一种用于治疗复发性阿弗他溃疡的中药复方贴剂及制备方法

技术领域

本发明涉及中药配方技术领域，尤其涉及一种用于治疗复发性阿弗他溃疡的中药复方贴剂及制备方法。

背景技术

复发性阿弗他溃疡(RAU)，也被称为复发性阿弗他溃疡，是一种口腔黏膜慢性炎症性疾病，主要出现在口唇、脸颊和舌，偶尔也可发生在腭和牙龈黏膜；其特征是口腔黏膜中具有局限性边缘的小溃疡反复发作，主要影响非角化黏膜。RAU常引起严重的疼痛和不适，影响口腔功能，如进食和饮水等，从而严重影响着患者的生活质量。据统计，RAU发病率可达20％，且是青少年最常见的口腔黏膜疾病。

RAU的发病机制尚未明确，潜在的致病因素主要包括遗传易感性、病毒和细菌感染、食物过敏、维生素和微量元素缺乏、全身性疾病(克罗恩病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮等)、氧化应激增加、机械损伤和焦虑等。

糖皮质激素局部制剂可有效缓解疼痛、促进愈合，是目前公认的一线用药。但长期使用糖皮质激素制剂可致局部真菌感染、组织萎缩等问题，且存在对糖皮质激素不敏感或者抵抗的现象。另外，中药多以冰片、青黛为主要成分的散剂(锡类散、冰硼散)；但散剂在实际使用时，一般在涂于患处之后短时间内易随唾液溶解消失，难以在患处长期稳定发挥疗效，存在明显的治疗缺陷。

目前临床常用口腔贴剂中常以非甾体类、糖皮质激素类或抗生素类为主要成分，长期应用副作用明显，尤其是抗生素、糖皮质激素类产品会诱发耐药性以及引发真菌感染等。因此，大部分药物临床使用受限，受惠人群较少。

因此，临床亟需寻找一种安全有效、直达病所、作用稳定的中药复方口腔贴剂产品。

发明内容

为了避免上述药物中的缺陷，以及实现上述目的，开发一种高效、稳定、便捷、安全的中药复方贴剂，改善患者的使用顺应性，广泛适用于各类人群，长期使用无依赖性、耐药性等问题。

本发明采用了如下技术方案：

复方芙黄叶在制备治疗复发性阿弗他溃疡产品中的应用。

优选的，所述复方芙黄叶包括木芙蓉花叶、大黄、赤小豆、冰片、薄荷、白芷及白及。复方芙黄叶由下述重量份制成：木芙蓉花叶10-60重量份、大黄10-30重量份、赤小豆10-30重量份、冰片10-20重量份、薄荷10-60重量份、白芷10-30重量份、白及10-45重量份。

优选的，所述复方芙黄叶是通过将各药物通过中药制备中的浸提、分离和纯化技术的方法获得的。

本申请还提供了一种中药口腔贴剂，用于治疗复发性阿弗他溃疡，其特征在于：包括中药复方芙黄叶提取物。

优选的，所述产品为使用复方芙黄叶制备的口腔溃疡贴片。

优选的，所述口腔溃疡贴片包括从外向内依次设置的外包覆层、药剂包及内贴层，所述内贴层为纱布层。

上述所述的一种具有治疗复发性阿弗他溃疡的中药贴剂，通过将中药复方芙黄叶(木芙蓉花叶、大黄、赤小豆、冰片、薄荷、白芷、白及)采用中药制备中的浸提、分离、纯化技术，得到中药复方提取物“复方木芙蓉花叶”，结合现代制剂技术，研制成口腔溃疡贴片，能直接减轻RAU引起的局部疼痛，并能促进溃疡愈合、控制溃疡复发的功效，并且本发明提供的中药复方组合物，安全性高，无不良反应，有望开发成新的治疗复发性阿弗他溃疡的新药。

此外，本申请所提供的本病的中药外治主要是以局部口腔黏膜给药的方式；与口服内治法相比，外治具有操作简单、副作用少、起效迅速、避免首过效应、直达病所等优点。本发明活性成分为中药复合物“复方芙蓉叶”中的有效成分，并结合现代制剂技术，极大的提高了药物发挥时效及效率，其安全性高于糖皮质激素类产品；且对比其他中药散类产品，其疗效更稳定。本发明的产品使用方便，疗效稳定，在口腔唾液的作用下，其复方贴剂中有效成分持续、且稳定释放作用于局部口腔黏膜，快速缓解局部疼痛感，以及促进局部黏膜组织愈合，缩短病程。

附图说明

图1为本发明一实施方式中复方芙黄叶在制备治疗复发性阿弗他溃疡产品中的应用的验证试验流程图；

图2为本发明一实施方式中对照组与试验组疼痛初始环节时间比较图；

图3为本发明一实施方式中对照组与试验组疼痛指数对比图。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明作进一步地详细说明。

复方芙黄叶在制备治疗复发性阿弗他溃疡产品中的应用。

在一实施方式中，所述复方芙黄叶包括木芙蓉花叶、大黄、赤小豆、冰片、薄荷及白及。

在一实施方式中，上述各药材的比例如下所示：木芙蓉花叶10-60重量份、大黄10-30重量份、赤小豆10-30重量份、冰片10-20重量份、薄荷10-60重量份、白芷10-30重量份、白及10-45重量份。

所述复方芙黄叶是通过将各药物通过中药制备中的提取、分离和纯化技术的方法获得的。

所述产品为使用复方芙黄叶制备的口腔溃疡贴片。

在一实施方式中，所述口腔溃疡贴片包括从外向内依次设置的外包覆层、药剂包及内贴层，所述内贴层为纱布层。所述药剂包包括上述所述的复方芙黄叶，所述内贴层贴附在口腔溃疡处，并通过外包覆层的设置，避免患者口水渗透导致药效的流逝。

以下结合具体的验证实验对本申请上述内容进行阐述。

研究对象的纳入及完成情况：

请参与图1，本试验一共纳入60例，随机分配为试验组和对照组，两组各30例，然后采用复方芙蓉花叶膏与安慰剂分别对试验组和对照组进行治疗，在治疗完成后对两组受试者进行统计与分析。

具体的，包含以下内容：

一、患者挑选：

本申请中挑选了2017年09月至2022年10月在南通市中医院风湿病科门诊就诊的复发性阿弗他溃疡为研究对象。

纳入标准如下所示：(1)年龄18～60岁，性别不限；(2)溃疡≤3个，溃疡直径＜10mm者；(3)病史＞6个月，至少发生过2次，溃疡自然病程≥7d，间歇期＞7d，本次发作48h以内者；(4)符合中医辨证诊断标准者；(5)同意作为受试对象，签署临床研究知情同意书。

排除标准：(1)伴有其他口腔黏膜病或口腔肿瘤导致的口腔溃疡损害者；(2)患有明显的全身基础性疾病者；(3)过敏体质、对试验药物成分及食物有过敏史者；(4)妊娠及意向妊娠、妊娠试验阳性、哺乳期妇女、月经期妇女；(5)24小时内用过镇痛药，1个月内用过抗生素，3个月内全身用过糖皮质激素、免疫制剂等；(6)实验室检查指标明显异常且有临床意义者(如血常规指标超过参考值的±20％；空腹血糖大于6.1mmol/L；肝功能血清转氨酶＞正常值上限1.5倍；肾功能指标＞正常值上限并有临床意义者；尿蛋白≥2+；尿红细胞≥2+)，心电图检查明显异常并有临床意义者；(7)近3个月内参加其他临床试验者；(8)其他研究者认为不适合参加本实验者。

二、干预实验

干预措施：

按照随机数字表法，将60例RAU患者分为两组(对照组和试验组)，每组各30例。对照组给予安慰剂，试验组给予中药复方粉末(木芙蓉花叶、大黄、赤小豆、冰片、薄荷、白芷、白及)局部外用。用药方法相同：局部外用，每日4次，分别在三餐后及睡前外用，连续给药5天为一个疗程。

观察时点：治疗前、用药后第3天、用药后第(6±1)天。

临床流程：受试者签署知情同意书之后进行相关检查和结果记录，将药品发放给纳入者并指导用药，治疗结束后收回剩余药品和相关记录资料。

实验过程中的剔除和脱落标准如下：

剔除标准：(1)入组后发现患者不符合纳入标准者；(2)入组后未使用试验药物者；(3)无任何检测记录者；(4)由于使用某种方案禁用的药物，以致无法进行药效评价者。

脱落标准：(1)受试者用药无效或病情加重，需加用其他药物或治疗手段者；(2)受试者在试验过程中发生了某些严重合并症、并发症或特殊生理变化者；(3)受试者依从性差，使用药物未达规定用量的80％或超过规定量的120％；(4)破盲或紧急揭盲者；(5)使用了方案规定的禁用药物者；(6)自行退出试验或不再接受用药和检测者。

三、治疗结果分析

请参阅图1，本次实验中脱落5例，剔除2例，未出现紧急揭盲情况。

结果分析前对于基线资料及受试者依从性均进行了分析，其中，治疗前，两组受试者年龄、性别、职业、体温、心率、呼吸、血压、血常规、血糖、肝肾功能、尿常规及心电图、病程、溃疡数、疼痛指数、中医症候指标等方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)；两组病例基线情况基本一致，具有可比性。而且，两组患者依从性良好，组间差异无统计学意义(P＞0.05)。

本申请中参照中华口腔医学会口腔黏膜专业委员会制定的“RAU疗效评价的试行标准”和《中药新药临床研究指导原则(试行)》中关于“中药新药治疗复发性口腔溃疡的临床研究指导原则”。

包括以下内容：

1、主要疗效指标

疼痛初始缓解时间：疗效评价时段内，当疼痛指数比基线评分降低≥2分或为0分时判定为疼痛开始缓解。初始至疼痛开始缓解时的服药天数为疼痛初始缓解时间。疼痛初始缓解后疼痛指数变化应符合疼痛下降的病情走势，无“反跳”现象出现。

试验结果如表1和图2所示，研究结果显示试验组溃疡疼痛初始缓解时间明显短于对照组(P＜0.05)。

表1：两组疼痛初始缓解时间比较

2、次要疗效指标

(1)全部溃疡愈合率：将(6±1)天溃疡总数为“0”确定为“全部愈合”，由此计算全部溃疡愈合率。

结果如表2所示，研究结果显示试验组促进溃疡愈合的疗效明显优于对照组(P＜0.05)

表2：第(6±1)天两组全部溃疡愈合率比较

(2)疼痛指数：使用数字评定量表法(Numeric Rating Scale,NRS)，NRS为0～10级，0表示无痛，10表示最痛，受试者从0～10中选择最能代表其疼痛强度的数字。

请参阅图3，在治疗的第3天、第(6±1)天，试验组的疼痛指数均低于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.01)；

(3)目标溃疡存在时间：疗效评价时段内目标溃疡存在的天数。

(4)目标溃疡面积：选择受试者口腔内最大的溃疡(若直径相同，选择炎症重的为目标溃疡)，测量溃疡面积[最大直径的d1(mm)×与直径垂直的最大径d2(mm)]并记录。复诊测量时，测量体位、张口度、测量部位及器具与前次一致。

对于其他次要治疗指标，请参阅表3，可以看出，试验组相较于对照组，均显示出更好的改善数据。

表3：其他次要疗效评价指标统计结果

其中，中医症候群积分指标及中医综合疗效指标评判标准如下所示：

(1)中医症状观察指标(请参阅表4)；

表4：复发性阿弗他溃疡(胃火上炎证)中医症状观察指标

(2)中医体征观察指标(表5)；

表5：复发性阿弗他溃疡(胃火上炎证)中医体征观察指标

(3)中医症状体征总积分减少率：计算公式为：(治疗前中医症状体征总积分－治疗后中医症状体征总积分)÷治疗前中医症状体征总积分×100％；

(4)中医综合疗效评价：痊愈：体征消失(积分减少≥95％)；显效：体征明显减轻(95％＞积分减少≥70％)；进步：体征减轻(70％＞积分减少≥30％)；无效：体征无明显改善，甚或加重(积分减少＜30％)。

综上所述，本申请中公开了一种具有治疗复发性阿弗他溃疡的中药贴剂，通过将中药复方芙黄叶(木芙蓉花叶、大黄、赤小豆、冰片、薄荷、白芷、白及)采用中药制备中的提取、分离、纯化技术，得到中药复方提取物“复方木芙蓉花叶”，结合现代制剂技术，研制成口腔溃疡贴片，能直接减轻RAU引起的局部疼痛，并能促进溃疡愈合、控制溃疡复发的功效，并且本发明提供的中药复方组合物，安全性高，无不良反应，有望开发成新的治疗复发性阿弗他溃疡的新药。