以多元醇和多元羧酸烷基酯的酯交换制备聚合物的方法、制备的聚合物和共聚物及其制品

相关申请的交叉引用

本非临时专利申请根据35U.S.C§119(e)要求美国临时专利申请号63/036,437的权益，该申请于2020年6月8日提交，题为“通过多元醇和多元羧酸的烷基酯的酯交换制备聚合物的方法、由此制备的聚合物和共聚物以及聚合物和共聚物制品”，其全部公开内容通过引用并入本文。

发明背景

技术领域

本发明涉及一种新方法，用于由多元醇和多元羧酸的烷基酯反应制备聚合物，以及用这种聚合物制备共聚物，更具体地说，用于通过包括有机二醇或三醇与多元羧酸的烷基酯的酯交换反应的方法制备生物相容和生物可吸收的聚合物和共聚物，以及所得聚合物和共聚物。

背景技术

生物相容的和生物可吸收的聚合物在本领域中是已知的并且具有许多用途。申请人在此之前开发了一种治疗方法，用于治疗患有关节炎的患者，该方法采用了这种聚合物。正如申请人的美国专利号9,186,377、美国专利申请公开号US 2016/0030468 A1和国际专利公开号WO 2019/050975 A1中所述，此类材料可以形成用于治疗哺乳动物关节的颗粒(珠子)。

关节，例如滑膜关节，例如髋关节、膝关节、肩关节和踝关节被包膜或滑膜囊包围。滑膜囊的内层称为滑膜，可产生滑液。部分滑液储存在关节软骨内，其余滑液在滑膜囊内自由循环。滑膜囊将滑液保持在关节内。在髋关节中，称为髋臼唇的软组织环有助于维持股骨-髋臼界面中的滑液。滑液润滑并因此减少关节内部的摩擦。在球窝滑膜关节中，滑液润滑球窝界面，尤其是在运动期间。例如，髋关节滑液囊的挤压作用，特别是在关节的屈曲和伸展运动中，以及股骨颈的划动作用共同将滑液泵入并流过股骨-髋臼界面，从而润滑关节。滑液还在运动过程中缓冲关节，为关节软骨提供氧气和营养，并清除二氧化碳和代谢废物。

滑液通常由透明质酸、润滑素、蛋白酶和胶原酶组成。透明质酸赋予正常滑液抗炎和减轻疼痛的特性，并有助于运动过程中的关节润滑和缓冲。滑液还表现出非牛顿流动特性和触变性，其中流体粘度在运动引起的压力下随时间降低。

关节内，尤其是球窝界面内缺乏滑液，会加重关节炎状况。骨关节炎、老化的磨损和其他损伤或疾病会导致关节表面不规则。在髋关节中，骨关节炎还会导致髋臼唇磨损，从而导致其垫圈状密封性能丧失。盂唇的磨损允许滑液从股骨-髋臼界面迁移。通过将滑液向下拉动并远离股骨-髋臼界面，重力也会作用于垂直滑膜关节，例如髋关节。此外，随着时间的推移，滑膜关节中的压力和/或炎症会降低滑液的粘度，使其变成一种不太有效的润滑剂，并且滑液更难以有效地覆盖关节界面。关节界面中滑液流动的减少通常导致盂唇密封能力的进一步降低和关节界面的粗糙化或不协调，导致关节疼痛和僵硬增加。疼痛和僵硬导致关节运动的减少，导致泵送作用的丧失和关节界面中滑液流动的减少。这最终会导致关节置换手术。

为了解决这个问题，开发了人造润滑剂来替代和/或补充关节中滑液的润滑和缓冲作用。这些润滑剂通常被称为粘性补充剂并且通常包括透明质酸。然而，与骨关节炎相关的髋臼盂唇退化可导致渗漏和粘性补充剂的流动减少。因此，可能需要多次粘性补充治疗。

解决这个问题的其他治疗方法包括关节置换手术、关节镜手术、药物治疗和物理治疗。关节置换手术包括用假体植入物置换关节。假体植入物可由各种材料构成，包括金属和聚合物材料。此外，与老年患者的大关节手术相关的典型健康风险、手术的风险和并发症包括植入物的感染、脱位、松动或撞击。在髋关节置换手术中，风险还包括股骨骨折。此外，一般来说，植入物通常会随着时间的推移而磨损，导致金属和聚合物碎屑在关节和身体内扩散。

申请人在此通过使用生物相容的、可吸收的聚合物和共聚物形成足以操作以增加关节内的滑液运动的颗粒来解决上述专利中现有技术中的此类问题。颗粒优选具有杨氏模量和泊松比以及平均密度，以允许它们与滑液或其他润滑剂添加剂一起起作用以推动和移动流体通过关节间隙。

在实施方式中确定的用于制造此类颗粒的聚合物，以及已知用于其他医学和FDA批准用途的聚合物，包括各种生物相容性和生物可吸收聚合物，包括聚(α-羟基酸)聚合物，例如聚(乙醇酸)(PGA)、乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)、聚草酸酯、聚己内酯(PCL)、己内酯和乳酸的共聚物(PCLA)；基于聚乙二醇和聚(对苯二甲酸丁二醇酯)的聚(醚酯)多嵌段共聚物、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚(羟基丁酸酯)、聚(烷基碳酸酯)、聚(原酸酯)、聚酯、聚(羟基戊酸)、聚(苹果酸)、聚(酒石酸)、聚(丙烯酰胺)、聚酐和聚磷腈。这些聚合物也可以组合成共混物、合金或彼此共聚并且也可以被官能化。

申请人在本文中确定某些此类生物相容性和/或可吸收的聚合物和/或弹性体材料，其可能会或可能不会进行润滑改性，在用于形成该医疗的颗粒时具有申请人的上述专利申请中确定的增强申请人医疗的有益效果，包括通过酯化形成的多元醇和羧酸的共聚物，例如聚(癸二酸甘油酯)(PGS)、聚(癸二酸甘油酯)-共聚(乳酸)和此类聚合物的共聚物和衍生物。

然而，制备这种聚合物和共聚物材料可能很昂贵，而且使用目前可用的工艺也很难获得稳定的高产率。聚癸二酸甘油酯最初是根据美国专利号7,722,894中描述的方法通过多元醇和羧酸的酯化作用形成的。在这样的聚酯化反应中，发生单体的缩聚以形成聚合物。多元醇和羧酸分子反应形成酯和一分子水，该过程继续形成聚合物，水为该过程的副产物。必须从反应混合物中除去水以将平衡推向合成具有足够可用分子量的聚合物所需的更高转化率。所得聚(癸二酸甘油酯)是一种具有弹性的交联聚酯。

癸二酸是一种结晶固体，熔点为133-137℃。在该过程中采用的聚合条件下，它在甘油中的溶解度不高。结果，在发生聚合反应时癸二酸缓慢溶解，导致在反应混合物变得均匀之前发生显著量的转化，这倾向于产生具有宽分子量分布的聚合产物。这在产量和获得一致的特性方面都是有问题的。

美国专利号9,359,472教导了一种方法，该方法试图通过开发旨在解决溶解度问题的水介导聚合来解决与美国专利号7,772,894的方法相关的问题。在该过程中，在开始时将水引入聚合反应中，随后将混合物回流，直到它被认为是均匀的，此时水被蒸馏掉，继续聚合以产生聚合物产品，该产品在’472专利中被描述为具有比美国专利号7,772,894的方法更窄的分子量分布。然而，水介导的聚合如美国专利号7,772,894一样也有缺点，涉及从反应混合物中除去水以实现充分转化所需的时间和能量。除了反应时间长之外，现有技术的方法还采用高真空条件以从反应容器中充分除去水。这需要能够提供高真空和相关的使用高能量的设备。

在本领域中提供对聚(癸二酸甘油酯)合成的形成的改进的其他尝试涉及将共聚单体引入该过程例如聚乙二醇(PEG)以控制亲水性和降解速率。参见，例如，A.Patel等，“高弹性聚(癸二酸甘油酯)-共聚(乙二醇)两亲性嵌段共聚物(Highly Elastomeric Poly(Glycerol Sebacate)-co-Poly(Ethylene Glycol)Amphiphilic Block Copolymers)”，生物材料(Biomaterials)，第34(16)卷，第3970-3953页(2013年5月)。在存在光引发剂的情况下引入丙烯酸酯和紫外线辐射固化以加快反应时间并通过辐射固化减少固化时间以形成聚(甘油癸二酸酯)丙烯酸酯(PGSA)的共聚物。见R.Rai等，“聚癸二酸甘油酯(PGS)的合成、特性和生物医学应用：综述(Synthesis,Properties and Biomedical Applications ofPoly(Glycerol Sebacate)(PGS):A Review)”，聚合物科学进展，第37卷，第1051-1078页(2012年)。

本领域仍然需要经济地生产生物相容性和/或生物可吸收材料如聚(甘油癸二酸酯)的一致的聚合物和共聚物，其可用于各种医疗和其他用途，也可用于进一步改进申请人治疗关节炎的专利方法。

发明内容

本发明包括一种形成聚合物的方法，包括：提供包含具有至少两个羟基的多元醇的第一单体；提供包含具有至少两个烷基酯基团的多羧酸的多烷基酯的第二单体；混合第一单体和第二单体以形成反应混合物；使混合物中的第一单体和第二单体通过酯交换反应形成聚酯聚合物。

在本文方法的一个优选实施方式中，第一单体包括二醇或三醇，并且优选具有至少三个羟基的多元醇。在优选实施方式中，第一单体为三醇。例如，第一单体可以选自下组：甘油、季戊四醇和木糖醇，并且在优选实施方式中，第一单体为甘油。

在本文的一个优选实施方式中，第二单体可以是具有2至约30个碳原子的二羧酸的二烷基酯。第二单体为选自下组的二羧酸的二烷基酯：草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸、十六碳二酸、二十一烷二酸、二十二烷二酸和三十烷二酸。

在一个优选实施方式中，第一单体为甘油，第二单体为癸二酸二甲酯，聚合物为聚(癸二酸甘油酯)。

用于反应混合物的第一单体与第二单体的摩尔比可为约0.5:1至约1:0.5，优选约0.75:1至约1:0.75，最优选约1:1。

所述的酯交换反应优选在第一和第二单体为液体的温度下发生，以促进在酯交换反应期间第一单体和第二单体的紧密混合。

在一个优选实施方式中，反应混合物还包括选自下组的酯交换反应催化剂：酸催化剂、碱催化剂、钛酸烷基酯催化剂或烷基锡催化剂，例如氧化二丁基锡。

酯交换反应通常形成易挥发的副产物，例如烷醇。

在一个实施方式中，可以通过监测第一单体和第二单体的反应混合物的粘度和羟值以确定酯交换反应的进程。

所述的酯交换反应可以终止为预聚物，并且所述的方法可以进一步包括通过加热过程，或通过进一步形成聚合物(例如交联聚酯聚合物)，对预聚物进行后固化或进一步聚合，以及可选地进一步包括后固化聚合物和/或预聚物与交联剂(例如与一种或多种多异氰酸酯)的进一步反应。

在所述的方法中，反应混合物可以在反应开始之前形成，或者可选地，可以至少部分地与反应开始同时形成。

所述形成的聚合物优选是交联的并且具有弹性性能。

聚合物优选还具有生物相容性和/或生物可吸收性。

本发明还包括通过本文的方法和如上所述的方法形成的聚合物，例如交联的聚酯聚合物。在本文的一个优选实施方式中，聚合物可以是聚(甘油癸二酸酯)。

一种由通过本文的方法和如上所述的方法制成的聚合物形成的制品也包括在本发明范围内。所述的制品优选是生物相容的和/或生物可吸收的。

所述的制品可以是，例如，聚合物片材、药物输送装置、哺乳动物组织粘合剂、软组织替代物、硬组织替代物、组织工程晶格、医疗器械或其组件，以及用于治疗哺乳动物关节的颗粒中的一种或多种。在一个优选的实施方式中，制品形成为用于治疗关节炎哺乳动物关节的颗粒(珠)。

本文的方法还可以包括引入至少一种共聚单体以形成本文所述的共聚物。

在这样的方法中，至少一种共聚单体可以包括一种或多种单体，例如，共聚单体如多元醇或亚烷基多元醇，其各自与第一单体的多元醇不同；环酯；丙烯酸酯；甲基丙烯酸酯；丙烯酸烷基酯；甲基丙烯酸烷基酯；羧酸；聚羧酸；烷基聚异氰酸酯；和与第二单体不同的多元羧酸的酯。

所述的方法也可以包括引入共聚单体，在部分实施方式中，提供的量为基于反应混合物中单体的总摩尔数计不大于约30摩尔％，或者基于反应混合物中单体的总摩尔数计不大于约10摩尔％。这种方法还可以进一步包括在第一和第二单体之间的反应已经开始之后引入共聚单体。在一个优选的实施方式中，所述的第一单体为甘油，所述的第二单体为癸二酸二甲酯，所述的共聚单体选自下组：聚乳酸、己内酯、乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、乙醇酸、六亚甲基二异氰酸酯和亚甲基二异氰酸酯。

本发明进一步包括由上述方法形成的具有一种或多种另外的共聚单体的共聚物。一个实施方式中的共聚物可以是聚(癸二酸甘油酯)-共聚(乳酸)。本发明还可以包括由共聚物形成的制品，在优选实施方式中，其是生物相容的和/或生物可吸收的。这种制品可以选自下组：聚合物片材、药物输送装置、哺乳动物组织粘合剂、软组织替代物、硬组织替代物、组织工程晶格、医疗器械或其组件，以及用于治疗哺乳动物关节的颗粒，并且优选包括用于治疗患关节炎的哺乳动物关节的颗粒。

附图说明

当结合附图阅读时，将更好地理解前述概述以及以下对本发明的优选实施方式的详细描述。为了说明本发明的目的，在附图中示出了当前优选的实施方式。然而，应当理解，本发明不限于所示的确切布置和手段。在附图中：

图1是在实施例1中进行的反应过程中获取的傅里叶变换红外光谱(FTIR)光谱图。

图2是根据本文实施例1中进行的方法绘制的粘度对羟值的图。

图3为实施例2的PGS产物的凝胶渗透色谱(GPC)色谱图。

图4是未固化的PGS预聚物和热固化的PGS弹性体的FTIR光谱图。

图5是未固化的PGS预聚物和异氰酸酯固化的PGS弹性体的FTIR光谱图。

具体实施方式

与滑液、粘性补充液或其组合相比，美国专利号9,186,377和国际专利公开号WO2019/050975A1的发明中使用的可吸收、可生物降解的颗粒在被引入关节的关节腔内时增加了关节内的润滑。液体运动的增加导致关节润滑的改善，从而治疗骨关节炎和改善假体植入物的润滑。此类颗粒优选由在关节内优选具有小于约37℃的正常体温的Tg的材料构成，使得颗粒足够软以防止在关节界面的撞击。关节内的液体可能对颗粒具有塑化作用，从而降低其体内Tg。因此，体外Tg大于37℃的颗粒可能仍然适用于此类治疗方法。

这样的颗粒的大小使得它们可以有效地增加关节内的液体运动，同时限制关节界面中的冲击。这种颗粒的平均粒径为约0.5毫米至约5毫米。颗粒优选尺寸均匀，而显著的颗粒尺寸变化也是可以接受的。颗粒尺寸可根据用于将颗粒引入关节的装置的尺寸、增加关节内流体运动所需的质量以及关节间隙的体积而变化。

影响颗粒增加关节内液体运动能力的物理参数包括但不限于杨氏模量、泊松比和平均密度。颗粒的杨氏模量是具有压力单位的应力与无量纲的应变之比。在一个实施方式中，杨氏模量可为约0.5至约500兆帕，更优选约0.5至约100兆帕，最优选约0.5至约30兆帕。

颗粒的泊松比是影响颗粒增加关节内液体运动能力的另一个参数。泊松比是当样品被拉伸时，收缩或横向应变(垂直于施加的载荷)与延伸或轴向应变(在施加载荷的方向)的比率。颗粒的泊松比优选为约0.1至约0.5。泊松比最优选为约0.3。

颗粒的平均密度也有助于颗粒在增加关节内液体运动方面的有效性。平均密度优选地大于关节内液体的密度以减少关节界面中的冲击。大于关节内液体密度的平均颗粒密度还允许颗粒位于关节内液体水平以下，从而在关节运动期间“推动”液体穿过关节界面。例如，滑膜囊的挤压作用和椭圆形股骨颈的向上搅动作用促进了髋关节中的这种“推动”作用。滑液的密度通常约为1.015g/ml。因此，颗粒的平均密度优选大于约1.015g/ml。颗粒的最大密度优选为约2.5g/ml。平均密度最优选为约1.2g/ml。

颗粒优选由至少一种可吸收的、生物相容的材料形成，该材料优选是可商购的并且经FDA批准用于哺乳动物体内。如本文所用，可吸收材料被定义为容易在体内降解并随后被身体处理或吸收到身体组织中的材料。如本文所用，生物相容性材料是对身体无毒且不引起组织炎症的材料。制成用于治疗的颗粒优选能够在约3至约12个月内在关节内吸收，尽管吸收的速率将在某种程度上取决于所选择的材料。颗粒最优选在约3至约6个月内吸收。如本文所用，“哺乳动物”包括人类和动物。

如美国专利号9,186,377和国际专利公开号WO2019/050975A1中所述，可吸收的生物相容性颗粒可由天然或合成材料形成。当颗粒是传统上由多元醇和羧酸酯化制备的聚合物形成的时，例如聚(癸二酸甘油酯)(PGS)、聚(癸二酸甘油酯乳酸)(PGSL)，以及这些和类似聚合物材料的其他共聚物和衍生物，这些聚合物虽然有用，但优选如本文所述的方法制备。

通过本文的方法形成的此类聚合物和共聚物可以是随机形成的，或者可以制备和/或改变以通过共聚形成嵌段或接枝聚合物。也可以对本发明方法得到的聚合物和共聚物进行不同程度的共聚和/或交联，以开发具有不同程度的机械、弹性和/或降解性能的聚合物。如本方法制备的聚合物也可以组合成共混物、合金，和/或与彼此和/或与其他类似聚合物共聚或交联，例如本文背景技术部分所述的申请人美国专利号9,186,377和WO2019/050974 A1中所述的医疗应用及其他生物医学、制药或机械应用的聚合物。

本文优选的方法可用于由多元醇和多元羧酸的烷基酯形成聚合物，并进一步制备此类聚合物的共聚物。在本文的优选实施方式中得到的聚合物优选是交联的聚酯聚合物，其可以是弹性聚合物和/或通过交联表现出弹性性能和/或行为的聚合物，并且适用于美国专利号9,186,377、美国和国际专利公开号WO 2019/050975 A1所述的治疗方法与其他医疗和工业用途，以及使用聚(癸二酸甘油酯)聚合物和共聚物的其他终端应用。

可以提供用于特定性质的官能团(例如，pH调节，或物理性质的调节或用于交联或表面改性)。实例包括但不限于烷基、芳基、氟、氯、溴、碘、羟基、羰基、醛、卤代甲酰基、碳酸酯、羧酸酯、羧基、醚、酯、氢过氧基、过氧基、甲酰胺、胺、酮亚胺、醛亚胺、酰亚胺、叠氮化物、二酰亚胺、氰酸酯、异氰酸酯、硝酸酯、腈、亚硝基苯氧基、硝基、亚硝基、吡啶基、磺酰基、磺基、亚磺酰基、亚磺基、巯基、硫氰酸酯、二硫化物、膦基、膦酰基、磷酸基团及其组合。优选的官能团包括羧基、烷基酯、烷基醚和羟基。更优选的官能团包括羧基和烷基酯基团。

使用如上所述的多元醇和羧酸、共聚物和弹性体制备的可吸收的、生物相容的、基于聚酯的弹性体，例如PGS和PGSL以及类似的聚合物，由于其交联结构可以产生作为弹性体材料具有增强性能的颗粒。一种改进是响应于变形而增强复原的形式，这使得颗粒更有效地保持所需的形状。第二个改进是在粒子的整个生命周期内，在体内增强物理特性的保持。此外，由PGS及其共聚物形成的颗粒倾向于从外向内侵蚀，而不是整体侵蚀，这意味着颗粒在降解时会变小，但与在大部分颗粒中更均匀地降解的材料相比，它们的物理特性保持的时间要长得多。

颗粒可以形成任何形状，包括但不限于球形、卵形、椭圆形、圆柱形、立方形、金字塔形或十字形。然而，颗粒优选为球形以最小化关节界面中的冲击。

用于制备颗粒的聚合物优选根据本文的本发明方法形成。本文所用的方法包括一种或多种多元醇(优选二醇或三醇)与至少一种多元羧酸的烷基酯的酯交换反应以形成聚酯聚合物，其在本文的优选实施方式中具有聚酯结构以及通过使用三醇单体引发的交联。

如本文所用，关于本文单体的“多元醇”是指具有至少两个羟基的化合物。“二醇”是指具有两个羟基的多元醇。“三醇”是指具有三个羟基的多元醇。如本文所用，关于本文单体的“多元羧酸”是指具有至少两个羧酸基团的羧酸。“二羧酸”旨在表示具有两个羧酸基团的羧酸。

如本文所用，多元羧酸的烷基酯优选地在以下结构(I)的有机酸主链上具有至少两个烷基酯基团：

优选地，至少两个这样的基团是末端烷基酯羧酸酯基团，形成具有以下结构(II)的二羧酸基分子：

在式(I)和(II)中，R

上式(II)中，R

R

在此用作单体的多元醇可以是具有两个或更多个羟基的任何多元醇，例如乙二醇、丙二醇、1,6-己二醇、1,4-丁二醇、新戊二醇和类似物质。优选地，多元醇具有至少三个羟基，以便为酯交换反应提供足够的反应性OH基团，用于通过如上所述的羧酸二烷基酯上的烷基酯基团的反应连接聚合物。多元醇中的主碳链可以是单体的并且具有约1至约30个碳原子，优选少于20个碳原子，并且伯碳链可以是直链或支链结构。优选的多元醇是那些将形成生物相容的、优选生物可吸收的终产物的多元醇，并且包括被三个或更多个羟基官能化的烃基链。特别优选的是甘油、季戊四醇、木糖醇、三羟甲基丙烷、三羟甲基、乙烷或聚醚多元醇和聚酯多元醇，优选具有单体、低聚或短链聚合结构，分子量为5,000或更小，然而，这些材料可以变化，只要它们能够使用本文所述的反应步骤形成如上所述的优选生物相容性材料。

在此处的聚酯聚合物的形成过程中，该过程通常在达到胶凝点之前停止，然后可以通过各种方式在此时形成制品，如果需要加热以完成聚酯聚合物的形成，包括完成任何所需的交联，则制品可以继续形成、与其他共聚单体反应或进行热处理。然而，在成型时以及在最终成型的制品中存在过量的羟基和/或酯基团，其可用于随后与共聚单体键合、用于表面处理和涂层等。游离反应基团的程度将取决于所需的交联度。

在一个实施方式中，聚合过程在胶凝点之前停止，随后通过使过量的羟基和/或酯基与交联剂反应以形成弹性体来交联所得聚酯聚合物。在优选的实施方式中，通过使过量的羟基与多异氰酸酯反应交联聚酯聚合物形成弹性体。

优选的单体组合为草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸至少一种的低级烷基(约1至3个碳原子)酯；和甘油、季戊四醇或木糖醇。最优选地，反应物为甘油和壬二酸、己二酸、癸二酸或十一烷二酸的二甲酯。

当使用一种多元醇和一种多元羧酸的烷基酯时，单体摩尔比优选为约0.5:1至约1:0.5，更优选为约0.75:1至约1:0.75，最优选为约1:1。可以调节单体的摩尔比以使残留的羟基或烷基酯端基的量最大化或最小化，从而使聚酯聚合物组合物的性质适应特定应用。还可以调整单体的摩尔比以改变反应的理论胶凝点，以促进更稳定的聚合过程并减少意外批量胶凝化的可能性。

优选引入共聚单体(comonomer)以提供的量最多不大于全部组合单体总摩尔数的约50摩尔％，更优选不大于全部组合单体总摩尔数的约30摩尔％，还更优选不超过全部组合单体总摩尔数的约10摩尔％。

无意限制，可使用的共聚单体的实例为多元醇或亚烷基多元醇，优选与第一单体不同的多元醇；环酯；丙烯酸酯；甲基丙烯酸酯；丙烯酸烷基酯；甲基丙烯酸烷基酯；羧酸；聚羧酸；烷基聚异氰酸酯；和多元羧酸的酯，优选与第二单体不同。如果需要，此类共聚单体可以使用上述关于第一和第二单体的基团进行官能化，或者以实现特定的所需终端应用特性，例如，在特定的生物相容性和/或生物可吸收的终端应用中。与本文所述的化合物类似的化合物可用作共聚单体或可使用这些材料的组合，前提是所用的共聚单体不会过度干扰本文所述聚合物的形成，并且所形成的所得聚合材料优选能够提供所需的生物相容性和/或生物可吸收性。

然后该方法还可以包括引入共聚单体，使得在一些实施方案中其提供的量不大于反应混合物中单体总摩尔数的约30摩尔％，或不大于反应混合物中单体总摩尔数的约10摩尔％。所得方法还可以进一步包括在第一和第二单体之间的反应已经开始之后引入共聚单体。在一个优选实施方式中，第一单体为甘油，第二单体为癸二酸二甲酯，共聚单体选自下组：聚乳酸、己内酯、乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、乙醇酸、六亚甲基二异氰酸酯和亚甲基二异氰酸酯。

本文的方法解决了现有技术中用于形成诸如多元羧酸和多元醇的烷基酯之类的材料的方法中的问题，使得它们在室温下或在低于所选反应温度的温度下为液体，以便在反应之前和/或至少部分地或完全地与开始和继续聚合反应同时搅拌形成均匀混合物，从而使混合物快速加热至预期的反应温度，无需像现有技术那样等待单体溶解，并且没有在混合物均匀之前发生大量反应的缺点。因此，所选择的多元羧酸的多元醇和烷基酯(以及任何其他共聚单体)应该被选择为在多元醇单体和作为多元羧酸的烷基酯的单体之间经历酯交换过程，也使得它们在室温下(或在低于所选反应温度的温度下)是液体，以便均匀地混合单体并以单体的均匀混合物开始或在聚合初期引发和继续反应。如果需要和/或如果在与最初两种单体类型相同的反应温度下通常不是液体，则可以稍后添加除最初两种单体类型之外的一些共聚单体以改性聚合物。

如本文所用，“均匀”意指混合物在搅拌下充分混合，所有单体均在液相中，以促进共聚单体均匀反应以产生本发明的聚酯共聚物。

所述的方法的另一个优点是，在本文的优选反应中，副产物通常是烷醇，其比水更容易蒸发并从反应容器中除去，使得在比现有方法更温和的条件下从容器中除去。例如，癸二酸二甲酯反应的副产物是甲醇(沸点为65℃)。通常，由于这个原因，酯交换反应可以在低于酯化反应的温度下进行。此外，烷醇副产物通常可以在不需要高真空设备(如在现有技术的酯化过程中那样)的情况下除去。

优选的多羧酸烷基酯，优选上述二羧酸的二烷基酯用于化妆品、药物和用作增塑剂，因此它们通常具有已经被认为是无毒的和/或被政府批准使用的用途，例如由FDA批准用于医疗器械等。

本方法的另一个优点是能够通过允许其以自己的速率进行或通过使用催化剂来加速反应来控制反应速率(例如酸催化剂给羰基提供质子或氢，或碱催化剂可以从醇基中除去质子或氢)。其他酯交换催化剂可包括钛酸烷基酯或烷基锡化合物。在优选的实施方式中，使用烷基金属氧化物或经FDA批准用于医疗用途的其他催化剂。在本文特别优选的实施方案中，使用癸二酸二甲酯和甘油单体，优选的催化剂是二丁基氧化锡。取决于所选择的催化剂、反应物的性质和所需的反应速度，催化剂可以以不同的量添加。

基于反应混合物中反应物的总重量，催化剂的添加量可以是反应混合物中反应物总重量的约0.01至约1.5重量％，优选约0.01至约1.0重量％。当使用烷基金属氧化物催化剂时，意味着用量较少。

可以通过锥板粘度计(Cone&Plate Viscometer)测量聚合物粘度来监测酯交换的进程。也可以使用傅立叶变换近红外光谱(FT-NIR)测量和监测聚合物的羟值。绘制粘度与羟值的关系图可得出聚合的“滑行路径”曲线。这有助于可重复地合成具有不同批次特性和更窄分子量分布的聚合物。所述的方法能够使聚合在均相反应混合物中开始或部分地或与均相反应混合物的形成完全同时制备，而不需要添加水，并且不需要回流和随后除去水，从而提供有效和经济的工艺。使用美国专利号7,722,894的初始现有技术工艺，其中描述了一种需要应用高真空和77小时反应时间的工艺。在美国专利号9,359,472的工艺中，该专利描述了一种“水介导聚合”，它还需要应用高真空和超过75小时的反应时间。相比之下，具有一致性能的较窄分子量分布的聚合物可以在现有技术方法的大约15-16％的时间内制备，即，在不需要高真空设备的情况下快约6倍以上。

由所述的方法形成的聚合物可用于形成许多物品，包括药物输送装置、组织粘合剂、软组织替代物和组织工程结构，例如用于心肌、血液、神经、软骨和视网膜组织、硬组织替代物和组织工程结构，例如用于骨骼、作为医疗器械及其组件、用于植入物、作为化妆品和药物的成分，以及用于工业过程。

在一个优选的实施方式中，它们用于形成用于美国专利号9,186,377、美国和国际专利公开号WO 2019/050975 A1中描述的发明的颗粒。任何可接受的技术可用于使用由本文的方法形成的聚合物和共聚物生产‘377专利和‘975公开物中的发明的颗粒。可以使用不同程度的预聚物交联并随后通过后固化或进一步热处理增强交联以产生所需的最终弹性体形式来形成颗粒，并且可以通过挤出、模塑或其他成型工艺形成，这些工艺可能需要也可能不需要加热，具体取决于适用于所选系统的固化反应。

任何合适的工艺可用于由本文方法形成的聚合物和共聚物形成制品，包括热成型工艺，例如压塑、注塑、挤出等。也可以使用任何其他可接受的技术来形成物品。上述专利中的颗粒可以通过如上所述的成型来生产，或者可以使用基于溶剂的工艺例如双乳液和溶剂蒸发、冷冻干燥、喷雾干燥、挤出；低温形成；或乳胶聚合/分离。在由本文的聚酯聚合物例如PGS形成的颗粒的情况下，颗粒可以由未交联或仅部分交联的预聚物形成，并且随后进一步交联以产生具有所需交联和/或聚合度的最终形式。

在一个优选的实施方式中，颗粒的体积和/或表面可以通过各种官能团和/或通过将生物润滑性化合物加入到颗粒的形成中，或通过将根据本文所述工艺与基团或单体或其他合适的聚合物形成的聚合物功能化或共聚来进一步改性，以在聚合物主链上以小分子形式提供或以其他方式将润滑剂或透明质酸合并到聚合物主链上，作为共聚物单体或作为在形成后或形成期间作用于聚合物的添加剂，特别是通过本领域已知的表面改性技术作用于颗粒表面。

颗粒表面存在的生物润滑性化合物可以增强摩擦性能，从而改善关节内的运动并减轻撞击。在表面侵蚀材料如PGS的情况下，大部分颗粒中生物润滑性化合物的存在也可以在颗粒降解时提供生物润性滑化合物的补充。

将生物润滑性化合物掺入颗粒中的一种方法是通过接枝或其他表面改性。双官能化合物，例如那些用于交联生物相容性水凝胶的化合物，可用于通过与存在于生物润滑性化合物和形成颗粒的聚合物上的官能团反应将生物润滑性化合物连接至颗粒。例如，存在于润滑素末端片段上的透明质酸和硫酸软骨素部分均含有羟基和羧酸基团，它们可用于将分子接枝到用于形成本发明颗粒的聚合物上。通过现有技术的酯化方法制备的PGS，例如作为聚酯，还包含可用于接枝反应的羟基和羧酸端基。通过本文所述的本发明的方法制备的PGS是包含可以类似地利用的羟基和烷基酯基团的聚酯。具体的双官能接枝剂包括但不限于戊二醛、二乙烯基砜、己二酸二酰肼和丁二醇二缩水甘油醚。

用于根据本文的方法形成聚合物的单体还可以包括在一个或多个官能化单体中的优选官能团，用于接收润滑素、透明质酸等并与之反应以形成共聚物，其在颗粒形成之前具有在不同位置键合到基础聚合物链上的润滑素或透明质酸和/或在聚合物形成期间或之前或在颗粒本身形成之前将这些试剂简单地混合到大量单体和反应混合物中(例如通过胶乳或溶剂反应)。

将生物润滑性化合物掺入颗粒的另一种方法包括用含有生物润滑性化合物的溶液使颗粒溶胀。任选地，随后可以通过蒸发除去溶剂以留下生物润滑性化合物。

在另一实施方式中，本文使用的颗粒可含有一种或多种上述的可吸收的、生物相容的材料并通过本文的方法形成，并且被相同或不同的可吸收的、生物相容的材料包被。例如，聚(L-丙交酯-共-己内酯)、PGS、PGSL或另一种可吸收和/或生物相容材料的颗粒可以形成有涂层，例如弹性体PGS涂层，以针对不同的吸收期或不同的物理特性实现不同的特性。例如在美国专利公开号2016/0251540A1中描述了用PGS包覆颗粒的方法，其相关部分并入本文。

通过本文的方法形成的颗粒可用于包含颗粒和载液的处理组合物中。载体流体可以包括但不限于包括生理电解质的水溶液或离子溶液例如盐水溶液或乳酸林格氏液、硫酸软骨素、滑液、粘液补充液例如由新泽西州Raritan的DePuy Ortho生物科技产品(DePuyOrtho Biotech Products)生产的可商购的透明质酸，及其组合。该组合物还可以包括至少一种用于治疗骨关节炎或影响关节的其他疾病的治疗剂。治疗剂可包括透明质酸、改性透明质酸、抗炎药物如类固醇、非甾体类抗炎药、麻醉剂如利多卡因等。

现在将参照以下非限制性实施例进一步解释本发明。

实施例1

聚癸二酸甘油酯的合成

500毫升四颈反应烧瓶配备加热套、搅拌轴、热电偶、氮气喷射管和带有回流冷凝器的迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)，之后，玻璃的暴露区域用隔热材料包裹。除了0.3克二丁基氧化锡之外，反应烧瓶中还装有1:1摩尔比的甘油102.3克和癸二酸二甲酯255.9克。在0.25小时的过程中，在氮气和搅拌下将反应混合物加热至180℃的温度。将温度保持在180-182℃的范围内，在环境压力下，通氮气并搅拌另外13小时，在此期间收集到50.7克冷凝物。

通过定期取出样品监测聚合进程，随后分析样品的粘度和羟值。还使用衰减全反射(ATR)方法通过傅里叶变换红外光谱(FTIR)分析样品来监测聚合进程，并观察-OH(～3,450cm

该反应产生235.4克PGS聚合物产物，呈浅棕褐色弹性凝胶。通过锥板粘度计分析胶凝前取出的最终样品，发现在50℃下的粘度为369.0泊，通过FT-NIR的羟值为289.1(mgKOH/g)，酸值为6.11(mg KOH/g)。

过程中样品的粘度和羟值总结在表1中：实施例1粘度和OH#数据。

表1

绘制粘度值对相应羟值的图，并确定“滑行路径”曲线，如图2所示。

通过凝胶渗透色谱法(GPC)分析几个过程中的样品，使用东曹(TOSOH)Ecosec仪器，其具有2个TSkgel GMHHR-M(S)7.8mm I.D x 30cm色谱柱和一个RI检测器，与使用THF作为溶剂的聚苯乙烯标准品对比，温度为40℃，流速为1ml/min。获得的重均分子量(Mw)和多分散指数(Mw/Mn)数据总结在表2：实施例1GPC数据。

表2

与需要大约75-77小时和高真空设备以达到未胶凝的最终转化的现有技术方法相比，实施例1中的反应在环境压力下一直运行至胶凝点，仅需约13小时，表明了对现有技术的显著改进。

实施例2

聚癸二酸甘油酯的合成

500毫升四颈反应烧瓶配备加热套、搅拌轴、热电偶、氮气喷射管和带有回流冷凝器的迪安-斯达克分水器，之后，玻璃的暴露区域用隔热材料包裹。除了0.3克二丁基氧化锡之外，反应烧瓶中还装有1:1摩尔比的甘油102.3克和癸二酸二甲酯255.9克。在0.5小时的过程中，在氮气和搅拌下将反应混合物逐渐加热至180℃的温度。将温度保持在180-182℃的范围内，在环境压力下，通氮气并搅拌另外11.5小时，在此期间收集到56.4克冷凝物。

通过定期取出样品监测聚合进程，随后分析样品的粘度和羟值。观察到粘度迅速增加后，将反应混合物冷却至100℃，并分离所得液体PGS预聚物产物。

该反应产生266.7克浅棕褐色液体的PGS预聚物产物。分析PGS预聚物产品，通过锥板粘度计测得其在50℃下的粘度为34.5泊，通过FT-NIR，测得羟值为268.8(mg KOH/g)，酸值为2.46(mg KOH/g)，通过GPC，重均分子量(Mw)为8,273道尔顿，多分散指数为3.898。PGS产品的GPC色谱图如图3所示。该色谱图显示出比通过相应专利中的现有技术方法生产的PGS聚合物(PGS聚合物通常看起来是多峰的，例如‘472专利的图6中给出的色谱图)提供的色谱图更均匀的分子量分布。此外，从分析的样品中获得的多分散指数值表明PGS聚合物的分子量分布比通过现有技术方法获得的那些聚合物更窄。

当粘度开始快速增加时，停止本实施例中的反应过程，在环境压力下产生液体预聚物产物，仅需约12小时，而现有技术工艺需要大约75-77小时和高真空设备以达到最终转化率，表明了对现有技术的显著改进。

实施例3

PGS的热固化

随后将实施例2中制备的液体预聚物样品在环境压力和120℃下热固化48小时，得到弹性体片材，其特性适用于制造用于美国专利号9,186,377、美国和国际专利公开号WO2019/050975 A1中发明的颗粒。由于在固化反应期间放出甲醇，样品表现出约6.5％的平均重量损失。固化反应的进程通过未固化PGS预聚物和固化PGS弹性体的FTIR光谱叠加图来说明，如图4所示。将所得固化片材(厚度约为1.5毫米)放置在冰箱中过夜。然后使用直径为1.5毫米的圆形模具从冷冻薄片上切割出直径约1.5毫米、高度约1.5毫米的圆柱形珠粒。

实施例4

PGS的热固化

将实施例2的PGS预聚物注入铝模具中，随后在环境压力和120℃下热固化48小时，得到直径约为4毫米的球形珠粒。

实施例5

PGS的异氰酸酯固化

将实施例2的PGS预聚物样品与六亚甲基二异氰酸酯三聚物(可以从康睿化学品(Vencorex Chemicals)作为Tolonate

实施例6

PGS的异氰酸酯固化

将实施例2的PGS预聚物与Tolonate

实施例7

聚(癸二酸甘油酯)的合成

500毫升四颈反应烧瓶配备加热套、搅拌轴、热电偶、氮气喷射管和带有回流冷凝器的迪安-斯达克分水器，之后，玻璃的暴露区域用隔热材料包裹。除了0.3克二丁基氧化锡之外，反应烧瓶中还装有1:1摩尔比的甘油102.3克和癸二酸二甲酯255.9克。在1小时的过程中，将反应混合物在氮气喷射和搅拌下逐渐加热至140℃。将温度保持在140-142℃的范围内，在环境压力下，通氮气并搅拌另外46小时，在此期间收集到30.1克冷凝物。

通过周期性取出样品监测聚合进程，随后分析样品的粘度和羟值。观察到粘度迅速增加后，将反应混合物冷却至100℃，并分离所得液体PGS预聚物产物。

该反应产生245.4克浅褐色液体的PGS预聚物产物。分析PGS预聚物产品，通过锥板粘度计测得其在50℃下的粘度为38.0泊，通过FT-NIR得到的羟值为292.1(mg KOH/g)，酸值为2.15(mg KOH/g)。

当粘度开始快速增加时，停止本实施例中的反应过程，在环境压力下产生液体预聚物产物，仅需约46小时，与需要大约75-77小时和高真空设备以达到最终转化率的现有技术工艺相比，表明了对现有技术的显著改进。

实施例8

聚(甘油己二酸酯)的合成

500毫升四颈反应烧瓶配备加热套、搅拌轴、热电偶、氮气喷射管和带有回流冷凝器的迪安-斯达克分水器，之后，玻璃的暴露区域用隔热材料包裹。除了1.5克1.0当量的KOH甲醇溶液之外，反应烧瓶中装有1:1摩尔比的甘油128.3克和己二酸二甲酯243.6克。将反应混合物在通氮气和搅拌下逐渐加热至140℃并将温度保持在140-142℃的范围内，在环境压力下，通氮气并搅拌另外27.5小时，在此期间收集到20.2克冷凝物。

通过周期性取出样品监测聚合进程，随后分析样品的粘度和羟值。在观察到粘度快速增加后，将反应混合物冷却至100℃，并分离所得液体聚(甘油己二酸酯)或PGA预聚物产物。

该反应产生250.3克浅棕色液体形式的PGA预聚物产物。对PGA预聚物产品进行分析，通过锥板粘度计测得其在50℃下的粘度为45.5泊，通过FT-NIR得到的羟值为346.2(mgKOH/g)，酸值为0.45(mg KOH/g)。

当粘度开始快速增加时，停止本实施例中的反应过程，在环境压力下产生液体预聚物产物，仅需约28小时，与需要大约75-77小时和高真空设备以达到最终转化率的现有技术工艺相比，表明了对现有技术的显著改进。

实施例9

聚(癸二酸甘油酯)的合成

500毫升四颈反应烧瓶配备加热套、搅拌轴、热电偶、氮气喷射管和带有回流冷凝器的迪安-斯达克分水器，之后，玻璃的暴露区域用隔热材料包裹。除了0.3克二丁基氧化锡外，反应烧瓶中装有摩尔比为1∶0.78的甘油124.6克和癸二酸二甲酯243.2克。在0.25小时的过程中，在氮气和搅拌下将反应混合物加热至180℃。将温度保持在180-182℃的范围内，在环境压力下，通氮气并搅拌另外12.5小时，在此期间收集到51.4克冷凝物。

通过周期性取出样品监测聚合进程，随后分析样品的粘度和羟值。观察到粘度迅速增加后，将反应混合物冷却至100℃，并分离所得液体PGS预聚物产物。

该反应产生237.6克浅褐色液体的PGS预聚物产物。对PGS预聚物产品进行分析，通过锥板粘度计测得其在50℃下的粘度为84.0泊，通过FT-NIR得到的羟值为295.8(mg KOH/g)，酸值为3.94(mg KOH/g)。

当粘度开始快速增加时，停止本实施例中的反应过程，在环境压力下产生液体预聚物产物，仅需约13小时，与需要大约75-77小时和高真空设备以达到最终转化率的现有技术工艺相比，表明了对现有技术的显著改进。

本领域的技术人员将理解，在不脱离其广泛的发明构思的情况下，可以对上述实施方式进行改变。因此，应当理解，本发明不限于所公开的特定实施方式，而是旨在涵盖在由所附权利要求限定的本发明的主旨和范围内的修改。