一种无创血糖检定方法

技术领域

本发明涉及一种无创血糖检测方法，具体为一种无创血糖检定方 法。

背景技术

糖尿病是一种常见的代谢内分泌型疾病，以高血糖为主要特征， 近年来其发病呈显著上升趋势，目前全世界约10％的成年人身患此 病。截止2019年，全球20～79岁的人群中，共有约4.63亿糖尿病患 者，其中中国糖尿病患者数排名第一，总人数约为1.164亿人。糖尿 病患者目前的治疗方式主要是对病人体内的葡萄糖代谢进行调控，在 临床治疗中重要依据是通过对病人血液的葡萄糖含量的高低来决定 用药量，因此血糖监测对于追踪、评估糖尿病的控制及疗效是非常重 要的。

目前最直接准确的血糖值检测方法是采集静脉血检测法，即使用 生化分析仪进行分析，这是目前公认的衡量血糖浓度的“金标准”， 但它不仅操作专业性强，而且费用昂贵，还给患者带来痛苦和不便。 第二类为有创血糖仪，使用采血笔扎破手指采集指尖血，将血液滴入 试纸中，再将试纸放入检测仪器中获取血糖数据。扎针会造成受测者 的疼痛感，其次每次测量都需更换试纸；导致测量成本较高且步骤繁 琐，扎针、采血、测量等多个环节造成操作不便。第三类为无创血糖 仪，无创血糖仪一直被认为是血糖检测的曙光，目前近三十年来已进 行大量无创测量血糖方法研究，但至今没有一种方法经国家级药监局 批准生产应用，其主要原因还是因为检测的数值准确性和重复性不佳， 因为目前的无创血糖仪采用光谱检测或其他光电感应的方式检测，因 为传感器的选型、干扰讯号复杂多样，且各类人体差异太大，至今没 有一种方法达到实用水平。

其根本原因仍是由于无创血糖仪检测到的电压电流值波动性较 大，

波动的因素是有以下几项原因：

(1)采集的信号强度弱

人体血液中，90％以上的成分是水，血液所占比例仅为7～8％， 血液中血糖的含量很低；而且，水对近红外光的吸收较为严重，会对 无创检测造成严重干扰；此外，近红外光谱带核心为分子的倍频和组 合频吸收，吸收峰较宽，互相重叠严重，吸光度量级相比中红外的基 频有数量级差异。综上因素，若要精确检测含量微弱的血糖成分变化 信息，将对光谱采集系统性能提出较高要求。

(2)干扰因素多

人体组织如皮肤、肌肉、骨骼等都属于较强的近红外吸收体，人 体光谱将携带大量与组织相关的干扰信息，而可以用于分析的有效信 息极易被淹没在强背景中。因此，组织背景干扰问题是影响无创血糖 检测精度的重要原因之一。

如何从强背景光谱中提取有效信息，是近红外光谱无创检测血糖 需要解决的关键问题。

(3)个体差异

不同个体之间血液、皮肤与肌肉等组织特征存在较大差异，甚至 同一个体不同部位的组织背景成分不同，这将导致所采集的光谱背景 噪声复杂化，进一步增加从人体光谱中提取血液成分信息的难度。

(4)血流容积变化

人体属于复杂的生命体，心脏搏动、血液循环等生理现象将会引 起血流容积的周期性波动，血流容积这种时变性特征将引发人体近红 外光谱中吸光度的改变，并对测量结果产生明显影响，主要表现为光 谱时域的不稳定。

(5)光电传感器波长范围过宽

可用于血糖检测波长的光电传感器波长范围过宽，无法精确接收 特定波长LED的光谱信息，需要通过滤光片来截止波长范围，使其 变小，使用滤光片后又导致光通过率不足，影响精度。

(6)LED功率过小，光透射不足

市面上可以用于血糖检测的特定波长LED功率过小，集中在 1-3mw,使得光照射手指的通过率不足。

综上所述，可以看出如何利用光谱技术实现无创式血糖检测，是 一个一直有待解决的技术难题。

发明内容

本发明要解决的技术问题克服现有的缺陷，提供无创血糖检定方 法；突破性的利用光谱传感器无创检测血糖技术，采用改进后的近红 外光谱透射测量法技术，独创的校准机制，无耗材，临床验证数据准 确，受人体个人状态及环境变化影响很小，误差小于±15％，可与有 创伤的检测设备媲美。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：一种无 创血糖检定方法，包括如下步骤：步骤一：在指尖位置一侧设有光谱 传感器，相对于指尖位置的另一侧设计有LED光源；

步骤二：在光谱传感器内适配法布里-珀罗干涉仪可调谐滤波器， 并且调节可调谐滤波器的光学接收范围达到nm级；

步骤三：采用1530～1850nm的LED发出的光线穿过人体指尖组 织后由1350nm-1650nm的光谱传感器进行采集；

步骤四：利用血流容积光谱相减法：将极短时间内采集的两幅血 流容积量不同的光谱进行差分处理；在时间间隔为ΔT的两个时刻t1 和t2，同一测量位置处血液厚度由L1变化至L2，容积变化量为ΔL， 当一束近红外光照射该处测量部位时，根据Lambert-Bee定律，可计 算与时刻t1和t2所对应的吸光度特性：

A1＝lg〔I0/I(t1)〕＝lg(I0/I1)

A2＝lg〔I0/I(t2)〕＝lg(I0/I2)

通过参考两个时刻测得的光谱得到光程改变量相对应的血液吸 光度光谱：

ΔA＝lg〔I2/I1〕＝lg(I0/I1)-lg(I0/I2)＝A1-A2

获得近红外容积差光谱；

步骤五：将二组不同波长的近红外光谱数据作为模型的自变量矩 阵输入，有创血糖仪采集的血糖值作为模型的因变量，并划分样本训 练集与测试集，通过测试使用者的多组数据；

步骤六：将筛选后的光谱数据按照有创血糖仪测得的血糖值大小 进行排序，二组不同波长测得的光谱数据作为自变量，血糖值作为因 变量，分别进行归一化，概率分布在同一范围内，进行SVM参数设 置需要选择最佳的核函数以及惩罚因子系数(c)和核函数的参数系数 (g)，在建模过程中采用交叉验证的方法获得c和g的最佳值训练及预 测，得到光谱数据与血糖真值之间的模型。

所述光谱传感器为单点InGaAsPIN结合法布里-珀罗干涉仪可调 谐滤波器，选型为KH-SE-01。

所述LED采用的1613nmLED、1689nm和1732nm的波长，选型 为KH-LE-04。

所述的指尖位置为手指指尖前端6毫米。

本发明有益效果：本发明的无创血糖检定方法通过最大程度的优 化被检测部位的选择，从而使得个体差异带来的检测误差降到最低；

再结合最有效的LED波形选择，通过精确的选择波长信息，从 而最大程度提高血糖检测时的准确性；

再通过合适的LED和光谱传感器的选型从而最大程度的降低了 电压电流值的波动，进一步使得电压电流值的检测数值较为平稳，从 而更加接近真实血糖值，从而使得电压电流值可以血糖值建立真实且 稳定的数据关系；

通过上述改进最大程度的降低了血糖检测的误差，从而大大的提 高了无创血糖的精准检测。

附图说明

图1为本发明的检测原理示意图；

图2为本发明在测试时的波长比对示意图；

图3为手掌的血管分布示意图。

具体实施方式

以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处 所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明在具体实施时，有效解决了三个方向的问题，通过这三个 方向的问题的优化从而实现了血糖测试的误差可以控制在误差小于 ±15％，并且测的的血糖值是真实的波动较小的电压电流值，后续再 通过电压电流值的标定从而实现真实血糖值波形的展现。

第一大问题，即波形选择问题；

光在组织中的传播服从光的吸收定律，即比尔·朗伯定律，设一 束强度为I

式中，A为样品对入射光的吸收程度(称为吸光度)；ε为吸收物的吸 光系数，d为样品的光程，c为吸收物的浓度。

根据血糖对近红外光的吸收特性，血糖对1550nm波长吸收较强， 可携带组织中的血糖浓度信息；而对1300nm波长的吸收较弱，可用在 后续数据处理中，减少组织结构对血糖浓度检测的影响；

在血糖检测中，对固定波长λ1＝1550nm、λ2＝1300nm的透射光进 行检测。设LD1、LR1分别为1550nm波长的测量光强和参考光强， LD2、LR2分别为1300nm波长的测量光强和参考光强。定义自变量

定义有创血糖浓度值Y为因变量。

由比耳-朗伯定律可知，Y与X呈线性关系，线性回归方程为 Y＝α+βX。将标准方法测得的血糖浓度数据与近红外光强值用适当的 化学计量方法建立定标模型，对于未知浓度的样品测量其近红外光强 数据，利用建立的定标模型对其血糖浓度进行预测分析。

所构建的血糖无创检测光学子系统由LED光源和光谱传感器组 成；因此选用了定制LED厂家提供的KH-LE-04、KH-LE-03，波长 为1650nmLED和1550nm的波长，光谱传感器采用感应波段为 1350nm-1650nm，，具有快速响应、高灵敏度、低噪声的特点。

采用手指透射测量方法如图1所示，即光谱传感器和LED光源 分别位于手指两侧，光谱传感器接收组织的透射光，光在组织中传输 的光程较长，携带的浓度信息较多。同时，人体手指指端的解剖结构 相对简单，浅表毛细血管网丰富，手指外露测量起来方便。利用不同 波长(无光对照组、940nm组、1613nm组和1732nm)的LED，分别进 行光路系统的检测实验(其中，940nm组实际检测的是手指脉搏波， 因为脉搏 波的波形特征非常明显，引入该组对比检测可以直观反映系统光路是 否调通)，数据采样频率为1000Hz。分别记录空白信号、1613nm信号、 1732nm信号各30、50、75s。首先通过50Hz陷波和100Hz低通滤波 处理，再以1s为间隔将上述信号分别分段，得到空白信号30段、 1613nm信号50段、1732nm信号75段；然后将每段信号取均值，得到 空白信号30个值、1613nm信号50个值、1732nm信号75个值。 利用秩和检验法分析有光组(1613nm组或1732nm组)与空白无光组的 总体分布，看其是否存在显著差异。m和n分别为有光组和无光组的 样本量。

X、Y分别表示有光组和空白无光组的近红外透射强度值，FX(x)、 FY(x)为它们对应的分布函数，则统计假设为H0:FX(x)＝FY(x)， H1:FX(x)≠FY(x)(3)由于n＝30＜m，所以选择Y的样本秩和T作 为检验统计量。在α＝0.05时，拒绝域为

经计算，样本秩和T的值为795，从而

如果落在拒绝域内，故拒绝原假设，接受备择假设，即认为两个总体 分布存在明显差异。

根据总体分布函数的假设检验，计算χ2样本值，判断分布是否落在 拒绝域，以检验分布是否属于正态分布。总体分布函数的假设检验采 用拟合优度χ2检验法，其基本思想是设法确定一个能刻画观测数据 X1，X2，…，Xn与理论分布F0(x)之间拟合程度的量，即“拟合优度”， 当这个量超过某个界限时，说明拟合程度不高，应拒绝H0，否则接 受H0。

记录的信号如图2所示，(a)是空白对照组，可见在近红外检测中 存在大量的噪声信号，近红外信号被严重地淹没在背景信号之中。这 是由于水对近红外光的吸收十分严重，血液中90％以上的成 分是水，而葡萄糖、胆固醇、甘油三酯等成分的含量都很低。同时，人体组织(如皮肤、肌肉、血管)都是很强的近红外吸收体，可以用于 分析的信息被淹没在这些很强的背景中。图2(b)获得的是手指脉搏波 的波形，可以直观地反映系统光路的通畅，同时可以观察到噪声对信 号的影响。图2(c)和图2(d)根据检测原理的不同，分别携带了不同的 血糖信息，明显地看出其与空白组的波形差异。

秩和检验结果如表1所示。1613nm组和1732nm组的μ*值均在拒 绝域之中，说明其数据与空白信号存在显著的差异。结合实验理论 “比尔-朗伯”定律，可以判断信号中包含的是血糖浓度信息。

表1秩和检验结果

根据实验数据，

1613nm组光强实验样本值

1732nm组光强实验样本值

表2 1613nm组光强χ2样本值计算

表3 1732nm组光强信号χ2样本值计算

通过验证1613nm和1732nm两个波长透射光强与空白组的统计 差异性，证实了比尔-朗伯定律下指尖组织对不同近红外光的吸收情 况，同时也说明1613和1732nm两个波长的透射光携带了各自相应的 血糖信息。通过处理分析这些光强信号，利用其中的有效血糖信息， 使得近红外的无创血糖检测成为可能。

第一大问题，即波形选择问题中浅表毛细血管网丰富，手指外露 测量起来方便,但究竟如何选择检测部位可以进一步降低个体差异对 于光波检测的影响，如图3所示，手掌的血管分布，观察该图可知， 手指指尖分布着丰富的毛细血管网络，能够有效反映人体内血糖含量 情况，且该位置具有较明显的血流容积变化特征；手指的肌肉和骨骼 组织相对较薄，因此背景干扰信息影响相对较小；此外，手指前端便 于测量，且受检者无心理负担，有利于获得稳定的高信噪比光谱信号； 本发明最终选用无名指指尖与小拇指指尖作为测量部位。

为了从包含强背景干扰的光谱中提取有效信号，采用相近背景扣 除是一种行之有效的方案，可有效消除背景变化等干扰。然而人体属 于异常复杂的时变生命体，很难找到一种理化性质在时间、空间上均 与人体组织相近的标准板来消除组织背景变化造成的影响。但是，若 利用人体自身在某一时刻的光谱作为标准板，背景扣除将得以有效实 现。

人体组织中血流容积将随心脏搏动产生周期性变化，不同的血流 容积对应不同的血液厚度。在血流容积发生变化的一个或几个周期 (秒量级)内，皮肤、肌肉等背景组织的理化性质和血液成分含量信 息基本未发生改变。因此，利用血流容积光谱相减方法：将极短时间 内采集的两幅血流容积量不同的光谱进行差分处理，将能够有效扣除 组织的背景干扰。

在时间间隔为ΔT(秒量级)的两个时刻t1和t2，同一测量位 置处血液厚度由L1变化至L2，容积变化量为ΔL。当一束近红外 光照射该处测量部位时，根据Lambert-Beer定律，可计算与时刻t1 和t2所对应的吸光度特性：

A1＝lg〔I0/I(t1)〕＝lg(I0/I1)

A2＝lg〔I0/I(t2)〕＝lg(I0/I2)

由于ΔT极短，测量部位的皮肤、肌肉等组织特性及血液成分 含量信息基本未发生改变，变化的仅为血液光程，因此，这两个时刻 测得的光谱可以互为参考，得到光程改变量相对应的血液吸光度光谱：

ΔA＝lg〔I2/I1〕＝lg(I0/I1)-lg(I0/I2)＝A1-A2

上述过程相当于对间隔为ΔT的两个时刻所测量的人体光谱做 差分，即获得近红外容积差光谱。分析公式可知，应用血流容积光谱 相减方法分析血液成分时，只需直接对t1和t2时刻下测得的不同强 度光信号的比值求取对数，即可得到容积差为ΔL的血液光谱信息。

经光谱相减方法处理后，容积差光谱中不再携带人体组织背景信 息，同时也较为有效地消除了测量过程中个体差异、不同接触压力等 与组织背景相关且易产生变化的干扰因素。较大程度地提升了容积差 光谱中与血液成分相关的有效信号含量，有利于保证近红外光谱无创 检测血糖分析精度。

针对血糖波形数据的形成问题，本发明是通过信号处理模块将信 号进行有针对性地滤波以及放大，提高信噪比和信号波形的峰值。其 次再对信号进行抬升和限幅处理，使得信号符合ARM的采集范围。 之后使用ARM的ADC采集功能，将由滤波电路来的模拟信号转换 成数字信号供后续使用，在ARM对采集到的数字信号经过一系列的 算法软件处理，最终得到处理后的波形峰值数据。将数据通过蓝牙传 输给具备蓝牙功能的电子设备(如手机、平板电脑、笔记本电脑)中 的APP后，利用有医疗器械许可证的血糖仪测试出使用者的血糖数 值，将血糖数值输入APP中，作为建模的参考值，与波形数据匹配 共同提供给MATLAB建立支持向量机模型。每次在使用预测血糖模 式时将采集的波峰数据，在MATLAB中执行模型的预测功能，计算 得出预测的血糖数值，

本发明所述的系统硬件设计方案主要包括：带有手指仓的LED 与光谱传感器的设计与制作；光谱传感器信号放大及滤波电路、电源 电路、基于ARM的数据采集、存储、处理及显示电路的设计与制作。

手指仓模块：通过单片机IO口控制LED灯亮灭，用恒流电源给 LED供电，使LED灯亮度稳定，当特定红外光透射手指指尖，光谱 传感器接收到光信号并转换成电流信号。

信号处理模块：首先通过运放和电阻把微弱的电流信号转换成电 压信号，然后进行带通滤波，其中滤低频是为了减少环境光干扰，滤 高频是为了减少杂波干扰，通过放大器对电压信号进行抬升，因为可 能有负电压信号，而单片机AD不能转换负电压信号，所以需要控制 放大倍数，使输出电压信号在0到3.3V之间。

CPU处理模块：通过ADC模块对前端输入的电压信号进行转换， 然后将信号通过多个蓝牙设备传达至APP，APP将用云计算调用算法 处理后得到血糖数据，再返回APP显示血糖数值及数据波形。

以上为本发明较佳的实施方式，本发明所属领域的技术人员还能 够对上述实施方式进行变更和修改，因此，本发明并不局限于上述的 具体实施方式，凡是本领域技术人员在本发明的基础上所作的任何显 而易见的改进、替换或变型均属于本发明的保护范围。