白肉灵芝醇提物在用于治疗或缓解矽肺病中的应用

技术领域

本发明属于药品领域，具体涉及白肉灵芝醇提物在用于治疗或缓解矽肺病中的应用。

背景技术

作为全球最广、最古老的职业病之一，矽肺病最主要分布在矿石开采、金属加工和石材建筑等行业，致病的最主要原因是肺部沉积了无法降解的游离二氧化硅粉尘颗粒。随着疾病进程的加深，患病人群的肺部出现严重的炎症反应，并发生纤维化，对肺功能会产生不可逆转的损害，这种情况具备进行性和致命性。矽肺的发病机制并未清楚，目前也没有有效的治疗手段，只能通过避免接触粉尘、肺泡灌洗、抑制炎症进程、缓解肺纤维化等多种综合管理策略来缓解疾病恶化和提高生活质量。

矽肺病诊断首先要进行接触游离二氧化硅颗粒的职业病史调查，进一步完成高千伏X线前后胸片、肺功能、动脉血气分析检查，结合临床表现和X线胸片进行诊断。在西医临床治疗中，矽肺病无治愈的方法，仅针对分期情况，对症下药。常与矽肺病混淆概念的肺结节，是影像学上表现为直径≤3cm的圆形或类圆形、密度增高的实性或亚实性肺部阴影，属病因不明的多系统非干酪化肉芽肿性疾病，常侵犯肺门、纵隔淋巴结和肺组织，与矽肺病是完全不同的诊治原理。

现代中医药在矽肺治疗及有效延缓患者病情进展方面体现出了一定的疗效和优势，目前已有研究表明中药提取物被证明临床有效，如汉防己碱。从中医的“辩证论治”出发，矽肺病的辩证分型包括肺气不宣、肺蕴痰热、阴虚肺热、胸阳痹阻、肺脾痰湿、肺肾两虚等6种，患者主要集中在男性，医者以活血化瘀、宣肺理气调节患者，以达成提高患者生活质量的目的，但难以达成治愈；肺结节由“气血湿痰瘀阻滞肺部”引起，多为气虚质群体，其中女性较多，治疗时以扶正祛邪为核心，医者可从气、血、水调肺治节，达到完全治愈的目的。

现治疗矽肺的方法存在治疗效果差、费用高、药物副作用大等问题。并且多数矽肺患者属于中低收入人群，难以支撑高昂的医疗费用，因此探寻一种高效低价的矽肺治疗方案迫在眉睫。

尽管白肉灵芝及其醇提取物具有免疫功能调节、抗衰老、减缓胶原沉积的作用，但尚未见白肉灵芝醇提物在缓解或治疗因生产性粉尘导致的肺部损伤或肺纤维化等疾病的相关报道。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供白肉灵芝醇提物的医药用途，为治疗或缓解矽肺病，尤其是生产性粉尘诱导的矽肺病提供一种有效的替代方案。

本发明解决上述技术问题的技术方案为：提供了白肉灵芝醇提物在制备治疗或缓解矽肺病的药物中的应用。

具体的，本发明提供了白肉灵芝醇提物用于制备治疗或缓解矽肺病的矽肺肺损伤或矽肺肺纤维化的药物的应用。

所述矽肺肺损伤或矽肺肺纤维化是由生产性粉尘诱导发生的。

进一步的，本发明上述矽肺病的纤维化进程为早期阶段纤维化进程。

可选的，生产性粉尘为矽尘。矽尘是结晶型游离二氧化硅含量超过10％的无机性粉尘。

所述矽肺肺损伤为矽肺炎症反应。

所述矽肺炎症反应是由肺组织中炎性因子IL-6和/或TGF-β含量升高导致的炎症反应。

所述白肉灵芝醇提物用于抑制肺组织中TGF-β/Smad通路相关蛋白的异常表达。

所述白肉灵芝醇提物中的成分包括甘草次酸、灵芝酸DM、泽泻醇C、灵芝酸β、红光皂苷元。

本发明应用白肉灵芝醇提物治疗或缓解的矽肺病时，在白肉灵芝醇提物中，加入药学上接受的辅料或辅助性成分，制备成口服制剂。

所述的口服制剂包括固体制剂、液体制剂或悬浮液制剂。

进一步的，所述的固体制剂包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。

进一步的，所述的液体制剂包括乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。

本发明提供制备白肉灵芝醇提物的方法：

用粉碎机将白肉灵芝干制品打磨成粉末，置于索式提取器中，加热下使用乙醇溶液提取；取提取液烘干后，冷冻储存保存备用。

加热温度建议为60～80℃。

乙醇溶液建议采用体积分数60％～90％的乙醇。

索式提取器中，料液比包括但不限于0.5～5：50，料指白肉灵芝粉末，液指乙醇溶液。

提取时间至少1h，适当延长提取时间有助于提取更多的有效成分。

冷冻可采用包括但不限于-80℃以下温度。

在网络药理学和分子对接技术的支持下，本发明找到白肉灵芝醇提物减轻矽肺炎症和纤维化的关键靶点是包括IL-6、TGF-β在内的66个核心靶点，并通过KEGG富集通路分析发现白肉灵芝醇提物通过调控白介素信号、TGF-β通路等信号通路发挥作用，并通过分子对接发现白肉灵芝醇提物中的甘草次酸、灵芝酸DM、泽泻醇C、灵芝酸β、红光皂苷元等活性成分能与疾病信号通路上的靶点很好的结合。这与我们体内实验的结果一致，验证了白肉灵芝醇提物拮抗矽肺炎症反应和纤维化的作用。

与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：

本发明提供了白肉灵芝醇提物在制备治疗或缓解矽肺病的炎症反应和纤维化进程的药物中的应用。本发明发现白肉灵芝醇提物可以有效缓解生产性粉尘诱导的肺部损伤或疾病，如肺炎症反应和肺纤维化，抑制二氧化硅引起的免疫反应，阻碍上皮间充质转化，减轻矽肺病灶处肺纤维化程度，其在临床上对生产性粉尘导致的矽肺的缓解和恢复等方面有好的应用前景，为矽肺病的治疗这一本领域的技术难题提供一种新的有效选择。

附图说明

图1是白肉灵芝醇提物“活性成分-靶点-疾病”网络示意图和靶点韦恩图。

图2是白肉灵芝醇提物-矽肺的共同靶点PPI网络互作图。

图3是白肉灵芝醇提物拮抗矽肺核心靶点的GO功能富集图。

图4是白肉灵芝醇提物拮抗矽肺核心靶点的KEGG通路富集分析图(前15)。

图5是关键活性成分与核心靶点的对接结合能图。

图6是关键活性成分与核心靶点的对接模式图。

图7是白肉灵芝醇提物干预矽肺模型小鼠14天后小鼠体重增长曲线图。

图8是白肉灵芝醇提物干预矽肺模型小鼠14天后小鼠肺组织HE染色图(20×)。

图9是白肉灵芝醇提物干预矽肺模型小鼠14天后小鼠肺组织Masson染色图(20×)。

图10是白肉灵芝醇提物干预矽肺模型小鼠35天后小鼠体重增长曲线图。

图11是白肉灵芝醇提物干预矽肺模型小鼠35天后小鼠肺组织HE染色图(20×)。

图12是白肉灵芝醇提物干预矽肺模型小鼠35天后小鼠肺组织Masson染色图(20×)。

图13是白肉灵芝醇提物干预矽肺模型小鼠35天后小鼠肺组织中N-cadherin、E-cadherin、Vimentin、α-SMA、CollagenⅠ、CollagenⅢ蛋白表达量示意图。

图14是白肉灵芝醇提物干预矽肺模型小鼠14天和35天后小鼠肺组织中IL-6炎性因子含量柱状图。

图15是白肉灵芝醇提物干预矽肺模型小鼠14天和35天后小鼠肺组织中TGF-β炎性因子含量柱状图。

图16是白肉灵芝醇提物阻碍TGF-β/Smad通路进而改善矽肺纤维化的作用机制图。

具体实施方式

本发明中，所述的“治疗”指能达到缓解或减轻疾病，控制或预防不需要的生理病症、紊乱或疾病，或获得有益或所需的临床结果的治疗性或预防性措施。有益或所需的临床结果包括但不限于，症状的缓解；病症、紊乱，或疾病的程度的减轻；病症、紊乱，或疾病的状态的稳定(即，不恶化)；病症、紊乱，或疾病进展的发生的延迟或减慢；病症、紊乱，或疾病状态的改善或缓解(无论是部分或全部)，无论是否为可检测的或不可检测的；或病症、紊乱，或疾病的改善或改进。治疗包括引起临床上显著的反应，而没有过度水平的副作用。

本发明中，所述的“炎症反应”是指由外源性游离二氧化硅颗粒吸入肺部并沉积后，诱发肺部免疫细胞聚集和炎性因子释放的反应。矽肺病早期的二氧化硅沉积会被巨噬细胞识别吞噬，但由于无法消化导致巨噬细胞自噬或凋亡，并释放大量炎性因子，吸引其他免疫细胞聚集，诱导炎症发生。而肺结节中存在的炎症多为免疫失调导致，与矽肺病不尽相同。

通过大量创造性的工作，本发明提供了白肉灵芝醇提物在制备治疗或缓解矽肺病的药物中的应用。在制备治疗或缓解矽肺病的药物时，本发明中白肉灵芝醇提物制备料药液(白肉灵芝粉末与乙醇溶液)的重量配比为1：50，其用药途径为主要为口服方式。

本发明使用白肉灵芝醇提物制备治疗或缓解矽肺病的药物时，可取白肉灵芝醇提物的重量配比范围或最优值的组分的原料，按中药常规制备方法制备成口服汤剂，并可加入药学上接受的辅料或辅助性成分制成其他本领域常见的制剂，如口服制剂包括固体制剂、液体制剂或悬浮液制剂；固体制剂包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂；液体制剂包括乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。

本发明所述药学上接受的辅助性成分，具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。

下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1白肉灵芝醇提物成分检测

本发明采用的白肉灵芝醇提物中富含三萜酸、黄酮类、生物碱等活性物质，经超高液相色谱-四极杆静电场轨道阱质谱(ultra performance liquid chromatography qexactive mass spectrometry,UPLC-QE-MS)检测和SWISS ADME网站筛选预测白肉灵芝醇提物的活性成分。

UPLC-QE-MS法检测白肉灵芝醇提物提取物成分色谱条件：ACQUITY UPLC HSS T3色谱柱(100mm×2.1mm,1.8um)；柱温：45℃；流动相:0.1％(v/v)甲酸水溶液-乙腈(B)；流速：0.35ml/min；进样体积：5μl。光电二极管阵列扫描范围：210～400nm；梯度洗脱程序：0～2min，5％B；4min,30％B；8min,50％B；10min,80％B；14-15min,100％B；15.1-16min,5％B。质谱条件：离子源为加热电喷雾电离源，质谱信号采集采用正负离子扫描模式；正离子喷雾电压3.8kV，负离子喷雾电压-3kV；离子源温度320℃；鞘层气流速35Arb，辅助气流速8Arb；检测离子范围100-1200m/z；全扫描分辨率70000；二级碎裂能分级依次是10eV、20eV、40eV。

由上述方法获得的原始数据经处理软件Progenesis QI v3.0软件进行基线过滤、峰识别、积分、保留时间校正、峰对齐和归一化。化合物的鉴定基于精确质量数、二级碎片和同位素分布，二级碎片定性分数，与数据库理论碎片进行匹配，满分100分，一般优先选择＞80分的物质。使用Swiss ADME数据库(http://www.swissadme.ch/)数据库收集小分子的ADME参数和类药性数据。类药性是找出临床已有药物的共有属性，利用类药性5原则能加快药物的研发，使药物成功率更高，是初步分析药物活性的筛选指标。本研究根据类药性5原则(1.分子量小于500；2.氢键给体数目小于5；3.氢键受体数目小于10；4.脂水分配系数小于5；5.可旋转键的数量不超过10个)，筛选出白肉灵芝醇提物活性药物成分。筛选具体结果见表1。

表1白肉灵芝醇提物活性成分表

从表1可以看出，白肉灵芝醇提物的活性成分包括甘草次酸、灵芝酸DM、泽泻醇C、灵芝酸β、红光皂苷元等36种。

实施例2利用网络药理学和分子对接方法验证白肉灵芝醇提物的作用机制

1.在SWISS ADME网站(http://www.swissadme.ch/)筛选满足表1中所示的类药性成分36种，并在Pubchem数据库(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov)中获取SWISS式。对白肉灵芝醇提物的活性成分进行靶点收集，分别在中药系统药理学数据库与分析平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and AnalysisPlatform，TCMSP，https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php)、SEA(Similarity ensembleapproach)数据库(http://sea.bkslab.org/),Swiss Target Prediction数据库(http://sea.bkslab.org/)等数据库中收集白肉灵芝醇提物活性成分的潜在靶点868个，借助Uniprot网站数据库(https://www.uniprot.org/)，将靶点蛋白统一调整为基因名，制备出白肉灵芝醇提物药物靶点数据库，如图1。

为尽可能确保基因的全面性，本研究通过在线人类孟德尔遗传数据库(OnlineMendelian Inheritance in Man，OMIM，https://www.omim.org/)、人类基因的综合数据库(the Human Genes Compendium，GeneCards，https://www.genecards.org/)和DisGeNET数据库(https://www.disgenet.org/home/)共3个疾病基因数据库，收集矽肺疾病靶点基因，并排除重复项，获得矽肺疾病靶标313个。通过Venny 2.1.0(https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/)在线工具将白肉灵芝醇提物潜在靶标与矽肺的疾病标靶基因进行比对分析，绘制韦恩图(如图1)，两者交集即为白肉灵芝醇提物干预矽肺炎症的潜在靶点，共67个交集基因。

将确认的靶点输入STRING数据库(https://cn.string-db.org/)中构建靶点之间的蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction，PPI)网络，下载tav格式文件并导入Cytoscape 3.9.1进行可视化分析，对白肉灵芝醇提物-矽肺的共同靶点PPI网络互作图。对67个交集靶点进行PPI网络互作，根据节点度数排序对靶点标记颜色及大小，排名前10的靶点基因分别是TGFB1、IL6、TP53、BCL2、CASP3、IL1B、EGFR、JUN、MMP9、PTGS2，具体互作关系见图2，其中节点的颜色和大小表示节点度值Degree的大小，颜色越深，节点越大则节点度值Degree越大。

将上述67个交集靶点的基因导入DAVID数据库(https://david.ncifcrf.gov/，Version 8.0)进行GO富集分析和KEGG富集分析，分别获得图3和图4所示的结果，图4纵坐标从上往下表示富集程度排名靠前的通路，横坐标表示基因列表富集到目的通路基因数占基因列表包含总基因的比例，点越大表示富集到通路上的靶点越多。GO富集分析包括细胞组分(cellular component，CC)、分子功能(molecular function，MF)和生物过程(biological process，BP)3个方面的靶基因注释，KEGG富集分析是对靶标所参与的信号通路进行注释。GO富集分析中，BP结果表明主要生物过程包括参与凋亡过程的正负反馈、平滑肌/血管平滑肌细胞的增殖分化的正向调控作用等；CC结果表明参与的细胞成分主要包括细胞质、细胞外间隙、半胱天冬酶复合物等；MF结果表明分子功能主要体现在蛋白键结合、酶激活、多肽酶激活等(图3)。KEGG通路富集分析气泡图结果表明交集基因集中在白细胞介素信号、免疫细胞的细胞因子信号、TNF信号通路等炎症相关通路，且在TGF-β信号通路，肺纤维化等纤维化相关通路中高表达(图4)。

2.白肉灵芝醇提物活性成分与改善矽肺炎症潜在靶点的分子对接为评估白肉灵芝醇提物中活性成分与潜在干预靶点的结合能和结合位点，本研究采用分子对接的开源软件AutoDock Vina1.2.0(斯克里普斯研究所分子图形实验室)进行分子-药物对接模拟。首先在RCSB PDB数据库(https://www.rcsb.org/)中获取TGF-β1蛋白的晶体结构，在Pubchem网站(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)下载表1中活性成分的3D结构文件，下载SDF文件，再通过Open Babel 3.1.1软件转化成PDB文件。将准备好的配体(表1活性成分)和受体(TGF-β1蛋白)文件使用PYMOL软件进行去水加氢等操作，存为PDBQT格式文件。在AutoDock Tools软件的Grid Box模式设置受体和配体的对接盒子中，使用AutoDockVina1.2.0对小分子和关键蛋白进行分子对接，重复9次，取结合能最低的构象，在PYMOL软件中可视化结果。一般将-5.0kcal/mol分子结合能设为阈值，结合能越小说明配体和受体结合越紧密，如图5和图6所示，颜色越深，结合能越低，越浅则越高，结合能小于0说明分子之间具有结合活性，小于-5.0kcal·mol

实施例3小鼠肺损伤模型的建立及白肉灵芝醇提物干预的体内动物实验

1.二氧化硅诱导的肺部疾病模型建立

1)动物种属

C57BL/6J，雄性小鼠，8周龄，23-25g。

2)试剂

二氧化硅(品牌：Sigma)，200℃，2h干热灭菌，溶解于无菌生理盐水中备用，使用前高速涡旋混匀成悬浊液。

白肉灵芝醇提物：用粉碎机将白肉灵芝干制品打磨成粉末，以1：50的料液比置于索式提取器中，70℃加热下使用体积分数80％的乙醇提取2h；取提取液烘干后，储存在-80℃下保存备用，实验时使用纯净水超声复溶。

3)方法

按体重腹腔注射戊巴比妥钠(50～55mg/kg)麻醉小鼠，轻轻掐脚趾尖观察是否有明显的反射反应，以判断是否达到麻醉深度，开展后续实验。

将达到麻醉深度的小鼠固定在操作台上，用手术线固定门牙，以固定头部。

用镊子轻轻拉出小鼠的舌头，使用汞灯光源照射小鼠的颈部，肉眼观察寻找气管口，找到随小鼠呼吸忽明忽暗的点，即为气管口。

将留置针软管插入小鼠气管口，抬起小鼠，快速注入混合均匀的二氧化硅悬液(50mg/mL)80μL，拔出留置针，镊子轻轻拉住小鼠舌头，避免呛咳和窒息，待小鼠呼吸平稳后，将小鼠放回笼中，观察其生命体征，直至小鼠苏醒。

2.白肉灵芝醇提物缓解二氧化硅诱导的肺部疾病的研究方法

1)分组及干预

对照组(control组)和白肉灵芝醇提物给药对照组(GLE-C组)均气管滴注生理盐水、模型组(model组)和白肉灵芝醇提物给药组(GLE组)气管滴注二氧化硅混悬液，造模完成后分组，每组8只动物。次日灌胃药物，GLE组和GLE-C组均灌胃白肉灵芝醇提物(200mg/kg)，对照组和模型组均灌胃等体积的生理盐水。

2)干预方法

经口灌胃，白肉灵芝醇提物用生理盐水溶解，配制为25mg/mL的工作液，干预时，GLE组和GLE-C组按体重确定灌胃工作液；对照组和模型组灌胃等体积生理盐水。分别在连续给药14天和35天后处死小鼠。

3)评价指标

指标包括小鼠体重、小鼠血生化指标、肺组织HE染色及评分、肺组织Masson染色及评分、肺组织炎性因子IL-6，TGF-β含量、肺组织N-cadherin、E-cadherin、Vimentin、α-SMA、CollagenⅠ、CollagenⅢ蛋白表达量。实验结果分别见图7～15，表2～3。

3.白肉灵芝醇提物干预的体内动物实验结果

1)体重变化

正常生理状态下，动物的体重处于增长直至稳定，在机体受到急性损伤或者胃肠道刺激时体重易发生改变。如图7所示，二氧化硅诱导14天后，各组小鼠体重均呈现稳定增长趋势，说明造模过程中并未对小鼠造成急性损伤，并且白肉灵芝醇提物的灌胃也不会对小鼠造成肠胃刺激；如图10所示，二氧化硅诱导35天后，各组小鼠体重均呈现稳定增长趋势且在后期达到稳定状态，说明白肉灵芝醇提物的长期灌胃并不会对小鼠产生明显的毒副作用。

2)血生化指标

血生化指标是常用的检测动物代谢指标，可以反映动物的肝功能和肾功能正常水平。如表2、表3结果所示，各组指标均处于正常水平，说明长期摄入白肉灵芝醇提物不会对小鼠的代谢能力造成负面影响。

表2：2周组动物血生化指标

其中：数据表示平均数±标准差，每组有5只动物

ND表示无法测量；组别中“2W是指2周”；

缩略词：ALP2L表示碱性磷酸酶；ALTL表示丙氨酸氨基转移酶；ASTL表示天门冬氨酸氨基转移酶；HDLC4表示高密度脂蛋白；LDLC4表示低密度脂蛋白；TP2表示总蛋白；UA2表示尿酸；UREAL表示尿素。

表3：5周组动物血生化指标

数据表示平均数±标准差，每组有5只动物。

组别中“5W是指5周”；

缩略词：ALP2L表示碱性磷酸酶；ALTL表示丙氨酸氨基转移酶；ASTL表示天门冬氨酸氨基转移酶；HDLC4表示高密度脂蛋白；LDLC4表示低密度脂蛋白；TP2表示总蛋白；UA2表示尿酸；UREAL表示尿素。

所有值均表示为平均值±SEM。

3)肺组织HE染色及评分

矽肺病是进展型疾病，可分为炎症阶段、炎症和纤维化共存阶段、纤维化阶段。本发明采用的动物模型是2周(14天)和5周(35天)矽肺模型，处于矽肺早期阶段，其中2周处于炎性阶段，5周处于炎症和纤维化共存阶段。

如图8、11所示，HE染色结果显示：

(a)对照组和白肉灵芝给药对照组(GLE-C)肺组织结构完整、肺泡壁为单层细胞、肺泡腔内无明显渗出、无炎性细胞浸润和成纤维细胞增生，为正常肺组织结构。

(b)二氧化硅诱导后，小鼠肺泡结构破坏，肺泡间隔增宽，可见大量淋巴细胞浸润，并出现巨噬细胞、肥大细胞、成纤维细胞的聚集，伴随有组织血管增生，35天时，肺组织中可见明显的肺泡损伤，肺泡壁增厚，成纤维细胞增生，并且肺组织出现弥漫性纤维化。以上表现提示肺实质性损伤和纤维化形成。

(c)白肉灵芝醇提物干预(GLE组)相较于模型组可明显改善肺组织结构的破坏，维持肺泡的完整性，减轻炎性浸润，缓解二氧化硅诱导的肺损伤，尤其是GLE组与对照组有接近的肺部组织表现，说明白肉灵芝醇提物对肺组织结构破坏的改善是明显的。

4)肺组织Masson染色及评分

如图9、12所示，Masson染色结果显示：

(a)在经二氧化硅气管滴注后，五周组矽肺模型的肺间隙存在明显的胶原沉积，已有部分区域出现致密纤维瘢痕球，外周伴有免疫细胞聚集。

(b)GLE组相较于模型组可显著抑制二氧化硅的这种诱导作用，而且GLE组与对照组有接近的肺部组织表现。

5)肺组织炎性因子IL-6，TGF-β含量、肺组织N-cadherin、E-cadherin、Vimentin、α-SMA、CollagenⅠ、CollagenⅢ蛋白表达量

在游离二氧化硅刺激下，免疫细胞会释放促炎、促纤维化因子TGF-β、IL-6，诱导TGF-β/Smad通路激活和多种炎症反应，促进成纤维细胞、上皮细胞的胶原蛋白表达，加深矽肺病灶的纤维化进程。如图14-15所示，在白肉灵芝醇提物的干预下，肺组织的TGF-β、IL-6炎症因子含量降低，减缓了矽肺的纤维化进程。二氧化硅诱导肺损伤，在损伤早期可发生炎症反应，继而出现纤维化反应，常伴随有TGF-β/Smad通路激活、胶原沉积等病理现象。如图13所示，二氧化硅诱导5周后，肺组织中出现明显的胶原沉积现象，CollagenⅠ、CollagenⅢ蛋白表达量明显升高；且TGF-β/Smad通路上的标志蛋白TGF-β1、磷酸化修饰后的Smad2和Smad3蛋白也出现了异常表达。而白肉灵芝醇提物干预可以有效降低二氧化硅导致的肺组织中Ⅰ型(CollagenⅠ)和Ⅲ型(CollagenⅢ)胶原蛋白表达量，纠正TGF-β/Smad通路标志蛋白的异常表达，这提示白肉灵芝醇提物能缓解二氧化硅诱导的纤维化反应。

以上实验结果表明，白肉灵芝醇提物可以抑制炎症因子释放，减轻肺组织炎症反应，减缓胶原沉积，缓解矽肺纤维化进程，改善二氧化硅诱导的肺炎性损伤和肺纤维化，具体机制通路图可参考图16。采用白肉灵芝醇提物对矽肺模型进展过程中的炎症反应(第2周和第5周)和早期纤维化(第5周)有效。采用白肉灵芝醇提物可以阻断进一步向严重的、不可逆的纤维化演变，避免矽肺病患者症状进一步恶化。

尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，但是，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。更具体地说，在本申请公开的范围内，可以对主题组合布局的组成部件和/或布局进行多种变型和改进。除了对组成部件和/或布局进行的变型和改进外，对于本领域技术人员来说，其他的用途也将是明显的。