由2-取代4-羟基-4-甲基四氢吡喃作为原料制备2-取代4-甲基四氢吡喃

发明背景

本发明涉及由2-取代4-羟基-4-甲基四氢吡喃作为原料制备2-取代4-甲基四氢吡喃的方法。

现有技术

发现烷基取代的四氢吡喃广泛用作芳香剂和香料。这类的熟知代表为2-异丁基-4-甲基四氢吡喃(二氢玫瑰醚或

二氢玫瑰醚的第一合成法描述于M.Julia和B.Jacquet，Bulletin de la SocieteChimique de France 1963，8-9，1983中。起始于丁-2-烯-1-醛，通过与乙基乙烯醚狄尔斯-阿尔德反应，随后氢化而得到环乙缩醛。在除去乙醇、所得双键的加氢溴化以及与溴化异丙基镁的最终格氏反应以后，得到顺式和反式-二氢玫瑰醚外消旋混合物。

Liu等人在J.Heterocyclic Chem，21，129-132(1984)中描述了通过在乙酸中将2-异丁基-4-甲基-5,6-二氢-4H-吡喃用PtO

Schindler和Vogel在Perfume&Flavorist，第11卷，29-30(1986)中示意性地描述了由3-甲基丁-3-烯-1-醇和3-甲基丁醛作为原料制备二氢玫瑰醚，其中顺式/反式混合物以70:30的比得到。既没有更详细地描述反应路线，也没有更详细地描述待观察的条件。

EP 0 770 670 B1描述了包含2-取代(4R)-顺式-4-甲基四氢-2H-吡喃的芳香组合物。在该申请中，描述了玫瑰醚和二氢玫瑰醚的异构体的气味性能。二氢玫瑰醚的异构体通过玫瑰醚的相应异构体氢化而合成。

WO 2014/060345描述了通过异戊二烯醇(3-甲基丁-3-烯醇)与醛反应而制备2-取代4-羟基-4-甲基四氢吡喃和2-取代4-甲基四氢吡喃的方法。在第一步骤中，使异戊二烯醇在合适的醛的存在下反应，其中得到2-取代4-羟基-4-甲基四氢吡喃、6-取代4-甲基-3,6-二氢-2H-吡喃、2-取代4-亚甲基四氢吡喃、2-取代4-甲基-3,6-二氢-2H-吡喃和2-取代4,4-二甲基-1,3-二

WO 2015/158584描述了制备2-取代4-羟基-4-甲基四氢吡喃的方法。使2-取代4,4-二甲基-1,3-二

US 2009/0263336和EP 2 112 144都描述了2-烷基-4-甲基四氢吡喃醇化合物的制备。所得吡喃醇可在另一步骤中通过脱氢转化成4-亚甲基-2-烷基四氢吡喃、4-甲基-2-烷基-5,6-二氢吡喃和4-甲基-2-烷基-3,6-二氢吡喃的混合物。可任选将所得混合物氢化以提供相应的4-甲基-2-烷基四氢吡喃。首先，这些文件中的方法不是一锅合成法。必须将各中间体化合物在下一步骤中分离。其次，2-烷基-4-甲基四氢吡喃衍生物在所提到的文件中通过氢化由上述化合物的混合物制备。没有提到酸催化剂。这些文件中提到的酸仅用于吡喃醇的制备中。

仍极大需要由容易得到的原料制备2-取代4-甲基四氢吡喃的有效方法。除由纯物质合成外，使用来自其它合成方法的先前不可用副产物在这种情况下特别有意义。

本发明的目的是提供制备2-取代4-甲基四氢吡喃的改进方法。

现在惊讶地发现，通过在酸性条件下在氢化催化剂的存在下将2-取代4-羟基-4-甲基四氢吡喃氢化，这些化合物可通过快速路线转化成2-取代4-甲基四氢吡喃，尤其是二氢玫瑰醚(dihydrorose oxide)。

发明概述

本发明涉及制备通式(I)化合物的方法：

其中R

直链或支化C

具有总计3-20个碳原子的环烷基，其未被取代或者被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自C

其包括步骤：

a)提供至少一种通式(II)化合物：

其中R

b)将化合物(II)在酸性条件下在氢化催化剂的存在下氢化，

其中它是一锅合成法。

本发明进一步涉及制备通式(I)化合物的方法：

其中R

直链或支化C

具有总计3-20个碳原子的环烷基，其未被取代或者被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自C

其包括步骤：

a)提供至少一种通式(II)化合物：

其中R

b)将化合物(II)在酸性条件下在氢化催化剂的存在下氢化。

发明描述

本发明方法具有以下优点：

-根据本发明提供的反应容许获得2-取代4-甲基四氢吡喃，尤其是二氢玫瑰醚/

-2-取代4-甲基四氢吡喃，尤其是二氢玫瑰醚的制备避免了使用其它昂贵和/或潜在危险的试剂，例如格氏试剂或复合氢化物，例如氢化铝锂。

在本发明上下文中，一锅合成法描述了仅要求一个反应步骤的合成。不存在中间体的分离。本发明反应就地进行。换言之，本发明方法步骤a)和b)中要求的所有物质自开始时已经存在于反应容器中或者在反应过程中加入，但不停止反应。当反应完成时，得到所需产物。产物可任选通过本领域技术人员已知的常规提纯方法，例如过滤、蒸馏、萃取或其组合提纯。

除非下文更详细地另外描述，术语：

“2-取代4-甲基四氢吡喃”、“2-(2-甲基丙基)-4-甲基四氢吡喃”、“2-异丁基-4-甲基四氢吡喃”(＝“二氢玫瑰醚”或

如果下文中讨论化合物(I)或(II)的顺式(cis)和反式(trans)非对映异构体，则每种情况下仅显示一种对映体形式。2-(2-甲基丙基)-4-甲基四氢吡喃(I)(二氢玫瑰醚/

在本发明上下文中，表述直链或支化烷基优选意指C

在本发明上下文中，表述芳基取代的烷基优选意指芳基取代的C

在本发明上下文中，表述直链或支化烷氧基优选意指C

在本发明上下文中，环烷基指优选具有3-10，特别优选5-8个碳原子的脂环族基团。环烷基的实例特别是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。环烷基尤其是环己基。

取决于环的大小，取代环烷基可具有一个或多个取代基(例如1、2、3、4或5个)。这些优选各自独立地选自C

在本发明上下文中，表述烷基羰基优选意指(C

在本发明上下文中，表述“芳基”包括通常具有6-18，优选6-14，特别优选6-10个碳原子的单环或多环芳族烃基。芳基的实例特别是苯基、萘基、茚基、芴基、蒽基、菲基、并四苯基(naphthacenyl)、

取决于它们的环体系的数目和大小，取代芳基可具有一个或多个取代基(例如1、2、3、4或5个)。这些各自优选独立地选自C

式(I)和(II)化合物中的R

根据本发明，基团R

因此，在优选实施方案中，本发明涉及式(Ia)的2-(2-甲基丙基)-4-甲基四氢吡喃(二氢玫瑰醚/

用于步骤a)中的合适原料可以为至少一种式(II)化合物：

其中R

直链或支化C

具有总计3-20个碳原子的环烷基，其未被取代或者被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自C

R

R

R

在一个具体实施方案中，R

制备式(II)化合物的合成路线描述于WO 2010/133473、WO 2015/158454和WO2014/060345中。

根据本发明，使式(II)化合物经受消除，其后在酸性条件下在氢化催化剂的存在下氢化。步骤b)中的消除和氢化将式(II)化合物转化成相应的式(I)化合物。

消除，其后氢化优选在一个反应阶段中进行(一锅合成法)，即不分离中间体化合物。

在本发明上下文中，表述“在酸性条件下”应当理解意指反应在酸的存在下进行。酸应当理解意指具有

这类物质优选选自质子给体、电子受体及其混合物。

质子给体优选选自分子质子酸、离子交换剂及其混合物。

电子受体优选选自酸性分子元素化合物、氧化酸性固体及其混合物。

合适的分子质子酸为例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、甲酸、三氟甲烷磺酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸及其混合物。

合适的酸性分子元素化合物为例如氯化铝、三氟化硼、氯化锌、五氟化磷、三氟化砷、四氯化锡、四氯化钛、五氟化锑及其混合物。

合适的氧化酸性固体为例如沸石、硅酸盐、铝酸盐、铝硅酸盐、粘土及其混合物。

合适的离子交换剂为酸性阳离子交换剂。

在本发明上下文中，表述“酸性阳离子交换剂”应当理解意指具有酸性基团，通常磺酸基团的H

酸性阳离子交换剂特别是H

-具有磺酸基团的H

-用磺酸基团(-SO

离子交换剂在其聚合物骨架结构方面不同并且区分为凝胶状和大孔树脂。酸性离子交换树脂通常使用盐酸和/或硫酸再生。

酸性阳离子交换剂通常以H

本发明方法的一个非常特别优选的实施方案的特征在于离子交换剂基于具有磺酸基团的聚苯乙烯骨架或者具有磺酸基团的全氟化离子交换树脂。

市售的酸性阳离子交换剂以商品名

在优选实施方案的上下文中，待根据本发明进行的化合物(II)的反应在至少一种酸性阳离子交换剂的存在下进行，所述酸性阳离子交换剂选自包含

根据本发明特别优选的酸性阳离子交换剂为阳离子交换剂Amberlyst

根据本发明非常特别优选的酸性阳离子交换剂为Amberlyst

酸性离子交换树脂通常使用盐酸和/或硫酸再生。

步骤b)中的氢化可以以常规方式使用现有技术的氢化催化剂进行。氢化可在气相或液相中催化进行。步骤b)中的氢化优选在液相中在非均相氢化催化剂和含氢气体的存在下进行。

合适的氢化催化剂原则上包括适于将不饱和有机化合物氢化的所有均相和非均相催化剂。这些包括例如金属、金属氧化物、其各种金属化合物或其混合物。合适的氢化催化剂优选包含至少一种过渡金属，所述过渡金属优选来自元素周期表的I和VI-VIII过渡族。这些优选包括Pd、Pt、Ni、Rh、Ru、Co、Fe、Zn、Cu、Re或其混合物。

氢化催化剂可包含至少一种不同于上述金属的其它金属/元素。所述其它金属/元素优选选自碱金属、碱土金属、铝、硅、镧系元素及其混合物。

所述其它金属/元素的比例基于氢化催化剂的活性部分(不包括载体)总重量优选为0.1-10重量％。

催化剂可仅包含活性组分，或者可将活性组分施涂于载体上。合适的载体材料为例如二氧化锆、氧化钡、氧化锌、氧化镁、氧化钛、氧化铝、TiO

在一个实施方案中，载体材料同时包含根据本发明使用的酸或由其组成。

为提高催化活性，Ni、Cu或Co，包括雷内催化剂的形式，Pd、Pt、Rh、Ru、Co、Fe、Zn、Cu或其混合物可以以具有非常大表面积的金属海绵的形式使用。

碳上载钯、Al

其它合适的催化剂包含例如80-100重量％镍和/或钴以及至多20重量％活性金属如铜和/或铬。这类催化剂特别有利地作为负载型催化剂使用。

其中载体材料为碳的这类负载型催化剂中的催化活性金属含量基于催化活性金属和载体之和通常为0.05-10重量％。

其中载体材料为氧化物如Al

用于步骤b)中的氢化的催化剂可以以成型体的形式使用。实例包括催化剂压出物，例如肋片式压出物和其它压出物形式、蛋壳催化剂、片、环、球、碎片等。

优选步骤b)中的氢化在60-200℃，优选120-150℃，尤其是135-145℃的温度下进行。

当反应在气相中进行时，压力优选在0.9-50巴，特别优选1-20巴的范围内。

当反应在液相中进行时，压力优选在0.9-200巴，特别是40-80巴的范围内。

步骤b)中的氢化在一个反应器中或者在串联连接的多个反应器中进行。氢化可连续或分批地进行。对于分批氢化，可使用例如压力容器。合适的压力容器为例如装配有加热和搅拌反应器内容物的设备的高压釜。氢化优选在液相中在固定床上，优选以液相模式或滴流模式，或者以悬浮催化的形式进行。固定床模式操作可例如以液相模式或滴流模式进行。在这种情况下，催化剂优选以成型体的形式，例如以挤压圆柱体、片、团粒、货车轮、环、星形，或压出物，例如固体压出物、多叶压出物、中空压出物、蜂窝的形式使用。

在悬浮模式中，也是用非均相催化剂。非均相催化剂通常以细碎状态使用并且在反应介质中为细悬浮液。

在固定床上氢化的情况下，使用固定床排列在其内部的反应器，反应介质流过其中。固定床可由单一床或者由多个床形成。各个床可具有一个或多个区，至少一个区包含活性材料作为氢化催化剂。各个区可具有一种或多种不同的催化活性材料和/或一种或多种不同的惰性材料。不同的区可各自具有相同或不同的组合物。还可提供例如由惰性床彼此分开的多个催化活性区。各个区也可具有不同的催化活性。为此，可使用不同的催化活性材料和/或将惰性材料加入至少一个区中。根据本发明，流过固定床的反应介质包含至少一个液相。反应介质也可另外包含气相。

用于悬浮氢化的反应器尤其是回路设备，例如喷射回路或螺旋桨回路，搅拌釜反应器，其也可配置成搅拌釜反应器级联、泡罩塔或气举式反应器。

步骤b)中的氢化优选以悬浮模式进行。

氢化可随着溶剂的添加或不添加而进行。有用的溶剂包括醇、醚和烃，例如甲醇、乙醇、异丙醇、二

对于步骤b)中的氢化，可使步骤a)中所得式(II)化合物与含氢气体和氢化催化剂接触。合适的含氢气体选自氢气以及氢气与至少一种惰性气体的混合物。合适的惰性气体为例如氮气或氩气。对于步骤b)中的氢化，氢气优选以未稀释形式，通常以约99.9体积％的纯度使用。

步骤b)中的氢化将式(II)化合物转化成2-取代4-甲基四氢吡喃(I)。用于氢化的原料优选包含式(II)化合物，其中基团R

在一个具体实施方案中，步骤b)中的氢化将化合物(II)转化成2-异丁基-4-甲基-四氢吡喃(Ia)(二氢玫瑰醚)。

步骤b)中所得式(I)化合物优选具有10:90-90:10，特别优选65:35-90:10的顺式非对映异构体:反式非对映异构体的非对映异构体比。

步骤b)中所得式(I)化合物可通过简单的提纯步骤转化成适于商业用途的形式。

如果需要的话，可使步骤b)中所得式(I)化合物经受进一步加工。为此，原则上可使步骤b)中所得化合物(I)经受本领域技术人员已知的常规提纯方法。这包括例如过滤、中和、蒸馏、萃取或其组合。

优选将富含2-取代4-甲基四氢吡喃(I)的馏分和贫含2-取代4-甲基四氢吡喃(I)的馏分与步骤b)中所得氢化产物分离。

优选使步骤b)中所得化合物(I)经受蒸馏分离。用于蒸馏分离的合适设备包括蒸馏塔，例如板式塔，其可装配有泡罩、筛盘、筛板、规整填料、无规填料、阀、侧取口等，蒸发器，例如薄膜蒸发器、降膜蒸发器、强制循环蒸发器、Sambay蒸发器等及其组合。

优选使步骤b)中所得化合物(I)经受步骤c)以在至少一个具有分离内部构件的蒸馏塔中经受蒸馏分离。

优选在步骤c)中将富含2-取代4-甲基-四氢吡喃(I)的馏分与步骤b)中所得化合物(I)分离，顺式非对映异构体与反式非对映异构体的非对映异构体比为10:90-90:10，优选65:35-90:10。

为除去其它水溶性杂质，可使步骤c)中所得富含2-取代4-甲基四氢吡喃(I)的馏分经受至少一个用水洗涤的步骤。作为选择或者另外，可使步骤c)中所得富含2-取代4-甲基四氢吡喃(I)的馏分经受进一步蒸馏提纯。

以下实施例用于解释本发明而不以任何方式限制它。

实施例

气相色谱分析根据以下方法进行：

柱：DB WAX 30m×0.32mm；

FT 0.25μm；

注射器温度：200℃；检测器温度280℃；

温度程序：起始温度：50℃，以3℃/min上升至170℃，以20℃/min上

升至230℃，7分钟恒温；

停留时间：2-异丁基-4-甲基四氢吡喃-4-醇t

顺式-二氢玫瑰醚t

反式-二氢玫瑰醚t

所得粗产物的浓度(重量％)使用内标通过GC分析测定。

1.在甲醇中起始于2-异丁基-4-甲基四氢吡喃-4-醇制备2-异丁基-4-甲基四氢吡喃

将12g 2-异丁基-4-甲基四氢吡喃-4-醇(异构体比24:76)、28g甲醇、0.2gPd/C催化剂(C上载10％Pd)和0.2g干Amberlyst 35称重放入高压釜中。将高压釜关闭并用氮气和氢气各冲洗一次。首先将高压釜用30巴氢气加压，然后加热至140℃并且在达到反应温度以后，将压力调整至50巴。将实验在这些条件下搅拌12小时，在1小时、3小时和5小时以后将高压釜用氢气再加压以使压力保持在50巴。然后将高压釜减压并冷却。过滤掉催化剂和离子交换剂，所得溶液为无色且清澈的。

在>99％的2-异丁基-4-甲基四氢吡喃-4-醇转化率下，2-异丁基-4-甲基四氢吡喃以相对于2-异丁基-4-甲基四氢吡喃-4-醇86％的选择性形成。顺式/反式比为5.33:1。

2.起始于无溶剂2-异丁基-4-甲基四氢吡喃-4-醇制备2-异丁基-4-甲基四氢吡喃

将36g 2-异丁基-4-甲基四氢吡喃-4-醇(异构体比24:76)、0.4g Pd/C催化剂(C上载10％Pd)和0.4g干Amberlyst 35称重放入高压釜中。将高压釜关闭并用氮气和氢气各冲洗一次。首先将高压釜用30巴氢气加压，然后加热至140℃并且在达到反应温度以后，将压力调整至50巴。将实验在这些条件下搅拌12小时，在1小时、3小时和5小时以后将高压釜用氢气再加压以使压力保持在50巴。然后将高压釜减压并冷却。过滤掉催化剂和离子交换剂，所得溶液为无色且清澈的。

在60％的2-异丁基-4-甲基-四氢吡喃-4-醇转化率下，2-异丁基-4-甲基四氢吡喃以相对于2-异丁基-4-甲基四氢吡喃-4-醇50％的选择性形成。顺式/反式比为6.1:1。

3.在甲醇中起始于2-异丁基-4-甲基四氢吡喃-4-醇制备2-异丁基-4-甲基四氢吡喃

将12g 2-异丁基-4-甲基四氢吡喃-4-醇(异构体比24:76)、28g甲醇、0.4gPd/C催化剂(C上载5％Pd)和0.4g干Amberlyst 35称重放入高压釜中。将高压釜关闭并用氮气和氢气各冲洗一次。首先将高压釜用30巴氢气加压，然后加热至140℃并且在达到反应温度以后，将压力调整至50巴。将实验在这些条件下搅拌12小时，在1小时、3小时和5小时以后将高压釜用氢气再加压以使压力保持在50巴。然后将高压釜减压并冷却。过滤掉催化剂和离子交换剂，所得溶液为无色且清澈的。

在>81.2％的2-异丁基-4-甲基四氢吡喃-4-醇转化率下，2-异丁基-4-甲基四氢吡喃以相对于2-异丁基-4-甲基四氢吡喃-4-醇65.6％的选择性形成。顺式/反式比为6.06:1。

4.在甲醇中起始于2-异丁基-4-甲基四氢吡喃-4-醇制备2-异丁基-4-甲基四氢吡喃

将12g 2-异丁基-4-甲基四氢吡喃-4-醇(异构体比24:76)、28g甲醇、0.7gPd/C催化剂(C上载5％Pd)和0.7g干Amberlyst 35称重放入高压釜中。将高压釜关闭并用氮气和氢气各冲洗一次。首先将高压釜用30巴氢气加压，然后加热至120℃并且在达到反应温度以后，将压力调整至80巴。将实验在这些条件下搅拌12小时，在1小时、3小时和5小时以后将高压釜用氢气再加压以使压力保持在50巴。然后将高压釜减压并冷却。过滤掉催化剂和离子交换剂，所得溶液为无色且清澈的。

在56.7％的2-异丁基-4-甲基-四氢吡喃-4-醇转化率下，2-异丁基-4-甲基四氢吡喃以相对于2-异丁基-4-甲基四氢吡喃-4-醇62％的选择性形成。顺式/反式比为5.17:1。