一种可自卷曲的外周神经电极及其制备方法

技术领域

本发明涉及神经科学和生物医疗器械技术领域，具体涉及一种可自卷曲的外周神经电极及其制备方法。

背景技术

神经电极是生物组织和机械设备之间接口的重要组成部分。在外周神经电极中，由于神经内电极有很强的侵入性，Cuff电极和螺旋电极等微创电极目前比较常见。两类电极固定于神经表面，降低神经损伤及感染风险，促进电极的长期使用。

神经尺寸各不相同且神经大小存在个体性及时间性差异，导致Cuff电极不具有通用性，必须根据特神经类型特异性定制尺寸。另一方面，Cuff电极会与邻近接触神经产生相互作用，导致组织炎症和疤痕效应，最终改变神经直径。目前主流方案中Cuff电极预设计的直径略大于目标神经，在减弱上述影响的同时导致Cuff电极和神经之间接触较为松散，产生信号质量较差等一系列问题。

螺旋式神经电极则可以实现电极和神经束的有效接触，增大信号质量。目前以聚酰亚胺、聚二甲氧基硅氧烷(PDMS)等作为神经电极的基底材料时，难以达到机械性能，信号传感的要求，并且手术操作难度大。

综上所述，目前急需寻找一种神经电极的设计方法以解决神经电极和神经之间机械性能不匹配，信号传感质量差以及手术操作难度大等问题。

发明内容

鉴于现有技术存在的问题，本发明设计了一种可自卷曲的外周神经电极及制备方法，其结构包括：温度响应性的形状记忆基底薄膜，无生物毒性的柔性导电层和生物兼容性的封装层。

本发明设计的外周神经电极结构简单，易于制备，所用材料具有良好的生物相容性。所述外周神经电极的检测/刺激方法包括，通过导线和信号接收器连接可获取神经电信号以分析生物体神经活性；将所述神经电极与恒压或恒流刺激器连接时可对外周神经施加电刺激，以治疗耐药性癫痫、心力衰竭、重度抑郁等疾病。为达此目的本发明所使用的技术方案如下：

一种可自卷曲的外周神经电极设置为三层结构，温度响应性的形状记忆基底薄膜设置在下层，一层三条平行排列的无生物毒性的柔性导电层放置在其上，整体用派瑞林进行封装。无生物毒性的柔性导电层具有良好柔性特性，并且为三通道并行传输，可以有效减少植入电极数量。具有温度响应性的形状记忆基底薄膜具有温度感应功能，使外周神经电极在温度驱动下快速自动卷曲并缠绕于外周神经。

一种可自卷曲的外周神经电极，所述制备方法包括如下步骤：

步骤1：根据设计的导电层图案形状制作掩模板，使用具有一定粘附力的聚合物膜贴附于掩模板一侧，两者共同形成具有特定图案化的沟道。

步骤2：将导电材料和柔性聚合物的混合液注入沟道内，加热使溶剂蒸发。

步骤3：干燥后仅取下聚合物膜，将柔性导电层保留在掩模板的图案间隙中。

步骤4：在掩模板另一侧浇筑温度响应性形状记忆聚合物的前体作为基底，加热固化基底。将柔性导电层和温度响应性的形状记忆基底薄膜整体从掩模板上取下，去除多余的基底，制备出长条形神经电极。所述基底略大于柔性导电层，预留两端作为柔性引线连接位点。

步骤5：使用生物相容性的聚合物对器件整体进行封装，形成生物兼容性的封装层。

步骤6：将长条形神经电极缠绕到圆柱体上并固定，准备待成型的神经电极。

步骤7：将待成型的固定在圆柱体上的神经电极加热至等于或大于形状记忆基底薄膜的塑性转变温度。恒温持续加热8-12min，制备出可自卷曲的永久螺旋状神经电极。所述塑性转变温度为160-200℃。

对于上述方法，在一种可能的实现方式中，所述方法还包括：

将形状记忆聚合物的前驱体浇筑在基板上，加热成半固化状态。

将图案化的掩模板放置在半固化的形状记忆聚合物基底上，形成基底和掩模板之间图案化的沟道。

将导电材料和柔性聚合物的混合液注入沟道中，随着溶剂蒸发形成柔性导电层。

所述基板可以但不仅限于玻璃板，金属板或塑料板。

对于上述方法，在一种可能的实现方式中，所述掩模板的厚度大约为100—200微米，预定形状为直线型，蛇形和S形的任意一种，并且各形状互不联通且平行，和神经接触端长度不同，以达到缠绕到神经上时，端点的连线和神经处于一条直线。

对于上述方法，在一种可能的实现方式中，所述方法还包括：

将形状记忆聚合物的前驱体浇筑在基板上，加热呈半固化状态。

将导电浆料倒入模板中，随着溶剂蒸发制备出柔性导电膜，经过微加工将导电膜图案化。

将图案化的导电膜转移到半固化的形状记忆聚合物上，随着半固化形状记忆聚合物膜继续固化，导电膜和形状记忆聚合物基底粘附牢固。

其中基板可以是玻璃板，金属板或塑料板。

对于上述方法，在一种可能的实现方式中，所述微加工图案化的预定形状为为直线型，蛇形和S形的任意一种。各形状掩模板制作的三通道柔性导电层互不联通且相互平行，并且长度设置呈T度分布。目的是保证所述神经电极缠绕到神经上时，端点的连线和神经处于一条直线上。

对于上述方法，微加工方法包括刻蚀、裁剪，切割。

对于上述方法，在一种可能的实现方式中，导电层厚度大约为10—20微米，螺旋状电极的总体厚度大约为200微米。宽度小于等于可以紧密缠绕到神经束上宽度的最小值。长度为大于等于可以缠绕神经束一周。

所述预成型所使用的圆柱体可以但不限于预加工的玻璃棒、金属棒或塑料棒，圆柱体直径略小于外周神经束直径。

所述导电薄膜的导电材料可以为金属纳米线/纳米颗粒(如金、钛、镁、锌等)，碳纳米线/纳米管及导电聚合物等其他导电材料。所述柔性聚合物成分包括但不限于聚偏二氟乙烯(PVDF)。所述封装层材料包括但不限于派瑞林。

所述应用方法包括如下步骤：

步骤1：将所述可自卷曲的永久螺旋状神经电极加热至等于或大于形状记忆基底薄膜的形状转变温度，通过外力展平并冷却，制备出临时平面状神经电极。

步骤2：将所述临时平面状神经电极的柔性引线连接位点通过柔性引线与外部设备连接，用于刺激外周神经或获取神经电信号。所述外部设备包括外部刺激器或信号处理器。

步骤3：将所述临时平面状神经电极放置于动物外周神经平面，等待3-5秒，在体温驱动下，临时平面状神经电极发生自动卷曲并快速缠绕于外周神经上。

本公开提出的外周神经电极的制备方法，简单易行。所述神经电极兼具柔性和高信号传感质量，可以与神经束共形接触，不会对神经造成压迫。温度响应性的形状记忆基底薄膜具有温度感应和形状记忆功能，在体温驱动下仅需3-5秒即可自动卷曲成预先设计的螺旋状结构，最终紧密缠绕于外周神经。所述神经电极植入易于手术操作，且长期稳定性较好。

附图说明

包含在说明书中并且构成说明书的一部分附图与说明书一起示出了本公开的示例性实施例、特性和方面，并且用于解释本公开的原理。

图1为发明实施例的可自卷曲的外周神经电极的制作方法的流程图；

图2a为发明实施例的可自卷曲的外周神经电极的结构的示意图；

图2b为发明实施例的可自卷曲的外周神经电极的自卷曲状态结构示意图；

图3为发明实施例的可自卷曲的外周神经电极自卷曲示意图；

图4a为发明实施例的可自卷曲的外周神经电极记录的电信号一；

图4b为发明实施例的可自卷曲的外周神经电极记录的电信号二；

图5a为发明实施例的可自卷曲的外周神经电极记录的不同电压下牛蛙的动作电位一；

图5b为发明实施例的可自卷曲的外周神经电极记录的不同电压下牛蛙的动作电位二；

图6为本发明实施例的可自卷曲的外周神经电极的在人体手臂上的应用展示图。

图中：1、无生物毒性的柔性导电层；2、温度响应性的形状记忆基底薄膜；3、生物兼容性的封装层

具体实施方式

以下将参考附图详细说明本公开的实施方式：

如图1本发明公开了一种神经电极的制备方法，制备出的神经电极植入哺乳动物外周神经，可收集神经电信号和/或刺激外周神经。该可自卷曲的外周神经电极的结构示意图和自卷曲结构示意图由图2a和图2b分别给出。本发明所述的一种可自卷曲的外周神经电极设置为三层结构，温度响应性的形状记忆基底薄膜设置在下层，一层三条平行排列的无生物毒性的柔性导电层沉积在其上部，整体用生物兼容性的封装材料进行封装。具有温度响应性的形状记忆基底薄膜具有温度感应功能，使外周神经电极在温度驱动下可以自动卷曲缠绕到外周神经。无生物毒性的柔性导电层具有良好柔性特性，并且有三通道并行传输，可以有效减少植入电极数量。

本发明所述的一种神经电极的制备方法，其特征在于方法步骤如下：

步骤1：根据设计的导电层图案形状制作掩模板，使用具有一定粘附力的聚合物膜贴附于掩模板一侧，两者共同形成具有特定图案化的沟道。其中掩模板的厚度为100—200微米，图案形状可以为直线型、蛇形、S型，本实施例在此不做限制。

步骤2：将导电材料和柔性聚合物的混合液注入沟道内，加热蒸发溶剂。其中导电材料包括但不限于金属纳米线/纳米颗粒(如金、钛、镁、锌等)，碳纳米线/纳米管及导电聚合物等其他导电材料。柔性聚合物成分包括但不限于聚偏二氟乙烯(PVDF)。

其中形状记忆前体的主要成分为三臂聚己内酯，其制备方法如下:

步骤1：在干燥的双口圆底烧瓶中加入30—50g己内酯，三羟甲基丙烷和异辛酸亚锡，在氮气氛围中80--120℃下反应12--24h。

步骤2：反应结束后，将得到的三臂聚己内酯在甲醇中纯化析出并60--80℃下真空干燥8—12h。

所述温度响应性形状记忆聚合物的制备方法如下：

上述制备的三臂聚己内酯80—100℃高温熔化，随后加入0.5—2mL乙酸丁酯、200—400μL六亚甲基二异氰酸酯和0.3—0.6wt％异辛酸亚锡搅拌形成均匀混合物。

将上述混合物倒入模具中50--70℃固化2--3h，最后放入真空干燥箱中60—100℃真空干燥10--14h得到温度响应性形状记忆聚合物材料。

步骤3：干燥后将聚合物膜取下，将柔性导电层保留在掩模板的缝隙中。

步骤4：在掩模板另一侧浇筑温度响应性形状记忆聚合物的前体作为基底，加热固化基底。将柔性导电层和温度响应性的形状记忆基底薄膜整体从掩模板上取下，去除多余的基底，制备出长条形神经电极。

步骤5：使用生物相容性的聚合物对器件整体进行封装，形成生物兼容性的封装层。

步骤6：将长条形神经电极缠绕到圆柱体上并固定，准备待成型的神经电极。

步骤7：将待成型的神经电极加热至160—200℃，并保持8—12min，冷却至室温后取下制备出永久螺旋状神经电极。

步骤8：将所述螺旋状神经电极加热至转变温度(36--38℃)，通过外力展平并冷却，制备出临时平面状神经电极。

步骤9：将所述临时平面状神经电极的引线连接端通过导线与外部设备连接，外部设备包括外部刺激器或信号接收器。目的是通过本研究植被的神经电极刺激外周神经捕获神经电信号。(如图4a，4b，5所示)

使用时将所述临时平面状神经电极和外周神经接触，在体温驱动下，临时平面状神经电极发生卷曲，自动缠绕到外周神经上(如图3，6所示)。

上述实施方式只是根据具体情况给出的一种实施例，并不是对本发明的保护范围加以限制。本领域工作人员应当明白，在未做实质性改变创新的情况下，仍在本发明的保护范围内。