一种复合引导骨再生膜及其制备方法和应用

技术领域

本申请涉及医疗器械技术领域，具体而言，涉及一种复合引导骨再生膜及其制备方法和应用。

背景技术

口腔种植位点必须有充足的健康骨量，即具备足够的骨高度与骨宽度。对骨量不足的位点应须采取骨增量，引导骨再生已成为口腔种植治疗中局部骨增量的标准方案。引导骨再生技术(GBR，Guided Bone Regeneration)指利用屏障膜阻止迁移速度较快的结缔组织细胞和上皮细胞等的侵入，从而创造出骨组织优势生长的环境，使骨组织细胞在骨缺损空间内增殖生长，通过自然愈合实现骨修复。

目前，GBR中所采用的屏障膜分为不可降解膜和可降解膜，其中，可吸收膜与患者口腔中的体液接触后可以降解，从而无需二次手术取出，降低患者痛苦。

但是，在相关技术中，部分可降解膜，如由锌金属制成的可降解膜降解速率较低，其降解周期常常无法与骨修复的周期匹配。

发明内容

本申请提供一种复合引导骨再生膜及其制备方法和应用，旨在提高可降解膜的降解速率，以使其降解周期常常与骨修复的周期匹配。

第一方面，本申请提供了一种合引导骨再生膜，所述复合引导骨再生膜包括锌薄膜，以及电镀在所述锌薄膜表面的镁镀层；

其中，所述锌薄膜的厚度为5μm-100μm，所述镁镀层的厚度为1μm-10μm；

其中，所述镁镀层的截面面积小于或等于所述锌薄膜的截面面积。

优选地，所述复合引导骨再生膜上均匀分布有呈规则几何形状的通孔单元，所述通孔单元区域内均匀分布有通孔；

其中，所述通孔单元的内切圆直径为1000μm-1500μm，相邻两个所述通孔单元之间的间距为200μm-400μm；

所述通孔的直径为5μm-100μm，相邻两个所述通孔之间的间距为30μm-60μm。

优选地，所述通孔的直径为5μm-25μm。

优选地，所述锌薄膜的厚度为5μm-25μm；所述镁镀层的厚度为1μm-5μm。

优选地，所述复合引导骨再生膜还包括设置在所述镁镀层表面的涂层，所述涂层包括：可降解高分子涂层、陶瓷涂层和药物涂层。

优选地，所述可降解高分子涂层的制备材料包括：聚己酸内酯、聚乳酸和聚羟基乙酸中的至少一种；

所述陶瓷涂层的制备材料包括：二水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、磷酸三钙和羟基磷灰石中的至少一种；

所述药物涂层的制备材料包括：匹伐他汀、硫酸软骨素、阿仑膦酸钠、雷帕霉素、雷帕霉素的衍生物、紫杉醇和丝裂霉素中的至少一种。

第二方面，本申请提供了一种合引导骨再生膜的制备方法，用于制备上述第一方面的复合引导骨再生膜，所述制备方法包括：

步骤S1，将纯锌压延制备得到厚度为5μm-100μm的锌薄膜；

步骤S2，将所述锌薄膜作为沉积基体，在所述锌薄膜上电镀厚度为1μm-10μm的镁镀层得到所述复合引导骨再生膜；其中，所述镁镀层的截面面积小于或等于所述锌薄膜的截面面积；

步骤S3，在所述复合引导骨再生膜上标记呈规则几何形状的通孔单元，所述通孔单元的内切圆直径为1000μm-1500μm，相邻两个所述通孔单元之间的间距为200μm-400μm；然后利用激光在所述通孔单元内制备通孔，所述通孔的直径为5μm-100μm，相邻两个所述通孔之间的间距为30μm-60μm。

优选地，在所述步骤S2中，所述制备方法还包括：

在所述步骤S2中，在所述锌薄膜上电镀所述镁镀层的步骤，包括：

将所述锌薄膜和与所述锌薄膜具有相同截面面积的镁箔组装成电池的电极后，转移至0.4mol/L的(PhMgCl)

在室温下，采用30mA/cm

优选地，在所述步骤S3之后，所述制备方法还包括：

将所述复合引导骨再生膜置入含有目标材料的溶液中，在30℃-50℃下保温1.5h-2.5h，以在所述复合引导骨再生膜的表面形成涂层，所述涂层包括：可降解高分子涂层、陶瓷涂层和药物涂层；

其中，当所述涂层为所述可降解高分子涂层时，所述目标材料包括聚己酸内酯、聚乳酸和聚羟基乙酸中的至少一种；当所述涂层为所述陶瓷涂层时，所述目标材料包括二水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、磷酸三钙和羟基磷灰石中的至少一种；当所述涂层为所述药物涂层时，所述目标材料包括匹伐他汀、硫酸软骨素、阿仑膦酸钠、雷帕霉素、雷帕霉素的衍生物、紫杉醇和丝裂霉素中的至少一种。

第三方面，本申请提供了一种引导骨再生屏障膜的应用，将所述引导骨再生屏障膜应用于口腔种植。

与现有技术相比，本申请包括以下优点：

(1)本申请将可降解锌、镁应用于GBR，其生物相容性强，能够阻止生长速度较快的结缔组织细胞和上皮细胞等的侵入，为骨组织生长创造出优良的环境，实现了引导骨再生膜的功能；同时，锌、镁具有优秀的生物活性，能够促进骨再生，为骨组织修复提供了良好的环境。

(2)本申请采用可降解锌、镁制备复合引导骨再生膜，相较于传统的不可降解膜，无需二次手术取出，降低患者痛苦；相较于传统的可降解膜，具有优秀的力学稳定性。

(3)本申请通过在锌薄膜上电镀镁镀层，使锌薄膜和镁镀层形成电偶腐蚀，降低了整个复合引导骨再生膜的稳定性，加快了复合引导骨再生膜的降解速率。同时，通过控制镁镀层的厚度以及镁镀层在锌薄膜上的分布，可以调控锌薄膜的降解速率，进而调控整个复合引导骨再生膜的降解速率，实现了复合引导骨再生膜的降解周期与骨修复周期的匹配。

(4)本申请通过在复合引导骨再生膜上制备包括通孔的通孔单元，加快锌薄膜的降解速率。同时，通过对通孔的孔径的调整，可以进一步调控锌薄膜的降解速率。

(5)本申请通过设置涂层，一方面可以加强整个复合引导骨再生膜在植入初期的稳定性；另一方面，在所设置的通孔的直径较大的情况下，通过设置涂层，可以避免因通孔直径较大造成的软组织细胞长入的问题。

附图说明

图1示出了本申请实施例所述的一种复合引导骨再生膜的示意图；

图2示出了本申请实施例所述的另一种复合引导骨再生膜的示意图，其中，包括复合引导骨再生膜的正视图与侧视图；

图3示出了本申请实施例所述的一种复合引导骨再生膜的制备方法的步骤流程图；

图4示出了本申请实施例1所述的复合引导骨再生膜的示意图，图上所标识的尺寸的单位为mm；

图5示出了本申请实施例3所述的复合引导骨再生膜的SEM图像。

附图标记说明：1、锌薄膜；2、镁镀层；3、通孔单元；31、通孔；4、涂层。

具体实施方式

为使本申请的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面将结合实施例对本申请的优选实施方式进行详细说明。需要理解的是以下实施例的给出仅是为了起到说明的目的，并不是用于对本申请的范围进行限制。本领域的技术人员在不背离本申请的宗旨和精神的情况下，可以对本申请进行各种修改和替换。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

在相关技术中，目前的可降解膜，尤其是由锌制成的可降解膜，其在接触患者口腔中的体液后，降解速率较慢，导致整个可降解膜与骨再生周期无法精准匹配，出现在达到预期的骨增量后，可降解膜仍未完全降解的情况。

有鉴于此，第一方面，本申请实施例提供了一种复合引导骨再生膜。如图1所示，该复合引导骨再生膜包括锌薄膜1，以及电镀在所述锌薄膜1表面的镁镀层2；

其中，所述锌薄膜1的厚度为5μm-100μm，所述镁镀层2的厚度为1μm-10μm；

其中，所述镁镀层2的截面面积小于或等于所述锌薄膜1的截面面积。

当两种不同的金属互相接触后，由于两种金属之间存在电位差，将形成电偶腐蚀。

基于此，对于由锌制成的可降解膜，为了加快其降解速率，可以其他金属，例如钠、镁、铁等，使锌与其他金属接触形成电偶腐蚀，降低锌的稳定性，从而加快锌的腐蚀，也就是降解速率。

由此，本申请实施例在锌薄膜1的表面电镀镁镀层2，使锌薄膜1与镁镀层2形成电偶腐蚀，使锌薄膜1的降解速率加快，从而可以避免在达到预期的骨增量后，锌薄膜1仍未完全降解的情况。

其中，为了确保锌薄膜1的力学稳定性，本申请实施例将锌薄膜1的厚度设置为5μm-100μm。在此基础上，为了确保锌薄膜1的降解速率，使整个复合引导骨再生膜的降解周期可以与骨修复周期匹配，可以根据实际的骨修复所需的骨增量，对镁镀层2的厚度进行调整，调整的范围为1μm-10μm。

此外，由于实际的骨缺损区域形貌复杂，其所在的位置也可以位于患者牙颌骨的任意区域，这就使得在实际的应用中，需要可降解膜的部分区域降解速率稍快，部分区域降解速率稍慢，以此使可降解膜的降解周期可以与骨修复周期匹配。

基于此，在本申请实施例中，为了进一步确保复合引导骨再生膜的降解周期可以与骨修复周期匹配，还可以对镁镀层2在锌薄膜1上的分布进行调控。具体的，可以根据实际的骨缺损区域调整镁镀层2在锌薄膜1上的位置，以及大小，其中，镁镀层2的截面面积小于或等于锌薄膜1的截面面积。其中，在本申请实施例中，镁镀层2的截面指的是镁镀层2在第一方向上的截面，第一方向与镁镀层2的厚度方向垂直；锌薄膜1的截面指的是锌薄膜1在第二方向上的截面，第二方向与锌薄膜1的厚度方向垂直。

示例地，若需要锌薄膜1的整个表面电镀镁镀层2，则镁镀层2的截面面积等于锌薄膜1的截面面积；若仅需要锌薄膜1的表面的部分区域电镀镁镀层2，则镁镀层2的截面面积小于锌薄膜1的截面面积。

此外，锌、镁具有优秀的生物活性，对于骨修复具有积极作用。本申请实施例将锌、镁应用于GBR，在锌薄膜1的表面电镀镁镀层获得复合引导骨再生膜，将复合引导骨再生膜作为GBR屏障膜使用，使得GBR屏障膜具有促成骨能力。并且，锌、镁还表现出较强的生物相容性，因此，将本申请实施例的复合引导骨再生膜作为GBR屏障膜使用，可以有效阻止生长速度较快的结缔组织细胞和上皮细胞等的侵入，为骨组织生长创造出优良的环境。

此外，本申请实施例采用可降解锌、镁制备复合引导骨再生膜，相较于传统的不可降解膜，无需二次手术取出，降低患者痛苦；相较于传统的可降解膜，具有优秀的力学稳定性。

由此，本申请实施例通过在锌薄膜1上电镀镁镀层2，使锌薄膜1和镁镀层2形成电偶腐蚀，降低锌薄膜1的稳定性，从而加快锌薄膜1的降解速率。同时，本申请实施例还通过控制镁镀层2的厚度以及镁镀层2在锌薄膜1上的分布，以调控锌薄膜1的降解速率，进而调控整个复合引导骨再生膜的降解速率，实现复合引导骨再生膜的降解周期与骨修复周期匹配，避免在达到预期的骨增量后，锌薄膜1仍未完全降解的情况。

在一种可选的实施方式中，所述锌薄膜的厚度为5μm-25μm；所述镁镀层的厚度为1μm-5μm。

在本申请实施例中，当锌薄膜的厚度为5μm-25μm时，可以根据实际的骨修复所需的骨增量，对镁镀层2的厚度进行调整，所调整的范围为1μm-5μm。

在一种可选的实施方式中，如图2所示，所述复合引导骨再生膜上均匀分布有呈规则几何形状的通孔单元3，所述通孔单元3区域内均匀分布有通孔31；

其中，所述通孔单元3的内切圆直径为1000μm-1500μm，相邻两个所述通孔单元3之间的间距为200μm-400μm；

所述通孔31的直径为5μm-100μm，相邻两个所述通孔31之间的间距为30μm-60μm。

其中，规则几何形状可以是正六边形，如图2所示，在正六边形的通孔单元3区域内均匀分布有通孔31。

一方面，通孔31的存在，使得每个通孔单元3成为复合引导骨再生膜上的薄弱区域，这些薄弱区域可以作为口腔种植手术中膜钉的穿透点，方便医生操作。其中，为了确保通孔单元3可以作为膜钉的穿透点，可以将通孔单元3的尺寸与膜钉的尺寸的相适配，因此，通孔单元3的尺寸，具体的，通孔单元3的内切圆直径可以根据实际的膜钉的直径进行设置，在本申请实施例中，通孔单元3的内切圆直径为1000μm-1500μm。

由于通孔31的存在使得通孔单元3成为了复合引导骨再生膜上的薄弱区域，为了确保复合引导骨再生膜的强度符合GBR屏障膜的强度要求，本申请实施例将相邻两个通孔单元3之间的间距设置为200μm-400μm。

另一方面，通孔31的存在，还增加了复合引导骨再生膜的比表面积，使得复合引导骨再生膜与患者口腔中的体液的接触面增大，进一步加快了整个复合引导骨再生膜的降解速度。

其中，还可以通过调控通孔31的直径以及相邻两个通孔31之间的间距，对复合引导骨再生膜的比表面积进行调控，从而调控复合引导骨再生膜的降解速度，使整个复合引导骨再生膜的降解速度可以与骨修复周期匹配。其中，通孔31的直径可以为5μm-100μm，相邻两个通孔31之间的间距可以为30μm-60μm。

此外，通孔31的存在还可以确保营养物质和代谢废物的正常运输。

其中，需要说明的是，本申请实施例中通孔单元3以及通孔31的数量众多，他们实际的数量可以根据实际实际的骨缺损区域，或者实际所使用的膜钉设置。

在一种可选的实施方式中，如图2所示，所述复合引导骨再生膜还包括设置在所述镁镀层2表面的涂层4，所述涂层4包括：可降解高分子涂层、陶瓷涂层和药物涂层。

在具体实施时，由于复合引导骨再生膜由可降解的锌薄膜1和镁镀层2组成，且镁镀层2的厚度较薄，因此当复合引导骨再生膜作为GBR屏障膜使用后，可能出现在复合引导骨再生膜的植入初期，复合引导骨再生膜中的锌薄膜1破损，导致出现软组织细胞占据骨缺损空间的情况，对骨再生产生阻碍。

基于此，本申请实施例在镁镀层2的表面设置涂层4，涂层4可以增强整个复合引导骨再生膜在植入初期的稳定性，由此避免锌薄膜1在植入初期破损，起到保护锌薄膜1的作用。

其中，为了确保锌薄膜1在使用初期不会降解破损，可以将涂层4的厚度设置为10μm-50μm。

此外，在植入初期，涂层4还可以将锌薄膜1和镁镀层2，与软组织细胞阻隔，这样，当存在通孔单元3时，尤其是通孔单元3中的通孔31的直径较大时，软组织细胞不会经由通孔31进入骨缺损空间，影响骨修复。其中，较大的直径范围可以是25μm-100μm。

对应的，若不在镁镀层2的表面设置涂层4，则可以将通孔31的直径设置为较小的直径，这样可以避免软组织细胞的侵入。其中，该较小的直径范围可以是5μm-25μm。

其中，涂层4为可降解的涂层，其可以包括可降解高分子涂层、陶瓷涂层和药物涂层。

在一种示例中，涂层4可以为可降解高分子涂层、陶瓷涂层和药物涂层中的任意一者，也可以为可降解高分子涂层、陶瓷涂层和药物涂层中的任意两者。

在一种可选的实施方式中，所述可降解高分子涂层的制备材料包括：聚己酸内酯、聚乳酸和聚羟基乙酸中的至少一种；

所述陶瓷涂层的制备材料包括：二水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、磷酸三钙和羟基磷灰石中的至少一种；

所述药物涂层的制备材料包括：匹伐他汀、硫酸软骨素、阿仑膦酸钠、雷帕霉素、雷帕霉素的衍生物、紫杉醇和丝裂霉素中的至少一种。

在本申请实施例中，可降解高分子涂层、陶瓷涂层和药物涂层的制备材料均为可降解的材料，且这些材料具有生物安全性。

第二方面，本申请实施例还提供了一种复合引导骨再生膜的制备方法，用于制备上述第一方面的复合引导骨再生膜，该制备方法可以参照图3，图3示出了本申请实施例所述的一种复合引导骨再生膜的制备方法的步骤流程图，如图3所示，该制备方法包括：

步骤S1，将纯锌压延制备得到厚度为5μm-100μm的锌薄膜。

在一种示例中，也可以利用其他机械冷加工或热锻的方式获得锌薄膜。

当获得锌薄膜后，将锌薄膜在170℃-270℃下退火2h，以消除存在锌薄膜上的应力，从而提高锌薄膜的韧性、贴合性等，进而减小锌薄膜在固定时出现撕裂的可能性。

接着，按照实际需求的尺寸，利用激光将锌薄膜进行切割。切割完成后，依次使用丙酮和无水乙醇进行超声清洗10min，然后在25℃下干燥2h。

其中，激光可以为脉冲光纤激光，脉冲光纤激光光束质量好、单脉冲能量大、平均功率高。其中，脉冲光纤激光的波长为1064nm，光斑直径为0.1mm，脉冲宽度为100ns，脉冲能量为10mJ-15mJ，重复频率为1kHz，切割速度为10m/min。

其中，由于本申请实施例的锌薄膜作为GBR屏障膜使用，需要植入口腔中，考虑到机械性能以及保护口腔，锌薄膜的形状可以是圆角矩形。其中，为了给其他加工留出空间，圆角的半径约为锌薄膜短边的1/20。

步骤S2，将所述锌薄膜作为沉积基体，在所述锌薄膜上电镀厚度为1μm-10μm的镁镀层得到所述复合引导骨再生膜；其中，所述镁镀层的截面面积小于或等于所述锌薄膜的截面面积；

在获得需要的尺寸的锌薄膜后，可以采用电镀的方式，将锌薄膜作为沉积基体，在锌薄膜上电镀镁镀层。其中，为了调控锌薄膜的降解速率，可以对镁镀层在锌薄膜上的分布进行调控。具体的，可以根据实际的骨缺损区域调整镁镀层在锌薄膜上的位置，以及大小，其中，镁镀层的截面面积小于或等于锌薄膜的截面面积。其中，在本申请实施例中，镁镀层的截面指的是镁镀层在第一方向上的截面，第一方向与镁镀层的厚度方向垂直；锌薄膜的截面指的是锌薄膜在第二方向上的截面，第二方向与锌薄膜的厚度方向垂直。

其中，具体的电镀方法可以包括直流电镀，脉冲电镀等。

在一种示例中，电镀完成后，可以对复合引导骨再生膜进行清洗，具体的，对复合引导骨再生膜依次使用丙酮和无水乙醇进行超声清洗10min，然后在25℃下干燥2h。

步骤S3，在所述复合引导骨再生膜上标记呈规则几何形状的通孔单元，所述通孔单元的内切圆直径为1000μm-1500μm，相邻两个所述通孔单元之间的间距为200μm-400μm；然后利用激光在所述通孔单元内制备通孔，所述通孔的直径为5μm-100μm，相邻两个所述通孔之间的间距为30μm-60μm。

在锌薄膜上镀镁之后，可以进行通孔单元的制备。具体的，先在复合引导骨再生膜上标记呈规则几何形状的通孔单元，例如，呈正六边形的通孔单元。其中，通孔单元的内切圆直径为1000μm-1500μm，相邻两个通孔单元之间的间距为200μm-400μm。

标记完成后，在标记的正六边形区域内，即通孔单元区域内，利用激光进行打孔，使通孔单元区域内均匀分布通孔，其中，通孔的直径为5μm-100μm，相邻两个通孔之间的间距为30μm-60μm。

通孔的存在，一方面使得每个通孔单元成为复合引导骨再生膜上的薄弱区域，这些薄弱区域可以作为口腔种植手术中膜钉的穿透点，方便医生操作；另一方面，还增加了复合引导骨再生膜的比表面积，使得复合引导骨再生膜与患者口腔中的体液的接触面增大，进一步加快了整个复合引导骨再生膜的降解速度。

在具体实施时，可以通过调控通孔的直径以及相邻两个通孔之间的间距，对复合引导骨再生膜的比表面积进行调控，从而调控复合引导骨再生膜的降解速度，使整个复合引导骨再生膜的降解速度可以与骨修复周期匹配。

此外，通孔的存在还可以确保营养物质和代谢废物的正常运输。

在一种示例中，激光可以为脉冲光纤激光，脉冲光纤激光光束质量好、单脉冲能量大、平均功率高，有利于通孔的制备。其中，脉冲光纤激光的波长为1064nm，光斑直径为0.1mm，脉冲宽度为100ns，脉冲能量为10-15mJ，重复频率为1kHz，切割速度为10m/min。

在一种可选的实施方式中，在所述步骤S2中，在所述锌薄膜上电镀所述镁镀层的步骤，包括：

将所述锌薄膜和与所述锌薄膜具有相同截面面积的镁箔组装成电池的电极后，转移至0.4mol/L的(PhMgCl)

在室温下，采用30mA/cm

在本申请实施例中，提供了一种利用脉冲电镀在锌薄膜上电镀镁镀层的方法，将锌薄膜和镁箔组装成电池的电极(锌薄膜为阴极，镁箔为阳极)，并将他们置于0.4mol/L的(PhMgCl)

其中，在(PhMgCl)

在一种示例中，(PhMgCl)

将氯化铝缓慢添加到澄清的四氢呋喃中获得混合溶液，然后将苯基氯化镁逐滴添加到混合溶液中获得0.4mol/L的(PhMgCl)

其中，由于实际的骨缺损区域形貌复杂，其所在的位置也可以位于患者牙颌骨的任意区域，这就使得在实际的应用中，需要可降解膜的部分区域降解速率稍快，部分区域降解速率稍慢，以此使可降解膜的降解周期可以与骨修复周期匹配。

基于此，在本申请实施例中，为了进一步确保锌薄膜的降解周期可以与骨修复周期匹配，可以对镁镀层在锌薄膜上的分布进行调控，例如，在锌薄膜的表面的部分区域电镀镁镀层，或者在锌薄膜的整个表面电镀镁镀层。

为了实现上述对镁镀层在锌薄膜上的调控，可以在组装电极时，在锌薄膜与镁箔之间设置绝缘的聚乙烯薄膜，通过聚乙烯薄膜将锌薄膜与镁箔隔开。其中，可以根据实际需要的镁镀层在锌薄膜上的分布，对聚乙烯薄膜进行裁剪，在聚乙烯薄膜上形成电镀通道，例如，在聚乙烯薄膜的中心区域打孔形成电镀通道，电镀通道的尺寸等于镁镀层的截面尺寸。这样，将组装好的电极(锌薄膜、聚乙烯薄膜、镁箔)置于(PhMgCl)

其中，聚乙烯薄膜的厚度为1000μm-1500μm。

在一种示例中，若需要锌薄膜的整个表面电镀镁镀层，则意味着聚乙烯薄膜上的电镀通道的尺寸与锌薄膜的截面尺寸一致，此时，为了方便操作，可以不在锌薄膜与镁箔之间设置聚乙烯薄膜。

其中，为了确保可以形成厚度为1μm-10μm的镁镀层，可以采用30mA/cm

在一种可选的实施方式中，在所述步骤S3之后，所述制备方法还包括：

将所述复合引导骨再生膜置入含有目标材料的溶液中，在30℃-50℃下保温1.5h-2.5h，以在所述复合引导骨再生膜的表面形成涂层，所述涂层包括：可降解高分子涂层、陶瓷涂层和药物涂层；

其中，当所述涂层为所述可降解高分子涂层时，所述目标材料包括聚己酸内酯、聚乳酸和聚羟基乙酸中的至少一种；当所述涂层为所述陶瓷涂层时，所述目标材料包括二水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、磷酸三钙和羟基磷灰石中的至少一种；当所述涂层为所述药物涂层时，所述目标材料包括匹伐他汀、硫酸软骨素、阿仑膦酸钠、雷帕霉素、雷帕霉素的衍生物、紫杉醇和丝裂霉素中的至少一种。

在具体实施时，由于复合引导骨再生膜由可降解的锌薄膜，以及电镀在锌薄膜表面的镁镀层组成的，且镁镀层的厚度较薄，因此当复合引导骨再生膜作为GBR屏障膜使用后，可能出现在复合引导骨再生膜的使用初期，复合引导骨再生膜中的锌薄膜破损，导致出现软组织细胞占据骨缺损空间的情况，对骨再生产生阻碍。

基于此，在获得复合引导骨再生膜后，可以进一步在镁镀层的表面制备涂层，通过涂层增强整个复合引导骨再生膜在植入初期的稳定性，由此避免锌薄膜在植入初期破损，起到保护锌薄膜的作用。

此外，在植入初期，涂层还可以将锌薄膜和镁镀层，与软组织细胞阻隔，这样，当通孔单元中的通孔的直径较大时，软组织细胞不会经由通孔进入骨缺损空间，影响骨修复。其中，较大的直径范围可以是25μm-100μm。

对应的，若不在镁镀层的表面设置涂层，则可以将通孔的直径设置为较小的直径，这样可以避免软组织细胞的侵入。其中，该较小的直径范围可以是5μm-25μm。

其中，涂层为可降解的涂层，其可以包括可降解高分子涂层、陶瓷涂层和药物涂层。

具体的，在获得复合引导骨再生膜后，将复合引导骨再生膜置入含有目标材料的溶液中，在30℃-50℃下保温1.5h-2.5h，从而在复合引导骨再生膜的表面形成涂层。

在一种示例中，在复合引导骨再生膜的表面形成涂层后，可以对复合引导骨再生膜执行干燥操作，具体的，将含有涂层的复合引导骨再生膜置于80℃-120℃的干燥箱中蒸发3h-5h。

其中，当涂层为可降解高分子涂层时，目标材料包括聚己酸内酯、聚乳酸和聚羟基乙酸中的至少一种；当涂层为陶瓷涂层时，目标材料包括二水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、磷酸三钙和羟基磷灰石中的至少一种；当涂层为药物涂层时，目标材料包括匹伐他汀、硫酸软骨素、阿仑膦酸钠、雷帕霉素、雷帕霉素的衍生物、紫杉醇和丝裂霉素中的至少一种。

在一种示例中，涂层可以为可降解高分子涂层、陶瓷涂层和药物涂层中的任意两者。在此种情况下，可以先在复合引导骨再生膜表面制备一个涂层，制备完成后，在所制备的涂层的表面继续制备另外一个涂层。

其中，当在复合引导骨再生膜表面制备一个涂层后，需要对该复合引导骨再生膜清洗之后，才能继续制备另外一个涂层。其中，可以使用无水乙醇进行超声清洗10min，然后在25℃下干燥2h。

示例地，需要的涂层为可降解高分子涂层和陶瓷涂层，则可以在获得复合引导骨再生膜后，将复合引导骨再生膜置入含有目标材料的溶液中，如含有聚己酸内酯的溶液中，在30℃-50℃下保温1.5h-2.5h形成可降解高分子涂层后，对复合引导骨再生膜使用无水乙醇进行超声清洗10min，然后在25℃下干燥2h。干燥完成后，将复合引导骨再生膜置入含有目标材料的溶液中，如含有二水磷酸氢钙的溶液中，在30℃-50℃下保温1.5h-2.5h，在可降解高分子涂层的表面形成陶瓷涂层。

第三方面，本申请实施例提供了一种复合引导骨再生膜的应用，将所述复合引导骨再生膜应用于口腔种植中。

在将复合引导骨再生膜在用于口腔种植之前，或者说在获得复合引导骨再生膜之后，可以对复合引导骨再生膜进行灭菌处理，灭菌完成后，采用与复合引导骨再生膜同样尺寸的2枚灭菌纸将复合引导骨再生膜包裹，并放入真空袋中。

在需要使用复合引导骨再生膜时，取一枚与复合引导骨再生膜同样尺寸的灭菌纸，使用眼科剪对其进行定制裁剪。并将裁剪完毕的灭菌纸与已填充骨粉的骨缺损区域进行贴合，进一步修剪形状。接着，取出灭菌纸，将复合引导骨再生膜与之贴合，以修剪完毕的灭菌纸作为模板，用眼科剪将复合引导骨再生膜修剪成贴合骨缺损区域的形状。接着，将复合引导骨再生膜与骨缺损处进行贴合，使其完全覆盖骨缺损区域。寻找并标记适合进行安放膜钉的位置。最后，使用膜钉穿透复合引导骨再生膜钉入牙槽，实现对复合引导骨再生膜的固定。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以相互组合，得到具体实施方式。

实施例1

本实施例1提供了一种复合引导骨再生膜及其制备方法。

如图4所示，本实施例1的复合引导骨再生膜由厚度为20μm的锌薄膜，以及电镀在锌薄膜表面的厚度为2μm的镁镀层。其中，锌薄膜和镁镀层均为30mm*20mm、圆角半径R1为1mm的圆角矩形。其中，复合引导骨再生膜上还均匀分布有呈正六边形的通孔单元，通孔单元区域内均匀分布有通孔。其中，通孔单元的内切圆直径为1000μm，相邻两个通孔单元之间的间距为200μm；通孔的直径为15μm，相邻两个通孔之间的间距为30μm。

上述复合引导骨再生膜的制备包括以下步骤：

1)将纯锌压延制备得到厚度为20μm的薄膜，并在200℃下退火2h。接着利用脉冲光纤激光将薄膜切割成尺寸为30mm*20mm，圆角半径R为1mm的圆角矩形，获得锌薄膜。其中，脉冲光纤激光的波长为1064nm，光斑直径为0.1mm，脉冲宽度为100ns，脉冲能量为10-15mJ，重复频率为1kHz，切割速度为10m/min。

2)对锌薄膜依次使用丙酮和无水乙醇进行超声清洗10min，然后在25℃下干燥2h。

3)将步骤2获得的锌薄膜作为沉积基体，在锌薄膜上电镀厚度为2μm的镁镀层得到复合引导骨再生膜，其中，镁镀层为30mm*20mm、圆角半径R为1mm的圆角矩形。

4)对步骤3获得的复合引导骨再生膜依次使用丙酮和无水乙醇进行超声清洗10min，然后在25℃下干燥2h。

5)在步骤4获得的复合引导骨再生膜上标记正六边形的通孔单元，通孔单元的内切圆直径为1000μm，相邻两个通孔单元之间的间距为200μm；然后利用脉冲光纤激光在通孔单元内制备通孔，通孔的直径为15μm，相邻两个通孔之间的间距为30μm，获得本实施例1的复合引导骨再生膜。

实施例2

本实施例2提供了一种在纯锌基体电镀镁镀层的方法，其中，纯锌基体为上述实施例1步骤2获得的锌薄膜，镁镀层位于锌薄膜的中心区域，且镁镀层为15mm*10mm的矩形，厚度为2μm。

电镀步骤如下：

1)制备(PhMgCl)

2)将上述实施例1步骤2获得的锌薄膜作为沉积基体，将锌薄膜与锌薄膜具有相同截面面积的镁箔组装成电池的电极，并在锌薄膜和镁箔之间设置厚度为1200μm的聚乙烯薄膜后，转移至0.4mol/L的(PhMgCl)

3)在室温下，采用40mA/cm

实施例3

本实施例3提供了一种在复合引导骨再生膜上制备可降解高分子涂层的方法，制备步骤如下：

1)以丙酮为溶剂配置质量分数为5％的聚乳酸溶液。

2)将上述实施例1获得的复合引导骨再生膜浸入聚乳酸溶液后，在50℃下，保温2h，在复合引导骨再生膜的表面形成可降解高分子涂层(聚乳酸涂层)，可降解高分子涂层的厚度为10μm。

3)取出步骤2获得的膜在100℃的干燥箱中蒸发4h，完成可降解高分子涂层的制备。

其中，制备得到的复合引导骨再生膜(包括锌薄膜、电镀在锌薄膜表面的镁镀层，以及设置在镁镀层表面的可降解高分子涂层)的SEM图像如图5所示。

实施例4

本实施例4提供一种在复合引导骨再生膜上制备可降解高分子涂层和陶瓷涂层的方法，制备步骤如下：

1)将上述实施例1获得的复合引导骨再生膜置于1mol/L的氢氧化钠溶液中，并在120℃的烘箱中放置4小时。

2)将步骤2获得的复合引导骨再生膜置入聚多巴胺溶液，并在37℃下保温24小时，以在复合引导骨再生膜上形成可降解高分子涂层(聚多巴胺涂层)。然后，对复合引导骨再生膜使用无水乙醇进行超声清洗10min，清洗后，在25℃下干燥2h。

3)将步骤2获得的膜置入羟基磷灰石溶液，并在37℃保温24小时，以在可降解高分子涂层上形成陶瓷涂层(羟基磷灰石涂层)。

4)取出步骤4获得的膜在100℃的干燥箱中蒸发4h，完成制备。

测试例1

本测试例1用于测试在锌薄膜上电镀镁镀层有助于提高锌薄膜的降解速率。

取上述实施例1制备的锌薄膜，利用激光进行切割获得直径为1mm的圆片1(无镁镀层)；取上述实施例1获得的复合引导骨再生膜，利用激光进行切割获得直径为1mm的圆片2(存在镁镀层)。

将圆片1和圆片2分别浸泡在40mL模拟体液m-SBF中，在37℃环境下每两天换一次液，共浸泡28天。浸泡结束后，在37℃环境下进行电化学测试。测试由开路电位(OCP)测量，电化学阻抗谱(EIS)扫描和动电位极化(PDP)测试组成。采用Tafel外推法和线性拟合分析了腐蚀电位(E

由表1数据可知，腐蚀速率(CR)按降序排列：圆片2>圆片1，表明电镀有镁镀层的材料具有更高的降解速率。这证明了锌与镁形成电偶腐蚀，加快了锌的降解速率。

测试例2

本测试例2仅测试本申请提供的涂层的影响。

取上述实施例1获得的复合引导骨再生膜，制备直径为1mm的样品。将样品分为三组，第一组不做处理，第二组具有聚多巴胺涂层，第三组具有聚多巴胺涂层和羟基磷灰石涂层。

将三组样品分别浸泡在40mL模拟体液m-SBF中，在37℃环境下每两天换一次液，共浸泡28天。浸泡结束后，在37℃环境下进行电化学测试。测试由开路电位(OCP)测量，电化学阻抗谱(EIS)扫描和动电位极化(PDP)测试组成。采用Tafel外推法和线性拟合分析了腐蚀电位(E

表2.Zn-1Mg、PV/Zn-1Mg和HB/PV/Zn-1Mgs样品的电化学性能

由表2数据分析得，覆盖涂层的材料具有更高的耐腐蚀性。其中，腐蚀速率(CR)按降序排列：第一组>第二组>第三组，表明设置有涂层的样品的耐腐蚀性有所提高，与OCP和EIS分析一致。这证明了羟基磷灰石和聚多巴胺涂层对腐蚀性介质的物理屏障作用，通过这种性质可以实现对GBR屏障膜降解速率的调控。

以上对本申请所提供的一种复合引导骨再生膜及其制备方法和应用进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本申请的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本申请的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本申请的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本申请的限制。