包含抗血小板剂和胃酸分泌抑制剂的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种包含氯吡格雷和式1化合物的药物组合物，并且更具体地，涉及一种药物组合物，其足够稳定以维持氯吡格雷的药效，同时预防或减少氯吡格雷相关的胃肠道病症，使得氯吡格雷与式1化合物组合使用。

[式1]

背景技术

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，其有效治疗外周或冠状动脉疾病，如中风、血栓形成、栓塞或心肌梗塞，其中其化学名称为甲基(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯。

氯吡格雷通过直接抑制ADP与ADP受体的结合(已知这在血栓形成中起重要作用)，并且然后通过直接抑制ADP介导的后续糖蛋白GPIIb/IIa复合物的活化，特异性地抑制腺苷二磷酸(以下简称“ADP”)诱导的血小板聚集。另外，氯吡格雷通过释放的ADP阻断血小板活化的扩增，从而抑制除ADP之外的激动剂引起的血小板聚集。在作用于血小板时，氯吡格雷显示出抑制这种聚集的作用，直到约七天，此时此类血小板的寿命结束。

氯吡格雷的这种作用是由氯吡格雷的活性代谢物执行的作用。换句话说，在肝脏中代谢氯吡格雷的酶是氯吡格雷有效性的重要因素。在早期，人们预计氯吡格雷仅通过CYP1A进行代谢，但在最新研究中进一步发现CYP2C19也用作参与将氯吡格雷转化为活性代谢物的酶。

同时，氯吡格雷具有副作用的问题，因为它会引起胃肠道病症，如溃疡和胃肠道出血。长期需要抗血小板药物疗法的患者通常会由于胃肠道病症而暂停此类疗法或变得无资格接受此类疗法。因此，此类患者可能不能预期有益的治疗效果。

为了克服如胃肠道病症的副作用，在极少数情况下，将氯吡格雷和质子泵抑制剂(以下简称“PPI”)组合开出药物商标外的处方。然而，据一系列研究结果报道，如果将氯吡格雷与抑制CYP2C19活性的基于PPI的药物(例如奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑等)组合施用，则氯吡格雷活性代谢物的药物浓度会变低，足以使其药效降低一半。这是因为氯吡格雷的特征在于具有一种机制，其中氯吡格雷经由CYP2C19转化为活性代谢物，从而表现出药效。

因此，美国FDA在2011年建议不要将氯吡格雷与奥美拉唑一起使用。采取这项措施是为了反映临床结果，在该临床结果中，其同时摄入某些PPI会干扰氯吡格雷的作用，从而增加心脏事件(如急性心肌梗塞等)的风险。

针对这些背景，作为努力寻找在确保氯吡格雷原始药效的同时克服胃肠道病症的方法的结果，本发明人已经确定氯吡格雷与式1化合物的组合使用可以令人惊讶地恢复氯吡格雷的被抑制药效，即解决现有的胃酸分泌抑制剂的问题，同时预防和治疗由氯吡格雷引起的胃肠道病症，从而完成了本发明。

[现有技术参考]

现有技术参考1：韩国专利公开号10-2008-0112361“Oral dosage formsincluding an antiplatelet agent and an acid inhibitor”

现有技术参考2：韩国专利公开号10-2015-0105419“Oral dosage formsincluding an antiplatelet agent and an acid inhibitor”

现有技术参考3：注册号为10-1088247的韩国专利“Chromane substitutedbenzimidazoles and use thereof as acid pump inhibitors”

现有技术参考4：美国专利公开号2015/0079169“Controlled dosing ofclopidogrel with gastric acid inhibition therapies”

[非专利文献]

非专利文献1：“Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is amajor determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects.”Jean-Sebastein等人,The American Society of Hematology,Blood,2006年10月1日。第108卷,第7号。

非专利文献2：Effect of proton pump inhibitors on drug interactionsincluding antiplatelet agents:safe perspective by the Korean Journal ofInternal Medicine:第81卷,第一期,2011。

发明内容

技术问题

本发明提供了一种药物组合物，其包含：氯吡格雷或其药学上可接受的盐；以及式1化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

[式1]

本发明提供了一种用于预防或治疗与血栓形成有关的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用药物组合物的步骤，该药物组合物包含：氯吡格雷或其药学上可接受的盐；以及式1化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

本发明提供了氯吡格雷或其药学上可接受的盐、以及式1化合物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗与血栓形成有关的疾病的用途。

本发明提供了氯吡格雷或其药学上可接受的盐、以及式1化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与血栓形成有关的疾病的药物中的用途。

技术方案

具体描述如下。同时，本发明中公开的每个描述和实施方式可以分别应用于其他描述和实施方式。换句话说，本发明中公开的各种要素的所有组合都落入本发明的范围内。另外，可以看出本发明的范围不限于以下描述的具体描述。

根据本发明的一方面，为了实现以上目的，提供了一种药物组合物，其包含：氯吡格雷或其药学上可接受的盐；以及式1化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。

[式1]

该药物组合物可以是包含氯吡格雷或其药学上可接受的盐、以及式1化合物或其药学上可接受的盐分别作为单独制剂或以复合制剂的形式含有其全部的药物组合物。换句话说，该药物组合物可以是单独制剂或复合制剂的组合。在使用氯吡格雷或其药学上可接受的盐和式1化合物或其药学上可接受的盐的组合的情况下，可以维持氯吡格雷或其药学上可接受的盐的药效，同时可以预防或治疗由此产生的胃肠道病症。因此，该药物组合物对已知通过常规氯吡格雷预防或治疗的所有疾病均具有优异的效果。该药物组合物可以非常有价值地用作例如抗血小板疗法的组合物。另外，包含式1化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以非常有价值地用于预防或治疗与抗血小板疗法相关的胃肠道病症(例如，由于施用氯吡格雷引起的胃肠道病症)的目的。

根据本发明的一个实施方式，本发明的药物组合物可以是用于口服施用的制剂。用于口服施用的制剂可以配制成胶囊制剂(包括软和硬胶囊制剂)；片剂(包括单层片剂、多层片剂以及胃崩解、泡腾和调释剂型)；颗粒制剂；微丸制剂；溶剂；混悬剂；粉末；凝胶；用于口服施用的膜；或本领域已知的其他剂型。

根据本发明的另一个实施方式，在本发明的药物组合物中，氯吡格雷或其药学上可接受的盐的含量可以是10至300mg。

根据本发明的另一个实施方式，在本发明的药物组合物中，式1化合物的含量可以是10至200mg。

本发明的药物组合物可以如下更详细地描述。

(1)活性成分

如本文所用，术语“氯吡格雷”是指甲基(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯，并且特别地由下式X表示。氯吡格雷有效地用作抗血小板剂，用于治疗外周或冠状动脉疾病，如中风、血栓形成、栓塞或心肌梗塞。

[式X]

氯吡格雷直接抑制腺苷二磷酸(以下简称“ADP”)与ADP受体的结合(已知这在血栓形成中起重要作用)。另外，氯吡格雷通过直接抑制ADP介导的后续糖蛋白GPIIb/IIa复合物的活化，特异性地抑制ADP诱导的血小板聚集。此外，氯吡格雷通过释放的ADP阻断血小板活化的扩增，从而抑制除ADP之外的激动剂引起的血小板聚集。

根据本发明的一个实施方式，氯吡格雷的药学上可接受的盐可以选自硫酸氢氯吡格雷、树脂酸盐、樟脑磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐一水合物、盐酸盐及其混合物，但不限于此。

在本发明的药物组合物中，氯吡格雷或其药学上可接受的盐的含量可以是10至300mg，优选75至300mg，但不限于此。

如本文所用，术语“式1化合物”是指((S)-4-[(5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)，特别地由下式1表示，并称为特戈拉赞。

[式1]

在以上式1化合物的情况下，该化合物或其药学上可接受的盐以及显示与其相等功效的光学异构体和外消旋物均包含在本文范围内。

以上式1化合物有效地用作胃酸分泌抑制剂，用于治疗由酸泵拮抗活性介导的疾病，如胃肠道疾病、胃食管疾病、胃食管反流病(GERD)、消化性溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、NSAID诱导的溃疡、胃炎、幽门螺杆菌感染、消化不良、功能性消化不良、佐林格-埃利森综合征、非糜烂性反流病(NERD)、内脏牵涉痛、流脓、恶心、食管炎、吞咽困难、流涎、气道损伤或哮喘，其中符合条件的疾病不限于以上所列的疾病。根据本发明的式1化合物是钾竞争性酸阻断剂(P-CAB)。

根据本发明的一个实施方式，以上式1化合物的药学上可接受的盐可以包含酸加成盐和碱加成盐(包含二元碱)。酸加成盐可以是例如乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸化物/氯化物、氢溴化物/溴化物、氢碘化物/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酚盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐，但不限于此。碱加成盐可以是例如碱金属盐，例如锂盐、钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；铵盐；或有机碱性盐，例如三乙胺盐、二异丙胺盐或环己胺盐，但不限于此。

(2)剂型和施用

本发明的药物组合物可以以这样的方式使用，即根据适合于使用目的的常规方法将这种组合物配制成各种形式，如用于口服施用的制剂，如粉末、颗粒制剂、微丸制剂、片剂、胶囊制剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、气溶胶等；用于注射无菌可注射溶液的制剂；等等。

根据本发明的一个实施方式，本发明的药物组合物是用于口服施用的制剂。另外，根据本发明的优选实施方式，用于口服施用的制剂选自颗粒制剂、微丸制剂、片剂或胶囊制剂。

根据本发明的一个优选实施方式，这些胶囊制剂可以是填充有包含氯吡格雷或其药学上可接受的盐的颗粒或微丸的制剂。另外，根据本发明的一个优选实施方式，这些胶囊制剂可以是填充有包含式1化合物或其药学上可接受的盐的颗粒或微丸的制剂。根据本发明的另一个优选实施方式，这些胶囊制剂可以是填充有多层包衣的微丸的制剂，这些多层包衣的微丸在其内层中具有氯吡格雷或其药学上可接受的盐、以及式1化合物或其药学上可接受的盐中的一种。

根据本发明的一个具体实施方式，这些胶囊制剂填充有包含氯吡格雷或其药学上可接受的盐的微丸、以及包含式1化合物或其药学上可接受的盐的颗粒。

根据本发明的另一个具体实施方式，这些胶囊制剂填充有包含氯吡格雷或其药学上可接受的盐以及式1化合物或其药学上可接受的盐的微丸。这些微丸可以在一个颗粒中包含氯吡格雷或其药学上可接受的盐以及式1化合物或其药学上可接受的盐中的全部，并且还可以在一个颗粒中分别仅含有氯吡格雷或其药学上可接受的盐、以及式1化合物或其药学上可接受的盐中的一种。

根据本发明的一个具体实施方式，这些片剂可以是单层片剂或多层片剂。多层片剂可以是例如两层片剂或三层片剂，并且其中可以存在不包含活性成分的层。

根据本发明的一个实施方式，可以将氯吡格雷或其药学上可接受的盐和式1化合物或其药学上可接受的盐制备成无需彼此直接物理接触的形式。物理接触的这种阻断可以使其更有利于确保稳定性，例如以通过控制药物之间的物理化学反应或相互作用来最小化相关物质的产生的方式。

根据本发明的一个实施方式，包含氯吡格雷或其药学上可接受的盐、以及式1化合物或其药学上可接受的盐的组合可以形成为试剂盒形式。该试剂盒包含分别包含活性成分的单独制剂，并且可以任选地包含其他元素，例如，另外的试剂或用户手册等。

本发明的药物组合物除了氯吡格雷或其药学上可接受的盐、以及式的1化合物或其药学上可接受的盐之外，可以进一步包含其他抗血小板剂作为有效成分。另外，本发明的药物组合物可以与常规治疗剂顺序或同时施用，并且可以以单一或多种方式施用。

在本发明中，“施用”意指以任何合适的方法向受试者提供活性成分，并且本发明的药物组合物可以经由所有一般途径来施用，只要这种组合物可以到达靶组织即可。另外，本发明的组合物可以用能够将活性成分递送到靶器官的任何装置来施用。

在本发明中，“受试者”包括哺乳动物，如人、豚鼠、猴、牛、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠或兔子，但不限于此，并且可以优选地是人。

(3)药学上可接受的添加剂

本发明的药物组合物可以进一步包含在不破坏根据本发明的活性成分效果的范围内的药学上可接受的添加剂。作为添加剂，也可以使用常规用于每种剂型中的任何药学上可接受的物质，例如，填充剂、崩解剂、粘合剂、增塑剂、助流剂、包衣剂(用于防潮或肠溶特性)、pH调节剂、稀释剂、润滑剂、防腐剂、缓冲剂、甜味剂、湿润剂、悬浮剂、着色剂、调味剂、赋形剂等。

根据本发明的一个具体实施方式，包含氯吡格雷或其药学上可接受的盐的颗粒或微丸包含药学上可接受的填充剂、崩解剂、粘合剂、增塑剂、助流剂、包衣剂和pH调节剂。

根据本发明的一个具体实施方式，包含式1化合物或其药学上可接受的盐的颗粒或微丸包含药学上可接受的粘合剂、崩解剂和助流剂。

颗粒或微丸可以分别以颗粒制剂或微丸制剂的剂型施用，并且也可以以将颗粒或微丸填充到胶囊中或者将颗粒或微丸压制并配制成片剂的方式施用。

在本发明中，作为填充剂，可以使用以下物质，但不限于此：微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、丙二醇、乳糖、白糖、葡萄糖、果糖、糊精、甘露醇、海藻酸钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、羟丙基淀粉、沉淀碳酸钙、合成硅酸铝、磷酸氢钙、硫酸钙、氯化钠、碳酸氢钠、纯化羊毛脂、高岭土、尿素、胶体硅胶、酪蛋白、羧甲基淀粉钠或其混合物等。

根据本发明的优选实施方式，在包含氯吡格雷或其药学上可接受的盐的颗粒或微丸中，填充剂可以选自微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乳糖、糊精、甘露醇、白糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、沉淀碳酸钙和磷酸氢钙或其混合物。

在本发明中，作为崩解剂，可以使用以下物质，但不限于此：瓜尔胶、黄原胶、羟基乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、胶化淀粉、葡聚糖、甘露醇、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙、海藻酸钠或海藻酸、硅酸镁铝、硅酸酐、膨润土、蒙脱石、硅酸铝镁、碳酸氢钠、柠檬酸、羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉或其混合物等。

根据本发明的优选实施方式，崩解剂可以选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉或预胶化淀粉。

根据本发明的优选实施方式，在包含氯吡格雷或其药学上可接受的盐的颗粒或微丸中，崩解剂可以选自瓜尔胶、黄原胶、羟基乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、胶化淀粉、葡聚糖、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝和硅酸酐及其混合物。

根据本发明的优选实施方式，在包含式1化合物或其药学上可接受的盐的颗粒或微丸中，崩解剂可以选自羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、膨润土、瓜尔胶、黄原胶、海藻酸钠或海藻酸、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、甘露醇、硅酸镁铝、交联羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-

在本发明中，作为粘合剂，可以使用以下物质，但不限于此：海藻酸、海藻酸钠、卡波姆、共聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、聚乙烯衍生物、微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐、明胶、阿拉伯胶、酪蛋白酸钠、糊精、甘露醇、乳糖、黄原胶、胶体二氧化硅或其混合物等。

根据本发明的优选实施方式，在包含氯吡格雷或其药学上可接受的盐的颗粒或微丸中，粘合剂可以选自藻酸、卡波姆、共聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、聚乙烯衍生物、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐、明胶、阿拉伯胶和酪蛋白酸钠或其混合物。

根据本发明的优选实施方式，在包含式1化合物或其药学上可接受的盐的颗粒或微丸中，粘合剂可以选自黄原胶、海藻酸钠、明胶、阿拉伯胶、糊精、淀粉、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、胶体二氧化硅、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其混合物。

在本发明中，作为助流剂，可以使用以下物质，但不限于此：滑石、硬脂酸及其盐(例如，硬脂酸钙、硬脂酸镁或硬脂酸锌)、硬脂富马酸钠、二氧化硅、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂富马酸钠、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、石蜡或其混合物等。

根据本发明的优选实施方式，在包含氯吡格雷或其药学上可接受的盐的颗粒或微丸中，助流剂可以选自滑石、硬脂酸及其盐、硬脂富马酸钠、二氧化硅、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇及其混合物。

根据本发明的优选实施方式，在包含式1化合物或其药学上可接受的盐的颗粒或微丸中，作为助流剂，可以使用以下物质，但不限于此：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、苯甲酸钠、硬脂富马酸钠、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸锌、石蜡等。

在本发明中，增塑剂可以选自乙二醇、酯、乙酰基硅油、柠檬酸三乙酯、甘油、甘油衍生物及其混合物。

在本发明中，包衣剂可以选自甲基纤维素、乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基纤维素、纤维素胶、乙酸丁酸纤维素、硝化纤维素、其盐及其混合物。

在本发明中，pH调节剂包括有机酸，并且该有机酸可以选自柠檬酸、盐酸、乳酸、磷酸、丙酸、硫酸、酒石酸、富马酸、苹果酸及其混合物。

根据本发明的一个优选实施方式，pH调节剂可以是选自柠檬酸、酒石酸、富马酸、乳酸、磷酸和苹果酸中的一种或多种。

在本发明中，稀释剂可以选自淀粉、乳酸、白糖、糊精、右旋糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甘露醇、山梨醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、蔗糖、磷酸氢钙、胶体二氧化硅或其混合物。

根据本发明的优选实施方式，稀释剂可以选自微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇或其混合物。

根据本发明的优选实施方式，粘合剂和包衣剂可以是选自羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、海藻酸钠和明胶中的一种或者两种或更多种的组合。

本发明的范围不限于添加剂的使用，并且通过本领域技术人员的选择，可以将添加剂包含在常规剂量范围内。

(4)治疗方法

本发明还提供了一种用于预防或治疗受试者与血栓形成有关的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用药物组合物的步骤，该药物组合物包含：氯吡格雷或其药学上可接受的盐；以及式1化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。本发明的药物组合物以药学有效量施用。

在本发明中，“与血栓形成有关的疾病”意指可能由血栓引起的血管阻塞引起的疾病，并且可以指中风、血栓形成、栓塞或心肌梗塞等，但不限于此。

在本发明中，“药学有效量”意指足以以适用于医学治疗的合理受益/风险比治疗疾病的量，并且有效量的水平可以根据包括患者的疾病类型、严重性、药物活性、对药物的敏感性、施用时间、施用途径和排泄率、治疗期和同时使用的药物的因素以及医学领域熟知的其他因素来确定。考虑到以上所有因素，重要的是以一定量进行施用，其中可以通过最小量实现最大效果而没有副作用，其中这样的量可以由本领域技术人员容易地确定。

本发明的药物组合物可以口服施用或经由包括静脉内、腹膜内、皮下、直肠、局部施用等的各种途径施用，并且可以向哺乳动物(如人、大鼠、小鼠、家畜等)施用。

具体地，在本发明的组合物中，氯吡格雷或其药学上可接受的盐的日剂量基于成人是10至300mg，优选75至300mg。另外，在本发明的组合物中，式1化合物或其药学上可接受的盐的日剂量基于成人是10至200mg。然而，本发明的范围不限于该剂量。

在本发明中，“预防”意指通过施用本发明的组合物来抑制或延迟疾病的发生、传播或复发的所有行为，并且“治疗”意指通过施用本发明的组合物来使疾病的症状变得更好或发生有利转变的所有行为。

(5)治疗用途

本发明提供了氯吡格雷或其药学上可接受的盐、以及式1化合物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗与血栓形成有关的疾病的用途。用于预防或治疗与血栓形成有关的疾病的氯吡格雷或其药学上可接受的盐、以及式1化合物或其药学上可接受的盐可以与可接受的佐剂、稀释剂、载体等组合，并且可以与其他活性剂一起被制备成复合制剂，从而具有活性组分的协同作用。

(6)用于药物制备

本发明提供了氯吡格雷或其药学上可接受的盐、以及式1化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与血栓形成有关的疾病的药物中的用途。在制备用于预防或治疗与血栓形成有关的疾病的药物中，氯吡格雷或其药学上可接受的盐、以及式1化合物或其药学上可接受的盐可以与可接受的佐剂、稀释剂、载体等组合，并且可以与其他活性剂一起被制备成复合制剂，从而具有活性组分的协同作用。

如果彼此不矛盾，则本发明的组合物、治疗方法和用途中提及的物质以相同的方式应用。

发明的有益效果

通过使用式1化合物(即胃酸分泌抑制剂)与氯吡格雷组合，本发明表现出预防和治疗由氯吡格雷引起的胃肠道病症的效果，同时维持氯吡格雷的药效。

附图说明

图1是示出氯吡格雷与埃索美拉唑组合施用时血液中氯吡格雷浓度的图。

图2是示出氯吡格雷与式1化合物组合施用时血液中氯吡格雷浓度的图。

图3是测试与氯吡格雷相关物质A的共混相容性的结果。

图4是测试与氯吡格雷相关物质C的共混相容性的结果。

图5是测试氯吡格雷和式1化合物的含量的共混相容性的结果。

图6是示出血液中氯吡格雷浓度的图。

图7是示出血液中式1化合物浓度的图。

图8是示出在pH 4.0下氯吡格雷洗脱的图。

图9是示出氯吡格雷在水中的洗脱的图。

图10是示出在pH 4.0下式1化合物洗脱的图。

图11是示出式1化合物在水中的洗脱的图。

具体实施方式

在下文中，将通过示例性实施方式对本发明更详细地描述。然而，仅出于说明本发明的目的而提供这些示例性实施方式，并且因此本发明的范围不限于此。

实施例1：包含氯吡格雷微丸和式1化合物颗粒一起的胶囊

A.氯吡格雷微丸的制备

根据如下表1中所示的组分和含量制备氯吡格雷微丸。

以将酒石酸、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、二甲聚硅氧烷和滑石溶解在乙醇中的方式制备混合物。此后，以用流化床制粒机(GPCG-1,Glatt GmbH,Germany)将混合物喷洒到白糖球体上的方式制备微丸。用相同的设备将其中硫酸氢氯吡格雷、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸三乙酯和滑石溶解在异丙醇中的混合物喷洒到以上制备的微丸上，从而制备氯吡格雷微丸。

包衣条件如下：流入空气的温度为60±5℃，排出空气的温度为45±5℃，风量为40±20％，喷雾压力为1.5±0.5bar，并且喷雾速度为10±5g

[表1]

B.式1化合物颗粒的制备

根据如下表2中所示的组分和含量制备式1化合物的颗粒。

将式1化合物、甘露糖醇、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合在一起，然后将包含羟丙基纤维素和纯化水的粘合剂溶液加入到所得混合物中，从而进行捏合和干燥过程。在干燥结束时，进行尺寸调节，然后将胶体二氧化硅和硬脂酸镁混合在一起，从而完成式1化合物的颗粒。

[表2]

将233mg以上制备的氯吡格雷微丸和200mg式1化合物的颗粒放入硬胶囊中，从而制备本发明药物组合物的胶囊制剂。

实施例2-1：包含氯吡格雷和式1化合物的复合微丸的制备

根据如下表3中所示的组分和含量制备包含硫酸氢氯吡格雷和式1化合物的复合微丸。

以将酒石酸、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、二甲聚硅氧烷和滑石溶解在乙醇中的方式制备混合物，然后用流化床制粒机(GPCG-1,Glatt GmbH,Germany)将所得混合物喷洒到白糖球体上，从而制备微丸。用相同的设备将其中式1化合物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸三乙酯和滑石溶解在异丙醇和乙醇中的混合物喷洒到以上制备的微丸上，从而制备式1化合物的微丸。将硫酸氢氯吡格雷、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸三乙酯和滑石溶解在异丙醇中，从而制备包衣溶液。通过使用流化床制粒机将以上制备的式1化合物的微丸用包衣溶液包衣，从而制备包含氯吡格雷和式1化合物的复合微丸。

在如实施例1中所示的相同条件下进行包衣。

[表3]

实施例2-2：包含氯吡格雷和式1化合物的复合微丸的制备

根据如下表4中所示的组分和含量制备包含硫酸氢氯吡格雷和式1化合物的复合微丸。

将式1化合物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸三乙酯和滑石溶解在溶剂(即异丙醇和乙醇)中，从而制备包衣溶液。通过使用流化床制粒机(GPCG-1,Glatt GmbH,Germany)将以上制备的包衣溶液喷洒到白糖球体上，从而制备式1化合物的微丸。将其中酒石酸、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、二甲聚硅氧烷和滑石溶解在乙醇中的混合物喷洒到制备用于进行包衣的式1化合物的微丸上。将硫酸氢氯吡格雷、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸三乙酯和滑石溶解在异丙醇中以制备包衣溶液，然后将以上制备的微丸进一步用包衣溶液包衣，从而制备包含氯吡格雷和式1化合物的复合微丸。

在如实施例2-1中所示的相同条件下进行包衣。

[表4]

实施例3-5.包含氯吡格雷和式1化合物的颗粒的单层和两层片剂

为了制备根据本发明的剂型，如下制备包含氯吡格雷的颗粒。

[表5]

根据如表5中所示的组分和含量将硫酸氢氯吡格雷、微晶纤维素、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠混合在一起，然后将使羟丙基甲基纤维素溶解在丙酮/水混合溶液中的粘合剂溶液加入到所得混合物中，从而进行对颗粒的包衣和干燥过程。在干燥结束时，进行尺寸调节，然后将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和硬脂酰富马酸钠混合在一起，从而完成氯吡格雷的颗粒。

将以上制备的氯吡格雷颗粒和在实施例1的B中制备的式1化合物颗粒如下压制并制备成片剂。

1)实施例3：在将氯吡格雷颗粒和式1化合物颗粒混合在一起后的片剂压缩

2)实施例4-5：通过形成氯吡格雷颗粒(第一层)和式1化合物颗粒(第二层)将片剂压制成两层片剂

实施例6：包含氯吡格雷颗粒和式1化合物颗粒一起的多层片剂

包含氯吡格雷的颗粒的组成特性如表6中所示，并且其制备方法与如实施例3-5中所示相同地进行。

[表6]

将以上制备的氯吡格雷颗粒、在实施例1的B中制备的式1化合物颗粒和药物添加剂的中间层压制并制备成多层片剂。对于药物添加剂的中间层，可以使用如下的所有常规使用的添加剂：微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、低取代羟丙基纤维素等，其作为测试与两种药物的共混相容性的结果而被证明是令人满意的。

实验例1：通过非临床模型进行的药物相互作用的评估测试

为了确定埃索美拉唑(PPI药物)和式1化合物对氯吡格雷的药效的影响，以一次或重复(持续七天)地向比格犬组合施用20mg氯吡格雷和20mg埃索美拉唑或50mg式1化合物的方式进行了对药代动力学药物相互作用的测试。

具体地，重复地向十只比格犬施用氯吡格雷持续七天，然后向那些处于稳态下的比格犬组合施用埃索美拉唑和式1化合物持续七天，从而在第5、8和14天从其采集血液，以进行施用之前和之后的药代动力学分析。

其结果示出在图1至图2中。图1和图2是示出血液中氯吡格雷活性代谢物浓度的图，其分别在组合施用埃索美拉唑和式1化合物之后测量。已显示，氯吡格雷活性代谢物与埃索美拉唑组合重复施用时的AUC水平为85％，并且氯吡格雷活性代谢物与式1化合物组合重复施用时的AUC为120％。因此，已确定氯吡格雷与式1化合物之间的药物相互作用的风险较低。

实验例2：共混相容性测试

在其中氯吡格雷单独存在并与式1化合物混合的状态下，进行了与添加剂的共混相容性测试。

调节添加剂与主要组分的比率，然后在加速测试条件(40℃/RH 75％)下评估含量和相关物质的变化持续四周，使得其结果示出在图3至图5中。

作为考虑以上图3至图5中所示结果的结果，可以看出，如果尽管选择了能够确保氯吡格雷稳定性的添加剂，但使氯吡格雷与式1化合物直接接触，则药物的稳定性由于两种组分之间的共晶现象而劣化。

实验例3：氯吡格雷和式1化合物的复合制剂对比格犬的药代动力学评估

对实施例1(包含氯吡格雷微丸和式1化合物颗粒的胶囊)和实施例5(包含氯吡格雷颗粒和式1化合物颗粒的多层片剂)进行药代动力学评估，它们是本发明中不同的复合制剂类型。Plavix Tab。(比较例1)和式1化合物50mg Tab。(比较例2)用作比较例。

具体地，在单次剂量、空腹、3×3和交叉设计的条件下组织了对12只比格犬的测试，并且在比较例和实施例中评估氯吡格雷代谢物和式1化合物的血液浓度的结果示出在图6和图7中。

已显示，基于比较例1的AUC，实施例1的AUC是96％，并且实施例5的AUC是101％。因此，已确定，在解决氯吡格雷的药效降低的问题的同时，实施了包含氯吡格雷和式1化合物的复合药物组合物的各种剂型，并且因此可以看出实现了本发明的目的。

实验例4：比较洗脱测试

使用韩国药典(KP)的通用测试方法中的洗脱测试方法的方法II(桨式法)进行比较洗脱测试。在洗脱液体积为900mL的条件下，用HPLC法进行分析；桨旋转速度为50rpm；温度为37±0.5℃；并且检测波长为240、262nm。在比较洗脱测试中，Plavix Tab。(比较例1)和式1化合物50mg Tab。(比较例2)用作比较组。

在洗脱开始后，以60分钟的累积洗脱速率进行比较评价，并且在pH 4.0下的洗脱速率示出在图8和图10中，而在水中的洗脱速率示出在图9和图11中。

实验例5：稳定性测试

在加速条件(40℃)下对以上实施例进行了一个月的稳定性评估，并且其结果示出在表7中。所有制备的实施例均满足稳定性要求的标准。

[表7]

实验例6：稳定性测试

在实际的储存条件下，对以上实施例1和6进行了六个月的稳定性评估，并满足所有稳定性标准。

[表8]

根据以上描述，本发明所属领域的技术人员将理解，在不改变本发明的技术精神或基本特征的情况下，本发明可以以其他特定形式实施。在这点上，应当理解，上述示例性实施方式在所有方面都是说明性的，并且不旨在限制本发明的范围。应当理解，本发明的范围包括从以下将描述的专利权利要求的含义和范围及其等同物衍生的所有修改或改变形式，而不是以上的详细描述。

工业实用性

本发明特征在于表现出预防和治疗由氯吡格雷引起的胃肠道病症的效果，同时维持氯吡格雷的药效，其方式是将氯吡格雷与式1化合物(即胃酸分泌抑制剂)组合使用。因此，预期本发明可在相关的制药工业中有价值地使用。