一种以2-炔基芳基异硫氰酸酯为原料合成1-三氟甲基吲哚化合物的方法

技术领域

本发明具体涉及一种以2-炔基芳基异硫氰酸酯为原料合成1-三氟甲基吲哚化合物的方法，属于有机化学领域。

背景技术

自20世纪50年代人们发现将氟原子引入药物分子的特定位点可改善其生物活性以来，一大批含氟药物开始如雨后春笋般涌现。从1970年仅占医药市场的2％，至现如今达到约20％。2019年美国食品药品监督管理局(FDA)共批准上市35种化学药，其中14种包含氟原子，7种含有三氟甲基。另外，吲哚类药物在药品中也占据很大部分的比例，在过去的几十年里，人们探索出了大量将CF

发明内容

本发明开发了一种合成N-三氟甲基吲哚的新方法，即一种多取代-1-三氟甲基吲哚化合物的合成方法。本发明通过2-炔基芳基硫异氰酸酯化合物与氟化银在催化剂的催化下，发生串联N-三氟甲基化/环化反应，合成得到多取代-1-三氟甲基吲哚化合物，便捷地实现了1-三氟甲基吲哚衍生物的合成。

本发明的目的是提供一种多取代-N-三氟甲基吲哚化合物的合成方法，所述方法是在有机溶剂中，以式(1)所示的2-炔基芳基异硫氰酸酯化合物和式(2)所示的氟化银为反应物，在催化剂催化下进行1-三氟甲基化/环化反应，合成得到式(3)所示多取代-1-三氟甲基吲哚化合物；

其中，R

在本发明的一种实施方式中，芳基包括取代或者未取代的苯环、萘环；取代可以是一至三取代；取代的基团选自卤素、C

在本发明的一种实施方式中，所述酰基为-COR

在本发明的一种实施方式中，所述酰胺基为-NHCOR

在本发明的一种实施方式中，所述杂环为含有1-3个杂原子的三至六元环。杂原子包括N、O、S。

在本发明的一种实施方式中，所述的有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或者多种。优选乙腈。

在本发明的一种实施方式中，所述催化剂为三(三苯基膦)氯化铑、氯化锌、醋酸铜、二(三苯基磷)氯化钯、二氯化钌中任意一种或多种。优选三(三苯基膦)氯化铑。

在本发明的一种实施方式中，所述反应的温度为25℃-100℃。优选35-45℃。

在本发明的一种实施方式中，反应的时间为3-10h。具体可选5h。

在本发明的一种实施方式中，2-炔基芳基异硫氰酸酯化合物与氟化银的摩尔投料比为1:(3.0-4.0)；优选1:3.2。

在本发明的一种实施方式中，2-炔基芳基异硫氰酸酯化合物与催化剂的摩尔比为1:(0.001-0.1)；进一步可选1：0.005-0.01。

在本发明的一种实施方式中，2-炔基芳基异硫氰酸酯化合物的反应浓度为0.05-5mmol/mL。具体优选0.1mmol/mL。

在本发明的一种实施方式中，1-三氟甲基化/环化反应是在惰性氛围下进行的。比如：氮气氛围。

在本发明的一种实施方式中，2-炔基芳基异硫氰酸酯、氟化银的摩尔比为1：(2-5)；进一步可选1：(3.0-4.0)；具体可选1:3.2。

在本发明的一种实施方式中，2-炔基芳基异硫氰酸酯的结构具体为：

其中，R

在本发明的一种实施方式中，一种新型绿色经济的合成方法的步骤如下：

以2-炔基芳基异硫氰酸酯与氟化银为原料，加入催化剂，在25℃-50℃下搅拌反应一段时间后得到多取代-1-三氟甲基吲哚化合物的粗产品，然后通过过滤、洗涤、减压蒸馏和柱层析分离得到纯的多取代-1-三氟甲基吲哚化合物。

在本发明的一种实施方式中，分离的方法是采用快速柱层析色谱法，得到终产物多取代-1-三氟甲基吲哚化合物。

在本发明的一种实施方式中，所述方法优选如下步骤进行：将2-炔基芳基异硫氰酸酯化合物、氟化银、催化剂按照摩尔比为1:3.2:0.01加入到含有乙腈溶剂的反应容器中，在25℃-50℃下搅拌3-10小时，分离提纯，即得目标产物。

在本发明的一种实施方式中，本发明的反应机理如下：2-炔基芳基异硫氰酸酯与氟化银发生脱硫氟化形成ArN(CF

本发明方法制得的目标物——多取代-1-三氟甲基吲哚化合物可作为合成中间体，制得很多具有生物活性的药物分子，比如专利文献WO2012131031A1中报道的烟碱乙酰胆碱受体正变构调节剂等。

本发明还提供上述方法在医药、农药和功能材料制备领域中的应用。

本发明还提供一种烟碱乙酰胆碱受体正变构调节剂重要中间体的合成方法，所述烟碱乙酰胆碱受体正变构调节剂重要中间体的结构如下所示：

其中，R

在本发明的一种实施方式中，R

在本发明的一种实施方式中，所述烟碱乙酰胆碱受体正变构调节剂重要中间体的合成方法包括如下步骤：

(1)在有机溶剂中，以2-炔基芳基异硫氰酸酯化合物和氟化银为反应物，在催化剂催化下进行1-三氟甲基化/环化反应，合成得到多取代-1-三氟甲基-5-氰基吲哚类化合物；

(2)所得多取代-1-三氟甲基-5-氰基吲哚类化合物经过加氢还原，得到烟碱乙酰胆碱受体正变构调节剂重要中间体。

在本发明的一种实施方式中，步骤(1)涉及的条件同上述多取代-1-三氟甲基吲哚化合物的合成方法。

在本发明的一种实施方式中，步骤(2)所述的加氢还原是将多取代-1-三氟甲基-5-氰基吲哚类化合物溶解在MeOH·NH

在本发明的一种实施方式中，MeOH·NH

在本发明的一种实施方式中，Raney-Ni相对1-三氟甲基-5-氰基吲哚类化合物的添加量为0.2g/mmol。

有益效果：

本发明方法在氮气氛围中，以2-炔基芳基异硫氰酸酯为底物，氟化银为氟化试剂，在催化剂作用下，可一步实现N-三氟甲基吲哚骨架的构建，得到目标化合物。

本发明方法以氟化银为氟源，底物适用性广，原料简单易得，经济成本较低；此外，本发明方法实现目标产物的合成仅需要反应3-10小时就可以较好的收率获得目标产物，方法快速高效。

本发明合成方法将易得的2-炔基芳基异硫氰酸酯在较简单的条件下转化为相应的多取代-N-三氟甲基吲哚化合物，一步实现N-三氟甲基吲哚衍生物的合成，目标化合物在医药、农药和功能材料等领域均具有广泛应用。

附图说明

图1为本发明方法的合成路线图。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式。

本发明实施例的合成路线图，如图1所示：

以2-炔基芳基异硫氰酸酯与氟化银为原料，以三(三苯基膦)氯化铑为催化剂，以乙腈为反应溶剂，在25℃-50℃下反应3-10小时，即可得到目标化合物。其反应表达式为图1。

实施例1：2-苯基-1-三氟甲基吲哚的合成

在氮气保护下，分别将对2-苯乙炔基苯异硫氰酸酯(80mg,0.5mmol)、氟化银(202mg,1.6mmol)、三(三苯基膦)氯化铑(5mg,0.005mmol)和乙腈(5mL)加至装有搅拌子的25ml反应管中，在45℃下反应8小时。反应结束后，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并分别用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，真空浓缩除去溶剂，再通过柱层析色谱分离提纯目标物，得到产物104mg，收率为80％(氟谱产率90％)。

1

实施例2：2-环己基-1-三氟甲基吲哚的合成

在氮气保护下，分别将对2-环己乙炔基苯异硫氰酸酯(121mg，0.5mmo)、氟化银(202mg，1.6mmol)、三(三苯基膦)氯化铑(5mg,0.005mmol)和乙腈(5ml)加至装有搅拌子的25ml反应管中，在45℃下反应8小时。反应结束后，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并分别用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，真空浓缩除去溶剂，再通过柱层析色谱分离提纯目标物，得到产物104mg，收率为78％(氟谱产率90％)。

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实施例3：6-氯-2-苯基-1-三氟甲基吲哚的合成

在氮气保护下，分别将5-氯-2-苯乙炔基苯异硫氰酸酯(135mg，0.5mmol)、氟化银(202mg，1.6mmol)、三(三苯基膦)氯化铑(5mg,0.005mmol)和乙腈(5ml)加至装有搅拌子的25ml反应管中，在45℃下反应8小时。反应结束后，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并分别用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，真空浓缩除去溶剂，再通过柱层析色谱分离提纯目标物，得到产物96mg，收率为65％(氟谱产率76％)。

1

实施例4：1-三氟甲基2-甲基-5-氰基-吲哚的合成

在氮气保护下，分别将2-丙炔基-4-氰基苯异硫氰酸酯(99.1mg，0.5mmol)、氟化银(202mg，1.6mmol)、三(三苯基膦)氯化铑(5mg,0.005mmol)和乙腈(5ml)加至装有搅拌子的25ml反应管中，在45℃下反应8小时。反应结束后，冷却至室温，加硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩除去溶剂，再通过柱层析色谱分离提纯目标物，得到产物50.4mg，氟谱产率52％(收率为45.0％)。

1

将2-丙炔基-4-氰基苯胺替换为其他取代情况，制得更多相应的多取代-1-三氟甲基吲哚的类目标物。

实施例5不同催化剂对2-苯基-1-三氟甲基吲哚合成的影响

参照实施例1，将催化剂由三(三苯基膦)氯化铑分别改为氯化锌、醋酸铜、二(三苯基磷)氯化钯、三苯基膦氯化钌，此外增加一组不加任何催化剂的实验，其他条件不变，合成2-苯基-1-三氟甲基吲哚。具体的产率结果见表1。

表1不同催化剂对合成2-烃基-1-三氟甲基吲哚的影响

a.产率为氟谱产率。

结果发现：不加催化剂和采用氯化锌、醋酸铜、双(三苯基磷)氯化钯、三苯基膦氯化钌替换实施例2中的三(三苯基膦)氯化铑作为催化，获得的产物产率都比实施例2差，产率不超过70％。

实施例6不同溶剂对2-苯基-1-三氟甲基吲哚合成的影响

参照实施例1，将溶剂由乙腈分别替换为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、NMP、水，其他条件不变，合成2-苯基-1-三氟甲基吲哚。

具体的收率结果见表2。

表2不同溶剂对合成2-苯基-1-三氟甲基吲哚的影响

a.产率为氟谱产率。

结果发现：采用二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、NMP、水替换实施例1中的乙腈作为溶剂，获得的产物产率都比实施例1差，产率不超过60％。

实施例7不同反应温度合成2-苯基-1-三氟甲基吲哚

参照实施例1，将反应温度由45℃分别替换为25℃、65℃、90℃，其他条件不变，合成2-苯基-1-三氟甲基吲哚。

具体的收率结果见表3。

表3不同反应温度对合成2-苯基-1-三氟甲基吲哚

a.产率为氟谱产率。

结果发现：采用25℃、65℃、90℃替换实施例2中的45℃，获得的产物产率与实施例1相比相差不大，温度达到90℃，产率下降的较多。

实施例8一种烟碱乙酰胆碱受体正变构调节剂的重要中间体的合成

烟碱乙酰胆碱受体正变构调节剂(PAMs)的一种重要中间体

将1-三氟甲基-2-甲基-5-氰基-吲哚(0.5mmol)在MeOH·NH

1

进一步地，

更进一步地，烟碱乙酰胆碱受体正变构调节剂(PAMs)可参照WO2012131031A1中化合物83-85制备得到。