整合应激通路的调节剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年11月2日提交的美国临时申请号62/580,742和2018年3月14日提交的美国临时申请号62/643,063的优先权，所述临时申请以全文引用的方式并入本文中。

背景技术

在后生动物中，各种应激信号在共同效应子，即翻译起始因子eIF2α的丝氨酸51处会聚于单一磷酸化事件。这个步骤在哺乳动物细胞中利用四种eIF2α激酶进行：响应于内质网(ER)中未折叠蛋白质的积累的PERK、响应于氨基酸饥饿和紫外光的GCN2、响应于病毒感染和代谢应激的PKR和响应于血色素缺乏的HRI。这样的信号传导通路集合被称为“整合应激反应”(integrated stress response，ISR)，因为所述通路会聚于同一分子事件。eIF2α磷酸化使翻译减弱，并且使得细胞能对抗不同应激(Wek,R.C.等人Biochem Soc Trans(2006)34(Pt 1):7-11)。

eIF2(包含三个亚基，即α、β和γ)结合GTP和起始子Met-tRNA，形成三元复合物(eIF2-GTP-Met-tRNA

eIF2B是一个复杂的分子机器，由eIF2B1至eIF2B5五个不同亚基组成。eIF2B5催化GDP/GTP交换反应并且连同部分同源的亚基eIF2B3一起构成“催化核心”(Williams,D.D.等人,J Biol Chem(2001)276:24697-24703)。其余三个亚基(eIF2B1、eIF2B2和eIF2B4)也彼此高度同源并且形成“调控性次复合物”，为eIF2B的底物eIF2提供了结合位点(Dev,K.等人,Mol Cell Biol(2010)30:5218-5233)。eIF2中GDP与GTP交换是被其专用的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)eIF2B催化的。eIF2B在细胞中以八聚体(B1

发明内容

本发明的特征在于用于调节eIF2B(例如激活eIF2B)和使ISR信号传导通路衰减的化合物、组合物和方法。在一些实施方案中，本发明的特征在于一种eIF2B调节剂(例如eIF2B激活剂)，所述eIF2B调节剂包含式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体。在其他实施方案中，本发明的特征在于使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗疾病或病症，例如神经退行性疾病、脑白质营养不良、癌症、炎症性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢疾病或与eIF2B或ISR通路(例如eIF2通路)中的成分的功能减退相关的疾病或病症的方法。

一方面，本发明的特征在于一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中D是桥连双环环烷基、桥连双环杂环基或立方烷基，其中各桥连双环环烷基、桥连双环杂环基或立方烷基任选地经1-4个R

在一些实施方案中，D是桥连双环环烷基或桥连双环杂环基，其各自任选地经1-4个R

在一些实施方案中，L

在一些实施方案中，Q是C(O)。在一些实施方案中，Q是S(O)

在一些实施方案中，t是1。在一些实施方案中，t是0。

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，A是苯基并且W独立地为苯基或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，各A和W独立地为苯基。在一些实施方案中，A是苯基并且W是5-6元杂芳基。

在一些实施方案中，W是单环5-6元杂芳基。在一些实施方案中，W的相邻原子上的2个R

在一些实施方案中，各A和W独立地为任选地经1-5个R

在一些实施方案中，A和W各自选自：

在一些实施方案中，A和W各自选自：

在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基或5-6元杂芳基，A和W各自任选地经1-5个R

在一些实施方案中，A是

在一些实施方案中，W是选自：

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，A和W各自独立地经相邻原子上的2个R

在一些实施方案中，G

在一些实施方案中，G

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，所述式(I)化合物是式(I-b)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中D是双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷或双环[2.1.1]己烷，其各自任选地经1-4个R

在一些实施方案中，所述式(I)化合物是式(I-c)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体。

在一些实施方案中，所述式(I)化合物是式(I-d)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体。

在一些实施方案中，所述式(I)化合物是式(I-d)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体。

在一些实施方案中，所述式(I)化合物是式(I-f)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体。

在一些实施方案中，所述式(I)化合物是式(I-g)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体。

在一些实施方案中，所述式(I)化合物是式(I-h)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体。

在一些实施方案中，所述式(I)化合物是式(I-i)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体。

在一些实施方案中，所述式(I)化合物是式(I-j)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体。

本文还公开式(II)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中：

D是桥连双环环烷基、桥连双环杂环基或立方烷基，其中各桥连双环环烷基、桥连双环杂环基或立方烷基任选地经1-4个R

R

R

Q是C(O)或S(O)

A和W各自独立地为苯基或5-6元杂芳基，其中各苯基或5-6元杂芳基任选地经1-5个R

各R

各R

相邻原子上的2个R

各G

各R

R

R

R

R

各R

各R

各RA

m在R

t是0或1。

在一些实施方案中，D是选自由以下组成的组：

在一些实施方案中，A和W各自独立地选自由以下组成的组：

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，A和W各自独立地经相邻原子上的2个R

在一些实施方案中，G

在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物是选自表1中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体。

在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐被配制成包含所述化合物和药学上可接受的载体的药学上可接受的组合物。

另一方面，本发明的特征在于一种治疗受试者的神经退行性疾病、脑白质营养不良、癌症、炎症性疾病、自身免疫性疾病、病毒感染、皮肤病、纤维化疾病、血红蛋白疾病、肾病、听力损失病况、眼部疾病、肌肉骨骼疾病、代谢疾病或粒线体疾病，或者与eIF2B或ISR通路(例如eIF2通路)中成分的功能减退有关的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向受试者施用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，或它们的组合物。

在一些实施方案中，所述方法包括治疗神经退行性疾病。在一些实施方案中，所述神经退行性疾病包含脑白质营养不良、脑白质病变、髓鞘发育不良或脱髓鞘疾病、智力障碍综合征、认知功能障碍、神经胶质细胞功能异常或脑损伤(例如外伤性脑损伤或毒素诱发的脑损伤)。所述神经退行性疾病包含白质消融性脑病、儿童共济失调伴随CNS髓鞘发育不良、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、肌萎缩侧索硬化、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、额颞叶型痴呆、格-施-沙三氏病(Gerstmann-Straussler-Scheinkerdisease)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、痴呆(例如HIV相关痴呆或路易体性痴呆)、库鲁病(kuru)、多发性硬化症、帕金森氏病(Parkinson's disease)或朊病毒病。所述神经退行性疾病包含白质消融性脑病。

在一些实施方案中，所述方法包括治疗癌症。在一些实施方案中，所述癌症包含胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤或分泌细胞癌。

在一些实施方案中，所述方法包括治疗炎症性疾病。在一些实施方案中，所述炎症性疾病包含术后认知功能异常、关节炎(例如类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎或幼年型特发性关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、糖尿病(例如青少年发作型糖尿病或1型糖尿病)、格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本氏脑炎(Hashimoto'sencephalitis)、桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、斯耶格伦氏综合征(Sjogren'ssyndrome)、血管炎、肾小球性肾炎、自身免疫性甲状腺炎、白塞病(Behcet's disease)、克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、肉状瘤病、鱼鳞癣、格雷夫斯眼病(Graves ophthalmopathy)、炎症性肠病、阿迪森氏病(Addison's disease)、白斑病、哮喘(例如过敏性哮喘)、寻常痤疮、乳糜泻、慢性前列腺炎、盆腔炎症性疾病、再灌注损伤、肉状瘤病、移植排斥反应、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化或特应性皮炎。

在一些实施方案中，所述方法包括治疗肌肉骨骼疾病。在一些实施方案中，所述肌肉骨骼疾病包含肌营养不良(例如杜兴氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy)、贝克氏肌营养不良(Becker muscular dystrophy)、远程肌营养不良、先天性肌营养不良、埃-德二氏肌营养不良(Emery-Dreifuss muscular dystrophy)、面肩胛肱型肌营养不良或强直性肌营养不良)、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化、原发性侧索硬化、进行性肌萎缩、进行性延髓麻痹、假延髓病性麻痹、脊髓性肌萎缩、进行性脊髓延髓肌萎缩、脊髓性痉挛、脊髓性肌萎缩、重症肌无力、神经痛、纤维肌痛、马-约二氏病(Machado-Joseph disease)、痉挛肌束震颤综合征、弗里德里希氏共济失调(Freidrich’s ataxia)、肌消耗病症(例如肌萎缩、少肌症、恶病质)、包涵体肌病、运动神经元疾病或麻痹。

在一些实施方案中，所述方法包括治疗代谢疾病。在一些实施方案中，所述代谢疾病包含非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝纤维化、肥胖症、心脏病、动脉粥样硬化、关节炎、胱氨酸病、糖尿病(例如I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠性糖尿病)、苯酮尿酸症、增生性视网膜病变或克-萨二氏病(Kearns-Sayre disease)。

在一些实施方案中，所述方法包括治疗粒线体疾病。在一些实施方案中，所述粒线体疾病与粒线体功能异常、一个或多个粒线体蛋白质突变或者一个或多个粒线体DNA突变有关或由其引起。在一些实施方案中，所述粒线体疾病是粒线体肌病。在一些实施方案中，所述粒线体疾病是选自由以下组成的组：巴氏综合征(Barth syndrome)、慢性进行性眼外肌麻痹(cPEO)、克-萨二氏综合征(KSS)、莱氏综合征(Leigh syndrome)(例如MILS或母系遗传性莱氏综合征)、粒线体DNA耗竭综合征(MDDS，例如阿尔珀斯综合征(Alperssyndrome))、粒线体脑肌病(例如粒线体脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样发作(MELAS))、粒线体神经胃肠型脑肌病(MNGIE)、肌阵挛性癫痫伴破碎样红纤维(MERRF)、神经病、共济失调、色素性视网膜炎(NARP)、莱伯氏遗传性视神经病(Leber′s hereditary opticneuropathy，LHON)和皮尔逊综合征(Pearson syndrome)。

另一方面，本发明的特征在于一种治疗受试者的与eIF2B活性或水平调节(例如降低)、eIF2α活性或水平调节(例如降低)、eIF2α磷酸化调节(例如增加)、磷酸化eIF2α通路活性的调节(例如增加)或ISR活性调节(例如增加)相关的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向受试者施用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，或它们的组合物。在一些实施方案中，所述疾病可由与eIF2通路(例如eIF2α信号传导通路或ISR通路)的成员相关的基因或蛋白质序列突变引起。

另一方面，本发明的特征在于一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(I)或式(II)的化合物与免疫治疗剂的组合。

具体实施方式

本发明的特征在于用于例如调节(例如激活)eIF2B和减弱ISR信号传导通路的化合物、组合物和方法，所述化合物、组合物和方法包含式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体。

定义

化学定义

以下更详细地描述了具体官能团和化学术语的定义。化学元素是根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版,Handbook of Chemistry and Physics,第75版封面内页标识，并且特定官能团一般是如其中所述来定义。另外地，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于以下文献中：Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Smith和March,March’s Advanced OrganicChemistry,第5版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,ComprehensiveOrganic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；和Carruthers,SomeModern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987。

本文使用的缩写具有其在化学和生物领域内的常规含义。本文陈述的化学结构和化学式是根据化学领域中已知的标准化学价规则构建。

本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，并因此可以各种异构体形式，例如以对映异构体和/或非对映异构体存在。举例来说，本文所述的化合物可呈个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体形式，或可呈立体异构体混合物形式，包括外消旋混合物和富集一种或多种立体异构体的混合物形式。异构体可通过本领域的技术人员已知的方法，包括手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶从混合物分离；或优选异构体可通过不对称合成法制备。参见例如Jacques等人,Enantiomers,Racemates andResolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；和Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本发明还涵盖呈基本上不含其他异构体的个别异构体形式和替代地，呈多种异构体的混合物形式的本文所述的化合物。

如本文所用，纯对映异构体化合物基本上不含所述化合物的其他对映异构体或立体异构体(即，对映异构体过量)。换句话说，所述化合物的“S”形式基本上不含所述化合物的“R”形式并且因此，呈“R”形式的对映异构体过量。术语“对映异构纯”或“纯对映异构体”表示，所述化合物包含超过75重量％、超过80重量％、超过85重量％、超过90重量％、超过91重量％、超过92重量％、超过93重量％、超过94重量％、超过95重量％、超过96重量％、超过97重量％、超过98重量％、超过99重量％、超过99.5重量％或超过99.9重量％的对映异构体。在某些实施方案中，所述重量是以所述化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量计。

在本文所提供的组合物中，对映异构纯化合物可存在其他活性或无活性成分。举例来说，包含对映异构纯R-化合物的药物组合物可包含例如约90％赋形剂和约10％对映异构纯R-化合物。在某些实施方案中，所述组合物中的对映异构纯R-化合物可例如包含以所述化合物的总重量计至少约95重量％R-化合物和至多约5重量％S-化合物。举例来说，包含对映异构纯S-化合物的药物组合物可包含例如约90％赋形剂和约10％对映异构纯S-化合物。在某些实施方案中，所述组合物中的对映异构纯S-化合物可例如包含以所述化合物的总重量计至少约95重量％S-化合物和至多约5重量％R-化合物。在某些实施方案中，活性成分可利用极少或不利用赋形剂或载体配制。

本文所述的化合物也可包含一个或多个同位素取代。举例来说，H可呈任何同位素形式，包括

冠词“一个(种)”在本文中用于指一个(种)或超过一个(种)(即，至少一个(种))所述冠词的语法宾语。举例来说，“一种类似物”意思指一种类似物或超过一种类似物。

在列出值的范围时，预期涵盖在所述范围内的每个值和子范围。举例来说，“C

以下术语意图具有以下所呈现的含义并且可用于理解本发明的描述和预定范围。

“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基(“C

除非另外规定，否则单独或作为另一取代基的一部分的术语“亚烷基”意思指衍生自烷基的二价基团，例如但不限于-CH

“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳双键并且不含三键的直链或支链烃基(“C

“芳基”是指具有6-14个环碳原子和零个杂原子提供于芳族环系统中的单环或多环(例如双环或三环)4n+2芳族环系统(例如在环阵列中共用6、10或14个π电子)的基团(“C

在某些实施方案中，芳基经一个或多个选自以下的基团取代：卤基、C

代表性经取代芳基的实例包括以下：

其中R

具有稠合杂环基的其他代表性芳基包括以下：

其中各W是选自C(R

单独或作为另一取代基的一部分的“亚芳基”和“亚杂芳基”意思指分别衍生自芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、嘧啶基、噻吩基(thiophenyl)、噻吩基(thienyl)、呋喃基、吲哚基、苯并噁二唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、硫杂萘基、吡咯并吡啶基、吲唑基、喹啉基、喹喔啉基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉酮基、苯并异噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、异喹啉基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、二唑基、三唑基、四唑基、苯并噻二唑基、异噻唑基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基或喹啉基。以上实例可经取代或未经取代并且以上各杂芳基实例的二价基团是亚杂芳基的非限制性实例。

除非另外规定，否则单独或作为另一取代基的一部分的“卤基”或“卤素”意思指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子。单独或作为另一取代基的一部分的术语“卤基”是指氟、氯、溴或碘原子。在某些实施方案中，卤基是氟或氯。

另外，术语如“卤烷基”意图包括单卤烷基和多卤烷基。举例来说，术语“卤基-C

除非另外规定，否则单独或与另一术语组合的术语“杂烷基”意思指包括至少一个碳原子和至少一个选自由O、N、P、Si和S组成的组的杂原子的非环状稳定直链或支链，或其组合，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N、P、S和Si可位于杂烷基的任何内部位置处或烷基与分子其余部分连接的位置处。示例性杂烷基包括但不限于：-CH

类似地，除非另外规定，否则单独或作为另一取代基的一部分的术语“亚杂烷基”意思指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于-CH

“杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子提供于芳族环系统中的5-10元单环或双环4n+2芳族环系统(例如环阵列中共有6或10个π电子)的基团，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，如果价态允许，那么连接点可为碳或氮原子。杂芳基双环系统可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”还包括如以上所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合的环系统，其中连接点在芳基或杂芳基环上，并且在这类情况下，环成员的数量指定稠合(芳基/杂芳基)环系统中环成员的数量。对于一个环不含杂原子的双环杂芳基(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可在任一个环上，即带有杂原子的环(例如2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如5-吲哚基)。杂芳基可描述为例如6-10元杂芳基，其中术语“元”是指所述部分内的非氢环原子。

在一些实施方案中，杂芳基是具有环碳原子和1-4个环杂原子提供于芳族环系统中的5-10元芳族环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有环碳原子和1-4个环杂原子提供于芳族环系统中的5-8元芳族环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有环碳原子和1-4个环杂原子提供于芳族环系统中的5-6元芳族环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。杂芳基在每种情况下可独立地任选地经取代，即未经取代(“未经取代的杂芳基”)或经一个或多个取代基取代(“经取代杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基是未经取代的5-14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是经取代的5-14元杂芳基。

含有一个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有两个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有三个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有四个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于四唑基。含有一个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不限于吡啶基。含有两个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有三个或四个杂原子的示例性6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的示例性7元杂芳基包括但不限于氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性5,6-双环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。

代表性杂芳基的实例包括下式：

其中各Y是选自羰基、N、NR

“环烷基”是指在非芳族环系统中具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳族环状烃基(“C

在一些实施方案中，“环烷基”是具有3至10个环碳原子的单环饱和环烷基(“C

“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳族环系统基团，其中各杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3-10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，如果价态允许，那么连接点可为碳或氮原子。杂环基可为单环(“单环杂环基”)或稠合、桥连或螺环系统，如双环系统(“双环杂环基”)，并且可为饱和或可为部分不饱和的。杂环基双环系统可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括如以上所定义的杂环基环与一个或多个环烷基稠合的环系统，其中连接点是在环烷基或杂环基环上；或如以上所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中连接点是在杂环基环上，并且在这类情况下，环成员的数量也指定杂环基环系统中环成员的数量。杂环基可描述为例如3-7元杂环基，其中术语“元”是指所述部分内的非氢环原子，即碳、氮、氧、硫、硼、磷和硅。杂环基在每种情况下可独立地任选地经取代，即未经取代(“未经取代的杂环基”)或经一个或多个取代基取代(“经取代杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基是未经取代的3-10元杂环基。在某些实施方案中，杂环基是经取代的3-10元杂环基。

在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳族环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳族环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳族环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有一个选自氮、氧和硫的环杂原子。

含有一个杂原子的示例性3元杂环基包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基。含有一个杂原子的示例性4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有一个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有两个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷、二硫杂环戊烷和噁唑啶-2-酮。含有三个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二噁烷基。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于三嗪烷基。含有一个杂原子的示例性7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有一个杂原子的示例性8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。与C

杂环基的具体实例显示于以下说明性实例中：

其中各W”是选自CR

“含氮杂环基”意思指含有至少一个氮原子的4至7元非芳族环状基团，例如但不限于吗啉、哌啶(例如2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、氮杂环丁烷、吡咯烷酮、咪唑啉、咪唑烷酮、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪。具体实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮和哌嗪酮。

“氨基”是指基团-NR

“氰基”是指基团-CN。

“羟基”是指基团-OH。

本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经取代(例如“经取代”或“未经取代”的烷基、“经取代”或“未经取代”的烯基、“经取代”或“未经取代”的炔基、“经取代”或“未经取代”的环烷基、“经取代”或“未经取代”的杂环基、“经取代”或“未经取代”的芳基，或者“经取代”或“未经取代”的杂芳基)。一般来说，术语“经取代”无论前面是否有术语“任选地”均意指，一个基团(例如碳或氮原子)上存在的至少一个氢经可容许的取代基，例如在取代后产生稳定化合物，例如不会如通过重排反应、环化反应、消除反应或其他反应而自发地发生转化的化合物的取代基置换。除非另外指示，否则“经取代”基团在所述基团的一个或多个可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中超过一个位置经取代时，所述取代基在每个位置处是相同或不同的。术语“经取代”拟包括用所有可容许的有机化合物取代基，如本文所描述的将形成稳定化合物的任何取代基进行的取代。本发明涵盖任何和所有这类组合，以便获得稳定化合物。出于本发明的目的，杂原子如氮可具有氢取代基和/或如本文所描述的任何适合取代基，所述取代基满足杂原子的价态并且使得形成稳定部分。

两个或更多个取代基可任选地接合形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。这类所谓的成环取代基典型地但非必需地连接至环状基础结构。在一个实施方案中，成环取代基连接至基础结构的相邻成员。举例来说，连接至环状基础结构的相邻成员的两个成环取代基产生稠合环结构。在另一个实施方案中，成环取代基连接至基础结构的单一成员。举例来说，连接至环状基础结构的单一成员的两个成环取代基产生螺环结构。在又另一个实施方案中，成环取代基连接至基础结构的不相邻成员。

“抗衡离子”或“阴离子性抗衡离子”是与阳离子性季氨基缔合的带负电基团，以便维持电中性。示例性抗衡离子包括卤离子(例如F

术语“药学上可接受的盐”意图包括根据在本文所述化合物上所发现的特定取代基，利用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明化合物含有相对呈酸性的官能团时，可通过使这类化合物的中性形式与足量所需碱以纯净形式或在适合惰性溶剂中接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似盐。当本发明化合物含有相对呈碱性的官能团时，可通过使这类化合物的中性形式与足量所需酸以纯净形式或在适合惰性溶剂中接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的盐，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲烷磺酸等的盐。还包括氨基酸如精氨酸等的盐，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如Berge等人,Journal ofPharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定化合物含有碱性和酸性官能团，所述官能团使化合物能够转化成碱加成盐或酸加成盐。本领域的技术人员已知的其他药学上可接受的载体适用于本发明。盐往往会更易溶于作为相应游离碱形式的水性或其他质子性溶剂中。在其他情况下，制剂可为在第一缓冲液中，例如在pH值范围为4.5至5.5的1mM-50mM组氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露糖醇中的冻干粉末，所述第一缓冲液在使用前与第二缓冲液组合。

因此，本发明化合物可以盐形式，如与药学上可接受的酸形成的盐形式存在。本发明包括这类盐。这类盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、顺丁烯二酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸如谷氨酸形成的盐。这些盐可通过本领域的技术人员已知的方法制备。

所述化合物的中性形式优选通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物再生。化合物的母体形式的某些物理特性，如在极性溶剂中的溶解性，不同于各种盐形式。

除盐形式外，本发明提供呈前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生理条件下易于发生化学变化以提供本发明化合物的化合物。另外，可在离体环境中通过化学或生物化学方法将前药转化成本发明的化合物。举例来说，前药当放于含适合酶或化学试剂的经皮贴片储集器中时可缓慢转化成本发明化合物。

某些本发明化合物可以未溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式存在。一般来说，溶剂化形式等效于未溶剂化形式并且涵盖在本发明的范围内。某些本发明化合物可以多种结晶或非晶形式存在。一般来说，所有物理形式对于本发明所涵盖的用途来说都是等效的并且意图在本发明的范围内。

如本文所用，术语“盐”是指用于本发明方法中的化合物的酸或碱盐。可接受的盐的示例性实例为矿物酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(醋酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。

某些本发明化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；对映异构体、外消旋物、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、可根据绝对立体化学定义的立体异构形式，如(R)-或(S)-，或如针对氨基酸的(D)-或(L)-，和个别异构体均涵盖在本发明的范围内。本发明化合物不包括此项技术中已知太不稳定而无法合成和/或分离的化合物。本发明意图包括呈外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术拆分。当本文所描述的化合物含有烯系键或其他几何不对称中心时，并且除非另作说明，否则预期所述化合物包括E和Z几何异构体。

如本文所用，术语“异构体”是指具有相同原子序数和种类并且因此具有相同分子量，但所述原子的结构布置或构型不同的化合物。

如本文所用，术语“互变异构体”是指平衡存在并且易于从一种异构形式转化成另一种异构形式的两种或更多种结构异构体之一。

本领域的技术人员应显而易见，某些本发明化合物可以互变异构形式存在，所述化合物的所有这类互变异构形式均在本发明的范围内。

术语“治疗(treating/treatment)”是指成功治疗或改善损伤、疾病、病变或病况的任何指征，包括任何客观或主观参数，如症状的消除、缓解、减轻，或使患者更能忍受损伤、病变或病况；减慢退化或恶化的速率；使退化的最终结果不易造成虚弱；改善患者的身体或心理健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括体检、神经精神检查和/或精神评价的结果。举例来说，本文中的某些方法治疗癌症(例如胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、分泌细胞癌)、神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶型痴呆)、脑白质营养不良(例如白质消融性脑病、儿童共济失调伴随CNS髓鞘形成不足)、术后认知功能障碍、外伤性脑损伤、中风、脊髓损伤、智力障碍综合征、炎症性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢疾病或者与eIF2B或信号转导或信号传导通路中的成分的功能减退，包括ISR和降低的eIF2通路活性相关的疾病或病症)。举例来说，本文中的某些方法通过降低或减少或防止癌症的发生、生长、转移或进展，或减轻癌症的症状来治疗癌症；通过改善精神健康、增加精神功能、减慢精神功能的减退、减少痴呆症、延缓痴呆症的发作、改善认知技能、减少认知技能的丧失、改善记忆、减少记忆退化、减少神经退化的症状或延长存活期来治疗神经退化；通过减少白质消融性脑病的症状，或减少白质损失，或减少髓磷脂损失，或增加髓磷脂的量，或增加白质的量来治疗白质消融性脑病；通过减少儿童共济失调伴随CNS髓鞘形成不足的症状，或增加髓磷脂含量，或减少髓磷脂损失来治疗儿童共济失调伴随CNS髓鞘形成不足；通过减少智力障碍综合征的症状来治疗智力障碍综合征；通过治疗炎症性疾病的症状来治疗炎症性疾病；通过治疗肌肉骨骼疾病的症状来治疗肌肉骨骼疾病；或通过治疗代谢疾病的症状来治疗代谢疾病。本文所述的疾病、病症或病况(例如癌症神经退行性疾病、脑白质营养不良、炎症性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢疾病或者与eIF2B或信号转导通路，包括eIF2通路、eIF2□磷酸化或ISR通路中的成分的功能减退相关的病况或疾病)的症状将是已知的或可由本领域的普通技术人员确定。术语“治疗”和其相关表述包括预防疾病、病变、病况或疾病(例如预防本文所述疾病、病症或病况的一种或多种症状的发展)。

“有效量”是足以实现指定目的(例如实现施用其的作用、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性或减少疾病或病况的一种或多种症状)的量。“有效量”的实例是足以促成疾病一种或多种症状的治疗、预防或减少的量，也可称为“治疗有效量”。药物的“预防有效量”是当施用于受试者时将具有预期的预防作用，例如预防或延迟损伤、疾病、病变或病况的发作(或再发生)，或降低损伤、疾病、病变或病况，或其症状发作(或再发生)的可能性的药物的量。施用一次剂量未必会出现完全预防作用，并且可能仅在施用一系列剂量后才发生。因此，预防有效量可以一次或多次施用进行施用。确切剂量将取决于治疗目的，并且可以由本领域的技术人员使用已知技术确定(参见例如Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷,1992)；Lloyd,The Art,Science and Technology of PharmaceuticalCompounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；和Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,第20版,2003,Gennaro编,Lippincott,Williams&Wilkins)。

一种或多种症状的“减少”(和所述短语的语法等效表示)意思指降低症状的严重程度或频率，或消除症状。

在与疾病(例如本文所述的疾病或病症，例如癌症、神经退行性疾病、脑白质营养不良、炎症性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢疾病或者与eIF2B或信号转导通路，包括eIF2通路、eIF2□磷酸化或ISR通路中的成分的功能减退相关的疾病或病症)相关的物质或物质活性或功能情况下，术语“相关(associated)”或“与……相关(associated with)”意思指，所述疾病是(完全或部分地)由，或所述疾病的症状是(完全或部分地)由所述物质或物质活性或功能引起。举例来说，与eIF2B功能减退相关的疾病或病况的症状可为(完全或部分地)由eIF2B活性降低(例如eIF2B活性或水平降低、eIF2α磷酸化或磷酸化eIF2α活性增加，或eIF2活性降低，或磷酸化eIF2α信号转导或ISR信号传导通路的活性增加)引起的症状。如本文所用，如果一种致病因素被描述为与疾病相关，那么其可作为治疗所述疾病的靶。举例来说，与eIF2活性或eIF2通路活性降低有关的疾病可用有效增加eIF2或eIF2通路的水平或活性，或降低磷酸化eIF2α活性或ISR通路的剂(例如本文所述的化合物)治疗。举例来说，与磷酸化eIF2α有关的疾病可用有效降低磷酸化eIF2α或磷酸化eIF2α的下游成分或效应子的活性水平的剂(例如本文所述的化合物)治疗。举例来说，与eIF2α有关的疾病可用有效增加eIF2或eIF2的下游成分或效应子的活性水平的剂(例如本文所述的化合物)治疗。

“对照”或“对照实验”是根据其普通意义使用并且指如在平行实验中一般来处理实验受试者或试剂，但省略实验程序、试剂或变量的实验。在一些情况下，对照是用作评价实验效果的比较标准。

“接触”是根据其普通意义使用并且指使至少两个不同物种(例如化合物，包括生物分子或细胞在内)变得足够接近以发生反应、相互作用或物理接触的程序。不过，应理解，由此得到的反应产物可由添加的试剂之间的反应或由从一种或多种所添加的可产生反应混合物的试剂得到的中间体直接产生。术语“接触”可包括使两个物种反应、相互作用或物理触碰，其中所述两个物种可为如本文所述的化合物和蛋白质或酶(例如eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的成分)。在一些实施方案中，接触包括使本文所述的化合物与参与信号传导通路的蛋白质或酶(例如eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的成分)相互作用。

如本文所定义，有关蛋白质-抑制剂(例如拮抗剂)的术语“抑制(inhibition/inhibit/inhibiting)”等意指相对于在无抑制剂存在下蛋白质的活性或功能，不利地影响(例如降低)蛋白质的活性或功能。在一些实施方案中，抑制是指减少疾病或疾病症状。在一些实施方案中，抑制是指降低信号转导通路或信号传导通路的活性。因此，抑制至少部分包括部分或完全地阻断刺激作用；降低、防止或延迟激活；或使信号转导或酶活性或蛋白质的量失活、脱敏或下调。在一些实施方案中，抑制是指降低信号转导通路或信号传导通路(例如eIF2B、eIF2α或eIF2通路、eIF2α磷酸化所激活的通路、或ISR通路的成分)的活性。因此，抑制可以至少部分包括部分或完全地降低刺激作用；降低或减少激活作用；或使疾病中增加的信号转导或酶活性或蛋白质的量(例如eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的成分，其中其各自与癌症、神经退行性疾病、脑白质营养不良、炎症性疾病、肌肉骨骼疾病或代谢疾病相关)失活、脱敏或下调。抑制可以至少部分包括部分或完全地降低刺激作用；降低或减少激活作用；或使可以调节另一蛋白质的水平或增加细胞存活的信号转导或酶活性或蛋白质的量(例如eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的成分)失活、脱敏或下调(例如相对于无病对照，磷酸化eIF2α通路活性降低可增加可出现或可不出现磷酸化eIF2α通路活性的增加的细胞的细胞存活，或相对于无病对照，eIF2α通路活性降低可增加可出现或可不出现eIF2α通路活性的增加的细胞的细胞存活)。

如本文所定义，关于蛋白质-激活剂(例如激动剂)相互作用的术语“激活(activation/activate/activating)”等意指相对于在无激活剂(例如本文所述的化合物)存在下蛋白质的活性或功能，有利地影响(例如增加)蛋白质(例如eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的成分)的活性或功能。在一些实施方案中，激活是指增加信号转导通路或信号传导通路(例如eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的成分)的活性。因此，激活可以至少部分包括部分或完全地增加刺激作用；增加或实现激活作用；或使疾病中降低的信号转导或酶活性或蛋白质的量(例如与癌症、神经退行性疾病、脑白质营养不良、炎症性疾病、肌肉骨骼疾病或代谢疾病相关的eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的成分的含量)激活、敏感或上调。激活可以至少部分包括部分或完全地增加刺激作用；增加或实现激活作用；或使可调节另一蛋白质水平或增加细胞存活的信号转导或酶活性或蛋白质的量(例如eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的成分)激活、敏感或上调(例如相对于无病对照，eIF2α活性增加可增加可出现或可不出现eIF2α活性降低的细胞的细胞存活)。

术语“调节”是指靶分子水平或靶分子功能的增加或降低。在一些实施方案中，调节eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的成分可减轻与eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的成分相关的疾病(例如癌症、神经退行性疾病、脑白质营养不良、炎症性疾病、肌肉骨骼疾病或代谢疾病)或并非由eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的成分引起但可能得益于eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的成分调节(例如降低eIF2B、eIF2α或eIF2通路成分的水平或活性水平)的疾病的一种或多种症状的严重程度。

如本文所用，术语“调节剂”是指调节(例如增加或降低)靶分子的水平或靶分子的功能。在实施方案中，eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的成分的调节剂是抗癌剂。在实施方案中，eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的成分的调节剂是神经保护剂。在实施方案中，eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的成分的调节剂是记忆增强剂。在实施方案中，eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的成分的调节剂是记忆增强剂(例如长期记忆增强剂)。在实施方案中，eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的成分的调节剂是消炎剂。在实施方案中，eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的成分的调节剂是疼痛减轻剂。

有需要的“患者”或“受试者”是指罹患或易患上可通过施用本文所提供的化合物或药物组合物治疗的疾病或病况的活生物体。非限制性实例包括人、其他哺乳动物、牛科动物、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、牛、鹿和其他非哺乳动物类动物。在一些实施方案中，患者是人。在一些实施方案中，患者是家养动物。在一些实施方案中，患者是狗。在一些实施方案中，患者是鹦鹉。在一些实施方案中，患者是家畜。在一些实施方案中，患者是哺乳动物。在一些实施方案中，患者是猫。在一些实施方案中，患者是马。在一些实施方案中，患者是牛科动物。在一些实施方案中，患者是犬科动物。在一些实施方案中，患者是猫科动物。在一些实施方案中，患者是猿。在一些实施方案中，患者是猴。在一些实施方案中，患者是小鼠。在一些实施方案中，患者是实验动物。在一些实施方案中，患者是大鼠。在一些实施方案中，患者是仓鼠。在一些实施方案中，患者是测试动物。在一些实施方案中，患者是新生动物。在一些实施方案中，患者是新生儿。在一些实施方案中，患者是新生哺乳动物。在一些实施方案中，患者是老年动物。在一些实施方案中，患者是老年人。在一些实施方案中，患者是老年哺乳动物。在一些实施方案中，患者是老年患者。

“疾病”、“病症”或“病况”是指能够用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的患者或受试者的状态或健康状况。在一些实施方案中，本文所述的化合物和方法包含例如通过施用式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐减少或消除所述疾病、病症或病况的一种或多种症状。

如本文所用，术语“信号传导通路”是指细胞与任选地细胞外成分(例如蛋白质、核酸、小分子、离子、脂质)之间的一系列相互作用，所述相互作用将一种成分的变化转移至一种或多种其他成分，所述一种或多种其他成分又将变化转移至另外的成分，变化任选地被传播至其他信号传导通路成分。

“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于向受试者施用活性剂和受试者吸收活性剂的物质并且可包括在本发明的组合物中，而不会对患者造成显著不良毒理学作用。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、标准生理盐水溶液、乳酸化林格氏溶液(lactated Ringer's)、标准蔗糖、标准葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和着色剂等。这类制剂可经灭菌并且必要时，与不会与本发明化合物发生有害反应的助剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳族物质等混合。本领域的技术人员将认识到，其他药用赋形剂也可用于本发明中。

术语“制剂”意图包括活性化合物用作为提供胶囊的载体的囊封材料来配制，其中活性成分在其他载体存在或不存在下被载体包围，由此与其缔合。类似地，包括扁囊剂和口含锭。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和口含锭可用作适合经口施用的固体剂型。

如本文所用，术语“施用”意指向受试者经口施用、以栓剂形式施用、表面接触、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌肉内、病变内、鞘内、颅内、鼻内或皮下施用，或植入缓慢释放装置，例如微型渗透泵。施用是通过任何途径，包括肠胃外和经粘膜(例如经颊、舌下、颚、齿龈、鼻、阴道、直肠或经皮)施用。肠胃外施用包括例如静脉内、肌肉内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、室内和颅内施用。其他递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、经皮贴片等。“共施用”意思指，本文所述的组合物是在施用一种或多种另外的疗法(例如抗癌剂、化学治疗剂或神经退行性疾病的治疗)的同时、即将施用所述一种或多种另外的疗法之前或在施用所述一种或多种另外的疗法之后立即施用。本发明的化合物可单独施用或可共施用于患者。共施用意图包括同时或依序施用个别化合物或化合物组合(超过一种化合物或剂)。因此，必要时，所述制剂也可与其他活性物质组合(例如以减少代谢降解)。

如本文所用，术语“eIF2B”是指异五聚真核翻译起始因子2B。eIF2B是由五个亚基构成：eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4和eIF2B5。eIF2B1是指与Entrez基因1967、OMIM606686、Uniprot Q14232和/或RefSeq(蛋白质)NP_001405相关的蛋白质。eIF2B2是指与Entrez基因8892、OMIM 606454、Uniprot P49770和/或RefSeq(蛋白质)NP_055054相关的蛋白质。eIF2B3是指与Entrez基因8891、OMIM 606273、Uniprot Q9NR50和/或RefSeq(蛋白质)NP_065098相关的蛋白质。eIF2B4是指与Entrez基因8890、OMIM 606687、Uniprot Q9UI10和/或RefSeq(蛋白质)NP_751945相关的蛋白质。eIF2B5是指与Entrez基因8893、OMIM603945、Uniprot Q13144和/或RefSeq(蛋白质)NP_003898相关的蛋白质。

术语“eIF2alpha”、“eIF2a”或“eIF2α”可互换并且指蛋白质“真核翻译起始因子2α亚基eIF2S1”。在实施方案中，“eIF2alpha”、“eIF2a”或“eIF2α”是指人类蛋白质。术语“eIF2alpha”、“eIF2a”或“eIF2α”中包括所述蛋白质的野生型和突变形式。在实施方案中，“eIF2alpha”、“eIF2a”或“eIF2α”是指与Entrez基因1965、OMIM 603907、UniProtP05198和/或RefSeq(蛋白质)NP_004085相关的蛋白质。在实施方案中，以上刚刚提到的参考编号是指在本申请提交日所了解的蛋白质和相关核酸。

化合物

一方面，本发明的特征在于一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中D是桥连双环环烷基、桥连双环杂环基或立方烷基，其中各桥连双环环烷基、桥连双环杂环基或立方烷基任选地经1-4个R

在一些实施方案中，D是桥连双环环烷基或桥连双环杂环基，其各自任选地经1-4个R

在一些实施方案中，L

在一些实施方案中，L

在一些实施方案中，Q是C(O)。在一些实施方案中，Q是S(O)

在一些实施方案中，t是1。在一些实施方案中，t是0。

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，A是苯基并且W独立地为苯基或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，各A和W独立地为苯基。在一些实施方案中，A是苯基并且W是5-6元杂芳基。

在一些实施方案中，W是单环5-6元杂芳基。在一些实施方案中，W的相邻原子上的2个R

在一些实施方案中，各A和W独立地为任选地经1-5个R

在一些实施方案中，A和W各自选自：

在一些实施方案中，A和W各自选自：

在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基或5-6元杂芳基，A和W各自任选地经1-5个R

在一些实施方案中，A是

在一些实施方案中，W是选自：

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，A和W各自独立地经相邻原子上的2个R

在一些实施方案中，G

在一些实施方案中，G

在一些实施方案中，各R

一方面，本发明的特征在于一种式(I-a)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中D是桥连双环环烷基、桥连双环杂环基或立方烷基，其中各桥连双环环烷基、桥连双环杂环基或立方烷基任选地经1-4个R

在一些实施方案中，D是任选地经1-4个R

在一些实施方案中，L

在一些实施方案中，t是1。在一些实施方案中，t是0。

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，各A和W独立地为任选地经1-5个R

在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基或5-6元杂芳基，A和W各自任选地经1-5个R

在一些实施方案中，A是

在一些实施方案中，W是选自：

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，A和W各自独立地经相邻原子上的2个R

在一些实施方案中，G

在一些实施方案中，所述式(I)化合物是式(I-b)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中D是双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷或双环[2.1.1]己烷，其各自任选地经1-4个R

在一些实施方案中，所述式(I)化合物是式(I-c)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中W、D、R

在一些实施方案中，D是桥连双环环烷基或桥连双环杂环基，其各自任选地经1-4个R

在一些实施方案中，D是选自：

在一些实施方案中，W是苯基或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，W是苯基。在一些实施方案中，W是5-6元杂芳基。

在一些实施方案中，W是单环5-6元杂芳基。在一些实施方案中，W的相邻原子上的2个R

在一些实施方案中，W独立地为任选地经1-5个R

在一些实施方案中，W是选自：

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，W是经相邻原子上的2个R

在一些实施方案中，G

在一些实施方案中，G

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，所述式(I)化合物是式(I-d)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中A、W、Q和t各自如关于式(I)所定义。

在一些实施方案中，Q是C(O)。在一些实施方案中，Q是S(O)

在一些实施方案中，t是1。在一些实施方案中，t是0。

在一些实施方案中，A是苯基并且W独立地为苯基或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，各A和W独立地为苯基。在一些实施方案中，A是苯基并且W是5-6元杂芳基。

在一些实施方案中，W是单环5-6元杂芳基。在一些实施方案中，W的相邻原子上的2个R

在一些实施方案中，各A和W独立地为任选地经1-5个R

在一些实施方案中，各A和W是选自：

在一些实施方案中，A和W各自选自：

在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基或5-6元杂芳基，A和W各自任选地经1-5个R

在一些实施方案中，A是

在一些实施方案中，W是选自：

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，A和W各自独立地经相邻原子上的2个R

在一些实施方案中，G

在一些实施方案中，G

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，所述式(I)化合物是式(I-e)的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中W、Q、R

在一些实施方案中，W是苯基或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，W是苯基。在一些实施方案中，W是5-6元杂芳基。

在一些实施方案中，W的相邻原子上的2个R

在一些实施方案中，W是任选地经1-5个R

在一些实施方案中，W是选自：

在一些实施方案中，W是选自：

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，W经相邻原子上的2个R

在一些实施方案中，G

在一些实施方案中，G

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，所述式(I)化合物是式(I-f)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中A和W各自如关于式(I)所定义。

在一些实施方案中，A是苯基并且W独立地为苯基或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，各A和W独立地为苯基。在一些实施方案中，A是苯基并且W是5-6元杂芳基。

在一些实施方案中，W是单环5-6元杂芳基。在一些实施方案中，W的相邻原子上的2个R

在一些实施方案中，各A和W独立地为任选地经1-5个R

在一些实施方案中，各A和W是选自：

在一些实施方案中，A和W各自选自：

在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基或5-6元杂芳基，A和W各自任选地经1-5个R

在一些实施方案中，A是

在一些实施方案中，W是选自：

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，A和W各自独立地经相邻原子上的2个R

在一些实施方案中，G

在一些实施方案中，G

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，所述式(I)化合物是式(I-g)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中A和W各自如关于式(I)所定义。

在一些实施方案中，A是苯基并且W独立地为苯基或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，各A和W独立地为苯基。在一些实施方案中，A是苯基并且W是5-6元杂芳基。

在一些实施方案中，W是单环5-6元杂芳基。在一些实施方案中，W的相邻原子上的2个R

在一些实施方案中，各A和W独立地为任选地经1-5个R

在一些实施方案中，各A和W是选自：

在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基或5-6元杂芳基，A和W各自任选地经1-5个R

在一些实施方案中，A是

在一些实施方案中，W是选自：

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，A和W各自独立地经相邻原子上的2个R

在一些实施方案中，G

在一些实施方案中，G

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，所述式(I)化合物是式(I-h)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中A和W各自如关于式(I)所定义。

在一些实施方案中，A是苯基并且W独立地为苯基或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，各A和W独立地为苯基。在一些实施方案中，A是苯基并且W是5-6元杂芳基。

在一些实施方案中，W是单环5-6元杂芳基。在一些实施方案中，W的相邻原子上的2个R

在一些实施方案中，各A和W独立地为任选地经1-5个R

在一些实施方案中，各A和W是选自：

在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基或5-6元杂芳基，A和W各自任选地经1-5个R

在一些实施方案中，A是

在一些实施方案中，W是选自：

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，A和W各自独立地经相邻原子上的2个R

在一些实施方案中，G

在一些实施方案中，G

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，所述式(I)化合物是式(I-i)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中A、W、Q和t各自如关于式(I)所定义。

在一些实施方案中，Q是C(O)。在一些实施方案中，Q是S(O)

在一些实施方案中，t是1。在一些实施方案中，t是0。

在一些实施方案中，A是苯基并且W独立地为苯基或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，各A和W独立地为苯基。在一些实施方案中，A是苯基并且W是5-6元杂芳基。

在一些实施方案中，W是单环5-6元杂芳基。在一些实施方案中，W的相邻原子上的2个R

在一些实施方案中，各A和W独立地为任选地经1-5个R

在一些实施方案中，各A和W是选自：

在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基或5-6元杂芳基，A和W各自任选地经1-5个R

在一些实施方案中，A是

在一些实施方案中，W是选自：

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，A和W各自独立地经相邻原子上的2个R

在一些实施方案中，G

在一些实施方案中，G

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，所述式(I)化合物是式(I-j)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中A、W、Q和t各自如关于式(I)所定义。

在一些实施方案中，Q是C(O)。在一些实施方案中，Q是S(O)

在一些实施方案中，t是1。在一些实施方案中，t是0。

在一些实施方案中，A是苯基并且W独立地为苯基或5-6元杂芳基。在一些实施方案中，各A和W独立地为苯基。在一些实施方案中，A是苯基并且W是5-6元杂芳基。

在一些实施方案中，W是单环5-6元杂芳基。在一些实施方案中，W的相邻原子上的2个R

在一些实施方案中，各A和W独立地为任选地经1-5个R

在一些实施方案中，各A和W是选自：

在一些实施方案中，A是苯基或吡啶基并且W是苯基或5-6元杂芳基，A和W各自任选地经1-5个R

在一些实施方案中，A是

在一些实施方案中，W是选自：

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，A和W各自独立地经相邻原子上的2个R

在一些实施方案中，G

在一些实施方案中，G

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，所述式(I)化合物(例如式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)或(I-i)的化合物)或其药学上可接受的盐被配制成包含所公开的化合物和药学上可接受的载体的药学上可接受的组合物形式。

在一些实施方案中，所述式(I)化合物(例如式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)或(I-i)的化合物)是选自表1中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体。

本文也公开式(II)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中：

D是桥连双环环烷基、桥连双环杂环基或立方烷基，其中各桥连双环环烷基、桥连双环杂环基或立方烷基任选地经1-4个R

R

R

Q是C(O)或S(O)

A和W各自独立地为苯基或5-6元杂芳基，其中各苯基或5-6元杂芳基任选地经1-5个R

各R

各R

相邻原子上的2个R

各G

各R

R

R

R

R

各R

各R

各RA

m在R

t是0或1。

在一些实施方案中，D是选自由以下组成的组：

在一些实施方案中，A和W各自独立地选自由以下组成的组：

在一些实施方案中，各R

在一些实施方案中，A和W各自独立地经相邻原子上的2个R

在一些实施方案中，G

在一些实施方案中，式(II)化合物是选自表1中所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体。

在一些实施方案中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐被配制成包含所述化合物和药学上可接受的载体的药学上可接受的组合物。

表1：示例性本发明化合物

制备示例性化合物的方法

结合以下合成方案和方法可更好地理解本发明的化合物，所述合成方案和方法示出可制备所述化合物的方式。本发明的化合物可通过多种合成程序制备。代表性合成程序显示于但不限于方案1-13中。变量A、D、W、G

方案1：用于合成示例性本发明化合物的代表性方案。

如方案1中所示，式(1-7)的化合物可由式(1-1)的化合物制备。式(1-1)的化合物可使用本领域的技术人员已知的条件，通过选择性安装保护基(PG

除偶合试剂外，辅助偶合试剂也可促进偶合反应。偶合反应中常用的辅助偶合试剂包括但不限于(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)和1-羟基苯并三唑(HOBT)。所述反应可任选地在碱，如三乙胺或二异丙基乙胺存在下进行。偶合反应可在溶剂中进行，所述溶剂如但不限于四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷和乙酸乙酯。或者，式(1-3)的羧酸可通过与亚硫酰氯、PCl

可使用本领域的技术人员已知并且取决于用于得到式(1-5)的化合物的保护基(PG

方案2：用于合成示例性本发明化合物的代表性方案

如方案2中所示，式(2-2)的化合物可由式(1-5)的化合物制备。式(1-5)的化合物可与式(2-1)的化合物在钯催化的交叉偶合反应条件下反应以得到式(2-2)的化合物，在所述式(2-1)中，LG

方案3：用于合成示例性本发明化合物的代表性方案

如方案3中所示，式(3-2)的化合物可由式(1-5)的化合物制备。式(1-5)的化合物可与式(3-1)的化合物在方案1中所述的酰胺键形成反应条件下反应以得到式(3-2)的化合物。式(1-5)的化合物也可如方案1中所述与对应于式(3-1)的羧酸的酰氯化物反应。式(3-2)的化合物是代表性式(I)化合物。

方案4：用于合成示例性本发明化合物的代表性方案

如方案4中所示，式(4-5)的化合物可由式(4-1)的化合物制备。式(4-1)的化合物可与式(1-3)的化合物在方案1中所述的酰胺键形成反应条件下反应以得到式(4-2)的化合物。式(4-1)的化合物也可如方案1中所述与对应于式(3-1)的羧酸的酰氯化物反应以得到式(4-2)的化合物。式(4-2)的化合物的酯部分可在本领域的技术人员已知的条件下水解以得到相应羧酸。所述羧酸接着可在柯提斯反应(Curtius reaction)条件下反应以得到式(4-3)的化合物。式(4-3)的化合物中的酮部分可在如甲醇或二氯甲烷与甲醇的混合物的溶剂中用如硼氢化钠等还原剂还原以得到式(4-4)的化合物。式(4-4)的化合物可与式(3-1)的化合物在方案1中所述的酰胺键形成反应条件下反应以得到式(4-5)的化合物。式(4-5)的化合物是代表性式(I)化合物。

方案5A：用于合成示例性本发明化合物的代表性方案

方案5B：用于合成示例性本发明化合物的代表性方案

如方案5A中所示，式(5-3)和式(5-4)的化合物可由式(5-1)的化合物制备。式(5-1)的化合物可与式(1-3)的化合物在方案1中所述的酰胺键形成反应条件下反应以得到式(5-2)的化合物，在所述式(5-1)中，PG

方案6：用于合成示例性本发明化合物的代表性方案

如方案6中所示，式(6-3)的化合物和式(6-6)的化合物可由式(6-1)的化合物制备。式(6-1)的化合物可与式(6-2)的化合物在叔胺碱，如N,N-二异丙胺和((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲基氨基)膦鎓六氟磷酸盐(V)存在下反应以得到式(6-3)的化合物。

式(6-1)的化合物也可与1,1'-硫代羰基双(吡啶-2(1H)-酮)在叔胺碱，如N,N-二异丙胺存在下反应以得到式(6-4)的异硫氰酸酯。式(6-4)的化合物可与酮CH

式(6-3)的化合物和式(6-6)的化合物是代表性式(I)化合物。

方案7：用于合成示例性本发明化合物的代表性方案

如方案7中所示，式(6-4)的化合物可转化成式(7-1)的化合物。式(6-4)的化合物可与酰肼G

方案8：用于合成示例性本发明化合物的代表性方案

如方案8中所示，式(8-4)的化合物可由式(8-1)的化合物得到。式(8-1)的化合物可与式(3-1)的化合物在方案1中所述的酰胺键形成反应条件下反应以得到式(8-2)的化合物。式(8-2)的化合物可在碱，如氢化钠存在下，在或接近环境温度下在如N,N-二甲基甲酰胺等适合溶剂中用R

方案9：用于合成示例性本发明化合物的代表性方案

如方案9中所示，式(1-7)的化合物也可由式(9-1)的化合物制备。PG

方案10：用于合成示例性本发明化合物的代表性方案

如方案10中所示，式(10-4)的化合物可由式(10-1)的化合物制备。式(10-1)的化合物可与式(1-3)的化合物在方案1中所述的酰胺键形成反应条件下偶合以得到式(10-2)的化合物。式(10-2)的化合物可在两步法中转化成式(10-3)的化合物。在第一步骤中，式(10-2)的化合物可使用本领域的技术人员已知的条件水解成相应羧酸。所述羧酸可在柯提斯反应条件下反应以得到式(10-3)的化合物。式(10-3)的化合物可与式(3-1)的化合物在方案1中所述的酰胺键形成反应条件下反应以得到式(10-4)的化合物。式(10-4)的化合物是代表性式(I)化合物。

方案11：用于合成示例性本发明化合物的代表性方案

如方案11中所示，式(11-2)的磺酰胺可由式(1-5)的化合物制备。式(1-5)的化合物可与式(11-1)的磺酰氯在叔胺碱，如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺存在下，在环境温度下在如N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中反应以得到式(11-2)的化合物。式(11-2)的化合物是代表性式(I)化合物。

方案12：用于合成示例性本发明化合物的代表性方案。

如方案12中所示，式(12-1)的化合物可转化成式(12-4)的化合物。式(12-1)的化合物可经历还原胺化得到式(12-2)的化合物，其中R

方案13：用于合成示例性本发明化合物的代表性方案。

如方案13中所示，式(5-4)的化合物可由式(13-1)的化合物制备。式(13-1)的化合物可使用本领域的技术人员已知的条件，由相应胺，通过选择性安装保护基(PG

药物组合物

本发明的特征在于包含式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体是以有效量提供于所述药物组合物中。在一些实施方案中，所述有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，所述有效量是预防有效量。

本文所述的药物组合物可通过药理学领域中已知的任何方法制备。一般来说，这类制备方法包括以下步骤：使式(I)或式(II)的化合物(“活性成分”)与载体和/或一种或多种其他辅助成分结合，并且接着必要时和/或需要时，使产物成形和/或包装成所需单剂量或多剂量单元。药物组合物可以整体、单一单位剂量和/或多个单一单位剂量形式制备、包装和/或销售。如本文所用，“单位剂量”是包含预定量活性成分的药物组合物的个别量。活性成分的量一般等于将施用于受试者的活性成分的剂量和/或这类剂量的便利部分，如这类剂量的一半或三分之一。

取决于所治疗的受试者的特性、体格和/或状况并且也取决于将施用组合物的途径，式(I)或式(II)的化合物、药学上可接受的赋形剂和/或本发明的药物组合物中的任何额外成分的相对量将变化。举例来说，所述组合物可包含介于0.1％与100％(w/w)之间的式(I)或式(II)的化合物。

术语“药学上可接受的赋形剂”是指不会破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂、稀释剂或媒介物。可用于制造本发明的药物组合物中的药学上可接受的赋形剂是药物配制领域中众所周知的那些赋形剂中的任一种并且包括惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。可用于制造本发明的组合物中的药学上可接受的赋形剂包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清白蛋白；缓冲物质，如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素类物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物；聚乙二醇；和羊毛脂。

本发明的组合物可经口、肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内和皮内)、通过吸入喷雾、表面、直肠、经鼻、经颊、阴道或经由植入的储集器施用。在一些实施方案中，所提供的化合物或组合物可经静脉内和/或经口施用。

如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、眼内、玻璃体内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、腹膜内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，所述组合物是经口、皮下、腹膜内或静脉内施用。本发明组合物的无菌可注射形式可以为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域中已知的技术，使用适合分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可为在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。

本发明的药学上可接受的组合物可以任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液经口施用。对于口服使用的片剂，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于口服施用胶囊形式，适用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，也可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。在一些实施方案中，所提供的口服制剂被配制成立即释放或持续/延迟释放。在一些实施方案中，所述组合物适于经颊或舌下施用，包括片剂、口含锭和含片。式(I)或式(II)的化合物也可呈微囊封形式。

本发明的组合物可配制为敷药棒形式、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、油膏、糊剂、胶体、涂剂、粉剂和气雾剂形式，经皮、通过表面途径递送。口服制剂包括适于供患者摄取的片剂、丸剂、粉剂、糖衣丸、胶囊、液体、口含锭、扁囊剂、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。本发明的组合物可另外地包括提供持续释放和/或舒适度的组分。这类组分包括高分子量、阴离子型粘膜模拟聚合物、胶凝多糖和精细分散的药物载体基质。这些组分更详细地论述于美国专利号4,911,920、5,403,841、5,212,162和4,861,760中。这些专利的完整内容以全文引用的方式并入本文中用于所有目的。本发明的组合物也可以微球体形式递送以在体内缓慢释放。举例来说，微球体可经由皮内注射皮下缓慢释放的含药物微球体(参见Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995)；生物可降解和可注射的凝胶制剂(参见例如Gao Pharm.Res.12:857-863,1995)；或经口施用的微球体(参见例如Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)施用。在另一个实施方案中，本发明的组合物的制剂可通过使用脂质体递送，所述脂质体与细胞膜融合或经历内吞作用，即通过采用连接至脂质体的受体配体，其结合至细胞的表面膜蛋白质受体，引起内吞作用。通过使用脂质体，特别是在脂质体表面载有靶细胞特异性受体配体，或以其他方式优先地导向特定器官的情况下，可以将本发明组合物的体内递送集中在靶细胞中。(参见例如Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。本发明的组合物也可以纳米粒子形式递送。

或者，本发明的药学上可接受的组合物可以供直肠施用的栓剂形式施用。本发明的药学上可接受的组合物也可以表面施用，尤其是在治疗靶包括表面施用容易达到的区域或器官时，包括眼部、皮肤或下肠道疾病。易于制备适用于这些区域或器官中的每一个的表面制剂。

在一些实施方案中，为了延长药物的作用，通常需要减缓皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可利用具有弱水溶性的结晶或非晶形材料的液体悬浮液实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，而其溶解速率又可取决于晶体大小和结晶形式。另外，肠胃外施用的药物的延缓吸收是通过将所述药物溶解或悬浮于油媒介物中实现。

尽管关于本文所提供的药物组合物的描述主要是针对适于施用于人类的药物组合物，但熟练技术人员应了解，这类组合物一般适于施用于所有种类的动物。应充分了解，可对适于施用于人类的药物组合物进行改良以便使所述组合物适于施用于各种动物，并且普通熟练兽医药理学家仅需常规实验即可设计和/或执行所述改良。

为了便于施用和剂量的均一性，本文所提供的化合物，例如式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体典型地配制为单位剂型，例如单一单位剂型。然而，应了解，本发明药物组合物的总每日用量将由主治医师在合理医学判断的范围内确定。任何特定受试者或生物体的具体治疗有效剂量将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和病症的严重程度；所用特定活性成分的活性；所用特定组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间；施用途径；以及所用特定活性成分的排泄速率；治疗持续时间；与所用特定活性成分组合使用或同时使用的药物；和医学领域中众所周知的类似因素。

达到有效量所需化合物的确切量将取决于例如物种、受试者的年龄和一般状况、副作用或病症的严重程度、特定化合物的属性、施用模式等随受试者而变化。所需剂量可一天三次、一天二次、一天一次、每隔一天一次、每三天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次递送。在某些实施方案中，所需剂量可使用多次施用(例如二次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次施用)递送。

在某些实施方案中，供一天一次或多次施用的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体的有效量可包含每单位剂型约0.0001mg至约5000mg，例如约0.0001mg至约4000mg、约0.0001mg至约2000mg、约0.0001mg至约1000mg、约0.001mg至约1000mg、约0.01mg至约1000mg、约0.1mg至约1000mg、约1mg至约1000mg、约1mg至约100mg、约10mg至约1000mg，或约100mg至约1000mg的化合物。

在某些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体可处于经一天一次或多次足以递送每天每千克受试者体重约0.001mg至约1000mg，例如约0.001mg至约500mg、约0.01mg至约250mg、约0.1mg至约100mg、约0.1mg至约50mg、约0.1mg至约40mg、约0.1mg至约25mg、约0.01mg至约10mg、约0.1mg至约10mg，或约1mg至约50mg的剂量水平下，以获得所需治疗作用。

应理解，本文所述的剂量范围提供有关向成人施用所提供的药物组合物的指导。拟施用于例如儿童或青少年的量可由医疗人员或本领域的技术人员决定并且可低于施用于成人的量或与施用于成人的量相同。

还应理解，如本文所述的化合物或组合物，例如式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体可与一种或多种另外的药剂组合施用。所述化合物或组合物可与改善其生物利用度，减少和/或调节其代谢作用，抑制其排泄和/或改变其在体内的分布的另外的药剂组合施用。还应理解，所用疗法可对相同病症达成所需作用和/或其可达成不同作用。

所述化合物或组合物可与一种或多种另外的药剂同时、在一种或多种另外的药剂之前或在一种或多种另外的药剂之后施用，其可用作例如组合疗法。药剂包括治疗活性剂。药剂还包括预防活性剂。每种另外的药剂可以所确定的所述药剂的剂量和/或时程施用。所述另外的药剂也可彼此和/或与本文所述的化合物或组合物一起以单次剂量施用或以不同剂量分开施用。用于方案中的特定组合将考虑本发明化合物与另外的药剂的相容性和/或希望达成的治疗和/或预防作用。一般来说，预期组合使用的所述另外的药剂是以不超过其个别使用的量的量使用。在一些实施方案中，组合使用的量将低于个别使用的量。

示例性另外的药剂包括但不限于抗增生剂、抗癌剂、抗糖尿病剂、消炎剂、免疫抑制剂和疼痛缓解剂。药剂包括小有机分子，如药物化合物(例如联邦法规代码(CFR)中所提供的由美国食品和药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、连接至蛋白质的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。

本发明所提供的药物组合物包括含治疗有效量，即有效达成其预定目的的量的活性成分(例如本文所述的化合物，包括实施方案或实施例在内)的组合物。有效用于特定应用的实际量将尤其取决于所治疗的病况。当在治疗疾病的方法中施用时，这类组合物将含有有效实现所需结果，例如调节靶分子(例如eIF2B、eIF2或eIF2α信号转导通路的成分，或磷酸化eIF2α通路或ISR通路的成分)的活性，和/或减少、消除或减慢疾病症状(例如癌症、神经退行性疾病、脑白质营养不良、炎症性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢疾病、或与eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的成分功能减退有关的疾病或病症的症状)的量的活性成分。本发明化合物的治疗有效量的确定完全在本领域的技术人员的能力范围内，尤其根据本文的详细公开内容确定。

向哺乳动物施用的剂量和频率(单次剂量或多次剂量)可取决于多种因素而变化，例如哺乳动物是否患有另一疾病，和其施用途径；接受者的体格、年龄、性别、健康状况、体重、身体质量指数和饮食；所治疗疾病的症状(例如癌症、神经退行性疾病、脑白质营养不良、炎症性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢疾病、或与eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的成分功能减退有关的疾病或病症的症状)的性质和程度；共用治疗的种类、所治疗疾病或其他健康相关问题的并发症。其他治疗方案或剂可与申请人的发明的方法和化合物结合使用。确定的剂量(例如频率和持续时间)的调整和操作刚好在本领域的技术人员的能力范围内。

对于本文所述的任何化合物，治疗有效量最初可由细胞培养测定法确定。靶浓度将为能够达成本文所述的方法的活性化合物的浓度，可使用本文所述或本领域中已知的方法测量。

如本领域中众所周知的，用于人类的治疗有效量也可由动物模型来确定。举例来说，用于人类的剂量可配制成达到对于动物有效的浓度。用于人类的剂量可如上文所述，通过监测化合物有效性并上调或下调剂量进行调整。根据上述方法和其他方法调整剂量以在人类中达到最大功效完全在本领域的普通技术人员的能力范围内。

剂量可取决于患者要求和所用化合物而变化。在本发明的上下文中，施用于患者的剂量应足以在患者体内随时间引起有益的治疗反应。剂量大小也将由任何不良副作用的存在、性质和程度决定。适于特定状况的剂量的确定在从业人员的技能范围内。一般来说，用低于所述化合物的最佳剂量的较低剂量起始治疗。之后，以较小增量增加所述剂量，直至在一定情况下达成最佳效果。剂量和时间间隔可独立地调整以提供有效用于所治疗的特定临床适应症的所施用的化合物的量。由此将提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。

利用本文所提供的教导，可拟定有效的预防或治疗性治疗方案，所述方案不会产生显著毒性并且又有效治疗特定患者所展示的临床症状。此拟定应涉及通过考虑如化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、优选施用模式和所选剂的毒性概况等因素，小心地选择活性化合物。

本发明还涵盖试剂盒(例如医药包装)。本发明的试剂盒可用于预防和/或治疗疾病(例如癌症、神经退行性疾病、脑白质营养不良、炎症性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢疾病，或者本文所述的其他疾病或病况)。

所提供的试剂盒可包含本发明的药物组合物或化合物和容器(例如小瓶、安瓿、瓶子、注射器和/或分配器包，或其他适合容器)。在一些实施方案中，所提供的试剂盒可任选地还包括第二容器，所述容器包含用于使本发明的药物组合物或化合物稀释或悬浮的药用赋形剂。在一些实施方案中，所述容器和第二容器中所提供的本发明的药物组合物或化合物组合形成一个单位剂型。

因此，一方面，提供试剂盒，所述试剂盒包括含式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，或其药物组合物的第一容器。在某些实施方案中，所述试剂盒可用于预防和/或治疗受试者的增生性疾病。在某些实施方案中，所述试剂盒还包括有关向受试者施用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，或其药物组合物以预防和/或治疗本文所述的疾病的说明书。

治疗方法

本发明的特征在于包含式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体的化合物、组合物和方法。在一些实施方案中，所述化合物、组合物和方法用于预防或治疗疾病、病症或病况。示例性疾病、病症或病况包括但不限于神经退行性疾病、脑白质营养不良、癌症、炎症性疾病、自身免疫性疾病、病毒感染、皮肤病、纤维化疾病、血红蛋白疾病、肾病、听力损失病况、眼部疾病、具有导致UPR诱导的突变的疾病、疟疾感染、肌肉骨骼疾病、代谢疾病或粒线体疾病。

在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况与eIF2B活性或水平、eIF2α活性或水平、或eIF2通路或ISR通路的成分的调节相关(或由其引起)。在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况与eIF2通路或ISR通路的成分相关的信号传导通路(例如eIF2通路或ISR通路的成分的磷酸化)调节有关。在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况与神经退化相关(例如由其引起)。在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况与神经细胞死亡或功能异常相关(例如由其引起)。在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况与神经胶质细胞死亡或功能异常相关(例如由其引起)。在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况与eIF2B、eIF2α、或eIF2通路或ISR通路的成分的水平或活性增加相关(或由其引起)。在一些实施方案中，所述疾病、病症或病况与eIF2B、eIF2α、或eIF2通路或ISR通路的成分的水平或活性降低相关(或由其引起)。

在一些实施方案中，所述疾病可由与eIF2通路成员(例如eIF2B、eIF2α或其他成分)相关的基因或蛋白质序列的突变引起。示例性突变包括eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5亚基中的氨基酸突变。在一些实施方案中，特定蛋白质中的氨基酸突变(例如氨基酸取代、添加或缺失)可能导致影响蛋白质功能的结构变化，例如构象或空间变化。举例来说，在一些实施方案中，活性位点中和周围或邻近结合位点(例如磷酸化位点、小分子结合位点或蛋白质结合位点)的氨基酸可突变以影响蛋白质的活性。在一些情况下，氨基酸突变(例如氨基酸取代、添加或缺失)可为保守性突变并且可能基本上不会影响蛋白质的结构或功能。举例来说，在某些情况下，用苏氨酸残基取代丝氨酸残基可能不会显著影响蛋白质的功能。在其他情况下，氨基酸突变可能更值得关注，如带电氨基酸(例如天冬氨酸或赖氨酸)经较大的非极性氨基酸(例如苯丙氨酸或色氨酸)取代，并且因此可对蛋白质功能具有显著影响。影响基因或蛋白质的结构或功能的突变的性质可能易于使用本领域中众所周知的标准测序技术，例如深度测序技术容易地鉴别。在一些实施方案中，eIF2通路成员中的突变可影响式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体的结合或活性并且由此调节特定疾病、病症或病况，或其症状的治疗。

在一些实施方案中，eIF2蛋白质可在丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸残基处包含氨基酸突变(例如氨基酸取代、添加或缺失)。在一些实施方案中，eIF2蛋白质可在丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸残基处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，eIF2蛋白质可在丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸残基处包含氨基酸添加。在一些实施方案中，eIF2蛋白质可在丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸残基处包含氨基酸缺失。

在一些实施方案中，eIF2蛋白质可在eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5亚基中的丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸残基处包含氨基酸突变(例如氨基酸取代、添加或缺失)。在一些实施方案中，eIF2蛋白质可在eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5亚基中的丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸残基处包含氨基酸取代。在一些实施方案中，eIF2蛋白质可在eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5亚基中的丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸残基处包含氨基酸添加。在一些实施方案中，eIF2蛋白质可在eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5亚基中的丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸残基处包含氨基酸缺失。示例性突变包括V183F(eIF2B1亚基)、H341Q(eIF2B3)、I346T(eIF2B3)、R483W(eIF2B4)、R113H(eIF2B5)和R195H(eIF2B5)。

在一些实施方案中，eIF2通路成员(例如eIF2B蛋白质亚基)中的氨基酸突变(例如氨基酸取代、添加或缺失)可影响式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体的结合或活性并且由此调节特定疾病、病症或病况，或其症状的治疗。

神经退行性疾病

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗神经退行性疾病。如本文所用，术语“神经退行性疾病”是指受试者神经系统的功能减退的疾病或病况。可用本文所述的化合物、药物组合物或方法治疗的神经退行性疾病的实例包括亚历山大氏病(Alexander'sdisease)、阿尔珀斯氏病(Alper's disease)、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、共济失调性毛细血管扩张症、贝登氏病(Batten disease)(又称为斯-沃-休-贝四氏病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease))、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病(Canavandisease)、科克因综合征(Cockayne syndrome)、皮质基底退化、克-雅二氏病、肌张力障碍、额颞叶型痴呆(FTD)、古-斯-施三氏综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinkersyndrome)、亨廷顿氏病、HIV相关痴呆、肯尼迪氏病(Kennedy's disease)、克利伯氏病(Krabbe disease)、库鲁病、路易体性痴呆、马-约二氏病(第3型脊髓小脑共济失调)、多系统萎缩、多系统蛋白病、发作性睡病、神经疏螺旋体病、帕金森氏病、佩-梅二氏病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、皮克氏病(Pick's disease)、原发性侧索硬化、朊病毒病、雷富孙氏病(Refsum's disease)、山德霍夫氏病(Sandhoff disease)、谢耳德氏病(Schilder's disease)、恶性贫血继发的脊髓亚急性联合变性、精神分裂症、脊髓小脑共济失调(特征不同的多种类型，例如第2型脊髓小脑共济失调或第8型脊髓小脑共济失调)、脊髓性肌萎缩、斯-雷-奥三氏病(Steele-Richardson-Olszewski disease)、进行性核上麻痹、皮质基底节变性、肾上腺脑白质营养不良、X联锁肾上腺脑白质营养不良、大脑型肾上腺脑白质营养不良、佩-梅二氏病、克利伯氏病、由DARS2基因突变引起的脑白质营养不良(有时称为脑干和脊髓累及并且乳酸盐升高的脑白质营养不良(LBSL)、DARS2相关自闭症或脊髓痨。

在一些实施方案中，神经退行性疾病包含白质消融性脑病、儿童共济失调伴随CNS髓鞘形成不足、脑白质营养不良、脑白质病变、髓鞘发育不良或脱髓鞘疾病、智力障碍综合征(例如脆性X综合征)、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、克-雅二氏病、额颞叶型痴呆(FTD)、格-施-沙三氏病、亨廷顿氏病、痴呆(例如HIV相关痴呆或路易体性痴呆)、库鲁病、多发性硬化症、帕金森氏病或朊病毒病。

在一些实施方案中，神经退行性疾病包含白质消融性脑病、儿童共济失调伴随CNS髓鞘形成不足、脑白质营养不良、脑白质病变、髓鞘发育不良或脱髓鞘疾病或智力障碍综合征(例如脆性X综合征)。

在一些实施方案中，神经退行性疾病包含精神病，如广场恐怖症、阿尔茨海默氏病、神经性厌食症、健康症、焦虑症、注意力缺失症、双极症、体象障碍、暴食症、幽闭恐惧症、抑郁症、妄想、第欧根尼综合征(Diogenes syndrome)、运用障碍、失眠症、孟乔森氏综合征(Munchausen’s syndrome)、发作性睡病、自恋型人格障碍、强迫症、精神异常、恐怖症、精神分裂症、季节性情感障碍、分裂型人格障碍、梦游症、社交恐惧症、药物滥用、迟发性运动障碍、妥瑞氏综合征(Tourette syndrome)或拔毛癖。

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗白质消融性脑病。治疗白质消融性脑病的示例性方法包括但不限于减少或消除白质消融性脑病的症状；减少白质损失；减少髓磷脂损失；增加髓磷脂的量；或增加受试者体内的白质量。

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗儿童共济失调伴随CNS髓鞘形成不足。治疗儿童共济失调伴随CNS髓鞘形成不足的示例性方法包括但不限于减少或消除儿童共济失调伴随CNS髓鞘形成不足的症状；增加髓磷脂含量；或减少受试者体内的髓磷脂损失。

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗智力障碍综合征(例如脆性X综合征)。治疗智力障碍综合征的示例性方法包括但不限于减少或消除智力障碍综合征的症状。

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗神经退化。治疗神经退化的示例性方法包括但不限于改善精神状态；增加精神功能；减慢精神功能的减退；减少痴呆；减少痴呆发作；改善认知技能；减少认知技能的损失；改善记忆；减少记忆退化；或延长存活期。

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗脑白质病变或脱髓鞘疾病。示例性脑白质病变包括但不限于进行性多灶性脑白质病变、中毒性脑白质病变、脑白质病变伴随白质消融、神经轴索球样脑白质病变、可逆性后脑白质病变综合征、高血压性脑白质病变、巨脑性脑白质病变伴皮质下囊肿、查-马-托三氏病症(Charcot-Marie-Tooth disorder)和德威克氏病(Devic’s disease)。脑白质病变可包含遗传性或获得性脱髓鞘疾病。在一些实施方案中，获得性脱髓鞘疾病可以为脱髓鞘疾病(例如感染性炎症性脱髓鞘疾病或非感染性炎症性脱髓鞘疾病)、中毒性脱髓鞘疾病、代谢性脱髓鞘疾病、低氧性脱髓鞘疾病、外伤性脱髓鞘疾病或缺血性脱髓鞘疾病(例如宾斯旺格氏病(Binswanger’s disease))。治疗脑白质病变或脱髓鞘疾病的示例性方法包括但不限于减少或消除脑白质病变或脱髓鞘疾病的症状；减少髓磷脂的损失；增加髓磷脂的量；减少受试者体内的白质损失；或增加受试者体内的白质量。

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗神经系统(例如脑)的外伤性损伤或毒素诱导的损伤。示例性外伤性脑损伤包括但不限于脑脓肿、脑震荡、脑缺血、脑出血、颅骨骨折、弥漫性轴索损伤、闭锁综合征或与神经系统或脑的外伤力或殴打相关的损害器官或组织的损伤。示例性毒素诱发的脑损伤包括但不限于中毒性脑病、脑膜炎(例如细菌性脑膜炎或病毒性脑膜炎)、脑膜脑炎(例如日本脑炎、东方马脑炎、西尼罗脑炎(West Nileencephalitis))、格-巴二氏综合征(Guillan-Barre syndrome)、西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham’s chorea)、狂犬病、麻疯病、神经梅毒、朊病毒病或暴露于化学试剂(例如砷、铅、甲苯、乙醇、锰、氟化物、二氯二苯基三氯乙烷(DDT)、二氯二苯基二氯乙烯(DDE)、四氯乙烯、多溴化二苯基醚、杀虫剂、钠通道抑制剂、钾通道抑制剂、氯离子通道抑制剂、钙通道抑制剂或血脑屏障抑制剂)。

在其他实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体改善受试者的记忆。已经显示，eIF2α磷酸化减少有助于诱导记忆，且eIF2α磷酸化增加减退记忆。翻译调节剂，如本文所公开的化合物(例如式(I)或式(II)的化合物)可用作治疗剂改善与记忆损失有关的人类病症如阿尔茨海默氏病，和激活神经元中的UPR或ISR并由此可对记忆巩固具有负面影响的其他神经病症，如帕金森氏病、精神分裂症、肌萎缩侧索硬化(ALS)和朊病毒病的记忆。此外，eIF2γ中破坏复合物完整性的突变将智力残疾(智力残疾综合征或ID)与人体中翻译起始受损相关。因此，eIF2功能减退的两种疾病ID和VWM展示不同表型，但二者主要影响脑并损伤学习力。在一些实施方案中，所述疾病或病况是令人不满意的记忆(例如工作记忆、长期记忆、短期记忆或记忆巩固)。

在又其他实施方案中，式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体用于改善受试者的记忆(例如工作记忆、长期记忆、短期记忆或记忆巩固)的方法中。在一些实施方案中，所述受试者是人类。在一些实施方案中，所述受试者是非人类哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者是家畜。在一些实施方案中，所述受试者是犬。在一些实施方案中，所述受试者是鸟。在一些实施方案中，所述受试者是马。在实施方案中，患者是牛。在一些实施方案中，所述受试者是灵长类动物。

癌症

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗癌症。如本文所用，“癌症”是指人类癌症和癌瘤、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病、黑素瘤等，包括实体和淋巴癌症、肾癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、睾丸癌、神经胶质瘤、食道癌、肝癌(包括肝癌瘤)、淋巴瘤(包括B急性淋巴母细胞性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(例如伯基特氏淋巴瘤、小细胞淋巴瘤和大细胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤)、白血病(包括AML、ALL和CML)和/或多发性骨髓瘤。在一些其他情况下，“癌症”是指肺癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、胰腺癌、肉瘤、膀胱癌、骨癌、脑癌、子宫颈癌、结肠癌、食道癌、胃癌、肝癌、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、甲状腺癌、前列腺癌、转移性癌症或癌瘤。

如本文所用，术语“癌症”是指在哺乳动物中发现的所有类型癌症、赘瘤或恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、癌瘤和肉瘤。可以用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性癌症包括淋巴瘤、肉瘤、膀胱癌、骨癌、脑癌、子宫颈癌、结肠癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、甲状腺癌、白血病、前列腺癌、乳腺癌(例如ER阳性、ER阴性、化学疗法抗性、赫赛汀(herceptin)抗性、HER2阳性、多柔比星(doxorubicin)抗性、他莫昔芬(tamoxifen)抗性、乳腺导管癌、小叶癌、原发性癌症、转移性癌症)、卵巢癌、胰腺癌、肝癌(例如肝细胞癌瘤)、肺癌(例如非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、腺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、类癌、肉瘤)、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤或黑素瘤。其他实例包括甲状腺癌、内分泌系统癌症、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌或髓母细胞瘤(例如WNT依赖性儿童髓母细胞瘤)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、癌症、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌、膀胱癌、癌前皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌症、恶性血钙过多、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺赘瘤、髓样甲状腺癌、髓样甲状腺癌瘤、黑素瘤、结肠直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌瘤、佩吉特氏乳头病(Paget's Disease of the Nipple)、叶状肿瘤、小叶癌瘤、导管癌瘤、胰腺星状细胞癌、肝星状细胞癌或前列腺癌。

术语“白血病”广义上指进行性、恶性造血器官疾病并且一般以血液和骨髓中白血球和其前体的异常增殖和发育为特征。白血病在临床上一般基于以下分类：(1)急性或慢性疾病的持续时间和性质；(2)所涉及的细胞；骨髓(骨髓性)、淋巴(淋巴性)或单核球的类型；和(3)白血病或非白血病性(亚白血病性)血液中异常细胞数量增加或未增加。可以用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性白血病包括例如急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、成人T细胞白血病、非白血病性白血病、白血病性白血病、嗜碱性白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞白血病、皮肤白血病、干细胞性白血病、嗜酸性粒细胞白血病、格罗斯氏白血病(Gross'leukemia)、毛细胞白血病、成血细胞性白血病、造血母细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核球性白血病、白血球减少性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞性白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、微型髓母细胞性白血病(micromyeloblastic leukemia)、单核球性白血病、髓母细胞性白血病、髓细胞性白血病、骨髓性粒细胞性白血病、骨髓单核球性白血病、内格利氏白血病(Naegeli leukemia)、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、李德尔氏细胞白血病(Rieder cell leukemia)、希林氏白血病(Schilling's leukemia)、干细胞白血病、亚白血病性白血病或未分化性细胞白血病。

术语“肉瘤”一般是指由如胚性结缔组织等物质形成的肿瘤并且一般由包埋于纤维性或均质物质中的紧密包装的细胞构成。可以用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、艾伯内西氏肉瘤(Abemethy's sarcoma)、脂肪组织肉瘤、脂肪肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿髓肉瘤、绒毛膜癌、胚胎肉瘤、威尔姆氏肿瘤肉瘤(Wilms'tumorsarcoma)、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜肉瘤、纤维母细胞性肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞性肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特发性多发性色素性出血性肉瘤、B细胞免疫母细胞性肉瘤、淋巴瘤、T细胞免疫母细胞性肉瘤、詹森氏肉瘤(Jensen'ssarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、库普弗氏细胞肉瘤(Kupffer cellsarcoma)、血管肉瘤、白色肉瘤、恶性间叶瘤、骨旁肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯氏肉瘤(Roussarcoma)、浆液性肉瘤、滑膜肉瘤或毛细管扩张性肉瘤。

术语“黑素瘤”意思指由皮肤和其他器官的黑色素细胞系统引起的肿瘤。可以用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的黑素瘤包括例如肢端着色斑性黑素瘤、无黑色素性黑素瘤、良性青少年性黑素瘤、克劳德曼氏黑素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑素瘤、哈-帕二氏黑素瘤(Harding-Passey melanoma)、青少年性黑素瘤、恶性雀斑样痣性黑素瘤、恶性黑素瘤、结节性黑素瘤、甲下黑素瘤或浅表扩散性黑素瘤。

术语“癌瘤”是指由上皮细胞倾向于浸润周围组织并引起转移所引起的恶性新生长。可以用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性癌瘤包括例如髓样甲状腺癌瘤、家族性髓样甲状腺癌瘤、腺泡癌、腺泡状瘤、腺囊性癌、腺样囊性癌、腺癌、肾上腺皮质癌、滤泡癌、滤泡细胞癌、基底细胞癌、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、髓样癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉刺状癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、癌疮、柱状癌(cylindrical carcinoma)、柱状细胞癌(cylindrical cellcarcinoma)、导管癌(duct carcinoma)、导管癌(ductal carcinoma)、硬癌、胚胎癌、脑样癌、表皮样癌、腺样上皮癌、外生性癌瘤、溃疡性胃癌、纤维癌、胶样癌(gelatinifornicarcinoma)、胶质癌(gelatinous carcinoma)、巨细胞癌瘤(giant cell carcinoma)、巨细胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌、粒层细胞癌、发母质癌(hair-matrixcarcinoma)、血样癌、肝细胞癌瘤、许特耳氏细胞癌瘤(Hurthle cell carcinoma)、透明癌、肾上腺样癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克鲁肯伯格氏癌(Krompecher's carcinoma)、库尔契茨基氏细胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大细胞癌、豆状癌(lenticular carcinoma)、豆状癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤样癌、小叶癌、淋巴上皮癌、髓样癌(carcinoma medullare)、髓样癌(medullary carcinoma)、黑色素癌、髓样癌(carcinoma molle)、粘液癌(mucinous carcinoma)、粘液状癌(carcinoma muciparum)、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、粘液癌(carcinoma mucosum)、粘液癌(mucous carcinoma)、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌、骨样癌、乳头状癌、门脉周癌、侵袭性癌、棘细胞癌、脑样癌、肾脏肾细胞癌、贮备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德氏癌(schneiderian carcinoma)、硬癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、海绵样癌、鳞癌、鳞状细胞癌、绳捆癌(string carcinoma)、血管扩张性癌(carcinomatelangiectaticum)、血管扩张性癌(carcinoma telangiectodes)、移行细胞癌、小管癌(carcinoma tuberosum)、小管癌(tubular carcinoma)、结节性癌、疣赘性癌(verrucouscarcinoma)或绒毛状癌。

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、分泌细胞癌。举例来说，本文中的某些方法通过降低或减少或预防癌症的发生、生长、转移或进展来治疗癌症。在一些实施方案中，可使用本文所述的方法，通过减少或消除癌症的症状来治疗癌症。在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体可用作组合物中的单一剂或与另一剂组合于组合物中以治疗本文所述的癌症(例如胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、分泌细胞癌)。

在一些实施方案中，所述化合物(本文所述的化合物，例如式(I)或式(II)的化合物)和组合物(例如包含本文所述的化合物，例如式(I)或式(II)的化合物的组合物)与免疫疗法(例如检查点阻断抗体)一起使用以治疗例如罹患本文所述的疾病或病症(例如异常细胞生长，例如癌症(例如本文所述的癌症))的受试者(例如人类受试者)。本文所述的方法包括向具有异常细胞生长如癌症的受试者施用本文所述的化合物，例如式(I)或式(II)的化合物，和免疫疗法。示例性免疫疗法包括但不限于以下。

在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制免疫检查点阻断通路的化合物(例如配体、抗体)。在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)通路的化合物。在一些实施方案中，免疫治疗剂是拮抗STING通路的化合物。癌症免疫疗法是指使用免疫系统治疗癌症。用于治疗癌症的三组免疫疗法包括基于细胞的疗法、基于抗体的疗法和细胞因子疗法。所有组利用癌细胞在其表面上展示可由免疫系统检测到的略微不同的结构(例如分子结构；抗原、蛋白质、分子、碳水化合物)。癌症免疫疗法(即，抗肿瘤免疫疗法或抗肿瘤免疫治疗剂)包括但不限于免疫检查点抗体(例如PD-1抗体、PD-L1抗体、PD-L2抗体、CTLA-4抗体、TIM3抗体、LAG3抗体、TIGIT抗体)；和癌症疫苗(即，抗肿瘤疫苗或基于新抗原的疫苗，如肽或RNA疫苗)。

基于细胞的疗法(例如癌症疫苗)通常涉及从罹患癌症的受试者，即从血液或从肿瘤移取免疫细胞。肿瘤特异性免疫细胞将被激活，生长并且回输至罹患癌症的受试者体内，在这种情况下免疫细胞提供针对癌症的免疫反应。可以这种方式使用的细胞类型，例如自然杀手细胞、淋巴因子激活的杀手细胞、细胞毒性T细胞、树突状细胞、CAR-T疗法(即嵌合抗原受体T细胞，所述T细胞是工程改造成靶向特异性抗原的T细胞)、TIL疗法(即施用肿瘤浸润淋巴细胞)、TCR基因疗法、蛋白质疫苗和核酸疫苗。示例性的基于细胞的疗法是Provenge。在一些实施方案中，基于细胞的疗法是CAR-T疗法。

白细胞介素-2和干扰素-α是细胞因子的实例，细胞因子是调控和协调免疫系统的行为的蛋白质。

利用新抗原的癌症疫苗

新抗原是由肿瘤特异性突变基因编码的抗原。技术革新使得有可能剖析针对由肿瘤特异性突变产生的患者特异性新抗原的免疫反应，并且新兴数据表明，识别这类新抗原是临床免疫疗法活动的主要因素。这些观察结果指示，新抗原负荷可形成癌症免疫疗法的生物标志物。正开发选择性增强针对这类抗原的T细胞反应性的许多新颖治疗方法。一种靶向新抗原的方法是经由癌症疫苗实现。这些疫苗可使用肽或RNA，例如合成肽或合成RNA开发。

抗体疗法是由免疫系统产生并且结合至细胞表面上的靶抗原的抗体蛋白质。抗体典型地由一个或多个免疫球蛋白基因或其片段编码。在正常生理功能中，免疫系统利用抗体对抗病原体。各抗体对一种或数种蛋白质具有特异性，并且使用结合至癌症抗原的抗体例如治疗癌症。抗体能够特异性结合抗原或表位。(Fundamental Immunology,第3版,W.E.,Paul编,Raven Press,N.Y.(1993)。特异性结合出现在相应抗原或表位，即使是在蛋白质和其他生物制剂异质群存在下也是如此。抗体的特异性结合指示，其以基本上高于结合至不相关抗原的亲和力结合至其靶抗原或表位。亲和力的相对差异通常为高至少25％，更通常高至少50％，最常为高至少100％。相对差异可为例如至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或至少1000倍。

示例性抗体类型包括但不限于人类抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、多克隆抗体、单链抗体、抗体结合片段和双功能抗体。在结合至癌症抗原后，抗体即可诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，激活补体系统，防止受体与其配体的相互作用或递送化学疗法或辐射有效负荷，全部可以导致细胞死亡。用于治疗癌症的示例性抗体包括但不限于阿仑单抗(Alemtuzumab)、贝伐珠单抗(Bevacizumab)、本妥昔单抗(Bretuximab vedotin)、西妥昔单抗(Cetuximab)、奥英妥珠单抗(Gemtuzumab ozogamicin)、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)、伊匹单抗(Ipilimumab)、奥法木单抗(Ofatumumab)、帕尼单抗(Panitumumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、托西莫单抗(Tositumomab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、纳武单抗(Nivolumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、度伐单抗(durvalumab)和匹利珠单抗(pidilizumab)。

检查点阻断抗体

在一些实施方案中，本文所述的方法包括治疗罹患本文所述的疾病或病症的人类受试者，所述方法包括施用包含癌症免疫疗法(例如免疫治疗剂)的组合物。在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制免疫检查点阻断通路的化合物(例如抑制剂或抗体)。免疫检查点蛋白质在正常生理条件下维持自身耐受性(例如防止自身免疫)并在免疫系统响应于例如病原体感染时保护组织免受损害。免疫检查点蛋白质可在肿瘤存在下失调，作为重要免疫抗性机制。(Pardoll,Nature Rev.Cancer,2012,12,252-264)。共刺激受体的激动剂或抑制信号(例如免疫检查点蛋白质)的拮抗剂提供抗原特异性T细胞反应的增大。阻断免疫检查点的抗体不直接靶向肿瘤细胞，而是典型地靶向淋巴细胞受体或其配体以增强内源性抗肿瘤活性。

示例性检查点阻断抗体包括但不限于抗CTLA-4、抗PD-1、抗LAG3(即，针对淋巴细胞激活基因3的抗体)和抗TIM3(即，针对T细胞膜蛋白质3的抗体)。示例性抗CTLA-4抗体包括但不限于伊匹单抗和曲美目单抗(tremelimumab)。示例性抗PD-1配体包括但不限于PD-L1(即，B7-H1和CD274)和PD-L2(即，B7-DC和CD273)。示例性抗PD-1抗体包括但不限于纳武单抗(即，MDX-1106、BMS-936558或ONO-4538))、CT-011、AMP-224、派姆单抗(商品名Keytruda)和MK-3475。示例性PD-L1特异性抗体包括但不限于BMS936559(即，MDX-1105)、MEDI4736和MPDL-3280A。示例性检查点阻断抗体还包括但不限于IMP321和MGA271。

T调节细胞(例如CD4+、CD25+或T-reg)也参与监督自身抗原与非自身抗原(例如外来抗原)之间的区别，并且可表示抑制许多癌症中的免疫反应的重要机制。T-reg细胞可从胸腺出现(即，“天然T-reg”)或可在周围耐受性诱导情况下从成熟T细胞分化(即，“诱导性T-reg”)。因此，预期使T-reg细胞的作用减到最小的策略可有助于针对肿瘤的免疫反应。(Sutmuller,van Duivernvoorde等人,2001)。

IDO通路抑制剂

IDO通路通过抑制T细胞功能并实现局部肿瘤免疫逃避来调控免疫反应。抗原呈现细胞(APC)的IDO表达可导致色氨酸耗尽，和由此引起的抗原特异性T细胞能量和调节性T细胞募集。一些肿瘤甚至表达IDO以保护其免受免疫系统影响。抑制IDO或IDO通路的化合物由此激活免疫系统以攻击癌症(例如受试者的癌症)。示例性IDO通路抑制剂包括吲哚莫德(indoximod)、艾卡哚斯他(epacadostat)和EOS200271。

STING通路激动剂

干扰素基因刺激物(STING)是在第I型干扰素响应于胞质核酸配体激活中起到重要作用的接头蛋白。有证据指示，STING通路参与诱导抗肿瘤免疫反应。经显示，激活癌细胞中的STING依赖性通路可导致肿瘤被免疫细胞浸润和抗癌免疫反应的调节。STING激动剂被开发作为一类癌症治疗剂。示例性STING激动剂包括MK-1454和ADU-S100。

共刺激抗体

在一些实施方案中，本文所述的方法包括治疗罹患本文所述的疾病或病症的人类受试者，所述方法包括施用包含癌症免疫疗法(例如免疫治疗剂)的组合物。在一些实施方案中，免疫治疗剂是共刺激抑制剂或抗体。在一些实施方案中，本文所述的方法包括耗尽或激活抗4-1BB、抗OX40、抗GITR、抗CD27和抗CD40，和其变体。

本发明的发明方法涵盖单次以及多次施用治疗有效量的本文所述的化合物。取决于受试者病况的性质、严重程度和范围，化合物，例如本文所述的化合物，可以规律时间间隔施用。在一些实施方案中，本文所述的化合物是以单次剂量施用。在一些实施方案中，本文所述的化合物是以多次剂量施用。

炎症性疾病

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗炎症性疾病。如本文所用，术语“炎症性疾病”是指以异常炎症(例如炎症程度相较于对照如未患疾病的健康人增加)为特征的疾病或病况。炎症性疾病的实例包括术后认知功能异常、关节炎(例如类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年型特发性关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、青少年发作型糖尿病、1型糖尿病、格-巴二氏综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、斯耶格伦氏综合征、血管炎、肾小球性肾炎、自身免疫性甲状腺炎、白塞病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、肉状瘤病、鱼鳞癣、格雷夫斯眼病、炎症性肠病、阿迪森氏病、白斑病、哮喘(例如过敏性哮喘)、寻常痤疮、乳糜泻、慢性前列腺炎、炎症性肠病、盆腔炎症性疾病、再灌注损伤、肉状瘤病、移植排斥反应、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化和特应性皮炎。与炎症和炎症性疾病(例如异常表达是所述疾病的症状或成因或标志物)相关的蛋白质包括白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-18(IL-18)、TNF-a(肿瘤坏死因子-α)和C反应性蛋白质(CRP)。

在一些实施方案中，炎症性疾病包含术后认知功能异常、关节炎(例如类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎或幼年型特发性关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、糖尿病(例如青少年发作型糖尿病或1型糖尿病)、格-巴二氏综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、斯耶格伦氏综合征、血管炎、肾小球性肾炎、自身免疫性甲状腺炎、白塞病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、肉状瘤病、鱼鳞癣、格雷夫斯眼病、炎症性肠病、阿迪森氏病、白斑病、哮喘(例如过敏性哮喘)、寻常痤疮、乳糜泻、慢性前列腺炎、盆腔炎症性疾病、再灌注损伤、肉状瘤病、移植排斥反应、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化或特应性皮炎。

在一些实施方案中，炎症性疾病包含术后认知功能异常，意思指手术后认知功能(例如记忆力或执行功能(例如工作记忆、推理、任务灵活性、处理速度或解决问题能力))减退。

在其他实施方案中，治疗方法是预防方法。举例来说，治疗术后认知功能障碍的方法可包括通过在手术前施用本文所述的化合物预防术后认知功能障碍或术后认知功能障碍的症状，或降低术后认知功能障碍的症状的严重程度。

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，通过减少或消除疾病的症状来治疗炎症性疾病(例如本文所述的炎症性疾病)。在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体可用作组合物中的单一剂或与另一剂组合于组合物中以治疗炎症性疾病(例如本文所述的炎症性疾病)。

肌肉骨骼疾病

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗肌肉骨骼疾病。如本文所用，术语“肌肉骨骼疾病”是指受试者肌肉骨骼系统(例如肌肉、韧带、腱、软骨或骨骼)的功能减退的疾病或病况。可用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗的示例性肌肉骨骼疾病包括肌营养不良(例如杜兴氏肌营养不良、贝克氏肌营养不良、远程肌营养不良、先天性肌营养不良、埃-德二氏肌营养不良、面肩肱型肌营养不良、第1型强直性肌营养不良或第2型强直性肌营养不良)、肢带型肌营养不良、多系统蛋白质病变、肢近端型点状软骨发育不良、X联锁隐性点状软骨发育不良、康-休二氏综合征(Conradi-Hünermann syndrome)、常染色体显性点状软骨发育不良、应力诱发的骨骼病症(例如应力诱发的骨质疏松症)、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化(ALS)、原发性侧索硬化、进行性肌萎缩、进行性延髓麻痹、假性延髓性麻痹、脊髓性肌萎缩、脊髓延髓进行性肌萎缩、脊髓性痉挛、脊髓性肌萎缩、重症肌无力、神经痛、纤维肌痛、马-约二氏病、佩吉特氏骨病、痉挛肌束震颤综合征、弗里德里希氏共济失调、肌消耗病症(例如肌萎缩、少肌症、恶病质)、包涵体肌病、运动神经元疾病或麻痹。

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，通过减少或消除疾病的症状来治疗肌肉骨骼疾病(例如本文所述的肌肉骨骼疾病)。在一些实施方案中，治疗方法包括治疗与肌肉骨骼疾病相关的肌肉疼痛或肌肉僵硬。在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体可用作组合物中的单一剂或与另一剂组合于组合物中以治疗肌肉骨骼疾病(例如本文所述的肌肉骨骼疾病)。

代谢疾病

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗代谢疾病。如本文所用，术语“代谢疾病”是指影响受试者的代谢过程的疾病或病况。可用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体的示例性代谢疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝纤维化、肥胖症、心脏病、动脉粥样硬化、关节炎、胱氨酸病、糖尿病(例如I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠性糖尿病)、苯酮尿酸症、增生性视网膜病变或克-萨二氏病。

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，通过减少或消除疾病的症状来治疗代谢疾病(例如本文所述的代谢疾病)。在一些实施方案中，治疗方法包括减少或消除症状，包含血压升高、血糖含量升高、体重增加、疲劳、视力模糊、腹痛、肠胃气胀、便秘、腹泻、黄疸等。在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体可用作组合物中的单一剂或与另一剂组合于组合物中以治疗代谢疾病(例如本文所述的代谢疾病)。

粒线体疾病

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗粒线体疾病。如本文所用，术语“粒线体疾病”是指影响受试者的粒线体的疾病或病况。在一些实施方案中，粒线体疾病与粒线体功能异常、一种或多种粒线体蛋白质突变，或者一种或多种粒线体DNA突变相关，或作为其结果，或由其引起。在一些实施方案中，粒线体疾病是粒线体肌病。在一些实施方案中，可用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗的粒线体疾病，例如粒线体肌病包括例如巴氏综合征、慢性进行性眼外肌麻痹(cPEO)、克-萨二氏综合征(KSS)、莱氏综合征(例如MILS或母系遗传性莱氏综合征)、粒线体DNA耗竭综合征(MDDS、例如阿尔珀斯综合征)、粒线体脑肌病(例如粒线体脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样发作(MELAS))、粒线体神经胃肠型脑肌病(MNGIE)、肌阵挛性癫痫伴破碎样红纤维(MERRF)、神经病、共济失调、色素性视网膜炎(NARP)、莱伯氏遗传性视神经病(LHON)和皮尔逊综合征。

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，通过减少或消除疾病的症状来治疗粒线体疾病(例如本文所述的粒线体疾病)。在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体可用作组合物中的单一剂或与另一剂组合于组合物中以治疗本文所述的粒线体疾病。

听力损失

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗听力损失。如本文所用，术语“听力损失”或“听力损失病况”可广泛地涵盖听觉系统、器官和细胞的任何损害，或动物受试者聆听声音的能力的任何减退，如通过本领域中已知的标准方法和评估，例如耳听力发射测试、纯音测试和听觉脑干反应测试所测量。可用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗的示例性听力损失病况包括但不限于粒线体非综合征听力损失和耳聋、毛细胞死亡、年龄相关听力损失、噪声诱发的听力损失、基因或遗传性听力损失、因耳毒性暴露引起的听力损失、疾病引起的听力损失和外伤引起的听力损失。在一些实施方案中，粒线体非症状性听力损失和耳聋是MT-RNR1相关性听力损失。在一些实施方案中，MT-RNR1相关性听力损失是氨基糖苷耳毒性引起。在一些实施方案中，粒线体非症状性听力损失和耳聋是MT-TS1相关性听力损失。在一些实施方案中，粒线体非症状性听力损失和耳聋是以感觉神经听力损失为特征。

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，通过减少或消除疾病的症状来治疗本文所述的听力损失病况。在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体可用作组合物中的单一剂或与另一剂组合于组合物中以治疗本文所述的听力损失病况。

眼部疾病

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗眼病。如本文所用，术语“眼部疾病”是指受试者眼睛的功能减退的疾病或病况。可用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗的示例性眼部疾病和病况包括白内障、青光眼、内质网(ER)应激、自噬缺陷、年龄相关黄斑变性(AMD)或糖尿病性视网膜病变。

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，通过减少或消除疾病的症状来治疗本文所述的眼部疾病或病况。在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体可用作组合物中的单一剂或与另一剂组合于组合物中以治疗本文所述的眼部疾病或病况。

肾病

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗肾病。如本文所用，术语“肾病”是指受试者肾脏的功能减退的疾病或病况。可用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗的示例性肾病包括阿-考-利三氏综合征(Abderhalden-Kaufmann-Lignac syndrome)(肾病性胱氨酸病)、腹腔间室综合征、对乙酰氨基酚诱发的肾毒性、急性肾衰竭/急性肾损伤、急性叶性肾炎、急性磷酸盐肾病变、急性肾小管坏死、腺嘌呤磷酸核糖基转移酶缺乏、腺病毒肾炎、艾欧吉勒综合征(Alagille Syndrome)、奥尔波特综合征(Alport Syndrome)、淀粉样变性病、与心内膜炎和其他感染相关的ANCA血管炎、血管平滑肌脂肪瘤、止痛剂肾病、神经性厌食症和肾病、血管紧张素抗体和局灶性节段性肾小球硬化、抗磷脂综合征、抗TNF-α疗法相关性肾小球性肾炎、APOL1突变、表观盐皮质类固醇激素过多综合征、马兜铃酸肾病、中草药肾病、巴尔干半岛地方性肾病(Balkan Endemic Nephropathy)、泌尿道动静脉畸形和瘘管、常染色体显性低钙血症、巴-比二氏综合征(Bardet-Biedl Syndrome)、巴特氏综合征(BartterSyndrome)、浴盐和急性肾损伤、啤酒过量、甜菜尿、β型地中海贫血性肾病、胆汁管型肾病、原有肾的BK多瘤病毒肾病、膀胱破裂、膀胱括约肌协同失调、膀胱填塞、博德-克瑟氏肾病(Border-Crossers'Nephropathy)、波本病毒(Bourbon Virus)和急性肾损伤、燃烧甘蔗收获和急性肾功能异常、百泌达(Byetta)和肾衰竭、C1q肾病、C3肾小球病、C3肾小球病伴单克隆丙种球蛋白病、C4肾小球病、钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性、月桂美鳞菊中毒(CallilepsisLaureola Poisoning)、大麻素剧吐急性肾衰竭、心肾综合征、卡非佐米诱发的肾损伤(Carfilzomib-Indiced Renal Injury)、CFHR5肾病、夏-马-图三氏病(Charcot-Marie-Tooth Disease)伴随肾小球病、中草药和肾毒性、樱桃浓缩物和急性肾损伤、胆固醇血栓、丘-施二氏综合征(Churg-Strauss syndrome)、乳糜尿、纤毛病、可卡因和肾损伤、冷利尿、多粘菌素肾毒性、胶原纤维性肾小球病、塌陷性肾小球病、与CMV相关的塌陷性肾小球病、组合抗逆转录病毒(cART)相关性肾病、先天性肾脏和泌尿道畸形(CAKUT)、先天性肾病综合征、充血性肾衰竭、冠状动脉肾综合征(梅-塞二氏综合征(Mainzer-Saldino Syndrome)或塞-梅二氏病(Saldino-Mainzer Disease))、造影剂肾病、硫酸铜中毒、皮质坏死、克唑替尼(Crizotinib)相关急性肾损伤、晶体型冷球蛋白血症、冷球蛋白血症、晶体型球蛋白诱发的肾病、晶体诱发的急性肾损伤、晶体储备性组织细胞增多病、获得性囊性肾病、胱氨酸尿、达沙替尼诱发的肾病范围蛋白尿(Dasatinib-Induced Nephrotic-Range Proteinuria)、致密物沉积病(第2型MPGN)、登特氏病(Dent Disease)(X连锁隐性肾结石)、DHA结晶性肾病、透析失衡综合征、糖尿病和糖尿病性肾病、尿崩症、膳食补充和肾衰竭、弥漫性系膜硬化、多尿病、实黎豆中毒(臭豆毒症)、唐氏综合征和肾病、滥用药物和肾病、双输尿管、EAST综合征、埃博拉和肾病、异位肾、输尿管异位、水肿、肿胀、艾-查二氏病(Erdheim-ChesterDisease)、法布雷氏病(Fabry’s Disease)、家族性低尿钙高血钙症、范可尼氏综合征(Fanconi Syndrome)、法瑟氏综合征(Fraser syndrome)、纤粘蛋白肾小球病、纤维样肾小球性肾炎和免疫触须样肾小球病、法雷氏综合征(Fraley syndrome)、体液过多、血容量过多、局灶性节段性肾小球硬化、局灶性硬化、局灶性肾小球硬化、加洛韦莫瓦特氏综合征(Galloway Mowat syndrome)、巨细胞(颞)动脉炎伴随肾脏损伤、妊娠性高血压、吉特曼氏综合征(Gitelman Syndrome)、肾小球疾病、肾小球肾小管返流、糖尿、古巴斯捷氏综合征、绿汁酵素排毒性肾病、HANAC综合征、哈瓦尼(Harvoni)(雷迪帕维(Ledipasvir)和索非布维(Sofosbuvir))诱发的肾损伤、染发剂摄入和急性肾损伤、汉坦病毒感染足细胞病(Hantavirus Infection Podocytopathy)、热应激性肾病、血尿(尿中有血)、尿毒溶血综合征(HUS)、非典型性尿毒溶血综合征(aHUS)、嗜血细胞综合征、出血性膀胱炎、肾综合征出血热(HFRS，汉坦病毒肾病、高丽出血热、流行性出血热、流行性肾病)、含血铁黄素尿症、与阵发性睡眠性血红蛋白尿症和溶血性贫血有关的含血铁黄素沉着症、肝性肾小球病、肝静脉闭塞病、肝窦阻塞综合征、C型肝炎相关肾病、肝细胞核因子1β相关性肾病、肝肾综合征、草药补充剂和肾病、高海拔肾综合征、高血压和肾病、HIV相关免疫复合物肾病(HIVICK)、HIV相关肾病(HIVAN)、HNF1B相关常染色体显性肾小管间质性肾病、马蹄肾(肾脏融合)、杭纳氏溃疡(Hunner's Ulcer)、羟基氯喹诱发的肾脏磷脂沉积、醛固酮增多症、高钙血症、高钾血症、高镁血症、高钠血症、高草酸尿症、高磷血症、低钙血症、低补体血症性荨麻疹性血管炎综合征、低钾血症、低钾血症诱发的肾脏功能异常、低血钾型周期性麻痹、低镁血症、低钠血症、低磷血症、大麻使用者的低磷血症、高血压、单基因遗传性高血压、冰茶相关性肾病、异环磷酰胺肾毒性、IgA肾病、IgG4肾病、浸泡尿感、免疫检查点疗法相关间质性肾炎、英夫利西单抗(Infliximab)相关性肾病、间质性膀胱炎、膀胱疼痛综合征(调查问卷)、间质性肾炎、巨核间质性肾炎、艾维马克氏综合征(Ivemark's syndrome)、JC病毒肾病、朱伯特氏综合征(Joubert Syndrome)、氯胺酮相关膀胱功能异常(Ketamine-Associated BladderDysfunction)、肾结石、肾石病、康普茶中毒(Kombucha Tea Toxicity)、铅性肾病和铅相关肾毒性、卵磷脂胆固醇酰基转移酶缺乏(LCAT缺乏)、钩端螺旋体病肾病、轻链沉积病、单克隆免疫球蛋白沉积病、轻链近端肾小管病、李德尔氏综合征(Liddle Syndrome)、莱-奥二氏综合征(Lightwood-Albright Syndrome)、脂蛋白肾小球病、锂肾毒性、LMX1B突变引起的遗传性FSGS、腰疼血尿、狼疮、系统性红斑狼疮、狼疮性肾病、狼疮性肾炎、抗嗜中性球细胞质抗体血清阳性狼疮性肾炎、狼疮足细胞病、莱姆病(Lyme Disease)相关肾小球性肾炎、赖氨酸尿蛋白不耐受症、溶菌酶肾病、疟疾肾病、恶性肿瘤相关肾病、恶性高血压、软化病、麦-维二氏综合征(McKittrick-Wheelock Syndrome)、MDMA(狂喜丸(Molly)；摇头丸(Ecstacy)；3,4-亚甲基二氧安非他命)和肾衰竭、尿道口狭窄、髓质囊性肾病、尿调节蛋白相关性肾病、1型幼年性高尿酸血症肾病、髓质海绵肾、巨输尿管症、三聚氰胺毒性和肾损伤、MELAS综合征、膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病、伴隐蔽性IgGκ沉积的膜性肾小球病、中美洲肾病、代谢性酸中毒、代谢性碱中毒、甲氨蝶呤相关肾衰竭(Methotrexate-related Renal Failure)、显微镜下多血管炎、乳-碱综合征、微小变化疾病、对肾脏有影响的单克隆丙种球蛋白病、血内蛋白异常、漱口水中毒、MUC1肾病、多囊性肾发育不良、多发性骨髓瘤、骨髓增生性肿瘤和肾小球病、指甲髌骨综合征、NARP综合征、肾钙质沉着、肾源性系统性纤维化、异位肾(游走肾、肾下垂)、肾病综合征、神经原性膀胱、9/11和肾病、结节性肾小球硬化、非淋菌性尿道炎、胡桃夹综合征(Nutcracker syndrome)、肾单位稀少巨大症、口面指综合征、乳清酸尿症、直立性低血压、直立性蛋白尿、渗透性利尿、渗透性肾病、卵巢过度刺激综合征、草酸盐肾病、佩吉氏肾(Page Kidney)、肾乳头坏死、双眼视盘肾综合征(肾缺损综合征、孤立性肾发育不良)、PARN突变和肾病、细小病毒B19和肾病、腹膜-肾综合征、POEMS综合征、后尿道瓣膜、足细胞折叠性肾小球病、感染后肾小球肾炎、链球菌感染后肾小球肾炎、非典型性感染后肾小球肾炎、感染后肾小球肾炎(IgA显性)、模拟IgA肾病、结节性多动脉炎、多囊性肾病、后尿道瓣膜、阻塞后多尿、子痫前症、丙泊酚输注综合征(Propofol infusion syndrome)、伴单克隆IgG沉积的增生性肾小球性肾炎(那萨氏病(Nasr Disease))、蜂胶相关肾衰竭、蛋白尿(尿中有蛋白质)、假性醛固酮增多症、假性低碳酸氢盐血症、假性甲状旁腺功能减退、肺-肾综合征、肾盂肾炎(肾感染)、脓性肾病、吡啶鎓盐和肾衰竭、放射性肾病、雷诺嗪性肾损伤(Ranolazine and the Kidney)、再喂养综合征、返流性肾病、急进性肾小球肾炎、肾脓肿、肾周脓肿、肾缺如、肾弓状静脉微血栓相关急性肾损伤、肾动脉瘤、自发性肾动脉夹层、肾动脉狭窄、肾细胞癌、肾囊肿、肾低尿酸血症伴锻炼诱发的急性肾衰竭、肾梗死、肾性骨营养不良、肾小管性酸中毒、肾素突变和常染色体显性肾小管间质性肾病、肾素瘤(邻肾小球细胞肿瘤)、重建渗透稳态、下腔静脉后输尿管、腹膜后纤维化、横纹肌溶解、与减肥手术有关的横纹肌溶解、类风湿性关节炎相关肾病、肉状瘤病肾脏疾病、肾性和脑性失盐症、血吸虫病和肾小球疾病、施密克氏型免疫-骨发育不良(Schimke immuno-osseous dysplasia)、硬皮病肾危象、蛇形腓骨多囊肾综合征、埃克斯纳氏综合征(Exner Syndrome)、镰刀形细胞肾病、二氧化硅暴露和慢性肾病、斯里兰卡农民肾病、斯耶格伦氏综合征和肾病、合成大麻素使用和急性肾损伤、造血细胞移植后肾病、干细胞移植相关肾病、TAFRO综合征、茶和吐司低钠血症、替诺福韦诱发的肾毒性(Tenofovir-Induced Nephrotoxicity)、薄基底膜肾病、良性家族性血尿、与单克隆丙种球蛋白病相关的血栓性微血管病、战壕肾炎、膀胱三角区炎、泌尿系结核病、结节性硬化、肾小管发育不良、由针对近端小管刷状缘的自身抗体引起的免疫复合物肾小管间质性肾炎、肿瘤溶解综合征、尿毒症、尿毒症性视神经病、囊性输尿管炎、输尿管囊肿、尿道肉阜、尿道狭窄、尿失禁、尿道感染、尿道阻塞、泌尿生殖瘘、尿调节蛋白相关性肾病、万古霉素相关性囊性肾病、血管运动性肾病、膀胱肠瘘、膀胱输尿管返流、VGEF抑制和肾脏血栓微血管病、挥发性麻醉药和急性肾损伤、希佩尔-林道综合征(VonHippel-Lindau Disease)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血性肾小球性肾炎(Waldenstrom'sMacroglobulinemic Glomerulonephritis)、华法林(Warfarin)相关性肾病、黄蜂螫伤和急性肾损伤、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener’s Granulomatosis)、肉芽肿性多血管炎、西尼罗河病毒(West Nile Virus)和慢性肾病、伍德里奇氏综合征(Wunderlich syndrome)、泽尔韦格氏综合征(Zellweger Syndrome)或脑肝肾综合征。

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，通过减少或消除疾病的症状来治疗本文所述的肾病。在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体可用作组合物中的单一剂或与另一剂组合于组合物中以治疗本文所述的肾病。

皮肤病

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗皮肤病。如本文所用，术语“皮肤病”可以指影响皮肤的疾病或病况。可用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗的示例性皮肤病包括痤疮、斑秃、基底细胞癌、鲍温氏病(Bowen's disease)、先天性红细胞生成性卟啉病、接触性皮炎、达利尔氏病(Darier's disease)、播散性浅表光化性汗孔角化症、营养不良性大疱性表皮松解症、湿疹(特应性湿疹)、乳腺外佩吉特氏病(extra-mammary Paget's disease)、单纯型大疱性表皮松解症、红血球生成性原卟啉症、指甲真菌感染、黑利-黑利病(Hailey-Hailey disease)、单纯性疱疹、化脓性汗腺炎、多毛症、多汗症、鱼鳞癣、脓疱病、瘢痕疙瘩、毛囊角化症、扁平苔藓、硬化性苔藓、黑素瘤、黑斑病、粘膜类天疱疮、类天疱疮、寻常型天疱疮、苔癣样糠疹、毛孔性红糠疹、足底疣(疣)、多形性光线疹、牛皮癣、多形性光线疹、坏疽性脓皮病、红斑痤疮、疥疮、硬皮病、带状疱疹、鳞状细胞癌、斯维特氏综合征(sweet'ssyndrome)、风疹和血管性水肿，以及白斑病。

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，通过减少或消除疾病的症状来治疗本文所述的皮肤病。在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体可用作组合物中的单一剂或与另一剂组合于组合物中以治疗本文所述的皮肤病。

纤维化疾病

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗纤维化疾病。如本文所用，术语“纤维化疾病”可以指由过量细胞外基质组分积累定义的疾病或病况。可用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗的示例性纤维化疾病包括粘连性囊炎、动脉僵硬、关节纤维化、心房纤维化、心肌纤维化、硬化、先天性肝纤维化、克罗恩氏病、囊性纤维化、杜普伊特伦挛缩(Dupuytren'scontracture)、心内膜心肌纤维化、胶质瘢痕、C型肝炎、肥厚型心肌病、过敏性肺炎、特发性肺纤维化、特发性间质性肺炎、间质性肺病、瘢痕疙瘩、纵隔纤维化、骨髓纤维化、肾源性系统性纤维化、非酒精性脂肪肝疾病、陈旧性心肌梗塞、佩罗尼氏病(Peyronie's disease)、尘肺病、肺炎、进行性大块纤维化、肺纤维化、放射诱发的肺损伤、腹膜后纤维化、硬皮病/系统性硬化、硅肺病和心室重构。

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，通过减少或消除疾病的症状来治疗本文所述的纤维化疾病。在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体可用作组合物中的单一剂或与另一剂组合于组合物中以治疗本文所述的纤维化疾病。

血红蛋白病症

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗血红蛋白病症。如本文所用，术语“血红蛋白疾病”或“血红蛋白病症”可以指以血红蛋白异常产生或结构为特征的疾病或病况。可用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗的示例性血红蛋白疾病包括“显性”β型地中海贫血、获得性(中毒性)高铁血红蛋白血症、碳氧血红蛋白血症、先天性亨氏小体溶血性贫血(congenitalHeinz body hemolytic anemia)、HbH疾病、HbS/β型地中海贫血、HbE/β型地中海贫血、HbSC疾病、纯合性α

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，通过减少或消除疾病的症状来治疗本文所述的血红蛋白疾病。在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体可用作组合物中的单一剂或与另一剂组合于组合物中以治疗本文所述的血红蛋白疾病。

自身免疫性疾病

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗自身免疫性疾病。如本文所用，术语“自身免疫性疾病”可以指受试者的免疫系统攻击和损害所述受试者的组织的疾病或病况。可用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗的示例性自身免疫性疾病包括贲门失弛缓症、阿迪森氏病、成人斯蒂尔氏病(Adult Still's disease)、无丙种球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性病、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性自主神经异常、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病(AIED)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病变、自身免疫性荨麻疹、轴突和神经元神经病(AMAN)、巴洛病(Baló disease)、白塞病、良性粘膜类天疱疮、大疱性类天疱疮、卡斯尔门病(Castleman disease，CD)、乳糜泻、查加斯氏病(Chagas disease)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、丘-施二氏综合征(Churg-Strauss Syndrome，CSS)或嗜酸性肉芽肿病(EGPA)、瘢痕性类天疱疮、柯根氏综合征(Cogan’s syndrome)、冷凝集素病、先天性心脏传导阻滞、柯萨奇氏心肌炎、CREST综合征、克罗恩氏病、疱疹样皮炎、皮肌炎、德维克氏病(Devic’sdisease)(视神经脊髓炎)、盘状狼疮、德雷斯勒氏综合征(Dressler’s syndrome)、子宫内膜异位症、嗜酸性食管炎(EoE)、嗜酸性筋膜炎、结节性红斑、特发性混合性冷球蛋白血症、伊万氏综合征(Evans syndrome)、纤维肌痛、纤维性肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、巨细胞性心肌炎、肾小球性肾炎、古德帕斯丘氏综合征(Goodpasture’s syndrome)、肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura，HSP)、妊娠疱疹或妊娠性类天疱疮(PG)、化脓性汗腺炎(HS)(反常性痤疮)、低丙种球蛋白血症、IgA肾病、IgG4相关性硬化性疾病、免疫性血小板减少性紫斑(ITP)、包涵体肌炎(IBM)、间质性膀胱炎(IC)、幼年型关节炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎(JM)、川崎病(Kawasaki disease)、兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eatonsyndrome)、白血球破裂性血管炎、扁平苔藓、硬化性苔藓、木样结膜炎、线性IgA病(LAD)、狼疮、慢性莱姆病(Lyme disease chronic)、美尼尔氏病(Meniere’s disease)、显微镜下多血管炎(MPA)、混合型结缔组织病(MCTD)、莫伦氏溃疡(Mooren’s ulcer)、穆-哈二氏病(Mucha-Habermann disease)、多灶性运动神经病(MMN)或MMNCB、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、新生儿狼疮、视神经脊髓炎、嗜中性球减少症、眼瘢痕性类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病(PR)、PANDAS、副肿瘤性小脑变性(PCD)、夜间阵发性血红蛋白尿症(PNH)、帕-罗二氏综合征(Parry Romberg syndrome)、睫状体平坦部炎(周边葡萄膜炎)、帕-特二氏综合征(Parsonnage-Turner syndrome)、天疱疮、周围神经病、静脉周围脑脊髓炎、恶性贫血(PA)、POEMS综合征、结节性多动脉炎、I型多腺体综合征、II型多腺体综合征、III型多腺体综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、心肌梗塞后综合征、心包切开术后综合征、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、孕酮性皮炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、单纯红血球性再生障碍(PRCA)、坏疽性脓皮病、雷诺氏现象(Raynaud’s phenomenon)、反应性关节炎、反射性交感神经营养不良、复发性多软骨炎、腿不宁综合征(RLS)、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、肉状瘤病、施密特氏综合征(Schmidt syndrome)、巩膜炎、硬皮病、斯耶格伦氏综合征、精子与睾丸自身免疫性、僵人综合征(SPS)、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、苏萨克氏综合征(Susac’s syndrome)、交感性眼炎(SO)、高安氏动脉炎(Takayasu’sarteritis)、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血小板减少性紫癜(TTP)、托-亨二氏综合征(Tolosa-Hunt syndrome，THS)、横贯性脊髓炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎(UC)、未分化性结缔组织病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、白斑病、伏格特-小柳-原田三氏综合征(Vogt-Koyanagi-Harada Disease)和韦格纳氏肉芽肿病(或肉芽肿性多血管炎(GPA))。

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，通过减少或消除疾病的症状来治疗本文所述的自身免疫性疾病。在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体可用作组合物中的单一剂或与另一剂组合于组合物中以治疗本文所述的自身免疫性疾病。

病毒感染

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗病毒感染。可用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗的示例性病毒感染包括流感、人免疫缺陷病毒(HIV)和疱疹。

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，通过减少或消除疾病的症状来治疗本文所述的病毒感染。在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体可用作组合物中的单一剂或与另一剂组合于组合物中以治疗本文所述的病毒感染。

疟疾感染

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗疟疾。如本文所用，术语“疟疾”可以指引起红血球(RBC)感染的疟原虫属原生动物的寄生虫疾病。可用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗的示例性疟疾感染形式包括由间日疟原虫(Plasmodium vivax)、卵圆疟原虫(Plasmodiumovale)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)和恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)引起的感染。在一些实施方案中，可用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗的疟疾感染是耐药性/复发性疟疾。

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，通过减少或消除疾病的症状来治疗本文所述的疟疾感染。在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体可用作组合物中的单一剂或与另一剂组合于组合物中以治疗本文所述的疟疾感染。

具有导致未折叠蛋白质反应(UPR)诱导的突变的疾病

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体治疗具有导致UPR诱导的突变的疾病。具有导致UPR诱导的突变的示例性疾病包括马-休二氏综合征(Marinesco-Sjogrensyndrome)、神经病理性疼痛、糖尿病性神经病理性疼痛、噪声诱发的听力损失、非综合征性感觉神经性听力损失、年龄相关听力损失、沃福拉姆综合征(Wolfram syndrome)、达埃尔怀特氏病(Darier White disease)、尤塞氏综合征(Usher syndrome)、胶原蛋白病变、薄基底膜肾病、奥尔波特综合征(Alport syndrome)、骨骼软骨发育不良(skeletalchondrodysplasia)、施密特型干骨端软骨发育不良(metaphyseal chondrodysplasiatype Schmid)和假软骨发育不良。

在一些实施方案中，使用式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，通过减少或消除疾病的症状来治疗具有导致诱导UPR的突变的疾病。在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体可用作组合物中的单一剂或与另一剂组合于组合物中以治疗本文所述的具有导致诱导UPR的突变的疾病。

调节蛋白质产量的方法

另一方面，本文公开一种调节细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体接触，由此调节所述细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达。在一些实施方案中，使式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体与所述细胞接触使得所述细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达增加。在一些实施方案中，使式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体与所述细胞接触使得所述细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达减少。

另一方面，本文公开一种预防或治疗有需要患者的本文所述的病况、疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中所述式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体调节患者细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达，由此治疗所述病况、疾病或病症。在一些实施方案中，所述病况、疾病或病症是以患者细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达异常为特征。在一些实施方案中，所述式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体使患者的细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达增加，由此治疗所述病况、疾病或病症。在一些实施方案中，所述式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体使患者的细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达减少，由此治疗所述病况、疾病或病症。

另一方面，本文公开一种调节细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体接触，由此调节所述细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的活性。在一些实施方案中，使式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体与所述细胞接触使得所述细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的活性增加。在一些实施方案中，使式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体与所述细胞接触使得所述细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的活性减少。

另一方面，本文公开一种预防或治疗有需要患者的本文所述的病况、疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中所述式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体调节患者细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的活性，由此治疗所述病况、疾病或病症。在一些实施方案中，所述病况、疾病或病症是以患者细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的活性异常为特征。在一些实施方案中，所述式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体使患者的细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的活性增加，由此治疗所述病况、疾病或病症。在一些实施方案中，所述式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体使患者的细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的活性减少，由此治疗所述病况、疾病或病症。

在一些实施方案中，施用有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中所述式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体调节患者细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达和活性，由此治疗所述病况、疾病或病症。

在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物在与细胞接触之前(离体)或之后(体内)经历化学修饰，形成生物活性化合物，所述化合物调节细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达和/或活性。在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物经患者代谢，形成生物活性化合物，所述化合物使调节患者细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达和/或活性，由此治疗本文所公开的病况、疾病或病症。在一些实施方案中，所述生物活性化合物是式(II)化合物。

一方面，本文公开一种治疗有需要患者的与eIF2B活性或水平、eIF2α活性或水平，或eIF2通路或ISR通路的成分的活性或水平有关的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式(I)或式(II)的化合物。在一些实施方案中，所述调节包括增加eIF2B活性或水平、增加eIF2α活性或水平，或增加eIF2通路或ISR通路的成分的活性或水平。在一些实施方案中，所述疾病可由与eIF2通路成员(例如eIF2α信号传导通路)相关的基因或蛋白质序列的突变引起。

增加蛋白质活性和产量的方法

另一方面，所述式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体可用于需要增加如用于产生蛋白质的体外无细胞系统中的eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的产量输出的应用中。

在一些实施方案中，本发明的特征在于一种增加细胞或体外表达系统中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达的方法，所述方法包括使细胞或体外表达系统与有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体接触。在一些实施方案中，所述方法是一种增加细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达的方法，所述方法包括使细胞与有效量的本文所述的化合物(例如式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体)接触。在其他实施方案中，所述方法是一种增加体外蛋白质表达系统中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达的方法，所述方法包括使体外表达系统与本文所述的化合物(例如式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体)接触。在一些实施方案中，使细胞或体外表达系统与有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体接触使得细胞或体外表达系统中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达增加约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在一些实施方案中，使细胞或体外表达系统与有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体接触使得细胞或体外表达系统中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达增加约1倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍、约100倍、约200倍、约300倍、约400倍、约500倍、约600倍、约700倍、约800倍、约900倍、约1000倍、约10000倍、约100000倍或约1000000倍。

在一些实施方案中，本发明的特征在于一种增加患者细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中所述患者已诊断患有本文所公开的疾病、病症或病况，并且其中所述疾病、病症或病况是以eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达异常为特征(例如脑白质营养不良、脑白质病变、髓鞘发育不良或脱髓鞘疾病、肌消耗性疾病或少肌症)。在一些实施方案中，向有需要患者施用有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体使得患者细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达增加约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，由此治疗所述疾病、病症或病况。在一些实施方案中，向有需要患者施用有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体使得患者细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达增加约1倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍、约100倍、约200倍、约300倍、约400倍、约500倍、约600倍、约700倍、约800倍、约900倍、约1000倍、约10000倍、约100000倍或约1000000倍，由此治疗所述疾病、病症或病况。

另一方面，所述式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体可用于需要增加eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的活性的应用中。

在一些实施方案中，本发明的特征在于一种增加细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体接触。在一些实施方案中，使细胞与有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体接触使得细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的活性增加约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在一些实施方案中，使细胞与有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体接触使得细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的活性增加约1倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍、约100倍、约200倍、约300倍、约400倍、约500倍、约600倍、约700倍、约800倍、约900倍、约1000倍、约10000倍、约100000倍或约1000000倍。

在一些实施方案中，本发明的特征在于一种增加有需要患者体内eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的活性的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中所述患者已诊断患有本文所公开的疾病、病症或病况并且其中所述疾病、病症或病况是以蛋白质活性水平降低为特征。在一些实施方案中，向有需要患者施用有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体使得患者体内eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的活性增加约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，由此治疗所述疾病、病症或病况。在一些实施方案中，向有需要患者施用有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体使得患者体内eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的活性增加约1倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍、约100倍、约200倍、约300倍、约400倍、约500倍、约600倍、约700倍、约800倍、约900倍、约1000倍、约10000倍、约100000倍或约1000000倍，由此治疗所述疾病、病症或病况。

在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物在与细胞或体外表达系统接触之前(离体)或之后(体内)经历化学修饰，形成生物活性化合物，所述化合物使细胞中和/或体外表达系统中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达和/或活性增加。在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物经患者代谢，形成生物活性化合物，所述化合物使患者细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达和/或活性增加，由此治疗本文所公开的病况、疾病或病症。在一些实施方案中，所述生物活性化合物是式(II)化合物。

降低蛋白质活性和产量的方法

另一方面，所述式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体可用于需要降低eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的产量输出的应用中。

在一些实施方案中，本发明的特征在于一种减少细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达的方法，所述方法包括使细胞与有效量的式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体接触。在一些实施方案中，使细胞与有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体接触使得细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达减少约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。

在一些实施方案中，本发明的特征在于一种减少有需要患者体内eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中所述患者已诊断患有本文所描述的疾病、病症或病况并且其中所述疾病、病症或病况是以蛋白质产量增加为特征。在一些实施方案中，向有需要患者施用有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体使得患者体内eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达减少约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，由此治疗所述疾病、病症或病况。

另一方面，所述式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体可用于需要减少eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的活性的应用中。

在一些实施方案中，本发明的特征在于一种降低细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体接触。在一些实施方案中，使细胞与有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体接触使得细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的活性降低约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，由此治疗所述疾病、病症或病况。

在一些实施方案中，本发明的特征在于一种降低有需要患者体内eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的活性的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中所述患者已诊断患有本文所描述的疾病、病症或病况并且其中所述疾病、病症或病况是以蛋白质活性水平增加为特征。在一些实施方案中，向有需要患者施用有效量的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体使得患者体内eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的活性降低约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，由此治疗所述疾病、病症或病况。

在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物在与细胞接触之前(离体)或之后(体内)经历化学修饰，形成生物活性化合物，所述化合物降低细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达和/或活性。在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物经过患者代谢，形成生物活性化合物，所述化合物降低患者细胞中eIF2B、eIF2α、eIF2通路成分、ISR通路成分或它们的任何组合的表达和/或活性，由此治疗本文所公开的病況、疾病或病症。在一些实施方案中，所述生物活性化合物是式(I)或式(II)化合物。

在一些实施方案中，本文所述的化合物是以包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物形式提供。在所述方法的实施方案中，将式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体与第二剂(例如治疗剂)共施用。在所述方法的其他实施方案中，将式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体与第二剂(例如治疗剂)共施用，所述第二剂是以治疗有效量施用。在实施方案中，所述第二剂是用于改善记忆的药剂。

组合疗法

一方面，本发明的特征在于一种药物组合物，其包含式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体以及第二剂(例如第二治疗剂)。在一些实施方案中，所述药物组合物包括治疗有效量的第二剂(例如第二治疗剂)。在一些实施方案中，所述第二剂是用于治疗癌症、神经退行性疾病、脑白质营养不良、炎症性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢疾病或者与eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的成分功能减退相关的疾病或病症的剂。

本文所述的化合物可以彼此组合使用，与已知可用于治疗癌症、神经退行性疾病、炎症性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢疾病或者与eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的成分功能减退相关的疾病或病症的活性剂或与无法单独有效使用但可促成活性剂功效的佐剂组合使用。

在一些实施方案中，共施用包括一种活性剂与第二活性剂间隔0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时施用。共施用包括同时、近似同时(例如彼此间隔约1、5、10、15、20或30分钟)或以任何顺序依序施用两种活性剂。在一些实施方案中，共施用可以通过共配制，即制备包括两种活性剂的单一药物组合物实现。在其他实施方案中，所述活性剂可分开配制。在另一个实施方案中，活性剂和/或佐剂可彼此结合或偶联使用。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以与用于癌症、神经退行性疾病、脑白质营养不良、炎症性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢疾病或者与eIF2B、eIF2α或eIF2通路或ISR通路的成分功能减退相关的疾病或病症的治疗组合。

在实施方案中，所述第二剂是抗癌剂。在实施方案中，所述第二剂是化学治疗剂。在实施方案中，所述第二剂是用于改善记忆的药剂。在实施方案中，所述第二剂是用于治疗神经退行性疾病的药剂。在实施方案中，所述第二剂是用于治疗脑白质营养不良的药剂。在实施方案中，所述第二剂是用于治疗白质消融性脑病的药剂。在实施方案中，所述第二剂是用于治疗儿童共济失调伴随CNS髓鞘形成不足的药剂。在实施方案中，所述第二剂是用于治疗智力障碍综合征的药剂。在实施方案中，所述第二剂是用于治疗胰腺癌的药剂。在实施方案中，所述第二剂是用于治疗乳腺癌的药剂。在实施方案中，所述第二剂是用于治疗多发性骨髓瘤的药剂。在实施方案中，所述第二剂是用于治疗骨髓瘤的药剂。在实施方案中，所述第二剂是用于治疗分泌细胞癌的药剂。在实施方案中，所述第二剂是用于减少eIF2α磷酸化的药剂。在实施方案中，所述第二剂是用于抑制经eIF2α磷酸化激活的通路的药剂。在实施方案中，所述第二剂是用于抑制经eIF2α激活的通路的药剂。在实施方案中，所述第二剂是用于抑制整合应激反应的药剂。在实施方案中，所述第二剂是消炎剂。在实施方案中，所述第二剂是用于治疗术后认知功能障碍的药剂。在实施方案中，所述第二剂是用于治疗创伤性脑损伤的药剂。在实施方案中，所述第二剂是用于治疗肌肉骨骼疾病的药剂。在实施方案中，所述第二剂是用于治疗代谢疾病的药剂。在实施方案中，所述第二剂是抗糖尿病剂。

抗癌剂

“抗癌剂”是根据其普通含义使用并且意思指具有抗赘生特性或能够抑制细胞生长或增殖的组合物(例如化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施方案中，抗癌剂是化学治疗剂。在一些实施方案中，抗癌剂是本文所鉴别的可用于治疗癌症的方法中的剂。在一些实施方案中，抗癌剂是FDA或除USA外的国家中的类似管理机构批准用于治疗癌症的剂。抗癌剂的实例包括但不限于MEK(例如MEK1、MEK2或MEK1和MEK2)抑制剂(例如XL518、CI-1040、PD035901、司美替尼(selumetinib)/AZD6244、GSK1120212/曲美替尼(trametinib)、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、烷基化剂(例如环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、美法仑(melphalan)、氮芥(mechlorethamine)、乌拉莫司汀(uramustine)、噻替哌(thiotepa)、亚硝基脲(nitrosoureas)、氮芥(nitrogen mustards)(例如氮芥(mechloroethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑(meiphalan))、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺(hexamethlymelamine)、噻替哌)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomusitne)、司莫司汀(semustine)、链佐星(streptozocin))、三氮烯(达卡巴嗪(decarbazine))、抗代谢物(例如5-硫唑嘌呤、亚叶酸(leucovorin)、卡培他滨(capecitabine)、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他宾(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、叶酸类似物(例如甲氨蝶呤(methotrexate))或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟脱氧尿苷(floxouridine)、阿糖胞苷(Cytarabine))、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、喷司他丁(pentostatin)等)、植物碱(例如长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、长春瑞宾(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、鬼臼素(podophyllotoxin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)等)、拓扑异构酶抑制剂(例如伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依托泊苷(etoposide)(VP 16)、磷酸依托泊苷、替尼泊苷(teniposide)等)、抗肿瘤抗生素(例如多柔比星(doxorubicin)、阿霉素(adriamycin)、柔红霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、放线菌素(actinomycin)、博莱霉素(bleomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、普卡霉素(plicamycin)等)、铂类化合物(例如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaloplatin)、卡铂(carboplatin))、蒽二酮(例如米托蒽醌(mitoxantrone))、经取代的脲(例如羟基脲(hydroxyurea))、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼(procarbazine))、肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦(mitotane)、氨鲁米特(aminoglutethimide))、表鬼臼素(epipodophyllotoxins)(例如依托泊苷(etoposide))、抗生素(例如柔红霉素、多柔比星、博莱霉素)、酶(例如L-天冬酰胺酶)、丝裂原激活蛋白激酶信号传导抑制剂(例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002)、Syk抑制剂、mTOR抑制剂、抗体(例如美罗华(rituxan))、棉子酚(gossyphol)、根纳三思(genasense)、多酚E、复杂环肽(Chlorofusin)、全反式视黄酸(ATRA))、苔藓抑素(bryostatin)、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL))、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、全反式视黄酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他宾、伊马替尼(imatinib)(Gleevec.RTM.))、格尔德霉素(geldanamycin)、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG))、黄皮利多(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米(bortezomib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、BAY 1 1-7082、PKC412、PD184352、20-表-1,25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；酰基富烯(acylfulvene)；阿的培诺(adecypenol)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗剂；六甲密胺(altretamine)；氨莫司汀(ambamustine)；氨多斯(amidox)；氨磷汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心莲内酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安他利(antarelix)；抗背侧形态发生蛋白-1(anti-dorsalizingmorphogenetic protein-1)；抗雄激素(antiandrogen)(胰腺癌)；抗雌激素(antiestrogen)；抗瘤酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸(antisenseoligonucleotides)；甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)；凋亡基因调节剂；凋亡调控剂；脱嘌呤核酸(apurinic acid)；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱胺酶；奥萨那宁(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿新司坦汀1(axinastatin 1)；阿新司坦汀2；阿新司坦汀3；阿扎司琼(azasetron)；阿扎托新(azatoxin)；氮杂酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物(baccatin III derivatives)；班兰诺(balanol)；巴马司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟吩(benzochlorins)；苯甲酰基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物；β-阿立辛(alethine)；β克拉霉素B(betaclamycin B)；桦木酸(betulinic acid)；bFGF抑制剂；比卡鲁胺(bicalutamide)；比生群(bisantrene)；二吖丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德(bisnafide)；比曲特A(bistratene A)；比折来新(bizelesin)；比锐来特(breflate)；溴匹立明(bropirimine)；布度钛(budotitane)；丁硫胺酸硫酸亚胺(buthionine sulfoximine)；卡泊三醇(calcipotriol)；钙磷酸蛋白C(calphostin C)；喜树碱衍生物(camptothecinderivatives)；金丝雀痘病毒(canarypox)IL-2；卡培他滨(capecitabine)；甲酰胺-氨基-三唑；羧酰胺基三唑；CaRest M3；CARN700；软骨源性抑制剂；卡折来新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺(castanospermine)；天蚕素B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；绿素(chlorins)；氯喹喔啉磺酰胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；顺卟啉；克拉屈滨(cladribine)；氯米芬类似物(clomifeneanalogues)；克霉唑(clotrimazole)；克立霉素A(collismycin A)；克立霉素B；康普瑞汀A4(combretastatin A4)；康普瑞汀类似物；康纳京尼(conagenin)；卡倍西丁816(crambescidin 816)；克里斯奈托(crisnatol)；念珠藻环肽8(cryptophycin 8)；念珠藻环肽A衍生物；卡拉新A(curacin A)；环戊酮蒽醌(cyclopentanthraquinones)；赛普坦(cycloplatam)；赛普霉素(cypemycin)；阿糖胞苷烷磷酯(cytarabine ocfosfate)；溶细胞因子(cytolytic factor)；细胞抑素(cytostatin)；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨(decitabine)；去氢膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素B(didemnin B)；地多斯(didox)；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氧霉素(9-dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；多可沙诺(docosanol)；多拉司琼(dolasetron)；脱氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；倍癌霉素SA(duocarmycin SA)；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗(edrecolomab)；依氟鸟胺酸(eflornithine)；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；依立雄胺(epristeride)；雌莫司汀类似物(estramustineanalogue)；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)；依西美坦(exemestane)；法倔唑(fadrozole)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；黄皮利多(flavopiridol)；夫来折司汀(flezelastine)；夫斯特隆(fluasterone)；氟达拉滨(fludarabine)；盐酸氟道诺欣(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；德卟啉钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他宾(gemcitabine)；麸胱甘肽抑制剂；庚二醇二氨基磺酸酯(hepsulfam)；神经调节蛋白(heregulin)；六亚甲基双乙酰胺(hexamethylenebisacetamide)；金丝桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊达比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮(imidazoacridones)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激剂肽；类胰岛素生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍(iobenguane)；碘代多柔比星(iododoxorubicin)；4-依波米醇(ipomeanol)；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；异苯格唑(isobengazole)；异高软海绵素B(isohomohalicondrin B)；伊他司琼(itasetron)；茉莉内酯(jasplakinolide)；卡哈拉内酯F(kahalalide F)；三乙酸片螺素-N(lamellarin-N triacetate)；兰瑞肽(lanreotide)；雷拉霉素(leinamycin)；来格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；乐普他汀(leptolstatin)；来曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白血球α干扰素；亮丙立德(leuprolide)+雌激素+孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；线性多胺类似物；亲脂性二醣肽；亲脂性铂化合物；利索酰胺7(lissoclinamide 7)；洛铂(lobaplatin)；洛比辛(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德卟啉镥(lutetium texaphyrin)；溶血菲林(lysofylline)；溶解肽(lytic peptides)；美坦新(maitansine)；曼诺抑素A(mannostatinA)；马立马斯他(marimastat)；马索罗酚(masoprocol)；乳腺丝抑蛋白(maspin)；基质溶素抑制剂(matrilysin inhibitors)；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔(menogaril)；麦尔巴隆(merbarone)；米特瑞林(meterelin)；甲硫氨酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；错配双股RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托萘胺(mitonafide)；丝裂毒素纤维母细胞生长因子-肥皂草毒素(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin)；米托蒽醌；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；单克隆抗体、人绒毛膜促性素；单磷酰脂质A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇(mopidamol)；多药耐药性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制剂1的疗法(multipletumor suppressor 1-based therapy)；氮芥类抗癌剂；印度洋海绵B(mycaperoxide B)；分枝杆菌细胞壁提取物；米普隆(myriaporone)；N-乙酰地那林(N-acetyldinaline)；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；纳格瑞替(nagrestip)；纳洛酮(naloxone)+戊唑辛(pentazocine)；纳帕维(napavin)；奈特平(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性内肽酶；尼鲁胺(nilutamide)；尼萨霉素(nisamycin)；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂(nitroxide antioxidant)；尼托林(nitrullyn)；O6-苯甲基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；奥克酮(okicenone)；寡核苷酸；奥纳司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；昂丹司琼；奥纳新(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂(ormaplatin)；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂(oxaliplatin)；厄诺霉素(oxaunomycin)；帕劳胺(palauamine)；棕榈酰基根瘤菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米磷酸(pamidronic acid)；人参炔三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；帕拉菌素(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培门冬酶(pegaspargase)；佩德辛(peldesine)；戊聚糖聚硫酸钠(pentosan polysulfate sodium)；喷司他丁(pentostatin)；戊曲唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷酰胺(perfosfamide)；紫苏醇(perillyl alcohol)；喷辛霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯(phenylacetate)；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼(picibanil)；盐酸毛果芸香碱(pilocarpinehydrochloride)；比柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；帕斯婷A(placetinA)；帕斯婷B；纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitor)；铂错合物；铂化合物；铂-三胺错合物(platinum-triamine complex)；卟吩姆钠(porfimer sodium)；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼松(prednisone)；丙基双吖啶酮(propyl bis-acridone)；前列腺素J2(prostaglandin J2)；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻蛋白激酶C抑制剂类；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素(purpurins)；吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)；吡哆醛化血红蛋白聚氧乙烯偶联物(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylerie conjugate)；raf拮抗剂；雷替曲赛(raltitrexed)；雷莫司琼(ramosetron)；ras法尼基蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化瑞替立汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸铼Re 186(rhenium Re 186etidronate)；根瘤菌素(rhizoxin)；核糖酶；RII视黄酰胺(RIIretinamide)；罗谷亚胺(rogletimide)；罗希土碱(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；罗比吉诺Bl(rubiginone Bl)；罗比氧(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；塞托平(saintopin)；SarCNU；肌肉叶绿醇A(sarcophytol A)；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1模拟物；司莫司汀(semustine)；衰老源性抑制剂1(senescence derived inhibitor1)；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；裂裥菌素(sizofuran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡纳(sodium borocaptate)；苯基乙酸钠；索沃罗(solverol)；促生长因子结合蛋白；索纳明(sonermin)；斯帕福斯酸(sparfosic acid)；穗霉素D(spicamycin D)；螺莫司汀(spiromustine)；脾生成素(splenopentin)；海绵抑素1(spongistatin 1)；角鲨胺(squalamine)；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；斯匹酰胺(stipiamide)；基质裂解素抑制剂(stromelysin inhibitors)；索非诺辛(sulfinosine)；强效血管活性肠肽拮抗剂(superactive vasoactive intestinal peptide antagonist)；索拉斯他(suradista)；舒拉明(suramin)；苦马豆素(swainsonine)；合成糖胺聚糖；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘盐(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；替康兰钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；替拉比立(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷(teniposide)；四氯癸氧化物(tetrachlorodecaoxide)；曲唑胺(tetrazomine)；菌体胚素(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素(thrombopoietin)；血小板生成素模拟物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生长素受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲状腺激素；乙基初卟啉锡(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明(tirapazamine)；二氯二茂钛(titanocene bichloride)；特西汀(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维A酸(tretinoin)；三乙酰基尿苷(triacetyluridine)；曲西立滨(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司琼(tropisetron)；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；泰菲司汀(tyrphostins)；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；泌尿生殖窦源性生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽(vapreotide)；维罗林B(variolin B)；载体系统，红血球基因疗法；维拉雷琐(velaresol)；藜芦明(veramine)；维尔丁(verdins)；维替泊芬(verteporfin)；长春瑞宾(vinorelbine)；长春沙丁(vinxaltine)；维他辛(vitaxin)；伏氯唑(vorozole)；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂(zeniplatin)；亚苄维(zilascorb)；净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、阿霉素(Adriamycin)、放线菌素D(Dactinomycin)、博莱霉素、长春花碱(Vinblastine)、顺铂、阿西维辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；盐酸阿考达唑(acodazole hydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素；六甲密胺；安波霉素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑(anastrozole)；安曲霉素(anthramycin)；门冬酰胺酶(asparaginase)；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺(bicalutamide)；盐酸比生群(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸双奈法德(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；硫酸博莱霉素；布喹那钠(brequinarsodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放线菌素C(cactinomycin)；卡普睪酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂；卡莫司汀(carmustine)；盐酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折来新；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西罗霉素(cirolemycin)；克拉屈滨(cladribine)；甲磺酸克里斯奈托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride)；地西他滨(decitabine)；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁(dezaguanine mesylate)；地吖醌(diaziquone)；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬(droloxifene)；柠檬酸屈洛昔芬(droloxifene citrate)；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟胺酸(eflornithine hydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普胺酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicinhydrochloride)；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；埃托宁(etoprine)；盐酸法倔唑(fadrozole hydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺；氮尿苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨(fluorocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他宾；盐酸吉西他宾；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新(iimofosine)；白细胞介素II(包括重组白细胞介素II)或rlL

“化学治疗”或“化学治疗剂”是根据其普通含义使用并且意思指具有抗赘生特性或能够抑制细胞生长或增殖的化学组合物或化合物。

另外，本文所述的化合物可与常规免疫治疗剂共施用，所述免疫治疗剂包括但不限于免疫刺激剂(例如卡介苗(BCG)、左旋咪唑、白细胞介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR和抗VEGF单克隆抗体)、免疫毒素(例如抗CD33单克隆抗体-刺孢霉素偶联物、抗CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素偶联物等)和放射免疫疗法(例如抗CD20单克隆抗体与

在另一实施方案中，本文所述的化合物可与常规放射治疗剂共施用，所述放射治疗剂包括但不限于放射性核素，如

其他剂

在一些实施方案中，与本文所述的化合物(例如式(I)或式(II)的化合物)或其组合物组合使用的第二剂是用于治疗神经退行性疾病、脑白质营养不良、炎症性疾病、肌肉骨骼疾病或代谢疾病的药剂。在一些实施方案中，与本文所述的化合物(例如式(I)或式(II)的化合物)或其组合物组合使用的第二剂是FDA或除USA外的国家的类似管理机构批准用于治疗本文所述的疾病、病症或病况的药剂。

在一些实施方案中，用于治疗神经退行性疾病、脑白质营养不良、炎症性疾病、肌肉骨骼疾病或代谢疾病的第二剂包括但不限于抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药、止痛剂、刺激剂、镇静剂、疼痛缓解剂、消炎剂、苯并二氮杂环庚三烯、胆碱酯酶抑制剂、非类固醇消炎药(NSAID)、皮质类固醇、MAO抑制剂、β-阻断剂、钙通道阻断剂、抗酸剂或其他药剂。示例性第二剂可包括多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)、利凡斯的明(rivastigmine)、美金刚(memantine)、左旋多巴(levodopa)、多巴胺(dopamine)、普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole)、罗替戈汀(rotigotine)、多沙普仑(doxapram)、奥沙西泮(oxazepam)、喹硫平(quetiapine)、司来吉兰(selegiline)、雷沙吉林(rasagiline)、恩他卡朋(entacapone)、苯扎托品(benztropine)、苯海索(trihexyphenidyl)、利鲁唑(riluzole)、地西泮(diazepam)、氯氮卓(chlorodiazepoxide)、劳拉西泮(lorazepam)、阿普唑仑(alprazolam)、丁螺环酮(buspirone)、吉哌隆(gepirone)、伊沙匹隆(ispapirone)、羟嗪(hydroxyzine)、普萘洛尔(propranolol)、羟嗪、咪达唑仑(midazolam)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、哌甲酯(methylphenidate)、阿托西汀(atomoxetine)、哌甲酯、匹莫林(pemoline)、奋乃静(perphenazine)、双丙戊酸(divalproex)、丙戊酸(valproic acid)、舍曲林(sertraline)、氟西汀(fluoxetine)、西酞普兰(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、帕罗西汀(paroxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、曲唑酮(trazodone)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、文拉法辛(venlafaxine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、丙米嗪(imipramine)、去甲替林(nortriptyline)、普罗替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、马普替林(maprotiline)、布普品(bupropion)、奈法唑酮(nefazodone)、沃替西汀(vortioxetine)、锂、氯氮平(clozapine)、氟奋乃静(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、帕潘立酮(paliperidone)、洛沙平(loxapine)、替沃噻吨(thiothixene)、匹莫齐特(pimozide)、硫利达嗪(thioridazine)、利培酮(risperidone)、阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉芬酸、来氟米特、二苯甲酰基甲烷(dibenzoylmethane)、西洛他唑(cilostazol)、己酮可可碱(pentoxifylline)、度洛西汀、大麻类(cannabinoid)(例如大麻隆(nabilone))、西甲硅油(simethicone)、镁加铝(magaldrate)、铝盐、钙盐、钠盐、镁盐、海藻酸、阿卡波糖(acarbose)、阿必鲁肽(albiglutide)、阿格列汀(alogliptin)、二甲双胍(metformin)、胰岛素、赖诺普利(lisinopril)、阿替洛尔(atenolol)、阿托伐他汀、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)等。

天然来源的剂或补充剂也可与式(I)或式(II)的化合物或其组合物结合使用以治疗神经退行性疾病、炎症性疾病、肌肉骨骼疾病或代谢疾病。示例性天然来源的剂或补充剂包括ω-3脂肪酸、卡尼汀(carnitine)、胞磷胆碱(citicoline)、姜黄素(curcumin)、银杏素(gingko)、维生素E、维生素B(例如维生素B5、维生素B6或维生素B12)、石杉碱甲(huperzineA)、磷脂酰丝氨酸、迷迭香(rosemary)、咖啡因(caffeine)、褪黑素(melatonin)、洋甘菊(chamomile)、圣约翰草(St.John’swort)、色氨酸等。

实施例

为了更完全地了解本文所述的发明，陈述以下实施例。提供本申请中所描述的合成和生物实施例以说明本文所提供的化合物、药物组合物和方法并且不应以任何方式解释为限制其范围。

合成方案

本文所提供的化合物可使用以下陈述的本领域的技术人员众所周知的特定合成方案的修改，由易于得到的起始物质制备。应理解在提供典型或优选方法条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)情况下，除非另外陈述，否则也可使用其他方法条件。最佳反应条件可随所用具体反应物或溶剂而变化，但所述条件可由本领域的技术人员利用常规最佳程序确定。与制备本发明的示例性化合物的方法有关的通用方案另外描述于题为制备化合物的方法的部分中。

另外，本领域的技术人员应显而易见，为了防止某些官能团经历非所需反应，可能需要常规保护基。适于特定官能团的保护基以及适于保护和脱除保护基的条件是本领域中众所周知的。举例来说，多种保护基以及其引入和去除描述于Greene等人,ProtectingGroups in Organic Synthesis,第二版,Wiley,New York,1991和其中引用的参考文献中。

缩写

APCI表示大气压化学电离；DMSO表示二甲亚砜；ESI表示电喷雾电离；HPLC表示高效液相色谱法；MS表示质谱；并且NMR表示核磁共振。

实施例1：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}双环[2.2.2]辛-1-基)乙酰胺(化合物100)

实施例1A：(4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁酯

将双环[2.2.2]辛烷-1,4-二胺二盐酸盐(PharmaBlock，目录号2277-93-2，200mg，1.43mmol)溶解于甲醇(5mL)中。用50％氢氧化钠水溶液碱化所述溶液。搅拌15分钟(略微放热)后，用水和盐水稀释混合物并用二氯甲烷(3×150mL)萃取。干燥(Na

实施例1B：(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁酯

向配备磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中装入2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(234mg，1.144mmol)、(4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例1A，250mg，1.040mmol)和

实施例1C：N-(4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺盐酸盐

向配备磁力搅拌棒的4mL小瓶中装入(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例1B，69mg，0.162mmol)。添加甲醇(1mL)，并在环境温度下搅拌所得溶液，同时经由注射器添加4M HCl的二噁烷溶液(1.2mL，4.80mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物89小时。减压去除挥发性物质，得到呈白色固体状的标题中间体(58.3mg，99％产率)。

实施例1D：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}双环[2.2.2]辛-1-基)乙酰胺

向配备磁力搅拌棒的4mL小瓶中装入N-(4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺盐酸盐(实施例1C，28.2mg，0.078mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)吡嗪(Anichem，目录号1196152-38-1，21.15mg，0.093mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.0542mL，0.310mmol)和二甲基甲酰胺(0.5mL)。用减压隔膜盖密封所述小瓶，并且在90℃下搅拌反应混合物16.5小时。使反应混合物冷却至环境温度，并去除隔膜盖。使小瓶内含物在乙酸乙酯与水之间分配。再用乙酸乙酯萃取水层一次。用盐水洗涤合并的有机层两次，接着干燥(MgSO

实施例2：2-(3,4-二氯苯氧基)-N-(3-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}双环-[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物101)

实施例2A：(3-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯

在氮气下，在环境温度下向2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(3.53g,15.98mmol)和(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(Pharmablock，3.2g，14.53mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(12.69mL，72.6mmol)和氟-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐(8.28g，21.79mmol)。搅拌所得混合物，用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用盐水(3×100mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na

实施例2B：N-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺盐酸盐

向溶于二氯甲烷(10mL)/甲醇(1mL)中的实施例2A(3.45g，15mmol)中添加4N HCl的二噁烷溶液(53.8mL，215mmol)。在环境温度下搅拌混合物1小时并且接着浓缩，得到2.91g呈白色固体状的标题化合物(100％产率)。

实施例2C：2-(3,4-二氯苯氧基)-N-(3-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺

向N-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺盐酸盐(0.08g，0.237mmol，实施例2B)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL，6.46mmol)中的悬浮液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.166mL，0.948mmol)，随后添加2-溴-5-(三氟甲基)吡嗪(0.065g，0.284mmol)。在90℃下搅拌反应混合物过夜。接着在50℃下对其进行减压浓缩。残留物在硅胶(24g)上通过急骤柱色谱法纯化，用庚烷和乙酸乙酯(0至100％)洗脱，得到40mg呈白色固体状的标题化合物(35.9％产率)。

实施例3：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物102)

实施例3A：(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯

向2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(Aldlab Chemicals，2.01g，9.84mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(3.96mL，22.7mmol)，随后添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(3.02g，7.94mmol)。在环境温度下搅拌所述混合物5分钟，并且接着添加(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock，1.5g，7.57mmol)。使混合物在环境温度下搅拌16小时。用饱和NH

实施例3B：N-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺盐酸盐

将实施例3A(1.20g，3.12mmol)和4N HCl(二噁烷溶液，4.68mL，18.71mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物搅拌过夜。过滤固体，用乙酸乙酯洗涤，并用真空烘箱干燥，得到标题化合物(0.985g，98％)。MS(ESI

实施例3C：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺

向实施例3B(0.08g，0.249mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL，6.46mmol)中的悬浮液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.174mL，0.996mmol)和2-溴-5-(三氟甲基)-吡嗪(0.068g，0.299mmol)。在90℃下搅拌反应混合物过夜并且接着在50℃下减压浓缩。残留物在硅胶(12g)上通过急骤柱色谱法纯化，用庚烷和乙酸乙酯(0至100％)洗脱，得到40mg呈白色固体状的标题化合物(37.3％产率)。

实施例4：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物103)

实施例4A：N-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺

在0℃下，向实施例3A(9g，23.39mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加三氟乙酸(30mL，389mmol)。在环境温度下搅拌混合物12小时。减压浓缩混合物，并且用水(300mL)稀释残留物。用NaHCO

实施例4B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺

向实施例4A(40mg，0.140mmol)于二噁烷(1mL)中的溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6.43mg，7.02μmol，Pd

实施例5：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物104)

向实施例4A(40mg，0.140mmol)于二噁烷(1mL)中的溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6.43mg，7.02μmol，Pd

实施例6：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(4-氯-3-氟苯基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物105)

实施例6A：2-(4-氯-3-氟苯基)噁唑-5-甲酸乙酯

在压力管中，使2-溴噁唑-5-甲酸乙酯(ArkPharm Inc.，1g，4.55mmol)、(4-氯-3-氟苯基)硼酸(Combi-Blocks，0.99g，5.68mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(Strem，0.133g，0.455mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(Strem，0.13g，0.23mmol)和碳酸钾(1.57g，11.4mmol)中的混合物脱气三次并且每次回填氮气。添加四氢呋喃(15mL)和水(3.0mL)，并且再使混合物脱气三次并且每次回填氮气。使反应混合物升温至65℃并搅拌12小时。使混合物冷却至环境温度，添加无水Na

实施例6B：2-(4-氯-3-氟苯基)噁唑-5-甲酸

向实施例6A的产物(0.26g，0.96mmol)于甲醇(5mL)和水(2.5mL)中的溶液中添加氢氧化钠(5M，1.93mL，9.64mmol)。使所述混合物在环境温度下搅拌16小时。接着减压浓缩混合物，并将残留物溶解于水中。用浓HCl酸化所述溶液，并且经由过滤分离所得沉淀，得到标题化合物(0.21g，0.85mmol，88％产率)。MS(ESI

实施例6C：N-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺三氟乙酸盐

在环境温度下，向实施例3A的产物(0.79g，2.05mmol)于CH

实施例6D：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(4-氯-3-氟苯基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺

向实施例6C的产物(0.11g，0.22mmol)和实施例6B的产物(0.062g，0.26mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.15mL，0.86mmol)，随后添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.086g，0.23mmol)。使所述混合物在环境温度下搅拌16小时并且接着用饱和NaHCO

实施例7：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(4-氯-3-氟苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物106)

实施例7A：5-(4-氯-3-氟苯基)呋喃-2-甲酸乙酯

在压力管中，使-5-溴呋喃-2-甲酸乙酯(Combi-Blocks，1.0g，4.6mmol)、(4-氯-3-氟苯基)硼酸(Combi-Blocks，1.0g，5.7mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(Strem，0.133g，0.457mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(Strem，0.13g，0.23mmol)和碳酸钾(1.6g，11.4mmol)的混合物脱气三次并且每次回填氮气。添加四氢呋喃(15mL)和水(3.00mL)，并且再使混合物脱气三次并且每次回填氮气。使反应混合物升温至65℃并搅拌12小时。使混合物冷却至环境温度，接着添加无水Na

实施例7B：5-(4-氯-3-氟苯基)呋喃-2-甲酸

向实施例7A的产物(1.1g，4.1mmol)于甲醇(15mL)和水(7.50mL)中的溶液中添加氢氧化钠(8.2mL，40.9mmol)。使所述混合物在环境温度下搅拌16小时并且接着减压浓缩混合物，并将残留物溶解于水中。用浓HCl酸化所述溶液，并且经由过滤分离所得沉淀，得到标题化合物(0.98g，4.1mmol，99％产率)。MS(ESI

实施例7C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(4-氯-3-氟苯基)呋喃-2-甲酰胺

向实施例6C的产物(0.10g，0.25mmol)和实施例7B的产物(0.094g，0.31mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.18mL，1.0mmol)，随后添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.10g，0.26mmol)。使所述混合物在环境温度下搅拌16小时，接着用饱和NaHCO

实施例8：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物107)

实施例8A：2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑-5-甲酸乙酯

在压力管中，使-2-溴噁唑-5-甲酸乙酯(0.50g，2.27mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(Combi-Blocks，0.78g，2.84mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(Strem，0.066g，0.23mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.065g，0.114mmol)和碳酸钾(0.79g，5.68mmol)的混合物脱气三次并且每次回填氮气。添加四氢呋喃(7.5mL)和水(1.5mL)，并且再使混合物脱气三次并且每次回填氮气。使反应混合物升温至65℃并搅拌12小时。使混合物冷却至环境温度，接着添加无水Na

实施例8B：2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噁唑-5-甲酸

向实施例8A的产物(0.43g，1.50mmol)于甲醇(10mL)和水(5.0mL)中的溶液中添加NaOH(5M，3.00mL，15.0mmol)。使所述混合物在环境温度下搅拌16小时，接着减压浓缩混合物并将其溶解于水中。用浓HCl酸化所述溶液并且经由过滤分离所得沉淀，得到标题化合物(0.40g，1.55mmol，100％产率)。MS(ESI

实施例8C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,3-噁唑-5-甲酰胺

向实施例6C的产物(0.10g，0.195mmol)和实施例8B的产物(0.060g，0.23mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.136mL，0.78mmol)，随后添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.078g，0.21mmol)。使所述混合物在环境温度下搅拌16小时，接着用饱和NaHCO

实施例9：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(4-氯-3-氟苯基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(化合物108)

实施例9A：2-(4-氯-3-氟苯基)噁唑-4-甲酸乙酯

在压力管中，使2-溴噁唑-4-甲酸乙酯(Combi-Blocks，0.50g，2.27mmol)、(4-氯-3-氟苯基)硼酸(Combi-Blocks，0.50g，2.84mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(Strem，0.066g，0.227mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.065g，0.114mmol)和碳酸钾(0.79g，5.68mmol)的混合物脱气三次并且每次回填氮气。添加四氢呋喃(7.5mL)和水(1.5mL)，并且再使混合物脱气三次并且每次回填氮气。使反应混合物升温至65℃并搅拌12小时。使混合物冷却至环境温度，接着添加无水Na

实施例9B：2-(4-氯-3-氟苯基)噁唑-4-甲酸

向实施例9A的产物(0.64g，2.37mmol)于甲醇(10mL)和水(5.00mL)中的溶液中添加NaOH(5M，4.75mL，23.7mmol)。使所述混合物在环境温度下搅拌16小时并且接着减压浓缩混合物。将残留物溶解于水中，并用浓HCl将所述溶液酸化至pH 1，并且经由过滤分离所得沉淀，得到标题化合物(0.60g，1.99mmol，84％产率)。MS(ESI

实施例9C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(4-氯-3-氟苯基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺

向实施例6C的产物(0.16g，0.312mmol)和实施例9B的产物(0.113g，0.37mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.22mL，1.25mmol)，随后添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.13g，0.33mmol)。使所述混合物在环境温度下搅拌16小时，接着用饱和NaHCO

实施例10：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物109)

实施例10A：2-(2-甲基嘧啶-5-基)噁唑-5-甲酸乙酯

在压力管中，使2-溴噁唑-5-甲酸乙酯(0.50g，2.3mmol)、2-甲基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(0.625g，2.84mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(0.066g，0.23mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.065g，0.11mmol)和碳酸钾(0.79g，5.7mmol)的混合物脱气三次并且每次回填氮气。添加四氢呋喃(7.5mL)和水(1.5mL)，并且再使混合物脱气三次并且每次回填氮气。使反应混合物升温至65℃并搅拌16小时。使混合物冷却至环境温度，接着添加无水Na

实施例10B：2-(2-甲基嘧啶-5-基)噁唑-5-甲酸

向实施例10A的产物(0.30g，1.27mmol)于甲醇(10mL)和水(5.0mL)中的溶液中添加NaOH(5M，2.53mL，12.7mmol)。使所述混合物在环境温度下搅拌16小时并且接着减压浓缩混合物。将残留物溶解于水中，用浓HCl将所述溶液酸化至pH 1，并且经由过滤分离所得沉淀，得到标题化合物(0.10g，0.49mmol，39％产率)。MS(ESI

实施例10C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺

向实施例6C的产物(0.11g，0.22mmol)和实施例10B的产物(0.053g，0.26mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.15mL，0.89mmol)，随后添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.086g，0.23mmol)。使所述混合物在环境温度下搅拌16小时，接着用饱和NaHCO

实施例11：2-(4-氯-3-氟苯基)-N-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环-[2.1.1]己-1-基}-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物110)

实施例11A：{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[2.1.1]己-1-基}氨基甲酸苯甲酯

标题化合物是如实施例197A中所描述，用2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(可购自Aldrich)取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸制备。

实施例11B：N-(4-氨基双环[2.1.1]己-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺

在密封管中，将实施例11A的产物(0.3g，0.668mmol)溶解于三氟乙酸(1.0mL，13.0mmol)中并在80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至环境温度并且接着真空浓缩。将所得残留物溶解于甲醇(3.0mL)中，经由微纤维玻璃料过滤，并且通过制备型HPLC[WatersXBridge

实施例11C：2-(4-氯-3-氟苯基)-N-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-双环[2.1.1]己-1-基}-1,3-噁唑-5-甲酰胺

标题化合物是如实施例197C中所描述，用实施例6B的产物取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸并且用实施例11B的产物取代实施例197B的产物制备。

实施例12：1-(4-氯苯基)-N-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[2.1.1]-己-1-基}5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物111)

实施例12A：1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯

将4-氯苯肼硫酸盐(TCI Japan，2.29g，5.98mmol)悬浮于乙腈(50mL)中，并添加三乙胺(0.83mL，5.98mmol)，随后添加2,4-二氧代基戊酸乙酯(Aldrich，0.84mL，5.98mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物18小时。使所得粗混合物在二氯甲烷(2×200mL)与碳酸钠水溶液(1.0M，200mL)之间分配。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。残留物经由急骤色谱法(SiO

实施例12B：1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸

将实施例12A的产物(0.46g，1.738mmol)溶解于乙醇(30mL)中，添加氢氧化钠水溶液(2.5M，10mL)，并且在环境温度下搅拌所得混合物20分钟。使混合物在二氯甲烷(2×100mL)与柠檬酸水溶液(10重量％,100mL)之间分配。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物(0.40g，1.70mmol，98％产率)。MS(ESI

实施例12C：1-(4-氯苯基)-N-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[2.1.1]-己-1-基}-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺

标题化合物是如实施例197C中所描述，用实施例12B的产物取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸并且用实施例11B的产物取代197B的产物制备。

实施例13：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物112)

将N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、三乙胺(0.05mL，0.34mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(58mg，0.152mmol，HATU)依序添加至实施例12B的产物(29.3mg，0.124mmol)和实施例4A的产物(32mg，0.112mmol)的混合物中。接着在环境温度下搅拌反应混合物1小时。所得溶液经由微纤维玻璃料过滤并且通过制备型HPLC[Waters XBridge

实施例14：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(4-氯苯基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(化合物113)

标题化合物是如实施例13中所描述，用5-(4-氯苯基)异噁唑-3-甲酸(可购自Enamine)取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物制备。

实施例15：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物114)

标题化合物是如实施例13中所描述，用5-甲基吡嗪-2-甲酸(可购自Alfa)取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物制备。

实施例16：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物115)

标题化合物是如实施例13中所描述，用5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸(可购自Anichem)取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物制备。

实施例17：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4,6-二甲氧基嘧啶-2-甲酰胺(化合物116)

标题化合物是如实施例13中所描述，用4,6-二甲氧基嘧啶-2-甲酸(可购自ArkPharm)取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物制备。

实施例18：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物117)

标题化合物是如实施例13中所描述，用5-(三氟甲氧基)吡啶甲酸(可购自OakwoodChemical)取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物制备。

实施例19：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲酰胺(化合物118)

标题化合物是如实施例13中所描述，用4,6-二甲氧基嘧啶-5-甲酸(可购自Pharmablock)取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物制备。

实施例20：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物119)

标题化合物是如实施例13中所描述，用吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(可购自Maybridge)取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物制备。

实施例21：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物120)

标题化合物是如实施例13中所描述，用5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(可购自ArkPharm)取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物制备。

实施例22：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-甲基嘧啶-5-甲酰胺(化合物121)

标题化合物是如实施例13中所描述，用2-甲基嘧啶-5-甲酸(可购自Combi-Blocks)取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物制备。

实施例23：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(化合物122)

标题化合物是如实施例13中所描述，用吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(可购自Chem-Impex)取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物制备。

实施例24：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物123)

标题化合物是如实施例13中所描述，用5-吡咯烷-1-基吡啶-2-甲酸(可购自ArkPharm)取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物制备。

实施例25：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(化合物124)

标题化合物是如实施例13中所描述，用5-甲氧基吡嗪-2-甲酸(可购自Ark Pharm)取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物制备。

实施例26：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(化合物125)

将实施例23的产物(54.5mg，0.127mmol)和氰基硼氢化钠(42mg，0.668mmol)与甲醇(2.0mL)组合并在环境温度下搅拌。一次性添加三氟乙酸(50μL，0.649mmol)。搅拌所得溶液30分钟并且接着真空浓缩。所得残留物通过制备型HPLC[Waters XBridge

实施例27：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(4,4-二氟环己基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物126)

实施例27A：2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)噁唑-5-甲酸乙酯

在压力管中，使2-溴噁唑-5-甲酸乙酯(Ark Pharm，0.26g，1.182mmol)、2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(Emolecules，0.288g，1.182mmol)、(1S,3R,5R,7S)-1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(Aldrich，0.035g，0.118mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(Strem，0.034g，0.059mmol)和碳酸钾(0.408g，2.95mmol)的混合物脱气三次并且每次回填氮气。接着，添加四氢呋喃(5.0mL)和水(1.0mL)，并且再使混合物脱气三次并且每次回填氮气。密封反应混合物并在65℃下搅拌12小时。使混合物冷却至环境温度，接着添加无水硫酸钠，并且混合物经由硅藻土包过滤。减压浓缩滤液。残留物经由急骤色谱法(SiO

实施例27B：2-(4,4-二氟环己基)噁唑-5-甲酸

向微波小瓶(2mL)中添加实施例27A的产物(36mg,0.140mmol)、钯/碳(Aldrich，10重量％装载(以干重计)在湿载体上，(14.9mg，7.00μmol))、甲酸铵(70.6mg，1.120mmol)和乙醇(2mL)。密封小瓶并在

实施例27C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(4,4-二氟环己基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺

标题化合物是如实施例13中所描述，用实施例27B的产物取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物制备。

实施例28：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物127)

在0℃下，向实施例3B(0.1g，0.292mmol)和3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪(0.061g，0.336mmol)于四氢呋喃(2.0mL)中的混合物中逐滴添加2-甲基丙-2-酸钾(0.729mL，0.729mmol，四氢呋喃)。在环境温度下搅拌反应混合物16小时，并且接着浓缩。残留物通过HPLC(10～85％乙腈/0.1％三氟乙酸/水，25mL/min，

实施例29：4-[(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺基}双环[1.1.1]-戊-1-基)胺甲酰基]苯甲酸(化合物128)

实施例29A：2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-醇

在5-10分钟内向5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(5.75mL，42.2mmol)于四氢呋喃(80mL)中的冷溶液中添加氯化异丙基镁于四氢呋喃中的2.0M溶液(28.1mL，56.1mmol)，同时将温度保持在10-20℃范围内。在相同温度下再搅拌反应混合物15分钟，并且接着使其达到室温，同时继续搅拌过夜。用冰浴冷却反应混合物，经2分钟逐滴添加硼酸三异丙酯(12.74mL，54.9mmol)，并在室温下继续搅拌30分钟。将反应混合物冷却至10℃并缓慢添加10％H

实施例29B：2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)乙酸

在环境温度下，向实施例29A(3.0g，17.23mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中添加碳酸钾(4.76g，34.5mmol)和溴代乙酸叔丁酯(2.91mL，19.82mmol)。使所述混合物升温至65℃并搅拌1.5小时。使混合物冷却至环境温度并且接着在乙酸乙酯(50mL)与H

实施例29C：N-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)-2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)乙酰胺盐酸盐

标题化合物是使用实施例2A-2B中所述的程序，但用实施例29B取代2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸制备。

实施例29D：4-[(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺基}双环[1.1.1]-戊-1-基)胺甲酰基]苯甲酸

标题化合物是如实施例6D中所描述，但用实施例29C取代实施例6C并且用对苯二甲酸取代实施例6B制备。

实施例30：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物129)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例31：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡啶-3-甲酰胺(化合物130)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例32：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物131)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例33：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物132)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例34：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物133)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例35：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物134)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例36：5-丁基-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物135)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例37：N-{3-[2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物136)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例38：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-甲基哒嗪-3-甲酰胺(化合物137)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例39：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物138)

实施例39A：2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)噁唑-5-甲酸乙酯

在微波管中，将二甲氧基乙烷(10mL)和水(1mL)添加至2-溴噁唑-5-甲酸乙酯(ArkPharm，334mg，1.52mmol)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(Combi-Blocks，319mg，1.52mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(89mg，0.12mmol)和碳酸钾(525mg，3.80mmol)的混合物中。密封所述管并脱气三次并且每次回填氮气。在

实施例39B：2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)噁唑-5-甲酸

将实施例39A的产物(50mg，0.22mmol)溶解于乙醇(2mL)中。添加氢氧化钠水溶液(2.5M，1mL)，并且在环境温度下搅拌所得混合物5分钟。使混合物在二氯甲烷(4×30mL)、柠檬酸水溶液(10重量％，30mL)与NaH

实施例39C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用实施例39B的产物取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物，得到标题化合物。

实施例40：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(环氧乙烷-4-基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物139)

实施例40A：2-(四氢-2H-吡喃-4-基)噁唑-5-甲酸

用实施例27B中所描述的反应和纯化条件，用实施例39A的产物取代实施例27A的产物，得到标题化合物。MS(ESI

实施例40B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(环氧乙烷-4-基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用实施例40A的产物取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物，得到标题化合物。

实施例41：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物140)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例42：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺(化合物141)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例43：N-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[2.1.1]己-1-基}-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物142)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例44：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-环丙基吡啶-2-甲酰胺(化合物143)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例45：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物144)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例46：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-乙基吡啶-2-甲酰胺(化合物145)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例47：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物146)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例48：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物147)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例49：2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物148)

实施例49A：2-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)噁唑-5-甲酸乙酯

用实施例39A中所描述的反应和纯化条件，用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(ArkPharm)取代3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯，得到标题化合物。MS(ESI

实施例49B：2-(1-乙酰基哌啶-4-基)噁唑-5-甲酸乙酯

向微波小瓶(5mL)中添加实施例49A的产物(36mg，0.140mmol)、钯/碳(Aldrich，10重量％装载，9mg，8.5μmol)、甲酸铵(119mg，1.88mmol)和乙醇(4.5mL)。密封小瓶并在

实施例49C：2-(1-乙酰基哌啶-4-基)噁唑-5-甲酸,2氢氧化钠

将实施例49B的产物(78mg，0.29mmol)溶解于乙醇(1mL)中，添加氢氧化钠水溶液(2.5M，0.23mL)，并且在环境温度下搅拌所得混合物20分钟。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(94mg，0.29mmol，100％产率)。MS(ESI

实施例49D：2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1,3-噁唑-5-甲酰胺

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用实施例49C的产物取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物，得到标题化合物。

实施例50：2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物149)

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用实施例49C的产物取代实施例12B的产物并且用实施例4A的产物取代实施例2B的产物，得到标题化合物。

实施例51：5-[5-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}胺甲酰基)-1,3-噁唑-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(化合物150)

实施例51A：2-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)噁唑-5-甲酸乙酯

用实施例39A中所描述的反应和纯化条件，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(AstaTech)取代3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯，得到标题化合物。MS(ESI

实施例51B：5-[5-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}胺甲酰基)-1,3-噁唑-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

将实施例51A的产物(82mg，0.25mmol)溶解于乙醇(1mL)中，添加氢氧化钠水溶液(2.5M，0.51mL)，并且在环境温度下搅拌所得混合物3分钟。真空浓缩反应混合物并向所得残留物中依序添加实施例6C的产物(130mg，0.25mmol)、三乙胺(0.18mL，1.27mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(126mg，0.33mmol，HATU)和N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。接着在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。所得混合物经由微纤维玻璃料过滤,，并且滤液通过制备型HPLC[YMC TriArt

实施例52：2-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物151)

将实施例49A的产物(28mg，0.11mmol)溶解于乙醇(1mL)中并添加氢氧化钠水溶液(2.5M，0.13mL)。在环境温度下搅拌混合物3分钟后，添加HCl水溶液(1.0M，0.48mL)。真空浓缩反应混合物并向所得残留物中依序添加实施例6C的产物(54mg，0.11mmol)、三乙胺(0.09mL，0.64mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(52mg，0.14mmol，HATU)和N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。接着在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。所得混合物经由微纤维玻璃料过滤，并且滤液通过制备型HPLC[YMCTriArt

实施例53：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物152)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例54：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物153)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例55：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(化合物154)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例56：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物155)

实施例56A：6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)烟碱酸叔丁酯

用实施例39A中所描述的反应和纯化条件，用6-溴烟碱酸叔丁酯(Combi-Blocks)取代2-溴噁唑-5-甲酸乙酯，得到标题化合物。MS(ESI

实施例56B：6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)烟碱酸三氟乙酸盐

将实施例56A的产物(120mg，0.46mmol)溶解于三氟乙酸(3mL，39mmol)中并在环境温度下搅拌20分钟，并且接着在40℃下搅拌1小时。减压浓缩所得溶液，得到标题化合物(0.15g，0.47mmol，100％)。MS(ESI

实施例56C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-甲酰胺

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用实施例56B的产物取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物，得到标题化合物。

实施例57：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物156)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例58：6-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙氧基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡啶-3-甲酰胺(化合物157)

实施例58A：6-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)烟碱酸甲酯

向在环境温度下搅拌的2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙醇(ArkPharm，200mg，1.134mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中一次性添加氢化钠(60％于矿物油中的分散液，68mg，1.701mmol)。5分钟后，添加6-氟烟碱酸甲酯(Combi-Blocks，176mg，1.134mmol)。搅拌反应5分钟后，添加N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。30分钟后，减压浓缩反应混合物并将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的溶剂混合物中。所得悬浮液经由微纤维玻璃料过滤，并且滤液通过制备型HPLC[YMC TriArt

实施例58B：6-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙氧基)烟碱酸

将实施例58A的产物(100mg，0.32mmol)溶解于甲醇(5mL)中，并添加氢氧化钠水溶液(2.5M，0.77mL)。在环境温度下搅拌所得混合物18小时，经由玻璃微纤维粉过滤，并且直接通过制备型HPLC[YMC TriArt

实施例58C：6-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙氧基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡啶-3-甲酰胺

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用实施例58B的产物取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物，得到标题化合物。

实施例59：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物158)

实施例59A：6-(2-羟基乙氧基)烟碱酸

在实施例58B中进行制备型HPLC纯化也得到此标题化合物。MS(ESI

实施例59B：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-甲酰胺

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用实施例59A的产物取代实施例12B的产物并且用实施例2B的产物取代实施例4A的产物，得到标题化合物。

实施例60：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物159)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例61：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物160)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例62：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物161)

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用实施例59A的产物取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物，得到标题化合物。

实施例63：5-甲基-N-[3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物162)

实施例63A：2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁酯

使6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(Combi-Blocks，10g，60.1mmol)、碳酸钾(16.61g，120mmol)和溴代乙酸叔丁酯(9.25mL，63.1mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物升温至65℃并搅拌16小时。将混合物冷却至环境温度并用饱和NaHCO

实施例63B：2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸

在环境温度下，向实施例63A的产物(16.2g，58.4mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加三氟乙酸(45.0mL，584mmol)。使所述混合物在环境温度下搅拌4小时并且接着减压浓缩并与甲苯共沸，得到固体，自乙酸乙酯/庚烷沉淀，得到标题化合物(12.25g，55.4mmol，95％产率)。MS(DCI)m/z 239(M+NH

实施例63C：N-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)

将N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)、吡啶(1.0mL，12.36mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(945mg，2.48mmol，HATU)依序添加至5-甲基吡嗪-2-甲酸(Alfa，277mg，2.0mmol)和(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(Pharmablock，379mg，1.91mmol)的混合物中。接着在环境温度下搅拌反应混合物1小时，并且接着使其在二氯甲烷(2×50mL)与碳酸钠水溶液(1.0M，100mL)之间分配。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将三氟乙酸(10mL，130mmol)添加至残留物中，并且在环境温度下搅拌所得溶液1小时并真空浓缩。残留物直接通过制备型HPLC[WatersXBridge

实施例63D：5-甲基-N-[3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基]吡嗪-2-甲酰胺

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用实施例63B的产物取代实施例12B的产物并且用实施例63C的产物取代实施例4A的产物，得到标题化合物。

实施例64：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物163)

实施例64A：2-(4-羟基环己-1-烯-1-基)噁唑-5-甲酸乙酯

用实施例39A中所描述的反应和纯化条件，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)环己-3-烯醇(Aurum Pharmatech)取代3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯，得到标题化合物。MS(ESI

实施例64B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺

用实施例51B中所描述的反应和纯化条件，用实施例64A的产物取代实施例51A的产物，得到标题化合物。

实施例65：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物164)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例66：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物165)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例67：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物166)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例68：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物167)

实施例68A：1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯

在120℃下，在迪恩-斯塔克分水器(Dean-Stark trap apparatus)存在下将4-氧代基环己烷甲酸乙酯(11.70mL，73.4mmol)、乙-1,2-二醇(12.29mL，220mmol)和对甲苯磺酸单水合物(1.397g，7.34mmol)于甲苯(200mL)中的混合物搅拌180分钟。用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺中和反应混合物并且接着浓缩。残留物在硅胶上(0-30％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到12.77g呈透明油状的标题化合物。

实施例68B：8-乙酰基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯

在低于5℃下，向0℃的二异丙基胺(5.19mL，36.4mmol)于四氢呋喃(25mL)中的溶液中缓慢添加正丁基锂。搅拌30分钟后，在氮气下将所述溶液冷却至-78℃，并且缓慢添加实施例68A(6.0g，28.0mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液，并在相同温度下搅拌所得混合物30分钟。接着，缓慢添加乙酰氯(2.59mL，36.4mmol)以维持温度低于-60℃，并在-70℃下搅拌混合物2小时。用饱和NH

实施例68C：1-乙酰基-4-氧代基环己烷-1-甲酸乙酯

在环境温度下，将实施例68B(6.5g，25.4mmol)和HCl(21.13mL，127mmol)于丙酮(60mL)中的混合物搅拌过夜。减压去除挥发性物质，并且使残留物在水与二氯甲烷之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液，得到5.46g呈透明油状的标题化合物，不经进一步纯化即使用。

实施例68D：4-(苯甲基氨基)-2-氧代基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯盐酸盐

在130℃下，在迪恩-斯塔克分水器存在下将实施例68C(9.7g，45.7mmol)、苯甲基胺(14.98mL，137mmol)和对甲苯磺酸单水合物(0.087g，0.457mmol)于甲苯(100mL)中的混合物搅拌过夜。浓缩混合物，并且将残留物与乙酸乙酯(50mL)和3N HCl(100mL)的混合物一起搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀，用乙酸乙酯/庚烷混合物洗涤，空气干燥，得到11.3g呈盐酸盐形式的标题化合物。用6N NaOH中和滤液并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并过滤。残留物在硅胶上(0-70％乙酸乙酯/庚烷)纯化，又得到0.77g呈黄色固体状的标题化合物。

实施例68E：4-氨基-2-氧代基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯盐酸盐

在50mL压力瓶中，向实施例68D(11.2g盐酸盐，33.2mmol)于四氢呋喃(110mL)中的混合物中添加20％Pd(OH)

实施例68F：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-氧代基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯

向实施例68E(7.8g，31.5mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(22.00mL，126mmol)和2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(7.41g，36.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的悬浮液中添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(14.97g，39.4mmol)，并在环境温度下搅拌所得褐色溶液16小时。添加水，并搅拌混合物15分钟。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，并空气干燥，得到12.1g呈灰白色固体状的标题化合物。

实施例68G：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-氧代基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸

在环境温度下，将实施例68F(11.37g，28.6mmol)和氢氧化钠(7.15mL，57.2mmol，8M溶液)于甲醇(100mL)中的悬浮液搅拌16小时。去除挥发性物质，并用1N HCl酸化残留物。通过过滤收集沉淀并在真空烘箱中干燥，得到9.9g呈白色固体状的标题化合物。

实施例68H：N-(4-氨基-3-氧代基双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺

在110℃下，将实施例68G(3.24g，8.76mmol)、叠氮磷酸二苯酯(2.84mL，13.14mmol)和三乙胺(3.66mL，26.3mmol)于甲苯(100mL)中的混合物加热2小时。将所述溶液冷却至环境温度并倒入150mL的3N盐酸溶液中。搅拌混合物16小时，得到悬浮液。过滤沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并空气干燥，得到呈白色固体状的呈盐酸盐形式的标题化合物(1.63g)。接着用碳酸氢钠碱化滤液并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液并在硅胶上(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到呈游离碱形式的标题化合物(0.6g)。

实施例68I：N-(4-氨基-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺盐酸盐

将实施例68H(2.5g，6.63mmol)和硼氢化钠(1.254g，33.1mmol)于甲醇/二氯甲烷的1:1混合物(50mL)中的混合物搅拌24小时。去除挥发性物质，并且使残留物在水与二氯甲烷之间分配。分离有机部分，干燥(MgSO

实施例68J：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}吡啶-2-甲酰胺

用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.062g，0.164mmol)处理实施例68I(0.05g，0.109mmol)、吡啶甲酸(0.015g，0.126mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.076mL，0.438mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物，并在环境温度下搅拌反应混合物过夜。在高真空下去除挥发性物质，并且残留物通过HPLC(在

实施例69：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺(化合物168)

标题化合物是使用实施例68中所述的方法，用5-氟吡啶甲酸取代吡啶甲酸制备。

实施例70：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物169)

标题化合物是使用实施例68中所述的方法，用5-甲基吡啶甲酸取代吡啶甲酸制备。

实施例71：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-氰基吡啶-2-甲酰胺(化合物170)

标题化合物是使用实施例68中所述的方法，用5-氰基吡啶甲酸取代吡啶甲酸制备。

实施例72：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物171)

实施例72A：(E)-5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯

用实施例39A中所描述的反应和纯化条件，用(E)-2-(3-甲氧基丙烯基)-4,4,5,5-四甲基-(1,3,2)-二氧杂硼烷(Aldrich)取代3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯并且用5-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(Ark Pharm)取代2-溴噁唑-5-甲酸乙酯，得到标题化合物。MS(ESI

实施例72B：(E)-5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡嗪-2-甲酸

用实施例39B中所描述的反应和纯化条件，用实施例72A的产物取代实施例39A的产物，得到标题化合物。MS(ESI

实施例72C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]吡嗪-2-甲酰胺

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用实施例72B的产物取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物，得到标题化合物。

实施例73：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(3-甲氧基丙基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物172)

实施例73A：5-(3-甲氧基丙基)吡嗪-2-甲酸

向微波小瓶(2mL)中添加实施例72A的产物(76mg，0.365mmol)、PtO

实施例73B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(3-甲氧基丙基)吡嗪-2-甲酰胺

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用实施例73A的产物取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物，得到标题化合物。

实施例74：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-氰基吡啶-2-甲酰胺(化合物173)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例75：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-(甲氧基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物174)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例76：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物175)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例77：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物176)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例78：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-甲氧基吡啶-2-甲酰胺(化合物177)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例79：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物178)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例80：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物179)

实施例80A：4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶甲酸叔丁酯

向密封管中依序装入双(三叔丁基膦)钯(0)(Strem，47.5mg，0.093mmol)、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(AK Scientific，204mg，1.86mmol)、碳酸铯(909mg，2.79mmol)、4-溴吡啶-2-甲酸叔丁酯(CombiBlocks，240mg，0.930mmol)和二噁烷(6.2mL)。密封所述管并脱气三次并且每次回填氮气。在100℃下搅拌反应混合物3小时。将小瓶冷却至环境温度，并且将反应混合物与硅胶(15g)组合并减压浓缩，得到自由流动的粉末。粉末直接经由急骤色谱法(SiO

实施例80B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺

将三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)添加至实施例80A的产物(35mg，0.140mmol)中，并在40℃下搅拌混合物1小时。减压浓缩所得反应混合物。向所得残留物中依序添加N,N-二甲基甲酰胺(3mL)、三乙胺(0.117mL，0.84mmol)、实施例6C的产物(72mg，0.14mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(64mg，0.168mmol，HATU)。接着在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。所得混合物经由微纤维玻璃料过滤，并且滤液通过制备型HPLC[Waters XBridge

实施例81：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(吗啉-4-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物180)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例82：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物181)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例83：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-氰基吡啶-2-甲酰胺(化合物182)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例84：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-羟基吡啶-2-甲酰胺(化合物183)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例85：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-羟基吡嗪-2-甲酰胺(化合物184)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例86：N-{3-[2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-[(丙-2-基)氧基]吡啶-2-甲酰胺(化合物185)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例87：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡啶-4-甲酰胺(化合物186)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例88：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}嘧啶-4-甲酰胺(化合物187)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例89：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}嘧啶-5-甲酰胺(化合物188)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例90：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物189)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例91：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物190)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例92：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(二氟甲基)苯甲酰胺(化合物191)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例93：{[2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}胺甲酰基)吡啶-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(化合物192)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例94：4-(氨基甲基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物193)

将实施例93的产物(85mg，0.164mmol)溶解于三氟乙酸(0.5mL，6.5mmol)中并在环境温度下搅拌30分钟。减压浓缩所得溶液，并且残留物通过制备型HPLC[WatersXBridge

实施例95：4-(乙酰胺基甲基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物194)

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用乙酸取代实施例12B的产物并且用实施例94的产物取代实施例4A的产物，得到标题化合物。

实施例96：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物195)

标题化合物是使用实施例68中所述的方法，用5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸取代吡啶甲酸制备。

实施例97：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5,6-二甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物196)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例98：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-乙基吡啶-2-甲酰胺(化合物197)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例99：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}苯甲酰胺(化合物198)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例100：4-氯-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}苯甲酰胺(化合物199)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例101：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-[(1E)-3-羟基丙-1-烯-1-基]吡啶-2-甲酰胺(化合物200)

实施例101A：(E)-4-(3-羟基丙-1-烯-1-基)吡啶甲酸叔丁酯

用实施例39A中所描述的反应和纯化条件，用(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2-丙烯-1-醇(AniChem)取代3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯并且用4-溴吡啶-2-甲酸叔丁酯(Aldrich)取代2-溴噁唑-5-甲酸乙酯，得到标题化合物。MS(ESI

实施例101B：(E)-4-(3-羟基丙-1-烯-1-基)吡啶甲酸

将实施例101A的产物(26mg，0.11mmol)溶解于三氟乙酸(2.0mL，26mmol)中，并在环境温度下搅拌18小时。减压浓缩所得溶液，并且残留物通过制备型HPLC[YMC TriArt

实施例101C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-[(1E)-3-羟基丙-1-烯-1-基]吡啶-2-甲酰胺

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用实施例101B的产物取代实施例12B的产物，得到标题化合物。

实施例102：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物201)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例103：N-{3-[2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物202)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例104：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物203)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例105：2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}胺甲酰基)吡啶-4-甲酸乙酯(化合物204)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例106：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-氧代基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物205)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例107：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(氰基甲基)苯甲酰胺(化合物206)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例108：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-(二氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物207)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例109：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(化合物208)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例110：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-氰基苯甲酰胺(化合物209)

向4mL小瓶中装入搅拌棒、500μL实施例68I(47.74mg，0.13mmol)于N,N-二甲基乙酰胺中的溶液、0.35mmol预先称重的小瓶中3-氰基苯甲酸(20.58mg，0.14mmol)于1000μLN,N-二甲基乙酰胺中的溶液的395.7μL等分试样、500μL 2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(57.4mg，0.15mmol)于N,N-二甲基乙酰胺中的溶液和三乙胺(53.01μL，0.38mmol)。封盖所述小瓶并在室温下搅拌1小时。完成后，将混合物浓缩至干并将其溶解于1.4mL二甲亚砜/甲醇(1:1v/v)中。粗物质通过HPLC纯化法(HPLC是在

实施例111：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-氰基苯甲酰胺(化合物210)

标题化合物是使用实施例110中所述的方法，用4-氰基苯甲酸取代3-氰基苯甲酸制备。

实施例112：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(化合物211)

标题化合物是使用实施例110中所述的方法，用2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸取代3-氰基苯甲酸制备。

实施例113：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物212)

标题化合物是使用实施例110中所述的方法，用1,3-噻唑-4-甲酸取代3-氰基苯甲酸制备。

实施例114：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物213)

标题化合物是使用实施例110中所述的方法，用1,3-噻唑-5-甲酸取代3-氰基苯甲酸制备。

实施例115：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物214)

标题化合物是使用实施例110中所述的方法，用1H-吡唑-4-甲酸取代3-氰基苯甲酸制备。

实施例116：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物215)

标题化合物是使用实施例110中所述的方法，用1,2-噁唑-5-甲酸取代3-氰基苯甲酸制备。

实施例117：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-甲酰胺(化合物216)

标题化合物是使用实施例110中所述的方法，用3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-甲酸取代3-氰基苯甲酸制备。

实施例118：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}吡啶-3-甲酰胺(化合物217)

标题化合物是使用实施例110中所述的方法，用烟碱酸取代3-氰基苯甲酸制备。

实施例119：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}吡啶-4-甲酰胺(化合物218)

标题化合物是使用实施例110中所述的方法，用异烟碱酸取代3-氰基苯甲酸制备。

实施例120：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物219)

标题化合物是使用实施例110中所述的方法，用吡嗪-2-甲酸取代3-氰基苯甲酸制备。

实施例121：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物220)

标题化合物是使用实施例110中所述的方法，用5-甲基吡嗪-2-甲酸取代3-氰基苯甲酸制备。

实施例122：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物221)

标题化合物是使用实施例110中所述的方法，用5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸取代3-氰基苯甲酸制备。

实施例123：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-氧代基-4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(化合物222)

标题化合物是使用实施例110中所述的方法，用4-氧代基-4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-3-甲酸取代3-氰基苯甲酸制备。

实施例124：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}喹喔啉-2-甲酰胺(化合物223)

标题化合物是使用实施例110中所述的方法，用喹喔啉-2-甲酸取代3-氰基苯甲酸制备。

实施例125：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物224)

标题化合物是使用实施例110中所述的方法，用1H-吡唑-5-甲酸取代3-氰基苯甲酸制备。

实施例126：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(化合物225)

标题化合物是使用实施例110中所述的方法，用4-(三氟甲氧基)苯甲酸取代3-氰基苯甲酸制备。

实施例127：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}嘧啶-4-甲酰胺(化合物226)

标题化合物是使用实施例110中所述的方法，用嘧啶-4-甲酸取代3-氰基苯甲酸制备。

实施例128：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}哒嗪-3-甲酰胺(化合物227)

标题化合物是使用实施例110中所述的方法，用哒嗪-3-甲酸取代3-氰基苯甲酸制备。

实施例129：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物228)

标题化合物是使用实施例110中所述的方法，用6-甲基吡啶-3-甲酸取代3-氰基苯甲酸制备。

实施例130：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物229)

实施例130A：4-(苯甲基氨基)-2-氧代基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸盐酸盐

在环境温度下，将68D(20.7g，61.3mmol)和25％氢氧化钠水溶液(49.0mL，306mmol)于甲醇(200mL)和水(200mL)中的混合物搅拌24小时。浓缩混合物，并且用1N HCl酸化残留物。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，并空气干燥，得到16.4g呈黄色固体状的标题化合物。

实施例130B：1-氨基-4-(苯甲基氨基)双环[2.2.2]辛-2-酮三氟乙酸盐

向实施例130A(5.0g，16.14mmol)和草酰二氯(24.21mL，48.4mmol)于二氯甲烷(100mL)中的混合物中添加N,N-二甲基甲酰胺(0.250mL，3.23mmol)，并且在环境温度下搅拌悬浮液14小时。浓缩混合物，并且用乙醚/庚烷湿磨残留物。通过过滤收集沉淀并干燥，得到4.99g呈浅黄色固体状的粗产物，不经进一步纯化即用于下一步骤中。在0℃下，向叠氮化钠(0.832g，12.80mmol)于二噁烷(10mL)和水(10mL)中的混合物中添加粗4-(苯甲基氨基)-2-氧代基双环[2.2.2]辛烷-1-羰基氯(0.934g，3.2mmol)于二噁烷(30mL)中的悬浮液，并在环境温度下搅拌澄清橙色溶液30分钟。去除挥发性物质，得到呈灰白色固体状的粗物质，用50mL甲苯使其悬浮并在65℃下加热2小时以将其转化成异氰酸酯。接着，小心地添加3N HCl(40mL)，并在100℃下搅拌混合物3小时。在真空下去除挥发性物质，并且将残留物与甲醇一起搅拌并通过过滤去除无机盐。浓缩滤液，并且残留物通过HPLC(0～60％乙腈/0.1％三氟乙酸/水，在

实施例130C：N-[4-(苯甲基氨基)-2-氧代基双环[2.2.2]辛-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺

用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.398g，1.048mmol)处理实施例130B(0.66g，0.699mmol)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.179g，0.873mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.610mL，3.49mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物，并在环境温度下搅拌反应混合物15分钟。使反应混合物在水与二氯甲烷之间分配。浓缩有机层，并且残留物通过HPLC(15～100％乙腈/0.1％三氟乙酸/水，在

实施例130D：N-(4-氨基-2-氧代基双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺三氟乙酸盐

在氩气下，在环境温度下向Pd(OH)

实施例130E：N-(4-氨基-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺三氟乙酸

在环境温度下，将实施例130D(2.7g，6.01mmol)和硼氢化钠(0.455g，12.02mmol)于甲醇(40mL)中的悬浮液搅拌48小时。去除溶剂，并且残留物通过HPLC(20～100％乙腈/0.1％三氟乙酸/水，在

实施例130F：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺

用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.083g，0.219mmol)处理实施例130E(0.05g，0.146mmol)、5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸(0.029g，0.168mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.102mL，0.583mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物，并在环境温度下搅拌反应30分钟。在高真空下去除挥发性物质，并且残留物通过HPLC(10～95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水，在

实施例131：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺(化合物230)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用5-氟吡啶甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例132：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-氟苯甲酰胺(化合物231)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用4-氟苯甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例133：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-[(丙-2-基)氧基]苯甲酰胺(化合物232)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例134：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(二氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物233)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例135：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(化合物234)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例136：N-{(2R)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物235)

标题化合物通过对实施例96进行手性制备型超临界流体色谱(SFC)，作为自柱洗脱的第一个峰分离。制备型SFC是在THAR/Waters SFC 80系统上，在SuperChrom

实施例137：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物236)

标题化合物是使用实施例136中所述的方法，通过对实施例96进行手性制备型SFC，作为自柱洗脱的第二个峰分离。

实施例138：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-[(氧杂环丁烷-3-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺(化合物237)

实施例138A：6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)烟碱酸甲酯

在0℃下，经15分钟经由注射泵向6-氟烟碱酸甲酯(Combi-Blocks，0.5g，3.22mmol)和氧杂环丁烷-3-醇(Combi-Blocks，0.23mL，3.6mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中逐滴添加双(三甲基硅烷基)氨基钾(6.45mL，6.45mmol)(1M的四氢呋喃溶液)。使所述物质升温至环境温度并搅拌3小时。用饱和NaHCO

实施例138B：6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)烟碱酸

向实施例138A的产物(0.148g，0.71mmol)于甲醇(4.0mL)和水(2.0mL)中的溶液中添加NaOH(0.48g，6.0mmol)。使所述混合物在环境温度下搅拌30分钟，接着减压浓缩混合物并将其溶解于水中。用浓HCl将所述溶液酸化至约pH 6并且接着用CH

实施例138C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-[(氧杂环丁烷-3-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺

向实施例6C的产物(0.14g，0.35mmol)和实施例138B的产物(0.072g，0.37mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.25mL，1.40mmol)，随后添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(HATU，0.15g，0.39mmol)。使所述混合物在环境温度下搅拌2小时，接着用饱和NaHCO

实施例139：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物238)

将2,4-二甲基噻唑-5-甲酸(17mg，0.11mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，93mg，0.25mmol)混合于0.5mL N,N-二甲基乙酰胺中。添加实施例4A的产物(28mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(69μL，0.39mmol)。在环境温度下搅拌反应16小时，随后通过反相色谱法纯化：

实施例140：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(化合物239)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例141：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲酰胺(化合物240)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例142：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物241)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例143：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(甲氧基甲基)呋喃-2-甲酰胺(化合物242)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例144：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(化合物243)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例145：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-环丙基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物244)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例146：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(丙-2-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(化合物245)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例147：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物246)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例148：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-乙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(化合物247)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例149：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-环丙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺(化合物248)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例150：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲酰胺(化合物249)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例151：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-乙基呋喃-2-甲酰胺(化合物250)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例152：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺(化合物251)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例153：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物252)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例154：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-甲氧基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物253)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例155：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物254)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例156：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(丙-2-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(化合物255)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例157：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-环丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(化合物256)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例158：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物257)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例159：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物258)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例160：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酰胺(化合物259)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例161：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物260)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例162：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}嘧啶-4-甲酰胺(化合物261)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例163：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-氟吡啶-2-甲酰胺(化合物262)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例164：N

实施例164A：2-((3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)胺甲酰基)异烟碱酸

用实施例39B中所描述的反应条件，用实施例105的产物取代实施例39A的产物，得到标题化合物。

实施例164B：N

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用实施例164A的产物取代实施例12B的产物并用3,3-二氟环丁胺盐酸盐(PharmaBlock)取代实施例4A的产物，得到标题化合物。

实施例165：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-{[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物264)

实施例165A：{3-[2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}氨基甲酸叔丁酯

向(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock，1.1g，5.55mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中添加三乙胺(2.320mL，16.64mmol)，随后添加4-氯苯氧基乙酰氯(0.87mL，5.6mmol)。使混合物在环境温度下搅拌4小时。经由过滤分离所得固体，得到标题化合物(2.0g，5.45mmol，98％产率)。

实施例165B：N-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙酰胺三氟乙酸盐

在环境温度下，向实施例165A的产物(2g,5.45mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加三氟乙酸(8.40mL，109mmol)。使所述混合物在环境温度下搅拌2小时，接着减压浓缩并与甲苯共沸，得到标题化合物(1.5g，3.9mmol，72％产率)。

实施例165C：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-{[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺

用((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲基氨基)膦鎓六氟磷酸盐(V)(69.7mg，0.158mmol)处理实施例165B的产物(100mg，0.26mmol)、5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(Combi-Blocks，25.8mg，0.131mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.092mL，0.525mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物4小时并且接着减压浓缩。残留物经由HPLC(

实施例166：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-{[5-(4-氯苯基)-1,2-噁唑-3-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物265)

实施例166A：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-异硫氰酸根基双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺

用1,1'-硫羰基双(吡啶-2(1H)-酮)(122mg，0.525mmol)于二氯甲烷(2.5mL)中的溶液逐滴处理溶于二氯甲烷(0.5mL)中的实施例165B的产物(200mg，0.53mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.092mL，0.525mmol)，在环境温度下搅拌2小时并且接着减压浓缩。通过急骤色谱法(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(158mg，0.51mmol，97％产率)。MS(APCI

实施例166B：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-{[(1Z)-3-(4-氯苯基)-1-(甲基硫基)-3-氧代基丙-1-烯-1-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺

向溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的1-(4-氯苯基)乙酮(0.033mL，0.256mmol)中添加氢化钠(10.2mg，0.26mmol)，并在环境温度下搅拌混合物30分钟。逐滴添加实施例166A的产物(0.079g，0.26mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)中的溶液，并在环境温度下搅拌反应混合物2小时。添加碘甲烷(0.28mmol，0.018mL)，并使反应混合物在环境温度下搅拌2小时。减压浓缩混合物，得到标题化合物(0.12g，0.25mmol，98％产率)，不经纯化即使用或表征。

实施例166C：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-{[5-(4-氯苯基)-1,2-噁唑-3-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺

用50％羟胺水溶液(0.066mL，1.0mmol)处理溶于乙醇(1mL)中的实施例166B的产物(0.12g，0.25mmol)。在100℃下搅拌反应2小时并且接着减压浓缩。残留物通过HPLC(

实施例167：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-环丙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物266)

将5-环丙基吡嗪-2-甲酸(AniChem，20mg，0.122mmol)与二氯甲烷(1mL)一起搅拌并添加草酰氯(2.0M的二氯甲烷溶液，0.61mL)，随后添加一滴N,N-二甲基甲酰胺。在环境温度下搅拌5分钟后，减压浓缩反应混合物并向所得残留物中添加实施例4A的产物(35mg，0.12mmol)于吡啶(1mL)中的溶液。在环境温度下搅拌所得混合物30分钟并减压浓缩。将残留物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，经由玻璃微纤维粉过滤并且接着通过制备型HPLC[Waters XBridge

实施例168：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(呋喃-2-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物267)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例169：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-甲基嘧啶-2-甲酰胺(化合物268)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例170：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(乙基氨基)吡啶-2-甲酰胺(化合物269)

实施例170A：5-(乙基氨基)吡啶甲酸乙酯

将乙胺(2.0M的四氢呋喃溶液，6mL)和5-氟吡啶-2-甲酸乙酯(FluoroChem，150mg，0.887mmol)组合于20mL微波管中。在

实施例170B：5-(乙基氨基)吡啶甲酸,三氟乙酸

用实施例49C中所描述的反应条件，用实施例170A的产物取代实施例49B的产物，得到标题化合物的钠盐，通过制备型HPLC[YMCTriArt

实施例170C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(乙基氨基)吡啶-2-甲酰胺

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用实施例170B的产物取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物，得到标题化合物。

实施例171：N

实施例171A：5-(乙基胺甲酰基)吡啶甲酸甲酯

用实施例167中所描述的反应和纯化条件，用6-(甲氧基羰基)烟碱酸(Combi-Blocks)取代5-环丙基吡嗪-2-甲酸并用乙胺取代实施例4A的产物，得到标题化合物。MS(ESI

实施例171B：N

用实施例52中所描述的反应和纯化条件，用实施例171A的产物取代实施例49A的产物，得到标题化合物。

实施例172：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-{[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物271)

在50℃下，将4-氯苯甲酰肼(0.038g，0.220mmol)和实施例166A的产物(0.068g，0.220mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液搅拌3小时并逐滴添加浓硫酸(0.24mL，4.40mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物16小时，接着用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭，并用二氯甲烷(2×5mL)萃取。有机层经硅藻土干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过HPLC(

实施例173：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-甲基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(化合物272)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用5-甲基异噁唑-3-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例174：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-甲基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(化合物273)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例175：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺(化合物274)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用3-甲氧基吡嗪-2-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例176：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物275)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例177：2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}胺甲酰基)吡啶-4-甲酸(化合物276)

用实施例39B中所描述的反应条件，用实施例105的产物取代实施例39A的产物，得到标题化合物的钠盐，通过HPLC[YMC TriArt

实施例178：N-{3-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物277)

实施例178A：N-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰胺

用实施例63C中所描述的反应和纯化条件，用(3,4-二氟苯氧基)乙酸(Combi-Blocks)取代5-甲基吡嗪-2-甲酸，并用先前所述的pH 10缓冲液取代0.1％三氟乙酸缓冲液用于制备型HPLC，得到标题化合物。MS(ESI

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用6-(三氟甲氧基)烟碱酸(Oakwood)取代实施例12B的产物并且用实施例178A的产物取代实施例4A的产物，得到标题化合物。

实施例179：5-(二氟甲基)-N-{3-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物278)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例180：4-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}胺甲酰基)吡啶-2-甲酸乙酯(化合物279)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例181：4-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}胺甲酰基)吡啶-2-甲酸(化合物280)

将实施例180的产物(84mg，0.18mmol)溶解于甲醇(2mL)中。添加氢氧化钠水溶液(2.5M，0.29mL)，并且在环境温度下搅拌所得混合物10分钟。向所得悬浮液中添加HCl溶液(3.0M的二噁烷溶液，0.273mL)，并且所得澄清溶液经由微纤维玻璃料过滤并且通过制备型HPLC[YMC TriArt

实施例182：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(2-羟基乙基)吡啶-2-甲酰胺(化合物281)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例183：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(2-羟基乙基)吡啶-2-甲酰胺(化合物282)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例184：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-[(E)-2-环丙基乙烯基]吡啶-2-甲酰胺(化合物283)

实施例184A：(E)-5-(2-环丙基乙烯基)吡啶甲酸叔丁酯

用实施例39A中所描述的反应和纯化条件，用(E)-2-环丙基乙烯基硼酸频哪醇酯(Aldrich)取代3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯并且用5-溴吡啶甲酸叔丁酯(Combi-Blocks)取代2-溴噁唑-5-甲酸酯，得到标题化合物。MS(ESI

实施例184B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-[(E)-2-环丙基乙烯基]吡啶-2-甲酰胺

将实施例184A的产物(20mg，0.082mmol)溶解于三氟乙酸(1mL，13mmol)中并在环境温度下搅拌10分钟。真空浓缩反应混合物并向所得残留物中依序添加实施例6C的产物(42mg，0.08mmol)、三乙胺(0.068mL，0.49mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(33mg，0.09mmol，HATU)。在环境温度下搅拌混合物30分钟。所得溶液经由微纤维玻璃料过滤并且通过制备型HPLC[WatersXBridge

实施例185：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-{[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物284)

在90℃下，将实施例165B的产物(50mg，0.13mmol)、5-氯-3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑(29.7mg，0.14mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.069mL，0.39mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)中的溶液搅拌2小时并减压浓缩。残留物通过HPLC

实施例186：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物285)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例187：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3,5-二甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物286)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用3,5-二甲基吡嗪-2-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例188：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-{[5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物287)

实施例188A：3-氯-5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑

在冰浴中冷却5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-胺(0.25g，1.29mmol)于浓盐酸(2.0mL，64.4mmol)中的溶液并用亚硝酸钠(0.18g，2.6mmol)于水(0.5mL)中的溶液处理。在浴中搅拌反应1小时并且接着在环境温度下搅拌2小时。用乙酸乙酯(10mL)萃取反应混合物并用水(2×10mL)洗涤。有机层经硅藻土干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(30mg，0.14mmol，11％产率)。MS(APCI

实施例188B：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-{[5-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺三氟乙酸盐

在100℃下，将实施例165B的产物(50mg，0.13mmol)、实施例188A的产物(30mg，0.14mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.069mL，0.39mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)中的溶液搅拌24小时并且接着使其冷却至环境温度并减压浓缩。残留物通过HPLC(

实施例189：N

用实施例167中所描述的反应和纯化条件，用实施例181的产物取代5-环丙基吡嗪-2-甲酸并且用乙醇胺取代实施例4A的产物，得到标题化合物。

实施例190：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(2-环丙基乙基)吡啶-2-甲酰胺(化合物289)

实施例190A：5-(2-环丙基乙基)吡啶甲酸叔丁酯:(E)-5-(2-环丙基乙烯基)吡啶甲酸叔丁酯(3:1)

向密封管(5mL)装入实施例184A的产物(50mg，0.204mmol)、钯/碳(Aldrich，10重量％-湿载体，1mg，0.47μmol)、甲酸铵(90mg，1.43mmol)和乙醇(4.0mL)。所述管被密封并在45℃下搅拌1小时并且接着在100℃下搅拌1小时，并在90℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却至环境温度，经由微纤维玻璃料过滤，减压浓缩，并且所得残留物经由急骤色谱法(SiO

实施例190B：5-(2-环丙基乙基)吡啶甲酸,0.15三甲胺

将实施例190A的产物(32mg，0.13mmol)溶解于三氟乙酸(1mL，13mmol)中并在50℃下搅拌30分钟。真空浓缩反应混合物，将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，经由玻璃微纤维粉过滤并且通过制备型HPLC[YMC TriArt

实施例190C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(2-环丙基乙基)吡啶-2-甲酰胺

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用实施例190B的产物取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物，得到标题化合物。

实施例191：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-乙基-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物290)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例192：5-(2-环丙基乙基)-N-{3-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物291)

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用实施例190B的产物取代实施例12B的产物并且用实施例178A的产物取代实施例4A的产物，得到标题化合物。

实施例193：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-乙基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物292)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例194：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-丙基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物293)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例195：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-乙基-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物294)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例196：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物295)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例197：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.1.1]己-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物296)

实施例197A：{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.1.1]己-1-基}氨基甲酸苯甲酯

将N,N-二甲基甲酰胺(9.9mL)、三乙胺(0.97mL，6.93mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.489g，1.29mmol，HATU)依序添加至(4-氨基双环[2.1.1]己-1-基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐(MacroChem，0.28g，0.99mmol)和2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(Aldlab Chemicals，0.223g，1.09mmol)的混合物中。接着在环境温度下搅拌反应混合物1小时。所得溶液经由微纤维玻璃料过滤并且通过制备型HPLC[Waters XBridge

实施例197B：N-(4-氨基双环[2.1.1]己-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺三氟乙酸盐

将实施例197A的产物(110mg，0.254mmol)溶解于三氟乙酸(2.0mL，26.0mmol)中并在密封管中，在80℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至环境温度并且接着真空浓缩。将所得残留物溶解于甲醇(3.0mL)中，经由微纤维玻璃料过滤并通过制备型HPLC[YMCTriArt

实施例197C：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.1.1]己-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺

将N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、三乙胺(0.081mL，0.58mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(48mg，0.126mmol，HATU)依序添加至实施例197B的产物(40mg，0.097mmol)和5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸(Manchester，16.9mg，0.097mmol)的混合物中。接着在环境温度下搅拌反应混合物0.5小时。所得溶液经由微纤维玻璃料过滤并且通过制备型HPLC[WatersXBridge

实施例198：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.1.1]己-1-基}-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物297)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例199：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.1.1]己-1-基}-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物298)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例200：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物299)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例201：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物300)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例202：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物301)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例203：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(化合物302)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例204：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3,5-二甲氧基苯甲酰胺(化合物303)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例205：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}呋喃-2-甲酰胺(化合物304)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例206：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}呋喃-3-甲酰胺(化合物305)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例207：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}噻吩-3-甲酰胺(化合物306)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例208：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物307)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例209：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物308)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例210：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物309)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例211：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物310)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例212：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物311)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例213：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-甲酰胺(化合物312)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例214：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺(化合物313)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例215：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-8-甲基-4-氧代基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物314)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例216：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-氧代基-4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-3-甲酰胺(化合物315)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例217：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-丙氧基苯甲酰胺(化合物316)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例218：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物317)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例219：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1H-吲唑-3-甲酰胺(化合物318)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例220：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺(化合物319)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例221：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物320)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例222：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(化合物321)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例223：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-羟基吡啶-3-甲酰胺(化合物322)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例224：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-乙基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物323)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例225：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.1.1]己-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物324)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例226：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-胺磺酰基吡啶-3-甲酰胺(化合物325)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例227：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物326)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例228：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-环丙基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物327)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用3-环丙基-1,2-噁唑-5-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例229：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺(化合物328)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用2,1-苯并噁唑-3-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例230：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物329)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例231：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物330)

标题化合物是使用实施例68中所述的方法，用3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酸取代吡啶甲酸制备。

实施例232：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-环丙基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物331)

标题化合物是使用实施例68中所述的方法，用3-环丙基-1,2-噁唑-5-甲酸取代吡啶甲酸制备。

实施例233：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺(化合物332)

标题化合物是使用实施例68中所述的方法，用2,1-苯并噁唑-3-甲酸取代吡啶甲酸制备。

实施例234：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.1.1]己-1-基}-4-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物333)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例235：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-丙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物334)

实施例235A：5-丙基吡嗪-2-甲酸甲酯

向20mL密封管中装入5-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(Ark Pharm，4.0g，1.84mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.025g，0.028mmol)、三(2-呋喃基)膦(0.026g，0.111mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(4.6mL)。用氮气流净化所述管2分钟，密封并在环境温度下搅拌。经由套管针经2分钟逐滴添加溴化丙基锌(II)(0.5M的四氢呋喃溶液，5.16mL)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时，并且接着用水(0.5mL)淬灭。短暂减压浓缩所得混合物以去除大部分四氢呋喃溶剂。所得溶液经由微纤维玻璃料过滤并且通过反相急骤色谱法[150g

实施例235B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-丙基吡嗪-2-甲酰胺

用实施例52中所描述的反应和纯化条件，用实施例235A的产物取代实施例49A的产物，得到标题化合物。

实施例236：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(2-氰基乙基)吡啶-2-甲酰胺(化合物335)

实施例236A：5-(2-氰基乙基)吡啶甲酸叔丁酯

向20mL密封管中装入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.049g，0.053mmol)、三叔丁基膦鎓四氟硼酸盐(Strem，0.037g，0.127mmol)、5-溴吡啶甲酸叔丁酯(Combi-Blocks，0.456g，1.767mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(8.8mL)。用氮气流净化所述管2分钟，密封并在环境温度下搅拌。经由套管针经2分钟逐滴添加溴化2-氰基乙基锌(0.5M的四氢呋喃溶液，4.77mL)。在环境温度下搅拌反应混合物6小时并且接着在75℃下搅拌18小时。将反应物冷却至环境温度并用水(0.5mL)淬灭，并且短暂减压浓缩所得混合物以去除大部分四氢呋喃溶剂。所得溶液经由微纤维玻璃料过滤并且通过反相急骤色谱法[150g

实施例236B：5-(2-氰基乙基)吡啶甲酸

用实施例190B中所描述的反应和纯化条件，用实施例236A的产物取代实施例190A的产物并且用0.1％三氟乙酸缓冲液取代0.1％三甲基胺缓冲液用于制备型HPLC，得到标题化合物。MS(ESI

实施例236C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(2-氰基乙基)吡啶-2-甲酰胺

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用实施例236B的产物取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物，得到标题化合物。

实施例237：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.1.1]己-1-基}-5-(2-氰基乙基)吡啶-2-甲酰胺(化合物336)

用实施例197C中所描述的反应和纯化条件，用实施例236B的产物取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸，得到标题化合物.。

实施例238：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.1.1]己-1-基}-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物337)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例239：3-叔丁基-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物338)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例240：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-苯基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物339)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例241：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物340)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例242：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-甲酰胺(化合物341)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例243：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-甲基-4-氧代基-3,4-二氢喹唑啉-7-甲酰胺(化合物342)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例244：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物343)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例245：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-苯基-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物344)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例246：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物345)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例247：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺(化合物346)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例248：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1,3-苯并噁唑-2-甲酰胺(化合物347)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例249：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-(2-甲基丙基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物348)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例250：N-{4-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物349)

实施例250A：N-(4-氨基-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰胺盐酸盐

标题化合物是使用实施例68F-68I中所述的方法，用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸制备。

实施例250B：N-{4-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺

标题化合物是使用实施例68中所述的方法，用实施例250A取代实施例68I并且用5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸取代吡啶甲酸制备。

实施例251：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-(丙-2-基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物350)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例252：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-乙氧基苯甲酰胺(化合物351)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例253：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(二氟甲基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物352)

实施例253A：(3-{[5-(二氟甲基)吡嗪-2-羰基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸(ArkPharm)取代实施例12B的产物并且用(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock)取代实施例4A的产物，得到标题化合物。MS(ESI

实施例253B：(3-{[5-(二氟甲基)吡嗪-2-羰基](甲基)氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯

向溶于N,N-二甲基乙酰胺(3mL)中的实施例253A的产物(103mg，0.291mmol)中一次性添加氢化钠(60％于矿物油中的分散液，15.4mg，0.385mmol)，随后添加四氢呋喃(2mL)。在环境温度下搅拌5分钟后，一次性添加碘甲烷(0.029mL，0.465mmol)。1小时后，用水(1mL)淬灭反应，并且短暂减压浓缩所得溶液，直至留下不到4mL体积。接着经由微纤维玻璃料过滤混合物并且通过制备型HPLC[Waters XBridge

实施例253C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(二氟甲基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺

用实施例184B中所描述的反应和纯化条件，用实施例253B的产物取代实施例184A的产物并且用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(Aldlab Chemicals)取代实施例6C的产物，得到标题化合物。

实施例254：3-叔丁基-N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物353)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用3-叔丁基-1,2-噁唑-5-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例255：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(化合物354)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例256：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-N,3-二甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物355)

实施例256A：{3-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-羰基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}氨基甲酸叔丁酯

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用3-甲基异噁唑-5-甲酸(Alfa Aesar)取代实施例12B的产物并且用(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock)取代实施例4A的产物，得到标题化合物。MS(ESI

实施例256B：{3-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-羰基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}氨基甲酸叔丁酯

用实施例253B中所描述的反应和纯化条件，用实施例256A的产物取代实施例253A的产物，得到标题化合物。MS(ESI

实施例256C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-N,3-二甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺

用实施例184B中所描述的反应和纯化条件，用实施例256B的产物取代实施例184A的产物，并且用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(Aldlab Chemicals)取代实施例6C的产物，得到标题化合物。

实施例257：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.1.1]己-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物356)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例258：N-{(3R)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物357)

标题化合物是使用实施例136中所述的方法，通过对实施例227进行手性制备型SFC，作为自柱洗脱的第一个峰分离。

实施例259：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物358)

标题化合物是使用实施例136中所述的方法，通过对实施例227进行手性制备型SFC，作为自柱洗脱的第二个峰分离。

实施例260：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物359)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例261：N-{3-[(1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺(化合物360)

用实施例264中所描述的反应和纯化条件，用2-氯苯并[d]噁唑取代2-氯-4-苯基嘧啶，得到标题化合物。

实施例262：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物361)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例263：N-(3-{[(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰基](甲基)氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)-5-(二氟甲基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物362)

实施例263A：(3-(5-(二氟甲基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在实施例253B中进行制备型HPLC纯化也得到此标题化合物。MS(ESI

实施例263B：N-(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-甲基乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)-5-(二氟甲基)-N-甲基吡嗪-2-甲酰胺

用实施例184B中所描述的反应和纯化条件，用实施例263A的产物取代实施例184A的产物，并且用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(Aldlab Chemicals)取代实施例6C的产物，得到标题化合物。

实施例264：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(4-苯基嘧啶-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物363)

在70℃下，将实施例6C的产物(40mg，0.100mmol)、2-氯-4-苯基嘧啶(23mg，0.120mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(49.3mg，0.381mmol)于二甲亚砜(0.5mL)中的混合物加热3天。所得溶液经由微纤维玻璃料过滤并且通过制备型HPLC[Waters XBridge

实施例265：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物364)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例266：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物365)

实施例266A：3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯

在0℃下，经由注射泵经40分钟向3-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(BellenChem；1g，5.95mmol)于CH

实施例266B：3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸

向实施例266A的产物(1g，5.26mmol)于甲醇(20mL)和水(10.0mL)中的溶液中添加NaOH(2.52g，31.6mmol)。使所述混合物在环境温度下搅拌90分钟，并且接着减压浓缩混合物并将其溶解于水中。用浓HCl将所述溶液酸化至约pH 3，并且经由过滤分离所得沉淀，得到标题化合物(0.61g，3.5mmol，66％产率)。

实施例266C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

向实施例4A的产物(0.145g，0.509mmol)和实施例266B的产物(0.099g，0.56mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物中添加三乙胺(0.28mL，2.04mmol)，随后添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(HATU，0.213g，0.560mmol)。使所述混合物在环境温度下搅拌14小时，接着用饱和NaHCO

实施例267：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-氰基苯甲酰胺(化合物366)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例268：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物367)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例269：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物368)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例270：N-{3-[(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺(化合物369)

用实施例264中所描述的反应和纯化条件，用2,5-二氯苯并噁唑取代2-氯-4-苯基嘧啶，得到标题化合物。

实施例271：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[4-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物370)

用实施例264中所描述的反应和纯化条件，用2-氯-4-(4-氯苯基)嘧啶取代2-氯-4-苯基嘧啶，得到标题化合物。

实施例272：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-氰基-3-氟苯甲酰胺(化合物371)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例273：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-氟双环[2.2.2]辛-1-基}-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物372)

实施例273A：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯

向实施例68F的产物(350mg，0.88mmol)于CH

实施例273B：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-氟双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯

在0℃下，向实施例273A的产物(185.0mg，0.463mmol)于CH

实施例273C：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-氟双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸

向实施例273B的产物(0.120g，0.30mmol)于甲醇(1.5mL)和四氢呋喃(1.5mL)中的溶液中添加氢氧化锂(0.021g，0.90mmol)于水(0.5mL)中的溶液。搅拌混合物16小时。蒸发大部分挥发性物质。用1mL水稀释残留溶液并用2.5N HCl处理，直至出现白色悬浮液。通过过滤收集悬浮液，用水洗涤，并用真空烘箱干燥，得到标题化合物(88.9mg，0.24mmol，80％产率)。MS(ESI

实施例273D：N-(4-氨基-3-氟双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺

向实施例273C的产物(1.00g，2.68mmol)于甲苯(40mL)中的悬浮液中添加三乙胺(0.93mL，6.69mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.87mL，4.01mmol)。在110℃下加热混合物1小时。冷却后，用3N HCl(40mL)处理反应混合物并搅拌16小时。通过过滤收集有机层中的悬浮液，并且接着用水和乙醚洗涤。使固体悬浮于饱和NaHCO

实施例273E：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-氟双环[2.2.2]辛-1-基}-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺

将实施例273D的产物(50.0mg，0.16mmol)、6-(三氟甲基)烟碱酸(30.5mg，0.16mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU，66.2mg，0.17mmol)和三乙胺(0.030mL，0.22mmol)于四氢呋喃(1.5mL)中的混合物搅拌16小时。用饱和NaHCO

实施例274：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-氟双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物373)

用实施例273E中所描述的反应，用5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸取代6-(三氟甲基)烟碱酸，得到标题化合物。

实施例275：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-氟双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物374)

用实施例273E中所描述的反应，用3-甲基异噁唑-5-甲酸取代6-(三氟甲基)烟碱酸，得到标题化合物。

实施例276：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物375)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例277：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺基}双环[1.1.1]戊-1-基)-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物376)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例278：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺基}双环[1.1.1]戊-1-基)-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物377)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例279：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺基}双环[1.1.1]戊-1-基)-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物378)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例280：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺基}双环[1.1.1]戊-1-基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物379)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例281：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-(三氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物380)

实施例281A：(E)-2,2,2-三氟乙醛肟

在0℃下，向羟胺盐酸盐(3.70g，53.3mmol)和2,2,2-三氟-1-甲氧基乙醇(6.3g，48.4mmol)于水(20mL)和甲醇(25mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(50重量％，9mL，48.4mmol)。接着使反应混合物升温至20℃，同时搅拌16小时。添加庚烷(50mL)，并分离各层。接着通过添加盐酸(6M水溶液，30mL)酸化水层并且接着用乙醚(2×100mL)萃取。合并有机萃取物并经无水Na

实施例281B：(Z)-2,2,2-三氟-N-羟基乙酰亚胺酰基溴化物

在0℃下，向实施例281A(16g，35.4mmol，25％纯度)于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(150mL)中的溶液中分数份添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(9.45g，53.1mmol)。接着使反应混合物升温至20℃，同时搅拌16小时。用水(1000mL)稀释反应混合物并用甲基叔丁基醚(3×350mL)萃取。用盐水(3×200mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水Na

实施例281C：(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲醇

将实施例281B(7.5g，22.3mmol，57％纯度)和丙-2-炔-1-醇(3.75g，66.8mmol)组合于甲苯(50mL)中。在20℃下，经由注射泵经16小时将Na

实施例281D：3-(三氟甲基)异噁唑-5-甲酸

在0℃下，向实施例281C(16g，14.36mmol)于丙酮(120mL)中的溶液中逐滴添加琼斯氏试剂(Jone’s reagent)(55mL，14.4mmol)。在20℃下再搅拌混合物12小时。接着，将甲醇(50mL)添加至混合物中，并搅拌混合物1小时。用水(500mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(5×100mL)萃取。用饱和NaHCO

实施例281E：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-(三氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例282：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物381)

实施例282A:2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶

在100℃下，将2,4-二氯嘧啶(149mg，1mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(208mg，1.000mmol)、肆(三苯基膦)钯(0)(57.8mg，0.050mmol)于1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.25mL)中的混合物加热18小时。冷却至环境温度后，用乙酸乙酯(100mL)稀释混合物，用水(40mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na

实施例282B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺

用实施例264中所描述的反应和纯化条件，用实施例282A的产物取代2-氯-4-苯基嘧啶，得到标题化合物(0.016g，0.036mmol，16％产率)。

实施例283：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-({4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)双环[1.1.1]戊-1-基]乙酰胺(化合物382)

实施例283A：2-氯-4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶

用实施例282A中所描述的反应和纯化条件，用1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑取代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，得到标题化合物。

实施例283B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-({4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基}氨基)双环[1.1.1]戊-1-基]乙酰胺

用实施例264中所描述的反应和纯化条件，用实施例283A取代2-氯-4-苯基嘧啶，得到标题化合物。

实施例284：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(4-乙氧基-6-甲基嘧啶-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物383)

用实施例264中所描述的反应和纯化条件，用2-氯-4-乙氧基-6-甲基-嘧啶取代2-氯-4-苯基嘧啶，得到标题化合物。

实施例285：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(7-氯喹啉-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物384)

实施例285A：{3-[(7-氯喹啉-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}氨基甲酸叔丁酯

使(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock，800.0mg，4.04mmol)、4-溴-7-氯喹啉(979mg，4.04mmol)、(R)-(+)-(1,1′-联萘-2,2′-二基)双(二苯基膦)((R)-BINAP，201mg，0.323mmol)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)

实施例285B：N

将实施例285A的产物(0.63g，1.75mmol)和三氟乙酸(1.35mL，17.5mmol)于CH

实施例285C：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(7-氯喹啉-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺

将实施例285B的产物(45.0mg，0.135mmol)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(30.4mg，0.15mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU，61.7mg，0.162mmol)和三乙胺(0.075mL，0.54mmol)于四氢呋喃(1.5mL)中的混合物搅拌4小时。用水和盐水处理反应混合物并用乙酸乙酯(2×)萃取。浓缩合并的有机层并通过反相HPLC纯化(参见实施例273E中的方案)，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物(52.4mg，0.096mmol，69％产率)。

实施例286：N-{3-[(7-氯喹啉-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙酰胺(化合物385)

用实施例285C中所描述的反应，用2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸，得到标题化合物。

实施例287：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(化合物386)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例288：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-甲酰胺(化合物387)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例289：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物388)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例290：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物389)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例291：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(环丙基氨基)吡啶-2-甲酰胺(化合物390)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例292：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-{[(环丙烷羰基)氨基]甲基}吡啶-2-甲酰胺(化合物391)

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用环丙烷甲酸取代12B的产物并且用实施例94的产物取代实施例4A的产物，得到标题化合物。

实施例293：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-(4-氯苯基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物392)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例294：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物393)

向实施例4A(60mg，0.21mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.18mL，1.05mmol)和2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(37.8mg，0.22mmol)。在80℃下搅拌反应混合物72小时。接着混合物用制备型HPLC[Waters XBridge

实施例295：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物394)

用实施例264中所描述的反应和纯化条件，用4-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪取代2-氯-4-苯基嘧啶，得到标题化合物。

实施例296：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物395)

实施例296A：N-{3-[(6-溴吡嗪-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺

向实施例4A的产物(100mg，0.35mmol)于二噁烷(1mL)中的溶液中添加2,6-二溴吡嗪(251mg，1.05mmol)、Pd

实施例296B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[6-(4-氯苯基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺

向实施例296A的产物(70mg，0.16mmol)于1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中添加(4-氯苯基)硼酸(24.8mg，0.16mmol)、Pd(Ph

实施例297：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-氧代基-2H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺(化合物396)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例298：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-(2-甲氧基苯基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物397)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用3-(2-甲氧基苯基)-1,2-噁唑-5-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例299：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[6-(4-氯苯基)吡啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物398)

实施例299A：N-{3-[(6-溴吡啶-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺

用实施例296A中所描述的反应和纯化条件，用2,6-二溴吡啶取代2,6-二溴吡嗪，得到标题化合物。MS(ESI

实施例299B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[6-(4-氯苯基)吡啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺

用实施例296B中所描述的反应和纯化条件，用实施例299A的产物取代实施例296A的产物，得到标题化合物。

实施例300：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺基}双环[1.1.1]戊-1-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物399)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例301：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺基}双环[1.1.1]戊-1-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物400)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例302：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺基}双环[1.1.1]戊-1-基)-4-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物401)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例303：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-氧代基-1λ

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例304：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-氧代基-1λ

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例305：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物404)

用实施例294中所描述的反应和纯化条件，用2-溴-5-苯基-1,3,4-噁二唑取代2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑，得到标题化合物。

实施例306：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-乙基-2-氧代基-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺(化合物405)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例307：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(丙-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(化合物406)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例308：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-氧代基-2H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺(化合物407)

实施例308A：N-[(3S)-4-氨基-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺三氟乙酸盐

标题化合物是通过对实施例68I进行手性制备型SFC，作为从柱洗脱的第二个峰分离，随后反相HPLC纯化，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物。制备型SFC(超临界流体色谱)是在Thar 200制备型SFC(SFC-5)系统上，使用

实施例308B：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-氧代基-2H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺

用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(94mg，0.246mmol)处理实施例308A(75mg，0.164mmol)、2-氧代基-2H-色烯-6-甲酸(37.5mg，0.197mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.143mL，0.821mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物，并在环境温度下搅拌反应混合物16小时。浓缩反应混合物，并且残留物通过HPLC(20～100％乙腈/0.1％三氟乙酸/水，在

实施例309：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-环己基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物408)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用3-环己基-1,2-噁唑-5-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例310：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-(2,6-二氟苯基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物409)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用3-(2,6-二氟苯基)-1,2-噁唑-5-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例311：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-[(4-氯苯基)甲基]-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物410)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用3-[(4-氯苯基)甲基]-1,2-噁唑-5-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例312：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-羟基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物411)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用3-羟基-1,2-噁唑-5-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例313：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-甲基-4H-咪唑并[4,5-c][1,2]噁唑-3-甲酰胺(化合物412)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用4-甲基-4H-咪唑并[4,5-c][1,2]噁唑-3-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例314：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物413)

标题化合物是使用实施例308中所述的方法，用3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸取代2-氧代基-2H-色烯-6-甲酸制备。

实施例315：3-氯-N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物414)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用3-氯-1,2-噁唑-5-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例316：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[4-(4-氯苯基)吡啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物415)

实施例316A：N-{3-[(4-溴吡啶-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺

用实施例296A中所描述的反应和纯化条件，用2,4-二溴吡啶取代2,6-二溴吡嗪，得到标题化合物。

实施例316B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[4-(4-氯苯基)吡啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺

用实施例296B中所描述的反应和纯化条件，用实施例316A的产物取代实施例296A的产物，得到标题化合物。

实施例317：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[5-氯-6-氧代基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物416)

用实施例264中所描述的反应和纯化条件，用4,5-二氯-2-(2,2,2-三氟乙基)哒嗪-3(2H)-酮取代2-氯-4-苯基嘧啶，得到作为主要产物(第一部分)的标题化合物。

实施例318：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[5-氯-3-氧代基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢哒嗪-4-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物417)

用实施例264中所描述的反应和纯化条件，用4,5-二氯-2-(2,2,2-三氟乙基)哒嗪-3(2H)-酮取代2-氯-4-苯基嘧啶，得到作为次要产物(第二部分)的标题化合物。

实施例319：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺基}双环[1.1.1]戊-1-基)吡啶-4-甲酰胺(化合物418)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例320：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-(羟基甲基)苯甲酰胺(化合物419)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例321：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-[(环丁基甲基)(甲基)氨基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物420)

实施例321A：5-((环丁基甲基)(甲基)氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯

在密封管中，将二噁烷(10mL)添加至5-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(ArkPharm，400mg，1.84mmol)、(环丁基甲基)甲胺盐酸盐(ChemBridge，238mg，2.4mmol),双(三叔丁基膦)钯(0)(Strem，94mg，0.184mmol)和碳酸铯(1.2g，3.69mmol)中的混合物中。密封所述管并脱气三次并且每次回填氮气。在95℃下搅拌反应混合物18小时，冷却至环境温度，并经由硅藻土包过滤。再用N,N-二甲基甲酰胺(3mL)还冲洗滤饼，并且所得滤液经由微纤维玻璃料过滤并且通过制备型HPLC[YMCTriArt

实施例321B：5-((环丁基甲基)(甲基)氨基)吡嗪-2-甲酸

用实施例181中所描述的反应和纯化条件，用实施例321A的产物取代实施例180的产物，得到标题化合物。MS(ESI

实施例321C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-[(环丁基甲基)(甲基)氨基]吡嗪-2-甲酰胺

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用实施例321B的产物取代实施例12B的产物并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物，得到标题化合物。

实施例322：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物421)

用实施例294中所描述的反应和纯化条件，用2-溴-5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑取代2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑，得到标题化合物。

实施例323：2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]-N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物422)

实施例323A：{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}氨基甲酸叔丁酯

在65℃下，将4-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪(141mg，0.84mmol)、(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(283mg，1.428mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(244mg，1.890mmol)于二甲亚砜(0.5mL)中的混合物搅拌6天。所得溶液经由微纤维玻璃料过滤并且通过制备型HPLC[Waters XBridge

实施例323B：N

在环境温度下，将实施例323A的产物(144mg，0.437mmol)和三氟乙酸(997mg，8.74mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物搅拌1小时。减压浓缩混合物，得到标题化合物(0.25g，0.438mmol，100％产率)。

实施例323C：2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]-N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺

向实施例323B的产物(0.036g，0.063mmol)、实施例29B的产物(0.015g，0.063mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.073g，0.568mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.031g，0.082mmol，HATU)。在环境温度下搅拌混合物0.5小时。所得溶液经由微纤维玻璃料过滤并且通过制备型HPLC[WatersXBridge

实施例324：N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酰胺(化合物423)

用实施例323中所描述的反应和纯化条件，用2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙酸取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)乙酸，得到标题化合物。

实施例325：N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酰胺(化合物424)

用实施例323中所描述的反应和纯化条件，用2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙酸取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)乙酸，得到标题化合物。

实施例326：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(二氟甲基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺(化合物425)

实施例326A：5-(二氟甲基)噻唑-2-甲酸乙酯

将溶于CH

实施例326B：5-(二氟甲基)噻唑-2-甲酸钾

在0℃下，向实施例326A的产物(0.4g,2.05mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中分数份添加三甲基硅烷醇钾(0.28g，2.15mmol)，并在20℃下使混合物搅拌4小时。接着减压浓缩混合物，得到标题化合物(0.47g，2.03mmol，80％产率)。MS(ESI

实施例326C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(二氟甲基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺

向实施例4A的产物(0.13g，0.46mmol)和实施例326B的产物(0.105g，0.48mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中添加三乙胺(0.48mL，3.42mmol)，随后添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(HATU，0.19g，0.50mmol)。使所述混合物在环境温度下搅拌16小时并且接着使其在饱和NaHCO

实施例327：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物426)

用实施例264中所描述的反应和纯化条件，用7-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶取代2-氯-4-苯基嘧啶，得到标题化合物。

实施例328：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物427)

实施例328A：N-{3-[(2-溴嘧啶-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺

用实施例296A中所描述的反应和纯化条件，用2,4-二溴嘧啶取代2,6-二溴吡嗪，得到标题化合物。MS(ESI

实施例328B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺

用实施例296B中所描述的反应和纯化条件，用实施例328A的产物取代实施例296A的产物，得到标题化合物。

实施例329：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物428)

用实施例294中所描述的反应和纯化条件，用5,7-二氯咪唑并[1,2-c]嘧啶取代2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑，得到标题化合物。

实施例330：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物429)

实施例330A：2-氯-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶

用实施例282A中所描述的反应和纯化条件，用1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑取代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，得到标题化合物。

实施例330B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺

用实施例264中所描述的反应和纯化条件，用实施例330A取代2-氯-4-苯基嘧啶，得到标题化合物。

实施例331：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-[(1E)-3-羟基-3-甲基丁-1-烯-1-基]吡啶-2-甲酰胺(化合物430)

实施例331A：(E)-4-(3-羟基-3-甲基丁-1-烯-1-基)吡啶甲酸甲酯

用实施例39A中所描述的反应和纯化条件，用(E)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)丁-3-烯-2-醇(ArkPharm)取代3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯，用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Aldrich，0.1eq)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(Aldrich，0.2eq)取代[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，和用4-溴吡啶甲酸甲酯(Combi-Blocks)取代2-溴噁唑-5-甲酸乙酯，得到标题化合物。MS(ESI

实施例331B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-[(1E)-3-羟基-3-甲基丁-1-烯-1-基]吡啶-2-甲酰胺

用实施例51B中所描述的反应和纯化条件，用实施例331A的产物取代实施例51A的产物，得到标题化合物。

实施例332：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物431)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例333：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(3-羟基-3-甲基丁基)吡啶-2-甲酰胺(化合物432)

实施例333A：4-(3-羟基-3-甲基丁基)吡啶甲酸甲酯,甲酸

向微波管(20mL)中装入实施例331A的产物(66mg，0.30mmol)、钯/碳(Aldrich，10wt.％湿载体，20mg，9.4μmol)、甲酸铵(90mg，1.43mmol)和甲醇(8.0mL)。密封所述管并在

实施例333B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(3-羟基-3-甲基丁基)吡啶-2-甲酰胺

用实施例51B中所描述的反应和纯化条件，用实施例333A的产物取代实施例51A的产物，得到标题化合物。

实施例334：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(3-羟基-3-甲基丁基)吡啶-2-甲酰胺(化合物433)

用实施例51B中所描述的反应和纯化条件，用实施例333A的产物取代实施例51A的产物，并且用实施例2B的产物取代实施例6C的产物，得到标题化合物。

实施例335：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物434)

向实施例4A的产物于二噁烷(1mL)中的溶液中添加1-氯吡咯并[1,2-a]吡嗪(64.3mg，0.421mmol)、乙酸钯(II)(7.89mg，0.035mmol)、xantphos(20.3mg，0.035mmol)和碳酸钾(146mg，1.05mmol)。在80℃下加热反应混合物18小时。减压浓缩反应混合物，并且残留物通过急骤柱色谱法(SiO

实施例336：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物435)

用实施例264中所描述的反应和纯化条件，用4-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶取代2-氯-4-苯基嘧啶，得到标题化合物。

实施例337：2-(3,4-二氟苯氧基)-N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物436)

用实施例323中所描述的反应和纯化条件，用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)乙酸，得到标题化合物。

实施例338：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物437)

标题化合物是使用实施例130F中所述的方法，用3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例339：2-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]-N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物438)

用实施例323中所描述的反应和纯化条件，用2-(4-(二氟甲氧基)苯氧基)乙酸取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)乙酸，得到标题化合物。

实施例340：2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]-N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物439)

用实施例323中所描述的反应和纯化条件，用2-(3-(二氟甲氧基)苯氧基)乙酸取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)乙酸，得到标题化合物。

实施例341：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物440)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例342：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物441)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例343：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺基}双环[1.1.1]戊-1-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物442)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例344：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(二氟甲基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物443)

实施例344A：2-(二氟甲基)噻唑-5-甲酸甲酯

在-10℃下，经由注射泵经30分钟向2-甲酰基噻唑-5-甲酸甲酯(Pharmablock,0.50g，2.92mmol)于二氯甲烷(11.7mL)中的溶液中添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Aldrich，1.62mL，8.76mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。在添加期间，将内温维持在-5℃与0℃之间。接着经30分钟时间使混合物升温至环境温度并在环境温度下再搅拌2小时。通过经由注射泵经1小时添加饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭反应。将所得混合物与二氯甲烷(5mL)组合。分离各层，并减压浓缩有机层。残留物经由柱色谱法(SiO

实施例344B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(二氟甲基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺

用实施例52中所描述的反应和纯化条件，用实施例344A的产物取代实施例49A的产物，得到标题化合物。

实施例345：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物444)

实施例345A：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯

将4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(Prime Organics，0.25g，1.14mmol)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.28g，1.36mmol)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-(N-吗啉基)-碳鎓六氟磷酸盐(COMU，0.63g，1.48mmol)和三乙胺(0.48mL，3.44mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物搅拌18小时。用乙酸乙酯(7mL)稀释混合物，用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经无水Na

实施例345B：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸

将实施例345A的产物(0.33g，0.90mmol)和1M氢氧化钠水溶液(1.0mL，1.00mmol)于四氢呋喃(2mL)和甲醇(1mL)中的混合物搅拌1小时并且接着再添加1M氢氧化钠水溶液(0.5mL，0.50mmol)。在40℃下搅拌混合物2小时并且接着减压浓缩。用水(5mL)稀释残留物。用二氯甲烷洗涤所述混合物并且接着用1N HCl(1.7mL)酸化水层。用乙酸乙酯(2×5mL)萃取水性部分，并且用盐水(5mL)洗涤合并的有机部分，经无水Na

实施例345C：N-(4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺

在环境温度下，向实施例345B的产物(0.30g，0.85mmol)和三乙胺(0.35mL，2.51mmol)于甲苯(3.0mL)中的混合物中添加叠氮磷酸二苯酯(0.28mL，1.3mmol)。接着，将混合物缓慢加热至105℃并搅拌1小时，并且接着冷却至环境温度。添加2M盐酸(3mL)。搅拌混合物16小时，接着用乙酸乙酯(5mL)稀释并用1N NaOH饱和水溶液(4mL)中和。分离各层，并用盐水(5mL)洗涤有机层并减压浓缩，得到白色固体，通过过滤收集所述固体并用甲基叔丁基醚洗涤。所述物质含有约1:1标题化合物:磷酸二苯酯，因此用1N HCl的混合物(2mL)酸化固体并用水(5mL)稀释。用甲基叔丁基醚(5mL)洗涤这种物质并且接着用1N NaOH(3mL)碱化。用乙酸乙酯(2×5mL)萃取水层，并且用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤合并的有机部分并减压浓缩，得到标题化合物(0.12g，0.36mmol，43％产率)。MS(APCI

实施例345D：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺

将实施例345C的产物(0.12g，0.36mmol)、3-甲基异噁唑-5-甲酸(0.060g，0.47mmol)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亚甲基氨基氧基)二甲基氨基-(N-吗啉基)-碳鎓盐(

实施例346：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物445)

用实施例294中所描述的反应和纯化条件，用8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪取代2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑，得到标题化合物。

实施例347：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物446)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例348：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物447)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例349：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物448)

用实施例264中所描述的反应和纯化条件，用8-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪取代2-氯-4-苯基嘧啶，得到标题化合物。

实施例350：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(吡咯烷-1-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物449)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例351：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-甲酰胺(化合物450)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例352：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物451)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用6-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例353：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-(羟基甲基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物452)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例354：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(羟基甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物453)

用实施例52中所描述的反应和纯化条件，用5-(羟基甲基)烟碱酸乙酯(ArkPharm)取代实施例49A的产物，得到标题化合物。

实施例355：5-(三氟甲氧基)-N-[3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基]吡啶-2-甲酰胺(化合物454)

实施例355A：2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸

用实施例29B中所描述的反应和纯化条件，用6-(三氟甲基)吡啶-3-醇取代实施例29A的产物，得到标题化合物。MS(DCI)m/z 239(M+NH

实施例355B：[3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基]氨基甲酸叔丁酯

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用实施例355A的产物取代实施例12B的产物并且用(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(Pharmablock)取代实施例4A的产物，得到标题化合物。MS(ESI

实施例355C：5-(三氟甲氧基)-N-[3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基]吡啶-2-甲酰胺

用实施例184B中所描述的反应和纯化条件，用实施例355B的产物取代实施例184A的产物，并且用5-(三氟甲氧基)吡啶甲酸(ArkPharm)取代实施例6C的产物，得到标题化合物。

实施例356：5-(二氟甲基)-N-[3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物455)

用实施例184B中所描述的反应和纯化条件，用实施例355B的产物取代实施例184A的产物，并且用5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸(ArkPharm)取代实施例6C的产物，得到标题化合物。

实施例357：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡啶-3-甲酰胺(化合物456)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例358：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺基}双环[1.1.1]戊-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物457)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例359：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺基}双环[1.1.1]戊-1-基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物458)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例360：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物459)

实施例360A：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯将1-肼基-2-甲基丙-2-醇(ChemBridge，0.48g，4.61mmol)溶解于乙腈(50mL)中并添加三乙胺(0.64mL，4.61mmol)，随后添加2,4-二氧代基戊酸乙酯(Aldrich，0.647mL，4.61mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物18小时并且接着减压浓缩。将所得残留物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，经由玻璃微纤维粉过滤并且通过制备型HPLC[YMC TriArt

实施例360B：1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸·4氢氧化钠

将实施例360A的产物(29mg，0.13mmol)溶解于乙醇(3mL)中。添加氢氧化钠水溶液(2.5M，0.205mL)，并且在55℃下搅拌所得混合物1小时并使其在环境温度下搅拌18小时。真空浓缩混合物，得到标题化合物(48mg，0.13mmol，100％产率)。MS(DCI)m/z 199(M+H)

实施例360C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用实施例360B的产物取代实施例12B的产物，得到标题化合物。

实施例361：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物460)

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用实施例360B的产物取代实施例12B的产物并且用实施例2B的产物取代实施例4A的产物，得到标题化合物。

实施例362：N-{4-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰胺基]-3-氧代基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物461)

实施例362A：1-氨基-4-(苯甲基氨基)双环[2.2.2]辛-2-酮,盐酸

向实施例130A的产物(10.01g，32.3mmol)于甲苯(100mL)中的悬浮液中添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三亚膦烷2,4,6-三氧化物的50％乙酸乙酯溶液(22mL，37.0mmol)、三甲基硅烷基叠氮化物(5.0mL，37.7mmol)和三乙胺(11.5mL，83mmol)。在环境温度下搅拌混合物30分钟，接着在85℃下加热2小时并添加3N氯化氢水溶液(86mL，258mmol)。在85℃下再搅拌混合物90分钟并减压浓缩。将所得物质与乙腈(150mL)一起搅拌以沉淀白色固体，通过过滤收集，用乙腈(30mL)和CH

实施例362B：N-[4-(苯甲基氨基)-2-氧代基双环[2.2.2]辛-1-基]-2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰胺

将实施例362A的产物(0.250g，0.788mmol)、2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸(0.156g，0.827mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU，0.449g，1.182mmol)和三乙胺(0.549mL，3.94mmol)于二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物搅拌1小时。将水添加至反应混合物中。将所得悬浮液搅拌30分钟，用水和乙醚冲洗，并在12g硅胶柱上，使用

实施例362C：N-(4-氨基-2-氧代基双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰胺,三氟乙酸

在20mL Barnstead

实施例362D：N-{4-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰胺基]-3-氧代基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺

将实施例362C的产物(95.0mg，0.217mmol)、3-甲基异噁唑-5-甲酸(33.1mg，0.260mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU，124mg，0.325mmol)和三乙胺(0.106mL，0.759mmol)于四氢呋喃(4mL)中的混合物搅拌3小时。用盐水淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有机层经无水MgSO

实施例363：N-{4-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物462)

将实施例362D的产物(55.1mg，0.127mmol)和硼氢化钠(7.21mg，0.191mmol)于CH

实施例364：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物463)

用实施例264中所描述的反应和纯化条件，用8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪取代2-氯-4-苯基嘧啶，得到标题化合物。

实施例365：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(3R)-3-羟基-4-[([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氨基]双环[2.2.2]辛-1-基}乙酰胺(化合物464)

实施例365A：N-[(3R)-4-氨基-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺,三氟乙酸

标题化合物是使用实施例308A中所述的方法，通过对实施例68I进行手性制备型SFC，作为自柱洗脱的第一个峰分离。

实施例365B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(3R)-3-羟基-4-[([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氨基]双环[2.2.2]辛-1-基}乙酰胺

向实施例365A的产物(70mg，0.153mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(35.5mg，0.230mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.080mL，0.460mmol)。在70℃下搅拌反应混合物4天，并且接着通过制备型HPLC[WatersXBridge

实施例366：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(3-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物465)

用实施例264中所描述的反应和纯化条件，用8-氯-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪取代2-氯-4-苯基嘧啶，得到标题化合物。

实施例367：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物466)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例368：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-甲基-1,3-噁唑-4-甲酰胺(化合物467)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用2-甲基-1,3-噁唑-4-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例369：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物468)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例370：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲酰胺(化合物469)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例371：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4,5-二甲基-1,3-噻唑-2-甲酰胺(化合物470)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例372：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物471)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用2-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例373：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2,5-二甲基-1,3-噁唑-4-甲酰胺(化合物472)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用2,5-二甲基-1,3-噁唑-4-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例374：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物473)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例375：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4,5-二甲基呋喃-2-甲酰胺(化合物474)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用4,5-二甲基呋喃-2-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例376：5-(二氟甲基)-N-(3-{2-[4-(二氟甲基)-3-氟苯氧基]乙酰胺基}双环[1.1.1]戊-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物475)

实施例376A：2-(4-(二氟甲基)-3-氟苯氧基)乙酸叔丁酯

在回收烧瓶(200mL)中，在-10℃下经由注射泵经30分钟向2-氟-4-羟基苯甲醛(Combi-Blocks，0.96g，6.85mmol)于二氯甲烷(27.4mL)中的溶液中添加溶于二氯甲烷(5mL)中的双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Aldrich，3.79mL，20.56mmol)。在添加过程中将内温维持在-5℃与0℃之间。经1小时的时间使混合物升温至环境温度并使其在环境温度下搅拌18小时。通过经由注射泵经1小时缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)淬灭反应。在环境温度下，搅拌所得混合物。搅拌18小时后，分离各层，并且有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩并经由柱色谱法(SiO

实施例376B：(3-{[5-(二氟甲基)吡嗪-2-羰基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸(Manchester)取代实施例12B的产物并且用(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(Pharmablock)取代实施例4A的产物，得到标题化合物。MS(ESI

实施例376C：5-(二氟甲基)-N-(3-{2-[4-(二氟甲基)-3-氟苯氧基]乙酰胺基}双环[1.1.1]戊-1-基)吡嗪-2-甲酰胺

1-基)吡啶-2-甲酰胺

将三氟乙酸(1mL，13.0mmol)添加至实施例376A的产物(11mg，0.04mmol)和实施例376B的产物(17mg，0.048mmol)的混合物中，并在环境温度下搅拌混合物30分钟。减压浓缩所得反应混合物。向所得残留物中依序添加N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、三乙胺(0.055mL，0.40mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(16.4mg，0.043mmol，HATU)。接着在环境温度下搅拌反应混合物30分钟，经由玻璃微纤维粉过滤，并且通过制备型HPLC[YMC TriArt

实施例377：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(1-羟基乙基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物476)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例378：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.1.1]己-1-基}吡啶-3-甲酰胺(化合物477)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例379：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-甲基-1,3-噁唑-2-甲酰胺(化合物478)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例380：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物479)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例381：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物480)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例382：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物481)

实施例382A：4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶甲酸,2氯化钠

将4-氟吡啶甲酸甲酯(Combi-Blocks，210mg，1.354mmol)、1,2,4-三唑(Aldrich，112mg，1.624mmol)和碳酸钾(561mg，4.06mmol)与二甲亚砜(5.0mL)组合，并在75℃下搅拌混合物18小时。所得反应混合物经由微纤维玻璃料过滤并且通过制备型HPLC[YMCTriArt

实施例382B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺

用实施例13中所描述的反应和纯化条件，用实施例382A的产物取代实施例12B的产物，并且用实施例6C的产物取代实施例4A的产物，得到标题化合物。

实施例383：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}喹喔啉-2-甲酰胺(化合物482)

在环境温度下，向实施例4A的产物(25mg，0.088mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加喹喔啉-2-甲酸(16.8mg，0.097mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(36.7mg，0.097mmol，HATU)和N,N-二异丙基乙胺(0.046mL，0.26mmol)。搅拌反应混合物3小时并且接着通过制备型HPLC[Waters XBridge

实施例384：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-氟苯甲酰胺(化合物483)

向实施例308A的产物(45.7mg，0.10mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(39.9mg，0.105mmol，HATU)和2-氟苯甲酸(14.01mg，0.100mmol)中的混合物中添加溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.9mL)中的N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(78mg，0.600mmol)。在环境温度下搅拌混合物0.5小时。所得溶液经由微纤维玻璃料过滤并且通过制备型HPLC[Waters XBridge

实施例385：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}苯甲酰胺(化合物484)

用实施例384中所描述的反应和纯化条件，用苯甲酸取代2-氟苯甲酸，得到标题化合物(0.030g，0.067mmol，67％产率)。

实施例386：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物485)

标题化合物是使用实施例136中所述的方法，通过对实施例348进行手性制备型SFC，作为自柱洗脱的第二个峰分离。

实施例387：N-{(3R)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物486)

标题化合物是使用实施例136中所述的方法，通过对实施例348进行手性制备型SFC，作为自柱洗脱的第一个峰分离。

实施例388：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(化合物487)

实施例388A：5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸,三氟乙酸

在环境温度下，将5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(1.0g，6.45mmol)和氢氧化钠(1.702mL，32.2mmol)于四氢呋喃(30mL)中的混合物搅拌16小时。去除挥发性物质，并且用1N HCl溶液酸化残留物。在高真空下去除水，并且粗残留物通过HPLC(0～70％乙腈/0.1％三氟乙酸/水，在

实施例388B：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-氧代基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺

用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(107mg，0.282mmol)处理实施例130D(71mg，0.188mmol)、实施例388A(56.7mg，0.235mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.164mL，0.941mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物，并在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。去除挥发性物质，并且残留物通过HPLC(20～100％乙腈/0.1％三氟乙酸/水，在

实施例388C：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺,三氟乙酸

在环境温度下，将实施例388B(0.038g，0.084mmol)和四氢硼酸钠(9.59mg，0.253mmol)于二氯甲烷(1.0mL)和甲醇(1mL)中的混合物搅拌2小时。去除挥发性物质，并且残留物通过HPLC(20～100％乙腈/0.1％三氟乙酸/水，在

实施例389：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-氟苯甲酰胺(化合物488)

用实施例384中所描述的反应和纯化条件，用3-氟苯甲酸取代2-氟苯甲酸，得到标题化合物。

实施例390：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-氟苯甲酰胺(化合物489)

用实施例384中所描述的反应和纯化条件，用4-氟苯甲酸取代2-氟苯甲酸，得到标题化合物。

实施例391：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(异喹啉-5-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物490)

实施例391A：{3-[(异喹啉-5-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}氨基甲酸叔丁酯

使(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(PharmaBlock，0.875g，4.41mmol)、5-溴异喹啉(0.900g，4.33mmol)和六粒HPMC催化剂胶囊(每个胶囊装载115mg 1重量％烯丙基钯、4重量％cBRIDP和95重量％KO

实施例391B：N

将实施例391A的产物(0.231g，0.710mmol)和三氟乙酸(0.547mL，7.10mmol)于CH

实施例391C：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(异喹啉-5-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺

将实施例391B的产物(0.171g，0.573mmol)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.135g，0.66mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU，0.283g，0.745mmol)和三乙胺(0.400mL，2.87mmol)于二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物搅拌2小时。将水添加至反应混合物。用盐水和饱和NaHCO

实施例392：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物491)

向实施例391C的产物(30.0mg，0.073mmol)于甲醇(1mL)中的悬浮液中添加碘甲烷(0.027mL，0.44mmol)。搅拌反应混合物3小时，并添加CH

实施例393：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(2-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物492)

用实施例264中所描述的反应和纯化条件，用4-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶取代2-氯-4-苯基嘧啶，得到标题化合物。

实施例394：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物493)

用实施例264中所描述的反应和纯化条件，用7-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶取代2-氯-4-苯基嘧啶，得到标题化合物。

实施例395：2-(3,4-二氯苯氧基)-N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物494)

在环境温度下，向实施例323B的产物(30mg，0.087mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(21.3mg，0.096mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(36.5mg，0.096mmol，HATU)和N,N-二异丙基乙胺(0.076mL，0.437mmol)。搅拌反应混合物1小时，并且接着通过制备型HPLC[Waters XBridge

实施例396：N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(3,4,5-三氟苯氧基)乙酰胺(化合物495)

用实施例395中所描述的反应和纯化条件，用2-(3,4,5-三氟苯氧基)乙酸取代2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸，得到标题化合物。

实施例397：2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物496)

用实施例395中所描述的反应和纯化条件，用2-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙酸取代2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸，得到标题化合物。

实施例398：N-{(3R)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物497)

实施例398A：N-[(2R)-4-氨基-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺,盐酸

标题化合物是通过对实施例130E进行手性制备型SFC，作为从柱洗脱的第二个峰分离，随后反相HPLC纯化，得到呈盐酸盐形式的产物。所述制备型SFC(超临界流体色谱法)是在Thar 200制备型SFC(SFC-5)系统上，使用

实施例398B：N-{(3R)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺

用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(40.0mg，0.105mmol)处理实施例398A(32mg，0.070mmol)、2,5-二甲基噻唑-4-甲酸(13.76mg，0.088mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.061mL，0.350mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物，并在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。去除挥发性物质，并且残留物通过HPLC(20～100％乙腈/0.1％三氟乙酸/水，在

实施例399：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物498)

实施例399A：4-氟-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯

在60℃下，将4-氟-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸盐酸盐(0.54g，3mmol)和硫酸(0.35g，3.60mmol)于甲醇(3mL)中的混合物搅拌18小时。接着，添加0.3N NaOH水溶液(23mL)。用乙酸乙酯(100mL)萃取混合物。用盐水(20mL)洗涤有机相，接着经Na

实施例399B：4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯

在80℃下，将实施例399A(237mg，1.5mmol)和硫酸二甲酯(212mg，1.680mmol)于甲苯(1mL)中的混合物搅拌4小时。减压浓缩混合物，并且所得产物在硅胶上，通过急骤柱色谱法(40g)，用20至50％乙酸乙酯/庚烷洗脱来纯化，得到标题化合物(0.103g，0.598mmol，40％产率)。

实施例399C：4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸

向实施例399B(240mg，1.394mmol)于甲醇(8mL)中的混合物中添加3N NaOH溶液(2.32mL)。在环境温度下搅拌混合物18小时。接着，将混合物冷却至环境温度，并添加2NHCl水溶液(3.5mL)。减压浓缩混合物并且接着将乙酸乙酯(80mL)添加至所得固体中。过滤所述物质，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(0.218g，1.379mmol，99％产率)。

实施例399D：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

用实施例384中所描述的反应和纯化条件，用实施例399C取代2-氟苯甲酸，得到标题化合物(0.047g，0.097mmol，81％产率)。

实施例400：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物499)

用实施例383中所描述的反应和纯化条件，用实施例399C的产物取代喹喔啉-2-甲酸，得到标题化合物。

实施例401：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物500)

在环境温度下，向实施例2B的产物(25mg，0.088mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加实施例399C(14.44mg，0.091mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(34.7mg，0.091mmol，HATU)和N,N-二异丙基乙胺(0.043mL，0.249mmol)。搅拌反应混合物3小时并且接着通过制备型HPLC[Waters XBridge

实施例402：4-乙酰基-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物501)

用实施例52中所描述的反应和纯化条件，用4-乙酰基吡啶甲酸乙酯(J&WPharmlab)取代实施例49A的产物，得到标题化合物。

实施例403：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-丙基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物502)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用2-丙基-1,3-噻唑-4-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例404：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物503)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例405：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物504)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用2-甲基-4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例406：4-乙酰胺基-N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物505)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用4-乙酰胺基-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例407：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物506)

用实施例384中所描述的反应和纯化条件，用1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸取代2-氟苯甲酸，得到标题化合物。

实施例408：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-氟苯甲酰胺(化合物507)

用实施例6D中所描述的反应和纯化条件，用2-氟苯甲酸取代实施例6B，得到标题化合物。

实施例409：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-氟苯甲酰胺(化合物508)

用实施例6D中所描述的反应和纯化条件，用3-氟苯甲酸取代实施例6B，得到标题化合物。

实施例410：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2,3-二氟苯甲酰胺(化合物509)

用实施例6D中所描述的反应和纯化条件，用2,3-二氟苯甲酸取代实施例6B，得到标题化合物。

实施例411：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2,5-二氟苯甲酰胺(化合物510)

用实施例6D中所描述的反应和纯化条件，用2,5-二氟苯甲酸取代实施例6B，得到标题化合物。

实施例412：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2,4-二氟苯甲酰胺(化合物511)

用实施例6D中所描述的反应和纯化条件，用2,4-二氟苯甲酸取代实施例6B，得到标题化合物。

实施例413：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2,6-二氟苯甲酰胺(化合物512)

用实施例6D中所描述的反应和纯化条件，用2,6-二氟苯甲酸取代实施例6B，得到标题化合物。

实施例414：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3,5-二氟苯甲酰胺(化合物513)

用实施例6D中所描述的反应和纯化条件，用3,5-二氟苯甲酸取代实施例6B，得到标题化合物。

实施例415：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3,4-二氟苯甲酰胺(化合物514)

用实施例6D中所描述的反应和纯化条件，用3,4-二氟苯甲酸取代实施例6B，得到标题化合物。

实施例416：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-乙基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物515)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用3-乙基-1,2-噁唑-5-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例417：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(化合物516)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例418：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物517)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用实施例399C取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例419：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-氟-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物185)

用实施例6D中所描述的反应和纯化条件，用2-氟-4-甲氧基苯甲酸取代实施例6B，得到标题化合物。

实施例420：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-氟-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物519)

用实施例6D中所描述的反应和纯化条件，用2-氟-3-甲氧基苯甲酸取代实施例6B，得到标题化合物。

实施例421：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-氟-5-甲氧基苯甲酰胺(化合物520)

用实施例6D中所描述的反应和纯化条件，用2-氟-5-甲氧基苯甲酸取代实施例6B，得到标题化合物。

实施例422：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}苯甲酰胺(化合物521)

用实施例6D中所描述的反应和纯化条件，用苯甲酸取代实施例6B并且用实施例2B取代实施例6C，得到标题化合物。

实施例423：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-环丙基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物522)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用2-环丙基-1,3-噻唑-4-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例424：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-(甲氧基甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物523)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用2-(甲氧基甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例425：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(1-羟基乙基)吡啶-2-甲酰胺(化合物524)

向4mL小瓶中依序添加叔丁醇钠(0.401mg，4.17μmol)、甲苯(2mL)、实施例402的产物(36mg，0.083mmol)和频哪醇硼烷(0.013mL，0.092mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物4小时。将水(1mL)和甲醇(1mL)添加至反应混合物中，并且真空浓缩所得混合物。接着，将残留物溶解于水(0.5mL)、甲醇(1mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的溶剂混合物中。所得溶液经由微纤维玻璃料过滤并且通过制备型HPLC[YMC TriArt

实施例426：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物525)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例427：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物526)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例428：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物5227)

用实施例6D中所描述的反应和纯化条件，用4-氟-2-甲氧基苯甲酸取代实施例6B，得到标题化合物。

实施例429：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺(化合物528)

用实施例6D中所描述的反应和纯化条件，用2-氟-6-甲氧基苯甲酸取代实施例6B，得到标题化合物。

实施例430：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物529)

用实施例6D中所描述的反应和纯化条件，用2-甲氧基苯甲酸取代实施例6B，得到标题化合物。

实施例431：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物530)

用实施例6D中所描述的反应和纯化条件，用3-氟-4-甲氧基苯甲酸取代实施例6B，得到标题化合物。

实施例432：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-氟-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物531)

用实施例6D中所描述的反应和纯化条件，用4-氟-3-甲氧基苯甲酸取代实施例6B，得到标题化合物。

实施例433：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(二甲基氨基)苯甲酰胺(化合物532)

用实施例6D中所描述的反应和纯化条件，用2-(二甲基氨基)苯甲酸取代实施例6B，得到标题化合物。

实施例434：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物533)

用实施例6D中所描述的反应和纯化条件，用4-甲氧基苯甲酸取代实施例6B，得到标题化合物。

实施例435：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-(二甲基氨基)苯甲酰胺(化合物534)

用实施例6D中所描述的反应和纯化条件，用3-(二甲基氨基)苯甲酸取代实施例6B，得到标题化合物。

实施例436：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-甲基苯甲酰胺(化合物535)

将3-甲基苯甲酸(27mg，0.20mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，84mg，0.22mmol)混合于0.5mL N,N-二甲基乙酰胺中。添加实施例4A的产物(38mg，0.13mmol)于0.5mL N,N-二甲基乙酰胺中的溶液和N,N-二异丙基乙胺(70μL，0.40mmol)。在室温下搅拌反应16小时，随后通过反相色谱法纯化：

实施例437：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(二甲基氨基)苯甲酰胺(化合物536)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例438：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2,5-二甲基呋喃-3-甲酰胺(化合物537)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例439：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-乙氧基苯甲酰胺(化合物538)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例440：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物539)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例441：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物540)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例442：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物541)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例443：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酰胺(化合物542)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例444：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-(二乙基氨基)苯甲酰胺(化合物543)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例445：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(三氟甲基)呋喃-3-甲酰胺(化合物544)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例446：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-甲基呋喃-2-甲酰胺(化合物545)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例447：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酰胺(化合物546)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例448：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物547)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例449：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-甲氧基噻吩-2-甲酰胺(化合物548)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例450：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酰胺(化合物549)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例451：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(甲氧基甲基)苯甲酰胺(化合物550)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例452：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-乙氧基噻吩-2-甲酰胺(化合物551)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例453：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(甲氧基甲基)苯甲酰胺(化合物552)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例454：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酰胺(化合物553)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例455：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-乙基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物554)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例456：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-甲基呋喃-2-甲酰胺(化合物555)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例457：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-甲基呋喃-3-甲酰胺(化合物556)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例458：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-甲氧基噻吩-3-甲酰胺(化合物557)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例459：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物558)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例460：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物559)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例461：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-氟苯甲酰胺(化合物560)

在环境温度下，向实施例473A的产物(20mg，0.053mmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加2-氟苯甲酸(8.1mg，0.058mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，22.0mg，0.058mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.037mL，0.211mmol)。搅拌反应混合物1小时，并且接着通过制备型HPLC[WatersXBridge

实施例462：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-甲酰胺(化合物561)

实施例462A：2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-甲酸乙酯

在20mL压力管中，向4-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪(200mg，1.19mmol)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷-钯(II)氯化物(Pd(dppb)Cl

实施例462B：2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-甲酸

向实施例462A(180mg，0.88mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加氢氧化锂(84mg，3.51mmol)和水(0.75mL)。在环境温度下搅拌混合物18小时。用水(10mL)稀释反应混合物并且接着用6N HCl(水溶液)酸化至pH＝3。减压浓缩所述溶液，并且残留物通过制备型HPLC[Waters XBridge

实施例462C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-甲酰胺

用实施例383中所描述的反应和纯化条件，用实施例462B的产物取代喹喔啉-2-甲酸，得到标题化合物。

实施例463：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-甲酰胺(化合物562)

用实施例401中所描述的反应和纯化条件，用实施例462B的产物取代实施例399C的产物，得到标题化合物。

实施例464：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物563)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例465：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-甲基-1,2-噻唑-5-甲酰胺(化合物564)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例466：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物565)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例467：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(三氟甲基)呋喃-3-甲酰胺(化合物566)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用5-(三氟甲基)呋喃-3-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例468：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物567)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例469：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(甲氧基甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物568)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例470：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(甲氧基甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物569)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例471：N-{3-[2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物570)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例472：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.1.1]己-1-基}-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物571)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例473：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物572)

实施例473A：N-[(2S)-4-氨基-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺,盐酸

标题化合物是使用实施例398A中所述的方法，通过对实施例130E进行手性制备型SFC，作为从柱洗脱的第一个峰分离，随后执行制备型HPLC，得到标题化合物。

实施例473B：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺

用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(50.1mg，0.132mmol)处理实施例473A(40.0mg，0.105mmol)、2-甲基噻唑-4-甲酸(17.36mg，0.121mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.064mL，0.369mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物，并在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。去除挥发性物质，并且残留物通过HPLC(20～100％乙腈/0.1％三氟乙酸/水，在

实施例474：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物573)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例475：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.1.1]己-1-基}-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物574)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例476：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺(化合物575)

标题化合物是使用473中所述的方法制备实施例，用3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸。

实施例477：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲氧基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物576)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用3-甲氧基-1,2-噁唑-5-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例478：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-(丙-2-基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物577)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用3-(丙-2-基)-1,2-噁唑-5-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例479：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲基-1,2-噻唑-5-甲酰胺(化合物578)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用3-甲基-1,2-噻唑-5-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例480：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物579)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例481：{[2-({3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}胺甲酰基)吡啶-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(化合物580)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例482：3-叔丁基-N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物581)

标题化合物是使用473中所述的方法制备实施例，用3-叔丁基-1,2-噁唑-5-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸。

实施例483：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物582)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例484：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-环丙基-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物583)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例485：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物584)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例486：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物585)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例487：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}喹啉-2-甲酰胺(化合物586)

用实施例383中所描述的反应和纯化条件，用喹啉-2-甲酸取代喹喔啉-2-甲酸，得到标题化合物。

实施例488：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}喹啉-3-甲酰胺(化合物587)

用实施例383中所描述的反应和纯化条件，用喹啉-3-甲酸取代喹喔啉-2-甲酸，得到标题化合物。

实施例489：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物588)

用实施例384中所描述的反应和纯化条件，用吡啶甲酸取代2-氟苯甲酸，得到标题化合物。

实施例490：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物589)

用实施例384中所描述的反应和纯化条件，用5-甲基吡啶甲酸取代2-氟苯甲酸，得到标题化合物。

实施例491：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-环丙基-1,3-噻唑-2-甲酰胺(化合物590)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例492：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}噻吩-3-甲酰胺(化合物591)

在4mL小瓶中添加噻吩-3-甲酸(9mg，0.07mmol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的溶液，随后添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(35mg，0.09mmol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的溶液，随后添加39μL纯N,N-二异丙基乙胺。接着，添加实施例130E(21.7mg，0.06mmol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的溶液，并在室温下振荡反应30分钟。反应混合物接着通过反相HPLC(以下所述的三氟乙酸方法)纯化，得到标题化合物。

反相HPLC方法：使用乙腈(A)和0.1％三氟乙酸的水(B)的梯度，流动速率50mL/min(0-0.5min，5％A；0.5-8.5分钟，线性梯度05-100％A；8.7-10.7分钟，100％A；10.7-11分钟，线性梯度100-05％A)。样品是以1.5mL二甲亚砜:甲醇(1:1)注射。使用Agilent 1100系列纯化系统，其由以下模块组成：具有API电喷雾源的Agilent 1100系列LC/MSD SL质谱仪；两个Agilent 1100系列制备泵；Agilent 1100系列等度泵；具有制备型(0.3mm)流动池的Agilent 1100系列二极管数组检测器；Agilent有源分路器、IFC-PAL洗脱份收集器/自动取样器。用于质谱仪的补给泵使用3:1含0.1％甲酸的甲醇:水，流动速率为1mL/min。当关于目标质量的提取离子色谱图(EIC)超过所述方法中指定的临限值时，自动触发洗脱份收集。所述系统是使用Agilent Chemstation(Rev B.10.03)、Agilent A2Prep和Leap FractPal软件控制，并且针对数据输出利用定制Chemstation macros。

实施例493：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物592)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用1,3-噻唑-4-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例494：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物593)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用1,3-噻唑-5-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例495：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物594)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例496：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物595)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例497：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(化合物596)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用1-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例498：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物597)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例499：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物598)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例500：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物599)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例501：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物600)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例502：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(化合物601)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例503：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物602)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例504：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物603)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例505：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-甲基-1,2-噁唑-4-甲酰胺(化合物604)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用5-甲基-1,2-噁唑-4-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例506：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-4-甲酰胺(化合物605)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用3-甲基-1,2-噁唑-4-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例507：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-乙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(化合物606)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用5-乙基-1,2-噁唑-3-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例508：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-(丙-2-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(化合物607)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用2-(丙-2-基)-1,3-噁唑-4-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例509：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物608)

用实施例383中所描述的反应和纯化条件，用1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸取代喹喔啉-2-甲酸，得到标题化合物。

实施例510：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物609)

用实施例294中所描述的反应和纯化条件，用5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶取代2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑，得到标题化合物。

实施例511：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物610)

用实施例294中所描述的反应和纯化条件，用5-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶取代2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑，得到标题化合物。

实施例512：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}噻吩-2-甲酰胺(化合物611)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用噻吩-2-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例513：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4,5-二甲基呋喃-2-甲酰胺(化合物612)

用实施例6D中所描述的反应和纯化条件，用4,5-二甲基呋喃-2-甲酸取代实施例6B，得到标题化合物。

实施例514：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-甲基呋喃-2-甲酰胺(化合物613)

用实施例6D中所描述的反应和纯化条件，用4-甲基呋喃-2-甲酸取代实施例6B，得到标题化合物。

实施例515：2-环丙基-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物614)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例516：4-(氨基甲基)-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物615)

用实施例94中所描述的反应和纯化条件，用实施例481的产物取代实施例93的产物，得到标题化合物。

实施例517：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.1.1]己-1-基}-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲酰胺(化合物616)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例518：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-甲基-1,2-噻唑-5-甲酰胺(化合物617)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例519：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-乙基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物618)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用3-乙基-1,2-噁唑-5-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例520：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-(甲氧基甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物619)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用2-(甲氧基甲基)-1,3-噻唑-4-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例521：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物620)

向实施例509的产物(25mg，0.058mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中的溶液中添加碘甲烷(0.06mL，0.116mmol)和K

实施例522：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物621)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用5-甲基噻吩-2-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例523：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物622)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用4-甲基噻吩-2-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例524：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(二氟甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物623)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用5-(二氟甲基)噻吩-2-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例525：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-甲基呋喃-2-甲酰胺(化合物624)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用5-甲基呋喃-2-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例526：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺(化合物625)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例527：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物626)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例528：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酰胺(化合物627)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用噻吩并[2,3-b]吡嗪-6-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例529：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物628)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用,2-噁唑-5-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例530：2-叔丁基-N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1,3-噁唑-4-甲酰胺(化合物629)

标题化合物是使用实施例492中所述的方法，用2-叔丁基-1,3-噁唑-4-甲酸取代噻吩-3-甲酸制备。

实施例531：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-氧代基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物630)

用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.088g，0.231mmol)处理实施例130D(0.14g，0.154mmol)、3-甲基异噁唑-5-甲酸(0.024g，0.192mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.094mL，0.539mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的悬浮液，并在环境温度下搅拌反应混合物16小时。在高真空下去除挥发性物质，并且残留物通过HPLC(10～95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水，在

实施例532：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺(化合物631)

用实施例383中所描述的反应和纯化条件，用吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸取代喹喔啉-2-甲酸，得到标题化合物。

实施例533：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-(二氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物632)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用实施例555F的产物取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例534：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物633)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2-噁唑-5-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例535：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(化合物634)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用1,2,5-噁二唑-3-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例536：N-[(3S)-4-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺基}-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基]-3-氟苯甲酰胺(化合物635)

实施例536A：(2S)-1-氨基-4-(苯甲基氨基)双环[2.2.2]辛-2-醇,盐酸

将实施例362A的产物(0.56g，1.77mmol)、MgSO

实施例536B：N-[(2S)-4-(苯甲基氨基)-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基]-2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺

将实施例29B的产物(0.62g，2.67mmol)、三乙胺(0.68mL，4.85mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU，1.014g，2.67mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液搅拌10分钟并逐滴添加至实施例536A的产物(0.39g，1.21mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的悬浮液中。搅拌反应混合物1小时并用2.5M氢氧化钠(2.91mL，7.27mmol)处理。搅拌混合物3小时，用盐水淬灭，并用乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO

实施例536C：N-[(2S)-4-氨基-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基]-2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺

在用氩气净化的20mL Barnstead

实施例536D：N-[(3S)-4-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺基}-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基]-3-氟苯甲酰胺

向实施例536C的产物(52.0mg，0.140mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物中添加三乙胺(0.039mL，0.281mmol)、3-氟苯甲酸(21.64mg，0.154mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU，80mg，0.211mmol)。搅拌混合物2小时。用盐水淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(2×)萃取。减压浓缩合并的有机层，并且残留物通过反相HPLC(参见实施例273E中的方案)纯化，得到标题化合物(33.2mg，0.067mmol，48％产率)。

实施例537：N-[(3S)-4-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺基}-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基]-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物636)

用实施例536D描述的反应，用3-甲基异噁唑-5-甲酸取代3-氟苯甲酸，得到标题化合物。

实施例538：N-[(3S)-4-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺基}-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基]-4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物637)

用实施例536D中所描述的反应，用4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸取代3-氟苯甲酸，得到标题化合物。

实施例539：N-[(3S)-4-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺基}-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基]-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物638)

用实施例536D中所描述的反应，用5-甲基吡嗪-2-甲酸取代3-氟苯甲酸，得到标题化合物。

实施例540：2-(4-氟苯氧基)-N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物639)

用实施例323中所描述的反应和纯化条件，用2-(4-氟苯氧基)乙酸取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)乙酸，得到标题化合物。

实施例541：2-(3-氟苯氧基)-N-{3-[(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物640)

用实施例323中所描述的反应和纯化条件，用2-(3-氟苯氧基)乙酸取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氧基)乙酸，得到标题化合物。

实施例542：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物641)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例543：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-(丙-2-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物642)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例544：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-(丙-2-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物643)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例545：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物644)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例546：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物645)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例547：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物646)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例548：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.1.1]己-1-基}-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物647)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例549：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物648)

用实施例383中所描述的反应和纯化条件，用1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸取代喹喔啉-2-甲酸，得到标题化合物。

实施例550：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[5-(二氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物649)

实施例550A：2-氯-5-(二氟甲基)吡嗪

向5-氯吡嗪-2-甲醛(500mg，3.51mmol)于CH

实施例550B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[5-(二氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺

用实施例294中所描述的反应和纯化条件，用实施例550A的产物取代2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑，得到标题化合物。

实施例551：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物650)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例552：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物651)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例553：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物652)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例554：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-环丙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物653)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用5-环丙基吡嗪-2-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例555：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-(二氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物654)

实施例555A：2,2-二甲氧基乙醛肟

在20℃下，向羟胺盐酸(2.0g，28.8mmol)于水(20mL)中的溶液中添加NaHCO

实施例555B：N-羟基-2,2-二甲氧基乙酰亚胺酰基氯

在0℃下，向实施例555A的产物(3.5g，26.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(NCS，4.24g，31.7mmol)。接着使反应混合物升温至20℃，同时搅拌16小时。用水(150mL)稀释反应混合物并用CH

实施例555C：3-(二甲氧基甲基)异噁唑-5-甲酸甲酯

在5℃下，向丙炔酸甲酯(3.15g，37.5mmol)于甲苯(100mL)中的溶液中添加实施例555B的产物(3.2g，18.75mmol)。接着，在5℃下逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(3.60mL，20.6mmol)，并使混合物升温至环境温度并搅拌12小时。用水(100mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机部分经无水Na

实施例555D：3-甲酰基异噁唑-5-甲酸甲酯

在20℃下，将实施例555C的产物(2.1g，9.92mmol)于三氟乙酸(30mL)和水(3mL)中的混合物搅拌12小时。用水(100mL)稀释混合物并用CH

实施例555E：3-(二氟甲基)异噁唑-5-甲酸甲酯

在N

实施例555F：3-(二氟甲基)异噁唑-5-甲酸

在0℃下，向实施例555E的产物(0.95g，4.8mmol)于四氢呋喃(20mL)、甲醇(5mL)和水(5mL)中的溶液中添加LiOH(0.23g，9.7mmol)，并且在20℃下搅拌所得溶液2小时。减压浓缩所述物质，并且用水(20mL)稀释残留物并用CH

实施例555G：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-(二氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺

向实施例4A的产物(0.1g，0.35mmol)和实施例555F的产物(0.057g，0.35mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中添加三乙胺(0.20mL，1.41mmol)，随后添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(HATU，0.147g，0.386mmol)。使所述混合物在环境温度下搅拌16小时并且接着用饱和NaHCO

实施例556：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-环丙基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物655)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例557：2-({4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}胺甲酰基)苯甲酸(化合物656)

在环境温度下，将实施例130E(200mg，0.527mmol)、N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺(139mg，0.633mmol)和碳酸钾(200mg，1.450mmol)于水(3mL)中的混合物搅拌16小时。添加乙腈(3mL)和过量N-乙基-N-异丙基丙-2-胺，并在50℃下再搅拌混合物48小时。去除挥发性物质，并且残留物通过HPLC(20～100％乙腈/0.1％三氟乙酸/水，在

实施例558：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(化合物657)

标题化合物是使用实施例130中所述的方法，用1,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸取代5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸制备。

实施例559：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1,5-萘啶-2-甲酰胺(化合物658)

用实施例383中所描述的反应和纯化条件，用1,5-萘啶-2-甲酸取代喹喔啉-2-甲酸，得到标题化合物。

实施例560：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1,6-萘啶-2-甲酰胺(化合物659)

用实施例383中所描述的反应和纯化条件，用1,6-萘啶-2-甲酸取代喹喔啉-2-甲酸，得到标题化合物。

实施例561：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}异喹啉-3-甲酰胺(化合物660)

用实施例383中所描述的反应和纯化条件，用异喹啉-3-甲酸取代喹喔啉-2-甲酸，得到标题化合物。

实施例562：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(5-氯吡啶-2-磺酰基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物661)

向实施例3B(60.0mg，0.187mmol)和5-氯吡啶-2-磺酰氯(43.6mg，0.205mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.065mL，0.467mmol)。搅拌混合物2小时，用饱和NaHCO

实施例563：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物662)

用实施例562中所描述的反应，用对甲苯磺酰氯取代5-氯吡啶-2-磺酰氯，得到标题化合物。

实施例564：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-3-羟基-4-{[4-(三氟甲基)苯-1-磺酰基]氨基}双环[2.2.2]辛-1-基]乙酰胺(化合物663)

实施例564A：N-[(3S)-4-氨基-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺盐酸盐

在室温下，将实施例308A(4.5g，9.85mmol)和氯化氢(4N的1,4-二噁烷溶液，10.0mL，40.0mmol)于乙醚(100mL)中的混合物搅拌16小时。去除挥发性物质，并且用CH

实施例564B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-3-羟基-4-{[4-(三氟甲基)苯-1-磺酰基]氨基}双环[2.2.2]辛-1-基]乙酰胺

向实施例564A(55.0mg，0.145mmol)和4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(35.5mg，0.145mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.051mL，0.363mmol)。搅拌混合物3小时，用盐水处理，并用乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有机层经MgSO

实施例565：5-氯-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物664)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例566：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-(二氟甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物665)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用4-(二氟甲基)噻吩-2-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例567：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物666)

实施例567A：N-(4-氨基-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺盐酸盐

在20℃下，将实施例130D(7g,15.39mmol)和NaBH

实施例567B：N-[(2S)-4-氨基-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺

标题化合物通过手性制备型SFC(参见实施例398A中的SFC方案)，作为从柱洗脱的第一个峰分离。MS(ESI

实施例567C：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物666)

向实施例567B(55.0mg，0.160mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物中添加三乙胺(0.034mL，0.241mmol)、5-甲基吡嗪-2-甲酸(24.38mg，0.176mmol)和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亚甲基氨基氧基)二甲基氨基-(N-吗啉基)-碳鎓六氟磷酸盐(COMU，82mg，0.193mmol)。搅拌混合物4小时。用盐水和饱和NaHCO

实施例568：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}喹喔啉-2-甲酰胺(化合物667)

向实施例567B(40.0mg，0.117mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.102mL，0.583mmol)于二氯甲烷(1.5mL)中的混合物中添加喹喔啉-2-羰基氯(49.4mg，0.257mmol)，并在环境温度下搅拌反应30分钟。去除挥发性物质，并且残留物通过HPLC(20～100％乙腈/0.1％三氟乙酸/水，在

实施例569：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-乙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(化合物668)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用5-乙基异噁唑-3-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例570：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1,8-萘啶-2-甲酰胺(化合物669)

用实施例383中所描述的反应和纯化条件，用1,8-萘啶-2-甲酸(20.19mg，0.116mmol)取代喹喔啉-2-甲酸(16.82mg，0.097mmol)，得到标题化合物。

实施例571：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物670)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用吡嗪-2-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例572：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-(二氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物671)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用实施例555F取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例573：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5,6-二甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物672)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用5,6-二甲基吡嗪-2-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例574：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(化合物673)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用实施例388A取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例575：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-乙基-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物674)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例576：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物675)

用实施例52中所描述的反应和纯化条件，用2-甲基噁唑-5-甲酸甲酯(Combi-Blocks)取代实施例49A的产物，用甲醇取代乙醇，并且用实施例2B的产物取代实施例6C的产物，得到标题化合物。

实施例577：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物676)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例578：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-甲基-1,2-噻唑-3-甲酰胺(化合物677)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例579：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(3-甲基吡嗪-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物678)

向实施例4A(50mg，0.176mmol)于二噁烷(0.8mL)中的溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd

实施例580：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲基-1,2-噻唑-5-甲酰胺(化合物679)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用3-甲基异噻唑-5-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例581：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物680)

将实施例473A(55.0mg，0.145mmol)、三乙胺(0.051mL，0.363mmol)、4-(羟基甲基)吡啶甲酸(28.9mg，0.189mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(71.7mg，0.189mmol，HATU)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物搅拌2小时。用盐水和饱和NaHCO

实施例582：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-氟苯甲酰胺(化合物681)

向实施例567B(55.0mg，0.160mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中添加三乙胺(0.036mL，0.257mmol)、3-氟苯甲酸(24.73mg，0.176mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，79mg，0.209mmol)。搅拌混合物1小时。用盐水和饱和NaHCO

实施例583：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物682)

用实施例582中所描述的反应，用5-(三氟甲氧基)吡啶甲酸取代3-氟苯甲酸，得到标题化合物。

实施例584：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1,2-噻唑-5-甲酰胺(化合物683)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用异噻唑-5-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例585：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物684)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例586：4-氯-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-氟苯甲酰胺(化合物685)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例587：5-氯-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物686)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例588：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物687)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例589：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(6-甲基吡嗪-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物688)

用实施例579中所描述的反应和纯化条件，用2-溴-6-甲基吡嗪(33.4mg，0.193mmol)取代2-氯-3-甲基吡嗪(24.8mg，0.193mmol)，得到标题化合物。

实施例590：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}吲哚嗪-2-甲酰胺(化合物689)

用实施例383中所描述的反应和纯化条件，用吲哚嗪-2-甲酸(18.7mg，0.116mmol)取代喹喔啉-2-甲酸(16.8mg，0.097mmol)，得到标题化合物。

实施例591：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(化合物690)

用实施例383中所描述的反应和纯化条件，用吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(18.9mg，0.116mmol)取代喹喔啉-2-甲酸(16.8mg，0.097mmol)，得到标题化合物。

实施例592：5-氯-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物691)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例593：4-氯-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-氟苯甲酰胺(化合物692)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例594：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物693)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例595：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-乙基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物694)

实施例595A：N-[(2S)-4-(苯甲基氨基)-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基]-2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺

在0℃下，向实施例536A(1.159g，3.63mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(1.519g，4.00mmol，HATU)和三乙胺(1.70mL，12.20mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的悬浮液中添加2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(0.8435g，3.82mmol)。使混合物升温至室温并搅拌40分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用1N NaOH和盐水洗涤，经Na

实施例595B：N-[(2S)-4-氨基-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基]-2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺盐酸盐

在250mL压力瓶中，在50psi氢气下将溶于四氢呋喃(40.9mL)中的实施例595A(1.4695g，3.27mmol)添加至20％Pd(OH)

实施例595C：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-乙基-1,2-噁唑-5-甲酰胺

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例595B取代实施例473A并且用3-乙基异噁唑-5-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例596：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1,2-噻唑-3-甲酰胺(化合物685)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用异噻唑-5-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例597：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-乙基吡啶-2-甲酰胺(化合物696)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例598：4-环丙基-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1,3-噻唑-2-甲酰胺(化合物697)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例599：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-乙基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物698)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例600：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺基}双环[1.1.1]戊-1-基)-2-乙基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物699)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例601：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-乙基吡啶-2-甲酰胺(化合物700)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例602：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物701)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例595B取代实施例473A制备。

实施例603：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(化合物702)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例595B取代实施例473A并且用实施例388A取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例604：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物703)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例595B取代实施例473A并且用5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例605：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-(三氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物704)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用实施例281D取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例606：5-叔丁基-N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物705)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用5-(叔丁基)吡嗪-2-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例607：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-N,3-二甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物706)

实施例607A：(S)-(4-(苯甲基氨基)-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁酯

将实施例362A(2.50g)、MgSO

实施例607B：(S)-(4-(苯甲基(甲基)氨基)-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁酯

向实施例607A的产物(1.00g，2.89mmol)于CH

实施例607C：(S)-1-氨基-4-(苯甲基(甲基)氨基)双环[2.2.2]辛-2-醇,2盐酸

将实施例607B(0.520g，1.442mmol)和三氟乙酸(1.11mL，14.42mmol)于CH

实施例607D：N-{(2S)-4-[苯甲基(甲基)氨基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺

将实施例607C(0.409g，1.227mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.980g，2.58mmol，HATU)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.527g，2.58mmol)和三乙胺(0.684mL，4.91mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物搅拌4小时。用盐水淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有机层经MgSO

实施例607E：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羟基-4-(甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基]乙酰胺,盐酸

在20mL Barnstead

实施例607F：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-N,3-二甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺

将实施例607E(30.0mg，0.076mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，34.8mg，0.092mmol)、3-甲基异噁唑-5-甲酸(11.63mg，0.092mmol)和三乙胺(0.032mL，0.229mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物搅拌2小时。用盐水淬灭反应并用乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有机层经MgSO

实施例608：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.1.1]己-1-基}-3-甲氧基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物707)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例609：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-乙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物708)

实施例609A：5-乙基吡嗪-2-甲酸甲酯

将锌粉(964mg，14.75mmol)装入填充氮气的密封管(4mL)中。依序添加N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)和三甲基氯硅烷(0.306mL，2.40mmol)，并在环境温度下剧烈搅拌混合物30分钟并且接着在70℃加热块上，减压浓缩30分钟。将小瓶冷却至环境温度，并且将碘乙烷(0.194mL，2.40mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.17mL)中的溶液添加至活性锌中。在环境温度下搅拌反应混合物15分钟，并且接着用移液管直接转移至塑料注射器中并经由玻璃微纤维注射过滤器过滤至含溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.88mL)中的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(25.3mg，0.028mmol)、三(2-呋喃基)膦(25.7mg，0.111mmol)和5-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(400mg，1.843mmol)的密封管(20mL)中。在环境温度下搅拌所得混合物2小时。打开所述管，并将反应混合物与甲醇(3mL)和硅胶(15g)组合。减压浓缩混合物，得到自由流动的粉末。粉末直接经由急骤色谱法(SiO

实施例609B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-乙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物708)

用实施例52中所描述的反应和纯化条件，用实施例609A的产物取代实施例49A的产物，并且用甲醇取代乙醇，得到标题化合物。

实施例610：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-甲氧基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物709)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例611：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.1.1]己-1-基}-3-甲基-1,2-噻唑-5-甲酰胺(化合物710)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例612：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-乙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物711)

用实施例52中所描述的反应和纯化条件，用实施例609A的产物取代实施例49A的产物，用实施例2B的产物取代实施例6C的产物，并且用甲醇取代乙醇，得到标题化合物。

实施例613：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.1.1]己-1-基}-5-乙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物712)

用实施例52中所描述的反应和纯化条件，用实施例609A的产物取代实施例49A的产物，用实施例197B的产物取代实施例6C的产物，并且用甲醇取代乙醇，得到标题化合物。

实施例614：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物713)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例615：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(6-环丙基吡嗪-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物714)

用实施例579中所描述的反应和纯化条件，用2-溴-6-环丙基吡嗪(52.4mg，0.263mmol)取代2-氯-3-甲基吡嗪(24.8mg，0.193mmol)，得到标题化合物。

实施例616：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(羟基甲基)吡啶-4-甲酰胺(化合物715)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例617：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物716)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例618：2-环丙基-N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺基}双环[1.1.1]戊-1-基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物717)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例619：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-(羟基甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物718)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例620：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-(羟基甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物719)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例621：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物720)

向实施例4A(30mg，0.105mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.5mL)中的溶液中添加5-溴吡嗪-2-甲腈(23.26mg，0.126mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.055mL，0.316mmol)。在80℃下搅拌反应混合物过夜并且接着使混合物冷却至环境温度。混合物直接通过制备型HPLC(

实施例622：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物721)

向实施例296A(50mg，0.113mmol)和吗啉(0.015mL，0.170mmol)于二噁烷(0.5mL)中的溶液中添加xantphos(6.6mg，0.011mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd

实施例623：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物722)

用实施例579中所描述的反应和纯化条件，用4-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(27.0mg，0.176mmol)取代2-氯-3-甲基吡嗪(24.83mg，0.193mmol)，得到标题化合物。

实施例624：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物723)

用实施例383中所描述的反应和纯化条件，用噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(20.8mg，0.116mmol)取代喹喔啉-2-甲酸(16.8mg，0.097mmol)，得到标题化合物。

实施例625：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物724)

用实施例383中所描述的反应和纯化条件，用1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(17.1mg，0.105mmol)取代喹喔啉-2-甲酸(16.8mg，0.097mmol)，得到标题化合物。

实施例626：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(吡嗪-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物725)

用实施例579中所描述的反应和纯化条件，用2-氯吡嗪(0.017mL，0.193mmol)取代2-氯-3-甲基吡嗪(24.83mg，0.193mmol)，得到标题化合物。

实施例627：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物726)

用实施例383中所描述的反应和纯化条件，用4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(24.2mg，0.193mmol)取代喹喔啉-2-甲酸(16.8mg，0.097mmol)，得到标题化合物。

实施例628：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物727)

用实施例582中所描述的反应，用吡啶甲酸取代3-氟苯甲酸，得到标题化合物。

实施例629：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物728)

用实施例582中所描述的反应，用5-(三氟甲基)吡啶甲酸取代3-氟苯甲酸，得到标题化合物。

实施例630：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物729)

用实施例582中所描述的反应，用5-甲基吡啶甲酸取代3-氟苯甲酸，得到标题化合物。

实施例631：5-氯-N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物730)

用实施例582中所描述的反应，用5-氯吡啶甲酸取代3-氟苯甲酸，得到标题化合物。

实施例632：2-(3,4-二氟苯氧基)-N-(3-{[5-(吡啶-3-基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物731)

实施例632A：(3-{[5-(吡啶-3-基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯,三氟乙酸

用实施例323A中所描述的反应和纯化条件，用2-溴-5-(吡啶-3-基)吡嗪取代4-氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪，得到标题化合物(0.221g，0.473mmol，41％产率)。

实施例632B：N

用实施例323B中所描述的反应和纯化条件，用实施例632A取代实施例323A，得到标题化合物(0.268g，0.45mmol，100％产率)。

实施例632C：2-(3,4-二氟苯氧基)-N-(3-{[5-(吡啶-3-基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺,三氟乙酸

用实施例323C中所描述的反应和纯化条件，用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸取代实施例29B并且用实施例632B取代实施例323B，得到标题化合物(0.040g，0.086mmol，80％产率)。

实施例633：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物732)

用实施例384中所描述的反应和纯化条件，用吡嗪-2-甲酸取代2-氟苯甲酸，得到标题化合物(0.035g，0.078mmol，78％产率)。

实施例634：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物733)

用实施例384中所描述的反应和纯化条件，用5-甲基吡嗪-2-甲酸取代2-氟苯甲酸，得到标题化合物(0.040g，0.086mmol，86％产率)。

实施例635：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物734)

用实施例384中所描述的反应和纯化条件，用6-甲基吡嗪-2-甲酸取代2-氟苯甲酸，得到标题化合物(0.040g，0.086mmol，80％产率)。

实施例636：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物735)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例595B取代实施例473A并且用5-甲基吡嗪-2-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例637：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物736)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例638：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺(化合物737)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例639：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物738)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例640：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-3-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物739)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例641：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-苯基-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物740)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例642：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(羟基甲基)吡啶-4-甲酰胺(化合物741)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例643：N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)氧基]乙酰胺基}双环[1.1.1]戊-1-基)-2-苯基-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物742)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例644：2-(3,4-二氟苯氧基)-N-(3-{[6-(吡啶-3-基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物743)

用实施例632中所描述的反应和纯化条件，用2-溴-6-(吡啶-3-基)吡嗪取代2-溴-5-(吡啶-3-基)吡嗪，得到标题化合物(0.035g，0.065mmol，81％产率)。

实施例645：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[6-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物744)

用实施例579中所描述的反应和纯化条件，用4-(6-溴吡嗪-2-基)吗啉(51.4mg，0.211mmol)取代2-氯-3-甲基吡嗪(24.8mg，0.193mmol)，得到标题化合物。

实施例646：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(6-氰基吡嗪-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物745)

用实施例579中所描述的反应和纯化条件，用6-溴吡嗪-2-甲腈(38.8mg，0.211mmol)取代2-氯-3-甲基吡嗪(24.8mg，0.193mmol)，得到标题化合物。

实施例647：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物746)

用实施例383中所描述的反应和纯化条件，用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(31.3mg，0.193mmol)取代喹喔啉-2-甲酸(16.82mg，0.097mmol)，得到标题化合物。

实施例648：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物747)

用实施例621中所描述的反应和纯化条件，用2-氯-6-(三氟甲基)吡嗪(24.0mg，0.132mmol)取代5-溴吡嗪-2-甲腈(23.3mg，0.126mmol)，得到标题化合物。

实施例649：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(化合物748)

用实施例383中所描述的反应和纯化条件，用2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(15.56mg，0.088mmol)取代喹喔啉-2-甲酸(16.82mg，0.097mmol)，得到标题化合物。

实施例650：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}喹唑啉-2-甲酰胺(化合物749)

用实施例383中所描述的反应和纯化条件，用喹唑啉-2-甲酸(16.8mg，0.097mmol)取代喹喔啉-2-甲酸(16.8mg，0.097mmol)，得到标题化合物。

实施例651：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰胺(化合物750)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例652：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-环丙基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物751)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用2-环丙基噻唑-4-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例653：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(二氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物752)

用实施例582中所描述的反应，用5-(二氟甲基)吡啶甲酸取代3-氟苯甲酸，得到标题化合物。

实施例654：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物753)

用实施例582中所描述的反应，用5-(羟基甲基)吡啶甲酸取代3-氟苯甲酸，得到标题化合物。

实施例655：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-乙基吡啶-2-甲酰胺(化合物754)

用实施例582中所描述的反应，用5-乙基吡啶甲酸取代3-氟苯甲酸，得到标题化合物。

实施例656：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物755)

用实施例579中所描述的反应和纯化条件，用5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(39.9mg，0.176mmol)取代2-氯-3-甲基吡嗪(24.8mg，0.193mmol)，得到标题化合物。

实施例657：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(6-甲氧基吡嗪-2-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物756)

用实施例579中所描述的反应和纯化条件，用2-溴-6-甲氧基吡嗪(49.8mg，0.263mmol)取代2-氯-3-甲基吡嗪(24.8mg，0.193mmol)，得到标题化合物。

实施例658：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物757)

用实施例579中所描述的反应和纯化条件，用2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(0.027mL，0.211mmol)取代2-氯-3-甲基吡嗪(24.8mg，0.193mmol)，得到标题化合物。

实施例659：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-(二氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物758)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例595B取代实施例473A并且用实施例555F取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例660：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物759)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例595B取代实施例473A并且用3-甲基异噁唑-5-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

下表中的化合物是使用上述方法制备。

实施例812：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-(丙-2-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物911)

将实施例130E(30.0mg，0.066mmol)、二异丙基乙胺(0.046mL，0.26mmol)、6-异丙基吡啶甲酸(16.3mg，0.099mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，53.2mg，0.14mmol)于二甲基乙酰胺(1.5mL)中的混合物振荡过夜并通过反相HPLC，在两个耦合的C8 5μm

实施例813：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-[(丙-2-基)氧基]吡啶-2-甲酰胺(化合物912)

标题化合物是使用实施例812中所述的方案制备，用5-异丙氧基吡啶甲酸取代6-异丙基吡啶甲酸。

实施例814：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物913)

用实施例383中所描述的反应和纯化条件，用1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸取代喹喔啉-2-甲酸，得到标题化合物。

实施例815：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物914)

标题化合物是使用实施例812中所述的方案，用6-甲基吡啶甲酸取代6-异丙基吡啶甲酸制备。

实施例816：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物915)

标题化合物是使用实施例812中所述的方案，用4-甲基吡啶甲酸取代6-异丙基吡啶甲酸制备。

实施例817：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-氰基-6-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物916)

标题化合物是使用实施例812中所述的方案，用5-氰基-6-甲基吡啶甲酸取代6-异丙基吡啶甲酸制备。

实施例818：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-氟-6-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物917)

标题化合物是使用实施例812中所述的方案，用5-氟-6-甲基吡啶甲酸取代6-异丙基吡啶甲酸制备。

实施例819：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-乙基吡啶-2-甲酰胺(化合物918)

标题化合物是使用实施例812中所述的方案，用4-乙基吡啶甲酸取代6-异丙基吡啶甲酸制备。

实施例820：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-乙基-1,3-噻唑-2-甲酰胺(化合物919)

向实施例4A的产物(0.22g，0.77mmol)和4-乙基-1,3-噻唑-2-甲酸(0.13g，0.85mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中添加三乙胺(0.54mL，3.86mmol)，随后添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(HATU，0.32g，0.85mmol)。使所述混合物在环境温度下搅拌16小时并且接着经由制备型HPLC([Waters XBridge

实施例821：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}喹喔啉-2-甲酰胺(化合物920)

向喹喔啉-2-甲酸(23.51mg，0.135mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(HATU，51.3mg，0.135mmol)和N-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺盐酸盐(45.6mg，0.135mmol，实施例2B)的混合物中添加溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(69.8mg，0.540mmol)。在室温下搅拌混合物20分钟，并且接着添加水(0.02mL)。通过制备型HPLC(

实施例822：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1,2-噁唑-4-甲酰胺(化合物921)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例823：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺(化合物922)

标题化合物是使用实施例812中所述的方案，用5-甲氧基吡啶甲酸取代6-异丙基吡啶甲酸制备。

实施例824：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-甲氧基吡啶-2-甲酰胺(化合物923)

标题化合物是使用实施例812中所述的方案，用6-甲氧基吡啶甲酸取代6-异丙基吡啶甲酸制备。

实施例825：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-甲氧基吡啶-2-甲酰胺(化合物924)

标题化合物是使用实施例812中所述的方案，用4-甲氧基吡啶甲酸取代6-异丙基吡啶甲酸制备。

实施例826：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(甲氧基甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物925)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例827：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(甲氧基甲基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物926)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例828：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-(二氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物927)

实施例828A：6-甲酰基烟碱酸甲酯

在-78℃下，向草酰氯(2.0M的二氯甲烷溶液，8.97mL)于二氯甲烷(35mL)中的溶液中逐滴添加(甲基亚磺酰基)甲烷(2.55mL，35.9mmol)。在-78℃下使所述混合物搅拌10分钟，接着添加6-(羟基甲基)烟碱酸甲酯(2.0g，11.96mmol，Combi-Blocks)。使混合物再搅拌15分钟并添加三乙胺(6.67mL，47.9mmol)，并且在-78℃下再搅拌混合物15分钟。接着用冰-水浴置换干冰-丙酮浴，并使混合物搅拌20分钟。用饱和NaHCO

实施例828B：6-(二氟甲基)烟碱酸甲酯

在0℃下，经由注射泵经30分钟向实施例828A的产物(1.4g，8.48mmol)于二氯甲烷(75mL)中的溶液中逐滴添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(4.69mL，25.4mmol)。在0℃下使混合物搅拌20分钟，接着去除冰浴，并使混合物升温至环境温度。接着使混合物再搅拌1小时并且用饱和NaHCO

实施例828C：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-(二氟甲基)吡啶-3-甲酰胺

用实施例52中所描述的反应和纯化条件，用实施例828B的产物取代实施例49A的产物，并且用实施例2B的产物取代实施例6C的产物，得到标题化合物。

实施例829：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-苯基吡啶-2-甲酰胺(化合物928)

向实施例4A的产物(0.05g，0.18mmol)和5-苯基吡啶甲酸(0.035g，0.18mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物中添加三乙胺(0.12mL，0.88mmol)，随后添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(HATU，0.073g，0.19mmol)。使所述混合物在环境温度下搅拌16小时并且接着用饱和NaHCO

实施例830：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-氟喹啉-2-甲酰胺(化合物929)

向6-氟喹啉-2-甲酸(16.44mg，0.086mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(HATU，32.7mg，0.086mmol)中的混合物中添加溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的N-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺三氟乙酸盐(34.3mg，0.086mmol，实施例6C)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(44.5mg，0.344mmol)。在室温下搅拌混合物20分钟，并且接着添加水(0.02mL)。混合物通过制备型HPLC(

实施例831：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-氟喹啉-2-甲酰胺(化合物930)

向6-氟喹啉-2-甲酸(17.59mg，0.092mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(HATU，36.7mg，0.097mmol)和N-[(3S)-4-氨基-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺三氟乙酸盐(42.0mg，0.092mmol，实施例308A)中的混合物中添加溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(47.6mg，0.368mmol)。在室温下搅拌混合物15分钟，并且接着添加水(0.02mL)。通过制备型HPLC(

实施例832：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-苯基-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物931)

标题化合物是使用实施例473B中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用2-苯基噁唑-5-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例833：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-氰基吡啶-2-甲酰胺(化合物932)

标题化合物是使用实施例812中所述的方案，用4-氰基吡啶甲酸取代6-异丙基吡啶甲酸制备。

实施例834：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物933)

标题化合物是使用实施例812中所述的方案制备，用4-三氟甲基吡啶甲酸取代6-异丙基吡啶甲酸。

实施例835：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物934)

标题化合物是使用实施例812中所述的方案，用4-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸取代6-异丙基吡啶甲酸制备。

实施例836：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-(吗啉-4-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物935)

标题化合物是使用实施例812中所述的方案，用4-(N-吗啉基)吡啶甲酸取代6-异丙基吡啶甲酸制备。

实施例837：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-氟吡啶-2-甲酰胺(化合物936)

标题化合物是使用实施例812中所述的方案，用4-氟吡啶甲酸取代6-异丙基吡啶甲酸制备。

实施例838：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-氰基吡啶-2-甲酰胺(化合物937)

标题化合物是使用实施例812中所述的方案，用5-氰基吡啶甲酸取代6-异丙基吡啶甲酸制备。

实施例839：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-环丙基吡啶-2-甲酰胺(化合物938)

标题化合物是使用实施例812中所述的方案，用5-环丙基吡啶甲酸取代6-异丙基吡啶甲酸制备。

实施例840：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺(化合物939)

标题化合物是使用实施例812中所述的方案，用5-(4-氟苯基)吡啶甲酸取代6-异丙基吡啶甲酸制备。

实施例841：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物940)

标题化合物是使用实施例812中所述的方案，用5-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸取代6-异丙基吡啶甲酸制备。

实施例842：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物941)

标题化合物是使用实施例812中所述的方案，用6-三氟甲基吡啶甲酸取代6-异丙基吡啶甲酸制备。

实施例843：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-(吗啉-4-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物942)

标题化合物是使用实施例812中所述的方案，用6-(N-吗啉基)吡啶甲酸取代6-异丙基吡啶甲酸制备。

实施例844：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-羟基吡啶-2-甲酰胺(化合物943)

标题化合物是使用实施例812中所述的方案，用6-羟基吡啶甲酸取代6-异丙基吡啶甲酸制备。

实施例845：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1-氧代基-1λ

标题化合物是使用实施例812中所述的方案，用2-羧基吡啶1-氧化物取代6-异丙基吡啶甲酸制备。

实施例846：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物945)

标题化合物是使用实施例812中所述的方案，用6-羟基甲基吡啶甲酸取代6-异丙基吡啶甲酸制备。

实施例847：N-{3-[4-(3-氯苯基)丁酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物946)

将实施例376B的产物(40mg，0.113mmol)添加至三氟乙酸(1.0mL)中并在环境温度下搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物。向所得残留物中依序添加N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、4-(3-氯苯基)丁酸(22.4mg，0.113mmol)、三甲胺(0.094mL，0.68mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，47.2mg，0.124mmol)。搅拌所得混合物30分钟，经由玻璃微纤维粉过滤并且通过制备型HPLC[WatersXBridge

实施例848：N-(3-{2-[(3-氯苯基)甲氧基]乙酰胺基}双环[1.1.1]戊-1-基)-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物947)

用实施例847中所描述的反应和纯化条件，用2-[(3-氯苯基)甲氧基]乙酸取代4-(3-氯苯基)丁酸，得到标题化合物。

实施例849：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-乙基吡啶-3-甲酰胺(化合物948)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例850：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5-乙基吡啶-3-甲酰胺(化合物949)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例851：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-氟喹喔啉-2-甲酰胺(化合物950)

向6-氟喹喔啉-2-甲酸(13.45mg，0.070mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(HATU，6.6mg，0.070mmol)和N-[(3S)-4-氨基-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺三氟乙酸盐(32.0mg，0.07mmol，实施例308A)中的混合物中添加溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(36.2mg，0.280mmol)。在室温下搅拌混合物15分钟，并且接着添加水(0.02mL)。通过制备型HPLC(

实施例852：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-6-氟喹喔啉-2-甲酰胺(化合物951)

向6-氟喹喔啉-2-甲酸(19.21mg，0.100mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(HATU，38.0mg，0.100mmol)和N-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺(28.5mg，0.1mmol，实施例4A)中的混合物中添加溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(38.8mg，0.300mmol)。在室温下搅拌混合物20分钟，并且接着添加水(0.02mL)。通过制备型HPLC(

实施例853：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-(3-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺(化合物952)

标题化合物是使用实施例812中所述的方案，用6-(3-氟苯基)吡啶甲酸取代6-异丙基吡啶甲酸制备。

实施例854：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(3-氰基吡啶-4-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物953)

向实施例4A的产物(31mg，0.11mmol)于叔丁醇(1mL)中的溶液中添加4-溴烟碱腈(30mg，0.165mmol)、[(2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)甲烷磺酸盐(10mg，0.0132mmol，tBuXPhos-Pd-G3)和叔丁醇钠(21mg，0.22mmol)。在80℃下搅拌反应混合物4小时。其通过制备型HPLC[WatersXBridge

实施例855：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(2-氧代基-2H-[1,2'-联吡啶]-6'-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物954)

用实施例854中所描述的反应和纯化条件，用6'-溴-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮取代4-溴烟碱腈，得到标题化合物。

实施例856：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物955)

用实施例854中所描述的反应和纯化条件，用4-溴-2-(1H-咪唑-1-基)吡啶取代4-溴烟碱腈，得到标题化合物。

实施例857：本实施例去除。

实施例858：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物957)

用实施例854中所描述的反应和纯化条件，用4-(6-溴吡啶-2-基)吗啉取代4-溴烟碱腈，得到标题化合物。

实施例859：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[4-(吗啉-4-基)喹唑啉-6-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物958)

用实施例854中所描述的反应和纯化条件，用4-(6-溴喹唑啉-4-基)吗啉取代4-溴烟碱腈，得到标题化合物。

实施例860：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-6-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物959)

用实施例854中所描述的反应和纯化条件，用6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉取代4-溴烟碱腈，得到标题化合物。

实施例861：4-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}氨基)喹啉-6-甲酸甲酯(化合物960)

用实施例854中所描述的反应和纯化条件，用4-溴喹啉-6-甲酸甲酯取代4-溴烟碱腈，得到标题化合物。

实施例862：6-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}氨基)吡啶-2-甲酰胺(化合物961)

用实施例854中所描述的反应和纯化条件，用6-溴吡啶甲酰胺取代4-溴烟碱腈，得到标题化合物。

实施例863：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物962)

用实施例854中所描述的反应和纯化条件，用2-溴-4-(吡咯烷-1-基)吡啶取代4-溴烟碱腈，得到标题化合物。

实施例864：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[4-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物963)

用实施例854中所描述的反应和纯化条件，用4-(2-溴吡啶-4-基)吗啉取代4-溴烟碱腈，得到标题化合物。

实施例865：2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}氨基)吡啶-4-甲酸甲酯(化合物964)

用实施例854中所描述的反应和纯化条件，用2-溴异烟碱酸甲酯取代4-溴烟碱腈，得到标题化合物。

实施例866：5-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}氨基)吡啶-3-甲酸乙酯(化合物965)

用实施例854中所描述的反应和纯化条件，用5-溴烟碱酸乙酯取代4-溴烟碱腈，得到标题化合物。

实施例867：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[(吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酰胺(化合物966)

用实施例854中所描述的反应和纯化条件，用7-溴吡啶并[2,3-b]吡嗪取代4-溴烟碱腈，得到标题化合物。

实施例868：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-(二氟甲基)-N-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物967)

将实施例607E(70.0mg，0.178mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，81mg，0.214mmol)、实施例555F(34.8mg，0.214mmol)和三乙胺(0.074mL，0.534mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物搅拌2小时。用盐水淬灭反应并用乙酸乙酯(2×)萃取。合并的有机层经MgSO

实施例869：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-N,3-二甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物968)

实施例869A：(S)-2-(3,4-二氯苯氧基)-N-(2-羟基-4-(甲基氨基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙酰胺,盐酸

所述化合物是遵循实施例607E中的通用条件，用2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸取代在实施例607D中的2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸合成。MS(ESI

实施例869B：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-N,3-二甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺

用实施例868中所描述的反应，分别用3-甲基异噁唑-5-甲酸和实施例869A取代实施例555F并且取代实施例607E，得到标题化合物。

实施例870：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-(二氟甲基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(化合物969)

实施例870A：(E)-2-苯乙烯基噁唑-4-甲酸乙酯

在0℃下，向肉桂酰胺(20g，136mmol)和碳酸氢钠(45.7g，544mmol)于四氢呋喃(500mL)中的混合物中逐滴添加3-溴-2-氧代基丙酸乙酯(49.0g，251mmol)。在80℃下搅拌反应混合物8小时。反应混合物经硅藻土过滤并真空浓缩。将残留物溶解于四氢呋喃(500mL)中，冷却至0℃，并用三氟乙酸酐(148mL，1048mmol)逐滴处理。在25℃下搅拌反应混合物16小时，冷却至0℃，并用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×500mL)萃取混合物，并用饱和氯化钠水溶液(1000mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物经由急骤柱，用0％至30％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化，得到标题化合物(16g，产率46％)。

实施例870B：2-甲酰基噁唑-4-甲酸乙酯

在0℃下，向实施例870A(16g，62.5mmol)于1,4-二噁烷(360mL)和水(120mL)的混合物中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(13.39g，125mmol)、四氧化锇(0.981mL，3.12mmol)和高碘酸钠(53.5g，250mmol)。在25℃下搅拌反应混合物24小时。使反应混合物在二氯甲烷(400mL)与水(500mL)之间分配。用二氯甲烷(3×400mL)萃取水层，并用饱和氯化钠水溶液(1000mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法，在硅胶(梯度：0％至80％乙酸乙酯/石油醚)纯化粗产物，得到标题化合物(6.5g，产率49.2％)。

实施例870C：2-(二氟甲基)噁唑-4-甲酸乙酯

在0℃下，将二乙基氨基三氟化硫(DAST,5.62mL，42.6mmol)添加至实施例870B(6.0g，28.4mmol)于CH

实施例870D：2-(二氟甲基)噁唑-4-甲酸

在25℃下，将氢氧化锂(1.103g，46.0mmol)添加至实施例870C(5.5g，23.02mmol)于四氢呋喃(55.0mL)、水(55.0mL)和甲醇(55.0mL)的混合物中的溶液。在25℃下搅拌反应混合物3小时。减压去除挥发性物质后，使残留物在乙醚(250mL)与水(250mL)之间分配。用乙醚(2×200mL)萃取水层，用HCl水溶液(1N)酸化至pH＝1，并用二氯甲烷(3×200mL)萃取。合并的二氯甲烷部分经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(4.6g，产率64.6％)。

实施例870E：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-(二氟甲基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺

将实施例567B(60.0mg，0.175mmol)、三乙胺(0.032mL，0.228mmol)、实施例870D(34.3mg，0.210mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，80mg，0.210mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物搅拌4小时。用盐水和饱和NaHCO

实施例871：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.2.2]辛-1-基}-2-(1-羟基乙基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺(化合物970)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例872：6-氯-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4-羟基喹啉-2-甲酰胺(化合物971)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例873：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-5,6,7,8-四氢异喹啉-3-甲酰胺(化合物972)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例874：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-(三氟甲基)喹喔啉-2-甲酰胺(化合物973)

将实施例567B(60.0mg，0.175mmol)、三乙胺(0.032mL，0.228mmol)、6-(三氟甲基)喹喔啉-2-甲酸(50.9mg，0.210mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，80mg，0.210mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物搅拌5小时。用盐水和饱和NaHCO

实施例875：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.2.2]辛-1-基}-4-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(化合物974)

依序将实施例876的产物(20mg，0.043mmol)、甲醛(37％水溶液，3.23μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(18.4mg，0.087mmol)添加至甲醇(3mL)中，并在环境温度下搅拌混合物3小时。再添加甲醛(37％水溶液，3.23μL)和氰基硼氢化钠(16mg，0.26mmol)。5分钟后，反应混合物经由微纤维玻璃料过滤并且直接通过制备型HPLC[YMC TriArt

实施例876：4-(氨基甲基)-N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物975)

用实施例94中所描述的反应和纯化条件，用实施例879的产物取代实施例93的产物，得到标题化合物。

实施例877：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-甲酰胺(化合物976)

标题化合物是使用实施例473B中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并用吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例878：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.2.2]辛-1-基}-2-(羟基甲基)吡啶-4-甲酰胺(化合物977)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例879：{[2-({4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.2.2]辛-1-基}胺甲酰基)吡啶-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(化合物978)

实施例879A：N-(4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺,三氟乙酸

用实施例63C中所描述的反应和纯化条件，用(4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁酯(Enamine)取代(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯，并且用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代5-甲基吡嗪-2-甲酸，得到标题化合物.MS(ESI

实施例879B：{[2-({4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.2.2]辛-1-基}胺甲酰基)吡啶-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯

用实施例197A中所描述的反应和纯化条件，用4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)吡啶甲酸取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸并用实施例879A的产物取代(4-氨基双环[2.1.1]己-1-基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐，得到标题化合物。

实施例880：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.2.2]辛-1-基}-5-乙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物979)

用实施例52中所描述的反应和纯化条件，用实施例609A的产物取代实施例49A的产物，用甲醇取代乙醇，并且用实施例879A的产物取代实施例6C的产物，得到标题化合物。

实施例881：N-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(二氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物980)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例882：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.2.2]辛-1-基}-3-(羟基甲基)苯甲酰胺(化合物981)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例883：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.2.2]辛-1-基}-3-羟基苯甲酰胺(化合物982)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例884：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.2.2]辛-1-基}-3-(二氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物983)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例885：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(化合物984)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例886：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(化合物985)

标题化合物是使用实施例900E中所述的方法，用2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸取代6-氟喹啉-2-甲酸制备。

实施例887：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物986)

标题化合物是使用实施例473B中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例888：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-(二氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物987)

标题化合物是使用实施例900E中所述的方法，用6-(二氟甲基)烟碱酸取代6-氟喹啉-2-甲酸制备。

实施例889：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-(二氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物(988)

标题化合物是使用实施例473B中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用6-(二氟甲基)烟碱酸盐酸盐取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例890：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.2.2]辛-1-基}-2-环丙基-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物989)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例891：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(二氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物990)

标题化合物是使用实施例900E中所述的方法，用5-(二氟甲基)吡啶甲酸取代6-氟喹啉-2-甲酸制备。

实施例892：N-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[2.2.2]辛-1-基}-4-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物991)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例893：N-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(甲氧基甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物992)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例894：N-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物993)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例895：N-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[2.2.2]辛-1-基}吡啶-3-甲酰胺(化合物994)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例896：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.2.2]辛-1-基}-4-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物995)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例897：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.2.2]辛-1-基}-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物996)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例898：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物997)

标题化合物是使用上述方法制备。

实施例899：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-氟喹啉-2-甲酰胺(化合物998)

将实施例567B(60.0mg，0.175mmol)、三乙胺(0.032mL，0.228mmol)、6-氟喹啉-2-甲酸(40.2mg，0.210mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，80mg，0.210mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物搅拌2小时。用盐水和饱和NaHCO

实施例900：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-氟喹啉-2-甲酰胺(化合物999)

实施例900A：(S)-(2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1,4-二基)二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯叔丁酯

在0℃下，向实施例916A(10.0022g，34.2mmol)和Na

实施例900B：(S)-(4-氨基-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯盐酸盐

将4M/二噁烷的氯化氢溶液(17.2mL，68.8mmol)添加至实施例900A(16.37g，34.2mmol)于甲醇(35mL)中的溶液中，并将混合物加热至50℃，保持90分钟。浓缩混合物，并且用乙酸乙酯(2×100mL)湿磨残留物。所述物质经真空烘箱干燥，得到标题化合物(13.95g，33.6mmol，98％产率)，不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(APCI

实施例900C：(S)-(4-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基)-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯

在室温下，将实施例900B(13.95g，33.6mmol)、2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(8.5352g，38.6mmol)和三乙胺(11.8mL，85mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的悬浮液搅拌3分钟，并且接着添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，15.9613g，42.0mmol)。搅拌混合物3.5小时，用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(250mL)、0.5N NaOH(200mL)和盐水(100mL)洗涤，并浓缩。将残留物溶解于甲醇(16mL)和四氢呋喃(48mL)中并且接着与1N氢氧化钠水溶液(16mL，16.00mmol)一起搅拌30分钟。浓缩混合物，并且用水(100mL)稀释残留物。通过过滤收集所得固体并干燥(真空烘箱)，得到标题化合物(17.52g，30.1mmol，90％产率)，不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(APCI

实施例900D：(S)-N-(4-氨基-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺

向实施例900C(17.52g，30.1mmol)于乙腈(100mL)中的悬浮液中添加二乙基胺(31mL，300mmol)，并搅拌混合物75分钟并且接着浓缩。用水(100mL)稀释残留物，用浓HCl(2.5mL，直至pH～3)酸化，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。浓缩水层，用异丙醇、乙腈和甲苯稀释并且接着再浓缩以去除残留的水。将残留物溶解于甲醇中，过滤以去除一些碎片，并浓缩。用乙腈(45mL)湿磨浓缩物并冷却至0℃。通过过滤收集所得固体并干燥(真空烘箱)。用1N NaOH(30mL)稀释这种物质，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，用盐水洗涤，干燥(Na

实施例900E：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-氟喹啉-2-甲酰胺

将实施例900D(60.0mg，0.167mmol)、三乙胺(0.030mL，0.217mmol)、6-氟喹啉-2-甲酸(38.3mg，0.200mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，76mg，0.200mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物搅拌2小时。用盐水和饱和NaHCO

实施例901：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺(化合物1000)

标题化合物是使用实施例900E中所述的方法，用5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酸取代6-氟喹啉-2-甲酸制备。

实施例902：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1001)

标题化合物是使用实施例900E中所述的方法，用6-(三氟甲氧基)烟碱酸取代6-氟喹啉-2-甲酸制备。

实施例903：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲基-1,2-噻唑-5-甲酰胺(化合物1002)

标题化合物是使用实施例900E中所述的方法，用3-甲基异噻唑-5-甲酸取代6-氟喹啉-2-甲酸制备。

实施例904：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物1003)

实施例904A：4-(羟基甲基)吡啶甲酸,三氟乙酸

向4-(羟基甲基)吡啶甲酸甲酯(500mg，2.99mmol)于甲醇(8mL)和四氢呋喃(8mL)中的溶液中添加氢氧化锂(215mg，8.97mmol)于水(4mL)中的溶液。搅拌混合物6小时并且接着浓缩。用5mL水稀释残留物，用5％柠檬酸酸化，并浓缩。通过反相HPLC(参见实施例273E中的方案)纯化残留物，得到标题化合物(0.813g)，不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(DCI

实施例904B：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-(羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺

用实施例900E中所描述的反应，用实施例904A取代6-氟喹啉-2-甲酸，得到标题化合物。

实施例905：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-(三氟甲基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(化合物1004)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用2-(三氟甲基)噁唑-4-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例906：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-氟喹喔啉-2-甲酰胺(化合物1005)

用实施例900E中所描述的反应，用6-氟喹喔啉-2-甲酸取代6-氟喹啉-2-甲酸，得到标题化合物。

实施例907：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-氟喹喔啉-2-甲酰胺(1006)

用实施例900E中所描述的反应，分别用6-氟喹喔啉-2-甲酸和实施例567B取代6-氟喹啉-2-甲酸和实施例900D，得到标题化合物。

实施例908：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物1007)

标题化合物是使用实施例900E中所述的方法，用1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸取代6-氟喹啉-2-甲酸制备。

实施例909：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}喹喔啉-2-甲酰胺(化合物1008)

用喹喔啉-2-羰基氯(30.8mg，0.160mmol)处理实施例900D(50mg，0.139mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.085mL，0.487mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物，并在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。浓缩混合物，并且通过HPLC(

实施例910：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-(三氟甲基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(化合物1009)

标题化合物是使用实施例900E中所述的方法，用2-(三氟甲基)噁唑-4-甲酸取代6-氟喹啉-2-甲酸制备。

实施例911：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物1010)

标题化合物是使用实施例900E中所述的方法，用3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸取代6-氟喹啉-2-甲酸制备。

实施例912：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物1011)

标题化合物是使用实施例900E中所述的方法，用5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸取代6-氟喹啉-2-甲酸制备。

实施例913：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-(丙-2-基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物1012)

标题化合物是使用实施例900E中所述的方法，用3-异丙基异噁唑-5-甲酸取代6-氟喹啉-2-甲酸制备。

实施例914：3-环丙基-N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物1013)

标题化合物是使用实施例900E中所述的方法，用3-环丙基异噁唑-5-甲酸取代6-氟喹啉-2-甲酸制备。

实施例915：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物1014)

将经由反相HPLC纯化获得的呈三氟乙酸盐形式的实施例900D(30.0mg，0.063mmol)、二异丙基乙胺(0.033mL，0.19mmol)、5-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸(18.0mg，0.095mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，38.6mg，0.102mmol)于二甲基乙酰胺(2mL)中的混合物振荡2小时并且接着通过反相HPLC，在两个耦合的C8 5μm

实施例916：N-{(3S)-4-[2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物1015)

实施例916A：(S)-(4-氨基-2-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐

在300mL不锈钢反应器中，向实施例607A(10.01g，26.1mmol)于甲醇(84mL)中的混合物中添加20％Pd(OH)

实施例916B：(S)-N-(4-氨基-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)-3-甲基异噁唑-5-甲酰胺

用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(3.64g，9.56mmol)处理实施例916A(2.24g，7.65mmol)、3-甲基异噁唑-5-甲酸(1.118g，8.80mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(4.68mL，26.8mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物，并在环境温度下搅拌反应2小时。浓缩反应混合物，并且使残留物在水与二氯甲烷之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物在硅胶上纯化(0-10％CH

实施例916C：N-{(3S)-4-[2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺

用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(79mg，0.207mmol)处理实施例916B(50mg，0.166mmol)、2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙酸(39.0mg，0.191mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.101mL，0.580mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物中，并在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。添加水(10mL)，并将所得混合物搅拌15分钟。过滤悬浮液，并通过过滤收集半固体。接着，将收集的半固体溶解于甲醇/DMSO的混合物(1:1，2mL)中并且通过反相HPLC(

实施例917：N-{(3S)-4-[2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(1016)

标题化合物是使用实施例916C中所述的方法，用2-(4-氯苯氧基)乙酸取代2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙酸制备。

实施例918：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-(三氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物1017)

标题化合物是使用实施例900E中所述的方法，用3-(三氟甲基)异噁唑-5-甲酸取代6-氟喹啉-2-甲酸制备。

实施例919：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-3-苯基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物1018)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用3-苯基异噁唑-5-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例920：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-乙基-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物1019)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用4-乙基-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例921：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物1020)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例922：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-甲基-5-苯基呋喃-3-甲酰胺(化合物1021)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用2-甲基-5-苯基呋喃-3-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例923：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物1022)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例924：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-1-甲基-1H-吲唑-5-甲酰胺(化合物1023)

向实施例4A的产物(0.15g，0.53mmol)和1-甲基-1H-吲唑-5-甲酸(0.10g，0.58mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中添加三乙胺(0.37mL，2.6mmol)。接下来，经15分钟逐份添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(HATU，0.22g，0.58mmol)。使反应混合物在环境温度下搅拌20小时。接着通过柱色谱法(SiO

实施例925：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物1024)

标题化合物是使用实施例915中所述的方案，用5-(三氟甲氧基)吡啶甲酸取代5-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸制备。

实施例926：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-羟基吡啶-2-甲酰胺(化合物1025)

标题化合物是使用实施例915中所述的方案，用6-氯吡啶甲酸取代5-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸制备。

实施例927：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物1026)

标题化合物是使用实施例915中所述的方案，用吡啶甲酸取代5-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸制备。

实施例928：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物1027)

标题化合物是使用实施例915中所述的方案，用6-(三氟甲基)吡啶甲酸取代5-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸制备。

实施例929：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-[(丙-2-基)氧基]吡啶-2-甲酰胺(化合物1028)

标题化合物是使用实施例915中所述的方案，用5-异丙氧基吡啶甲酸取代5-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸制备。

实施例930：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物1029)

标题化合物是使用实施例915中所述的方案，用5-甲基吡啶甲酸取代5-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸制备。

实施例931：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物1030)

标题化合物是使用实施例915中所述的方案，用4-(三氟甲基)吡啶甲酸取代5-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸制备。

实施例932：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物1031)

标题化合物是使用实施例915中所述的方案，用5-(三氟甲基)吡啶甲酸取代5-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸制备。

实施例933：4-氰基-N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物1032)

标题化合物是使用实施例915中所述的方案，用4-氰基吡啶甲酸取代5-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸制备。

实施例934：5-氰基-N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}吡啶-2-甲酰胺(化合物1033)

标题化合物是使用实施例915中所述的方案，用5-氰基吡啶甲酸取代5-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸制备。

实施例935：5-氰基-N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物1034)

标题化合物是使用实施例915中所述的方案，用5-氰基-6-甲基吡啶甲酸取代5-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸制备。

实施例936：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-苯基-1,3-噻唑-2-甲酰胺(化合物1035)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用2-苯基噻唑-5-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例937：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-苯基-1,3-噁唑-4-甲酰胺(化合物1036)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用2-苯基噁唑-4-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例938：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物1037)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例939：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-4-苯基-1,3-噻唑-2-甲酰胺(化合物1038)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用4-苯基噻唑-2-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例940：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-5-苯基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(化合物1039)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用5-苯基异噁唑-3-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例941：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-苯基-1,3-噻唑-4-甲酰胺(化合物1040)

标题化合物是使用实施例473中所述的方法，用实施例567B取代实施例473A并且用2-苯基噻唑-4-甲酸取代2-甲基噻唑-4-甲酸制备。

实施例942：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-苯基-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物1041)

标题化合物是使用实施例900E中所述的方法，用2-苯基噁唑-5-甲酸取代6-氟喹啉-2-甲酸制备。

实施例943：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物1042)

实施例943A：2-(吡啶-3-基)噁唑-5-甲酸乙酯

将1,2-二甲氧基乙烷(9mL)和水(1mL)添加至含有3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(373mg，1.82mmol，AurumPharmatech)、碳酸钾(628mg，4.55mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(53.1mg，0.18mmol，Aldrich)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(41.6mg，0.045mmol)和2-溴噁唑-5-甲酸乙酯(400mg，1.82mmol，Ark Pharm)的混合物的密封管(20mL)中。密封所述管并脱气三次，并且每次用氮气回填。接着在78℃下将其加热20分钟。冷却所述管，并将反应混合物与硅藻土(15g)组合并减压浓缩，得到自由流动的粉末。经由反相急骤色谱法[定制填充的YMCTriArt

实施例943B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(吡啶-3-基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺

用实施例52中所描述的反应和纯化条件，用实施例943A的产物取代实施例49A的产物，得到标题化合物。

实施例944：N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(三氟甲基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物1043)

用实施例52中所描述的反应和纯化条件，用2-(三氟甲基)-1,3-噁唑-5-甲酸甲酯(Enamine)取代实施例49A的产物，用实施例2B的产物取代实施例6C的产物，并且用甲醇取代乙醇，得到标题化合物。

实施例945：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-2-(三氟甲基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺(化合物1044)

用实施例52中所描述的反应和纯化条件，用2-(三氟甲基)-1,3-噁唑-5-甲酸甲酯(Enamine)取代实施例49A的产物，并且用甲醇取代乙醇，得到标题化合物。

实施例946：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物1045)

用实施例854中所描述的反应和纯化条件，用3-溴-5-(三氟甲基)吡啶取代4-溴烟碱腈，得到标题化合物。

实施例947：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基]氨基}双环[1.1.1]戊-1-基)乙酰胺(化合物1046)

用实施例854中所描述的反应和纯化条件，用5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶取代4-溴烟碱腈，得到标题化合物。

实施例948：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-氧代基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基}-2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(化合物1047)

实施例948A：N-(1-氨基-3-氧代基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺

标题化合物是使用实施例949A-949C中所述的方法，用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸制备。

实施例948B：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-氧代基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基}-2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺

标题化合物是使用实施例949D中所述的方法，用实施例948A取代实施例949C并且用2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸取代3-(二氟甲基)异噁唑-5-甲酸制备。

实施例949：N-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-氧代基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基}-3-(二氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物1048)

实施例949A：8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯

在0℃下，向8-氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2.62g，13.02mmol，ArkPharm)于甲醇(7.5mL)和二氯甲烷(30mL)中的悬浮液中添加三甲基硅烷基重氮甲烷(9.77mL，19.53mmol)，并在环境温度下搅拌混合物过夜。用乙酸(2.0mL)淬灭反应，并搅拌混合物5分钟。使反应混合物在饱和NaHCO

实施例949B：8-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯

用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(3.15g，8.29mmol)处理实施例949A(1.4g，5.53mmol)、2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(1.528g，6.91mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.414mL，13.82mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的混合物，并在环境温度下搅拌反应混合物2小时。使混合物在水与二氯甲烷之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并过滤。浓缩滤液并且通过HPLC(

实施例949C：N-(1-氨基-3-氧代基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺

在60℃下，将实施例949B(0.8g，1.913mmol)和氯化氢(5.0mL，5.00mmol，1N的水溶液)于丙酮(5.0mL)中的混合物搅拌2小时。浓缩混合物并添加水。通过过滤收集沉淀并空气干燥，得到0.67g固体。将这一固体溶解于CH

实施例949D：N-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-氧代基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基}-3-(二氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺

用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(55.7mg，0.147mmol)处理实施例949C(35mg，0.098mmol)、3-(二氟甲基)异噁唑-5-甲酸(19.92mg，0.122mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.051mL，0.293mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物，并在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到45mg标题化合物。

实施例950：N-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-氧代基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物1049)

标题化合物是使用实施例949D中所述的方法，用3-甲基异噁唑-5-甲酸取代3-(二氟甲基)异噁唑-5-甲酸制备。

实施例951：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-氧代基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基}-3-(二氟甲基)-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物1050)

标题化合物是使用实施例949D中所述的方法，用实施例948A取代实施例949C制备。

实施例952：N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]-3-氧代基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-1-基}-3-甲基-1,2-噁唑-5-甲酰胺(化合物1051)

标题化合物是使用实施例949D中所述的方法，用实施例948A取代实施例949C并且用3-甲基异噁唑-5-甲酸取代3-(二氟甲基)异噁唑-5-甲酸制备。

实施例953：N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙酰胺基]-3-羟基双环[2.2.2]辛-1-基}-2-(二氟甲基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺(化合物1052)

用实施例900E中所描述的反应，用实施例870D取代6-氟喹啉-2-甲酸，得到标题化合物。

实施例954：N,N'-[(2S)-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1,4-二基]双(2-苯基-1,3-噁唑-5-甲酰胺)(化合物1053)

实施例954A：(S)-1,4-二氨基双环[2.2.2]辛-2-醇二盐酸盐

在50mL压力瓶中，将甲醇(13.17mL)和4M HCl的1,4-二噁烷溶液(2.3mL，9.20mmol)添加至实施例607A(1.10g，3.17mmol)和20％Pd(OH)

实施例954B：N,N'-[(2S)-2-羟基双环[2.2.2]辛烷-1,4-二基]双(2-苯基-1,3-噁唑-5-甲酰胺)

将实施例954A(15.0mg，0.065mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，64.7mg，0.170mmol)、2-苯基噁唑-5-甲酸(32.2mg，0.170mmol)和三乙胺(0.046mL，0.327mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物搅拌3小时。用盐水和饱和NaHCO

实施例955：N,N'-(双环[2.2.1]庚烷-1,4-二基)双[2-(4-氯苯基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺](化合物1054)

实施例955A：双环[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸

在环境温度下，将双环[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯(1.0g，4.71mmol)和单水合氢氧化锂(0.593g，14.13mmol)于甲醇(20mL)和水(40mL)中的混合物搅拌3天。真空浓缩混合物，并且用1N HCl溶液酸化残留物。接着用乙酸乙酯(100mL)萃取悬浮液。有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到0.85g标题化合物，不经进一步纯化即使用。

实施例955B：双环[2.2.1]庚烷-1,4-二胺二盐酸盐

用叠氮基三甲基硅烷(1.553mL，11.81mmol)处理实施例955A(0.87g，4.72mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三亚膦烷2,4,6-三氧化物(7.03mL的50％于乙酸乙酯中的溶液，11.81mmol)和三乙胺(2.96mL，21.26mmol)于甲苯(10.0mL)中的混合物，并在环境温度下搅拌反应混合物2小时。去除挥发性物质，并在90℃下加热浆液2小时。将反应容器冷却至环境温度，并小心地添加3N HCl(23.62mL，70.9mmol)，随后在50℃下搅拌过夜。浓缩所述溶液，并且用乙腈湿磨残留物。通过过滤收集沉淀并空气干燥，得到0.38g标题化合物。

实施例955C：N,N'-(双环[2.2.1]庚烷-1,4-二基)双[2-(4-氯苯基)-1,3-噁唑-5-甲酰胺]

用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(271mg，0.713mmol)处理实施例955B(30mg，0.238mmol)、2-(4-氯苯基)噁唑-5-甲酸(133mg，0.594mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.415mL，2.377mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物，并在环境温度下搅拌反应混合物30分钟。去除挥发性物质，并且残留物通过HPLC(

实施例956：N,N'-(双环[2.2.1]庚烷-1,4-二基)双(2-苯基-1,3-噁唑-5-甲酰胺)(化合物1055)

标题化合物是使用实施例955C中所述的方法，用2-苯基噁唑-5-甲酸取代2-(4-氯苯基)噁唑-5-甲酸制备。

实施例957：5-甲基-N-{3-[(2-苯基-1,3-噁唑-5-羰基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物1056)

用实施例197A中所描述的反应和纯化条件，用2-苯基噁唑-5-甲酸(ArkPharm)取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸并且用实施例63C的产物取代(4-氨基双环[2.1.1]己-1-基)氨基甲酸苯甲酯盐酸盐，得到标题化合物。

实施例958：N,N'-(双环[1.1.1]戊-1,3-二基)双(2-苯基-1,3-噁唑-5-甲酰胺)(化合物1057)

将(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.151mmol，PharmaBlock)添加至三氟乙酸(1mL)中。在环境温度下搅拌混合物30分钟并且接着减压浓缩。向所得残留物中依序添加N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、2-苯基噁唑-5-甲酸(57.2mg，0.30mmol，ArkPharm)、三乙胺(0.127mL，0.91mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，121mg，0.32mmol)。在环境温度下搅拌混合物30分钟，经由玻璃微纤维粉过滤并且通过制备型HPLC[Waters XBridge

实施例959：5-(二氟甲基)-N-{3-[(2-苯基-1,3-噁唑-5-羰基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}吡嗪-2-甲酰胺(化合物1058)

将实施例376B的产物(40mg，0.11mmol)添加至三氟乙酸(1mL)中，并在环境温度下搅拌混合物30分钟并且接着减压浓缩。向所得残留物中依序添加N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、2-苯基噁唑-5-甲酸(21.4mg，0.11mmol，ArkPharm)、三乙胺(0.094mL，0.68mmol)和(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(HATU，47.2mg，0.12mmol)。在环境温度下搅拌所得反应混合物30分钟，经由玻璃微纤维粉过滤，并且通过制备型HPLC[WatersXBridge

实施例960：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4,5-二氟-2-(2-羟基乙酰胺基)苯甲酰胺(化合物1059)

在冰浴中冷却来自实施例962B的产物(0.055g，0.108mmol)于二氯甲烷(1.0mL)中的溶液，并添加三溴化硼(1.0M的二氯甲烷溶液，0.22mL，0.22mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物3小时并且接着使其在二氯甲烷与水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层，并且合并的有机部分经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过C18 HPLC，用20-95％溶剂梯度的乙腈/水性缓冲液(0.025M碳酸氢铵溶液，用氢氧化铵调整至pH 10)洗脱来纯化残留物，得到标题化合物(0.040g，0.080mmol，75％产率)。

实施例961：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4,5-二氟-2-[(2-羟基乙基)氨基]苯甲酰胺(化合物1060)

在75℃下，将来自实施例962A的产物(0.020g，0.045mmol)、碳酸钾(0.016g，0.114mmol)和2-溴乙醇(0.0081mL，0.114mmol)于丙酮(0.182mL)中的混合物加热16小时。通过C18 HPLC，用20-95％溶剂梯度的乙腈/水性缓冲液(0.025M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调整至pH 10)洗脱来纯化粗产物，得到标题化合物(0.002g，0.004mmol，9％)。

实施例962：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4,5-二氟-2-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺(化合物1061)

实施例962A：2-氨基-N-(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)-4,5-二氟苯甲酰胺

向来自实施例6C的产物(0.10g，0.351mmol)和2-氨基-4,5-二氟苯甲酸(0.064g，0.369mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.147g，0.386mmol)和三乙胺(0.20mL，1.41mmol)，并在环境温度下搅拌所得混合物16小时并且接着过滤。通过C18HPLC，用20-95％溶剂梯度的乙腈/水性缓冲液(0.025M碳酸氢铵，用氢氧化铵调整至pH 10)洗脱来分离标题化合物。

实施例962B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酰胺基]双环[1.1.1]戊-1-基}-4,5-二氟-2-(2-甲氧基乙酰胺基)苯甲酰胺

向来自实施例962A的产物(80mg，0.182mmol)于二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中添加甲氧基乙酰氯(0.017mL，0.191mmol)和三乙胺(0.030mL，0.218mmol)，并在环境温度下搅拌所得溶液1小时。使反应混合物在二氯甲烷与水之间分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过C18 HPLC，用20-95％溶剂梯度的乙腈/水性缓冲液(0.025M碳酸氢铵，用氢氧化铵调整至pH 10)洗脱来纯化粗产物，得到标题化合物(70mg，0.137mmol，75％产率)。

下表中的化合物是使用上述方法制备。

实施例1011：示例性化合物在白质消融性疾病(VWMD)的体外模型中的活性

为了在细胞情况下测试本发明的示例性化合物，先构建稳定VWMD细胞系。ATF4报告子是如Sidrauski等人(eLife 2013)中所述，通过在不含起始子甲硫氨酸的萤火虫荧光素酶(FLuc)编码序列之前融合人全长ATF4 5’-UTR(NCBI登录号BC022088.2)制备。使用所述构建体，使用标准方法产生重组逆转录病毒，并使用所得病毒上清液转导HEK293T细胞，接着随后用嘌呤霉素选择以产生稳定细胞系。

将带有ATF4荧光素酶报告子的HEK293T细胞以30,000个细胞/孔涂铺于涂有聚赖氨酸的384孔板(Greiner Bio-one)上。次日，用1μg/mL衣霉素(tunicamycin)和200nM式(I)化合物处理细胞7小时。如制造商所说明，使用One Glo(Promega)测量发光度。将细胞维持在补充有10％热灭活FBS(Gibco)和抗生素-抗霉菌溶液(Gibco)并且含L-谷氨酰胺的DMEM中。

下表2概述了使用ATF4-Luc测定所获得的本发明的示例性化合物的EC

表2：ATF4-Luc测定中本发明的示例性化合物的EC

通过使用Gene Art CRISPR核酸酶载体，用OFP Reporter试剂盒(ThermoFisher；参见下表3)，将VWMD突变引入HEK293T ATF4-Fluc稳定细胞系的基因组中。使用CRISPR设计工具(http://crispr.mit.edu)设计向导RNA并连接至CRISPR OFP核酸酶载体。为了获得在基因组中并入VWMD点突变的同源定向修复(HDR)，通过含有特定所关注突变的整合DNA技术合成150bp ssDNA超聚体(ultramer)寡核苷酸。除VWMD突变外，ssDNA HDR模板还含有CRISPR gRNA序列的PAM位点的沉默突变(以避免进一步Cas9切割)并且在突变每一侧含有75个同源性碱基对。

使用脂染胺(lipofectamine)3000(ThermoFisher)或SF细胞系4D-nucleofectorX试剂盒(Lonza)，根据制造商的说明书，用500ngCRISPR OFP核酸酶载体和1μL的10μMssDNA HDR模板转染HEK293T ATF4-Fluc细胞。回收2-3天后，将在FACS Aria II(BDBiosciences)上呈阳性OFP表达的单一细胞分选至96孔板各孔中并使其恢复1-2周。

通过用PureLink Genomic DNA试剂盒(ThermoFisher)收集基因组DNA，在编辑位点附近扩增约500bp基因座并对扩增子测序，检查所得克隆的CRISPR编辑和HDR情况。通过TA克隆(Invitrogen)并对扩增子测序，得到克隆中各等位基因的序列，进一步检查在预期的CRISPR编辑位点附近展示不明确的色谱图信号的克隆。所得典型克隆对于VWMD点突变是半合子形式，其中一个或两个等位基因带有所需突变并且其余等位基因敲除(编辑成产生未成熟的终止密码子)。

表3：引入eIF2B中的示例性VWMD点突变

等效物和范围

除非作相反指示或从上下文另外显而易见，否则在权利要求书中，冠词如“一个(种)”和“所述”可意指一个(种)或超过一个(种)。除非作相反指示或从上下文另外显而易见，否则在一组一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或描述被视为满足组成员中的一个、超过一个抑或全部存在于、用于或以其他方式与给定产物或方法相关。本发明包括组中仅一个成员存在于、用于或以其他方式与给定产物或方法相关的实施方案。本发明包括超过一个或所有组成员存在于、用于或以其他方式与给定产物或方法相关的实施方案。

另外，本发明涵盖所有变化、组合和置换，其中将来自一个或多个所列权利要求的一个或多个限制、要素、条款和描述项引入另一权利要求中。举例来说，从属于另一权利要求的任何权利要求均可修改成包括在从属于相同基础权利要求的任何其他权利要求中所见的一个或多个限制。在以清单，例如以马库西群组(Markush group)形式呈现要素时，还公开了由所述要素组成的各亚组，并且任何要素均可从所述群组中去除。应理解，一般来说，在本发明或本发明各方面被提及包含特定要素和/或特征的情况下，本发明的某些实施方案或本发明各方面由或基本上由这类要素和/或特征组成。为简单起见，本文中未用相同的话具体陈述那些实施方案。还应注意，术语“包含”和“含有”意图为开放性的并且允许包括其他要素或步骤。在给定范围的情况下，终点包括在内。此外，除非另外指示或从上下文和本领域的普通技术人员的理解另外显而易见，以范围表示的值在本发明的不同实施方案中可呈现所述范围内的任何特定值或子范围，除非上下文另外明确规定，否则精确至所述范围下限单位的十分之一。

本申请提及各种所颁予的专利、公开的专利申请、杂志文章和其他出版物，全部以引用的方式并入本文中。如果在并入的任何参考文献与本说明书之间存在矛盾，那么以本说明书为准。此外，在先前技术范围内的本发明的任何特定实施方案可明确地排除在任何一个或多个权利要求外。由于这类实施方案被认为是本领域的普通技术人员所知的，所以可将其排除在外，即使在本文中未明确陈述所述排除。本发明的任何特定实施方案可出于任何原因而被排除在任何权利要求外，无论是否与现有技术的存在性有关。

本领域的技术人员将认识到，或仅使用常规实验就能够确定本文所述的具体实施方案的许多等效物。本文所描述的本发明实施方案的范围不意图局限于以上描述，而是如所附权利要求书中所陈述。本领域的普通技术人员应理解，可在不偏离如以下权利要求书所界定的本发明的精神或范围的情况下，对这个描述进行各种改变和修改。