新型咪唑衍生物

技术领域

本发明涉及对于尿苷二磷酸(UDP)-3-O-酰基-N-乙酰葡糖胺脱乙酰基酶(LpxC)具有抑制活性的新型咪唑衍生物或其盐、以及含有它们作为有效成分的抗菌药。

背景技术

革兰氏阴性菌具有在革兰氏阳性菌中不存在的由脂双层形成的外膜，因此，从药物渗透性的问题出发，存在与革兰氏阳性菌相比抗药性增强的倾向。此外，已知革兰氏阴性菌具有多个药物排出蛋白，已知其还与抗药性相关(非专利文献1)。进而，作为外膜的主要构成成分之一的脂多糖(LPS)作为内毒素而明显干预毒性。

作为对革兰氏阴性菌传染病有效的药物，已知碳青霉烯类药物、喹诺酮类药物和氨基糖苷类药物等，但近年来，在医疗现场报告了多种对这些药物显示抗药性的绿脓杆菌、肠杆菌科细菌(肺炎杆菌、大肠杆菌等)(非专利文献2和3)。耐碳青霉烯肠杆菌科细菌(CRE、Carbapenem-resistant enterobacteriaceae)是其中之一，其对以碳青霉烯类药物为代表的多种药物显示高抗药性。可观察到CRE在全世界快速传播，但基本没有对CRE传染病有效的药物，难以治疗。此外，绿脓杆菌的抗药化也成为显著的问题。尤其是，经常在临床现场中分离出碳青霉烯系药、喹诺酮系药和氨基糖苷系药均不起效的多药抗药性绿脓杆菌(非专利文献4)，由于基本没有有效的药物，因此也难以治疗。像这样，由抗药性革兰氏阴性菌导致的传染病作为在全世界可见其传播的难治性传染病而成为显著的问题，迫切期望开发出具有新型作用机理的传染病治疗药。

UDP-3-O-酰基-N-乙酰葡糖胺脱乙酰基酶(LpxC)是承担脂质A(作为外膜构成成分的LPS的疏水性锚)的合成的酶。脂质A生物合成包括10个阶段的反应，LpxC催化该生物合成反应的第二阶段，使UDP-3-O-酰基-N-乙酰葡糖胺的乙酰基脱离(非专利文献5)。脂质A是对于外膜形成而言必须的成分，其结果，对于革兰氏阴性菌的存活而言是必须的(非专利文献6)。LpxC是在脂质A生物合成过程中成为速率控制的重要酶之一，对于脂质A生物合成而言是必须的酶。因此，强烈期待抑制LpxC活性的药物可成为对于以绿脓杆菌、肺炎杆菌为代表的革兰氏阴性菌、尤其是因具有与以往药物不同的作用机理而显示药物抗药性的革兰氏阴性菌传染病有效的抗菌剂。

至今为止，作为LpxC抑制剂而存在多个报告(非专利文献7~10)，但其绝大多数是具有异羟肟酸结构的抑制剂。这是因为：LpxC是在其活性中心具有锌原子的酶，该抑制剂会牢固地键合于该酶。然而，异羟肟酸是非选择性的金属螯合剂，因此，担心毒性方面的问题。

另一方面，不具有异羟肟酸的LpxC抑制剂的报告非常少。近年来，Cohen等人的小组、Forge公司报告了非异羟肟酸LpxC抑制剂(专利文献1~3)。他们还在学会上报告了非异羟肟酸LpxC抑制剂(非专利文献11)，但并未公开其结构。

像这样，基于对绿脓杆菌、肺炎杆菌等革兰氏阴性细菌及其抗药性细菌显示强抗菌活性的LpxC抑制的新型传染病治疗药尽管其需求高，但非异羟肟酸结构的LpxC抑制剂的报告少，需要具有以往不存在的崭新骨架的非异羟肟酸结构的LpxC抑制剂。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：Antimicrobial Resistance(2002)Mar 1,34,p.634-640.

非专利文献2：J.Antimicrob.Chemother.(2003)Jan 14,51,p.347-352.

非专利文献3：Virulence.(2017),8(4),p.460-469.

非专利文献4：Jpn.J.Antibiotics(2006),59(5),p.355-363.

非专利文献5：J.Biol.Chem.(1995)Dec 22,270,p.30384-30391.

非专利文献6：J.Bacteriol.(1987),169,p.5408-5415

非专利文献7：Curr.Top.Med.Chem.(2016),6(7),p.2379-2430.

非专利文献8：Cold Spring Harb Perspect Med.(2016),6(7),a025304.

非专利文献9：Expert.Opin.Ther.Pat.(2017),27(11),p.1227-1250.

非专利文献10：Mini Rev.Med.Chem.(2018),18(4),p.310-323.

非专利文献11：ASM Microbe 2018(June 7-11),poster ＃643.

专利文献

专利文献1：国际公开2015/085238号单行本

专利文献2：国际公开2017/083431号单行本

专利文献3：国际公开2017/083434号单行本。

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的课题在于，发现非异羟肟酸结构的LpxC抑制剂，提供作为对于绿脓杆菌、肺炎杆菌等革兰氏阴性细菌及其抗药性细菌显示强抗菌活性的药品而有用的新型化合物。

用于解决课题的手段

本发明人等为了发现具有LpxC抑制作用的新型非异羟肟酸化合物而进行了深入研究，结果发现：以下述通式[1]表示的化合物或其药学上可接受的盐可实现该目的，从而完成了本发明。

以下说明本发明。

本发明如下所示。

(1)以通式[1]或[2]表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

[化1]

(式中，

R

R

R

R

W表示下述式组[3]中的任意结构，

[化2]

(式中，

W

A

A

B

W

W

L表示C

Y表示W

W

A

A

B

X

X

Q表示环中包含氧原子的饱和杂环基，

R

R

R

R

m和n相同或不同地为0或1。)

所示的任意基团)。

(2)以通式[1]或[2]表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

[化3]

(式中，

R

R

R

R

W表示下述式组[3]中的任意结构，

[化4]

(式中，

W

A

A

B

W

W

L表示C

Y表示W

W

A

A

B

X

X

Q表示环中包含氧原子的饱和杂环基，

R

R

R

R

m和n相同或不同地为0或1。)

所示的任意基团)。

(3)根据(1)或(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R

(4)根据(1)~(3)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R

(5)根据(1)~(4)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R

(6)根据(1)~(5)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R

(7)根据(1)~(6)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W为式[4]，

[化5]

(式中，

W

A

B

R

W

(8)根据(1)~(6)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W为式[5]，

[化6]

(式中，

W

(9)根据(1)~(6)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W为式[6]，

[化7]

(式中，

W

W

R

R

(10)根据(1)~(6)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W为式[7]，

[化8]

(式中，

Y表示W

W

A

A

B

X

(11)根据(1)~(6)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，W为式[8]，

[化9]

(式中，

Y表示氧原子，

m表示0，

n表示0或1，

R

(12)药物组合物，其含有(1)~(11)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分；

(13)LpxC抑制剂，其含有(1)~(11)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分；

(14)抗菌剂，其含有(1)~(11)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

发明的效果

本发明的化合物及其药学上可接受的盐具有强的LpxC抑制作用，对于革兰氏阴性细菌具有强的抗菌活性，因此作为药物组合物是有用的，作为以它们为致病菌的抗菌剂是有用的。

具体实施方式

以下，更详细地说明本发明。

首先，针对本说明书中使用的语句进行说明。

本发明中，分别地，“n-”是指正、“i-”是指异、“s-”是指仲、“tert-”或“t-”是指叔、“o-”是指邻、“m-”是指间、“p-”是指对。

“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。

“C

“C

“C

“羟基C

“氨基C

“C

“C

“C

“C

“C

“芳基”是指由碳原子数6~18个构成的单环~四环式的芳香族碳环式基团，可列举出例如苯基、萘基、蒽基、菲基、并四苯基和芘基。

“C

“C

“环中包含氧原子的饱和杂环基”是指：环内的原子数由4~7个构成、在环内包含1个或2个氧原子且仅由饱和键构成的单环基团。可列举出例如氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、1,4-二噁烷-2-基。

“羟基的保护基”包括可作为通常的羟基保护基而使用的全部基团，可列举出P.G.M. Watts等人、有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、2006年、John Wiley & Sons,INC.中记载的基团等。可列举出例如任选被C

“任选被保护的羟基”是指无保护或被保护的羟基。

“被保护的羟基”是指被“羟基的保护基”保护的羟基。

“被保护的羟基C

“任选被保护的羟基C

“氨基的保护基”包括可作为通常的氨基保护基而使用的全部基团，可列举出P.G.M.Watts等人、有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、2006年、John Wiley & Sons,INC.中记载的基团等。可列举出例如任选被选自“卤素原子、C

“任选被保护的氨基”是指无保护或被保护的氨基。

“被保护的氨基”是指被“氨基的保护基”保护的氨基。

“被保护的氨基C

“任选被保护的氨基C

“羧基的保护基”包括可作为通常的羧基保护基而使用的全部基团，可列举出P.G.M.Watts等人、有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、2006年、John Wiley & Sons,INC.中记载的基团等。可列举出例如任选被C

“任选被保护的羧基”是指无保护或被保护的羧基。

“被保护的羧基”是指被“羧基的保护基”保护的羧基。

“被保护的甲酰基”包括被可作为通常的甲酰基保护基而使用的全部基团保护的甲酰基，可列举出P.G.M.Watts等人、有机合成中的保护基(Protective Groups inOrganic Synthesis)第4版、2006年、John Wiley & Sons,INC.中记载的基团。可列举出例如1,1-二甲氧基甲基、1,1-二乙氧基甲基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二噻烷基和1,3-二硫戊环基。

“任选被保护的甲酰基”是指无保护或被保护的甲酰基。

“乙炔基的保护基”包括可作为通常的乙炔基保护基而使用的全部基团，可列举出P.G.M.Watts等人、有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、2006年、John Wiley & Sons,INC.中记载的基团等。可列举出例如具有选自“C

“离去基团”可列举出例如卤素原子、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基和对甲苯磺酰基氧基。

“抗菌剂”是指：作用于革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌之类的细菌而具备抑制其生长或杀菌的能力的物质。可以是抑制细菌繁殖或杀灭一部分细菌而使其数量减少的物质。作为革兰氏阳性细菌，可列举出例如葡萄球菌属(金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等)、链球菌属(酿脓链球菌、B群链球菌、肺炎球菌等)、肠球菌属(粪肠球菌、屎肠球菌等)。作为革兰氏阴性菌，可列举出例如假单胞菌属(绿脓杆菌等)、大肠杆菌属(大肠杆菌等)、克雷伯氏菌属(肺炎杆菌、产酸克雷伯氏菌等)、嗜血杆菌属(流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌等)、博德特杆菌属(百日咳杆菌、支气管炎博德特菌等)、沙雷氏菌属(粘质沙雷氏菌等)、变形杆菌属(奇异变形杆菌等)、肠杆菌属(阴沟肠杆菌等)、弯曲杆菌属(空肠弯曲杆菌等)、柠檬酸杆菌属、弧菌属(副溶血弧菌、霍乱弧菌等)、摩根氏菌属(摩氏摩根氏菌等)、沙门氏菌属(伤寒杆菌、副伤寒杆菌等)、志贺氏菌属(痢疾杆菌等)、不动杆菌属(鲍氏不动杆菌、乙酸钙不动杆菌等)、军团菌属(侵肺军团菌等)、拟杆菌属(脆弱拟杆菌等)、奈瑟氏球菌属(淋球菌、脑膜炎奈瑟氏球菌等)、摩拉克氏菌属(卡他莫拉菌等)、衣原体属(沙眼衣原体、鹦鹉热衣原体等)和螺杆菌属(幽门螺杆菌等)。

本发明化合物的优选方式如下所示。

优选的R

优选的R

优选的R

优选的R

优选的R

优选的R

优选的R

本发明化合物的优选方式为式[9a]或[9b]所示的化合物，更优选的方式为式[10a]或[10b]所示的具备绝对构型的光学异构体。

[化10]

[化11]

W为式[4]时，

[化12]

优选方式是：W

W为式[5]时，

[化13]

优选方式是：W

W为式[6]时，

[化14]

优选方式之一是：W

W为式[7]时，

[化15]

优选方式之一是：Y为W

W为式[8]时，

[化16]

优选方式是：Y为氧原子，m为0，n为0或1，R

本发明的化合物可存在互变异构体、几何异构体等立体异构体和光学异构体，但本发明也包括它们。此外，还包括发明化合物及其盐的各种水合物、溶剂合物和多晶型的物质。

本发明中，药学上可接受的盐是指在细菌传染病的化学疗法和预防中使用的盐。它们可列举出例如与乙酸、丙酸、丁酸、甲酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、硬脂酸、琥珀酸、乙基琥珀酸、丙二酸、乳糖酸、葡糖酸、葡萄糖酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸(tosic acid)、月桂基硫酸、苹果酸、天冬氨酸、谷氨酸、己二酸、半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、氢碘酸、烟酸、草酸、苦味酸、硫氰酸、十一烷酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物等酸形成的盐；锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等与无机碱形成的盐；与吗啉和哌啶等有机胺、以及氨基酸形成的盐。

为了将本发明的化合物用作药物，可以使用有效量的本发明化合物，并制成固体组合物、液体组合物和其它组合物中的任意形态，根据需要而选择最合适形态。此外，可以将上述组合物与一种或两种以上的医药上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合而制成药物制剂。作为上述载体、赋形剂和稀释剂，包括水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、橡胶、明胶、藻朊酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、糖浆水溶液、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、烷基对羟基苯并山梨酸酯(alkylparahydroxybenzosorbate)、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄榄油、大豆油等各种油等。此外，可以向上述载体、赋形剂或稀释剂中混合根据需要而通常使用的增量剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂、溶解剂等添加剂，并根据常用的制剂技术以片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液体制剂、乳剂、悬浮剂、软膏剂、注射剂、皮肤贴剂等口服或非口服用药物的形式来制备。

关于本发明的化合物，对于成年患者而言，以单次给药量计，可以将10~10,000mg1天1次或分多次地按照非口服(静脉注射、点滴静脉注射、肌肉注射、皮下、腹腔内等)、口服或局部(吸入、经鼻等)来给药。需要说明的是，给药量可根据成为治疗对象的疾病种类、患者的年龄、体重、性别、症状等来适当增减。此外，本发明的化合物也可以以其与其它药物的组合来使用。

本发明的化合物可通过例如以下示出的方法来合成，但本发明化合物的制造方法不限定于它们。

路线I

[化17]

通式[I]所示的本发明化合物[1]可通过路线I所示的工序来合成。在R

路线II

[化18]

通式[II]所示的本发明化合物[2]可通过路线II所示的工序来合成。在R

路线III

[化19]

通式[III]所示的本发明化合物[1]可通过路线III所示的工序来合成。通过使通式[III-A](式中，R

路线IV

[化20]

在R

按照路线III的方法，能够由通式[IV-C]所示的化合物获得通式[1]所示的本发明化合物。

路线V

[化21]

通式[V]所示的本发明化合物[1]可通过路线V所示的工序来合成。通过使通式[V-A](式中，R

路线VI

[化22]

通式[VI]所示的本发明化合物[2]可通过路线VI所示的工序来合成。通过使通式[VI-A](式中，R

路线VII

[化23]

在R

按照路线V的方法，能够由通式[VII-C]所示的化合物获得通式[1]所示的本发明化合物。

路线VIII

[化24]

在R

按照路线VI的方法，能够由通式[VIII-C]所示的化合物获得通式[2]所示的本发明化合物。

路线IX

[化25]

通过使通式[IX-A](式中，R

按照路线VII的方法，能够由通式[IX-D]或[IX-E]所示的化合物获得通式[1]所示的本发明化合物。

路线X

[化26]

通过使通式[X-A](式中，R

按照路线VIII的方法，能够由通式[X-C]或[X-D]所示的化合物获得通式[2]所示的本发明化合物。

路线XI

[化27]

通过使通式[XI-A](式中，R

通过使通式[XI-D]所示的化合物与羟胺发生反应，能够获得通式[XI-E](式中的符号与前述的含义相同)所示的化合物。通过使通式[XI-E]所示的化合物与三丁基乙炔基锡发生反应而形成异噁唑环，进而使其与碘发生反应，能够得到通式[XI-F](式中的符号与前述的含义相同)所示的化合物。

通过使通式[XI-E]所示的化合物在碱的存在下与N-氯琥珀酰亚胺和通式[XI-G](式中，R

通过使通式[XI-D]所示的化合物在碱的存在下与Bestmann试剂((1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯)发生反应，能够获得通式[XI-I](式中的符号与前述的含义相同)所示的化合物。通过使通式[XI-I]所示的化合物在碱的存在下与N-氯琥珀酰亚胺和通式[XI-J](式中，R

按照路线III的方法，可以由通式[XI-F]所示的化合物获得通式[1]所示的本发明化合物。

按照路线V的方法，可以由通式[XI-H]所示的化合物获得通式[1]所示的本发明化合物。

按照路线VI的方法，可以由通式[XI-K]所示的化合物获得通式[2]所示的本发明化合物。

在前述所示的合成方法中，可根据需要而更换反应工序的顺序。此外，对于通过反应各工序而得到的化合物和它们的中间体而言，在存在氨基、羟基、甲酰基和羧基的情况下，可以对使用了保护基的这些官能团的保护或者脱保护适当进行重组来进行反应。

在没有特别记载的情况下，作为在前述反应中使用碱时的碱，可列举出例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、钠酰胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化锂、三乙基胺、二异丙基乙基胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺、吡啶、吡咯烷和N-甲基吗啉等。

作为酸，可列举出例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、多聚磷酸等无机酸类；对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸等有机酸类。

作为缩合剂，可列举出例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐和苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷-磷鎓六氟磷酸盐等。

作为采用经由酰氯或酸酐的方法时使用的活化剂，可列举出亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯、乙酸酐和氯甲酸酯类等。

作为催化剂，可列举出例如乙酸钯、氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯、双(苯并腈)二氯化钯、三(二苯甲叉基丙酮)二钯、双(二苯甲叉基丙酮)钯、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三邻甲苯基膦)二氯化钯、双(三叔丁基膦)二氯化钯、[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)、[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、三{三[3,5-双(三氟甲基)苯基]膦}钯(0)、钯碳、氢氧化钯和碘化铜等。

作为配体，可列举出例如三叔丁基膦、三环己基膦、三苯基膦、三甲苯基膦、亚磷酸三丁酯、亚磷酸三环己酯、亚磷酸三苯酯、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯、2-(二叔丁基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯和2-(二叔丁基膦基)联苯等。

作为氧化剂，可列举出例如间氯过苯甲酸、过氧化氢、过氧化单硫酸钾、溴氧(R)、2-碘酰基苯甲酸、戴斯-马丁试剂(Dess-Martin试剂、1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧杂戊环-3(1H)-酮)、高锰酸钾、氧化铬、二铬酸钾、脲过氧化氢加成物/邻苯二甲酸酐、过氧化氢叔丁基、氢过氧化枯烯、二氧化硒、乙酸铅(IV)、次氯酸叔丁酯和次氯酸钠等。

作为还原剂，可列举出例如氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂和氢化二异丁基铝等氢化络合物；甲基吡啶硼烷、硼烷-吡啶络合物和硼烷-THF络合物等硼烷类；钠和钠汞齐等。

作为金属盐，可列举出例如氯化锌、氯化锆、氯化铟和氯化镁等。

作为溶剂，只要是在该反应条件下稳定且非活性、不妨碍反应的溶剂，就没有特别限定，可列举出极性溶剂(例如水、甲醇、乙醇和异丙醇等醇系溶剂)、非活性溶剂(例如氯仿、亚甲基氯、二氯乙烷、四氯化碳等卤代烃系溶剂；二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷等醚系溶剂；二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙腈、丙腈等非质子性溶剂；苯、甲苯、茴香醚等芳香族类；以及正己烷、环己烷等烃类)、或者它们的混合溶剂等。

此外，反应可以在-78℃~反应所使用的溶剂的沸点范围选择适当的温度，并在常压下或加压下、微波照射下等来实施。

实施例

以下，通过参考例、实施例和试验例，更详细地说明本发明。本发明化合物不限定于下述实施例中记载的化合物。

在没有特别记载的情况下，分别地，OH型硅胶柱色谱法中的载体使用Biotage公司制的SNAP Ultra或BUCHI公司制的REVELERIS等预装柱，NH型硅胶色谱法中的载体使用Biotage公司制的SNAP Cartridge或BUCHI公司制的REVELERIS Amino等预装柱。分别地，制备TLC用的OH型硅胶薄层色谱法使用MERCK公司制的PLC Plate Silica Gel 60 F

利用制备HPLC装置的提纯使用Agilent 1260 Infinity、Agilent 6130(ESI：利用电喷雾的电离法)或Agient 385-ELSD来实施。

柱：YMC-Actus Triart C18、5.0μm、Φ30x50mm.

Xbridge Prep C18、5.0μm OBD、Φ30x50mm.

Waters XSlect CSH、5.0μm、Φ30x50mm.

洗脱液：A(水+0.1%甲酸)、B(乙腈+0.1%甲酸).

使用以下所示条件1~4中的任一者来实施提纯。

1. 流速为50mL/分钟；0~0.5分钟(A/B＝90/10)、0.5~7.5分钟(A/B＝90/10~20/80的梯度洗脱)、7.5~7.95分钟(A/B＝20/80)、7.95~8.0分钟((A/B＝20/80~5/95的梯度洗脱)、8.0~9.0分钟(A/B＝5/95).

2. 流速为50mL/分钟；0~0.5分钟(A/B＝95/5)、0.5~7.5分钟(A/B＝95/5~50/50的梯度洗脱)、7.5~7.95分钟(A/B＝50/50)、7.95~8.0分钟((A/B＝50/50~5/95的梯度洗脱)、8.0~9.0分钟(A/B＝5/95).

3. 流速为50mL/分钟；0~0.5分钟(A/B＝80/20)、0.5~7.0分钟(A/B＝80/20~5/95的梯度洗脱)、7.0~7.45分钟(A/B＝5/95)、7.45~7.5分钟((A/B＝5/95~1/99的梯度洗脱)、7.5~9.0分钟(A/B＝1/99).

4. 流速为40mL/分钟；0~2.0分钟(A/B＝90/10)、2.0~11.0分钟(A/B＝90/10~20/80的梯度洗脱)、11.0~12.0分钟((A/B＝20/80~5/95的梯度洗脱)、12.0~13.5分钟(A/B＝5/95).

使用以下的LCMS装置和测定条件(A)~(D)中任一者，进行化合物的MS光谱测定和保留时间(分钟)测定。

(A)

装置：Agilent 1290 Infinity(LC)、Agilent 6130或6150(四极杆LC/MS)、Agilent 385-ELSD(ELSD).

柱：ACQUITY CSH C18(Waters)、1.7μm、Φ2.1x50mm.

电离法：ESI.

检测方法：254nm、210nm或ELSD.

洗脱液：A(水+0.1%甲酸)、B(乙腈+0.1%甲酸).

流速：0.8mL/分钟；0.0~0.8分钟(A/B＝95/5~60/40的梯度洗脱)、0.8~1.08分钟(A/B＝60/40~1/99的梯度洗脱)、1.08~1.38分钟(A/B＝1/99).

(B)

装置、柱、电离法、检测法、洗脱液与(A)相同。

流速：0.8mL/分钟；0.0~1.2分钟(A/B＝80/20~1/99的梯度洗脱)、1.2~1.4分钟(A/B＝1/99).

(C)

装置、柱、电离法、检测法、洗脱液与(A)相同。

流速：0.8mL/分钟；0.0~0.8分钟(A/B＝70/30~1/99的梯度洗脱)、0.8~1.4分钟(A/B＝1/99).

(D)

装置：LCMS-2010EV(Shimadzu).

柱：XR-ODS(Shimadzu)、2.2μm、Φ2.0x30mm.

电离法：ESI/APCI(大气压化学电离法) dual.

检测方法：254nm、210nm.

洗脱液：A(水+0.1%甲酸)、B(乙腈+0.1%甲酸).

流速：0.6mL/分钟；0.0~0.5分钟(A/B＝90/10)、0.5~1.5分钟(A/B＝90/10~60/40的梯度洗脱)、1.5~2.5分钟(A/B＝60/40~1/99的梯度洗脱)、2.5~5.0分钟(A/B＝1/99).

使用以下的MS装置和测定条件(E)，进行化合物的MS光谱测定。

(E)

装置：LCMS-IT-TOF(Shimazdu).

电离法：ESI/APCI(大气压化学电离法) dual.

洗脱液：90%甲醇.

流速：0.2mL/分钟

微波反应装置使用Biotage公司制的Initiator

NMR光谱测定使用JNM-ECA600(600MHz、JEOL)、JNM-ECA500(500MHz、JEOL)或AVANCE III HD 400(400MHz、BRUKER)来进行。化学位移表示质子NMR(

s：单峰

d：双峰

dd：双双峰

dt：双三重峰

t：三重峰

td：三重双峰

tt：三重三重峰

q：四重峰

quin：五重峰

m：多重峰

br：宽峰

化合物和合成中间体的化学名使用ACD/Name 2015(ACD Labs 2015 LSM,Advanced Chemistry Development Inc.,)软件来进行。

以下示出下述记载中的简写。

(+)-CSA：(+)-10-樟脑磺酸

APCI：大气压化学电离法

aq.：水溶液

Bestmann reagent：(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯

Boc：叔丁氧基羰基

BocNH：叔丁氧基羰基氨基

Bn：苄基

Bu：丁基

DBU：二氮杂双环十一碳烯

DEAD：偶氮二羧酸二乙酯

DIBAL：氢化二异丁基铝

DIPEA：N,N-二异丙基乙基胺

DMAP：N,N-二甲基-4-氨基吡啶

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DMP：戴斯-马丁试剂(Dess-Martin试剂)

DMSO-d

DOX：1,4-二噁烷

DPPA：二苯基磷酸叠氮化物

ee：对映体过剩率

ESI：电喷雾电离法

Et：乙基

EtOAc：乙酸乙酯

HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐

HOBt-H

IPA：异丙醇

IPE：二异丙基醚

LAH：氢化锂铝

LC：液相色谱法

LDA：二异丙基酰胺锂

Me：甲基

MeCN：乙腈

MeOH：甲醇

Ms：甲磺酰基

MsCl：甲磺酰氯

NCS：N-氯琥珀酰亚胺

NMM：N-甲基吗啉

NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮

NOE：核极化效应

OTBS：叔丁基二甲基甲硅烷氧基

OTHP：四氢吡喃基氧基

PEPPSI-IPr：[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)

PEPPSI-IPent：[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)

PdCl

PdCl

PPTS：吡啶对甲苯磺酸

(p-Tol)

pTsOH-H

SFC：超临界流体色谱法

Superstable Pd(0)：三{三[3,5-双(三氟甲基)苯基]膦}钯(0)

T3P：丙基膦酸酐

TBAF：四正丁基氟化铵

TBDPS：叔丁基二苯基甲硅烷基

TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基

TBSCl：叔丁基二甲基甲硅烷基氯

TBSO：叔丁基二甲基甲硅烷氧基

TEA：三乙基胺

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃

THP：四氢吡喃基

THPO：四氢吡喃基氧基

TMAD：N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧酰胺

TMS：三甲基甲硅烷基

TIPS：三异丙基甲硅烷基

TsCl；对甲苯磺酰氯

WSC・HCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐

XPhos：2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯

参考例1

2-{(1S)-1-[(四氢吡喃(oxane)-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑(中间体A)

[化28]

A-1) 2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑(中间体A)的合成

[化29]

向(2S)-2-四氢吡喃-2-基氧基丙醛(36g)的MeOH(0.77L)溶液中依次添加28%氨水(92mL)和8.8mol/L-乙二醛水溶液(78mL)，将反应液在室温下添加16小时。对反应液进行减压浓缩，使残渣吸附至ISOLUTE(注册商标) HM-N，利用OH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝100/0~92/8)进行提纯，得到褐色油状的粗产物50g。将其中的45g溶解于氯仿(0.50L)，添加活性碳(10g)和NH型硅胶(0.20L)，在室温下搅拌2小时。滤去活性碳和NH型硅胶，对滤液进行减压浓缩，使残渣吸附至ISOLUTE(注册商标) HM-N，利用NH型硅胶柱色谱法(正己烷/氯仿的梯度洗脱＝50/50~0/100)进行提纯，得到中间体A(淡粉色固体、28g、收率为63%)。

参考例2

2-[(1S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]-1H-咪唑(中间体B)

[化30]

B-1) 2-[(1S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]-1H-咪唑(中间体B)的合成

[化31]

在室温下，向(2S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙醛(0.51g)的MeOH(5.5mL)中添加28%氨水(0.77mL)和8.8mol/L-乙二醛(0.62mL)，搅拌22小时。将反应液浓缩后，残渣利用OH型硅胶柱色谱法(氯仿/MeOH的梯度洗脱＝100/0~85/15)进行提纯，得到中间体B(淡黄色固体、0.34g、收率为55%)。

1H-NMR和LCMS数据如表1记载所示。

参考例3

5-碘-3-[(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑(中间体C)

[化32]

C-1) 3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-碘异噁唑的合成

[化33]

在冰浴下，向(1Z)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-N-羟基-亚氨代乙酰氯(8.3g)与三丁基乙炔基锡(12g)的混合物中滴加TEA(10mL)的THF(37mL)溶液。将反应液在室温下搅拌1小时后，添加水进行淬灭，将有机层用饱和食盐水清洗，并用硫酸镁使其干燥，减压馏去溶剂。将残渣溶解于THF(60mL)，在冰浴下滴加碘(11g)的THF(33mL)溶液。将反应液在室温下搅拌40分钟后，添加硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，进行淬灭，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，并用硫酸镁使其干燥，减压馏去溶剂。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝99/1~85/15)进行提纯，得到标题化合物C-1(淡黄色油状物、5.0g、收率为39%)。

MS(ESI) m/z＝340[M+1]

LCMS保留时间：0.968分钟(条件C)

C-2) (5-碘-1,2-噁唑-3-基)甲醇的合成

[化34]

向化合物C-1(2.2g)的THF(22mL)溶液中添加1mol/L-盐酸(2.2mL)，在室温下搅拌7小时。向反应液中添加1mol/L-氢氧化钠水溶液进行中和，用氯仿进行萃取。将有机层用相分离器进行分离，对溶剂进行减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝80/20~70/30)进行提纯，得到标题化合物C-2(无色固体、0.49g、收率为34%)。

MS(ESI) m/z＝226[M+1]

LCMS保留时间：0.496分钟(条件B)

C-3) 5-碘-3-[(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑(中间体C)的合成

[化35]

向化合物C-2(0.95g)、中间体A(0.95g)、TMAD(0.84g)的THF(15mL)混合物中添加三丁基膦(1.2mL)，在室温下搅拌4小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，并添加水。萃取有机层并用饱和食盐水清洗，用硫酸镁使其干燥，进行减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝85/15~0/100)进行提纯，得到中间体C(淡褐色油状物、0.70g、收率为46%)。

参考例4

(2S)-2-(5-碘异噁唑-3-基)-2-(2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)乙醇(中间体D)

[化36]

D-1) (2R)-3-羟基-2-(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯的合成

[化37]

将(2S)-2-[(四氢吡喃-2-基)氧基]丙醛(0.76g)溶解于MeOH(11mL)，在冰冷下添加8.8mol/L-乙二醛水溶液(0.37mL)后，在室温下添加D-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.50g)，并搅拌10分钟。进而，添加乙酸铵(0.25g)，在室温下搅拌3天。对反应液进行减压浓缩后，将所得残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝9/1~0/1)进行提纯，由此得到标题化合物D-1(淡黄色油状物、0.20g、收率为21%)。

MS(ESI) m/z＝299[M+1]

LCMS保留时间：0.588分钟(条件A)

D-2) (2R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯的合成

[化38]

将D-1(0.20g)溶解于DMF(2.2mL)，在冰冷下添加咪唑(68mg)和TBSCl(0.12g)后，在室温下搅拌30分钟。进而，追加咪唑(68mg)和TBSCl(0.12g)，搅拌30分钟。向反应液中添加水并搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。对有机层进行减压浓缩，将所得残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝9/1~4/6)进行提纯，由此得到标题化合物D-2(无色油状物、0.19g、收率为69%)。

MS(ESI) m/z＝413[M+1]

LCMS保留时间：0.858分钟(条件B)

D-3) N-[(1E,2S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)丙叉基]羟胺的合成

[化39]

将D-2(0.19g)溶解于甲苯(2.3mL)，在-78℃下添加1.0mol/L-DIBAL-甲苯溶液(0.51mL)，并搅拌1小时。进而，追加1.0moL/L-DIBAL-甲苯溶液(0.51mL)，搅拌30分钟后，添加MeOH而停止反应后，恢复至室温，添加水和罗谢尔盐水溶液、乙酸乙酯，并搅拌1小时。对通过CELITE过滤而得到的滤液进行分液。将有机层用硫酸镁干燥，进行过滤并用乙酸乙酯进行清洗，对由此得到的滤液进行减压浓缩、干燥。将所得残渣溶解于MeOH(0.92mL)和水(0.92mL)，添加羟胺盐酸盐(32mg)和碳酸钾(32mg)，在室温下搅拌16小时。对反应液进行减压浓缩后，用氯仿进行萃取。使用相分离器将水层分离，对有机层进行减压浓缩、干燥，将所得残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝9/1~0/1)进行提纯，由此得到标题化合物D-3(无色油状物、0.16g、收率为85%)。

MS(ESI) m/z＝398[M+1]

LCMS保留时间：0.776分钟(条件B)

D-4) 3-[(1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)乙基]-5-碘-1,2-噁唑的合成

[化40]

对D-3(0.16g)的DMF(2.0mL)溶液添加N-氯琥珀酰亚胺(52mg)，用水浴搅拌1小时。进而，追加N-氯琥珀酰亚胺(52mg)，并搅拌30分钟。将反应液用甲苯稀释，并用水清洗3次。将有机层用硫酸镁干燥，并过滤后，用甲苯(50mL)进行清洗。对所得溶液依次添加三丁基乙炔基锡(0.18g)、TEA(0.20mL)，在室温下搅拌1.5小时。向反应液中添加水，停止反应，将水层用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用硫酸镁干燥后，进行过滤，并用乙酸乙酯进行清洗，在减压下浓缩。对所得残渣的THF(1.1mL)溶液添加碘(0.14g)的THF溶液，在室温下搅拌30分钟。进而，添加碘(0.14g)的THF溶液，并搅拌15分钟。向反应液中添加饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液，停止反应，将水层用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用硫酸镁干燥后，在减压下浓缩。将所得残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝1/0~1/1)进行提纯，由此得到标题化合物D-4(淡黄色油状物、53mg、收率为17%)。

MS(ESI) m/z＝548[M+1]

LCMS保留时间：0.957分钟(条件B)

D-5) (2S)-2-(5-碘异噁唑-3-基)-2-(2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)乙醇(中间体D)的合成

[化41]

在冰冷下，向化合物D-4(0.10g)的THF(1.8mL)溶液中添加乙酸(21μL)和TBAF(0.37mL、1mol/L-THF溶液)后，在室温下搅拌3小时。将反应液添加至饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇的梯度洗脱＝100/0~95/5)进行提纯，得到中间体D(无色油状物、79mg、收率为99%)。

参考例5

[(2R)-2-(5-碘-1,2-噁唑-3-基)-2-(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体E)

[化42]

E-1) (2R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯的合成

[化43]

向(2S)-2-四氢吡喃-2-基氧基丙醛(7.5g)的甲醇(80mL)溶液中添加8.8mol/L-乙二醛水溶液(4.2mL)、(2R)-2-氨基-3-羟基-丙酸甲酯(8.0g)的甲醇(40mL)溶液。在室温下搅拌10分钟后，添加乙酸铵(2.8g)，在室温下搅拌3天。对反应液进行减压浓缩，将所得残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝90/10~0/100)进行提纯，得到标题化合物E-1(黄色无定形、4.4g、收率为30%)。

MS(ESI) m/z＝398[M+1]

LCMS保留时间：0.559分钟(条件B)

E-2)[(2R,3E)-3-(羟基亚氨基)-2-(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯的合成

[化44]

一边以反应液达到-70℃以下的方式进行保持，一边向化合物E-1(4.4g)的甲苯(55mL)溶液中滴加1.0mol/L-DIBAL-甲苯溶液(44mL)。将反应液搅拌15分钟后，一边保持-67℃以下一边添加甲醇(50mL)。进而，添加50%罗谢尔盐水溶液(100mL)和乙酸乙酯(50mL)，升温至室温并搅拌3小时。将有机层用乙酸乙酯进行萃取，用硫酸钠使其干燥，进行减压浓缩而得到粗产物(4.3g)。将所得粗产物溶解于甲醇(55mL)和水(55mL)，添加羟胺盐酸盐(0.84g)和碳酸钾(0.76g)，在室温下搅拌16小时。将反应液进行减压浓缩后，用氯仿进行萃取，用相分离器进行分离，并进行减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝90/10~0/100)进行提纯，得到标题化合物E-2(无色无定形、3.2g、收率为76%)。

MS(ESI) m/z＝383[M+1]

LCMS保留时间：0.478分钟(条件B)

E-3)[(2R)-2-(5-碘-1,2-噁唑-3-基)-2-(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体E)的合成

[化45]

在室温下，向化合物E-2(3.2g)的乙酸乙酯(83mL)溶液中添加三丁基乙炔基锡(4.8mL)、碳酸氢钠(2.1g)、水(8.3mL)。搅拌10分钟后，一点点地添加N-氯琥珀酰亚胺(2.2g)，进而搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液进行分液，接着，用饱和食盐水清洗。用硫酸镁使有机层干燥并滤取，对滤液进行减压浓缩，得到粗产物。将所得粗产物溶解于THF(20mL)，在冰浴下向其中添加碘(5.3g)的THF(22mL)溶液。搅拌1小时后，向反应液中添加饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。用硫酸钠使有机层干燥并滤取，对滤液进行减压浓缩，将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝90/10~50/50)进行提纯，得到中间体E(淡黄色无定形、1.7g、收率为38%)。

参考例6

5-(4-碘苯基)-3-[(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑(中间体F)

[化46]

F-1) 4-甲基苯-1-磺酸[5-(4-碘苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲酯的合成

[化47]

使[5-(4-碘苯基)异噁唑-3-基]甲醇(5.2g)悬浊于氯仿(60mL)并冰冷，向其中依次添加TEA(3.6mL)、三甲胺盐酸盐(0.41g)、对甲苯磺酰氯(3.6g)。在冰冷下，搅拌1.5小时后，向反应液中添加水并用氯仿进行萃取，用硫酸镁使其干燥，进行滤取、减压浓缩，得到标题化合物F-1(无色固体、7.3g、收率为93%)。

MS(ESI) m/z＝478[M+23]

LCMS保留时间：1.309分钟(条件B)

F-2) 5-(4-碘苯基)-3-[(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑的(中间体F)的合成

[化48]

对中间体A的DMF(50mL)溶液进行冰冷，一边流通氮气一边添加60%氢化钠(0.77g)，搅拌20分钟。接着，滴加F-1(7.3g)的DMF(70mL)溶液。缓缓升温至室温，搅拌1.5小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，进而，用饱和碳酸氢钠水溶液进行2次分液操作。用硫酸镁使有机层干燥，进行滤取，添加ISOLUTE(注册商标) HM-N，对溶剂进行减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝99/1~93/7)提纯2次，得到粗产物。将其溶解于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液进行3次分液操作，用硫酸镁使有机层干燥，进行滤取并减压浓缩溶剂，得到中间体F(淡褐色糖浆、7.3g、收率为95%)。

参考例7

[(2R)-2-[5-(4-碘苯基)-1,2-噁唑-3-基]-2-(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体G)

[化49]

G-1) [(2R)-2-[5-(4-碘苯基)-1,2-噁唑-3-基]-2-(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体G)的合成

[化50]

向化合物E-2(2.0g)的氯仿(30mL)溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(0.83g)，在室温下搅拌1.5小时(A液)。

另一方面，向1-乙炔基-4-碘苯(5.9g)的氯仿(30mL)溶液中添加TEA(2.2mL)，用油浴62℃进行加热搅拌时，耗时1.5小时一点点地滴加A液。在滴加结束后，直接搅拌5分钟。将反应液自然冷却后，用氯仿进行稀释，添加ISOLUTE(注册商标) HM-N，对溶剂进行减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝100/0~93/7)进行提纯，得到中间体G(淡黄色无定形、1.9g、收率为60%)。

参考例8

((R)-2-(2-((S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)-2-(5-(4-碘苯基)异噁唑-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体H)

[化51]

H-1) {(2R)-2-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-[5-(4-碘苯基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的合成

[化52]

向中间体G(0.22g)的MeOH(5.0mL)溶液中添加pTsOH-H

MS(ESI) m/z＝525[M+1]

LCMS保留时间：0.738分钟(条件B)

H-2) ((R)-2-(2-((S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)-2-(5-(4-碘苯基)异噁唑-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体H)的合成

[化53]

将化合物H-1(0.18g)溶解于DMF(3.0mL)，在冰浴下，依次添加咪唑(74mg)、TBSCl(82mg)后，在室温下搅拌45分钟。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用EtOAc进行萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗2次后，对有机层添加ISOLUTE(注册商标) HM-N，并对溶剂进行减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝70/30~0/100)进行提纯，得到中间体H(淡黄色油状物、0.12g、收率为50%)。

参考例9

(4-碘苯基)-5-[(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑(中间体I)

[化54]

I-1) (4-碘苯基)-5-[(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑(中间体I)的合成

[化55]

在室温下，向[3-(4-碘苯基)-1,2-噁唑-5-基]甲醇(0.35g)、化合物A(0.30g)和TMAD(0.26g)的THF(4.7mL)溶液中添加三丁基膦(0.37mL)。在室温下搅拌22小时后，将反应液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水依次清洗。将有机层用硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝80/20~0/100)、OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝30/70~0/100)依次提纯，得到中间体I(淡黄色油状物、0.36g、收率为65%)。

参考例10

(1R,5S,6s)-6-乙炔基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(中间体J)

[化56]

J-1) (1R,5S,6s)-6-乙炔基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(中间体J)的合成

[化57]

在室温下，向(1R,5S,6r)-6-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(0.30g)与碳酸钾(0.39g)的甲醇(7.1mL)混合物中添加Bestmann试剂(0.26mL)。在室温下搅拌3小时后，将反应液注入至水中，用氯仿萃取3次。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝95/5~40/60)进行提纯，得到中间体J(无色固体、0.26g、收率为87%)。

参考例11

(1R,5S,6s)-6-乙炔基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(中间体K)

[化58]

K-1) (1R,5S,6s)-6-乙炔基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(中间体K)的合成

[化59]

在冰冷下，向化合物J(2.0g)的MeOH(2.0mL)/1,4-二噁烷(10mL)溶液中添加4mol/L盐酸-二噁烷溶液(20mL)，在室温下搅拌1小时。对反应液进行减压浓缩，进行干燥并使所得残渣悬浊于乙酸乙酯，进行搅拌、滤取，由此得到中间体K(褐色固体、1.3g、收率为95%)。

表1中记载了中间体A~K的结构式、

通过以下的实施例，详细说明本发明化合物的制造法。

实施例1

5-{4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}戊-4-炔-1-醇(化合物1)

[化60]

1-1) 叔丁基((5-(4-碘苯基)戊-4-炔-1-基)氧基)二甲基硅烷的合成

[化61]

向烧瓶中量取1,4-二碘苯(5.0g)、碘化铜(I)(96mg)和四(三苯基膦)钯(0)(0.29g)，对体系内进行氮气置换后，添加TEA(50mL)。向所得悬浊液中添加叔丁基(二甲基)[(戊-4-炔-1-基)氧基]硅烷(1.0g)的乙腈(5.0mL)溶液，其后，在50℃下搅拌2小时。对反应液进行CELITE过滤而去除不溶物后，对滤液进行减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/氯仿的梯度洗脱＝85/15~70/30)进行提纯，得到标题化合物1-1(无色油状物、1.4g、收率为71%)。

MS(ESI/APCI) m/z＝401[M+1]

LCMS保留时间：0.200分钟(条件E)

1-2) 叔丁基二甲基((5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)戊-4-炔-1-基)氧基)硅烷的合成

[化62]

向三颈烧瓶中量取化合物1-1(0.30g)、PdCl

1-3) 5-{4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}戊-4-炔-1-醇(化合物1)的合成

[化63]

向三颈烧瓶中量取化合物C(90mg)、化合物1-2(0.11g)和四(三苯基膦)钯(0)(26mg)，对体系内进行氮气置换，添加甲苯(0.45mL)、乙醇(0.22mL)和2mol/L-碳酸钠水溶液(0.22mL)。在80℃下搅拌2小时后，添加四(三苯基膦)钯(0)(26mg)，进而，在80℃下搅拌2小时。将反应液自然冷却后，注入至水中，用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝100/0~95/5)进行提纯，向由此得到的粗产物的甲醇(1.1mL)溶液中添加pTsOH-H

实施例2

(1S)-1-{1-[(5-{4-[(1-氨基环丙基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物4)

[化64]

4-1) 2,2,2-三氟-N-{1-[(4-{3-[(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]环丙基}乙酰胺的合成

[化65]

在氮气气氛下且在室温下，向中间体F(0.70g)、Superstable Pd(0)(0.15g)、碘化铜(28mg)、TEA(1.0mL)的乙腈(15mL)溶液中滴加N-(1-乙炔基环丙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(0.41g)的乙腈(2.0mL)溶液。在室温下搅拌1.5小时后，将反应液用乙酸乙酯稀释，并通过CELITE和NH型硅胶后，在减压下馏去溶剂。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝75/25~0/100)进行提纯，得到标题化合物4-1(淡黄色无定形、0.68g、收率为88%)。

MS(ESI) m/z＝529[M+1]

LCMS保留时间：0.720分钟(条件B)

4-2) 1-[(4-{3-[(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]环丙烷-1-胺

[化66]

向化合物4-1(0.68g)的甲醇(25mL)溶液中添加20%碳酸钾水溶液(5.4g)，在室温下搅拌19小时。进而，追加20%碳酸钾水溶液(5.4g)，在室温下搅拌4小时。向反应液中添加水并用氯仿进行萃取，将有机层用相分离器分离后，在减压下馏去溶剂。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝100/0~94/6)进行提纯，得到标题化合物4-2(淡黄色糖浆、0.53g、收率为95%)。

MS(ESI) m/z＝433[M+1]

LCMS保留时间：0.686分钟(条件A)

4-3) (1S)-1-{1-[(5-{4-[(1-氨基环丙基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物4)的合成

[化67]

向化合物4-2(0.37g)的甲醇(8.5mL)溶液中添加pTsOH-H

实施例3

(1S)-1-(1-{[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物10)

[化68]

10-1) (1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的合成

[化69]

在氮气气氛下且在室温下，向中间体F(0.12g)、Superstable Pd(0)(27mg)、碘化铜(5mg)、TEA(0.17mL)的乙腈(2.5mL)溶液中滴加中间体J的乙腈(1.0mL)溶液。在室温下搅拌1.5小时后，将反应液用乙酸乙酯稀释，通过CELITE和NH型硅胶后，在减压下馏去溶剂。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝50/50~0/100~氯仿/甲醇的梯度洗脱＝99/1~95/5)进行提纯，得到标题化合物10-1(无色无定形、0.12g、收率为88%)。

MS(ESI) m/z＝559[M+1]

LCMS保留时间：0.923分钟(条件B)

10-2) (1S)-1-(1-{[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物10)的合成

[化70]

向化合物10-1(0.12g)中添加DOX(2.0mL)、甲醇(0.40mL)、4mol/L-盐酸-DOX溶液(1.0mL)，在室温下搅拌100分钟。将反应液在减压下浓缩后，添加20%碳酸钾水溶液，用氯仿进行萃取，将有机层用相分离器进行分离，添加ISOLUTE(注册商标) HM-N，对溶剂进行减压浓缩。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝99/1~90/10)进行提纯，得到标题化合物10(无色固体、49mg、收率为61%)。

实施例4

(2S)-3-[(1R,5S,6R)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]丙烷-1,2-二醇(化合物11)

[化71]

11-1) (2S)-3-[(1R,5S,6R)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]丙烷-1,2-二醇(化合物11)的合成

[化72]

向化合物10(29mg)的乙醇(1.0mL)悬浊液中添加(S)-环氧丙氧基-叔丁基二甲基硅烷(73mg)，在60℃下搅拌4.5小时。在自然冷却后，将反应液在减压下浓缩，将残渣用NH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝99/1~95/5)进行提纯，得到粗产物(39mg)。将所得粗产物(39mg)溶解于THF(1.0mL)，添加1mol/L TBAF的THF溶液(93μL)，在室温下搅拌40分钟。向反应液中添加20%碳酸钾水溶液，用氯仿/甲醇混合溶剂进行萃取，将有机层用相分离器进行分离，添加ISOLUTE(注册商标) HM-N，对溶剂进行减压浓缩。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝99/1~90/10)进行提纯，得到标题化合物11(无色无定形、29mg、收率为83%)。

实施例5

(1S)-1-{1-[(5-{4-[(1-甲基吖丁啶-3-基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物12)

[化73]

12-1) (1S)-1-{1-[(5-{4-[(吖丁啶-3-基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇的合成

[化74]

利用与10-1和10-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

MS(ESI) m/z＝175[M+2]

LCMS保留时间：0.362分钟(条件A)

12-2) (1S)-1-{1-[(5-{4-[(1-甲基吖丁啶-3-基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物12)的合成

[化75]

向化合物12-1(14mg)的氯仿(0.80mL)溶液中添加37%甲醛水溶液(12μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(17mg)，在室温下搅拌一晚。进而，添加37%甲醛水溶液(12μL)、三乙酰氧基硼氢化钠(17mg)，在室温下搅拌1小时。将反应液注入至饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿进行萃取。将有机层用相分离器分离后，减压馏去溶剂。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝100/0~88/12)进行提纯，得到标题化合物12(无色固体、12mg、收率为82%)。

实施例6

(2S)-3-[(1R,5S,6R)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]丙烷-1,2-二醇(化合物13)

[化76]

13-1) (1S)-1-{1-[(5-{4-[(吖丁啶-3-基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇的合成

[化77]

利用与12-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

MS(ESI) m/z＝463[M+1]

LCMS保留时间：0.623分钟(条件A)

13-2) (2S)-3-[(1R,5S,6R)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]丙烷-1,2-二醇(化合物13)的合成

[化78]

将化合物13-1(10mg)溶解于1mol/L-盐酸(1.0mL)后，进而，添加1mol/L-盐酸(1.0mL)，在室温下搅拌3小时。向反应液中添加1mol/L-氢氧化钠水溶液和饱和碳酸钾水溶液后，用氯仿进行萃取。将有机层用相分离器分离后，减压馏去溶剂。将残渣用制备用制备级TLC(OH型硅胶、展开溶剂：氯仿/甲醇＝88/12)进行提纯，由此得到标题化合物13(淡黄色油状物、1.7mg、收率为19%)。

实施例7

5-{3,5-二氟-4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}戊-4-炔-1-醇(化合物14)

[化79]

14-1) 5-(4-溴-2,6-二氟苯基)-1,2-噁唑-3-羧酸乙酯的合成

[化80]

对5-溴-2-乙炔基-1,3-二氟苯(0.40g)的THF(18mL)溶液添加DBU(0.84g)、(2Z)-氯(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.55g)，在微波反应装置中，在130℃下照射1小时。进而，添加TEA(0.77mL)、(2Z)-氯(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.55g)，在微波反应装置中，在130℃照射1小时后，向反应溶液中添加水。将水层用EtOAc萃取，将有机层用硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝98/2~85/15)进行提纯，得到标题化合物14-1(无色固体、0.36g、收率为59%)。

14-2)[5-(4-溴-2,6-二氟苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲醇的合成

[化81]

在冰冷下，向化合物14-1(0.19g)的乙醇(2.9mL)溶液中添加硼氢化钠(0.11g)，在室温下搅拌2小时。向反应溶液中添加水，将水层用氯仿进行萃取。使用相分离器收集有机层，进行减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝95/5~70/30)进行提纯，得到标题化合物14-2(无色固体、0.13g、收率为75%)。

MS(ESI) m/z＝290[M+1]

LCMS保留时间：0.922分钟(条件B)

14-3) 5-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-[(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑的合成

[化82]

利用与参考例6的F-1、F-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

MS(ESI) m/z＝468[M+1]

LCMS保留时间：0.753分钟(条件B)

14-4) 5-[4-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}戊-1-炔-1-基)-2,6-二氟苯基]-3-[(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑的合成

[化83]

向化合物14-3(75mg)的DMF(1.6mL)溶液中添加DIPEA(0.36mL)、碘化铜(I)(6.1mg)、Pd(PPh

MS(ESI) m/z＝586[M+1]

LCMS保留时间：1.188分钟(条件B)

14-5) 5-{3,5-二氟-4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}戊-4-炔-1-醇(化合物14)的合成

[化84]

向化合物14-4(66mg)的MeOH(1.1mL)溶液中添加pTsOH-H

实施例8

(R)-2-氨基-1-((1S,2S)-2-((4-(3-((2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异噁唑-5-基)苯基)乙炔基)环丙基)乙醇(化合物15)

[化85]

15-1) ((R)-2-((1S,2S)-2-((苄基氧基)甲基)环丙基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成

[化86]

向(1S,2S)-2-[(苄基氧基)甲基]环丙烷-1-甲醛(0.60g)的氯仿(6.3mL)溶液中添加碘化锌(10mg)，并进行冰冷。添加三甲基甲硅烷基氰化物(0.79mL)后，在室温下搅拌一晚。对反应液进行冰冷，添加THF(5.0mL)和LAH(0.30g)并搅拌1小时。向反应液中依次添加水(0.25mL)、1mol/L-氢氧化钠水溶液(0.25mL)、水(0.75mL)后，搅拌1小时。对所得混合物进行CELITE过滤后，对滤液进行减压浓缩。使残渣溶解于氯仿(8.7mL)，添加二碳酸二叔丁酯(0.57g)，在室温下搅拌2小时。对反应液进行减压浓缩，将所得残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝90/10~20/80)进行提纯，得到标题化合物15-1(无色油状物、0.73g、收率为88%)。

MS(ESI) m/z＝344[M+23]

LCMS保留时间：1.013分钟(条件B)

15-2) ((R)-2-((1S,2S)-2-((苄基氧基)甲基)环丙基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成

[化87]

向化合物15-1(0.73g)的DMF(11mL)溶液中添加咪唑(0.31g)和TBSCl(0.51g)，在室温下搅拌1小时。将反应液注入至水中，用正己烷/乙酸乙酯(20:80)的混合溶剂进行萃取。将有机层用水清洗后，用硫酸镁进行干燥并过滤，进行减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝95/5~70/30)进行提纯，得到标题化合物15-2(淡黄色油状物质、0.94g、收率为95%)。

15-3) ((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((1S,2S)-2-(羟基甲基)环丙基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成

[化88]

在室温下，向化合物15-2(0.90g)的甲醇(10mL)溶液中添加10%钯-碳(0.18g)后，在氢气气氛下剧烈搅拌一晚。将反应液用甲醇和氨水稀释后，滤取不溶物。对滤液进行减压浓缩，将所得残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝97/3~50/50)进行提纯，由此得到标题化合物15-3(无色油状物质、0.26g、收率为37%)。

MS(ESI) m/z＝368[M+23]

LCMS保留时间：1.274分钟(条件B)

15-4) ((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((1S,2S)-2-甲酰基环丙基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成

[化89]

在室温下，向化合物15-3(0.24g)的氯仿(6.9mL)溶液中添加DMP(0.32g)。在室温下搅拌1小时后，追加DMP(0.10g)并进一步搅拌1小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿进行萃取。将有机层用相分离器分离后，减压馏去溶剂。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝95/5~60/40)进行提纯，由此得到标题化合物15-4(无色油状物质、0.19g、收率为79%)。

15-5) ((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((1S,2S)-2-乙炔基环丙基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成

[化90]

利用与参考例10的J-1相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

15-6) (R)-2-氨基-1-((1S,2S)-2-((4-(3-((2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异噁唑-5-基)苯基)乙炔基)环丙基)乙醇(化合物15)的合成

[化91]

利用与实施例3的10-1和10-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例9

5-(4-{3-[(1S)-2-羟基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)戊-4-炔-1-醇(化合物16)

[化92]

16-1) 5-(4-{3-[(1S)-2-羟基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)戊-4-炔-1-醇(化合物16)的合成

[化93]

向微波反应装置用小瓶中量取中间体D(50mg)、化合物1-2(69mg)和PEPPSI-IPent(9.2mg)，对体系内进行氮气置换后，依次添加甲苯(0.46mL)、乙醇(0.23mL)和2mol/L-碳酸钠水溶液(0.23mL)。将所得混合物在微波反应装置中在110℃下照射2.5小时。将反应液注入至水中，用氯仿萃取3次。将有机层用硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，由此得到粗产物。使所得粗产物溶解于甲醇(0.58mL)后，添加2mol/L-盐酸-甲醇溶液(0.58mL)。在室温下搅拌2小时后，对反应液进行减压浓缩。向残渣中添加2mol/L-碳酸钠水溶液，其后，用氯仿/甲醇混合溶剂(90:10)萃取3次。将有机层用硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇的梯度洗脱＝100/0~90/10)进行提纯，得到标题化合物16(无色油状物、15mg、收率为34%)。

实施例10

5-(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)戊-4-炔-1-醇(化合物18)

[化94]

18-1) (2R)-2-{5-[4-(5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}戊-1-炔-1-基)苯基]-1,2-噁唑-3-基}-2-(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)乙烷-1-胺的合成

[化95]

量取中间体E(70mg)、化合物16-1(79mg)和PEPPSI-IPent(10mg)，对体系内进行氮气置换后，依次添加甲苯(0.53mL)、乙醇(0.53mL)和2mol/L-碳酸钠水溶液(0.26mL)，在100℃下搅拌2小时。将反应液注入至水中，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用饱和氯化钠水溶液进行清洗，并用硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝50/50~0/100)进行提纯，使所得粗产物溶解于氯仿(0.66mL)后，在冰冷下依次添加2,6-二甲基吡啶(0.12mL)和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐(0.19mL)。搅拌15分钟后，使反应液升温至室温，并搅拌2小时。将反应液注入至饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取3次。将有机层用硫酸镁干燥后，进行过滤并减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝100/0~90/10)进行提纯，得到标题化合物18-1(淡黄色油状物、12mg、收率为16%)。

MS(ESI) m/z＝579[M+1]

LCMS保留时间：0.945分钟(条件B)

18-2) 5-(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)戊-4-炔-1-醇(化合物18)的合成

[化96]

利用与14-5相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例11

(1S)-1-(1-{[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物19)

[化97]

19-1) (1S)-1-(1-{[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇的合成

[化98]

将化合物10(50mg)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(35mg)溶解于DMF(1.3mL)，添加碳酸钾(55mg)并在80℃下搅拌1小时。添加碘化钠(20mg)并在80℃下搅拌5小时，在室温下搅拌14小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。对有机层进行减压浓缩，将所得残渣用NH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝9/1~0/1)进行提纯，由此得到标题化合物19-1(无色无定形、59mg、收率为83%)。

MS(ESI) m/z＝533[M+1]

LCMS保留时间：0.589分钟(条件B)

19-2) (1S)-1-(1-{[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物19)的合成

[化99]

在冰冷下，向化合物19-1(59mg)的THF(0.55mL)溶液中添加TBAF(1mol/L-THF溶液)(0.12mL)，并搅拌3小时。对反应液进行浓缩，添加2mol/L-碳酸钠水溶液，10%甲醇/氯仿溶液进行萃取。将有机层用硫酸镁进行干燥，并减压浓缩。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝1/0~9/1)进行提纯，由此得到标题化合物19(无色固体、45mg、收率为97%)。

实施例12

(1S)-1-(1-{(1R)-2-氨基-1-[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物22)

[化100]

22-1) (1R,5S,6s)-3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-6-乙炔基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成

[化101]

将中间体K(0.39g)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.71g)溶解于DMF(14mL)，添加碳酸钾(1.1g)、碘化钠(0.41g)，在80℃下搅拌2小时。向反应液中添加水并搅拌后，用乙酸乙酯进行萃取。对有机层进行减压浓缩，将所得残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝9/1~4/6)进行提纯，由此得到标题化合物22-1(淡黄色油状物、0.54g、收率为75%)。

22-2) [(2R)-2-[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]-2-{2-[(1S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成

[化102]

利用与实施例18的10-1相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

MS(ESI) m/z＝776[M+1]

LCMS保留时间：0.901分钟(条件B)

22-3) (1S)-1-(1-{(1R)-2-氨基-1-[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物22)的合成

[化103]

向化合物22-2(63mg)中添加甲醇(0.10mL)、4mol/L-盐酸-DOX溶液(2.0mL)，在室温下搅拌5小时。将反应液在减压下进行浓缩后，添加20%碳酸钾水溶液，用氯仿/甲醇混合溶剂进行萃取，将有机层用相分离器进行分离，对溶剂进行减压浓缩。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝100/0~90/10)进行提纯，得到标题化合物22(无色无定形、19mg、收率为53%)。

1H-NMR和LCMS数据如表2记载所示。

实施例13

1-氨基-3-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)环丁烷-1-甲腈(化合物24)

1-氨基-3-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)环丁烷-1-甲酰胺(化合物25)

[化104]

24-1) 1-氨基-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)环丁烷-1-甲腈的合成

[化105]

在0℃下，向3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]环丁酮(0.64g)中添加7mol/L-氨-甲醇溶液(2.8mL)，在该温度下搅拌1小时。在0℃下缓慢地滴加使氯化铵(0.40g)、氰化钾(0.25g)溶解于28%氨水溶液(5.6mL)而得的溶液，在室温下搅拌一晚。向反应液中添加饱和食盐水，用氯仿萃取3次。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝100/0~20/80)进行提纯，得到标题化合物24-1(无色固体、0.15g、收率为21%)。

MS(ESI) m/z＝241[M+1]

LCMS保留时间：0.774分钟(条件B)

24-2) [1-氰基-3-(羟基甲基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯的合成

[化106]

向化合物24-1(0.11g)的THF(4.7mL)溶液中添加二碳酸二叔丁酯(0.16g)，在室温下搅拌一晚。进而，添加饱和碳酸氢钠水溶液(1.0mL)、甲醇(3.0mL)，在室温下搅拌5天。向反应液中添加水后，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用硫酸镁干燥后，进行过滤、减压浓缩，得到粗产物(0.20g)。向所得粗产物(0.20g)的THF(4.0mL)溶液中添加TBAF(1.2mL、1mol/L-THF溶液)，并搅拌1小时。向反应液中添加水、饱和食盐水后，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用硫酸镁干燥后，进行过滤并减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇的梯度洗脱＝85/15~25/75)进行提纯，得到标题化合物24-2(无色油状物、59mg、收率为45%)。

24-3) (1-氰基-3-甲酰基环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成

[化107]

在冰冷下，向化合物24-2(0.14g)的氯仿(3.1mL)溶液中添加DMP(0.31g)。使反应液升温至室温后，搅拌1小时。滤取所析出的固体，添加饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水后，用氯仿进行萃取。将有机层用相分离器分离后，减压馏去溶剂。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝85/15~25/75)进行提纯，由此得到标题化合物24-3(无色油状物、59mg、收率为43%)。

24-4) (1-氰基-3-乙炔基环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成

[化108]

在室温下，向化合物24-3(59mg)和碳酸钾(73mg)的甲醇(1.3mL)混合物中添加Bestmann试剂(48μL)。在室温下搅拌3小时后，将反应液注入至水中，用氯仿萃取3次。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝90/10~60/40)进行提纯，得到标题化合物24-4(黄色油状物、37mg、收率为64%)。

24-5) {1-氰基-3-[(4-{3-[(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]环丁基}氨基甲酸叔丁酯的合成

[化109]

利用与10-1相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

MS(ESI) m/z＝572[M+1]

LCMS保留时间：0.821分钟(条件B)

24-6) 1-氨基-3-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)环丁烷-1-甲腈(化合物24)和1-氨基-3-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)环丁烷-1-甲酰胺(化合物25)的合成

[化110]

向化合物24-5(40mg)的氯仿(0.80mL)溶液中添加TFA(0.48mL)并搅拌2小时。对反应液进行浓缩，在冰冷下，向残渣中添加20%碳酸钾水溶液，用氯仿进行萃取，将有机层用相分离器进行分离，添加ISOLUTE(注册商标) HM-N，对溶剂进行减压浓缩。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝100/0~88/12)进行提纯，得到标题化合物24(淡黄色油状物、5.5mg、收率为20%)和标题化合物25(无色固体、5.4mg、收率为19%)。

实施例14

(1S)-1-[1-({5-[4-(环丙基乙炔基)苯基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇(化合物26)

[化111]

26-1) 5-[4-(环丙基乙炔基)苯基]-3-[(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑的合成

[化112]

利用与实施例2的4-1相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

MS(ESI) m/z＝418[M+1]

LCMS保留时间：0.807分钟(条件B)

26-2) (1S)-1-[1-({5-[4-(环丙基乙炔基)苯基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇(化合物26)的合成

[化113]

利用与实施例2的4-3相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例15

1-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]乙烷-1-酮(化合物37)

[化114]

37-1) 1-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]乙烷-1-酮(化合物37)的合成

[化115]

在冰冷下，向化合物10(15mg)的氯仿(0.80mL)悬浊液中添加TEA(17μL)、乙酰氯(6.3μL)，在室温下搅拌2小时。向反应溶液中添加水，用氯仿进行萃取，使用相分离器将水层分离，对有机层进行减压浓缩、干燥，得到粗产物(22mg)。向所得粗产物(22mg)中添加THF(0.20mL)、甲醇(0.10mL)和1mol/L-氢氧化钠水溶液(0.20mL)，在室温下搅拌0.5小时。向反应液中添加水并用氯仿进行萃取，将有机层用相分离器进行分离，添加ISOLUTE(注册商标)HM-N，进行减压浓缩。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝99/1~89/11)进行提纯，得到标题化合物37(无色固体、16mg、收率为98%)。

实施例16

(1S)-1-{1-[(1R)-1-[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]-2-(甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物38)

[化116]

38-1) [(2R)-2-(5-碘-1,2-噁唑-3-基)-2-(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯的合成

[化117]

在冰冷下，向中间体E(0.10g)的DMF(1.8mL)溶液中添加氢化钠(15mg、纯度60%)和碘甲烷(27μL)。使反应液升温至室温后，搅拌15分钟。在该温度下追加碘甲烷(12μL)，进而，搅拌30分钟。向反应液中添加饱和氯化铵水溶液而使反应停止。将所得混合物用乙酸乙酯进行萃取后，将有机层浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝80/20~0/100)进行提纯，得到标题化合物38-1(无色固体、57mg、收率为56%)。

MS(ESI) m/z＝547[M+1]

LCMS保留时间：0.768分钟(条件B)

38-2) (1R,5S,6s)-6-[(4-溴苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的合成

[化118]

在氮气气氛下且在室温下，向1-溴-4-碘苯(0.82g)、Superstable Pd(0)(0.26g)、碘化铜(46mg)、TEA(1.7mL)的乙腈(15mL)溶液中滴加化合物J(0.50g)的乙腈(65mL)溶液。在室温下搅拌5分钟后，将反应液用乙酸乙酯稀释，并通过CELITE和NH型硅胶后，在减压下馏去溶剂。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝95/5~80/20)进行提纯，得到标题化合物38-2(无色固体、0.50g、收率为57%)。

38-3) (1R,5S,6s)-6-[(4-溴苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成

[化119]

利用与实施例3的10-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

MS(ESI) m/z＝262[M+1]

LCMS保留时间：0.566分钟(条件B)

38-4) (1R,5S,6s)-6-[(4-溴苯基)乙炔基]-3-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成

[化120]

向化合物38-3(0.36g)和碘化钠(0.21g)的DMF(14mL)溶液中添加碳酸钾(0.57g)、2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(0.32g)，在80℃下搅拌5小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯进行萃取。对有机层进行减压浓缩后，将所得残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝90/10~50/50)进行提纯，得到标题化合物38-4(黄色油状物、0.41g、收率为76%)。

MS(ESI) m/z＝390[M+1]

LCMS保留时间：0.709分钟(条件B)

38-5) (1R,5S,6s)-3-{2-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-6-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]乙炔基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成

[化121]

向化合物38-4(0.23g)的DOX(2.0mL)溶液中添加乙酸钾(0.16g)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联-1,3,2-二氧杂硼烷(0.19g)、PdCl

MS(ESI) m/z＝438[M+1]

LCMS保留时间：0.802分钟(条件B)

38-6) (1S)-1-{1-[(1R)-1-[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]-2-(甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物38)的合成

[化122]

利用与实施例9的16-1相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例17

(1S)-1-(1-{(1R)-2-(二甲基氨基)-1-[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物39)

[化123]

39-1) (1S)-1-(1-{(1R)-2-(二甲基氨基)-1-[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物39)的合成

[化124]

向化合物38(11mg)的氯仿(0.48mL)溶液中添加乙酸(4.1μL)、35%甲醛水溶液(11μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(20mg)，在室温下搅拌4小时。对反应液进行浓缩，将残渣溶解于甲醇(0.24mL)。在冰冷下，添加35%甲醛水溶液(5.5μL)和硼氢化钠(7.2mg)，在室温下搅拌1小时。向已冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液中一点点地添加反应液，用氯仿进行萃取。所得将有机层用硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝99/1~89/11)，接着，利用制备用制备级TLC(NH型硅胶、展开溶剂：氯仿/甲醇＝90/10)进行提纯，由此得到标题化合物39(黄色固体、5.4mg、收率为48%)。

实施例18

(1S)-1-[1-({5-[4-({(1R,5S,6s)-3-[(氧杂环丁烷-3-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}乙炔基)苯基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇(化合物42)

[化125]

42-1) (1S)-1-[1-({5-[4-({(1R,5S,6s)-3-[(氧杂环丁烷-3-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}乙炔基)苯基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇(化合物42)的合成

[化126]

向化合物10(15mg)和碘化钠(6.0mg)的DMF(0.40mL)溶液中添加碳酸钾(17mg)、4-甲基苯-1-磺酸(氧杂环丁烷-3-基)甲酯(7.3μL)，在85℃下搅拌5小时，接着，在室温下搅拌一晚。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯进行萃取。对有机层进行减压浓缩后，将所得残渣用NH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝90/10~0/100)进行提纯，得到标题化合物42(无色无定形、13mg、收率为73%)。

实施例19

(1S)-1-(1-{[5-(4-{[1-(甲基氨基)环丙基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物45)

[化127]

45-1) (1S)-1-(1-{[5-(4-{[1-(甲基氨基)环丙基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物45)的合成

[化128]

向化合物4-1(50mg)的DMF(0.47mL)溶液中添加碳酸铯(62mg)和碘甲烷(7.1μL)后，在室温下搅拌1小时。追加碘甲烷(4.0μL)，进而，搅拌1.5小时。将反应液注入至饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用硫酸镁干燥后，进行过滤并减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝50/50~0/100)进行提纯，使用由此得到的粗产物(52mg)，利用与4-3和4-2相同的方法进行制造。

实施例20

反式-3-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)环丁烷-1-醇(化合物54)

[化129]

54-1) 反式-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环丁烷-1-甲醛的合成

[化130]

将反式-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环丁烷-1-羧酸甲酯(1.7g)溶解于甲苯(34mL)，在-78℃下滴加1.0mol/L-DIBAL-甲苯溶液(7.1mL)，其后搅拌15分钟。在该温度下添加甲醇(20mL)而使反应停止后，添加50%罗谢尔盐水溶液(50mL)、乙酸乙酯(50mL)，在室温下搅拌3小时。分离有机层，用硫酸钠进行干燥，对滤液进行减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝95/5~80/20)进行提纯，由此得到标题化合物54-1(无色油状物、1.2g、收率为84%)。

54-2) 叔丁基[(反式-3-乙炔基环丁基)氧基]二甲基硅烷的合成

[化131]

在冰冷下，向化合物54-1(0.82g)的甲醇(19mL)溶液中添加碳酸钾(1.1g)后，滴加Bestmann试剂(0.63mL)，在0℃下搅拌5小时。向反应液中添加饱和氯化铵水，用氯仿进行萃取，分离水层，对有机层进行减压浓缩。将所得残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝98/2~9/1)进行提纯，由此得到标题化合物54-2(无色油状物、0.36g、收率为45%)。

54-3) 反式-3-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)环丁烷-1-醇(化合物54)的合成

[化132]

利用与实施例3的10-1和10-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例21

(1S)-1-(1-{[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物59)

[化133]

59-1) (1R,5S,6s)-6-乙炔基-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成

[化134]

向中间体K(20mg)的甲醇(1.4mL)溶液中添加乙酸(24μL)和氧杂环丁烷-3-酮(20mg)，在室温下搅拌30分钟。向该溶液中添加2-甲基吡啶硼烷(45mg)，在室温下搅拌16小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液而使反应停止后，用二乙基醚进行萃取。将有机层浓缩，将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝70/30~0/100)进行提纯，得到标题化合物59-1(黄色油状物、19mg、收率为83%)。

59-2) (1S)-1-(1-{[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物59)的合成

[化135]

利用与实施例2的4-1和4-3相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例22

3-氨基-1-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]丙烷-1-酮(化合物61)

[化136]

61-1) 3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(S)-1-(1-((5-(4-(((1R,5S,6s)-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙炔基)苯基)异噁唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙酯的合成

[化137]

向化合物10(30mg)的DMF(1.0mL)溶液中添加HATU(40mg)、DIPEA(35μL)、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(20mg)，在室温下搅拌5天。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗2次，添加ISOLUTE(注册商标) HM-N，对溶剂进行减压浓缩。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝20/80~0/100~氯仿/甲醇的梯度洗脱＝98/2~90/10)进行提纯，得到标题化合物61-1(无色无定形、22mg、收率为38%)。

MS(ESI) m/z＝717[M+1]

LCMS保留时间：0.833分钟(条件B)

61-2) {3-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔丁酯的合成

[化138]

向化合物61-1(21mg)的THF(0.20mL)溶液中添加甲醇(0.20mL)和2mol/L-氢氧化钠水溶液(0.20mL)，在室温下搅拌2小时。向反应液中添加20%碳酸钾水溶液，用氯仿进行萃取，将有机层用相分离器进行分离，对溶剂进行减压浓缩，得到标题化合物61-2(无色无定形、16mg、收率为100%)。

MS(ESI) m/z＝546[M+1]

LCMS保留时间：0.618分钟(条件B)

61-3) 3-氨基-1-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]丙烷-1-酮(化合物61)的合成

[化139]

利用与实施例3的10-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例23

(1S)-1-{1-[(5-{4-[(1-氨基环丙基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-5-甲基-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物64)

[化140]

64-1) 5-甲基-2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑的合成

[化141]

向(2S)-2-四氢吡喃-2-基氧基丙醛(1.0g)的甲醇(20mL)溶液中添加28%氨水(1.8mL)和2-氧代丙醛的40%水溶液(2.3g)，在室温下搅拌5天。向反应液中添加20%碳酸钾水溶液，用氯仿进行萃取，用相分离器进行分离，对有机层进行减压浓缩。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝100/0~95/5)、进而用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝20/80~0/100~氯仿/甲醇的梯度洗脱＝98/2~92/8)进行提纯，得到标题化合物64-1(黄色糖浆、0.83g、收率为62%)。

MS(ESI) m/z＝211[M+1]

LCMS保留时间：0.504分钟(条件A)

64-2) 5-(4-碘苯基)-3-[(5-甲基-2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑(64-1a)和5-(4-碘苯基)-3-[(4-甲基-2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑(64-2b)的合成

[化142]

对化合物64-1(0.44g)的DMF(5.0mL)溶液进行冰冷，向其中添加60%氢化钠(92mg)并搅拌。加热至60℃，添加化合物F-1(0.87g)的DMF(5.0mL)溶液并搅拌1小时。将反应液自然冷却后，注入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，将有机层用饱和食盐水清洗3次，并用硫酸镁使其干燥，进行减压浓缩。

将残渣用OH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝98/2~94/6)、进而用NH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝75/25~0/100)进行提纯，分别得到标题化合物64-2a(无色无定形、0.12g、收率为12%)和标题化合物64-2b(淡黄色糖浆、0.40g、收率为42%)。

化合物64-2a和化合物64-2b的咪唑环甲基的位置通过以下示出的

[化143]

化合物64-2a

MS(ESI) m/z＝494[M+1]

LCMS保留时间：0.763分钟(条件B)

化合物64-2b

MS(ESI) m/z＝494[M+1]

LCMS保留时间：0.761分钟(条件B)

64-3) (1S)-1-{1-[(5-{4-[(1-氨基环丙基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-5-甲基-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物64)的合成

[化144]

利用与实施例2的4-1~4-3相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例24

(1S)-1-(1-{[5-(4-{[反式-2-(甲氧基甲基)环丙基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物66)

[化145]

66-1) (1S)-1-(1-{[5-(4-{[反式-2-(甲氧基甲基)环丙基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物66)的合成

[化146]

在冰冷下，向反式-1-乙炔基-2-(羟基甲基)环丙烷(0.25g、34wt%THF混合物)的DMF(0.74mL)溶液中添加碘甲烷(61μL)、60%氢化钠(35mg)，将反应溶液升温至室温。由于残留有原料，因此进一步在冰冷下添加碘甲烷(61μL)、60%氢化钠(35mg)，在室温下搅拌20分钟后，对反应溶液进行冰冷，添加水来淬灭反应。将反应溶液用二乙基醚进行萃取，将有机层用硫酸镁使其干燥，并进行浓缩，由此得到粗产物。使用所得粗产物和中间体F，利用与10-1和4-3相同的方法进行制造。

实施例25

4-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]丁酸(化合物67)

[化147]

67-1) 4-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]丁酸乙酯的合成

[化148]

使化合物10(0.30g)和4-溴丁酸乙酯(0.17g)溶解于DMF(7.5mL)，添加碳酸钾(0.33g)、碘化钠(0.12g)，在80℃下搅拌80分钟。将反应液自然冷却后，添加20%碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用20%碳酸钾水溶液清洗2次后，添加ISOLUTE(注册商标) HM-N，对溶剂进行减压浓缩。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝25/75~0/100~氯仿/甲醇的梯度洗脱＝99/1~95/5)进行提纯，得到标题化合物67-1(淡黄色无定形、0.29g、收率为75%)。

MS(ESI) m/z＝245[M+2]

LCMS保留时间：0.834分钟(条件A)

67-2) 4-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]丁酸(化合物67)的合成

[化149]

向化合物67-1(0.29g)的甲醇(3.0mL)/THF(3.0mL)溶液中添加2mol/L-氢氧化钠水溶液(3.0mL)，在室温下搅拌2小时。对反应液进行冰浴，添加1mol/L-盐酸而制成中性后，在减压下馏去溶剂。将其溶解于水，并装载至填充有Diaion(注册商标) HP-20的柱中，流通水而进行脱盐处理后，用甲醇使其溶出，在减压下馏去溶剂，得到标题化合物67(淡黄色无定形、0.21g、收率为77%)。

实施例26

反式-3-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]环丁烷-1-醇(化合物70)

[化150]

70-1) [(2R)-2-(5-{4-[(反式-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环丁基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)-2-{2-[(1S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成

[化151]

利用与实施例3的10-1相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

70-2) 反式-3-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]环丁烷-1-醇(化合物70)的合成

[化152]

向化合物70-1(0.54g)中添加甲醇(1.0mL)、4mol/L-盐酸-DOX溶液(10mL)，在室温下搅拌5小时。将反应液在减压下浓缩后，添加20%碳酸钾水溶液，用氯仿/甲醇混合溶剂进行萃取，将有机层用相分离器进行分离，对溶剂进行减压浓缩。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝100/0~95/5)进行提纯，得到标题化合物70(无色无定形、0.27g、收率为94%)。

实施例27

(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物71)

[化153]

71-1) (1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷)的合成

[化154]

向化合物10(0.23g)的氯仿(6.8mL)、乙腈(6.0mL)悬浊液中添加咪唑(62mg)和TBSCl(0.12g)，在室温下搅拌1.5小时。由于反应未进行，因此对反应液进行浓缩，向残渣中添加DMF(10mL)而使其溶解，添加咪唑(62mg)和TBSCl(0.12g)，在室温下搅拌1小时。向反应液中添加20%碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸镁干燥后，添加ISOLUTE(注册商标) HM-N，并减压馏去溶剂。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝99/1~90/10)进行提纯，得到标题化合物71-1(淡黄色无定形、0.14g、收率为49%)。

MS(ESI) m/z＝489[M+1]

LCMS保留时间：0.569分钟(条件B)

71-2) (1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺的合成

[化155]

向化合物71-1(38mg)的氯仿(1.5mL)溶液中添加异氰酰基(三甲基)硅烷(33μL)，在室温下搅拌2小时。对反应液进行减压浓缩，将所得残渣用NH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝99/1~90/10)进行提纯，得到标题化合物71-2(无色油状物、22mg、收率为54%)。

MS(ESI) m/z＝532[M+1]

LCMS保留时间：1.202分钟(条件A)

71-3) (1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物71)的合成

[化156]

利用与实施例11的19-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例28

(1S)-1-(1-{[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(甲磺酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物72)

[化157]

72-1) (1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-(甲磺酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成

[化158]

在冰冷下，向化合物71-1(27mg)的氯仿(1.1mL)溶液中添加TEA(23μL)、MsCl(9μL)，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行萃取，对有机层进行减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝100/0~90/10)进行提纯，得到标题化合物72-1(黄色固体、22mg、收率为69%)。

MS(ESI) m/z＝567[M+1]

LCMS保留时间：0.867分钟(条件B)

72-2) (1S)-1-(1-{[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(甲磺酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物72)的合成

[化159]

利用与实施例11的19-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例29

(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲醛(化合物73)

[化160]

73-1) (1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲醛(化合物73)的合成

[化161]

将化合物10(20mg)溶解于THF(1.0mL)、DMF(0.50mL)，添加N-甲酰基糖精(12mg)，在室温下搅拌1小时。将反应溶液用氯仿进行稀释，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿/甲醇的混合溶剂进行萃取后，进行减压浓缩。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇的梯度洗脱＝100/0~90/10)进行提纯，得到标题化合物73(无色固体、15mg、收率为72%)。

实施例30

1-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-2-甲氧基乙烷-1-酮(化合物76)

[化162]

76-1) 1-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-2-甲氧基乙烷-1-酮(化合物76)的合成

[化163]

向化合物10(30mg)的DMF(1.0mL)溶液中添加2-甲氧基乙酸(16mg)、HATU(67mg)、DIPEA(42μL)，在室温下搅拌3小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，将有机层在减压下浓缩。向所得残渣中添加THF(0.50mL)、甲醇(0.50mL)和2mol/L-氢氧化钠水溶液(0.50mL)，在室温下搅拌1小时。向反应液中添加20%碳酸钾水溶液，用氯仿进行萃取，将有机层用相分离器进行分离，添加ISOLUTE(注册商标) HM-N，进行减压浓缩。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝99/1~94/6)进行提纯，得到标题化合物76(无色无定形、32mg、收率为88%)。

实施例31

(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(化合物78)

[化164]

78-1) (1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(化合物78)的合成

[化165]

对化合物10(30mg)的氯仿(1.0mL)和THF(1.0mL)悬浊液进行冰冷，添加DIPEA(42μL)和氯甲酸甲酯(17mg)，在室温下搅拌1小时。向反应液中添加20%碳酸钾水溶液，用氯仿进行萃取，将有机层用相分离器进行分离，进行减压浓缩。向所得残渣中添加THF(0.50mL)、甲醇(0.50mL)和2mol/L-氢氧化钠水溶液(0.50mL)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中添加20%碳酸钾水溶液，用氯仿进行萃取，将有机层用相分离器进行分离，添加ISOLUTE(注册商标) HM-N，进行减压浓缩。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝99/1~94/6)进行提纯，得到标题化合物78(无色无定形、34mg、收率为99%)。

实施例32

(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺盐酸盐(化合物81)

[化166]

81-1) [(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰基]氨基甲酸叔丁酯的合成

[化167]

在冰冷下，向磺酰氯异氰胺(5.3μL)的氯仿(1.2mL)溶液中添加2-甲基丙烷-2-醇(8.1μL)，在该温度下搅拌10分钟后，添加TEA(10μL)和化合物71-1(30mg)，在该温度下搅拌30分钟。进而，添加磺酰氯异氰胺(5.3μL)和2-甲基丙烷-2-醇(8.1μL)，搅拌30分钟。向反应液中添加水并搅拌后，用氯仿进行萃取，用饱和食盐水清洗。用相分离器分离水层，对有机层进行减压浓缩后，将所得残渣用OH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝99/1~83/17)进行提纯，得到标题化合物81-1(无色油状物、24mg、收率为60%)。

MS(ESI) m/z＝668[M+1]

LCMS保留时间：0.992分钟(条件B)

81-2) (1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺盐酸盐(化合物81)的合成

[化168]

向化合物81-1(24mg)中添加DOX(0.20mL)、甲醇(0.30mL)、4mol/L-盐酸-DOX溶液(1.0mL)，在室温下搅拌60分钟。将反应液在减压下浓缩。向所得残渣中添加甲醇(0.30mL)和4mol/L-盐酸-DOX溶液(1.0mL)，进而，在室温下搅拌30分钟。对反应液进行减压浓缩、干燥。向所得残渣中添加乙酸乙酯并滤取固体，由此得到标题化合物81(无色固体、12mg、收率为69%)。

实施例33

(1S)-1-{1-[(1R)-2-氨基-1-{3-[4-(环丙基乙炔基)苯基]-1,2-噁唑-5-基}乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物82)

[化169]

82-1)[(2S)-2-(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)丁-3-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯的合成

[化170]

利用与实施例20的54-1和54-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

MS(ESI) m/z＝364[M+1]

LCMS保留时间：0.558分钟(条件B)

82-2) [(2R)-2-[3-(4-碘苯基)-1,2-噁唑-5-基]-2-(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成

[化171]

向N-[(E)-(4-碘苯基)甲叉基]羟胺(0.15g)的DMF(1.6mL)溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(85mg)，在55℃下搅拌30分钟。恢复至室温，用乙酸乙酯和水进行分液操作。将有机层用水和饱和食盐水进行清洗，并用硫酸镁进行干燥，进行减压浓缩。将所得残渣溶解于THF(4.9mL)，依次添加化合物82-1(0.18g)和TEA(0.14mL)，在55℃下搅拌3小时后，在室温下搅拌3天。对反应液进行减压浓缩，向所得残渣中添加氯仿和水并搅拌后，进行分液。对有机层进行减压浓缩，将由此得到的残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝9/1~4/6)进行提纯，由此得到化合物82-2(黄色油状物、0.12g、收率为41%)。

MS(ESI) m/z＝609[M+1]

LCMS保留时间：0.927分钟(条件B)

82-3) (1S)-1-{1-[(1R)-2-氨基-1-{3-[4-(环丙基乙炔基)苯基]-1,2-噁唑-5-基}乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物82)的合成

[化172]

利用与实施例3的10-1和10-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例34

顺式-3-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)环丁烷-1-醇(化合物88)

[化173]

88-1) 5-{4-[(顺式-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环丁基)乙炔基]苯基}-3-[(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑的合成

[化174]

利用与实施例3的10-1相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

MS(ESI) m/z＝562[M+1]

LCMS保留时间：1.167分钟(条件B)

88-2) 顺式-3-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)环丁烷-1-醇(化合物88)的合成

[化175]

利用与实施例3的10-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例35

反式-3-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-1-(羟基甲基)环丁烷-1-醇(化合物89)

[化176]

89-1) (2r,4r)-6,6-二甲基-5,7-二氧杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸甲酯(89-1a)和(2s,4s)-6,6-二甲基-5,7-二氧杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸甲酯(89-1b)的合成

[化177]

将3-羟基-3-(羟基甲基)环丁烷-1-羧酸甲酯(0.41g)溶解于丙酮(25mL)，添加2,2-二甲氧基丙烷(6.2mL)和PPTS(64mg)，在室温下搅拌3天。对将反应溶液浓缩而得到的残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝95/5~80/20)进行提纯，由此得到化合物89-1a(淡黄色油状物、0.23g、收率为45%)和化合物89-1b(淡黄色油状物、0.18g、收率为36%)。

化合物89-1a

化合物89-1b

89-2) (2r,4r)-2-乙炔基-6,6-二甲基-5,7-二氧杂螺[3.4]辛烷的合成

[化178]

利用与实施例20的54-1和54-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

89-3) 反式-3-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-1-(羟基甲基)环丁烷-1-醇(化合物89)的合成

[化179]

利用与10-1和22-3相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例36

1-{(1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}乙烷-1-酮(化合物91)

[化180]

91-1) 1-[(1R,5S,6s)-6-乙炔基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]乙烷-1-酮的合成

[化181]

在冰冷下，向中间体K(78mg)的氯仿(1.0mL)悬浊液中添加TEA(0.38mL)、乙酰氯(86μL)，在室温下搅拌2小时后，对反应溶液进行冰冷，添加TEA(0.76mL)、乙酰氯(86μL)，在室温下搅拌30分钟。向反应溶液中添加水，用氯仿进行萃取，对有机层进行减压浓缩。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝100/0~90/10)和OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝75/25~0/100)进行提纯，得到标题化合物91-1(淡黄色固体、61mg、收率为75%)。

MS(ESI) m/z＝150[M+1]

LCMS保留时间：0.478分钟(条件B)

91-2) 1-{(1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}乙烷-1-酮(化合物91)的合成

[化182]

利用与10-1和22-3相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例37

(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-N-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物92)

[化183]

92-1) (1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-N-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺的合成

[化184]

在冰冷下，向71-1(40mg)的氯仿(0.80mL)溶液中添加TEA(34μL)、N-甲基咪唑-1-甲酰胺(25mg)，在室温下搅拌一晚，对反应溶液进行减压浓缩。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇的梯度洗脱＝100/0~90/10)和OH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝100/0~90/10)进行提纯，得到标题化合物92-1(无色油状物、28mg、收率为63%)。

MS(ESI) m/z＝546[M+1]

LCMS保留时间：0.814分钟(条件B)

92-2) (1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-N-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(化合物92)的合成

[化185]

利用与实施例11的19-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例38

(1S)-1-(1-{(1R)-2-氨基-1-[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物101)

[化186]

101-1) (1R,5S,6s)-6-乙炔基-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成

[化187]

在冰冷下，向中间体K(72mg)的DMF(2.5mL)悬浊液中添加碳酸钾(0.35g)、碘化钠(75mg)、1-溴-2-甲氧基乙烷(72μL)后，在85℃下加热搅拌1小时。将反应溶液自然冷却后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯/甲苯的混合溶剂进行萃取，将有机层用硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝50/50~0/100)进行提纯，得到标题化合物101-1(橙色油状物、61mg、收率为74%)。

MS(ESI) m/z＝166[M+1]

LCMS保留时间：0.242分钟(条件A)

101-2) (1S)-1-(1-{(1R)-2-氨基-1-[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物101)的合成

[化188]

利用与实施例3的10-1和实施例12的22-3相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例39

N-[反式-3-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)环丁基]甲酰胺(化合物103)

[化189]

103-1) (反式-3-乙炔基环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成

[化190]

利用与实施例20的54-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

103-2) 反式-3-乙炔基环丁烷-1-胺盐酸盐的合成

[化191]

向化合物103-1(89mg)的甲醇(0.20mL)溶液中添加4mol/L-盐酸-DOX溶液(1.0mL)，在室温下搅拌1小时。通过对反应液进行减压浓缩而得到化合物103-2(茶色固体、59mg、收率为99%)。

103-3) N-(反式-3-乙炔基环丁基)甲酰胺的合成

[化192]

在冰冷下，向化合物103-2(59mg)的THF(2.0mL)溶液中依次添加TEA(63μL)和N-甲酰基糖精(0.11g)。在室温下搅拌1小时后，追加TEA(63μL)，进而在室温下搅拌1小时。将反应液用氯仿进行稀释，添加饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿/甲醇混合溶剂萃取3次。将有机层用相分离器进行分离，进行减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝75/25~0/100~乙酸乙酯/甲醇的梯度洗脱＝99/1~90/10)进行提纯，由此得到标题化合物103-3(无色固体、35mg、收率为63%)。

MS(ESI) m/z＝124[M+1]

LCMS保留时间：0.441分钟(条件B)

103-4) N-[反式-3-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)环丁基]甲酰胺(化合物103)的合成

[化193]

利用与实施例2的4-1和4-3相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例40

2-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-N-甲基-2-氧代乙酰胺(化合物105)

[化194]

105-1) 2-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-N-甲基-2-氧代乙酰胺(化合物105)的合成

[化195]

在冰冷下，向化合物10(43mg)的DMF(1.1mL)溶液中添加TEA(48μL)、氯(氧代)乙酸乙酯(27μL)。搅拌1.5小时后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将水层用乙酸乙酯进行萃取，将有机层用硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。在室温下向残渣中添加33wt%甲胺-乙醇溶液(1.0mL)，搅拌20小时，进行减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝100/0~95/5)进行提纯，得到标题化合物105(淡黄色无定形、40mg、收率为79%)。

实施例41

(1S)-1-(1-{[5-(4-{[2,3-双(羟基甲基)环丙基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物109)

[化196]

109-1) {3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]环丙烷-1,2-二基}二甲醇的合成

[化197]

在冰冷下，向1-[3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基]四氢噻吩-1-鎓(thiolan-1-ium)溴化物(0.67g)的THF(12mL)悬浊液中添加60%氢化钠(0.14g)，在室温下搅拌30分钟后，添加马来酸二乙酯(0.39mL)，在室温下搅拌2小时。将反应溶液投入至经冰冷的饱和氯化铵水溶液中，用EtOAc进行萃取，将有机层用饱和食盐水进行清洗，并进行减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝90/10~75/25)进行提纯，得到粗产物。在氮气气氛下，向反应容器中投入LAH(0.11g)，在冰冷下添加THF(10mL)，用注射器向经搅拌的溶液中滴加上述得到的粗产物的THF(3.0mL)溶液。在0℃下搅拌2小时后，向反应溶液中滴加EtOAc(1.2mL)，添加无水硫酸钠(1.3g)并搅拌30分钟。向反应溶液中添加水，用EtOAc进行萃取，将有机层用饱和食盐水进行清洗，并进行减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝50/50~0/100)进行提纯，得到标题化合物109-1(无色油状物、0.11g、收率为45%)。

MS(ESI) m/z＝199[M+1]

LCMS保留时间：0.836分钟(条件B)

109-2)[{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]环丙烷-1,2-二基}双(亚甲基氧基)]双[叔丁基(二甲基)硅烷]的合成

[化198]

在冰冷下，向化合物109-1(0.11g)的乙腈(5.4mL)溶液中添加咪唑(0.19g)、TBSCl(0.25g)，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中添加水，用氯仿进行萃取，将有机层浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝100/0~75/25)进行提纯，得到标题化合物109-2(无色油状物、0.20g、收率为87%)。

109-3)[(3-乙炔基环丙烷-1,2-二基)双(亚甲基氧基)]双[叔丁基(二甲基)硅烷]的合成

[化199]

向化合物109-2(0.20g)的MeOH(4.7mL)溶液中添加碳酸钾(98mg)，在室温下搅拌3小时。向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，用氯仿进行萃取，对有机层进行减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝100/0~90/10)进行提纯，得到标题化合物109-3(无色油状物、0.16g、收率为97%)。

109-4) (1S)-1-(1-{[5-(4-{[2,3-双(羟基甲基)环丙基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物109)的合成

[化200]

利用与4-1和4-3相同的方法，使用对应的起始原料和试剂进行制造。

实施例42

(1S)-1-[1-({5-[4-({3-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]环丁基}乙炔基)苯基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇(化合物112)

[化201]

112-1) 顺式-3-[(4-{3-[(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]环丁烷-1-醇的合成

[化202]

利用与实施例11的19-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

MS(ESI) m/z＝448[M+1]

LCMS保留时间：0.646分钟(条件B)

112-2) 4-甲基苯-1-磺酸-顺式-3-[(4-{3-[(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]环丁酯的合成

[化203]

在冰冷下，向化合物112-1(0.13g)的氯仿(2.9mL)溶液中添加TEA(61μL)和三甲胺盐酸盐(7.0mg)、TsCl(61mg)，在室温下搅拌1小时。追加TEA(61μL)、TsCl(61mg)，在该温度下搅拌30分钟。向反应溶液中添加水，用氯仿进行萃取，将有机层用硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝90/10~0/100~乙酸乙酯/甲醇的梯度洗脱＝98/2~90/10)进行提纯，得到标题化合物112-2(淡黄色油状物、0.14g、收率为82%)。

MS(ESI) m/z＝602[M+1]

LCMS保留时间：0.895分钟(条件B)

112-3) N-{3-[(4-{3-[(2-{(1S)-1-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基}-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]环丁基}氧杂环丁烷-3-胺的合成

[化204]

向化合物112-2(53mg)和碘化钠(13mg)的DMF(0.87mL)溶液中添加碳酸钾(36mg)、氧杂环丁烷-3-胺(0.19g)。将所得混合物在微波反应装置中在100℃下照射1小时，在室温下搅拌24小时。进而，在微波反应装置中，在100℃下照射1.5小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯进行萃取。对有机层进行减压浓缩后，将所得残渣用NH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝50/50~0/100~乙酸乙酯/甲醇的梯度洗脱＝98/2~90/10)进行提纯，得到标题化合物112-3(无色油状物、15mg、收率为34%)。

MS(ESI) m/z＝503[M+1]

LCMS保留时间：0.768分钟(条件A)

112-4) (1S)-1-[1-({5-[4-({3-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]环丁基}乙炔基)苯基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇(化合物112)的合成

[化205]

利用与4-3相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例43

4-{(1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}丁酸(化合物113)

[化206]

113-1) 4-[(1R,5S,6s)-6-乙炔基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]丁酸乙酯的合成

[化207]

利用与实施例38的101-1相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

113-2) 4-{(1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-{2-[(1S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}丁酸乙酯的合成

[化208]

利用与实施例3的10-1相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

MS(ESI) m/z＝732[M+1]

LCMS保留时间：0.778分钟(条件B)

113-3) 4-{(1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}丁酸乙酯的合成

[化209]

利用与实施例11的19-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

MS(ESI) m/z＝618[M+1]

LCMS保留时间：0.932分钟(条件A)

113-4) 4-{(1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}丁酸乙酯的合成

[化210]

利用与实施例3的10-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

MS(ESI) m/z＝518[M+1]

LCMS保留时间：0.592分钟(条件A)

113-5) 4-{(1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}丁酸(化合物113)的合成

[化211]

利用与实施例25的67-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例44

3-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]丙酸(化合物114)

[化212]

114-1) 3-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]丙酸乙酯的合成

[化213]

将化合物10(55mg)、丙-2-烯酸丁酯(2.1mL)和碳酸钾(81mg)的混合物在微波反应装置中在140℃下照射2小时。自然冷却后，滤取不溶物，对滤液进行减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝100/0~96/4)进行提纯，得到标题化合物114-1(黄色油状物、21mg、收率为29%)。

MS(ESI) m/z＝503[M+1]

LCMS保留时间：0.666分钟(条件A)

114-2) 3-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]丙酸(化合物114)的合成

[化214]

在室温下，向化合物114-1(21mg)的THF(1.0mL)、MeOH(1.0mL)溶液中添加1moL/L-氢氧化钠水溶液(2.0mL)，并搅拌4小时。在冰冷下，向反应液中添加1moL/L-盐酸，将pH调整至6后，进行减压浓缩。使残渣悬浊于MeOH/氯仿(1:1)，滤取不溶物。对滤液进行减压浓缩，将残渣用OH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝90/10~50/50)进行提纯，由此得到粗产物。进而，使其悬浊于氯仿/甲醇(9:1)，滤取不溶物，对滤液进行减压浓缩，由此得到标题化合物114(黄色固体、19mg、收率为100%)。

实施例45

(1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲醛(化合物117)

[化215]

117-1)[(2R)-2-[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]-2-{2-[(1S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成

[化216]

在冰冷下，向中间体K(1.0g)的氯仿(18mL)悬浊液中添加吡啶(2.3mL)、三氟乙酸酐(1.8mL)，在室温下搅拌1小时后，对反应溶液进行减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝90/10~0/100)进行提纯，得到粗产物。向化合物H(1.0g)的DMF(4.0mL)溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.18g)、碘化铜(30mg)、TEA(2.2mL)，在65℃下进行搅拌时，添加上述得到的粗产物(0.48g)的DMF(3.8mL)溶液，在该温度下搅拌30分钟。将反应溶液自然冷却后，将反应液用乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯/甲苯的混合溶剂进行萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝50/50~0/100)进行提纯，向所得粗产物的THF(3.9mL)/MeOH(3.9mL)溶液中添加1mol/L-氢氧化钠水溶液(7.8mL)，在室温下搅拌20分钟。向反应溶液中添加20%碳酸钾水溶液，用氯仿/MeOH的混合溶剂进行萃取后，进行减压浓缩。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇的梯度洗脱＝100/0~90/10)进行提纯，得到标题化合物117-1(淡黄色油状物、0.75g、收率为77%)。

MS(ESI) m/z＝618[M+1]

LCMS保留时间：0.723分钟(条件B)

117-2)[(2R)-2-[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]-2-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成

[化217]

利用与实施例11的19-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

MS(ESI) m/z＝504[M+1]

LCMS保留时间：0.836分钟(条件A)

117-3)[(2R)-2-[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]-2-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成

[化218]

利用与实施例29的73-1相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

MS(ESI) m/z＝532[M+1]

LCMS保留时间：0.659分钟(条件B)

117-4) (1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲醛(化合物117)的合成

[化219]

利用与10-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例46

(1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(化合物118)

[化220]

118-1) (1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯的合成

[化221]

在冰冷下，向化合物117-2(30mg)的氯仿(2.0mL)溶液中添加DIPEA(31μL)、氯甲酸甲酯(10μL)，在室温下搅拌2.5小时。向反应溶液中添加20%碳酸钾水溶液，用氯仿进行萃取，对有机层进行减压浓缩。向残渣中添加THF(1.0mL)、MeOH(1.0mL)、1mol/L-氢氧化钠水溶液(1.0mL)，在室温下搅拌2小时。向反应溶液中添加20%碳酸钾水溶液，用氯仿进行萃取，对有机层进行减压浓缩。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇的梯度洗脱＝100/0~90/10)进行提纯，得到标题化合物118-1(无色固体、30mg、收率为89%)。

MS(ESI) m/z＝562[M+1]

LCMS保留时间：1.232分钟(条件A)

118-2) (1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(化合物118)的合成

[化222]

利用与10-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例47

1-{(1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}丙烷-2-醇(化合物120)

[化223]

120-1) {(2R)-2-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-羟基丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的合成

[化224]

向化合物117-2(30mg)的MeOH(1.0mL)溶液中添加环氧丙烷(21μL)，在微波反应装置中在50℃下照射30分钟后，进而，添加环氧丙烷(42μL)，在微波反应装置中在50℃下照射1小时，对反应溶液进行减压浓缩。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇的梯度洗脱＝100/0~90/10)进行提纯，得到标题化合物120-1(无色固体、28mg、收率为85%)。

MS(ESI) m/z＝562[M+1]

LCMS保留时间：0.363分钟(条件B)

120-2) 1-{(1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}丙烷-2-醇(化合物120)的合成

[化225]

利用与实施例3的10-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例48

(1S)-1-(1-{[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-氨基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物122)

[化226]

122-1) {2-[(1R,5S,6s)-6-乙炔基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的合成

[化227]

利用与实施例38的101-1相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

122-2) (1S)-1-(1-{[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-氨基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物122)的合成

[化228]

利用与实施例3的10-1和10-2相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例49

N-{反式-3-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]环丁基}-N-甲基甲酰胺(化合物123)

[化229]

123-1) N-(反式-3-乙炔基环丁基)-N-甲基甲酰胺的合成

[化230]

在冰冷下，向化合物103-3(22mg)的DMF(0.88mL)溶液中添加碘甲烷(13μL)和60%氢化钠(7.8mg)。使反应液升温至室温后，搅拌1小时。在冰冷下，向反应液中添加乙酸(11μL)和水而使反应停止。将所得混合物用乙酸乙酯进行萃取后，将有机层用硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝50/50~0/100~乙酸乙酯/甲醇的梯度洗脱＝99/1~90/10)进行提纯，得到标题化合物123-1(无色固体、19mg、收率为78%)。

MS(ESI) m/z＝138[M+1]

LCMS保留时间：0.527分钟(条件B)

123-2)[(2R)-2-{2-[(1S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]-1H-咪唑-1-基}-2-{5-[4-({反式-3-[甲酰基(甲基)氨基]环丁基}乙炔基)苯基]-1,2-噁唑-3-基}乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成

[化231]

利用与实施例3的10-1相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

MS(ESI) m/z＝648[M+1]

LCMS保留时间：0.965分钟(条件B)

123-3) N-{反式-3-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]环丁基}-N-甲基甲酰胺(化合物123)的合成

[化232]

向化合物123-1(50mg)的THF(0.77mL)溶液中添加TBAF(85μL、1mol/L-THF溶液)并搅拌1小时。向反应液中添加水、饱和食盐水后，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用硫酸镁干燥后，进行过滤并减压浓缩。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇的梯度洗脱＝99/1~90/10)进行提纯。使所得淡黄色油状物质溶解于甲醇(0.50mL)，在室温下添加4mol/L-盐酸-DOX溶液(0.15mL)，并搅拌5分钟。将反应液进行减压浓缩后，向残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液和20%碳酸钾水溶液，用氯仿进行萃取。将有机层用相分离器进行分离，进行减压浓缩。将残渣用制备用制备级TLC(OH型硅胶、展开溶剂：氯仿/甲醇/氨水＝100/10/1)进行提纯，得到标题化合物123(无色固体、23mg、收率为70%)。

实施例50

2-{(1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}-2-氧代乙酰胺(化合物124)

[化233]

124-1) {(1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-{2-[(1S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}(氧代)乙酸乙酯的合成

[化234]

在冰冷下，向中间体K(0.15g)的DMF(5.2mL)溶液中添加TEA(0.58mL)、氯(氧代)乙酸乙酯(0.24mL)。搅拌2小时后，添加水并用乙酸乙酯进行萃取。将水层用乙酸乙酯进行萃取，将有机层用硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝90/10~20/80)进行提纯。使用所得粗产物和中间体H，利用与10-1相同的方法进行制造。

MS(ESI) m/z＝718[M+1]

LCMS保留时间：0.909分钟(条件B)

124-2) ((R)-2-(5-(4-(((1R,5S,6s)-3-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙炔基)苯基)异噁唑-3-基)-2-(2-((S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成

[化235]

将化合物124-2(48mg)与7mol/L-氨-甲醇溶液(0.50mL)的混合物在室温下搅拌15小时后，进行减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝90/10~0/100)进行提纯，得到标题化合物124-2(无色油状物、44mg、收率为96%)。

MS(ESI) m/z＝689[M+1]

LCMS保留时间：0.786分钟(条件B)

124-3) 2-{(1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}-2-氧代乙酰胺(化合物124)的合成

[化236]

利用与实施例12的22-3相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例51

(1S)-1-(1-{(1R)-2-氨基-1-[5-(4-{[3-(环丙基氨基)环丁基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物129)

[化237]

129-1) 4-甲基苯-1-磺酸-顺式-3-乙炔基环丁酯的合成

[化238]

在冰冷下，向3-乙炔基环丁醇(69mg)的氯仿(7.0mL)溶液中添加TEA(0.20mL)、三甲胺盐酸盐(17mg)、TsCl(0.20g)，在室温下搅拌1小时后，添加TEA(0.20mL)、TsCl(0.20g)并搅拌30分钟。向反应溶液中添加水，用氯仿进行萃取，将有机层用硫酸镁进行干燥，并进行减压浓缩。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝90/10~50/50)进行提纯，得到标题化合物129-1(无色油状物、0.16g、收率为90%)。

129-2) N-环丙基-3-乙炔基环丁烷-1-胺的合成

[化239]

向化合物129-1(60mg)的DMF(1.2mL)溶液中添加碘化钠(36mg)和碳酸钾(99mg)、环丙基胺(0.17mL)，在微波反应装置中在60℃下照射30分钟，添加环丙基胺(0.17mL)，在80℃下照射1小时。进而，将添加环丙基胺(0.17mL)并在100℃下照射1小时的操作进行3次后，向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行萃取，对有机层进行减压浓缩。将残渣用NH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝75/25~0/100)和OH型硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇的梯度洗脱＝100/0~95/5)进行提纯，得到标题化合物129-2(无色油状物、17mg、收率为53%)。

MS(ESI) m/z＝136[M+1]

LCMS保留时间：0.229分钟(条件A)

129-3) (1S)-1-(1-{(1R)-2-氨基-1-[5-(4-{[3-(环丙基氨基)环丁基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(化合物129)的合成

[化240]

利用与实施例43的113-2~113-4相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例52

(1S)-1-{1-[(1R)-2-氨基-1-{5-[4-({反式-3-[(2-羟基乙基)氨基]环丁基}乙炔基)苯基]-1,2-噁唑-3-基}乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物134)

[化241]

134-1) 反式-N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-乙炔基环丁烷-1-胺的合成

[化242]

向化合物103-2(57mg)的甲醇(4.4mL)溶液中添加乙酸(75μL)和{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙醛(76mg)，在室温下搅拌30分钟。向该溶液中添加2-甲基吡啶硼烷(0.14g)，在室温下搅拌16小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液而使反应停止后，用氯仿进行萃取。将有机层用相分离器进行分离，减压馏去溶剂。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝70/30~0/100~乙酸乙酯/甲醇的梯度洗脱＝99/1~90/10)进行提纯，得到标题化合物134-1(黄色油状物质、49mg、收率为44%)。

134-2) (1S)-1-{1-[(1R)-2-氨基-1-{5-[4-({反式-3-[(2-羟基乙基)氨基]环丁基}乙炔基)苯基]-1,2-噁唑-3-基}乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇(化合物134)的合成

[化243]

利用与实施例3的10-1和实施例12的22-3相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

实施例53

(S)-1-(1-((5-(4-(((1r,3S)-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)环丁基)乙炔基)苯基)异噁唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙醇(化合物135)

[化244]

135-1) N-(反式-3-乙炔基环丁基)氧杂环丁烷-3-胺的合成

[化245]

向化合物103-2(0.12g)的甲醇(9.5mL)溶液中添加乙酸(0.16mL)和氧杂环丁烷-3-酮(68mg)，在室温下搅拌30分钟。向该溶液中添加2-甲基吡啶硼烷(0.30g)，在室温下搅拌16小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液而使反应停止后，用氯仿进行萃取。将有机层用相分离器进行分离，减压馏去溶剂。将残渣用OH型硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱＝70/30~0/100)进行提纯，得到标题化合物135-1(黄色油状物质、87mg、收率为61%)。

135-2) (S)-1-(1-((5-(4-(((1r,3S)-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)环丁基)乙炔基)苯基)异噁唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙醇(化合物135)的合成

[化246]

利用与实施例2的4-1和4-3相同的方法，使用对应的起始原料进行制造。

化合物2、3和5使用对应的原料并利用与实施例1的化合物1相同的方法进行合成。

化合物27和40使用对应的原料并利用与实施例2的化合物4相同的方法进行合成。

化合物8、9、17、23、28、29、30、56和83使用对应的原料并利用与实施例3的化合物10相同的方法进行合成。

化合物55、57和85使用对应的原料并利用与实施例4的化合物11相同的方法进行合成。

化合物35和36使用对应的原料并利用与实施例5的化合物12相同的方法进行合成。

化合物96使用对应的原料并利用与实施例9的化合物16相同的方法进行合成。

化合物21和60使用对应的原料并利用与实施例10的化合物18相同的方法进行合成。

化合物34、41、84和99使用对应的原料并利用与实施例11的化合物19-1相同的方法进行合成。

化合物20、58、74、75、80、106、115、116、131、132和133使用对应的原料并利用与实施例3的化合物10-1和实施例12的22-3相同的方法进行合成。

化合物6、7、31、32、33、43、44、46、47、48、49、52、53、65、68和119使用对应的原料并利用与实施例14的化合物26相同的方法进行合成。

化合物69、86和87使用对应的原料并利用与实施例15的化合物37相同的方法进行合成。

化合物50以化合物45作为原料并利用与实施例17的化合物39-1相同的方法进行合成。

化合物55、121和128使用对应的原料并利用与实施例47的化合物120-1相同的方法进行合成。

化合物62和63使用对应的原料并利用与实施例22的化合物61相同的方法进行合成。

化合物93、94、110和111使用对应的原料并利用与实施例25的化合物67相同的方法进行合成。

化合物125使用对应的原料并利用与实施例26的化合物70相同的方法进行合成。

化合物102、104和127使用对应的原料并利用与实施例29的化合物73相同的方法进行合成。

化合物77、79和95使用对应的原料并利用与实施例30的化合物76相同的方法进行合成。

化合物100使用对应的原料并利用与实施例33的化合物82相同的方法进行合成。

化合物90使用对应的原料并利用与实施例35的化合物89相同的方法进行合成。

化合物107和108使用对应的原料并利用与实施例40的化合物105相同的方法进行合成。

化合物51、97和98使用对应的原料并利用与实施例42的化合物112相同的方法进行合成。

化合物126和130使用对应的原料并利用与实施例43的化合物113-2~113-5相同的方法进行合成。

化合物136和137使用对应的原料并利用与实施例47的化合物120相同的方法进行合成。

表2中记载了化合物1~137的结构式、

表2中记载的化合物的名称如下所示。

化合物1 5-{4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}戊-4-炔-1-醇

化合物2 5-{2-氟-4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}戊-4-炔-1-醇

化合物3 5-{3-氟-4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}戊-4-炔-1-醇

化合物4 (1S)-1-{1-[(5-{4-[(1-氨基环丙基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物5 5-{4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]-3-甲基苯基}戊-4-炔-1-醇

化合物6 4-{4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}丁-3-炔-1-醇

化合物7 (1S)-1-(1-{[5-(4-{[反式-2-(羟基甲基)环丙基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物8 (1S)-1-(1-{[5-(4-{[反式-2-(氨基甲基)环丙基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物9 (1S)-1-{1-[(5-{4-[(反式-2-氨基环丙基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物10 (1S)-1-(1-{[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物11 (2S)-3-[(1R,5S,6R)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]丙烷-1,2-二醇

化合物12 (1S)-1-{1-[(5-{4-[(1-甲基吖丁啶-3-基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物13 (2S)-3-[3-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)吖丁啶-1-基]丙烷-1,2-二醇

化合物14 5-{3,5-二氟-4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}戊-4-炔-1-醇

化合物15 (R)-2-氨基-1-((1S,2S)-2-((4-(3-((2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异噁唑-5-基)苯基)乙炔基)环丙基)乙醇

化合物16 5-(4-{3-[(1S)-2-羟基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)戊-4-炔-1-醇

化合物17 (1S)-1-{1-[(5-{4-[(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物18 5-(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)戊-4-炔-1-醇

化合物19 (1S)-1-(1-{[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物20 (1S)-1-{1-[(1R)-2-氨基-1-(5-{4-[(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物21 (1S)-1-{1-[(1R)-2-氨基-1-(5-{4-[(1-氨基环丙基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物22 (1S)-1-(1-{(1R)-2-氨基-1-[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物23 (1S)-1-{1-[(5-{4-[(反式-3-氨基环丁基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物24 1-氨基-3-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)环丁烷-1-甲腈

化合物25 1-氨基-3-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)环丁烷-1-甲酰胺

化合物26 (1S)-1-[1-({5-[4-(环丙基乙炔基)苯基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇

化合物27 (1S)-1-{1-[(3-{4-[(1-氨基环丙基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-5-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物28 (1S)-1-{1-[(3-{4-[(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-5-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物29 (1S)-1-{1-[(5-{4-[(4-氨基四氢吡喃-4-基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物30 (1S)-1-[1-({5-[4-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇

化合物31 (1S)-1-{1-[(5-{4-[(四氢吡喃-4-基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物32 4-{4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}-2-甲基丁-3-炔-2-醇

化合物33 (1S)-1-[1-({5-[4-(3-氨基丙-1-炔-1-基)苯基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇

化合物34 (1S)-1-(1-{[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物35 (1S)-1-{1-[(5-{4-[(1,3-二甲基吖丁啶-3-基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物36 (1S)-1-(1-{[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物37 1-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]乙烷-1-酮

化合物38 (1S)-1-{1-[(1R)-1-[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]-2-(甲基氨基)乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物39 (1S)-1-(1-{(1R)-2-(二甲基氨基)-1-[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物40 (1S)-1-{1-[(5-{4-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物41 (1S)-1-(1-{[5-(4-{[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基吖丁啶-3-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物42 (1S)-1-[1-({5-[4-({(1R,5S,6s)-3-[(氧杂环丁烷-3-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}乙炔基)苯基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇

化合物43 (1S)-1-[1-({5-[4-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇

化合物44 (1S)-1-{1-[(5-{4-[(氧杂环丁烷-3-基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物45 (1S)-1-(1-{[5-(4-{[1-(甲基氨基)环丙基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物46 (1S)-1-{1-[(5-{4-[(3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物47 (1S)-1-{1-[(5-{4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物48 3-{4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}丙-2-炔-1-醇

化合物49 (1S)-1-{1-[(5-{4-[(四氢呋喃(oxolane)-3-基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物50 (1S)-1-(1-{[5-(4-{[1-(二甲基氨基)环丙基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物51 (1S)-1-{1-[(5-{4-[3-(环丙基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物52 1-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)环丙烷-1-醇

化合物53 (1S)-1-[1-({5-[4-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇

化合物54 反式-3-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)环丁烷-1-醇

化合物55 1-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]丙烷-2-醇

化合物56 2-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]丙烷-1,3-二醇

化合物57 1-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-3-甲氧基丙烷-2-醇

化合物58 (1S)-1-{1-[(1R)-2-氨基-1-(5-{4-[(3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物59 (1S)-1-(1-{[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物60 (1S)-1-{1-[(1R)-2-氨基-1-{5-[4-(环丙基乙炔基)苯基]-1,2-噁唑-3-基}乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物61 3-氨基-1-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]丙烷-1-酮

化合物62 3-氨基-1-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-3-甲基丁烷-1-酮

化合物63 1-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-3-(甲基氨基)丙烷-1-酮

化合物64 (1S)-1-{1-[(5-{4-[(1-氨基环丙基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)甲基]-5-甲基-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物65 (1S)-1-[1-({5-[4-(4-甲氧基丁-1-炔-1-基)苯基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇

化合物66 (1S)-1-(1-{[5-(4-{[反式-2-(甲氧基甲基)环丙基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物67 4-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]丁酸

化合物68 3-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯

化合物69 1-[3-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)吖丁啶-1-基]乙烷-1-酮

化合物70 反式-3-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]环丁烷-1-醇

化合物71 (1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺

化合物72 (1S)-1-(1-{[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(甲磺酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物73 (1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲醛

化合物74 (1S)-1-(1-{(1R)-2-氨基-1-[5-(4-{[反式-2-(甲氧基甲基)环丙基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物75 (1S)-1-{1-[(1R)-2-氨基-1-(5-{4-[(四氢呋喃-3-基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物76 1-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-2-甲氧基乙烷-1-酮

化合物77 (2S)-2-羟基-1-[(1R,5S,6R)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]丙烷-1-酮

化合物78 (1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯

化合物79 2,3-二羟基-1-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]丙烷-1-酮

化合物80 (1S)-1-(1-{(1R)-2-氨基-1-[5-(4-{[反式-2-(羟基甲基)环丙基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物81 (1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-磺酰胺盐酸盐

化合物82 (1S)-1-{1-[(1R)-2-氨基-1-{3-[4-(环丙基乙炔基)苯基]-1,2-噁唑-5-基}乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物83 (1S)-1-(1-{[3-(4-{[(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-5-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物84 (1S)-1-(1-{[3-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-5-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物85 1-[(1R,5S,6s)-6-({4-[5-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-3-甲氧基丙烷-2-醇

化合物86 1-[(1R,5S,6s)-6-({4-[5-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]乙烷-1-酮

化合物87 N-[反式-3-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)环丁基]乙酰胺

化合物88 顺式-3-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)环丁烷-1-醇

化合物89 反式-3-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-1-(羟基甲基)环丁烷-1-醇

化合物90 顺式-3-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-1-(羟基甲基)环丁烷-1-醇

化合物91 1-{(1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}乙烷-1-酮

化合物92 (1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-N-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺

化合物93 5-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]戊酸

化合物94 6-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]己酸

化合物95 4-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-4-氧代丁酸

化合物96 (2S)-2-[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]-2-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙烷-1-醇

化合物97 (1S)-1-(1-{[5-(4-{[3-(二甲基氨基)环丁基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物98 (1S)-1-(1-{[5-(4-{[3-(环丙基氨基)环丁基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物99 (1S)-1-(1-{[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物100 反式-3-[(4-{5-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-3-基}苯基)乙炔基]环丁烷-1-醇

化合物101 (1S)-1-(1-{(1R)-2-氨基-1-[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物102 (1R,5S,6s)-6-({4-[5-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲醛

化合物103 N-[反式-3-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)环丁基]甲酰胺

化合物104 N-[1-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)环丙基]甲酰胺

化合物105 2-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-N-甲基-2-氧代乙酰胺

化合物106 N-{反式-3-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]环丁基}甲酰胺

化合物107 2-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-2-氧代乙酰胺

化合物108 2-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]-N,N-二甲基-2-氧代乙酰胺

化合物109 (1S)-1-(1-{[5-(4-{[2,3-双(羟基甲基)环丙基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物110[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]乙酸

化合物111 4-[(1R,5S,6s)-6-({4-[5-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]丁酸

化合物112 (1S)-1-[1-({5-[4-({3-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]环丁基}乙炔基)苯基]-1,2-噁唑-3-基}甲基)-1H-咪唑-2-基]乙烷-1-醇

化合物113 4-{(1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}丁酸

化合物114 3-[(1R,5S,6s)-6-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]丙酸

化合物115 N-{反式-3-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]环丁基}乙酰胺

化合物116 (1S)-1-{1-[(1R)-2-氨基-1-(5-{4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基]苯基}-1,2-噁唑-3-基)乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物117 (1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲醛

化合物118 (1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯

化合物119 3-((4-(3-((2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异噁唑-5-基)苯基)乙炔基)四氢噻吩 1,1-二氧化物

化合物120 1-{(1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}丙烷-2-醇

化合物121 1-[(1R,5S,6s)-6-({4-[5-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-3-基]苯基}乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基]丙烷-2-醇

化合物122 (1S)-1-(1-{[5-(4-{[(1R,5S,6s)-3-(2-氨基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]甲基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物123 N-{反式-3-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]环丁基}-N-甲基甲酰胺

化合物124 2-{(1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}-2-氧代乙酰胺

化合物125 顺式-3-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]环丁烷-1-醇

化合物126 反式-2-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]环丙烷-1-羧酸

化合物127 4-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)哌啶-1-甲醛

化合物128 1-[4-({4-[3-({2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}甲基)-1,2-噁唑-5-基]苯基}乙炔基)哌啶-1-基]丙烷-2-醇

化合物129 (1S)-1-(1-{(1R)-2-氨基-1-[5-(4-{[3-(环丙基氨基)环丁基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物130 3-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]环丁烷-1-羧酸

化合物131 (1S)-1-(1-{(1R)-2-氨基-1-[5-(4-{[2,2-双(羟基甲基)环丙基]乙炔基}苯基)-1,2-噁唑-3-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)乙烷-1-醇

化合物132 3-{(1R,5S,6s)-6-[(4-{3-[(1R)-2-氨基-1-{2-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-咪唑-1-基}乙基]-1,2-噁唑-5-基}苯基)乙炔基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基}丙烷-1-醇

化合物133 (1S)-1-{1-[(1R)-2-氨基-1-{5-[4-({反式-3-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]环丁基}乙炔基)苯基]-1,2-噁唑-3-基}乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物134 (1S)-1-{1-[(1R)-2-氨基-1-{5-[4-({反式-3-[(2-羟基乙基)氨基]环丁基}乙炔基)苯基]-1,2-噁唑-3-基}乙基]-1H-咪唑-2-基}乙烷-1-醇

化合物135 (S)-1-(1-((5-(4-(((1r,3S)-3-(氧杂环丁烷-3-基氨基)环丁基)乙炔基)苯基)异噁唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙醇

化合物136 (S)-1-((1R,5S,6R)-6-((4-(3-((R)-2-氨基-1-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)乙基)异噁唑-5-基)苯基)乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)丙烷-2-醇

化合物137 (R)-1-((1R,5S,6R)-6-((4-(3-((R)-2-氨基-1-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)乙基)异噁唑-5-基)苯基)乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)丙烷-2-醇

试验例

本发明化合物的作用通过以下的药理试验进行确认。

试验例1 绿脓杆菌LpxC酶抑制活性评价试验(Fluoresamine法)

关于绿脓杆菌LpxC酶活性，使LpxC与作为其基质的UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰葡糖胺发生反应，通过对产物中存在的氨基进行定量来测定其反应产物的量。

具体而言，向3.6nmol/L的绿脓杆菌LpxC酶(由绿脓杆菌制备染色体DNA，并通过使用了LpxC特异性引物的PCR法(聚合酶链反应法)获取绿脓杆菌LpxC基因，将其引入至载体中，使用大肠杆菌进行表达来获取)中添加20μmol/L的UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰葡糖胺(カルボシンス公司)，在室温下培养60分钟。该反应在包含0.02% Brij 35和25nmol/L-氯化锌的40mmol/L-HEPES缓冲液(pH8.0)中实施。向反应液中添加用将乙腈与二甲基甲酰胺以等量进行混合的溶剂溶解而得的1.0mg/mL-荧光胺，在反应结束后，添加0.2mol/L-磷酸钠缓冲液(pH8.0)，用激发波长/荧光波长＝390nm/495nm来检测反应产物的量。通过使各种浓度的被检化合物共存于前述反应中而得到抑制曲线。由该抑制曲线求出反应产物的量的50%受到抑制时的被检化合物的浓度(IC

试验例2 大肠杆菌LpxC酶抑制活性评价试验(Fluoresamine法)

关于大肠杆菌LpxC酶活性，使LpxC与作为其基质的UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰葡糖胺发生反应，通过对产物中存在的氨基进行定量来测定其反应产物的量。

具体而言，向3.1nmol/L的大肠杆菌LpxC酶(由大肠杆菌制备染色体DNA，并通过使用了LpxC特异性引物的PCR法(聚合酶链反应法)获取大肠杆菌LpxC基因，将其引入至载体中，使用大肠杆菌进行表达来获取)中添加20μmol/L的UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰葡糖胺(アルバータ公司)，在室温下培养120分钟。该反应在包含0.02% Brij 35、25nmol/L-氯化锌和80μmol/L-二硫苏糖醇的40mmol/L-2-吗啉基乙磺酸缓冲液(pH6.5)中实施。向反应液中添加用将乙腈与二甲基甲酰胺以等量进行混合的溶剂溶解而得的1.0mg/mL-荧光胺，在反应结束后，添加0.2mol/L-磷酸钠缓冲液(pH8.0)，用激发波长/荧光波长＝390nm/495nm来检测反应产物的量。通过使各种浓度的被检化合物共存于前述反应中而得到抑制曲线。由该抑制曲线求出反应产物的量的50%受到抑制时的被检化合物的浓度(IC

表中，ND是指“不确定，Not Determined”，表示被检化合物所保有的氨基与荧光胺的反应产物的检测值为反应溶液和荧光胺单独的检测值(背景)的150%以上，表示对LpxC与作为其基质的UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰葡糖胺的反应产物的检测值造成影响的情况，无法由排除该被检化合物浓度后的抑制曲线来求出IC

试验例3 大肠杆菌LpxC酶抑制活性评价试验(LCMS法)

关于大肠杆菌LpxC酶活性，使LpxC与作为其基质的UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰葡糖胺发生反应，通过液相色谱串联质谱分析对其反应产物的量进行定量来测定。

具体而言，向3.1nmol/L的大肠杆菌LpxC酶(由大肠杆菌制备染色体DNA，并通过使用了LpxC特异性引物的PCR法(聚合酶链反应法)获取大肠杆菌LpxC基因，将其引入至载体中，使用大肠杆菌进行表达来获取)中添加20μmol/L的UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰葡糖胺(アルバータ公司)，在室温下培养120分钟。该反应在包含0.02% Brij 35、25nmol/L-氯化锌和80μmol/L-二硫苏糖醇的40mmol/L-2-吗啉基乙磺酸缓冲液(pH6.5)中实施。向反应液中添加包含25μmol/L-UDP-N-乙酰葡糖胺作为内标的乙腈，结束反应。进行离心，利用液相色谱串联质谱分析来检测上清液中的基质和反应产物的量。通过使各种浓度的被检化合物共存于前述反应中而得到抑制曲线。由该抑制曲线求出反应产物的量的50%受到抑制时的被检化合物的浓度(IC

试验例4 抗菌活性评价试验

最小抑菌浓度(MIC)测定按照CLSI(美国临床和实验室标准协会)标准法，并使用下述示出的微量液体稀释法。

作为细菌，使用了绿脓杆菌ATCC27853株、大肠杆菌ATCC25922株和肺炎杆菌ATCC13883株。刮取用心浸液琼脂培养基培养1晚的被检菌体，将悬浊至对应于McFarland0.5的菌液进行稀释，制成接种菌液。将接种菌液以最终接种浓度达到约5×10

产业上的可利用性

通过本发明，能够提供基于LpxC抑制作用且针对绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌等革兰氏阴性细菌及其抗药性细菌的强抗菌活性化合物，能够提供有用的药品。