一种盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂及其制备工艺

技术领域

本申请涉及医药合成技术领域，更具体地说，它涉及一种盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂及其制备工艺。

背景技术

盐酸多奈哌齐是一种中枢神经系统刺激剂，主要用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)，能够增加大脑中多巴胺和去甲肾上腺素的浓度，从而改善注意力、控制冲动和调节行为。

盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂是一种口腔用药物制剂，主要成分为盐酸多奈哌齐，采用速溶膜剂的形式，可以在口腔中快速溶解并与口腔黏膜接触，药物成分能够迅速被吸收，从而加快药效的发挥，起到快速缓解症状的作用。

但目前制备的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的气泡多，难脱膜，使其容易氧化和降解，导致药物的稳定性差。

发明内容

为了提高盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性，本申请提供了一种盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂及其制备工艺。

第一方面，本申请提供一种盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂，其采用如下技术方案：

一种盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂，以200片总重量为基准，包括如下重量份原料：盐酸多奈哌齐3～12份，成膜材料10～17.5份，甘油4～10份，二氧化钛4～8份，三氯蔗糖0.8～1.2份，薄荷醇0.1～0.3份，微晶纤维素1～11份，羟丙基纤维素5～9份，无机色粉0.1～0.3份，水分50～70份；所述成膜材料为羟丙甲基纤维素E15和聚乙烯醇的混合物。

本申请盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂原料以200片总重量为基准，包括如下重量份原料：盐酸多奈哌齐3～12份，成膜材料10～17.5份，甘油4～10份，二氧化钛4～8份，三氯蔗糖0.8～1.2份，薄荷醇0.1～0.3份，微晶纤维素1～11份，羟丙基纤维素5～9份，无机色粉0.1～0.3份，水50～70份；可选用各自范围内的任一值，且能提高盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性。

盐酸多奈哌齐作为药物成分。甘油可以作为溶解剂，将盐酸多奈哌齐的溶解在其中，形成均匀的溶液；甘油还可以调节膜剂中的渗透压，使得膜剂在涂布后能够迅速吸收周围的水分，从而实现口腔速溶的效果；另外，甘油还具有良好的保湿性，能够吸收空气中的水分，保持膜剂的湿润状态，从而增加膜剂的柔软性和可塑性；甘油还可以增加膜剂的粘稠度，使得膜剂更容易涂布在药物表面，并且可以提高膜剂的黏附性，使得口腔速溶膜剂能够更好地附着在口腔黏膜上；还可以在口腔速溶膜剂中起到调味的作用，提高患者的口服舒适度。二氧化钛是一种常用的白色着色剂，可以使口腔速溶膜剂呈现白色，增加产品的美观性；二氧化钛还具有光敏性，可以吸收紫外线，起到保护药物的作用，防止药物在光照下的降解；二氧化钛能够吸收紫外线并转化为热能，从而减少光照对膜剂中药物的影响，提高膜剂的稳定性；二氧化钛可以增加膜剂的可塑性，使得膜剂在涂布过程中更容易形成均匀的薄膜，并且能够适应不同形状的药物；二氧化钛具有一定的阻隔性能，可以阻止水分和氧气的渗透，从而保护膜剂中的药物免受外界环境的影响，甘油和二氧化钛二者共同作用，提高盐酸多奈哌齐的溶解，并提高盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性。

三氯蔗糖具有甜味，可以在口腔速溶膜剂中起到调味的作用，提高患者的口服舒适度；还可以增加膜剂的粘稠度和黏附性，使得口腔速溶膜剂能够更好地附着在口腔黏膜上；还具有良好的保湿性，能够吸收空气中的水分，保持膜剂的湿润状态，从而增加膜剂的柔软性和可塑性。

薄荷醇具有清凉的薄荷香味，可以为口腔速溶膜剂增添口感和口腔清新感，提高患者的使用体验；还具有麻醉作用和抗菌作用，可以在口腔使用时产生麻醉感，减轻口腔不适感，尤其对于口腔溃疡、口腔炎症等症状有一定的缓解作用；而且薄荷醇还具有刺激性，可以刺激口腔黏膜，促进唾液分泌，增加药物的溶解速度和吸收速度，提高口腔速溶膜剂的效果。

微晶纤维素增加药物的溶解速度，能够促进盐酸多奈哌齐药物的快速溶解，使药物更快地释放；还能够保护盐酸多奈哌齐药物免受湿度和氧气等外界环境的影响，有助于提高药物的稳定性和保存期限；微晶纤维素还能够改善药物与其他成分的相容性，并提高制剂的成型性能，使口腔溶解片的质地均匀、坚韧。

羟丙基纤维素(HPC)可以增加膜剂的粘稠度，使得膜剂更容易涂布在药物表面，并且可以提高膜剂的黏附性，使得口腔速溶膜剂能够更好地附着在口腔黏膜上，可以增加膜剂中药物的溶解度，提高药物的溶解速度，使得口腔速溶膜剂能够更快地释放药物；还可以提高膜剂的稳定性，防止药物成分的分解和失活，延长膜剂的保存期限。

成膜材料原料中的羟丙甲基纤维素E15能够形成薄膜状的结构，用于制备口腔速溶膜剂的载体，可以提供良好的药物保护和控释效果，将盐酸多奈哌齐药物封装在薄膜内，保护药物免受外界环境的影响；羟丙甲基纤维素E15具有优异的溶解性，并且其溶解速度较快。在口腔中接触到唾液时，羟丙甲基纤维素E15的薄膜能够迅速溶解，从而使盐酸多奈哌齐药物快速释放并迅速吸收；羟丙甲基纤维素E15能够增加制剂的稳定性，并保护盐酸多奈哌齐药物免受湿气和氧气的影响，减少药物的分解和降解；羟丙甲基纤维素E15具有较好的水溶性，能够使口腔速溶膜剂在接触到唾液后迅速溶解，不留残渣，提供较好的口感和舒适度。

聚乙烯醇(PVA)可以作为溶解剂，将盐酸多奈哌齐等药物溶解在其中，形成均匀的溶液；PVA可以在水中形成胶体溶液，通过溶液干燥后形成薄膜。薄膜能够保护药物免受外界环境的干扰，同时还能够控制药物的释放速率；PVA可以增加膜剂的粘稠度，使得膜剂更容易涂布在药物表面，并且可以提高膜剂的黏附性，使得口腔速溶膜剂能够更好地附着在口腔黏膜上；PVA可以增加膜剂的可塑性，使得膜剂在涂布过程中更容易形成均匀的薄膜，并且能够适应不同形状的药物；PVA具有较好的稳定性，能够保护膜剂中的药物免受光、热、湿等因素的影响，延长膜剂的保质期。

成膜材料中羟丙甲基纤维素E15和聚乙烯醇二者共同作用，能提高成膜性能，共同提高盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性。

作为优选：所述羟丙甲基纤维素E15和聚乙烯醇的重量份配比为(0.8～2)：1。

通过采用上述技术方案，调节羟丙甲基纤维素E15和聚乙烯醇的重量份配比，进一步提高成膜材料的成膜性能，进而提高盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性。

作为优选：所述甘油和二氧化钛的重量份配比为(0.8～1.2)：1。

通过采用上述技术方案，调节甘油和二氧化钛的重量份配比，提高盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性。

作为优选：所述盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂原料还包括8～12重量份的甘露醇和3～7重量份的淀粉。

通过采用上述技术方案，甘露醇不仅具有甜味，可以提高膜剂的口感，使其更加易于接受和使用；还促进盐酸多奈哌齐和其他药物成分溶解，使药物能够均匀分布在膜剂中；而且甘露醇具有良好的保湿性能，可以保持膜剂中的水分，防止膜剂干燥和变硬；甘露醇可以提高膜剂的稳定性，防止药物成分的分解和降解，延长膜剂的保存期限。淀粉可以增加膜剂的粘度和黏度，使膜剂更容易形成薄膜状，并具有良好的膜结构；淀粉能够在膜剂中形成稳定的膜结构，使膜剂具有一定的强度和韧性，便于使用和贴附在口腔黏膜上；淀粉可以控制药物的释放速度和时间，可以的缓释药物或延时释放，提高药物的疗效和持续时间；淀粉可以增加膜剂的咀嚼感和口感，使膜剂更加适合口腔使用，提高患者的接受度和便利性，二者共同作用，可以增加膜剂的黏度和粘度，使膜剂更容易形成稳定的薄膜状，并具有良好的膜结构；可以提高膜剂的稳定性，防止药物成分的分解和降解，延长膜剂的保存期限，可进提高盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性。

作为优选：所述甘露醇和淀粉的重量份配比为(1.8～2.2)：1。

通过采用上述技术方案，调节甘露醇和淀粉的重量份配比，可进一步提高盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性。

作为优选：所述微晶纤维素选用微晶纤维素CG1。

通过采用上述技术方案，微晶纤维素是由纤维素分子通过酸处理后形成的微晶体，具有较高的结晶度。而微晶纤维素CG1是一种经过表面改性的微晶纤维素，使其表面具有更好的亲水性和粘附性。这种改性可以增加微晶纤维素与其他成分之间的相互作用，提高制剂的稳定性，即能够更有效地将盐酸多奈哌齐包封在微晶纤维素颗粒中，减少药物与环境中的湿度、光线、氧气等因素的接触，有助于防止药物的分解、氧化或其他不稳定性反应的发生，从而提高盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性。

作为优选：所述微晶纤维素CG1过160～200目筛。

通过采用上述技术方案，调节微晶纤维素过筛目数，可以去除颗粒大小不均匀的微晶纤维素颗粒，使得制剂中的微晶纤维素颗粒分布更加均匀，有助于提高制剂的均一性和稳定性；控制药物的释放速度、溶解度，有利于在口腔速溶膜剂中药物的稳定性，进一步提高盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性。

第二方面，本申请提供一种上述任一项所述的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的制备工艺。

一种盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的制备工艺，其包括如下操作步骤：成膜材料加入水中，在70～90℃下溶解，然后与盐酸多奈哌齐、羟丙基纤维素和其他原料混合得到混合料，然后将混合料倒入模具中干燥12～24h即得。

作为优选：所述混合料先在真空度-0.10～-0.06MPa、35～55℃、下抽真空2～3h，再进行干燥步骤。

通过采用上述技术方案，调节在真空度-0.10～-0.06MPa、35～55℃、2～3h下抽真空，可以降低湿气含量，帮助去除制备过程中可水分，提高药物的稳定性和速溶膜的质量。

综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：

(1)本申请通过调节各原料的种类和掺量以及工艺参数，使得到的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的含量均匀度(A+2.2S≤15)和崩解时限分别为4.26～4.40、45～48s，解崩性能好，含量均匀度高；稳定性中5d和12d的总杂最低为0.03％和0.83％，具有较好的稳定性能。

(2)本申请通过调节成膜材料为羟丙甲基纤维素E15和聚乙烯醇的混合物，并调节其用量比，使得到的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性中5d和12d的总杂为0.30～0.33％和1.08～1.11％，提高了盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性。

(3)本申请通过调节甘油和二氧化钛的重量份配比，使得到的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性中5d和12d的总杂为0.23～0.27％和1.01～1.05％，提高了盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性。

(3)本申请通过在盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂原料中掺入甘露醇和淀粉，并调节其重量份配比，使得到的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性中5d和12d的总杂为0.13～0.17％和0.92～0.96％，提高了盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性。

(4)本申请通过在盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的原料中选用微晶纤维素CG1，并调节其粒径大小，使得到的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性中5d和12d的总杂为0.07～0.10％和0.86～0.89％，提高了盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性。

(5)本申请通过在盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的制备工艺中干燥在真空度-0.10～-0.06MPa、35～55℃、2～3h下抽真空，使得到的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性中5d和12d的总杂为0.03％和0.83％，提高了盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性。

附图说明

图1是本申请提供的方法的流程图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本申请作进一步详细说明。

本申请中的如下各原料均为市售产品，均为使本申请的各原料得以公开充分，不应当理解为对原料的来源产生限制作用。具体为：

盐酸多奈哌齐，《中国药典》2015版二部质量标准；甘油，执行《中国药典》2015版四部质量标准；二氧化钛，执行《中国药典》2015版四部质量标准；三氯蔗糖，执行《中国药典》2015版四部质量标准；薄荷醇，执行《中国药典》2015版四部质量标准；微晶纤维素SH101，执行《中国药典》2015版四部质量标准；羟丙基纤维素，执行《中国药典》2015版四部质量标准；无机色粉执行《中国药典》2015版四部质量标准；甘露醇，执行《中国药典》2015版四部质量标准；淀粉，执行《中国药典》2015版四部质量标准；微晶纤维素CG1，执行《中国药典》2015版四部质量标准；羟丙甲基纤维素E50，执行药品注册标准JF20140009质量标准；羟丙甲基纤维素E15，执行药品注册标准JF20140009质量标准。

实施例

实施例1

实施例1的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂，通过如下制备工艺制得：

按照表1的掺量，将成膜材料加入水中，在80℃下溶解，然后与盐酸多奈哌齐、羟丙基纤维素和其他原料混合搅拌均匀，倒入模具中，然后干燥16h，得到盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂。

实施例2～5

实施例2～5的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的制备工艺与实施例1相同，区别在于原料中成膜材料用量不同，具体详见表1所示。

表1实施例2～5的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂原料掺量表(g/1000片)

实施例6～9

实施例6～9的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的制备工艺与实施例3相同，区别在于原料中甘油的用量不同，具体详见表2所示。

表2实施例6～9的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂原料掺量表(g/1000片)

实施例10

实施例10的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的制备工艺与实施例7相同，区别在于盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂原料还包括的甘露醇和淀粉，具体详见表3所示。

实施例10～14

实施例10～14的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的制备工艺与实施例10相同，区别在于原料中甘露醇的用量不同，具体详见表3所示。

表3实施例10～14的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂原料掺量表(g/1000片)

实施例15

实施例15的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的制备工艺与实施例12相同，区别在于原料中微晶纤维素选用微晶纤维素CG1，其余原料种类和掺量与实施例12相同。

实施例16

实施例16的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的制备工艺与实施例15相同，区别在于原料中微晶纤维素CG1过180目筛，其余原料种类和掺量与实施例15相同。

实施例17

实施例17的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的原料种类和掺量与实施例16相同，区别在于制备步骤中混合料先在真空度-0.08MPa、45℃、下抽真空2.5h，再干燥步骤，其余步骤参数与实施例16相同。

对比例

对比例1

对比例1的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的制备工艺与实施例1相同，区别在于，成膜材料用羟丙甲基纤维素E50等量替代羟丙甲基纤维素E15，其余原料种类和掺量与实施例1相同。

性能检测

采用如下检测标准或方法分别对不同的实施例1～17和对比例1得到的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂进行性能检测，检测结果详见表4所示。

含量均匀度采用照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)测定；崩解时限采用照崩解时限片剂检查法(中国药典2015年版通则0921)测定。稳定性采用《中国药典2000年版二部附录V D》进行测试。

表4不同盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂性能检测结果

由表4的检测结果表明，本申请得到的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的含量均匀度(A+2.2S≤15)和崩解时限分别为4.26～4.40、45～48s，崩解性能好，含量均匀度高；稳定性中5d和12d的总杂最低为0.03％和0.83％，具有较好的稳定性能。

实施例1～5中，实施例2～4所得到的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的含量均匀度(A+2.2S≤15)和崩解时限基本不变；稳定性中5d和12d的总杂为0.30～0.33％和1.08～1.11％，低于实施例1和5，表明当调节羟丙甲基纤维素E15和聚乙烯醇的重量份配比为(0.8～2)：1时较为合适，提高了盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性，这可能与调节羟丙甲基纤维素E15和聚乙烯醇的重量份配比，可进一步提高成膜材料的成膜性能有关。

实施例3和6～9中，实施例6～8所得到的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的含量均匀度(A+2.2S≤15)和崩解时限基本不变；稳定性中5d和12d的总杂为0.23～0.27％和1.01～1.05％，低于实施例3和9，表明当调节甘油和二氧化钛的重量份配比为(0.8～1.2)：1时较为合适，提高了盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性，这可能与调节甘油和二氧化钛的重量份配比，可进一步提高盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性有关。

实施例7和10中，实施例10所得到的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的含量均匀度(A+2.2S≤15)和崩解时限基本不变；稳定性中5d和12d的总杂为0.20％和0.99％，低于实施例7，表明当在盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂原料中掺入甘露醇和淀粉时较为合适，提高了盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性，这可能与在盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂原料中掺入甘露醇和淀粉时，可提高盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性有关。

实施例10～14中，实施例11～13所得到的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的含量均匀度(A+2.2S≤15)和崩解时限基本不变；稳定性中5d和12d的总杂为0.13～0.17％和0.92～0.96％，低于实施例10和14，表明当调节甘露醇和淀粉的重量份配比为(1.8～2.2)：1时较为合适，提高了盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性，这可能与调节甘露醇和淀粉的重量份配比，可进一步提高盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性有关。

实施例12和15中，实施例15所得到的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的含量均匀度(A+2.2S≤15)和崩解时限基本不变；稳定性中5d和12d的总杂为0.10％和0.89％，低于实施例12，表明当微晶纤维素选用微晶纤维素CG1时较为合适，提高了盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性，这可能与微晶纤维素选用微晶纤维素CG1，可进一步提高盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性有关。

实施例15～16中，实施例16所得到的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的含量均匀度(A+2.2S≤15)和崩解时限基本不变；稳定性中5d和12d的总杂为0.07％和0.86％，低于实施例15，表明当微晶纤维素CG1过180目筛时较为合适，提高了盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性，这可能与微晶纤维素CG1过160～200目筛，可进一步提高盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性有关。

实施例16～17中，实施例17所得到的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的含量均匀度(A+2.2S≤15)和崩解时限基本不变；稳定性中5d和12d的总杂为0.03％和0.83％，低于实施例16，表明当调节制备步骤中混合料先在真空度～0.08MPa、45℃下抽2.5h真空时较为合适，提高了盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性，这可能与调节混合料先在真空度-0.10～-0.06MPa、35～55℃下抽真空2～3h，再进行干燥步骤可进一步提高盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性有关。

另外，结合对比例1和实施例1的盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的各项指标数据发现，本申请在盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂原料中加入羟丙甲基纤维素E15和聚乙烯醇，均可不同程度提高盐酸多奈哌齐口腔速溶膜剂的稳定性。

本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。