有癌症，且超过一半的患者最终死于癌症。癌症负担不断增加的主要原因是缺乏解决这种紧迫医疗需求的有效和安全的药物。

癌细胞的显著特性是通过(经常迅速地)对化学疗法产生抗性而对其响应。卵巢癌就是一个恰当的例子。卵巢癌是患有妇科癌症的妇女中的主要死亡原因，全世界每年有超过125,000例死亡。卵巢癌经常在腹膜内扩散；其阶段决定了其治疗方法。的确，在75％的患者中，癌症扩散到腹膜腔(III期)或更远处(IV期)，并接受外科手术加铂和紫杉烷的化学疗法治疗。响应率是80％，但大多数响应者会产生耐药性(经常在6个月内)，并且采用其它药剂的随后治疗很少成功。卵巢癌患者III期疾病的5年生存率为40％，IV期的5年生存率为20％。在过去的20年中，生存率并未变化。

糖尿病性视网膜病(DR)在全球范围内引起明显的视力丧失。预计未来几十年，全球糖尿病患病率将急剧增加，从2013年的估计3.82亿到2035年的5.92亿。糖尿病患者患有许多限制生命和危及生命的并发症，包括与大血管相关的中风、局部缺血心脏病，以及外周动脉疾病和/或与微血管相关的视网膜病、神经病和肾病。糖尿病性视网膜病(DR)是糖尿病最常见的微血管并发症。对DR的控制仍然不是最理想的，并且如目前可用的可注射到眼中的治疗是昂贵的，与并发症相关并且不是最佳有效的。DR代表了另一个具有全球重要性的紧迫医疗需求。

炎症，免疫系统的关键组成部分，在防御和病理生理事件中均起作用，以维持组织、器官和单个细胞的稳态。炎症可分为急性或慢性的。急性炎症是一种短期过程，其特征在于炎症的经典病征，即，由于血浆和白细胞浸润组织而引起的肿胀、发红、疼痛、发热和功能丧失。只要存在有害刺激，就会发生这种情况，并且一旦刺激被消除，它就会停止。慢性炎症是一种病理状况，其特征在于同时发生活动性炎症、组织破坏和修复尝试。慢性发炎的组织的特征在于单核免疫细胞(单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞)的浸润、组织破坏和愈合尝试，其包括血管生成和纤维化。没有炎症，伤口和感染将无法愈合，并且组织的渐进性破坏将威胁生物体的生存。另一方面，不受控制的炎症会导致许多疾病，诸如花粉症、动脉粥样硬化和其它心血管疾病、神经退行性疾病诸如阿尔茨海默氏病、癌症和类风湿性关节炎。由于这些原因，炎症受到身体的严格控制。非甾体抗炎药(NSAIDS)是使用最广泛的抗炎化合物，包括阿司匹林，典型的NSAID，仍然是世界上最古老且使用最广泛的药物之一。NSAID也能预防癌症，可能是通过多效性作用。

发明概述

在一个实施方案中，本发明涉及式A-D-Y的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一些实施方案中，本发明涉及式ADY的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，其中A选自如表1中定义的A

表1

在一个实施方案中，本发明涉及式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物，共晶或前药，其中D选自如表2中定义的D

表2

n是0-12之间的整数。

在一个实施方案中，本发明涉及式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，其中Y选自如表3中定义的Y

表3

m是1-12之间的整数。

在一些实施方案中，本发明涉及式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，其中所述化合物具有抗炎、抗癌或抗血管生成作用。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一些实施方案中，A选自如表1中定义的A

在一个实施方案中，本发明涉及化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，以及药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及化合物2或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括化合物2或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，以及药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及化合物3或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括化合物3或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，以及药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及化合物4或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括化合物4或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，以及药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及化合物5或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括化合物5或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，以及药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及化合物6或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括化合物6或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，以及药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及化合物7或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括化合物7或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，以及药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及治疗有需要的患者的疾病或病症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一些实施方案中，A选自如表1中定义的A

在一些实施方案中，所述疾病或病症是与眼睛有关的疾病或病症。眼睛由眼球及其附件组成，附件包括眼球外的结构，诸如眼眶、眼肌、眼睑、睫毛、结膜和泪器。眼睛及其各种结构可能会受到多种病理状况的影响，包括各种炎症性、自身免疫性和代谢性病况。在一些实施方案中，本发明涉及用于治疗眼睛及其相关结构的各种疾病、病症和/或病况，即眼科疾病、病症或病况的方法。在一些实施方案中，通过本发明的化合物、组合物和/或试剂盒治疗的眼科疾病、病症或病况可包括干眼病和视网膜病。在一些实施方案中，视网膜病可包括糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病和/或高血压性视网膜病。在某些实施方案中，视网膜病可以是糖尿病性视网膜病。

在另一方面，本发明涉及如本文一般描述的式A-D-Y的化合物及其药物组合物，其可用于治疗人和动物炎症相关疾病，包括但不限于肿瘤和癌症；风湿性疾病诸如类风湿性关节炎和干燥综合征；心血管疾病，诸如冠状动脉疾病、周围血管疾病和高血压；神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默氏病及其变体或脑血管疾病；自身免疫性疾病，诸如红斑狼疮；以及其它以器官的慢性炎症为特征的病况，诸如以肺的慢性炎症为特征的病况慢性支气管炎或以鼻窦的慢性炎症为特征的病况诸如慢性鼻窦炎；心血管疾病，例如，冠状动脉疾病、周围血管疾病和高血压；各种肿瘤和肿瘤前疾病，例如，良性前列腺肥大、前列腺癌、结肠腺瘤和结肠癌、肺癌、淋巴瘤和白血病。类似地有用的化合物已经在美国专利No.8,236,820中描述，其全部内容通过引用并入本文。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体以及一种或多种增溶剂，例如维生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、糖醇(例如甘露醇)、酸(例如硼酸)和防腐剂(例如聚季铵盐-1(polyquad))。在一些实施方案中，在向眼睛局部施用后，这样的制剂可用于将式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药递送至视网膜。在一些实施方案中，这样的制剂可以用于将足以治疗视网膜病的量(即治疗有效量)的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药递送至视网膜。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计约0.5％至约10％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及约0％至约25％的维生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、约0％至约10％的甘露醇、约0％至约10％的硼酸和约0％至约1％的聚季铵盐-1(polyquad)中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计大于0.5％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及大于5％的维生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、大于0.5％的甘露醇、大于0.5％的硼酸和大于0.001％的聚季铵盐-1(polyquad)中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计小于10％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及小于25％的维生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、小于10％的甘露醇、小于10％的硼酸和小于1％的聚季铵盐-1(polyquad)中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计约3.5％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及约16％的维生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、约3.18％的甘露醇、约1.2％的硼酸和约0.005％的聚季铵盐-1(polyquad)中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及胶凝赋形剂(例如结冷胶或藻酸钠)、泊洛沙姆、增溶剂(例如维生素E TPGS)和环糊精(例如，(2-羟丙基)-β-环糊精)中的一种或多种。在一些实施方案中，这样的制剂可以允许在局部施用后将式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药递送至眼前段。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及结冷胶、维生素E TPGS和(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计约0.5％至约10％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及约0％至约5％的结冷胶、约0％至约20％的维生素E TPGS和约0％至约20％的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计大于0.5％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及大于0.1％的结冷胶、大于1％的维生素E TPGS和大于5％的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计小于20％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及小于5％的结冷胶、小于20％的维生素E TPGS、小于20％的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计约2.4％至约3％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及约0.5％的结冷胶、约5％的维生素E TPGS、约10％的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计约2.4％至约3％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及约0.4％的结冷胶、约10％的维生素E TPGS、约5％的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及藻酸钠、维生素E TPGS、(2-羟丙基)-β-环糊精、吐温(例如吐温80)、聚(乙二醇)(PEG)(例如PEG400)和硬脂酸聚乙二醇(polyoxyl stearate)中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计约0.5％至约10％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及约0％至约5％的藻酸钠、约0％至约20％的维生素E TPGS和约0％至约20％的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计大于0.5％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及大于0.1％的藻酸钠、大于1％的维生素E TPGS和大于5％的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计小于10％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及小于5％的藻酸钠、小于20％的维生素E TPGS、小于20％的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计约3％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及约1.5％的藻酸钠、约5％的维生素E TPGS、约10％的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计约0.5％至约10％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及约0％至约5％的藻酸钠、约0％至约25％的吐温80、约0％至约20％的(2-羟丙基)-β-环糊精、约0％至约20％的PEG 400和约0％至约10％的硬脂酸聚乙二醇中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计大于0.5％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及大于1％的藻酸钠、大于1％的吐温80、大于1％的(2-羟丙基)-β-环糊精、大于1％的PEG400和大于1％的硬脂酸聚乙二醇中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计小于10％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及小于5％的藻酸钠、小于25％的吐温80、小于20％的(2-羟丙基)-β-环糊精、小于20％的PEG 400和小于10％的硬脂酸聚乙二醇中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计约3％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及约1.5％的藻酸钠、约15％的吐温80、约10％的(2-羟丙基)-β-环糊精、约10％的PEG 400和约5％的硬脂酸聚乙二醇中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计约1％至约5％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及约50％至约90％的(2-羟丙基)-β-环糊精(HP-β-CD)、约0.05％至约1％的cremophor EL(F1)和约0.5％至约5％的吐温80(F2)中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计约1％至约5％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及约50％至约90％的(2-羟丙基)-β-环糊精(HP-β-CD)和约0.05％至约1％的cremophor EL(F1)中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计约1％至约5％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及约50％至约90％的(2-羟丙基)-β-环糊精(HP-β-CD)和约0.5％至约5％的吐温80(F2)中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计约3％至约4％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及约80％的(2-羟丙基)-β-环糊精(HP-β-CD)和约0.1％的cremophor EL(F1)中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计约3％至约4％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及约80％的(2-羟丙基)-β-环糊精(HP-β-CD)和约1％的吐温80(F2)中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计约1％至约10％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及约1％至约40％的泊洛沙姆407和约1％至约20％的维生素E TPGS中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计大于1％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及大于1％的泊洛沙姆407和大于1％的维生素E TPGS中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计小于10％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及小于40％的泊洛沙姆407和小于20％的维生素E TPGS中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含按重量计约5.4％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体，以及约20％的泊洛沙姆407和约12％的维生素E TPGS中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含含有式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药以及药学上可接受的载体的纳米颗粒制剂。在一些实施方案中，所述纳米颗粒制剂可包括聚(乙二醇)(PEG)纳米颗粒。在一些实施方案中，所述纳米颗粒制剂可包括甲氧基聚(乙二醇)-聚(丙交酯)(mPEG-PLA)纳米颗粒。在一些实施方案中，这样的制剂可以允许在局部施用后将式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药递送至眼前段。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含纳米颗粒制剂，所述纳米颗粒制剂包含按重量计约1％至约5％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体和约90％至约98％的mPEG-PLA。

在一个实施方案中，本发明包括用于治疗有需要的患者中的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含纳米颗粒制剂，所述纳米颗粒制剂包含按重量计约3％至约3.5％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，药学上可接受的载体和约96.5％至约97％的mPEG-PLA。

在一些实施方案中，式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药是镇痛剂。

在一些实施方案中，式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药是抗炎剂。

在一些实施方案中，式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药在向眼睛施用时具有降低的角膜融解风险或不导致角膜融解。

附图简述

当结合附图阅读时，前述概述以及本发明的实施方案的下述详细描述将得到更好理解。

图1示出了化合物1盐的

图2示出了化合物1盐的MS。

图3示出了化合物2盐的

图4示出了化合物2盐的MS。

图5示出了化合物5盐的

图6示出了化合物5盐的MS。

图7示出了化合物6的

图8示出了化合物6的MS。

图9示出了用化合物5治疗的动物相对于(vs.)对照动物的图像和肿瘤生长曲线。将表达荧光素酶的SKOV-3细胞植入裸鼠的腹膜腔中，并用化合物5或媒介物治疗。化合物5抑制腹膜内SKOV-3肿瘤的生长。

图10示出了用化合物5治疗的动物相对于对照动物的肿瘤生长曲线。A2780和HEY是对化疗敏感的肿瘤，而A2780cis对顺铂是抗性的，A2780ADR对多柔比星(阿霉素)是抗性的，且HWY-T30对紫杉醇是抗性的。与常规化学治疗剂相比，化合物5在化疗敏感性和抗性肿瘤中均抑制肿瘤生长。值：平均值±SD。

图11示出了化合物5的抗卵巢癌作用的机理。显示了由化合物5调节的主要信号传导途径。尖箭头(→)表示刺激；T形箭头表示抑制(AKT：Ak株转化；也称为蛋白激酶B；ATF4：激活转录因子4；ATF6：激活转录因子6；CHOP：CCAAT-增强子-结合蛋白(C/EBP)同源蛋白；COT：大阪甲状腺癌(cancer osaka thyroid)；ERK：细胞外信号调节激酶；ERS：内质网应激反应；GAPDH：3-磷酸甘油醛脱氢酶；GCN2：一般性调控阻遏蛋白激酶2；IRE1α：肌醇酶1α；ISR：整合应激反应；JNK：c-Jun N端激酶；mTOR：雷帕霉素的哺乳动物靶标；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶；MEK：丝裂原活化蛋白激酶激酶；p-eIF2α：磷酸化真核翻译起始因子2A；PERK：蛋白激酶RNA(PKR)样内质网激酶；PI3K：磷脂酰肌醇3激酶；Raf：迅速加速性纤维肉瘤(Rapidly accelerated fibrosarcoma)；Ras：与逆转录病毒相关的DNA序列；STAT3：信号转导子和转录激活子3；XBP1：X-box结合蛋白)。

图12A-12C和图13A-13C示出了与化合物5对抗卵巢癌的作用机理有关的关键发现。此处显示的研究是在SKOV-3人卵巢癌细胞中进行的。图12A：左图：化合物5增加了通过流式细胞术测定的具有吖啶橙染色的细胞的百分比(用化合物5处理后4％→38％)并表明自噬的诱导。右图：电子显微照片显示经历自噬的细胞的形态特征。黄色箭头：液泡；白色箭头：自噬体。图12B：透射电子显微镜证实化合物5对内质网(ER)应激的诱导。N：核；ER：具有可见核糖体的内质网。左边的显微照片显示媒介物处理的细胞中的正常ER(圆圈中)。右边的显微照片显示用化合物5 1.5xIC50处理的细胞中大大扩张的ER内腔(箭头)。后一个发现是对ER应激的诊断。放大倍率：6,800x。图12C：化合物5通过磷酸化抑制STAT3、mTOR和JNK活化，以及抑制COT水平。

图13A：化合物5诱导eIF2α的磷酸化，确证了整合应激反应。p-eIF2α诱导抑制5'-cap依赖性翻译起始的ATF4，如下所示。图13B：化合物5主要抑制5'-cap依赖性翻译起始。将翻译测定法(Pierce

图14示出了化合物6在SKOV-3卵巢癌细胞中诱导氧化应激以及通过氧化还原敏感途径进行信号传导的关键机理步骤。(AKT：Ak株转化；也称为蛋白激酶B；ASK1：凋亡信号调节激酶1；C6：化合物6；JNK：c-Jun N端激酶；GAPDH：3-磷酸甘油醛脱氢酶；GSH：谷胱甘肽；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶；mTOR：雷帕霉素的哺乳动物靶标；NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；NF-κB：激活的B细胞的核因子κ轻链增强子；p38：丝裂原活化蛋白激酶；Prx1：过氧化物还原酶1；Prx-SO

图15A-15E示出了与化合物6对抗卵巢癌的作用机理有关的关键发现。此处显示的研究是在SKOV-3人卵巢癌细胞中进行的。图15A：使用流式细胞仪，用MitoSox Red分子探针检测到线粒体超氧阴离子的强诱导。TTFA(线粒体ROS阻滞剂)逆转了化合物6(C6)的作用。图15B：在处理3小时的细胞中，化合物6抑制了GSH(主要的胞质化学抗氧化剂)的水平(*p<0.01)。图15C：用化合物6处理24小时的细胞中Prx-1和Prx-SO

图16A：化合物6抑制了通过电泳迁移率变动测定法确定的细胞的核级分中NF-κB-DNA的活化。为了确定NF-κB转录因子-DNA复合体的特异性，将对照核级分在100倍摩尔过量的未标记寡核苷酸存在下孵育，所述未标记寡核苷酸含有针对特定(+NF-κB)或非特定(+AP-1)转录因子的共有序列。图16B：如所表明的，通过免疫印迹细胞裂解物来确定响应化合物6的MAPK活化。图16C：如所表明的，通过免疫印迹细胞裂解物确定化合物6的AKT和mTOR活化。

图17示出了化合物5和环磷酰胺(CPA)之间在抑制紫杉醇抗性人卵巢癌细胞(HEY-T30)异种移植物中的协同作用。用一种或两种化合物治疗的动物在所用剂量对化合物5和CPA的反应相似。它们的组合产生大于各药物单独使用的总和的肿瘤抑制作用，即，协同抑制作用。

图18示出了化合物5和6对K-Ras的作用。图18A：化合物6抑制K-Ras活化。在各个时间段内，用化合物6 1.5x IC

图19示出了在氧诱导的小鼠视网膜病模型中化合物6使视网膜脉管系统正常化。图19A：在氧诱导的视网膜病条件下，用同工凝集素B4染色来自出生后第17天(P17)的C57Bl/6小鼠的视网膜铺片以标记脉管系统。媒介物治疗的小鼠(左)显示中央无血管区域(蓝色箭头)和周围新血管形成(红色箭头)。化合物6(右)将两者均正常化。图19B：视网膜的无血管区域和新血管区域的量化，表示为整个视网膜表面积的百分比。

图20示出了化合物6对血管生成的作用。将化合物6以各种浓度施加到培养有HUVEC人内皮细胞的适当细胞外基质支持物上，以形成毛细血管样结构(又称管)。绒毛尿囊膜的图像显示，用化合物6(放置在每个图像中心的海绵中，其从这里缓慢释放到周围组织中)治疗明显抑制了新血管的形成，而已经形成的主要大血管保持不变。

图21示出了在氧诱导的视网膜病的小鼠模型中，化合物2使视网膜脉管系统正常化。图21A：在氧诱导的视网膜病条件下，用同工凝集素B4染色来自出生后第17天的C57Bl/6小鼠的视网膜铺片以标记脉管系统。媒介物治疗的小鼠(左)显示中央无血管区域(蓝色箭头)和周围新血管形成(红色箭头)。化合物2(右)将两者均正常化。图21B：视网膜的无血管区域和新血管区域的量化，表示为整个视网膜表面积的百分比(n＝8/组)。值是平均值±SEM。与媒介物相比，***，p<0.0001；**，p<0.029。

尽管上面标识的附图阐述了当前公开的实施方案，但是如讨论中所指出的，也考虑其它实施方案。本公开通过代表而非限制的方式示出了说明性实施方案。本领域技术人员可以设计出许多其它修改和实施方案，它们都落在当前公开的实施方案的原理的范围和精神内。

发明详述

除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。本文中提到的所有专利和出版物全文经此引用并入本文。

定义

如本文所用，术语“施用”(“administer”)、“施用”(“administration”)或“施用”(“administering”)指(1)根据本公开，由健康从业者或其授权机构或根据他或她的指示提供、给予、给药和/或开处方，和/或(2)根据本公开，由对象例如哺乳动物(包括人)放入、服用或消耗掉。

本文所用的术语“共同施用(co-administration)”、“共同施用(co-administering)”、“与……联合施用(administered in combination with)”、“与……联合施用(administered in combination with)”、“同时”和“并发”涵盖将两种或更多种活性药物成分施用于对象，从而使两种活性药物成分和/或其代谢产物同时存在于对象中。共同施用包括在分开的组合物中同时施用，在分开的组合物中在不同时间施用或在其中存在两种或更多种活性药物成分的组合物中施用。在一些实施方案中，优选在分开的组合物中同时施用和在两种药剂都存在的组合物中施用。

术语“活性药物成分”和“药物”包括式A-D-Y的化合物，包括但不限于本文所述的所有实例。

术语“等排体”指其化学和/或物理性质与另一基团或分子的化学和/或物理性质相似的基团或分子。“生物等排体”是一种类型的等排体，且指其生物学性质与另一基团或分子的生物学性质相似的基团或分子。例如，对于本文所述的式A-D-Y的化合物，可以用以下的羧酸生物等排体之一代替羧酸，所述羧酸生物等排体包括但不限于，烷基酯(COOR)、酰基磺酰胺(CONR-SO

术语“体内”指在对象体内发生的事件。

术语“体外”指在对象体外发生的事件。体外测定法包括其中采用活细胞或死细胞的基于细胞的测定法，也可以包括不采用完整细胞的无细胞测定法。

术语“有效量”或“治疗有效量”指足以实现预期应用(包括但不限于疾病治疗)的如本文所述的化合物或化合物的组合的量。治疗有效量可以根据预期应用(体外或体内)或对象和所治疗的疾病状况(例如，对象的体重、年龄和性别)、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化，这可以由本领域普通技术人员容易地确定。所述术语还适用于将在靶细胞中诱导特定响应(例如，血小板粘附和/或细胞迁移减少)的剂量。具体剂量将根据所选择的特定化合物、要遵循的给药方案、化合物是否与其它化合物组合施用、施用时间、向其施用的组织以及其中带有化合物的物理递送系统而变化。

如本文所使用的术语“治疗作用”涵盖治疗益处和/或预防益处。预防作用包括延迟或消除疾病或病况的出现，延迟或消除疾病或病况的症状的发作，减慢、停止或逆转疾病或病况的进展，防止其复发，或其任何组合。

如本文所用，术语“治疗”(“treat”)、“治疗”(“treatment”)和/或治疗(“treating”)可以指旨在治愈、改善、稳定和/或控制疾病、病症、病理状况或其症状的疾病、病症或病理状况或其症状的管理。关于疾病、病症或病理状况的控制，更具体地说，“控制”可包括不存在病况进展，如通过对本文所述方法的响应所评估的，其中这样的响应可以是完全的(例如，使疾病缓解)或部分的(例如，减轻或改善与病况相关的任何症状)。如本文所用，术语“预防”(“prevent”)、“预防”(“preventing”)和/或“预防”(“prevention”)可以指降低发生疾病、病症或病理状况的风险。

如本文所用，术语“调节”(“modulate”)和“调节”(“modulation”)指针对生物分子(例如，蛋白、基因、肽、抗体等)的生物学活性的改变，其中这样的改变可能涉及针对生物分子的生物学活性增加(例如，增加的活性、激动作用、激活、表达、上调和/或增加的表达)或生物学活性降低(例如，降低的活性、拮抗作用、抑制、失活、下调和/或降低的表达)。不受任何特定理论的限制，本文所述的化合物可以例如调节(即，抑制)VEGF表达和/或K-Ras表达。

术语“QD”、“qd”或“q.d.”意指一天一次、每天一次或每日一次。术语“BID”、“bid”或“b.i.d.”意指一天两次、每天两次或每日两次。术语“TID”、“tid”或“t.i.d.”意指一天三次、每天三次或每日三次。术语“QID”、“qid”或“q.i.d”意指一天四次、每天四次或每日四次。

术语“药学上可接受的盐”指衍生自本领域已知的各种有机和无机抗衡离子的盐。药学上可接受的酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成。可以由其衍生盐的优选的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可以由其衍生盐的优选的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、磷酸、酸和水杨酸。药学上可接受的碱加成盐可以与无机碱和有机碱形成。可以由其衍生盐的无机碱包括，例如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝。可以由其衍生盐的有机碱包括，例如，伯、仲和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环胺和碱性离子交换树脂。具体实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵、钾、钠、钙和镁盐。术语“共晶”指衍生自本领域已知的许多共晶形成剂的分子复合物。与盐不同，共晶通常不涉及共晶和药物之间的氢转移，而是涉及晶体结构中共晶形成剂和药物之间的分子间相互作用，诸如氢键、芳环堆积或色散力。

“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”或“生理上相容的”载体或载体介质旨在包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂以及惰性成分。这样的药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂用于活性药物成分的用途是本领域众所周知的。除非任何常规的药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂与活性药物成分不相容，否则可考虑将其用于本发明的治疗组合物中。另外的活性药物成分，诸如其它药物，也可以掺入所述的组合物和方法中。

“前药”指本文所述化合物的衍生物，其药理作用是通过体内化学或代谢过程转化为活性化合物而产生的。前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接至式A-D-Y的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括但不限于通常由一个或三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，但还包括例如4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素、异锁链素、3-甲基组氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。还包括其它类型的前药。例如，游离羧基可以衍生为酰胺或烷基酯(例如，甲基酯和乙酰氧基甲基酯)。本文所用的前药酯包括酯和碳酸酯，其通过使本发明方法的化合物的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂采用本领域技术人员已知的程序反应以生成乙酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等而形成。作为另外的实例，游离羟基可以使用包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲基氧基羰基的基团衍生化，如AdvancedDrug Delivery Reviews，1996，19，115中所概述。羟基和氨基的氨基甲酸酯前药也包括在内，以及包括羟基的碳酸酯前药、磺酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。游离胺也可以衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有所述前药部分可以引入包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。此外，可以在体内转化以提供生物活性剂(例如式A-D-Y的化合物)的任何化合物是本发明范围内的前药。前药的各种形式在本领域中是众所周知的。对前药和前药衍生物的全面描述描述于：(a)The Practice of Medicinal Chemistry,Camille G.Wermuth等人,(AcademicPress,1996)；(b)Design of Prodrugs,H.Bundgaard编辑,(Elsevier,1985)；(c)ATextbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard-Larson和H.Bundgaard编辑,(Harwood Academic Publishers,1991)。通常，可以设计前药以改善药物跨生物膜的渗透性，从而获得改善的药物吸收、延长药物的作用时间(母体药物从前药中缓慢释放，降低的药物的首过代谢)、靶向药物作用(例如，靶向器官或肿瘤，靶向淋巴细胞)、修饰或改善药物的水溶性(例如，静脉内制剂和滴眼剂)、改善局部药物递送(例如皮肤和眼部药物递送)、改善药物的化学/酶稳定性或降低脱靶药物效应，且更普遍地是为了改善本发明中使用的化合物的治疗功效。

除非另有说明，否则本文描绘的化学结构旨在包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，其中一个或多个氢原子被氘或氚替代，或其中一个或多个碳原子被

当本文中使用范围来描述例如物理或化学性质诸如分子量或化学式时，旨在包括范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案。当指代数值或数值范围时，使用术语“约”意指所指的数值或数值范围是在实验可变性内(或在统计实验误差内)的近似值，因此所述数值或数值范围可以变化。所述变化通常是所述数值或数值范围的0％至15％、0％至10％、0％至5％等。

如本文所用，术语“约”意指数量、大小、配方、参数、形状以及其它数量和特性不是并且也不必是精确的，而是可以近似地和/或根据需要更大或更小，反映出公差、转换因子、四舍五入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其它因素。通常，无论是否明确指出如此，数量、大小、配方、参数、形状或其它数量或特性均为“约”或“近似”。

在原始和修改形式的所附权利要求中使用时，过渡性术语“包含”、“基本上由...组成”和“由...组成”定义了权利要求范围，对于未叙述的另外的权利要求要素或步骤(如果有的话)，被从权利要求的范围中排除。术语“包含”旨在是包括在内的或开放式的，并且不排除任何另外的、未叙述的要素、方法、步骤或材料。术语“由...组成”排除权利要求中指定的要素、步骤或材料以外的任何要素、步骤或材料，并且在后一种情况下，排除与在权利要求中指定的要素、步骤或材料有关的普通的杂质。措词“基本上由...组成”将权利要求的范围限制到指定的要素、步骤或材料以及不实质上影响所请求保护的发明的基本的和新的特征的那些。在替代实施方案中，本文描述的体现本发明的所有化合物、组合物、制剂和方法可更具体地由任一过渡术语“包含”、“基本上由...组成”和“由...组成”定义。术语“包含”(以及相关术语诸如“含有”(“comprise”或“comprises”)或“具有”或“包括”)包括那些实施方案，诸如例如，“由所描述的特征组成”或“基本上由所描述的特征组成”的任何物质组成、方法或过程的实施方案。

“烷基”指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，不含不饱和，具有一至十个碳原子(例如，(C

“烷基芳基”指-(烷基)芳基基团，其中芳基和烷基如本文所公开，并且其任选地被一个或多个分别描述为芳基和烷基的合适取代基的取代基取代。

“烷基杂芳基(alkylhetaryl)”指-(烷基)杂芳基基团，其中杂芳基和烷基如本文所公开，并且其任选地被一个或多个分别描述为芳基和烷基的合适取代基的取代基取代。

“烷基杂环烷基”指-(烷基)杂环基基团，其中烷基和杂环烷基如本文所公开，并且其任选地被一个或多个分别描述为杂环烷基和烷基的合适取代基的取代基取代。

“烯烃”部分指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团，并且“炔烃”部分指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的基团。烷基部分，无论是饱和的还是不饱和的，都可以是支链的、直链的或环状的。

“烯基”指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，含有至少一个双键，并且具有二至十个碳原子(即，(C

“烯基-环烷基”指-(烯基)环烷基基团，其中烯基和环烷基如本文所公开，并且其任选地被一个或多个分别描述为烯基和环烷基的合适取代基的取代基取代。

“炔基”指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，含有至少一个三键，具有二至十个碳原子(即，(C

“炔基-环烷基”指-(炔基)环烷基基团，其中炔基和环烷基如本文所公开，并且其任选地被一个或多个分别描述为炔基和环烷基的合适取代基的取代基取代。

“酰基磺酰胺”指基团-C(＝O)NR

“甲醛”指-(C＝O)H基团。

“羰基”指基团-C(＝O)-。羰基基团可被以下示例性取代基取代：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、异羟肟酸酯、酰基磺酰胺基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-OR

“羧基”指-(C＝O)OH基团。

“氰基”指-CN基团。

“环烷基”指仅含有碳和氢并且可以是饱和或部分不饱和的单环或多环基团。环烷基基团包括具有3至10个环原子的基团(即，(C

“环烷基-烯基”指-(环烷基)烯基基团，其中环烷基和烯基如本文所公开，并且其任选地被一个或多个分别描述为环烷基和烯基的合适取代基的取代基取代。

“环烷基-杂环烷基”指-(环烷基)杂环烷基基团，其中环烷基和杂环烷基如本文所公开，并且其任选地被一个或多个分别描述为环烷基和杂环烷基的合适取代基的取代基取代。

“环烷基-杂芳基”指-(环烷基)杂芳基基团，其中环烷基和杂芳基如本文所公开，并且其任选地被一个或多个分别描述为环烷基和杂芳基的合适取代基的取代基取代。

术语“烷氧基”指通过氧与母体结构连接的包括1至8个碳原子的直链、支链、环状构型及其组合的基团-O-烷基。实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基和环己氧基。“低级烷氧基”指含有一至六个碳的烷氧基。

术语“取代的烷氧基”指其中烷基组成部分被取代的烷氧基(即，-O-(取代的烷基))。除非在说明书中另外具体说明，否则烷氧基的烷基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、酰基磺酰胺基、炔基、环烷基、杂环烷基、异羟肟酸酯、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-OR

术语“烷氧基羰基”指通过羰基碳连接的式(烷氧基)(C＝O)-的基团，其中烷氧基具有指定的碳原子数。因此，(C

术语“取代的烷氧基羰基”指基团(取代的烷基)-OC(O)-，其中所述基团通过羰基官能团连接至母体结构。除非在说明书中另外具体说明，否则烷氧基羰基的烷基基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为：烷基、杂烷基、酰基磺酰胺基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、异羟肟酸酯、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-OR

“酰基”指基团(烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-、(杂烷基)-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团连接至母体结构。如果R基团是杂芳基或杂环烷基，则杂环或链原子对链或环原子的总数有贡献。除非在说明书中另外具体说明，否则酰基的烷基、芳基或杂芳基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为烷基、杂烷基、酰基磺酰胺基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、异羟肟酸酯、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-OR

“酰基氧基”指R(C＝O)O-基团，其中R是如本文所述的烷基、芳基、杂芳基、杂烷基或杂环烷基。如果R基团是杂芳基或杂环烷基，则杂环或链原子对链或环原子的总数有贡献。除非在说明书中另外具体说明，否则酰基氧基的R任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、异羟肟酸酯、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-OR

“氨基”或“胺”指-N(R

术语“取代的氨基”还指各自如上所述的基团-NHR

“酰胺”或“酰胺基”指具有式-C(O)NR

“芳族”或“芳基”或“Ar”指具有六至十个环原子的芳族基团(例如，C

“芳烷基”或“芳基烷基”指(芳基)烷基-基团，其中芳基和烷基如本文所公开，并且其任选地被一个或多个分别描述为芳基和烷基的合适取代基的取代基取代。

“酯”指式-COOR的化学基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环族(通过环碳键合)。制备酯的程序和特定基团是本领域技术人员已知的，并且可以容易地在诸如Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3

“氟代烷基”指被一个或多个如上定义的氟基取代的如上定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟代烷基的烷基部分可以如上述对烷基定义的那样被任选地取代。

“卤代”、“卤化物”或替代地“卤素”旨在意指氟代、氯代、溴代或碘代。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括被一个或多个卤代基团或其组合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。例如，术语“氟代烷基”和“氟代烷氧基”分别包括卤代烷基和卤代烷氧基基团，其中所述卤代是氟代。

“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”指任选取代的烷基、烯基和炔基基团，并且其具有一个或多个选自碳以外的原子(例如氧、氮、硫、磷或其组合)的骨架链原子。可以给出数值范围，例如C

“杂烷基芳基”指-(杂烷基)芳基基团，其中杂烷基和芳基如本文所公开，并且其任选地被一个或多个分别描述为杂烷基和芳基的合适取代基的取代基取代。

“杂烷基杂芳基”指-(杂烷基)杂芳基基团，其中杂烷基和杂芳基如本文所公开，并且其任选地被一个或多个分别描述为杂烷基和杂芳基的合适取代基的取代基取代。

“杂烷基杂环烷基”指-(杂烷基)杂环烷基基团，其中杂烷基和杂环烷基如本文所公开，并且其任选地被一个或多个分别描述为杂烷基和杂环烷基的合适取代基的取代基取代。

“杂烷基环烷基”指-(杂烷基)环烷基基团，其中杂烷基和环烷基如本文所公开，并且其任选地被一个或多个分别描述为杂烷基和环烷基的合适取代基的取代基取代。

“杂芳基”或“杂芳族”或“HetAr”指5-至18-元芳族基团(例如，C

取代的杂芳基还包括被一个或多个氧化(-O-)取代基取代的环系统，例如，吡啶基N-氧化物。

“杂芳基烷基”指具有如本文所述的芳基部分、连接至如本文所述的亚烷基部分的部分，其中与分子其余部分的连接是通过亚烷基。

“杂环烷基”指稳定的3至18元非芳族环基团，其包含二至十二个碳原子和一至六个选自氮、氧和硫的杂原子。在本文中无论其何时出现，数值范围诸如“3至18”指给定范围内的每个整数，例如，“3至18个环原子”指杂环烷基可以由3个环原子、4个环原子等组成，多达且包括18个环原子。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环烷基基团是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合或桥环系统。杂环烷基基团中的杂原子可以任选地被氧化。如果存在，一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂环烷基基团是部分或完全饱和的。杂环烷基可以通过环的任何原子连接至分子的其余部分。这样的杂环烷基基团的实例包括但不限于二氧杂环戊基、噻吩并[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环烷基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为：烷基、酰基磺酰胺基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、异羟肟酸酯、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、硫羰基、三甲基硅烷基、-OR

“杂环烷基”还包括双环系统，其中一个非芳族环(通常具有3至7个环原子)除了独立地选自氧、硫和氮以及包含至少一个上述杂原子的组合的1-3个杂原子外，还含有至少2个碳原子，并且另一个环(通常具有3至7个环原子)任选地含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，并且不是芳族的。

“异羟肟酸酯”指-C(O)NR

“硝基”指-NO

“氧杂”指-O-基团。

“氧代”指＝O基团。

“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅原子在空间中的排列方式不同，即具有不同的立体化学构型的异构体。“对映异构体”是彼此互为不重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1：1混合物是“外消旋”混合物。适当时，术语“(±)”用于表示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但彼此不是镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定。当化合物是纯对映异构体时，每个手性碳的立体化学可由(R)或(S)来指定。绝对构型未知的已拆分化合物可根据其在钠D线波长的旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)表示为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它可以根据绝对立体化学定义为(R)或(S)的立体异构形式。本发明的化学实体、药物组合物和方法意在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另有规定，旨在化合物包括E和Z几何异构体二者。

如本文所用，“对映体纯度”指特定对映异构体相对于其它对映异构体存在的相对量，以百分比表示。例如，如果可能潜在地具有(R)-或(S)-异构体构型的化合物以外消旋混合物形式存在，则对于(R)-或(S)-异构体，对映体纯度为约50％。如果所述化合物具有一种优先于另一种的异构体形式，例如80％(S)-异构体和20％(R)-异构体，则所述化合物对于(S)-异构体形式的对映体纯度为80％。化合物的对映体纯度可以通过本领域中已知的多种方法来确定，包括但不限于使用手性载体的色谱法、偏振光旋转的偏振测量、使用手性位移试剂(包括但不限于含镧系元素的手性络合物或Pirkle试剂)的核磁共振波谱法，或使用手性化合物诸如Mosher’s酸将化合物衍生化、然后进行色谱法或核磁共振波谱法。

在一些实施方案中，就每单位质量的治疗效用而言，对映体富集的组合物具有比所述组合物的外消旋混合物更高的效力。对映异构体可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，包括手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶，或者优选的对映异构体可以通过不对称合成制备。参见，例如，Jacques等人，Enantiomers,Racematesand Resolutions,Wiley Interscience,New York(1981)；E.L.Eliel,Stereochemistryof Carbon Compounds,McGraw-Hill,New York(1962)；以及E.L.Eliel和S.H.Wilen,Stereochemistry of Organic Compounds,Wiley-Interscience,New York(1994)。

如本文所用，术语“对映体富集的”和“非外消旋的”指其中一种对映异构体的重量百分比大于外消旋组合物的对照混合物中那一种对映异构体的量的组合物(例如，重量比大于1：1)。例如，(S)-对映异构体的对映体富集制剂意指相对于(R)-对映异构体具有大于50重量％的(S)-对映异构体的化合物的制剂，诸如至少75％重量，或诸如至少80重量％。在一些实施方案中，富集可以显著大于80重量％，提供“基本上对映体富集的”或“基本上非外消旋的”制剂，其指相对于其它对映异构体具有至少85重量％的一种对映异构体的组合物的制剂，诸如至少90重量％，或诸如至少95重量％。术语“对映体纯的”或“基本上对映体纯的”指包含至少98％的单一对映异构体和小于2％的相反对映异构体的组合物。

“部分(moiety)”指分子的特定片段或官能团。化学部分通常是嵌入分子中或附加到分子上的公认化学实体。

“互变异构体”是通过互变异构互变的结构上不同的异构体。“互变异构”是异构化的一种形式，且包括质子移变或质子转移互变异构，这被认为是酸碱化学的一个子集。“质子移变互变异构”或“质子转移互变异构”涉及伴随键级改变的质子迁移，经常是单键与相邻双键的互换。在可能存在互变异构的地方(例如，在溶液中)，可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构的一个实例是酮-烯醇互变异构。酮-烯醇互变异构的一个具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构的另一个实例是苯酚-酮互变异构。苯酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转化。

“离去基团或原子”是在选定的反应条件下将从起始材料裂解从而促进在特定位点的反应的任何基团或原子。除非另有说明，这样的基团的实例包括卤素原子和甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。

“保护基”旨在意指这样的基团，其选择性地封闭多官能化合物中的一个或多个反应位点，从而可以在另一个未保护的反应位点上选择性地进行化学反应，然后在选择性反应完成后可以容易地除去或脱保护所述基团。各种保护基公开于例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,NewYork(1999)中。

“溶剂化物”指与一个或多个药学上可接受的溶剂分子物理缔合的化合物。

“取代的”意指所提及的基团可以具有连接的一个或多个另外的基团(group)、基团(radical)或部分(moiety)，所述基团(group)、基团(radical)或部分(moiety)单独地和独立地选自例如酰基、烷基、烷基芳基、环烷基、芳基烷基、芳基、碳水化合物、碳酸酯、杂芳基、杂环烷基、异羟肟酸酯、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、氰基、卤代、羰基、酯、硫代羰基、异氰酸根合、硫氰酸根合、异硫氰酸根合、硝基、氧代、全卤代烷基、全氟烷基、磷酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酸基(sulfoxyl)、磺酸酯、脲和氨基，包括单取代和二取代的氨基，及其受保护的衍生物。取代基本身可以被取代，例如，环烷基取代基本身可以在其一个或多个环碳上具有卤素取代基。术语“任选取代的”意指被指定基团(group)、基团(radical)或部分(moiety)任选取代。

“硫烷基”指包括-S-(任选取代的烷基)，-S-(任选取代的芳基)、-S-(任选取代的杂芳基)和-S-(任选取代的杂环烷基)的基团。

“亚磺酰基”指包括-S(O)-H、-S(O)-(任选取代的烷基)、-S(O)-(任选取代的氨基)、-S(O)-(任选取代的芳基)、-S(O)-(任选取代的杂芳基)和-S(O)-(任选取代的杂环烷基)的基团。

“磺酰基”指包括-S(O

“磺酰胺基(sulfonamidyl)”或“磺酰胺基(sulfonamido)”指-S(＝O)

“磺酸基”指-S(＝O)

“磺酸酯”指-S(＝O)

本发明的化合物还包括那些化合物的结晶形式和无定形形式，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、非溶剂化多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及其混合物。“结晶形式”和“多晶型物”旨在包括化合物的所有结晶形式和无定形形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及其混合物，除非提及特定的结晶形式或无定形形式。

式A-D-Y的化合物

本发明提供了具有生物学性质的新颖化合物，其可用于治疗通常以异常炎症为特征的多种病况或疾病中的任一种，或者在存在出现这样的病况或疾病的风险的情况下进行预防。

在一个实施方案中，本发明涉及式A-D-Y的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一些实施方案中，本发明涉及式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，其中A选自如表1中定义的A

表1

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在一个实施方案中，本发明涉及式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，其中D选自如表2中定义的D

表2

n是0-12之间的整数。

在一个实施方案中，本发明涉及式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，其中Y选自如表3中定义的Y

表3

m是1-12之间的整数。

在一些实施方案中，本发明涉及式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，其中所述化合物具有抗炎、抗癌或抗血管生成作用。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一些实施方案中，A选自如表1中定义的A

在一个实施方案中，本发明涉及化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括化合物1或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，以及药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及化合物2或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括化合物2或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，以及药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及化合物3或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括化合物3或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，以及药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及化合物4或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括化合物4或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，以及药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及化合物5或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括化合物5或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，以及药学上可接受的赋形剂。

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在一个实施方案中，本发明涉及化合物6或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括化合物6或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，以及药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明涉及化合物7或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括化合物7或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，以及药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，本发明涉及如表4中描述的化合物10至107，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包括化合物10至107中的一种或多种，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

表4

治疗方法

本文所述的化合物和组合物可用于治疗疾病的方法。在一个实施方案中，本发明涉及在有需要的患者中治疗疾病或病症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一个实施方案中，患者或对象是哺乳动物，诸如人。在一个实施方案中，患者或对象是人。在一个实施方案中，患者或对象是动物，例如农场动物或伴侣动物。在一个实施方案中，患者或对象是犬科动物、猫科动物或马科动物。

在一些实施方案中，本发明涉及在有需要的患者中治疗疾病或病症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，其中A选自如表1中定义的A

在一些实施方案中，本发明涉及在有需要的患者中治疗疾病或病症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，其中D选自如表2中定义的D

在一些实施方案中，本发明涉及在有需要的患者中治疗疾病或病症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，其中Y选自如表3中定义的Y

在一些实施方案中，本发明涉及在有需要的患者中治疗疾病或病症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，其中所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药包括在还包括药学上可接受的赋形剂的药物组合物中。

在一些实施方案中，本发明涉及在有需要的患者中治疗疾病或病症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，其中所述疾病或病症是炎症疾病或病症、癌症、神经退行性疾病或病症、心血管疾病或病症、眼部疾病或病症或血管生成性疾病或病症。

在一些实施方案中，本发明涉及在有需要的患者中治疗癌症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，其中所述癌症是卵巢癌、结肠癌、白血病、胃癌、肺癌、胰腺癌或以K-Ras突变为特征的癌症。

在一些实施方案中，本发明涉及在有需要的患者中治疗癌症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，其中所述癌症对其它治疗剂是化学抗性的。

在一些实施方案中，本发明涉及在有需要的患者中治疗疾病或病症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，其中治疗包括抑制VEGF表达。

在一些实施方案中，本发明涉及在有需要的患者中治疗糖尿病性视网膜病的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。

在一些实施方案中，本发明涉及在有需要的患者中治疗眼中的炎症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶、或前药。

在一些实施方案中，本发明涉及在有需要的患者中治疗干眼病的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或其前药。

在一些实施方案中，本发明涉及在有需要的患者中治疗眼前部的疾病或病症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或其前药。

在一些实施方案中，本发明涉及在有需要的患者中治疗眼后部的疾病或病症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或其前药。

在一些实施方案中，本文所述的化合物和组合物可用于治疗与VEGF表达和/或K-Ras表达上调和/或下调相关的疾病的方法。

在一个实施方案中，本发明涉及在有需要的患者中治疗通过施用式A-D-Y的化合物而缓解的疾病的方法，包括以剂量单位形式向所述患者施用治疗有效量的式A-D-Y的化合物。在一个实施方案中，剂量单位包含生理上相容的载体介质。

在一个实施方案中，本发明涉及治疗通过向有需要的患者施用式A-D-Y的化合物而缓解的疾病的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式A-D-Y的化合物，其中所述疾病是癌症或炎性疾病。在一些实施方案中，疾病是类风湿性关节炎、心血管疾病、多发性硬化症、炎性肠病、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或急性肺损伤(ALI)。在一个实施方案中，疾病是过度增殖性疾病。在一些实施方案中，过度增殖性疾病是癌症。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、皮肤癌、结肠癌、黑色素瘤、恶性黑色素瘤、卵巢癌、脑癌、原发性脑癌、头-颈癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、头或颈癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、小细胞肺癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸癌、膀胱癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、泌尿生殖系统癌、甲状腺癌、食道癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、肾上腺癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌(malignant carcinoid carcinoma)、绒毛膜癌、蕈样真菌病、恶性高钙血症、宫颈增生、白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、毛细胞白血病、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西氏肉瘤、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、软组织肉瘤、骨原性肉瘤、原发性巨球蛋白血症或视网膜母细胞瘤等。在其它实施方案中，癌症是听神经瘤、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、脊索瘤、绒毛膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、胚胎癌、内皮细胞癌、室管膜瘤、上皮癌、食道癌、尤因氏瘤、纤维肉瘤、胃癌、多形胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、头颈癌、血管母细胞瘤、肝细胞瘤、肾癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤(lymphangioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、粘液肉瘤、鼻癌、神经母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌、胃癌、汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌、小细胞肺癌、喉癌、子宫癌、维尔姆斯瘤、血癌、急性红白血病、急性淋巴细胞性B细胞白血病、急性淋巴细胞性T细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性髓单核细胞白血病、急性非淋巴细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、急性未分化白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞白血病、毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、重链疾病、霍奇金病、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、真性红细胞增多症或华氏巨球蛋白血症。

在一些实施方案中，通过本文所述的化合物和组合物治疗的过度增殖性疾病(例如，癌症)包括具有VEGF和/或K-Ras相关蛋白表达的细胞。

在一个实施方案中，本发明涉及在有需要的患者中治疗疾病或病症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，以及一种或多种另外的治疗剂，包括化学治疗剂和/或免疫治疗剂。

在一个实施方案中，本发明涉及在有需要的患者中治疗疾病或病症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，以及一种或多种另外的治疗剂，包括抗生素。在一些实施方案中，抗生素可包括四环素、金霉素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、土霉素、氯霉素、庆大霉素和红霉素中的一种或多种。其它抗生素包括氨基糖苷、氨苄青霉素、羧苄青霉素、头孢唑啉、头孢菌素、氯霉素、克林霉素、扁枝衣霉素、庆大霉素、卡那霉素、脂肽、甲氧西林、萘夫西林、新生霉素、噁唑烷酮类、青霉素、喹诺酮类、利福平、链阳菌素、链霉素、磺胺甲噁唑、磺胺、甲氧苄啶和万古霉素。在一些实施方案中，式A-D-Y的化合物不抑制、阻碍或以其它方式延迟或防止抗生素(例如共同施用的抗生素)的功效。在一些实施方案中，抗生素不抑制、阻碍或以其它方式延迟或防止式A-D-Y的化合物(例如共同施用的式A-D-Y的化合物)的功效。

在一个实施方案中，本发明涉及在有需要的患者中治疗疾病或病症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，以及一种或多种另外的治疗剂，包括抗生素，包括眼部炎性病况的局部治疗。眼睛的炎性病况时常发生。经常，当眼睛发炎时，临床上很难评估炎症是否是由于感染原、非感染的原因或两者。由于这两种病因的治疗方法不同，因此在一些实施方案中，需要及时治疗，因为如果不治疗，这些疾病或病症可能对眼睛造成灾难性后果。在一些实施方案中，在眼睛中存在感染风险和/或可能存在细菌时，指示将药物与抗感染成分组合使用。在一些实施方案中，将有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药与一种或多种另外的治疗剂在滴眼剂制剂或眼药膏制剂中组合。在一些实施方案中，另外的治疗剂是硫酸新霉素。在一些实施方案中，另外的治疗剂是硫酸多粘菌素B。在一些实施方案中，另外的治疗剂是抗炎剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是地塞米松。在一些实施方案中，另外的治疗剂是可的松或其它皮质类固醇。在一些实施方案中，另外的治疗剂是妥布霉素。在一些实施方案中，将有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药与一种或多种另外的治疗剂在滴眼剂制剂或眼药膏制剂中组合，地塞米松除外。

术语“具有降低的角膜融解风险的化合物”指与已知会引起角膜融解的NSAID(例如双氯芬酸(参见例如Julianne,C.等人“Corneal Melting Associated with Use ofTopical Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs after Ocular Surgery,”(2000)118:1129-1132))相比，在大约相同剂量在接受治疗的患者中不太可能引起角膜融解的化合物。在一些实施方案中，式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药是具有降低的角膜融解风险的化合物。

本文所述的化合物和组合物可用于治疗眼睛的疾病的方法中。一个例子是卵巢癌。卵巢癌是最致命的妇科癌症，影响所有年龄段的女性。大约95％是上皮性卵巢癌(在此称为OvCa)；生殖细胞肿瘤和性索-间质肿瘤构成其余部分。晚期肿瘤患者的5年生存率仅为17％-28％。

对于少数卵巢癌患者而言，手术具有疗效。所有其它患者均用细胞减灭术加顺铂和紫杉醇联合的化疗进行治疗，这实现了～80％的响应率。大约70％的III或IV期卵巢癌患者在5年内复发，并且出现了耐药性。无复发间隔>6个月的患者被视为“对顺铂敏感”，而那些在初始治疗后6个月内进展或复发的患者被视为“对顺铂是抗性的”。具有抗性的疾病患者用其它药剂治疗，诸如脂质体阿霉素、吉西他滨、拓扑替康或依托泊苷。这些药物的总响应率为10％-25％，且响应持续时间短。

可用药物已达到治疗上限。在过去的20年期间，总生存期的延长很缓慢。令人遗憾的是，最近针对卵巢癌的靶向疗法，例如PARP抑制剂、抗TNF抗体和叶酸拮抗剂，最小程度地延长或根本没有延长总生存期。因此，需要新型药剂来改善晚期卵巢癌的结果。

本文所述的化合物和组合物可用于治疗眼睛的疾病的方法中。在一些实施方案中，通过本文所述的化合物、组合物、方法和试剂盒治疗的眼睛的疾病包括干眼病和视网膜病。在一些实施方案中，视网膜病可以包括糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、VEGF视网膜病、年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞和/或高血压性视网膜病。在某些实施方案中，视网膜病可以是糖尿病性视网膜病。

干眼病(DED)是一种眼表的多因素疾病，其特征在于泪膜稳态的丧失，并伴有眼部症状。DED中的泪膜是异常的，由以下三个原因中的一个或多个引起：眼泪产生减少；眼泪蒸发增加；或眼泪的粘液或脂质异常。DED的临床表现的严重程度不同：从非常轻度到降低进行需要视觉注意力的活动(诸如阅读和驾驶)的能力从而严重影响患者的生活质量的程度。鉴于其在全球范围内的分布以及缺乏对其诊断的单一确定性测试或标准的一致，DED的患病率数据各不相同。对其患病率的最佳估计是15％(女性为17.9％，和男性为10.5％)；一些作者认为甚至15％都被低估了。

DED是一种炎性疾病，其发病机理正在广泛研究中。例如，泪腺功能障碍、慢性刺激性压力或全身性自身免疫性疾病可导致眼部炎症。继而，炎症引起负责眼泪分泌的细胞的功能障碍或死亡，从而建立恶性循环，无论是否受到最初的损害，这都会导致眼表疾病。DED中对炎性过程的重要贡献是：(1)促炎细胞因子的激活；眼泪高渗透压，其通过MAPK刺激炎症介质；(2)基质金属蛋白酶(MMPs)，其裂解角膜上皮基底膜的成分和紧密连接蛋白；(3)趋化因子，其募集附近的响应性细胞；和(4)T细胞，其可通过吸引炎性细胞(例如在干燥综合征中)来放大级联反应。

DED的治疗取决于其临床严重程度。非常轻度疾病的症状通常使用人工泪液治疗，人工泪液可提供部分缓解，但不抑制炎症。晚期疾病使用免疫抑制剂环孢菌素、最近批准的整联蛋白拮抗剂立他斯特(lifitegrast)、泪管塞或(罕见地)皮质类固醇来治疗。非甾体抗炎药(NSAID)在DES中不起作用。

糖尿病性视网膜病指在糖尿病患者中发生的视网膜变化。这些变化影响视网膜的小血管，并可能通过几种不同的途径导致视力丧失。黄斑水肿(定义为视网膜增厚和涉及黄斑的水肿)在糖尿病性视网膜病的任何阶段均可发生。糖尿病性视网膜病是视力丧失的最常见原因之一。血管内皮生长因子(VEGF)由缺血性视网膜分泌。VEGF导致(a)血管通透性增加，从而导致视网膜肿胀/水肿，以及(b)血管生成—新血管形成。在一些实施方案中，抑制VEGF的药剂可以控制糖尿病性视网膜病。

除糖尿病性视网膜病外，几种其它眼部疾病的特征在于主要依赖于VEGF的异常血管现象。鉴于VEGF在这些病症中的作用，控制VEGF是预防和治疗它们的一种方法。其中最突出的是年龄相关性黄斑变性(AMD)，这是视网膜中央部位(黄斑)的变性疾病，主要导致中央视力丧失。诸如驾驶、阅读、看电视和进行日常生活活动等活动需要中央视力。出于临床目的，AMD被分类为干性(萎缩性)或湿性(新生血管性或渗出性)。湿性AMD，也称为脉络膜新血管形成，其特征在于异常血管(通常从脉络膜循环和不经常地从视网膜循环)生长到视网膜下腔。这些异常的血管渗漏，导致视网膜下的视网膜下液和/或血液的集合。

视网膜静脉阻塞(RVO)是全世界老年人视力丧失的重要原因。RVO的重要组成部分是其影响视力的继发性并发症，包括黄斑水肿、视网膜新血管形成和前段新血管形成。VEGF在这些视力决定性并发症中起着至关重要的作用。严重(缺血性)视网膜中央静脉阻塞的患者发生新血管性青光眼的风险特别高，通常在诊断的头几个月内，并且在此期间应至少每月观察前段新血管形成的发展。确实，患有严重(缺血性)视网膜中央静脉阻塞的患者发生新血管性青光眼的风险特别高，并且被密切观察到前段新血管形成的发展。假设RVO患者中的VEGF抑制剂通过降低血管通透性来限制黄斑水肿并改善视力。

不希望受任何特定理论的束缚，本发明至少部分基于与式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药和抗感染剂的组合有关的一些出人意料的观察结果。在一些实施方案中，这样的组合可以用于治疗眼部病况。在一些实施方案中，式A-D-Y的化合物中的某些化学部分，例如“A”，是与非甾体抗炎活性化合物(NSAID)有关的残基。然而，在一些实施方案中，当施用于眼睛时，式A-D-Y的化合物表现得不像NSAID。例如，在一些实施方案中，式A-D-Y的化合物不抑制眼睛中前列腺素的合成，而使用NSAID通常抑制眼睛中前列腺素的合成。在其它实施方案中，式A-D-Y的化合物不引起角膜融解，角膜融解是NSAID的眼部施用的并发症，并且其通常禁止或限制了局部眼科NSAID的使用。然而，本发明的式A-D-Y的化合物出人意料地具有类似于NSAID的有益的镇痛性质。在一些实施方案中，本发明的式A-D-Y的化合物提供角膜镇痛作用。在一些实施方案中，本发明的式A-D-Y的化合物提供短期角膜镇痛作用。因此，在一些实施方案中，本发明的式A-D-Y的化合物提供与各种眼科疾病或病症有关的眼部不适的症状缓解。在一些实施方案中，本发明的式A-D-Y的化合物不抑制组合施用的抗生素的抗菌功效。

可以使用本领域已知的和本文所述的各种模型来测试本文所述的化合物和化合物的组合在治疗所指示的疾病或病症中的功效，所述模型为治疗人疾病提供指导。所描述的任何和所有治疗方法都可以包括医学随访，以确定在接受本文所述的化合物和/或组合物的治疗的对象中带来的治疗或预防作用。

药物组合物

在一个实施方案中，提供活性药物成分或活性药物成分的组合，诸如本发明的式A-D-Y的任何化合物，作为药学上可接受的组合物。

在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药以及生理上相容的载体介质，其用于治疗通过在有需要的患者中施用式A-D-Y的化合物而缓解的疾病。

在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的用于治疗通过在有需要的患者中施用式A-D-Y的化合物而缓解的疾病的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，以及生理上相容的载体介质，其中所述疾病是癌症或炎性疾病。在一个实施方案中，疾病是类风湿性关节炎、心血管疾病、多发性硬化症、炎性肠病、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或急性肺损伤(ALI)。在一个实施方案中，疾病是癌症，诸如听神经瘤、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、脊索瘤、绒毛膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、胚胎癌、内皮细胞癌、室管膜瘤、上皮癌、食道癌、尤因氏瘤、纤维肉瘤、胃癌、多形胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、头颈癌、血管母细胞瘤、肝细胞瘤、肾癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、粘液肉瘤、鼻癌、神经母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌、胃癌、汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌、小细胞肺癌、喉癌、子宫癌、维尔姆斯瘤、血癌、急性红白血病、急性淋巴细胞性B细胞白血病、急性淋巴细胞性T细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性髓单核细胞白血病、急性非淋巴细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、急性未分化白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞白血病、毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、重链疾病、霍奇金病、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、真性红细胞增多症或华氏巨球蛋白血症。

在一些实施方案中，可以将本文所述的组合物配制为局部施用于眼睛和周围组织，特别是施用于眼睛的内表面和眼睑的内表面，包括例如角膜、结膜和巩膜。例如，可以将这样的组合物配制成滴注施用、施用至结膜囊和结膜施用的制剂。特别地，本文所述的组合物可以配制成滴眼剂。这样的滴眼剂制剂可以包括适于向眼睛施用的液体或半固体药物组合物。滴眼剂组合物的典型实例是逐滴施用于眼睛的眼用溶液。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物中提供的每种活性药物成分(诸如本发明的式A-D-Y的任何化合物)的浓度小于例如药物组合物的100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物中提供的每种活性药物成分(诸如本发明的式A-D-Y的任何化合物)的浓度大于药物组合物的90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、125％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物中提供的每种活性药物成分(诸如本发明的式A-D-Y的任何化合物)的浓度在药物组合物的约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％或约1％至约10％w/w、w/v或v/v的范围内。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物中提供的每种活性药物成分(诸如本发明的式A-D-Y的任何化合物)的浓度在药物组合物的约0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％、约0.1％至约0.9％w/w、w/v或v/v的范围内。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物中提供的每种活性药物成分(诸如本发明的式A-D-Y的任何化合物)的浓度为约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、大约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物中提供的每种活性药物成分(诸如本发明的式A-D-Y的任何前述化合物)的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物中提供的每种活性药物成分(诸如本发明的式A-D-Y的任何化合物)的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5g、3g、3.5g、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。

根据本发明的每种活性药物成分在宽剂量范围内都是有效的。例如，在成年人的治疗中，剂量独立地为每天0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg，每天5至40mg的剂量是可以使用的剂量的实例。确切剂量将取决于施用途径、化合物的施用形式、待治疗对象的性别和年龄、待治疗对象的体重以及主治医师的偏好和经验。如果合适，也可以使用临床上确定的本发明的式A-D-Y的化合物的剂量。

在一个实施方案中，药物组合物中两种活性药物成分的摩尔比为10∶1至1∶10、优选2.5∶1至1∶2.5、且更优选约1∶1的范围。在一个实施方案中，药物组合物中两种活性药物成分的摩尔比的重量比选自20：1、19：1、18：1、17：1、16：1、15：1、14：1、13：1、12：1、11：1、10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1:10、1:11、1:12、1：13、1：14、1：15、1：16、1：17、1：18、1：19和1:20。在一个实施方案中，药物组合物中两种活性药物成分的摩尔比的重量比选自20：1、19：1、18：1、17：1、16：1、15：1、14：1、13：1、12：1、11：1、10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1:10、1:11、1:12、1：13、1：14、1：15、1：16、1：17、1：18、1：19和1:20。

在一个实施方案中，本文所述的药物组合物，诸如本发明的式A-D-Y的任何化合物，用于治疗炎症疾病或病症、癌症、神经退行性疾病或病症、心血管疾病或病症、眼部疾病或病症或血管生成性疾病或病症。在一个实施方案中，本文所述的药物组合物，诸如本发明的式A-D-Y的任何化合物，用于治疗卵巢癌、结肠癌、白血病、胃癌、肺癌、胰腺癌或以K-Ras突变为特征的癌症。在一个实施方案中，本文所述的药物组合物，诸如本发明的式A-D-Y的任何化合物，用于治疗对其它治疗剂例如顺铂或紫杉醇具有化学抗性的癌症。在一个实施方案中，本文所述的药物组合物，诸如本发明的式A-D-Y的任何化合物，用于治疗糖尿病性视网膜病。

在一个实施方案中，本文所述的药物组合物，诸如本发明的式A-D-Y的任何化合物，用于治疗与VEGF和/或K-Ras的过表达或上调和/或下调有关的过度增殖性病症。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物用于治疗与VEGF和/或K-Ras的过表达或上调和/或下调相关的癌症，诸如胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、皮肤癌、结肠癌、黑色素瘤、恶性黑色素瘤、卵巢癌、脑癌、原发性脑癌、头-颈癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、头或颈癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、小细胞肺癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸癌、膀胱癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、泌尿生殖系统癌、甲状腺癌、食道癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、肾上腺癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌、绒毛膜癌、蕈样真菌病、恶性高钙血症、宫颈增生、白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、毛细胞白血病、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西氏肉瘤、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、软组织肉瘤、骨原性肉瘤、原发性巨球蛋白血症或视网膜母细胞瘤。

在一个实施方案中，本发明包括用于在有需要的患者中治疗眼部病况的组合物，其中所述眼部病况选自干眼病和视网膜病，所述组合物包含治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一些实施方案中，本文所述的组合物包括药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本文所述的组合物包括增溶剂、醇、酸和防腐剂中的一种或多种。

在一些实施方案中，本文所述的组合物包括增溶剂和醇。在一些实施方案中，本文所述的组合物包括增溶剂和酸。在一些实施方案中，本文所述的组合物包括增溶剂和防腐剂。在一些实施方案中，本文所述的组合物包括增溶剂、醇和酸。在一些实施方案中，本文所述的组合物包括增溶剂、醇、酸和防腐剂。

在一些实施方案中，本发明的组合物可以包括按重量计约0.5％至约75％、或约0.5％至约70％、或约0.5％至约65％、或约0.5％至约60％、或约0.5％至约55％、或约0.5％至约50％、或约0.5％至约45％、或约0.5％至约40％、或约0.5％至约35％、或约0.5％至约30％、或约0.5％至约25％、或约0.5％至约20％、或约0.5％至约15％、或约0.5％至约10％、或约0.5％至约9％、或约0.5％至约8％、或约0.5％至约7％、或约0.5％至约6％、或约0.5％至约5％、或约0.5％至约4％、或约0.5％至约3％、或约0.5％至约2％、或约0.5％至约1％的量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。

在一些实施方案中，增溶剂是维生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)。在一些实施方案中，本文所述的组合物包括按重量计约0.5％至约75％、或约1％至约70％、或约1％至约65％、或约1％至约60％、或约1％至约55％、或约1％至约50％、或约1％至约45％、或约1％至约40％、或约1％至约35％、或约1％至约30％、或约1％至约25％、或约1％至约20％、或约1％至约15％、或约1％至约10％、或约1％约5％的量的增溶剂。

在一些实施方案中，醇是糖醇，诸如甘露醇。在一些实施方案中，本文所述的组合物包括按重量计约0.5％至约75％、或约0.5％至约70％、或约0.5％至约65％、或约0.5％至约60％、或约0.5％至约55％、或约0.5％至约50％、或约0.5％至约45％、或约0.5％至约40％、或约0.5％至约35％、或约0.5％至约30％、或约0.5％至约25％、或约0.5％至约20％、或约0.5％至约15％、或约0.5％至约10％、或约0.5％至约9％、或约0.5％至约8％、或约0.5％至约7％、或约0.5％至约6％、或约0.5％至约5％、或约0.5％至约4％、或约0.5％至约3％、或约0.5％至约2％、或约0.5％至约1％的量的醇。

在一些实施方案中，酸是硼酸。在一些实施方案中，本文所述的组合物包括按重量计约0.5％至约75％、或约0.5％至约70％、或约0.5％至约65％、或约0.5％至约60％、或约0.5％至约55％、或约0.5％至约50％、或约0.5％至约45％、或约0.5％至约40％、或约0.5％至约35％、或约0.5％至约30％、或约0.5％至约25％、或约0.5％至约20％、或约0.5％至约15％、或约0.5％至约10％、或约0.5％至约9％、或约0.5％至约8％、或约0.5％至约7％、或约0.5％至约6％、或约0.5％至约5％、或约0.5％至约4％、或约0.5％至约3％、或约0.5％至约2％、或约0.5％至约1％的量的酸。

在一些实施方案中，防腐剂是聚季铵盐1(polyquad)。在一些实施方案中，本文所述的组合物包括按重量计约0.001％至约5％、或约0.001％至约4％、或约0.001％至约3％、或约0.001％至约2％、或约0.001％至约1％、或约0.001％至约0.5％、或约0.001％至约0.1％、或约0.001％至约0.009％、或约0.001％至约0.008％、或约0.007％、或约0.001％至约0.006％、或约0.001％至约0.005％的量的防腐剂。

在一些实施方案中，本文所述的组合物可以包括胶凝赋形剂，例如结冷胶或藻酸钠。在一些实施方案中，本文所述的组合物包括按重量计约0.5％至约20％、或约0.1％至约15％、或约0.1％至约10％、或约0.1％至约9％、或约0.1％至约8％、或约0.1％至约7％、或约0.1％至约6％、或约0.1％至约5％、或约0.1％至约4％、或约0.1％至约3％、或约0.1％至约2％、或约0.1％至约1％、或约0.1％至约0.9％、或约0.1％至约0.8％、或约0.1％至约0.7％、或约0.1％至约0.6％、或约0.1％至约0.5％的量的胶凝赋形剂。

在一些实施方案中，本文所述的组合物可包括泊洛沙姆。在一些实施方案中，本文所述的组合物包括按重量计约1％至约75％、或约1％至约70％、或约1％至约65％、或约1％至约60％、或约1％至约55％、或约1％至约50％、或约1％至约45％、或约1％至约40％、或约1％至约35％、或约1％至约30％、或约1％至约25％、或约1％至约20％、或约1％至约15％、或约1％至约10％、或约1％至约9％、或约1％至约8％、或约1％至约7％、或约1％至约6％、或约1％至约5％、或约1％至约4％、或约1％至约3％、或约1％至约2％的量的泊洛沙姆。

在一些实施方案中，本文所述的组合物包括表面活性剂，诸如吐温80或硬脂酸聚乙二醇。在一些实施方案中，本文所述的组合物包括按重量计约0.01％至约20％、或约0.01％至约15％、或约0.01％至约10％、或约0.01％至约9％、或约0.01％至约8％、或约0.01％至约7％、或约0.01％至约6％、或约0.01％至约5％、或约0.01％至约4％、或约0.01％至约3％、或约0.01％至约2％、或约0.01％至约1％、或约0.01％至约0.5％、或约0.01％至约0.1％、或约0.01％至约0.09％、或约0.01％至约0.08％、或约0.07％、或约0.01％至约0.06％、或约0.01％至约0.05％的量的表面活性剂。

在一些实施方案中，本文所述的组合物包括环糊精，例如(2-羟丙基)-β-环糊精。在一些实施方案中，本文所述的组合物包括按重量计约0.5％至约95％、或约0.5％至约90％、或约0.5％至约85％、或约0.5％至约80％、或约0.5％至约75％、或约0.5％至约70％、或约0.5％至约65％、或约0.5％至约60％、或约0.5％至约55％、或约0.5％至约50％、或约0.5％至约45％、或约0.5％至约40％、或约0.5％至约35％、或约0.5％至约30％、或约0.5％至约25％、或约0.5％至约20％、或约0.5％至约15％、或约0.5％至约10％、或约0.5％至约9％、或约0.5％至约8％、或约0.5％至约7％、或约0.5％至约6％、或约0.5％至约5％、或约0.5％至约4％、或约0.5％至约3％、或约0.5％至约2％、或约0.5％至约1％的量的环糊精。

在一个实施方案中，本文所述的组合物可包括治疗有效量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，以及胶凝赋形剂(例如结冷胶或藻酸钠)、泊洛沙姆、增溶剂(例如维生素E TPGS)、表面活性剂(例如吐温80或硬脂酸聚乙二醇)、聚醚(例如聚乙二醇、丙二醇、Cremophor)和环糊精(例如(2-羟丙基)-β-环糊精)中的一种或多种。在一些实施方案中，这样的制剂可以允许局部施用后将PS递送至眼前段。在一些实施方案中，这样的制剂可以用于将PS以足以治疗与这样的眼前段相关的本文所述疾病的量(即治疗有效量)递送至眼前段。

在某些实施方案中，如通过HPLC测定的，在1小时后分布到组织中的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药的总量的相当一部分在特定的或靶向的组织或区域中。在某些实施方案中，角膜、结膜、房水、玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜、泪腺和晶状体(称为眼睛的组织或区域)中的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药的总量的大于30％可存在于眼睛的单个组织或区域。在某些实施方案中，角膜、结膜、房水、玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜、泪腺和晶状体中的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药的总量的大于30％可存在于单个组织或区域。在某些实施方案中，角膜、结膜、房水、玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜、泪腺和晶状体中的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药的总量的大于40％可存在于单个组织或区域。在某些实施方案中，角膜、结膜、房水、玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜、泪腺和晶状体中的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药的总量的大于50％可存在于单个组织或区域。在某些实施方案中，角膜、结膜、房水、玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜、泪腺和晶状体中的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药的总量的大于60％可存在于单个组织或区域。在某些实施方案中，角膜、结膜、房水、玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜、泪腺和晶状体中的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药的总量的大于70％可存在于单个组织或区域。在某些实施方案中，角膜、结膜、房水、玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜、泪腺和晶状体中的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药的总量的大于80％可存在于单个组织或区域。在某些实施方案中，角膜、结膜、房水、玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜、泪腺和晶状体中的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药的总量的大于90％可存在于单个组织或区域。

如本文所用，被描述为按重量计“约0％”的量应理解为大于0％的量。

以下描述非限制性药物组合物及其制备方法。

用于口服施用的药物组合物

在一个实施方案中，本发明提供用于口服施用的药物组合物，其含有活性药物成分或活性药物成分的组合，诸如本文所述的式A-D-Y的化合物，以及适合于口服施用的药物赋形剂。

在一些实施方案中，本发明提供了用于口服施用的固体药物组合物，其含有：(i)有效量的活性药物成分或活性药物成分的组合，和(ii)适合于口服施用的药物赋形剂。在选定的实施方案中，组合物还包含(iii)有效量的第三活性药物成分，和任选地(iv)有效量的第四活性药物成分。

在一些实施方案中，药物组合物可以是适合口服的液体药物组合物。适用于口服施用的本发明的药物组合物可以呈现为离散剂型，诸如胶囊、小药囊或片剂、或液体或分别含有预定量的粉末或颗粒形式的活性成分的气溶胶喷雾、溶液、或在水性或非水性液体中的混悬剂、水包油型乳剂、油包水型液体乳剂、用于重构的粉剂、用于口服的粉剂、瓶(包括粉剂或瓶装液体)、口服溶解膜剂(orally dissolving film)、锭剂、糊剂、管(tube)、口胶剂(gums)和药包(pack)。这样的剂型可以通过任何药学方法制备，但是所有方法都包括使活性成分与构成一种或多种必要成分的载体结合的步骤。一般而言，组合物如下制备：使活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀和密切混合，且然后如果必要，将产物成型成所需呈现形式。例如，片剂可以通过压制或模制来制备，任选地与一种或多种辅助成分一起。可以通过在合适的机器中将自由流动形式的活性成分诸如粉末或颗粒压缩来制备压制的片剂，任选地与赋形剂诸如但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。

本发明还包括无水药物组合物和剂型，因为水可以促进某些化合物的降解。例如，在制药领域中可以添加水(例如5％)作为模拟长期储存的手段，以便确定诸如保存期限或制剂随时间的稳定性的特征。本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或低水分含量的成分和低水分或低湿度条件来制备。如果期望在制造、包装和/或储存期间与水分和/或湿气充分接触，则可以使含有乳糖的本发明的药物组合物和剂型为无水的。可以制备和储存无水药物组合物，从而保持其无水性质。因此，无水组合物可以使用已知的防止暴露于水的材料包装，使得它们可以被包括在合适的配方试剂盒(formulary kit)中。合适的包装的例子包括但不限于气密的箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和条状包装。

可以根据常规药物混配技术将每种活性药物成分与药物载体合并为紧密混合物。载体可以采取多种形式，这取决于施用所需的制剂形式。在制备用于口服剂型的组合物时，可以将任何常用的药物介质用作载体，诸如，例如，在口服液体制剂(诸如混悬剂、溶液和酏剂)或气雾剂的情况下使用水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等，或在口服固体制剂的情况下可以使用载体诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，在一些实施方案中，不使用乳糖。例如，对固体口服制剂，合适的载体包括粉剂、胶囊和片剂。如果需要的话，片剂可以通过标准的水性或非水性技术包衣。

适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶，诸如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、黄蓍胶粉、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及其混合物。

用于本文公开的药物组合物和剂型的合适填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预糊化淀粉及其混合物。

崩解剂可用于本发明的组合物中以提供当暴露于水性环境时崩解的片剂。太多的崩解剂可能会产生在瓶中崩解的片剂。太少可能不足以发生崩解，从而改变了活性成分从剂型中释放的速率和程度。因此，可以使用既不会太少也不会太多而有害地改变活性成分的释放的足够量的崩解剂来形成本文公开的化合物的剂型。崩解剂的使用量可以根据制剂的类型和施用方式而变化，并且对于本领域普通技术人员而言可以容易地辨别。可以在药物组合物中使用约0.5至约15重量％的崩解剂，或约1至约5重量％的崩解剂。可用于形成本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预糊化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶或其混合物。

可用于形成本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯(ethylaureate)、琼脂或其混合物。另外的润滑剂包括例如syloid硅胶、合成二氧化硅的凝聚型气雾剂、硅化的微晶纤维素或其混合物。可以任选地以小于药物组合物的约0.5％或小于约1％(按重量计)的量添加润滑剂。

当需要含水混悬剂和/或酏剂用于口服施用时，可以将活性药物成分与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料，以及如果需要，乳化剂和/或助悬剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或其各种组合合并。

片剂可以是未包衣的或通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供经较长时期的持续作用。例如，可以采用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者作为软明胶胶囊呈现，其中活性成分与水或油媒介物例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

可用于形成本发明的药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其混合物。即，可以使用亲水性表面活性剂的混合物，可以使用亲脂性表面活性剂的混合物，或者可以使用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。

合适的亲水性表面活性剂一般可具有至少10的HLB值，而合适的亲脂性表面活性剂一般可具有约10或小于约10的HLB值。用于表征非离子两亲化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水-亲脂平衡(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂更亲脂或更疏水，且在油中具有更大的溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂更亲水，且在水溶液中具有更大的溶解度。亲水性表面活性剂一般被认为是HLB值大于约10的那些化合物，以及一般不适用于HLB量表的阴离子、阳离子或两性离子化合物。类似地，亲脂性(即疏水性)表面活性剂是HLB值等于或小于约10的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅是一般用于使得能够配制工业、药物和化妆品乳剂的粗略指导。

亲水性表面活性剂可以是离子型的或非离子型的。合适的离子型表面活性剂包括但不限于烷基铵盐、夫西地酸盐、氨基酸的脂肪酸衍生物、寡肽和多肽、氨基酸的甘油酯衍生物、寡肽和多肽、卵磷脂和氢化卵磷脂、溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂、磷脂及其衍生物、溶血磷脂及其衍生物、肉碱脂肪酸酯盐、烷基硫酸酯的盐、脂肪酸盐、多库酯钠、酰基-乳酸酯(acyl-lactylates)、单-和二-乙酰化的酒石酸单甘油酯和二甘油酯、琥珀酰化的单甘油酯和二甘油酯、柠檬酸的单甘油酯和二甘油酯及其混合物。

在上述组中，离子型表面活性剂包括例如卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物、肉碱脂肪酸酯盐、烷基硫酸酯的盐、脂肪酸盐、多库酯钠、酰基乳酸酯、单-和二-乙酰化的酒石酸单甘油酯和二甘油酯、琥珀酰化的单甘油酯和二甘油酯、柠檬酸的单甘油酯和二甘油酯及其混合物。

离子型表面活性剂可以是离子化形式的卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酸酯、硬脂酰2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰单甘油酯、单/二乙酰化的酒石酸单甘油酯/二甘油酯、柠檬酸的单甘油酯/二甘油酯、胆酰肌氨酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻醇酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、四鲸蜡基硫酸酯(teracecyl sulfate)、多库酯、月桂酰肉碱、棕榈酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱及其盐和混合物。

亲水性非离子型表面活性剂可包括但不限于烷基葡糖苷、烷基麦芽糖苷、烷基硫代葡糖苷、月桂基聚乙二醇甘油酯、聚氧化烯烷基醚诸如聚乙二醇烷基醚、聚氧化烯烷基酚诸如聚乙二醇烷基酚、聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯诸如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧化烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯诸如聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯、多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一种成员的亲水性酯交换产物、聚氧乙烯甾醇、其衍生物和类似物、聚氧乙烯化维生素及其衍生物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯，和多元醇与甘油三酯、植物油和氢化植物油中的至少一种成员的亲水性酯交换产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖。

其它亲水性非离子型表面活性剂包括但不限于PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25甘油三油酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-20甘油硬脂酸酯、PEG-20甘油油酸酯、PEG-30甘油油酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇油酸酯、PEG-80脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚(oleyl ether)、POE-20油基醚、POE-20硬脂基醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油-10油酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG 10-100壬基苯酚系列、PEG 15-100辛基苯酚系列和泊洛沙姆。

合适的亲脂性表面活性剂仅作为实例包括：脂肪醇、甘油脂肪酸酯、乙酰化甘油脂肪酸酯、低级醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯、甾醇和甾醇衍生物、聚氧乙烯化甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇烷基醚、糖酯、糖醚、甘油单酯和甘油二酯的乳酸衍生物、多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一种成员的疏水性酯交换产物、油溶性维生素/维生素衍生物及其混合物。在这一组中，优选的亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或者是多元醇与植物油、氢化植物油和甘油三酯中的至少一种成员的疏水性酯交换产物。

在一个实施方案中，组合物可以包括增溶剂以确保本发明化合物的良好增溶和/或溶解并且使本发明化合物的沉淀最小化。这对于非口服使用的组合物(例如注射用组合物)尤其重要。也可以添加增溶剂以增加亲水性药物和/或其它组分诸如表面活性剂的溶解度，或保持组合物为稳定或均匀的溶液或分散体。

合适的增溶剂的实例包括但不限于以下物质：醇和多元醇，诸如乙醇、异丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露醇、二乙二醇单乙醚、二甲基异山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物、平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇醚，诸如四氢糠醇PEG醚(glycofurol)或甲氧基PEG、酰胺和其它含氮化合物，诸如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮、酯诸如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋精、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体，以及本领域已知的其它增溶剂，诸如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、N-甲基吡咯烷酮、单辛精、二乙二醇单乙醚和水。

也可以使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氢呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇单乙醚、丙二醇和二甲基异山梨醇。特别优选的增溶剂包括山梨糖醇、甘油、三醋精、乙醇、PEG-400、四氢呋喃聚乙二醇醚和丙二醇。

可以包括的增溶剂的量没有特别限制。给定的增溶剂的量可以限于生物可接受的量，其可以由本领域技术人员容易地确定。在某些情况下，包括远超出生物可接受量的增溶剂的量可能是有利的，例如使药物的浓度最大化，在将组合物提供给患者之前使用常规技术(诸如蒸馏或蒸发)除去过量的增溶剂。因此，如果存在，基于药物和其它赋形剂的总重量，增溶剂的重量比可以为10重量％、25重量％、50重量％、100重量％或多达约200重量％。如果需要，也可以使用非常少量的增溶剂，诸如5％、2％、1％或甚至更少。典型地，增溶剂的存在量可以为约1重量％至约100重量％，更典型为约5重量％至约25重量％。

组合物可以进一步包括一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。这样的添加剂和赋形剂包括但不限于：去粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂、调味剂、着色剂、增香剂(odorant)、遮光剂、助悬剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂及其混合物。

另外，可将酸或碱掺入组合物中以促进加工、增强稳定性或出于其它原因。药学上可接受的碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成二水方解石、氢氧化铝镁、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)等。也合适的是作为药学上可接受的酸的盐的碱，所述酸诸如乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢喹磺酸(hydroquinosulfonic acid)、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。也可以使用多质子酸盐，诸如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱是盐时，阳离子可以是任何方便且药学上可接受的阳离子，诸如铵、碱金属和碱土金属。实例可以包括但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。

合适的酸是药学上可接受的有机或无机酸。合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。合适的有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢喹磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸和尿酸。

用于注射的药物组合物

在一些实施方案中，提供用于注射的药物组合物，其含有活性药物成分或活性药物成分的组合，诸如式A-D-Y的化合物，以及适合注射的药物赋形剂。

可以掺入本发明组合物以通过注射施用的形式包括水性或油性混悬剂或乳剂，含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油、以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液和类似的药物媒介物。

盐水中的水溶液也通常用于注射。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇和液体聚乙二醇(及其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。适当的流动性可以以下述方式维持：例如，通过使用包衣(诸如卵磷脂)以维持所需的粒度(在分散体的情况下)和通过使用表面活性剂。通过不同的抗细菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞，可以防止微生物的作用。

通过将所需量的活性药物成分或活性药物成分的组合与如上列出的各种其它成分(根据需要)一起掺入适当的溶剂中、然后过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。一般而言，分散体通过将各种无菌活性成分掺入无菌媒介物中来制备，所述无菌媒介物含有基础分散介质和来自上文列出的那些所需其它成分。就用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言，某些合意的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这些技术从其先前已无菌过滤的溶液中产生活性成分加任何另外的所需成分的粉末。

用于局部递送的药物组合物

在一些实施方案中，提供了用于透皮递送的药物组合物，其含有活性药物成分或活性药物成分的组合，诸如本文所述的式A-D-Y的化合物，以及适合于局部(例如透皮递送或经角膜递送)的药物赋形剂。本领域已知的任何眼用药物递送系统可用于递送本发明的化合物和组合物(Patel等人，“Ocular drug delivery systems:An overview,”World JPharmacol.2013；2(2):47–64)。

可以将本发明的组合物配制成适合于局部或局部施用的固体、半固体或液体形式的制剂，诸如凝胶剂、水溶性胶冻剂、乳膏、洗剂、混悬剂、泡沫剂、粉剂、浆液、软膏、溶液、油剂、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳剂、盐溶液、基于二甲基亚砜(DMSO)的溶液。通常，具有较高密度的载体能够提供迁延暴露于活性成分的区域。相反，溶液制剂可以使活性成分更直接地暴露于所选区域。

药物组合物还可包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂，它们是使得治疗分子穿过皮肤的角质层渗透性屏障的渗透增加或辅助治疗分子穿过皮肤的角质层渗透性屏障的递送的化合物。有局部制剂领域的技术人员已知的许多这些渗透增强分子。这样的载体和赋形剂的实例包括但不限于保湿剂(例如尿素)、二醇(例如丙二醇)、醇(例如乙醇)、脂肪酸(例如油酸)、表面活性剂(例如肉豆蔻酸异丙酯和十二烷基硫酸钠)、吡咯烷酮、单月桂酸甘油酯、亚砜、萜烯(例如薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物诸如聚乙二醇。

用于本发明方法的另一示例性制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。这样的透皮贴剂可用于以控制的量提供活性药物成分或活性药物成分的组合的连续或不连续输注，有或没有另一种活性药物成分。

用于递送药剂的透皮贴剂的构建和使用在本领域中是公知的。参见，例如，美国专利No.5,023,252、4,992,445和5,001,139，其全部内容通过引用并入本文。这样的贴剂可以构建用于连续、脉冲或按需递送药剂。

用于吸入的药物组合物

用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬剂，和粉末。液体或固体组合物可含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂和本文所述的式A-D-Y的化合物。优选地，通过口服或鼻呼吸途径施用组合物以用于局部或全身作用。可通过使用惰性气体来雾化在优选的药学上可接受的溶剂中的组合物。雾化溶液可以直接从雾化装置中吸入，或者雾化装置可以连接到面罩帐或间歇性正压呼吸机上。溶液、混悬剂或粉末组合物可以优选地从以适当方式递送制剂的装置经口或经鼻施用。干粉吸入器也可用于提供组合物的吸入递送。

其它药物组合物和制剂

本文所述的式A-D-Y的化合物的药物组合物也可以由本文所述的组合物和适合于舌下、经颊、直肠、骨内、眼内、鼻内、硬膜外或脊柱内施用的一种或多种药学上可接受的赋形剂制备。这样的药物组合物的制备是本领域公知的。参见，例如，Anderson,Philip O.；Knoben,James E.；Troutman,William G编辑，Handbook of Clinical Drug Data,第十版，McGraw-Hill,2002；以及Pratt和Taylor编辑，Principles of Drug Action，第三版，Churchill Livingston,N.Y.,1990，其各自的全部内容通过引用并入本文。

活性药物成分或活性药物成分的组合或其药物组合物的施用可以通过任何能够将化合物递送至作用部位的方法来进行。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内、腹膜内或输注)、局部(例如透皮施用)、直肠施用、经由通过导管或支架的局部递送或通过吸入。活性药物成分或活性药物成分的组合也可以脂肪内(intraadiposally)或鞘内施用。在一些实施方案中，式A-D-Y的化合物或其药物组合物可以腹膜内施用。

示例性的肠胃外施用形式包括活性化合物在无菌水溶液，例如丙二醇水溶液或右旋糖水溶液中的溶液或混悬剂。如果需要，这样的剂型可以合适地进行缓冲。

示例性的液体制剂包括眼科溶液、微乳剂和原位凝胶制剂。在这些制剂中可以使用各种赋形剂，例如用于调节制剂的渗透压、pH和/或粘度的赋形剂。在一些实施方案中，将制剂设计为延长液体剂型与眼组织的接触时间并增加活性药物成分的组织摄取。在一些实施方案中，包括这样的赋形剂以增加粘度和/或增强渗透性。在一些实施方案中，添加环糊精。环糊精是环状寡糖，其与活性药物成分形成包合物，从而增加其水溶性和生物利用度。在一些实施方案中，这样的方法可用于配制疏水性活性药物成分。

在一些实施方案中，本发明涉及液体制剂，其包括约0.05％至约25％，例如约3.5％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一些实施方案中，液体制剂包括约0.05％至约25％，例如约16％的维生素E TPGS。在一些实施方案中，液体制剂包括约0.05％至约25％，例如约3.18％的甘露醇。在一些实施方案中，液体制剂包括约0.05％至约25％，例如约1.2％的硼酸。在一些实施方案中，液体制剂包括约0.001％至约2.5％，例如约0.005％的聚季铵盐-1。在一些实施方案中，液体制剂包括约0.001％至约2.5％，例如0.005％的防腐剂。在一些实施方案中，制剂可以通过将聚季铵盐-1和维生素E TPGS(D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)溶解在纯净水中、向溶液中加入式A-D-Y的化合物并在70℃搅拌一段时间(例如30分钟)来制备。然后将溶液例如以13,200rpm离心一段时间，例如10分钟，并收集上清液。将甘露醇和硼酸添加到收集的上清液中。在使用碱例如NaOH将pH调节至6.7±0.2之后，将纯净水添加至最终溶液。

在一些实施方案中，本发明涉及液体制剂，其包括约0.05％至约25％，例如约3％至约4％的式A-D-Y的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一些实施方案中，本发明涉及包括约5％至约95％，例如约80％的2-羟丙基)-β-环糊精(HP-β-CD)的液体制剂。在一些实施方案中，本发明涉及包括约0.05％至约5％，例如约0.1％的Cremophor EL(F1)的液体制剂。在一些实施方案中，本发明涉及包括约0.05％至约5％，例如约1％的吐温80(F2)的液体制剂。在一些实施方案中，可以通过将约6g的HP-β-CD(CAS No128446-35-5)溶于55℃的5mL纯净水(在水浴上)中来制备所述制剂。将一定量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药加入溶液中，并将混合物在水浴上在55℃保持过夜，或直至式A-D-Y的化合物完全溶解。将Kolliphor EL或吐温80分别添加到其中。然后将溶液以3000rpm离心约10分钟，以除去未溶解的颗粒。收集上清液。

在一些实施方案中，本发明涉及液体制剂，其包括约0.05％至约25％，例如约3％至约4％，或约3.5％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一些实施方案中，本发明涉及包括约90％至约99％，例如约96.5％的丙二醇(PG)的液体制剂。在一些实施方案中，丙二醇被眼睛很好地耐受。制剂可以以滴眼剂的形式在丙二醇中以3.5％的式A-D-Y的化合物浓度局部施用于新西兰白兔的眼睛，然后通过HPLC测定其1小时的生物分布。

在一些实施方案中，本文例举的各种示例性制剂中的每种以特定方式将本文所述的化合物，例如式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药靶向特定的眼组织。在一些实施方案中，如本文所述配制的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药的生物分布特征是所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药的固有物理化学性质的结果。在一些实施方案中，如本文所述配制的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药的生物分布特征不是所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药的固有物理化学性质的结果。在一些实施方案中，如本文所述配制的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药的生物分布特征由本文所述的特定制剂产生。在一些实施方案中，本文所述的制剂可以将式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药引导至目标治疗组织，例如引导至角膜和结膜以治疗干眼病，或引导至视网膜以治疗各种视网膜病。

示例性的半固体制剂包括通过增加活性药物成分在角膜前区域中的停留时间来提高生物利用度的高粘度制剂。原位凝胶是粘性液体，其由于pH、温度或电解质浓度的变化，在眼部施用时会经历溶胶-凝胶的转变。具有有利的粘膜粘附特性的胶凝赋形剂进一步增加了停留时间。用于开发这些药物制剂的聚合物包括结冷胶、泊洛沙姆和醋酸邻苯二甲酸纤维素。可以使用泊洛沙姆407或结冷胶生成热凝胶。

在一些实施方案中，本发明涉及一种凝胶制剂，其包括约0.05％至约25％，例如约2.4％至约3％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或其前药。在一些实施方案中，本发明涉及包括约0.05％至约5％，例如约0.4％或约0.5％的结冷胶的凝胶制剂。在一些实施方案中，本发明涉及包括约0.05％至约25％，例如约5％或约10％的维生素E TPGS的凝胶制剂。在一些实施方案中，本发明涉及包括约0.05％至约25％，例如约5％或约10％的(2-羟丙基)-β-环糊精的凝胶制剂。在一些实施方案中，通过将适量的结冷胶加入去离子水中并在快速搅拌(500rpm)下将混合物加热至90℃来制备结冷胶溶液。一旦胶完全溶解，将溶液通过0.22μm过滤器过滤。然后，将式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药与另外的赋形剂添加至系统中以达到所需浓度，然后在50℃以500rpm搅拌直至完全溶解。

在一些实施方案中，本发明涉及包括约0.05％至约25％，例如约3％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药和藻酸盐的凝胶制剂。在一些实施方案中，本发明涉及包括约0.05％至约5％，例如约1.5％的藻酸钠的凝胶制剂。在一些实施方案中，本发明涉及包括约0.05％至约25％，例如约15％的吐温80的凝胶制剂。在一些实施方案中，本发明涉及包括约0.05％至约25％，例如约10％的(2-羟丙基)-β-环糊精的凝胶制剂。在一些实施方案中，本发明涉及包括约0.05％至约25％，例如约10％的聚乙二醇400(PEG400)的凝胶制剂。在一些实施方案中，本发明涉及包括约0.05％至约25％，例如约5％的硬脂酸聚乙二醇的凝胶制剂。在一些实施方案中，通过将适量的藻酸钠加入去离子水中并在快速搅拌(500rpm)下将混合物加热至90℃来制备藻酸钠溶液。一旦藻酸钠完全溶解，将溶液通过0.22μm过滤器过滤。然后，将式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药与任何另外的赋形剂添加至其中以达到任何所需浓度，并在50℃以500rpm搅拌直至完全溶解。

在一些实施方案中，本发明涉及纳米颗粒制剂，其包括约0.05％至约25％，例如约3％至约3.5％的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。在一些实施方案中，本发明涉及包括约75％至约99％，例如约96.5％至约97％的甲氧基聚(乙二醇)-聚(丙交酯)(mPEG-PLA)的纳米颗粒制剂。在一些实施方案中，通过将一定量的式A-D-Y的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药和一定量的PEG-PLA溶解在20mL二氯甲烷(DCM)中来制备油相。在一些实施方案中，通过将一定量的胆酸钠溶解在一定量的纯净水中来制备水相。然后在Eppendorf锥形管中将一定量的油相缓慢添加到一定量的水相中。为了产生乳剂，可以使用探针超声处理一段时间，例如在75％的输出大约持续2分钟(Branson 150，Fisher Scientific

在一些实施方案中，本发明的式A-D-Y的化合物当局部施用于眼睛的前表面时能够到达视网膜。在一些实施方案中，当如本文所述配制本发明的式A-D-Y的化合物时，实现了这种出人预料的特性。在一些实施方案中，可以通过改变其相应的制剂来改变、抑制或在其它方面调节式A-D-Y的化合物被快速运输到眼睛的后段的性质。在一些实施方案中，限制式A-D-Y的化合物的分布的出人意料的特征可用于将化合物引导至整个眼睛的特定部位。在一些实施方案中，式A-D-Y的化合物被引导至眼睛的前段。在一些实施方案中，式A-D-Y的化合物被引导至眼睛的后段。

示例性的多隔室制剂包括纳米颗粒、脂质体、树状聚合物和纳米囊泡(niosomes)。纳米颗粒是聚合物载体，其由于增加的角膜穿透力和更大的溶出表面积而提高生物利用度。纳米囊泡和盘状体(discosomes)是两层的载体，其通过延长角膜前停留时间来提高活性药物成分的生物利用度。

试剂盒

本发明还提供了试剂盒。试剂盒包括单独的或与合适的包装相结合的活性药物成分或活性药物成分的组合，以及可包括使用说明书、临床研究讨论和副作用列表的书面材料。这样的试剂盒还可以包括信息，诸如科学文献参考、包装插页材料、临床试验结果和/或这些的摘要等，其指示或确定组合物的活性和/或优点，和/或其描述剂量、施用、副作用、药物相互作用或其它对医疗保健提供者有用的信息。这样的信息可以基于各种研究的结果，例如，使用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人类临床试验的研究。试剂盒可进一步含有另一种活性药物成分。在选定的实施方案中，将活性药物成分或活性药物成分的组合作为单独的组合物提供在试剂盒内的单独容器中。在选定的实施方案中，活性药物成分或活性药物成分的组合作为单一组合物在试剂盒的容器内提供。合适的包装和使用的另外的物品(例如，用于液体制剂的量杯、包裹以最大程度减少暴露于空气的箔片等)在本领域中是已知的，并且可以包括在试剂盒中。可以向包括医生、护士、药剂师、处方人员等在内的健康服务提供者提供、销售和/或推广本文所述的试剂盒。在选定的实施方案中，试剂盒也可以直接销售给消费者。

在一些实施方案中，本发明提供了试剂盒，其包括组合物，所述组合物包括治疗有效量的活性药物成分(例如，式A-D-Y的化合物)或活性药物成分的组合或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药。这些组合物典型地是药物组合物。试剂盒用于同时或分别共同施用活性药物成分或活性药物成分的组合。

在一些实施方案中，本发明提供了试剂盒，其包括(1)组合物，其包括治疗有效量的活性药物成分(例如，式A-D-Y的化合物)或活性药物成分的组合或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶或前药，和(2)诊断测试，用于确定患者的癌症是否是特定的癌症亚型。试剂盒中可以使用任何前述诊断方法。

上述试剂盒优选用于治疗本文所述的疾病和病况。在一些实施方案中，试剂盒用于治疗炎性疾病。在一些实施方案中，试剂盒用于治疗癌症、神经退行性疾病或病症、心血管疾病或病症、眼部疾病或病症、血管生成性疾病或病症、卵巢癌、结肠癌、白血病、胃癌、肺癌、胰腺癌、以K-Ras突变为特征的癌症、对其它治疗药剂(例如顺铂或紫杉醇)具有化学抗性的癌症、或糖尿病性视网膜病。

在一个特定的实施方案中，试剂盒用于治疗过度增殖性病症，诸如癌症。在一些实施方案中，本文所述的试剂盒用于治疗选自以下的癌症：胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、皮肤癌、结肠癌、黑色素瘤、恶性黑色素瘤、卵巢癌、脑癌、原发性脑癌、头-颈癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、头或颈癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、小细胞肺癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、睾丸癌、膀胱癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、泌尿生殖系统癌、甲状腺癌、食道癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、肾上腺癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌、绒毛膜癌、蕈样真菌病、恶性高钙血症、宫颈增生、白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、毛细胞白血病、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西氏肉瘤、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、软组织肉瘤、骨原性肉瘤、原发性巨球蛋白血症和视网膜母细胞瘤。在特定的实施方案中，本文所述的试剂盒用于治疗恶性黑色素瘤。

剂量和给药方案

使用本文的方法施用的药物组合物的量，诸如式A-D-Y的化合物的剂量，将取决于对象，例如，被治疗的人或哺乳动物，病症或病况的严重程度，施用率，活性药物成分的配置以及开药医生的酌处权。但是，有效剂量在单剂量或分剂量下在每天每kg体重约0.001至约100mg的范围内，诸如约1至约35mg/kg/天。对于70kg的人，这将总计约0.05至7g/天，诸如约0.05至约2.5g/天。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能绰绰有余，而在其它情况下，仍可以采用更大剂量而不会引起任何有害副作用-例如，通过将这种较大剂量分成几个小剂量进行给药一整天。药物组合物和活性药物成分的剂量可以单位mg/kg体重或mg/m

在一些实施方案中，本文所述的化合物被递送至哺乳动物以治疗疾病。本领域普通技术人员将理解，在某些实施方案中，可以根据待治疗的哺乳动物来调节这样的化合物的剂量。例如，在某些实施方案中，本文描述了兔子的治疗，并且在向人施用本发明的化合物时可以改变或可以不改变这样的剂量。但是，如果需要，本领域普通技术人员可以如Guidance for Industry:Estimating the Maximum Safe Starting Dose in InitialClinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers,U.S.Departmentof Health and Human Services,Food and Drug Administration,Center for DrugEvaluation and Research(CDER),2005年7月(其全部内容通过引用并入本文)中所述转换本文所提供的剂量。在一些实施方案中，可以由动物剂量确定人等效剂量(HED)，可以将动物剂量乘以以下转换因子，以提供以mg/kg计的单位：小鼠＝0.08，仓鼠＝0.13，大鼠＝0.16，雪貂＝0.19，豚鼠＝0.22，兔子＝0.32，狗＝0.54，猴子＝0.32，狨猴＝0.16，松鼠猴＝0.19，狒狒＝0.54，微型猪＝0.73，以及小型猪＝0.95。如本领域普通技术人员将理解的，前述转换因子是示例性的，绝不限制本文提供的剂量。

在一些实施方案中，本发明包括在人对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向人对象施用治疗有效剂量的为式A-D-Y的化合物的活性药物成分的步骤。

在一些实施方案中，本发明包括在患有其中癌细胞过表达K-Ras的癌症的人对象中治疗癌症的方法，所述方法包括向人对象施用治疗有效剂量的为式A-D-Y的化合物的活性药物成分以抑制或降低K-Ras蛋白活性的步骤。

在一些实施方案中，药物组合物或活性药物成分以单一剂量施用。这样的施用可以通过注射，例如静脉内注射，以便快速引入活性药物成分。但是，可以酌情使用其它途径，包括优选的口服途径。单一剂量的药物组合物也可以用于治疗急性病况。

在一些实施方案中，药物组合物或活性药物成分以多剂量施用。在一个实施方案中，药物组合物以多剂量施用。给药可以是每天一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次。给药可以是每月一次、每两周一次、每周一次或隔天一次。在其它实施方案中，约每天一次至约每天6次施用药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物每天施用一次，而在其它实施方案中，药物组合物每天施用两次，和在其它实施方案中，药物组合物每天施用三次。

只要需要，活性药物成分的施用可以继续进行。在选定的实施方案中，药物组合物施用超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方案中，药物组合物施用少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方案中，药物组合物持续进行长期施用-例如用于治疗慢性作用。在一些实施方案中，药物组合物的施用持续少于约7天。在另一个实施方案中，施用持续超过约6、10、14、28天、两个月、六个月或一年。在一些情况下，只要需要，就可以实现和保持连续给药。

在一些实施方案中，本文公开的活性药物成分的有效剂量在约1mg至约500mg、约10mg至约300mg、约20mg至约250mg、约25mg至约200mg、约10mg至约200mg、约20mg至约150mg、约30mg至约120mg、约10mg至约90mg、约20mg至约80mg、约30mg至约70mg、约40mg至约60mg、约45mg至约55mg、约48mg至约52mg、约50mg至约150mg、约60mg至约140mg、约70mg至约130mg、约80mg至约120mg、约90mg至约110mg、约95mg至约105mg、约150mg至约250mg、约160mg至约240mg、约170mg至约230mg、约180mg至约220mg、约190mg至约210mg、约195mg至约205mg或约198至约202mg的范围内。在一些实施方案中，本文公开的活性药物成分的有效剂量小于约25mg、小于约50mg、小于约75mg、小于约100mg、小于约125mg、小于约150mg、小于约175mg、小于约200mg、小于约225mg或小于约250mg。在一些实施方案中，本文公开的活性药物成分的有效剂量大于约25mg、大于约50mg、大于约75mg、大于约100mg、大于约125mg、大于约150mg、大于约175mg、大于约200mg、大于约225mg或大于约250mg。

在一些实施方案中，本文公开的活性药物成分的有效剂量在约0.01mg/kg至约200mg/kg或约0.1至100mg/kg或约1至50mg/kg的范围内。

在一些实施方案中，活性药物成分以10至200mg BID，包括50、60、70、80、90、100、150或200mg BID的剂量施用。在一些实施方案中，活性药物成分以10至500mg BID，包括1、5、10、15、25、50、75、100、150、200、300、400或500mg BID的剂量施用。

在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能绰绰有余，而在其它情况下，仍可以采用更大剂量而不会引起任何有害副作用，例如，通过将这种较大剂量分成几个小剂量进行施用一整天。如本领域技术人员将理解的，实际施用的剂量将取决于所治疗的病况，接受者的年龄、健康状况和体重，同时进行的治疗的类型(如果有的话)以及治疗的频率。此外，本领域技术人员可以基于在生物测定中测量化合物的生物活性并由此确定合适的施用剂量的常规经验活性测试来确定有效剂量。

有效量的活性药物成分组合可以以单剂量或多剂量通过具有相似效用的药剂的任何可接受的施用途径施用，包括直肠、经颊、鼻内和透皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、口服、局部或作为吸入剂。

在一些实施方案中，本文所述的组合物还包括用于施用本文所述的化合物的控释、持续释放或延长释放的治疗剂型，其包括在某些组合物的形成中将化合物掺入合适的递送系统中。所述剂型以这样的方式控制化合物的释放，使得化合物在血液中的有效浓度可以长期保持、血液中的浓度保持相对恒定，以改善治疗结果和/或最小化副作用。另外，控释系统将提供化合物的血浆水平的最小峰-谷波动。

以下实施例更详细地描述本发明。提供这些实施例仅仅是为了说明的目的，绝不应该将其理解为对本发明的限制。

实施例

材料与方法

化学通用方法：所有对空气或水分敏感的反应均在氮气正压下用烘干的玻璃器皿进行。化学试剂和无水溶剂从商业来源获得并按原样使用。HPLC条件：柱：Halo C18 4.6×150mm，2.7μm，部件号(Part#)：92814-702；流速：0.8mL/min；流动相A：0.05％TFA/水；B：0.05％三氟乙酸/乙腈；梯度：时间(min)-％A/％B：0min＝90％/10％；8min＝20％/80％；10min 0％/100％；10.1min＝90％/10％；15min＝90％/10％。

实施例1：化合物1的合成

方案1

中间体(c)的合成：将舒林酸(9.36g，26.2mmol)和CDI(4.92g，30.1mmol，1.15当量)在THF(150mL)中的混合物在室温搅拌1-2小时以产生稠浆。舒林酸完全消耗后，将化合物(b)(7.83g，34.1mmol，1.30当量)添加至所述浆料中。将所得混合物在室温搅拌过夜，得到澄清的淡黄色溶液。通过HPLC监测反应完成后，在室温减压蒸发溶剂。然后将EtOAc(200mL)和H

中间体(d)的合成：在冰浴中向中间体(c)(17.2g)在DCM(90.0mL)中的溶液中添加TFA(35.0mL)。将所得溶液搅拌过夜。通过HPLC监测反应完成后，将反应混合物在室温减压蒸发以得到中间体(d)(40.6g，含有过量的TFA残余)。将所述物质不进行进一步纯化而用于下一步。

化合物1的合成：在冰浴中在Et

化合物1盐的合成：将化合物1(7.86g)在DCM(100mL)中的溶液在0℃搅拌，然后缓慢加入在DCM(10.0mL)中的甲磺酸(1.38g，1.0当量)。将EtOAc(100mL)非常缓慢地添加到上述混合物中，然后添加庚烷(200mL)。将得到的悬浮液搅拌2小时，过滤，用庚烷(30.0mL×3)洗涤，得到黄色固体。将所述黄色固体在高真空下干燥，然后溶解在H

实施例2：化合物2的合成

方案2

化合物2的合成：在冰浴中在DIPEA(150mL)存在下，经由注射泵历经4小时向中间体(d)(40.7g，含有过量TFA，约26mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入在DCM(20mL)中的氯磷酸二乙酯(6.7g，1.5当量)。通过HPLC监测反应完成后，将反应混合物浓缩，然后用EtOAc(200mL)稀释，用NaHCO

化合物2盐的合成：将化合物2(8.41g)在DCM(100mL)中的溶液在0℃搅拌，然后缓慢加入在DCM(10.0mL)中的甲磺酸(1.32g，1.0当量)。将EtOAc(100mL)非常缓慢地添加到上述混合物中，然后添加庚烷(400mL)。将得到的悬浮液搅拌2小时，过滤，用庚烷(30.0mL×3)洗涤，得到黄色固体。将该黄色固体在高真空下干燥，然后溶解在H

实施例3：化合物5的合成

方案3

中间体(k)的合成：将化合物(h)(4.90g，29.2mmol)和化合物(j)(7.1g，29.5mmol，1.01当量)在ACN(150mL)中的混合物回流12h以产生浆料。通过HPLC监测反应完成后，在室温减压蒸发溶剂。然后将EtOAc(200mL)和H

中间体(m)的合成：在室温向中间体(k)(17.2g)在甲醇(150mL)中的溶液中加入NaOH(80.0mL，1.0N)。将所得混合物在60℃回流3小时。通过TLC监测反应完成后，将反应混合物在室温减压蒸发，并用HCl(2.0N)中和至pH 5-6。用EtOAc(50.0mL×4)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO

化合物5的合成：将化合物(m)(3.59g，11.0mmol)和CDI(2.33g，14.3mmol，1.30当量)在THF(40.0mL)中的混合物在30-40℃搅拌2小时。在室温将在THF(15mL)中的化合物(m)(2.38g，16.5mmol，1.5当量)缓慢加入到混合物中。将所得混合物在室温搅拌过夜，得到澄清的淡黄色溶液。通过HPLC监测反应完成后，在减压下蒸发溶剂。然后将DCM(100mL)和H

化合物5盐的合成：在0℃向化合物5(7.40g，15.3mmol)在EtOAc(25.0mL)中的溶液中缓慢加入在EtOAc(10.0mL)中的磷酸(1.05mL，1.0当量)。将庚烷(500mL)非常缓慢地添加到上述混合物中。将得到的悬浮液搅拌2小时，过滤，用庚烷(30.0mL×3)洗涤，得到白色固体。将所述固体在高真空下干燥，溶解在H

实施例4：化合物6的合成

方案4

化合物(q)的合成：在冰浴中，向中间体(m)(5.00g，13.95mmol)和HOBt(1.89g，13.95mmol，1.0当量)在THF(60.0mL)中的混合物中添加DCC(3.45g，16.74mmol，1.2当量)。将所得浆料在室温搅拌2小时。将在THF(30.0mL)中的化合物(p)(3.15g，16.74mmol，1.2当量)添加到该浆料中。将反应混合物在室温搅拌过夜，浓缩，然后用EtOAc(200mL)稀释，过滤，用EtOAc(20mL×3)洗涤。合并的有机层用NaHCO

化合物(r)的合成：将化合物(q)(3.86g，7.3mmol)、NaOtBu(6.92g，72.0mmol，10当量)、H

化合物6的合成：在冰浴中，向化合物(r)(4.73g，11.04mmol)、DIPEA(5.80mL，3当量)在DCM(80mL)中的溶液中加入化合物(t)(1.92mL，1.2当量)。将所得混合物在室温搅拌2小时。蒸发混合物，用EtOAc(150mL)稀释，用NaHCO

实施例5：化合物7的合成

方案5

步骤-1：(2-(4-(2-丙基戊酰基)哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(7b)的合成：在室温向化合物7a(22.0g，15.22mmol，1.0当量)在THF(170mL)中的搅拌溶液中加入CDI(28.5g，17.56mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温搅拌2小时。2小时后，将在THF(170mL)中的化合物7d(45.0g，19.86mmol，1.3当量)逐滴加入到反应混合物中。添加完成后，将反应混合物在室温搅拌18小时(通过TLC监测反应混合物)。反应完成后，将反应混合物减压浓缩以得到残余物。将残余物用水(300mL)悬浮，并用EtOAc(2×400mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩溶剂得到粗产物。通过碱性硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯：己烷(30:70)作为洗脱剂纯化粗产物，得到化合物-7b(34.0g)，为浅黄色液体。

步骤-2：

步骤-3：(2-(4-(2-丙基戊酰基)哌嗪-1-基)乙基)-氨基磷酸二乙酯(化合物7)的合成：在室温历经20分钟的时段向化合物7c(12.0g，47.05mmol，1当量)在DCM(384mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(18.25g，14.11mmol，3.0当量)。20分钟后，将反应混合物在0℃冷却，在0℃历经10分钟的时段逐滴加入氯磷酸二乙酯(9.97g，56.47mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温搅拌4小时。通过TLC监测反应。反应完成后，将反应混合物减压浓缩以得到残余物。将残余物溶于EtOAc(800mL)，并用饱和NaHCO

实施例6：癌生长抑制

示例性化合物抑制癌症的生长。在不同组织来源的人和鼠细胞系中评估了化合物2、5和6的治疗功效，并通过以下标准方法学确定其24小时50％抑制浓度。表5中显示了典型结果，表明了广泛的抗癌作用。

表5:24小时IC

使用以下卵巢癌细胞系对卵巢癌细胞进行了更详细的研究：SKOV-3、OVCAR3、A2780(以及两个衍生自其的细胞系，对顺铂是抗性的A2870cis和对多柔比星(阿霉素)是抗性的A2870ADR)和HEY(对紫杉醇(Taxol)敏感，及其对紫杉醇-抗性的衍生物HEY-T30)。化合物5和6有效力地抑制了这些癌细胞系的生长。表6总结了用化合物6获得的结果。用化合物5获得了相似的结果。

表6

实施例7：体内癌生长抑制

确定了化合物5抑制裸鼠中人卵巢癌细胞异种移植物生长的能力。使用重现腹膜扩散特征的小鼠模型，腹膜扩散是卵巢癌的临床上最相关的表现。在该模型中，将表达荧光素酶的卵巢癌细胞腹膜内(ip)注入裸鼠中。腹膜内施用荧光素(荧光素酶的底物)后，多个肿瘤在腹膜腔内生长，并使用IVIS Lumina II成像系统定期监测其生长。将荧光素酶基因转染到SKOV-3细胞中，并将2x10

如图9所示，化合物5显著抑制了ip肿瘤的生长。在第24天，与对照相比，化合物5使肿瘤体积减少了153％(p＜0.001)。将研究结束时用化合物5治疗的小鼠的肿瘤体积与开始治疗当天的肿瘤体积(基线)进行比较时，化合物5引起了53％的肿瘤消退，10只小鼠中有3只通过成像很难检测到肿瘤并且尸检时无可见肿瘤。化合物6产生几乎相同的结果。

一天一次一周六天以100mg/kg的剂量向同一动物模型施用的化合物6产生了与化合物5几乎相同的结果。化合物6对化疗抗性的卵巢癌也有效。这在裸鼠的人卵巢癌细胞系皮下异种移植物中得到了证明。研究了化合物6在顺铂抗性(A2780cis)和多柔比星(阿霉素)抗性(A2780ADR)肿瘤中的作用。简而言之，将这些细胞系各自皮下接种到无胸腺裸鼠中，且当肿瘤大小达到100-200mm

实施例8：抗化疗抗性卵巢癌的体内功效

为了确定化合物5是否对化疗抗性的卵巢癌有效，将三对敏感和抗性的人卵巢癌细胞系作为裸鼠皮下异种移植物进行培养，并进行了治疗，如图10所概述。这些细胞系为：A2780，对顺铂和阿霉素(多柔比星)均敏感；A2780cis，对顺铂抗性；A2780ADR，对阿霉素抗性：HEY，对紫杉醇敏感；HEY-T30，对紫杉醇抗性。当肿瘤体积为约150mm

实施例9：化合物5和6的抗癌作用机理

进一步的研究评估了示例性化合物5和6的作用机理，表明它们彼此不同并且还与其它已知化合物不同。

化合物5的主要机理作用是诱导整合应激响应(ISR)和内质网应激(ERS)。这些应激的程度如此之大，以至于它们超过了促生存的阈值，通过自噬和细胞凋亡触发了细胞死亡，这是一种治疗上有用的结果。正常细胞可以避免这种作用。所述作用机理在敏感和抗性细胞中均起作用，并且可以解释化合物5克服化疗抗性的能力。图11中总结了该机理，而图12A-12C和13A-13C示出了支持该机理的关键发现。

化合物6具有完全不同的作用机理，主要基于在卵巢癌细胞中诱导不同类型的应激，即氧化应激。取决于其程度，氧化应激可以诱导癌细胞死亡，主要是通过细胞凋亡，从而介导抗癌剂的作用。在图14、图15和图16中总结了该机理，这些图示出了支持该机理的关键发现。

实施例10：与化疗剂的协同作用

进一步证明，在低剂量，示例性化合物5与低剂量的环磷酰胺协同作用，以抑制化疗抗性卵巢癌的生长。如图17所示，紫杉醇抗性人卵巢癌细胞系HEY-T30的裸鼠皮下异种移植物用媒介物对照或化合物5 10mg/kg/天一周六天ip或用环磷酰胺10mg/kg一周六天口服或用二者以相同剂量治疗。与对照相比，没有一种药剂单独地产生显著的肿瘤生长抑制。然而，它们的组合不仅显著抑制了肿瘤的生长(在第21天为58％)，而且其程度确立了协同作用，因为其超过了单独的每种药物的总和(在第21天分别为26％和23％)。

此外，使用培养的人癌细胞的体外研究表明了示例性化合物与各种抗癌剂的协同作用。例如，化合物5与他莫昔芬协同作用以基本上消除(当他莫昔芬在化合物5之前施用时)或显著降低(如果与他莫昔芬同时或在他莫昔芬之前给予)MIA PaCa2人胰腺癌细胞的生长。另外，已经证明了化合物5和6分别与几种化学治疗剂和其它药剂之间具有协同作用，包括但不限于各种喜树碱(例如喜树碱11)、白藜芦醇，吉西他滨、多西他赛、姜黄素、孕酮和甲氨蝶呤。这样的协同作用涉及这些组合显著抑制源自胰腺、肺和其它组织的各种人癌细胞系生长的能力。此外，化合物5、6和他莫昔芬的组合在完全抑制K-ras突变型人胰腺癌细胞系生长方面极为有效。

实施例11：示例性化合物抑制VEGF表达

病理性血管生成是癌症的标志。肿瘤的生长和转移在很大程度上依赖于新血管的发育。血管内皮生长因子(VEGF)是参与血管生长的最主要分子。VEGF促进肿瘤血管的形成，且如果没有足够的血液供应，肿瘤就无法生长超过临界大小。病理性血管生成在糖尿病性视网膜病中也很重要(失明的常见原因)。VEGF在糖尿病性视网膜病中起关键作用，并且是治疗靶标。

检查了化合物2、5和6对VEGF生成的影响。例如，将在培养物中培养的SKOV-3卵巢癌细胞用化合物5 1x IC

实施例12：示例性化合物抑制突变型K-Ras的活化

本发明化合物的出人意料的性质是它们强烈抑制突变型K-Ras的活化。在以K-Ras突变为特征的癌症类型，诸如，例如胰腺癌、肺癌和卵巢癌中，这种作用可能特别有用。图18A示出化合物6对K-Ras活化的抑制。

值得注意且出人意料的是，示例性化合物5不是通过化合物6抑制突变型K-Ras活化的机理来抑制突变型K-Ras的活化，而是通过抑制其棕榈酰化作用(图18B)，其是驱动癌症中Ras作用所需的脂质修饰。化合物5的这种性质不为例如化合物6或磷酸舒林酸所共有。

实施例13：示例性化合物到达眼后房

在以体内滴眼剂的形式局部施用于新西兰白兔的眼睛后，测定式A-D-Y的化合物的生物分布。式A-D-Y化合物的生物分布也可以在向人尸体眼睛局部施用后测定，人尸体眼睛保存在冰上并在从供体取出后2小时内使用。使人眼的前表面(对应于稍微大于睑裂的面积)与本发明的制剂直接接触，并在37℃孵育约10分钟。然后用10％二甲基亚砜(DMSO)冲洗眼睛，以从眼睛表面除去残留的PS而不会损害眼部组织，并在PBS中孵育60分钟。在特定的时间间隔，解剖眼组织并通过HPLC测定式A-D-Y化合物的水平。

测定化合物1、2和5在兔眼内的药代动力学和生物分布。将这些化合物各自溶解在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，并用作滴眼剂。滴眼剂在施用于兔之前通过0.2μm膜过滤灭菌。分别给新西兰兔施用三种25μl滴眼剂，每5分钟一滴，并在1或3小时后实施安乐死。收获眼睛，解剖眼组织和泪腺，均质化，用乙腈提取测试化合物，并通过HPLC分析，如本文所述的化合物合成中所述。在328nm处检测化合物1和2，在260nm处检测化合物5。表7显示了获得的结果。所有三种化合物都可以出人意料地、容易而迅速地到达眼睛的后房。

表7：兔眼组织中的药物水平

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ND:未检出；NA:未测定

使用另一种示例性化合物(化合物6)在大鼠中的眼PK/生物分布研究证明了以下内容。以30mg/kg的单一剂量静脉内(iv)注射3％的化合物6(配制在聚乙二醇155；吐温80％1％；Kolliphor EL 10％中，用生理盐水制成100％；pH 7.2)。其视网膜水平在1h和2h时分别为4.9μM和1μM(相应的巩膜水平相似，为3.2μM和2.0μM)。当以100mg/kg的单一剂量腹膜内(ip)(玉米油中)给予化合物6时，其视网膜水平在3h时可检测到(3.2μM)，并在4h和6h时保持在2.8μM。类似地，在其单次局部施用后，3％的化合物6(配制在维生素E TPGS16％、甘露醇3.2％硼酸1.2％和polyquad 0.005％中，pH 7.2)在4h时产生2.1μM的视网膜水平。还评估了化合物2在人眼(最近从死者的供体中取出并保持在冰上直至数小时内使用)中的生物分布。在这项研究中，化合物2被溶解在纯水中；将其pH调节至4.8±0.1，并使其渗透压为290mOsm。化合物2的终浓度为10％(w/v)。

使每只眼睛的前表面在37℃与上述化合物2的溶液接触；溶液水平为在角膜边缘上方约3mm。1分钟或10分钟后，用PBS彻底冲洗眼睛，孵育1小时，并解剖收集视网膜、脉络膜、房水、睫状体、虹膜和角膜，用HPLC测定。如下表所示，化合物2确实到达了眼的后段。

实施例14：示例性化合物在体内抑制氧诱导的视网膜病

已经探索了几种动物模型以了解视网膜血管发育。氧诱导的视网膜病的小鼠模型使用最广泛，并且在我们对视网膜血管生成的理解以及诸如湿性年龄相关性黄斑变性的抗血管内皮生长因子注射等疗法的开发中发挥了关键作用。在该模型中，视网膜具有广泛的中央血管闭塞性，在血管和无血管区的交界周围形成病理性新血管，反映出氧诱导的人类视网膜病。

从出生后第7天(P7)开始，将C57BL/6小鼠在75±2％的氧气中饲养，并在P12对其玻璃体内注射1μl的1％化合物6溶液或媒介物时移入室内空气中。在P17，对幼鼠实施安乐死，将两只眼睛摘除并用4％多聚甲醛(PFA)固定。在几个中间步骤之后，得到视网膜，并进一步用4％PFA固定过夜。适当洗涤后，将视网膜与10μg/ml的FITC偶联的抗凝集素抗体一起孵育过夜，并在载玻片上制备视网膜铺片，并通过荧光显微术进行评估。使用ImageJ软件确定无血管、新血管和整个视网膜的面积。

如图19中所示，与用媒介物治疗的对照相比，用化合物6治疗这些小鼠显著降低了中央无血管面积(75％抑制；p<0.001)以及周围新血管形成(51％抑制，p<0.04)，使视网膜脉管系统恢复正常。

与这些发现相一致的是，化合物6在使用以下测定时在体外抑制血管形成的能力(图20)：a)通过培养的人血管内皮细胞(HUVEC)进行的管形成测定(其模拟血管生成的重组阶段)，其中这两种化合物显著抑制了毛细血管样结构(又称管)的形成，例如，化合物6 30μM将分支点抑制了97％(p<0.001)；和b)鸡胚绒毛尿囊膜测定，这是一种研究新血管形成的已确立的模型，其中化合物5将新血管的形成减少了21％(58±4.9至46±2.1；p<0.04)，化合物6将其减少了37％(42.6±8.2至27±1.5；p＜0.03)。

在另一项研究中，使用了上述氧诱导的视网膜病的相同小鼠模型。在这项研究中，从出生后第12天到第17天，每天用化合物2的水溶液(pH＝4.6，摩尔渗透压浓度＝282mOsm；浓度＝10％w/v)治疗小鼠。化合物2在一天的时间内每2个小时每只眼睛以一滴滴眼剂施用，每天总共进行5次施用。在研究结束时，对小鼠实施安乐死，并使用抗凝集素I的抗体同工凝集素B4(Vector Laboratories)通过免疫荧光法对小鼠的视网膜进行解剖和研究，并如上所述进行评估。

图21证明化合物2对视网膜病具有主要作用。具体而言，化合物2显著减少了视网膜的无血管面积(媒介物＝16.8±1.1相比于(vs.)化合物2＝5.8±0.8；p<0.0001)以及新血管面积(媒介物＝20.7±3.7相比于(vs.)化合物2＝9.9±2.2；p<0.029)。n＝8组。

为了描述本发明所涉及的现有技术状态，在本文中引用了许多专利和非专利出版物。这些出版物中的每一个的全部公开内容通过引用并入本文。

尽管上面已经描述和/或示例了本发明的某些实施方案，但是根据前述公开，各种其它实施方案对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，本发明不限于所描述和/或示例的特定实施方案，而是能够在不背离所附权利要求的范围和精神的情况下进行相当大的变化和修改。

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