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新型杂原子芳香族酰胺衍生物以及含有其的药剂

文献发布时间：2023-06-19 10:40:10

[技术领域]

本发明涉及一种对于治疗或预防与电压门控钠通道Nav1.7(在下文中被称为Nav1.7)相关联的疾病有用的化合物或药物组合物。

[背景技术]

电压门控钠通道(Nav)存在于可兴奋细胞内，这些可兴奋细胞包括中枢和外周神经系统内的神经元细胞以及心肌细胞。其作用是控制由细胞膜电位的去极化产生的动作电位的上升相，以参与电信号的产生和传播。Nav对于维持可兴奋细胞如在神经元和心肌中的那些可兴奋细胞的生理功能是必需的。Nav异常与疾病相关联，这些疾病诸如癫痫(非专利文献1)、心律失常(非专利文献2)、肌强直(非专利文献3)、和慢性痛(非专利文献4)。

Nav由形成离子通道孔的α亚基和起补充作用的β亚基构成。迄今为止已知存在至少九个α亚基(Nav1.1至Nav1.9)。将这些亚型分类为在功能上受到河豚的毒素(puffertoxin)河豚毒素(tetrodotoxin)(TTX)抑制的TTX敏感型Nav(Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.6、Nav1.7)和TTX耐受型Nav(Nav1.5、Nav1.8、Nav1.9)。已知Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3主要在中枢神经系统中表达，Nav1.4主要在骨骼肌中表达，Nav1.5主要在心肌中表达，Nav1.6主要在神经系统中表达，并且Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9主要在外周神经系统中表达(非专利文献5)。

Nav1.7是分布在外周神经系统如自主和感觉神经元中的TTX敏感型钠通道。最近，编码Nav1.7的基因(SCN9A)上的突变已显示改变痛阈。即，基于具有增加的远端四肢处发红和痛觉的红斑性肢痛病的家族史的分析，已报道SCN9A中发生功能获得性突变(非专利文献6)；并且基于其中虽然其他感觉正常但仅痛觉消失的对疼痛的不敏感性的家系分析，还报道在SCN9A中发生功能缺失性突变(非专利文献7)。

由使用抗Nav1.7抗体(非专利文献8)和Nav1.7抑制化合物(非专利文献9、专利文献1、和专利文献2)的研究还已知，Nav1.7的抑制实现了对于伤害性疼痛和神经性疼痛的镇痛效果。

因此，因为示出Nav1.7的其特别对于痛感的相关性，Nav1.7抑制剂被认为作为治疗或预防药物用于与疼痛特别是伤害性疼痛和神经性疼痛相关联的疾病是有用的。

此外，因为瘙痒感觉通过外周感觉神经元传输并且Nav1.7分布于外周神经系统中，Nav1.7被认为涉及急性和慢性瘙痒；Nav1.7的抑制被认为发挥了对急性或慢性瘙痒的抗瘙痒效果(非专利文献7)。

Nav抑制剂在治疗各种疾病状态中是有效的。例如，亚型非选择性Nav抑制剂包括利多卡因(局部麻醉剂)、美西律(抗心律失常药物)、和卡巴西平(抗癫痫药物)等。

在临床上已知亚型非特异性Nav抑制剂具有镇痛效果，并且被用作镇痛药。然而，这些亚型非选择性Nav抑制剂还对在心肌中表达的Nav1.5发挥抑制作用，并且因此引起人们对其不利地影响在生命支持中特别重要的心脏功能的担心。迄今为止，不存在临床上使用的选择性Nav1.7抑制剂。

基于以上，对于Nav1.5是选择性的Nav1.7抑制剂被认为作为治疗或预防药物用于各种疼痛病状是非常有用，而较少担心对源自于Nav1.5抑制的副作用。

迄今为止，已报道具有Nav1.7抑制作用的各种各样的杂原子酰胺衍生物(专利文献3至专利文献10)。

此外，在专利文献11至专利文献15中披露了具有Nav1.7抑制活性的各种各样的酰胺化合物。例如，专利文献15描述了通过以下化学式表示的化合物

[化学式1]

专利文献16描述了是通过以下化学式表示的化合物

[化学式2]

(其中，每个符号是如在专利文献16中所定义的)，作为具有对KCNQ2/3钾通道的亲和力并且作为镇痛剂有用的化合物。

专利文献17描述了是通过以下化学式表示的化合物

[化学式3]

(其中，每个符号是如在专利文献17中所定义的)，作为具有PDE4B抑制活性并且对包括疼痛的各种障碍有效的化合物。

非专利文献10描述了是通过以下化学式表示的化合物

[化学式4]

(其中，每个符号是如在专利文献10中所定义的)，作为代谢型谷氨酸盐受体5的负变构调节剂和可应用于慢性痛的化合物。

[现有技术文献]

[专利文献]

专利文献1：WO 2014/151472

专利文献2：US 20148883840 A

专利文献3：WO 2008/008020

专利文献4：WO 2009/145720

专利文献5：WO 2009/145721

专利文献6：WO 2013/161928

专利文献7：JP 2014-101287 A

专利文献8：WO 2015/119998

专利文献9：WO 2016/117647

专利文献10：WO 2008/130319

专利文献11：WO 2008/130320

专利文献12：WO 2008/130321

专利文献13：WO 2008/130322

专利文献14：WO 2008/130323

专利文献15：WO 2012/039657

专利文献16：US 20090186902 A

专利文献17：WO 2017/145013

[非专利文献]

非专利文献1：Yogeeswari等人,Curr.Drug Targets[当代药物靶体]2004,5(7),589-602。

非专利文献2：Noble D.,Proc Natl Acad Sci USA.[美国国家科学院院刊]2002,99(9):5755-5756。

非专利文献3：Cannon SC,Kidney Int.[肾脏国际版]2000,57(3),772-779。

非专利文献4：Wood,JN等人,J.Neurobiol.[神经生物学杂志]2004,61(1),55-71。

非专利文献5：Catterall,WA等人,Pharmacol Rev.[药理学评论]2005,57:397-409。

非专利文献6：Waxman,SG Neurology.[SG神经学]2007,7,69(6),505-507。

非专利文献7：Cox等人,Nature[自然]2006,444,894-898。

非专利文献8：Lee JH等人,Cell[细胞]2014,157,1393-1404。

非专利文献9：Erin McGowan BS等人,Anesth Analg[麻醉与镇痛]2009,109,951-958。

非专利文献10：G.Duvey等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有机与药物化学快报]2013,23(16),4523。

[发明内容]

[有待由本发明解决的问题]

本发明的目的是提供具有Nav1.7抑制作用的新型化合物以及含有其的药物组合物。

[解决问题的手段]

本发明的诸位发明人为解决上述问题已进行深入研究，发现了由通式(I)表示的以下新型杂原子酰胺衍生物具有选择性高于Nav1.5的Nav1.7抑制活性，并且完成了本发明。

(0)本发明涉及一种由通式(I)表示的杂原子酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：

[化学式5]

[其中，

环A是3元至7元的单环芳香族环，或8元至12元的双环芳香族环，

[化学式6]

{其中，

环B是饱和的、部分饱和的或不饱和的3元至7元单环，

[化学式7]

{其中，

环C是饱和的、部分饱和的或不饱和的3元至7元单环，或饱和的、部分饱和的或不饱和的7元至12元双环，

-(CR

[化学式8]

{其中，

环D是任选被以下各项取代的3元至7元单环：卤素原子、羟基、C

[化学式9]

{(i)R

n是1或2。

(ii)R

可替代地，R

n是1。

(iii)R

可替代地，R

n是1或2。

(iv)R

n是1或2。

(v)R

n是1。}，并且

即，本发明包括以下发明。

(1)一种药物组合物，其包含由通式(I)表示的杂原子酰胺衍生物或其盐：

[化学式10]

[其中，

(4)一种由通式(I)表示的杂原子酰胺衍生物或其盐：

[化学式11]

[其中，

(5)在(4)中描述的杂原子酰胺衍生物或其盐(其前提是，当X

-OCR

-OCH

-CH

-NHCH

-NHCR

-CH

(6)在(4)或(5)中描述的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中在通式(I)中，

-OCR

-OCH

-CH

-NHCH

(7)一种由通式(I-E2)表示的杂原子酰胺衍生物或其盐：

[化学式12]

[其中，

(其前提是，当R

(8)在(7)中描述的杂原子酰胺衍生物或其盐(其前提是，当X

其中，在通式(I-E2)中，

-OCR

-OCH

-CH

-NHCH

(9)在(7)或(8)中描述的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中在通式(I-E2)中，

(10)在(7)至(9)中任一项中描述的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中在通式(I-E2)中，

-OCR

-NR

[化学式13]

{其中，

环C是C

-(CR

(11)在(7)中描述的杂原子酰胺衍生物或其盐(其前提是，当Y

-CH

(12)在(7)或(11)中描述的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中在通式(I-E2)中，

(13)在(7)、(11)或(12)的任一项中描述的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中在通式(I-E2)中，

-CH

[化学式14]

{其中，

环C是C

-(CR

(14)在(7)至(13)中任一项中描述的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中在通式(I-E2)中，

[化学式15]

{其中，

环B是C

(15)在(7)中描述的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中由通式(I-E2)表示的化合物(结构式中示出的星号(*)指示相应的不对称碳具有单一立体结构。数字指示实例编号。关于“异构体A”、“异构体B”、“异构体C”和“异构体D”的记法，在通过相同实例编号指示的复数个化合物之中，根据在实例中通过高效液相色谱法收集的顺序，将这些异构体指定为“异构体A”、“异构体B”、“异构体C”和“异构体D”。)是以下各项中任一种：

[化学式16]

[化学式17]

[化学式18]

[化学式19]

[化学式20]

[化学式21]

[化学式22]

[化学式23]

[化学式24]

[化学式25]

(16)一种药物组合物，其含有(4)至(15)中任一项所描述的杂原子酰胺衍生物或其盐。

(17)一种用于预防或治疗与电压门控钠通道Nav1.7相关联的障碍的药物组合物，该药物组合物含有作为活性成分的在(1)中描述的药物组合物中含有的由通式(I)表示的杂原子酰胺衍生物或其盐、或(4)至(15)中任一项所描述的杂原子酰胺衍生物或其盐(在下文中有时被称为“(1)至(15)中任一项所描述的杂原子酰胺衍生物或其盐”)。

(18)一种用于具有疼痛的障碍、具有瘙痒的障碍、或自主神经系统障碍的预防剂或治疗剂，该预防剂或治疗剂含有作为活性成分的(1)至(15)中任一项描述的杂原子酰胺衍生物或其盐。

(19)一种用于具有疼痛的障碍的预防剂或治疗剂，该预防剂或治疗剂含有作为活性成分的(1)至(15)中任一项描述的杂原子酰胺衍生物或其盐。

(20)一种镇痛剂，其含有作为活性成分的(1)至(15)中任一项描述的杂原子酰胺衍生物或其盐。

(21)一种用于伤害性疼痛或神经性疼痛的预防剂或治疗剂，该预防剂或治疗剂含有作为活性成分的(1)至(15)中任一项描述的杂原子酰胺衍生物或其盐。

(22)(1)至(15)中任一项描述的杂原子酰胺衍生物或其盐用于制造用来预防或治疗疼痛的药物组合物的用途。

(23)(1)至(15)中任一项描述的杂原子酰胺衍生物或其盐用于制造镇痛剂的用途。

[发明效果]

因为本发明的杂原子酰胺衍生物或其盐具有强Nav1.7抑制活性，将其作为活性成分用于治疗剂和/或预防剂用于与Nav1.7相关联的各种障碍是有用的。例如，将其作为镇痛剂用于具有各种疼痛的疾病是有用的。

本发明的杂原子酰胺衍生物或其盐较少担心源自于Nav1.5的副作用，并且将其作为活性成分用于治疗剂和/或预防剂用于大范围的与Nav1.7相关联的病状是有用的。

在专利文献3至专利文献15中描述的化合物在结构上大大不同于本发明的化合物。

此外，专利文献16、专利文献17和非专利文献10并未描述钠通道，更不必说描述或建议具有选择性高于Nav1.5的Nav1.7抑制活性的化合物。

[具体实施方式]

在下文中更详细地解释本发明。

首先，解释了本发明的化合物可能具有的取代基。

“卤素原子”的具体实例是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。

“C

“单环饱和杂环”意指包含氧原子、氮原子或硫原子中至少一个的3元至7元饱和单环，具体实例包括氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉等。

“杂环烷基”意指其中“C

“C

“杂环烷基氧基”意指其中杂环烷基部分是上述“杂环烷基”的杂环烷基氧基。

“C

“杂环烷基-C

“芳烷基”意指被苯基、5元杂芳基、或6元杂芳基取代的上述“C

“5元杂芳基”意指除碳原子外还包含选自氮原子、硫原子和氧原子的一个或多个(例如，一至四个)杂原子的5元单环芳香族杂环。具体实例包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁二唑、三唑、四唑等。

“5元杂芳基基团”意指上述“5元杂芳基”的基团，具体实例包括吡咯基基团(例如，2-吡咯基基团)、呋喃基基团(例如，3-呋喃基基团)、噻吩基基团(例如，2-噻吩基基团)、咪唑基基团(例如，4-咪唑基基团)、吡唑基基团(例如，3-吡唑基基团)等。

“6元杂芳基”意指除碳原子外还包含一个或多个(例如，一至三个)氮原子的6元单环芳香族杂环。具体实例包括吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等。

“6元杂芳基基团”意指“6元杂芳基”的基团，具体实例包括吡啶基基团(例如，2-吡啶基基团、3-吡啶基基团、4-吡啶基基团)、哒嗪基基团(例如，3-哒嗪基基团)、嘧啶基基团(例如，5-嘧啶基基团)、吡嗪基基团(例如，2-吡嗪基基团)等。

在本说明书中，除非另有说明，否则“单环”包括单环饱和碳环、单环部分饱和碳环、单环不饱和碳环、单环饱和杂环、单环部分饱和杂环、单环不饱和杂环、和单环芳香族环中的全部。

在本说明书中，除非另有说明，否则“双环”包括双环饱和碳环、双环部分饱和碳环、双环不饱和碳环、双环饱和杂环、双环饱和杂环、双环部分饱和杂环、双环不饱和杂环、和双环芳香族环中的全部。

然后解释在本说明书中术语“任选取代的”取代基的含义。同时，除非另有指定，否则术语“取代的”意指任何位置的一个或多个氢原子被除氢原子外的原子或官能团取代。

在通式(I)或通式(I-E2)的R

关于本发明的具有通式(I)或通式(I-E2)的杂原子酰胺衍生物或其盐，然后在下文中解释优选的原子、取代基、和环。具有优选的原子、取代基、或环中的至少一项的本发明的化合物是优选的；具有多个优选的原子、取代基、或环的本发明的化合物是更优选的。

优选的Y

-OCH

-CH

-NHCH

-NHCR

-CH

更优选的Y

-OCR

-OCH

-CH

-NHCH

-NHCR

-CH

同时，例如，“Y

当X

-OCH

-OCR

-OCH

-CH

-NHCH

在这种情况下，更优选的Y

-OCR

-OCH

-CH

-NHCH

在这种情况下，进一步更优选的Y

-OCR

-OCH

-NR

在这种情况下，还进一步更优选的Y

-OCR

-NR

在这种情况下，特别优选的Y

-OCR

此外，在这种情况下，在本发明的另一方面，特别优选的Y

当X

-CH

在这种情况下，更优选的Y

-CH

在这种情况下，进一步更优选的Y

-CH

环A是3元至7元的单环芳香族环，或8元至12元的双环芳香族环。

在本发明的一个实施例中，优选的环A是3元至7元单环芳香族环；例如，在这种情况下，环A是苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、四唑基、异噻唑基、噁二唑基、异噁唑基、或噻二唑基。

在这种情况下，优选地，环A是苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、或嘧啶基；

在这种情况下，更优选地，环A是苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、或嘧啶基；

在这种情况下，进一步更优选地，环A是苯基。

在本发明的一个实施例中，优选的环A是8元至12元双环芳香族环；

例如，在这种情况下，环A是喹啉基、异喹啉基酞嗪基(isoquinolylphthaladinyl)、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、或吲唑基。

在这种情况下，优选地，环A是喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基、或苯并噁唑啉基，

在这种情况下，更优选地，环A是8-喹啉基、1-苯并咪唑基、3-吲哚基、或2-苯并噁唑啉基。

优选地，R

更优选地，R

优选地，R

更优选地，R

在本发明的一个实施例中，优选的R

此外，在本发明的另一方面，当R

还进一步地，在本发明的另一方面，当R

在这种情况下，更优选地，R

[化学式26]

{其中，

环B、L

[化学式27]

{其中，

环B是C

更优选地，R

[化学式28]

{其中，

环B是C

进一步更优选地，R

[化学式29]

{其中，

环C、L

[化学式30]

{其中，

环C是C

-(CR

在本发明的一个实施例中，优选的R

更优选地，卤素原子、氰基、C

此外，在本发明的另一方面，当R

[化学式31]

[化学式32]

[化学式33]

[化学式34]

[化学式35]

[化学式36]

(其中R

在这种情况下，R

[化学式37]

(其中R

在这种情况下，R

[化学式38]

(其中R

此外，在本发明的另一方面，优选的R

[化学式39]

(其中R

更优选的R

[化学式40]

(其中R

当R

n是1或2。

更优选地，以下本发明化合物是优选的，其中，在R

在通式(I-E2)中，Z

更优选地，Z

在通式(I)或通式(I-E2)中，R

更优选地，R

在通式(I-E2)中，当Z

更优选地，R

进一步优选地，R

在通式(I-E2)中，R

关于本发明的具有通式(I-E2)的杂原子酰胺衍生物或其盐，然后在下文中解释原子、取代基、或环的优选组合。

在本发明的一个实施例中，在具有R

[化学式41]

{其中，

环B是C

[化学式42]

(其中R

在本发明的一个实施例中，在具有R

[化学式43]

{其中，

环C是C

-(CR

在本发明的一个实施例中，在具有Z

[化学式44]

{其中，

环B是C

关于本发明的由通式(I)或(I-E2)表示的杂原子酰胺衍生物，然后解释优选的化合物。

在本发明的一个实施例中，由通式(I-E2)表示的杂原子酰胺衍生物的优选化合物是在上述(4)至(15)中列举的杂原子酰胺衍生物或其盐。

在本发明的另一个实施例中，例如，属于以下“衍生物”的本发明的化合物在由通式(I)或通式(I-E2)表示的杂原子酰胺衍生物的化合物中是优选的。任何“衍生物”包括其药学上可接受的盐，并且一种化合物可以属于多个“衍生物”组。

(a)型衍生物：

化合物的组，其中在通式(I)或通式(I-E2)中，X

(b)型衍生物：

化合物的组，其中在通式(I)或通式(I-E2)中，X

(c)型衍生物：

化合物的组，其中在通式(I)或通式(I-E2)中，X

(d)型衍生物：

具有通式(I)或通式(I-E2)的杂原子酰胺衍生物，其中R

然后分别解释每种“衍生物”以便在优选实施例中示出化合物。同时，在每种“衍生物”中，任何化合物任选包含活性物质及其药学上可接受的盐。

作为本发明的通式(I)或通式(I-E2)中的(a)型衍生物，以下化合物是优选的：

a1)通过以下通式(I-G)表示的杂原子酰胺衍生物或其盐：

[化学式45]

[其中，

其前提是，Y

a2)a1)中描述的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中在通式(I-G)中，

-CR

a3)a2)或a3)中描述的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中在通式(I-G)中，

a4)a1)至a3)中任一项中的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中在通式(I-G)中，

[化学式46]

{其中，

环B是C

a5)a1)至a4)中任一项中的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中在通式(I-G)中，

[化学式47]

{其中，

环C是C

-(CR

a6)a1)至a5)中任一项中的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中在通式(I-G)中，

[化学式48]

(其中R

[化学式49]

{其中，

环B是C

a7)a1)中的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中，由通式(I-G)表示的化合物是以下各项(编号和星号(*)的含义是如(15)中给出的那些)：

[化学式50]

[化学式51]

[化学式52]

[化学式53]

[化学式54]

[化学式55]

作为本发明的通式(I)或通式(I-E2)中的(b)型衍生物，以下化合物是优选的：

b1)由通式(I-I)表示的杂原子酰胺衍生物或其盐：

[化学式56]

[其中，

b2)b1)中列举的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中在通式(I-I)中，

-OCH

-CR

b3)b1)或b2)中的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中在通式(I-I)中，

b4)b1)中列举的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中，由通式(I-I)表示的化合物是以下各项(编号的含义是如(15)中给出的那些)，

[化学式57]

作为本发明的通式(I)或通式(I-E2)中的(c)型衍生物，以下化合物是优选的：

c1)由通式(I-K)表示的杂原子酰胺衍生物或其盐：

[化学式58]

[其中，

其前提是，Y

c2)c1)中列举的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中在通式(I-K)中，

-CR

-CH

c3)c1)或c2)中的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中在通式(I-K)中，

c4)c1)中的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中，由通式(I-K)表示的化合物是以下各项(编号的含义是如(15)中给出的那些)：

[化学式59]

作为本发明的通式(I)或通式(I-E2)中的(d)型衍生物，以下化合物是优选的：

d1)由通式(I-E2)表示的杂原子酰胺衍生物或其盐：

[化学式60]

[其中，

-OCH

-CH

-NHCH

-CH

d2)d1)中列举的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中在通式(I-E2)中，

d3)d1)至d2)中任一项中列举的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中在通式(I-E2)中，

d4)d1)至d3)中任一项中列举的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中在通式(I-E2)中，

d5)d1)至d4)中任一项中列举的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中在通式(I-E2)中，

d6)d1)中列举的杂原子酰胺衍生物或其盐，其中，由通式(I)或通式(I-E2)表示的化合物是以下(编号的含义是如(15)中给出的那些)：

[化学式61]

作为由通式(I)表示的本发明的化合物的盐，药学上可接受的盐是优选的。只要它是药学上可接受的盐，“药学上可接受的盐”不受特别限制。它包括无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐；有机羧酸盐，如乙酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐和苹果酸盐；芳香族羧酸盐，如水杨酸盐和苯甲酸盐；有机磺酸盐，如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；碱金属盐，如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等。

在由通式(I)表示的本发明的化合物中，当不对称碳存在时，外消旋体、非对映异构体及其各自的光学活性物质包括在本发明中，并且当几何异构体存在时，(E)异构体、(Z)异构体及其混合物包括在本发明中。

在由通式(I)表示的本发明的化合物中，当溶剂化物如水合物等存在时，这些也包括在本发明中。

作为本发明的杂原子酰胺衍生物的由通式(I)表示的化合物可以通过各种方法生成；它可以例如通过以下示出的方法、与以下示出的方法相似的方法或通过适当组合本领域技术人员已知的合成方法来生成。在这些合成中使用的起始材料和反应试剂中的任一种是可商购的或可以根据本领域技术人员熟知的方法通过使用可商购的化合物来制备。此外，萃取、纯化等可以在通常的有机化学实验中使用。另外，对于全部以下步骤可以适当改变有待进行的步骤的顺序。

由通式(I)表示的化合物可以例如通过以下反应方案-1示出的方法生成。

<反应方案-1>

[化学式62]

[其中，环A、R

(步骤1)

在步骤1中，由通式(I)表示的化合物可以在碱存在或不存在下经由通式(2)表示的化合物和通式(3)表示的化合物的缩合反应来生成，其中缩合反应使用缩合剂。作为缩合剂，可以列举N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1,1'-羰基二咪唑(CDI)、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、丙基膦酸酐(环状三聚物)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(HATU)等。

作为碱，可以列举有机碱，如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三丙胺、三异丙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N,N-二甲氨基)吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,1,3,3-四甲基胍、或1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)。

作为反应溶剂，可以列举卤代烃溶剂，如二氯甲烷等；酯，如乙酸乙酯等；醚，如四氢呋喃等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；酮，如丙酮、甲基乙基酮等；芳香族碳水化合物溶剂，如甲苯等；以及这些的混合溶剂，等。如果需要，可以添加反应试剂，如1-羟基苯并三唑(HOBt)等。

反应温度不受特别限制；反应通常在0℃至100℃下进行。反应时间不受特别限制；1小时至24小时是优选的。

此外，在通过使用用于羧基的激活剂从由通式(2)表示的化合物衍生反应中间体之后，可以经由与由通式(3)表示的化合物反应来生成由通式(I)表示的化合物。

作为用于羧基的激活剂，可以列举亚硫酰氯、草酰氯、三氯氧化磷、光气、三光气、1,1’-羰基二咪唑、氯碳酸乙酯等。

作为反应溶剂，可以列举芳香族碳水化合物溶剂，如苯、甲苯氯苯、硝基苯、二甲苯等；卤代烃溶剂，如氯仿、二氯甲烷等；醚，如四氢呋喃等；酮，如丙酮、甲基乙基酮等；腈，如乙腈、丙腈等；以及这些的混合溶剂，等。

反应温度不受特别限制；反应通常在0℃至100℃下进行。反应时间不受特别限制；1小时至24小时是优选的。

在反应方案-1中由通式(2)表示的化合物之中，可以例如经由通过以下反应方案-3指示的方法生成由通式(2-c)表示的化合物。

<反应方案-3>

[化学式63]

[其中，R

通过P表示的保护基团不受特别限制，只要它通常被用作用于羟基的保护基团，可以例如列举以下各项：低级烷基，如甲基等；低级烷氧基烷基，如甲氧基甲基、乙氧基乙基等；任选取代的苄基(作为取代基，可以列举硝基、低级烷氧基等)；低级烷氧基羰基；卤代低级烷氧基羰基；任选取代的苄基氧基羰基(作为取代基，可以列举硝基、低级烷氧基等)；酰基，如乙酰基、苯甲酰基等；三苯甲基；四氢吡喃基；三取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。

(步骤7)

在步骤7中，由通式(13)表示的化合物可以通过由通式(11)表示的化合物和由通式(12)表示的化合物与偶氮二羧酸衍生物和膦衍生物反应来生成。

作为偶氮二羧酸衍生物，可以列举偶氮二甲酸乙酯、偶氮二甲酸异丙酯、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶等。

作为膦衍生物，可以列举三苯基膦、三叔丁基膦等。此外，可以将磷烷(phopsphorane)试剂如氰亚甲基三丁基磷烷、氰亚甲基三甲基磷烷等代替偶氮二羧酸衍生物和膦衍生物用于进行相似的反应。

反应溶剂不受特别限制，只要它是中性的溶剂；例如，可以列举四氢呋喃、甲苯或其混合物。

反应温度不受特别限制；反应通常在0℃至80℃下进行。反应时间不受特别限制；1小时至24小时是优选的。

此外，由通式(13)表示的化合物还可以在由通式(12)表示的化合物中的羟基经由本领域技术人员熟知的方法转化为离去基团之后在碱存在下通过与由通式(11)表示的化合物反应来生成。

作为转化为离去基团的试剂，可以列举以下各项：亚硫酰氯、硫酰氯、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷、四溴化碳、溴化二甲基溴锍、亚硫酰溴、三碘化磷、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐等。

作为碱，可以列举以下各项：无机碱，如碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钾、乙酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸锂、磷酸三钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、六甲基二硅氮烷钾或氢化钠等；在以上(步骤1)描述的有机碱。

作为反应溶剂，可以列举以下各项而不受其限制：芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；醚，如二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；非质子极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜等；及其混合溶剂等。

反应温度不受特别限制；反应通常在室温至140℃下进行。反应时间不受特别限制；1小时至24小时是优选的。

(步骤8)

在步骤8中，可以通过由通式(13)表示的化合物的脱保护反应生成由通式(14)表示的化合物。此类脱保护反应可以根据本领域技术人员熟知的方法(例如，在Green和Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团](第3版，1999)”中描述的方法)进行。

(步骤9)

在步骤9中，由通式(16)表示的化合物可以在碱存在或不存在下通过由通式(14)表示的化合物与卤化剂和膦衍生物反应来生成。

作为碱，例如在以上(步骤7)中描述的碱是优选的。

作为卤化剂，可以列举四氯化碳、四溴化碳、六氯丙酮、六溴丙酮、三光气、溴化锂、甲基碘、溴和碘等。

作为膦衍生物，可以列举三苯基膦、三叔丁基膦等。

反应溶剂不受特别限制，只要它不显著抑制反应，并且可以例如列举在(步骤7)中描述的溶剂。

反应温度不受特别限制；反应通常在室温至120℃下进行。反应时间不受特别限制；1小时至24小时是优选的。

(步骤10)

在步骤10中，由通式(16)表示的化合物可以在碱存在或不存在下通过由通式(11)表示的化合物和由通式(15)表示的化合物的环化反应来生成。

例如在以上(步骤7)中描述的碱是优选的。

为了顺利进行反应，可以共同存在添加剂。作为添加剂，可以列举碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵、溴化钾、溴化钠、四丁基溴化铵等。

反应溶剂不受特别限制，只要它不显著抑制反应，并且可以例如列举在(步骤7)中描述的溶剂。

反应温度不受特别限制；反应通常在室温至120℃下进行。反应时间不受特别限制；1小时至24小时是优选的。

(步骤11)

在步骤11中，由通式(2-c)表示的化合物可以经由在碱或酸存在下水解由通式(16)表示的化合物来生成，这是与在反应方案-1的步骤4中描述的方法相似的方法。

在反应方案-1中由通式(2)表示的化合物之中，可以例如经由通过以下反应方案-5示出的方法生成由通式(2-d)表示的化合物。

<反应方案-5>

[化学式64]

[其中，R

作为通过P表示的保护基团，只要它通常被用作用于氨基的保护基团，就不受特别限制，可以例如列举以下各项：叔丁氧基羰基(Boc)、苄基氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲基氧基羰基(fmoc)、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基、苄基(Bn)、4-甲氧基苄基(PMB)等。

(步骤23)

在步骤23中，由通式(31)表示的化合物可以使用还原剂在酸或碱存在或不存在通过由通式(29)表示的化合物和由通式(30)表示的化合物的还原烷基化(alkylization)反应来生成。

作为碱，例如在以上(步骤7)中描述的碱是优选的。

作为有待使用的酸，可以列举甲酸、乙酸、丙酸、异丁酸、己酸、对甲苯磺酸或苯甲酸等。

作为还原剂，可以列举硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基氢硼化钠、二甲胺硼烷、三乙胺硼烷、三甲胺硼烷、叔丁胺硼烷、N,N-二乙基苯胺硼烷或2-甲基吡啶硼烷等。

反应溶剂不受特别限制，只要它不显著抑制反应，并且可以例如列举在(步骤7)中描述的溶剂。

反应温度不受特别限制；反应通常在0℃至100℃下进行。反应时间不受特别限制；1小时至24小时是优选的。

(步骤24)

在步骤24中，由通式(33)表示的化合物可以在碱存在或不存在下通过由通式(31)表示的化合物和由通式(32)表示的化合物的环化反应来生成，这是与反应方案-3的步骤10中描述的方法相似的方法。

(步骤25)

在步骤25中，由通式(35)表示的化合物可以在碱存在或不存在下通过由通式(29)表示的化合物和由通式(34)表示的化合物的反应来生成。

作为碱，例如在以上(步骤7)中描述的碱是优选的。

为了顺利进行反应，可以共同存在添加剂；作为添加剂，可以列举在(步骤10)中描述的添加剂。

反应溶剂不受特别限制，只要它不显著抑制反应，并且可以例如列举在(步骤7)中示出的溶剂。

反应温度不受特别限制；反应通常在室温至120℃下进行。反应时间不受特别限制；1小时至24小时是优选的。

(步骤26)

在步骤26中，由通式(36)表示的化合物可以通过使用还原剂在酸或碱存在或不存在下通过由通式(35)表示的化合物和由通式(30)表示的化合物的还原烷基化反应来生成，这是与反应方案-5的步骤23中描述的方法相似的方法。

(步骤27)

在步骤27中，由通式(33)表示的化合物可以经由在碱存在或不存在下使由通式(36)表示的化合物与卤化剂和膦衍生物反应来生成，这是与在反应方案-3的步骤9中描述的方法相似的方法。

(步骤28)

在步骤28中，可以通过由通式(37)表示的化合物的脱保护反应生成由通式(38)表示的化合物。此类脱保护反应可以根据本领域技术人员熟知的方法(例如，在Green和Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团](第3版，1999)”中描述的方法)进行。

(步骤29)

在步骤29中，由通式(33)表示的化合物可以经由使由通式(38)表示的化合物与由通式(8)表示的化合物或由通式(9)表示的化合物反应来生成，这是与方案-2的步骤5中描述的方法相似的方法。

(步骤30)

在步骤30中，由通式(2-d)表示的化合物可以经由在碱或酸存在下水解由通式(33)表示的化合物来生成，这是与在方案-2的步骤4中描述的方法相似的方法。

在反应方案-1中由通式(2)表示的化合物之中，可以例如经由通过以下反应方案-6示出的方法生成由通式(2-e)表示的化合物。

<反应方案-6>

[化学式65]

[其中，

Hal是卤素原子(例如，氯原子、溴原子、碘原子)。]

(步骤31)

在步骤31中，可以通过使由通式(39)表示的化合物经受卤化剂来生成由通式(40)表示的化合物。

作为卤化剂，可以列举氯、溴、碘、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、1,3-二氯-5,5-二甲基海因、1,3-二溴-5,5-二甲基海因等。

可以在此反应中加入合适的酸，如乙酸、三氟乙酸、盐酸等。

反应溶剂不受特别限制，只要它不显著抑制反应，并且可以例如列举在(步骤7)中描述的溶剂。

反应温度不受特别限制；反应通常在室温至140℃下进行。反应时间不受特别限制；1小时至24小时是优选的。

(步骤32)

在步骤32中，由通式(42)表示的化合物可以通过使由通式(41)表示的化合物与由通式(40)表示的化合物在钯催化剂和碱共同存在下反应来生成。

作为钯催化剂，可以列举以下各项：钯金属，如钯-碳和钯黑等；有机钯盐，如四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、乙酸钯、氯化钯-1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁或双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)；以及聚合物负载的有机钯络合物，如聚合物负载的双(乙酸盐)三苯基膦钯(II)和聚合物负载的二(乙酸盐)二环己基苯基膦钯(II)等。这些可以组合使用。

钯催化剂相对于由通式(40)表示的化合物的添加量通常是1至50mol％、优选5至20mol％。

作为碱，例如在以上(步骤7)中描述的碱是优选的。

为了顺利进行反应，可以共同存在添加剂；作为添加剂，可以列举以下各项：三烷基膦，如三甲基膦和三叔丁基膦等；三环烷基膦，如三环己基膦等；三芳基膦，如三苯基膦和三甲苯基膦等；三烷基亚磷酸酯，如三甲基亚磷酸酯、三乙基亚磷酸酯等；三环烷基亚磷酸酯，如三环己基亚磷酸酯等；三芳基亚磷酸酯，如三苯基亚磷酸酯等；咪唑鎓盐，如氯化1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑鎓等；二酮，如乙酰丙酮和八氟乙酰丙酮等；胺，如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三异丙胺和三丁胺等；1,1'-双(二苯膦基)二茂铁；2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘；2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯；2-二环己基膦基-2',4',6’-三异丙基联苯；2-(二叔丁基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯；2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲氨基)联苯；4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨；和2-(二叔丁基膦基)联苯。这些添加剂可以组合使用。

反应溶剂不受特别限制，只要它不显著抑制反应，并且可以例如列举在(步骤7)中描述的溶剂。

反应温度不受特别限制；反应通常在室温至140℃下进行。反应时间不受特别限制；1小时至24小时是优选的。

(步骤33)

在步骤33中，由通式(2-e)表示的化合物可以经由在碱或酸存在下水解由通式(42)表示的化合物来生成，这是与在方案-2的步骤4中描述的方法相似的方法。

在反应方案-1中由通式(3)表示的化合物之中，可以例如经由通过以下反应方案-7表示的方法生成由通式(3-a)表示的化合物。

<反应方案-7>

[化学式66]

[其中，

环A

作为由P表示的保护基团，可以列举在<反应方案-5>中描述的保护基团。

(步骤34)

在步骤34中，由通式(45)表示的化合物可以通过使由通式(44)表示的化合物与由通式(43)表示的化合物在碱存在下反应来生成。

作为碱，例如在(步骤1)中描述的碱是优选的。

反应溶剂不受特别限制，只要它不显著抑制反应。例如，可以列举(步骤7)中描述的溶剂，酯，如乙酸乙酯等及其混合溶剂。

反应温度不受特别限制；反应通常在室温至120℃下进行。反应时间不受特别限制；1小时至24小时是优选的。

(步骤35)

在步骤35中，由通式(46)表示的化合物可以通过使由通式(45)表示的化合物在过渡金属催化剂和氢存在下的催化还原反应来生成。

作为过渡金属催化剂，可以列举碳载钯、氢氧化钯、雷尼(Raney)镍、氧化钯等。

所添加的过渡金属催化剂的量通常是相对于由通式(45)表示的化合物的重量五倍或更少，并且优选0.01至0.5倍。

反应溶剂不受特别限制，只要它不显著抑制反应，可以列举以下各项：醇，如甲醇和乙醇；酯，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；醚，如二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷和1,2-二甲氧基乙烷；非质子极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜；质子极性溶剂，如乙酸；水；及其混合溶剂。

反应温度不受特别限制；反应通常在0℃至80℃在常压或加压条件下进行。反应时间不受特别限制；1小时至24小时是优选的。

(步骤36)

在步骤36中，可以通过使用还原剂将由通式(46)表示的化合物的酯还原为醇来生成由通式(47)表示的化合物。

作为还原剂，可以列举氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷等。

反应溶剂不受特别限制，只要它不显著抑制反应，可以列举以下各项：芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯；醇，如甲醇、乙醇和2-丙醇；醚，如二乙醚、四氢呋喃、和1,4-二噁烷；非质子极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜；及其混合溶剂。

反应温度不受特别限制；反应通常在0℃至100℃下进行。反应时间不受特别限制；1小时至24小时是优选的。

(步骤37)

在步骤37中，可以经由使偶氮二羧酸衍生物和膦衍生物与由通式(47)表示的化合物反应生成由通式(48)表示的化合物。

作为偶氮二羧酸衍生物，可以列举偶氮二甲酸乙酯、偶氮二甲酸异丙酯、1,1’-(偶氮二羰基)二哌嗪等。

作为膦衍生物，可以列举三苯基膦、三叔丁基膦等。

此外，可以将磷烷试剂如氰亚甲基三丁基磷烷、氰亚甲基三甲基磷烷等代替偶氮二羧酸衍生物和膦衍生物用于进行相似的反应。

反应溶剂不受特别限制，只要它是中性的溶剂；例如，可以列举四氢呋喃、甲苯或其混合物。

反应温度不受特别限制；反应通常在0℃至80℃下进行。反应时间不受特别限制；1小时至24小时是优选的。

(步骤38)

在步骤38中，可以通过由通式(48)表示的化合物的脱保护反应生成由通式(3-a)表示的化合物。此类脱保护反应可以根据本领域技术人员熟知的方法(例如，在Green和Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团](第3版，1999)”中描述的方法)进行。

在上述生成方法中，还可以通过适当转化官能团将起始材料、中间体或最终产物诱导为本发明包括的其他化合物。官能团的转化可以通过本领域技术人员熟知的方法(例如，R.C.Larock在“Comprehensive Organic Transformations[综合有机转化]”,1989中描述的方法等)进行。

通过上述方法生成的由通式(I)表示的化合物可以作为游离化合物、其盐、其溶剂化物如水合物或乙醇溶剂化物或结晶多形物质进行分离和纯化。本发明的化合物的药学上可接受的盐可以通过常规成盐反应生成。分离和纯化可以通过施加化学操作如萃取分级分离、结晶和各种分级色谱进行。

此外，光学活性化合物可以通过选择适当的原料化合物或通过外消旋体的常规光学拆分作为立体化学上纯的异构体获得。例如，在使用手性柱的外消旋体光学拆分的情况下，可以使用本领域技术人员已知的方法(参见例如“Separation of optical isomers[光学异构体的分离]”Quarterly Chemical Review[季度化学回顾]第6期,1989,ChemicalSociety of Japan[日本化学学会],学会出版中心)。此外，作为手性柱，各种手性柱是可商购的，并且可以适当选择合适的手性柱；作为优选实例，可以列举Daicel公司制造的CHIRALPAK IA、CHIRALPK IB、和CHIRALPAK IC。

本发明的化合物可以具有光学异构体、立体异构体、互变异构体和/或几何异构体；此外，本发明的化合物包括全部可能的异构体，其包括上述异构体及其混合物。同样，用于合成本发明化合物的原料和中间体也可以具有光学异构体、立体异构体、互变异构体和/或几何异构体，并且用于生成本发明化合物的原料和中间体还包括全部可能的异构体，其包括上述异构体及其混合物。

本发明化合物的前药可以例如根据本领域技术人员已知的方法(例如，H.Bundgaard在“Design of Prodrugs[前药设计]”,Elseverer[爱思唯尔],1985中描述的方法等)通过用适当保护基团取代存在于本发明化合物上的适当官能团来生成。

因为本发明化合物或其盐选择性抑制Nav1.7超过Nav1.5，这些化合物较少担心源自于Nav1.5抑制的副作用并且非常有效地作用于大范围的与Nav1.7相关联的病理状态。虽然各种病理状态与Nav1.7相关联，但本发明化合物或其盐例如对于治疗或预防疼痛是有效的。更特别地，本发明化合物或其盐特别对于治疗或预防急性疼痛、慢性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛和头痛是有用的。

此外，本发明化合物或其盐特别对于治疗或预防急性或慢性瘙痒以及自主神经系统障碍是有用的。

伤害性疼痛是由组织损伤或由可能引发损伤的强烈刺激引起的，包括以下疼痛：

围手术期疼痛；慢性术后疼痛；创伤后疼痛；炎性疼痛；癌症相关疼痛；与骨关节炎相关联的疼痛；带状疱疹疼痛；肾脏绞痛；膀胱疼痛；内脏疼痛；牙痛；拔牙后疼痛；与心脏疾病相关的疼痛；与胰腺炎相关联的疼痛；与挫伤或扭伤相关联的疼痛；背部疼痛；与肌肉骨骼障碍相关联的疼痛以及与慢性关节病相关联的疼痛。

炎性疼痛包括与病理状态相关联的疼痛，这些病理状态与以下炎性因素相关联：

类风湿性关节炎；间质性膀胱炎；皮肤疾病(例如，晒伤、烧伤、湿疹、皮炎、或银屑病)；眼部疾病(例如，青光眼、视网膜炎、视网膜病变、葡萄膜炎或急性眼部组织障碍)；肺部疾病(例如，哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征或农民肺)；与传染病如流行性感冒或感冒相关的病理状态；消化道疾病(例如，口腔溃疡、肠易激综合征、炎性肠综合征、特应性胃炎、功能性胃肠障碍、胃食管反流疾病、克罗恩氏病(Crohn's disease)、回肠炎或溃疡性结肠炎)；痛经；器官移植；血管疾病；结节性动脉外膜炎；甲状腺炎；再生障碍性贫血；霍奇金病(Hodgkin’s disease)；硬皮病；重症肌无力；系统性红斑狼疮；白塞氏病(Behcet's disease)；斯耶格仑综合征；肾病综合征；多发性肌炎；牙龈炎；和发热。

癌症相关疼痛包括与肿瘤相关联的疼痛、与癌症治疗相关联的疼痛。

与肌肉骨骼障碍相关联的疼痛包括肌痛、纤维肌痛、多肌炎、脓性肌炎、颞下颌肌筋膜疼痛。背部疼痛包括由于椎间盘突出引起的疼痛，由于腰椎关节、骶髂关节、椎旁肌或后纵韧带异常引起的疼痛。

慢性关节病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎。

神经性疼痛是由神经系统被创伤或疾病损伤而引起的疼痛，并且神经性疼痛包括源自于各种病因的许多障碍。神经性疼痛包括以下疼痛，而不受其限制：

外周神经性疼痛；中枢神经性疼痛；带状疱疹后遗神经痛；糖尿病神经病变；三叉神经痛；非特异性下腰痛；癌性神经性疼痛；与帕金森病相关联的疼痛；与多发性神经硬化症相关联的疼痛；HIV相关神经性疼痛；坐骨神经痛；复杂局部疼痛综合征；椎管狭窄；腕管综合征；幻肢痛；中风后疼痛；与脊髓损伤相关联的疼痛；与癫痫相关联的疼痛；与抽搐相关联的疼痛；与维生素缺乏相关联的疼痛；家族性红斑性肢痛症；原发性红斑性肢痛症；阵发性极度疼痛障碍、口面部疼痛；以及由灼口综合征、毒素或慢性炎症状态引起的疼痛。

这些神经性疼痛包括自发性疼痛、感觉障碍和感觉异常、感觉过敏、对伤害性刺激高度敏感(热、冷、机械性痛觉过敏)、对无害刺激的疼痛感(动态、静态、热或冷异常性疼痛)、痛觉减退等。

头痛包括偏头痛、丛集性头痛、紧张性头痛、组合头痛、与血管障碍相关联的头痛、继发性头痛、自主性头痛等。

瘙痒包括与皮肤疾病相关联的发痒、药疹、血液透析瘙痒、眼睛瘙痒、耳朵瘙痒、由昆虫叮咬引起的瘙痒、阿片引起的瘙痒、与感染病毒等相关联的瘙痒、皮肤淋巴瘤和神经性瘙痒。

自主神经系统障碍包括自主神经功能障碍、神经性胃炎、肠易激综合征、梅尼埃病、过度通气综合征和自主神经病变。

注意，以上作为实例列举了由Nav1.7的作用介导的疾病，并且所述疾病不限于上述那些疾病。

包含作为活性成分的本发明化合物或其盐的药剂是由本发明化合物或其盐单独或作为与有待用于配制中的药学上可接受的固体或液体载体的混合物配制而成。在技术领域，可以通过常规方法将其配制。有待在配制中使用的药学上可接受的固体或液体载体的实例包括以下各项：

例如，赋形剂、粘合剂、崩解剂、崩解助剂、流化剂、润滑剂、稳定剂、包衣剂、增塑剂、增亮剂、碱、乳化剂、增稠剂、悬浮剂、分散剂、溶剂、增溶剂、增溶助剂、表面活性剂、抗氧化剂、缓冲剂、等渗剂、pH调节剂、防腐剂、抗菌剂、芳香剂、着色剂、甜味剂、调味剂和其他添加剂。

本发明的药剂可口服或非肠道施用给哺乳动物(例如人类、猴、牛、马、猪、狗、猫、兔、豚鼠、大鼠、小鼠等)。作为用于施用本发明药剂的剂型的实例，可以列举以下各项：

例如，片剂(包括糖包衣片、薄膜包衣片)、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、口服液体药品、糖浆剂、口服果冻剂、口腔片、口腔液体药品、口腔喷雾剂、口腔半固体、注射剂、透析剂、吸入剂、滴眼剂、眼用软膏剂、滴耳剂、滴鼻剂、栓剂、直肠半固体制剂、灌肠剂、阴道片、阴道栓剂、局部固体剂、局部液体剂(包括搽剂和洗剂)、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、贴片剂等。

此外，如果需要，可将另一种药物与本发明药剂共混。

当本发明化合物口服施用时，只要该剂型被用作口服施用的药物组合物，则该剂型不受特别限制；例如，可以制备如片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂等剂型。在制备包括这些剂型的本发明药剂时，可以通过本技术领域的常规方法制备每种剂型。

此外，本发明药剂的施用剂量和频率不受限制，并且可以考虑到被施用的对象的年龄和体重来确定和/或调整。例如，在向成年患者口服施用时，活性成分、本发明化合物或其盐通常每次以约0.001mg至约1000mg/kg体重的剂量施用并且可以正常频率施用。

[实施例]

在下文中，将通过列举实例和测试实例来更具体地解释本发明的特征。

只要不背离本发明的主题，可以适当改变以下实例中指示的材料、使用量、比率、加工内容、加工程序等。

因此，本发明的范围不应限制性地由下文中示出的具体实例解释。

下文中示出的

Ac：乙酰基

ADDP：1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶

Bn：苄基

Boc：叔丁氧基羰基

Bu：丁基

CAN：硝酸铈铵(IV)

DAST：N,N-二乙基氨基三氟化硫

DBU：二氮杂二环十一碳烯

DCE：1,2-二氯乙烷

DCM：二氯甲烷

DDQ：2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌

DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯

DIEA：N,N-二异丙基乙胺

DMAP：N,N-二甲基-4-氨基吡啶

DME：1,2-二甲氧基乙烷

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DMSO：二甲亚砜

Et：乙基

EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺

HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HOBt：1-羟基苯并三唑

HPLC：高效液相色谱

i：异

IPA：异丙醇

Me：甲基

Ms：甲磺酰基

n：正

NBS：N-溴代琥珀酰亚胺

NCS：N-氯代琥珀酰亚胺

NIS：N-碘代琥珀酰亚胺

NMM：N-甲基吗啉

nor-AZADO：9-氮杂降金刚烷N-氧基

p：对

Ph：苯基

PTSA：对甲苯磺酸

TBAB：四丁基溴化铵

TBA-HS：叔丁基硫酸氢铵

TBAI：叔丁基碘化铵

TBAF：四丁基氟化铵

TBDPS：叔丁基二苯基甲硅烷基

叔(tert)：叔(tertiary)

tBuXphos：2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯

Tf：三氟甲基磺酰基

TEA：三乙胺

TFA：三氟乙酸

TFAA：三氟乙酸酐

THF：四氢呋喃

TMEDA：四甲基乙二胺

TMS：三甲基甲硅烷基

TMG：1,1,3,3-四甲基胍

Ts：对甲苯磺酰基

Xantphos Pd G3：[(4,5’-双(二苯基膦基)-9,9’-二甲基呫吨)-2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]甲磺酸钯(II)

在实例的结构式中出现的星号(*)指示相应的不对称碳具有单一的立体结构。“异构体A”、“异构体B”、“异构体C”和“异构体D”的记法，在通过相同实例编号指示的复数个化合物之中，根据在实例中通过高效液相色谱法收集的顺序，将这些异构体指定为“异构体A”、“异构体B”、“异构体C”和“异构体D”。

实例1

N-(6-氟色满-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺的生成

[化学式67]

步骤1

向5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(835mg，5.15mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(12.9mL)和甲醇(12.9mL)中的混合溶液中加入溴丙酮酸乙酯(776μL，6.18mmol)，并且在80℃将混合物搅拌14小时。在减压下浓缩反应溶液之后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(量557mg，产率42％)。

步骤2

向6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(5.96g，23.1mmol)在四氢呋喃(100mL)、乙醇(100mL)和乙酸(11.9mL)中的混合溶液中加入20％的碳载氢氧化钯(2.43g)。在加压条件(约3atm)下在氢气气氛在室温搅拌混合物16小时。通过硅藻土(celite)过滤反应溶液并在减压下蒸发掉溶剂。向残余物中加入甲苯，并在减压下蒸发掉溶剂，以产生作为粗产物的6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(量6.42g)。

步骤3

向6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(6.42g，24.5mmol)在乙醇(49mL)中的溶液中加入4mol/L的氢氧化钠水溶液(24.5mL，98.0mmol)，并且在室温搅拌混合物3小时。向反应溶液加入1mol/L的盐酸(98.0mL，98.0mmol)，并且然后在减压下蒸发掉溶剂。向残余物中加入甲苯，在减压下蒸发掉溶剂，并且重复程序三次以产生作为与4当量的氯化钠的混合物的6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(量11.2g，产率98％)。

步骤4

向6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(与4当量氯化钠的混合物)(30.0mg，0.0641mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(641μL)中的悬浮液中加入HATU(29.2mg，0.0769mmol)、N,N-二异丙基乙胺(55μL，0.32mmol)和6-氟色满-3-胺盐酸盐(14.4mg，0.0705mmol)，并且将混合物在40℃搅拌6小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，并且分配混合物。然后，将有机层用饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发掉溶剂后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生N-(6-氟色满-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(量17.9mg，产率73％)。

参考实例1

(R)-6-氯色满-3-胺盐酸盐的生成

[化学式68]

步骤1

向(R)-色满-3-胺盐酸盐(200mg，1.08mmol)在二氯甲烷(11mL)中的悬浮液中加入N,N-二异丙基乙胺(555μL，3.23mmol)和三氟乙酸酐(180μL，1.29mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。在减压下浓缩反应溶液之后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生(R)-N-(色满-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(量245mg，产率93％)。

步骤2

向(R)-N-(色满-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(4.00g，16.3mmol)在乙腈(100mL)的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(2.60g，19.5mmol)，并将混合物在70℃搅拌6小时。向反应溶液加入碳酸氢钠的饱和水溶液和乙酸乙酯，并分配混合物。然后，将有机层用饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发掉溶剂，以产生(R)-N-(6-氯色满-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(量4.60g，产率100％)。

步骤3

向(R)-N-(6-氯色满-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(297mg，1.06mmol)在氯仿(2.7mL)中的溶液中加入氢氧化钠的4mol/L水溶液(2.7mL，10.8mmol)，并将混合物在室温搅拌17小时。将水和氯仿加入反应溶液中，并分配混合物。将有机层经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发掉溶剂，并且将残余物通过硅胶柱色谱法纯化。向纯化的化合物在乙酸乙酯中的溶液中加入4mol/L的氯化氢-乙酸乙酯溶液，并且然后过滤沉淀的固体，以产生(R)-6-氯色满-3-胺盐酸盐(量60.9mg，产率67％)。

实例2

N-((R)-6-氯色满-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺的生成和异构体分离

[化学式69]

步骤1

向通过实例1的步骤3中描述的方法合成的6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(与4当量氯化钠的混合物)(128mg，0.273mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.27mL)中的悬浮液中加入HATU(95.0mg，0.250mmol)、N,N-二异丙基乙胺(195μL，1.14mmol)和通过参考实例1中描述的方法合成的(R)-6-氯色满-3-胺盐酸盐(50.0mg，0.227mmol)，并且将混合物在室温搅拌15小时。将水加入反应溶液中并通过过滤收集沉淀的固体。通过硅胶柱色谱法纯化所获得的固体，以产生N-((R)-6-氯色满-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(量60.9mg，产率67％)。

步骤2

将N-((R)-6-氯色满-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(50.0mg，0.125mmol)溶解到乙醇(20mL)中，并且使该溶液经受HPLC分级分离(柱：CHIRALPAK IB，展开剂：乙醇/正己烷＝50/50，流速：5.0mL/min，室温)，以产生异构体A(量16.8mg，产率34％)和异构体B(量14.3mg，产率29％)。

在下图中描绘的方案下，由实例2的化合物(异构体A)合成实例3的化合物。

[化学式70]

通过与实例3相似的方法由实例2的化合物(异构体B)合成实例4的化合物。

在下图中描绘的方案下，合成参考实例2的化合物((R)-6-溴色满-3-胺盐酸盐)。

[化学式71]

通过与实例1和参考实例2中描述的那些相似的方法合成实例5的化合物。

参考实例3

(R)-6-(二氟甲基)色满-3-胺盐酸盐的生成

[化学式72]

步骤1

将(R)-N-(6-溴色满-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(6.47g，20.0mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(4.01g，29.9mmol)、碳酸铯(13.0g，39.9mmol)和双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(707mg，0.998mmol)在1,4-二噁烷(167mL)和水(33mL)中的混合悬浮液在100℃搅拌15小时。向反应溶液中加入水和乙酸乙酯，并且分配混合物。然后，将有机层用饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发掉溶剂后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以获得(R)-2,2,2-三氟-N-(6-乙烯基色满-3-基)乙酰氟-N-(6-乙烯基色满-3-基)乙酰胺(量3.03g，产率56％)。

步骤2

向(R)-2,2,2-三氟-N-(6-乙烯基色满-3-基)乙酰胺(3.03g，11.2mmol)在1,4-二噁烷中的溶液加入水(37mL)、2,6-二甲基吡啶(2.6mL，22.3mmol)、高碘酸钠(9.56g，44.7mmol)和2.5w/v％四氧化锇叔丁醇溶液(5.7mL，0.56mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。将水和乙酸乙酯加入反应溶液中，并过滤混合物。在分配滤液后，将有机层用饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发掉溶剂后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以获得(R)-2,2,2-三氟-N-(6-甲酰基色满-3-基)-乙酰胺(量2.56g，产率84％)。

步骤3

向(R)-2,2,2-三氟-N-(6-甲酰基色满-3-基)-乙酰胺(1.45g，5.31mmol)加入N,N-二乙基氨基三氟化硫(2.8mL，21.2mmol)，并将混合物在室温搅拌5天。反应溶液用二氯甲烷稀释，逐滴加入氯仿和水的混合液体中，并且然后分配混合物。经无水硫酸镁干燥有机层，并且在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生(R)-N-(6-(二氟甲基)色满-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(量1.11g，产率71％)。

步骤4

(R)-6-(二氟甲基)色满-3-胺盐酸盐通过与参考实例1中步骤3相似的方法使用(R)-N-(6-(二氟甲基)色满-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺代替(R)-N-(6-氯色满-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺获得。

通过与实例1和参考实例3中描述的那些相似的方法合成实例6的化合物。

实例7的化合物通过分离实例6的化合物获得。

在下图中描绘的方案下，合成参考实例4的化合物(5-氯色满-3-胺盐酸盐)。

[化学式73]

通过与实例1和参考实例4中描述的那些相似的方法合成实例8的化合物。

实例9的化合物(异构体A和异构体B)通过与实例1相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，由实例9的化合物合成实例10的化合物。

[化学式74]

在下图中描绘的方案下，合成参考实例5的化合物((R)-6-乙基色满-3-胺盐酸盐)。

[化学式75]

通过与实例1和参考实例5中描述的那些相似的方法合成实例11的化合物。

实例12的化合物通过与实例1相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，由实例12的化合物合成实例13的化合物。

[化学式76]

参考实例7的化合物(在下图中示出)通过与实例1相似的方法使用(R)-色满-3-胺盐酸盐代替步骤4中的6-氟色满-3-胺盐酸盐来合成。

[化学式77]

实例14

N-((R)-色满-3-基)-3-碘-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺的生成

[化学式78]

向通过参考实例7中描述的方法合成的N-((R)-色满-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(79.7mg，0.218mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.2mL)中的溶液加入N-碘代琥珀酰亚胺(73.6mg，0.327mmol)，并且在80℃搅拌混合物14小时。此外，加入N-碘代琥珀酰亚胺(73.6mg，0.327mmol)，并且在100℃搅拌混合物8小时。将水和乙酸乙酯加入反应溶液中，并分配混合物。在有机层用饱和盐水洗涤后，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生N-((R)-色满-3-基)-3-碘-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(量97.5mg，产率91％)。

在下图中描绘的方案下，由实例14的化合物合成实例15的化合物。

[化学式79]

在下图中描绘的方案下，由参考实例9的化合物合成实例16的化合物。

[化学式80]

实例17

(R)-N-(6-氯色满-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺的生成

[化学式81]

步骤1

3-碘-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯通过与实例14相似的方法使用5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯代替N-((R)-色满-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺获得。

步骤2

3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯通过与实例15相似的方法使用3-碘-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯代替N-((R)-色满-3-基)-3-碘-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺获得。

步骤3

3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸作为与4当量的氯化钠的混合物通过与实例1中步骤3相似的方法使用3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯代替6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯获得。

步骤4

(R)-N-(6-氯色满-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺通过与实例1中步骤4相似的方法使用3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸代替6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸并且使用通过参考实例1中描述的方法合成的(R)-6-氯色满-3-胺盐酸盐代替6-氟色满-3-胺盐酸盐获得。

实例18

(R)-N-(6-氯色满-3-基)-3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺的生成

[化学式82]

步骤1

3-(6-氯吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯通过与实例17中步骤2相似的方法使用6-(氯吡啶-2-基)硼酸代替6-甲氧基吡啶-2-硼酸获得。

步骤2

向3-(6-氯吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.05g，3.43mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入乙醇(10mL)、乙酸(1.8mL)和20％碳载氢氧化钯(0.72g)，并且将混合物在氢气气氛(在气囊压力下)在50℃搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应溶液并且然后在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(量900g，产率97％)。

步骤3

3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸作为与4当量的氯化钠的混合物通过与实例1中步骤3相似的方法使用3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯代替6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯获得。

步骤4

向3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(4，氯化钠混合物)(15mg，0.031mmol)、通过参考实例1中描述的方法合成的(R)-6-氯色满-3-胺盐酸盐(6.9mg，0.031mmol)、1-羟基苯并三唑(7.2mg，0.047mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(9.0mg，0.047mmol)在二氯甲烷(1mL)中的悬浮液中加入4-甲基吗啉(21μL，0.19mmol)，并且在室温搅拌混合物2小时。将水和乙酸乙酯加入反应溶液中，并分配混合物。在用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生(R)-N-(6-氯色满-3-基)-3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(量8.0mg，产率62％)。

参考实例8的化合物(在下图中示出)通过与实例17中步骤2至步骤3相似的方法合成。

[化学式83]

实例19的化合物由参考实例8的化合物和参考实例43的化合物通过与实例18中步骤4相似的方法合成。

实例20的化合物由参考实例8的化合物和参考实例44的化合物通过与实例18中步骤4相似的方法合成。

实例21的化合物通过与实例17相似的方法合成。

实例22的化合物通过与实例17相似的方法合成。

参考实例9的化合物(在下图中示出)通过与实例1中步骤4相似的方法合成。

[化学式84]

在下图中描绘的方案下，由参考实例9的化合物合成实例23的化合物。

[化学式85]

实例24的化合物通过与实例23相似的方法合成。

参考实例10的化合物(在下图中示出)通过与实例23相似的方法合成。

[化学式86]

在下图中描绘的方案下，由参考实例10的化合物合成实例25的化合物。

[化学式87]

参考实例11的化合物(在下图中示出)通过与参考实例9相似的方法合成。

[化学式88]

实例26的化合物由参考实例11的化合物通过与实例23相似的方法合成。

参考实例12的化合物(在下图中示出)通过与实例1中步骤4相似的方法合成。

[化学式89]

实例27的化合物由参考实例12的化合物通过与实例23相似的方法合成。

参考实例13的化合物(在下图中示出)通过与参考实例12相似的方法合成。

[化学式90]

实例28的化合物由参考实例13的化合物通过与实例23相似的方法合成。

参考实例14的化合物(在下图中示出)通过与参考实例12相似的方法合成。

[化学式91]

在下图中描绘的方案下，由参考实例14的化合物合成实例29的化合物。

[化学式92]

在下图中描绘的方案下合成实例30的化合物。

[化学式93]

在下图中描绘的方案下生成实例31的化合物。

[化学式94]

在下图中描绘的方案下合成参考实例15的化合物(2-(2,4-二氟苯基)吗啉)。

[化学式95]

在下图中描绘的方案下合成实例32的化合物。

[化学式96]

在下图中描绘的方案下合成实例33的化合物。

[化学式97]

在下图中描绘的方案下，由实例33中步骤4中合成的化合物合成实例34的化合物。

[化学式98]

在下图中描绘的方案下，由参考实例9的化合物合成实例35的化合物。

[化学式99]

在下图中描绘的方案下合成实例36的化合物。

[化学式100]

实例37

N-((R)-色满-3-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺的生成

[化学式101]

步骤1

6-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯通过与实例1中步骤1相似的方法使用6-氨基吡啶-3-醇代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺获得。

步骤2

向6-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.38g，6.69mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(34mL)中的冰冷溶液加入氢化钠(在油中60％)(535mg，13.4mmol)。在搅拌5分钟后，添加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸盐(1.93mL，13.4mmol)，并且在80℃将混合物搅拌1小时。将水和乙酸乙酯加入反应溶液中，并且然后分配混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发掉。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生6-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(量1.55g，产率80％)。

步骤3

6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯通过与实例1中步骤2相似的方法使用6-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯代替6-(三氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯获得。

步骤4

6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸通过与实例1中步骤3相似的方法使用6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯代替6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯获得。

步骤5

N-((R)-色满-3-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺通过与实例1中步骤4相似的方法使用6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸代替6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸并且使用(R)-色满-3-胺盐酸盐代替6-氟色满-3-胺盐酸盐获得。

实例38的化合物由实例37中步骤4中合成的化合物和参考实例1的化合物通过与实例1中步骤4相似的方法合成。

实例39的化合物通过分离实例38的化合物获得。

实例40的化合物由实例37中步骤4中合成的化合物和参考实例3的化合物通过与实例1中步骤4相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下合成实例41的化合物。

[化学式102]

参考实例16的化合物(在下图中示出)通过与实例1中步骤1相似的方法合成。

[化学式103]

参考实例17的化合物(在下图中示出)由参考实例16的化合物通过与实例41中步骤1至步骤2相似的方法合成。

[化学式104]

在下图中描绘的方案下合成实例42的化合物。

[化学式105]

在下图中描绘的方案下合成实例43的化合物。

[化学式106]

实例44的化合物通过与实例43相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，由实例44的化合物合成实例45的化合物。

[化学式107]

实例46的化合物通过与实例43相似的方法合成。

实例47的化合物由实例46的化合物通过与实例45相似的方法合成。

实例48的化合物通过与实例43相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下合成实例49的化合物。

[化学式108]

实例50的化合物由实例49的化合物通过与实例45相似的方法合成。

实例51的化合物通过与实例49相似的方法合成。

实例52的化合物由实例51的化合物通过与实例45相似的方法合成。

实例53的化合物通过与实例49相似的方法合成。

实例54的化合物由实例53的化合物通过与实例45相似的方法合成。

实例55的化合物通过与实例49相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下合成实例56的化合物。

[化学式109]

实例57的化合物由实例56的化合物通过与实例45相似的方法合成。

参考实例18的化合物(在下图中示出)通过与实例56相似的方法合成。

[化学式110]

实例58的化合物由参考实例18的化合物通过与实例45相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下合成实例59的化合物。

[化学式111]

在下图中描绘的方案下，由实例56中步骤1中合成的化合物合成参考实例19的化合物。

[化学式112]

实例60的化合物由参考实例19的化合物通过与实例59中步骤4相似的方法合成。

参考实例20的化合物(在下图中示出)通过与参考实例15相似的方法合成。

[化学式113]

实例61的化合物由参考实例19的化合物和参考实例20的化合物通过与实例59中步骤4相似的方法合成。

参考实例21的化合物(在下图中示出)由参考实例19的步骤1中合成的化合物通过与实例45以及参考实例19的步骤2中描述的那些相似的方法合成。

[化学式114]

在下图中描绘的方案下合成参考实例22的化合物。

[化学式115]

实例62的化合物由参考实例21的化合物和参考实例22的化合物通过与实例56中步骤3相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，合成参考实例23的化合物(2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶二盐酸盐)。

[化学式116]

实例63的化合物由参考实例21的化合物和参考实例23的化合物通过与实例56中步骤3相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下合成实例64的化合物。

[化学式117]

通过与实例64和参考实例1中描述的那些相似的方法合成实例65的化合物。

在下图中描绘的方案下合成实例66的化合物。

[化学式118]

实例67的化合物由实例66中步骤4合成的化合物和参考实例43的化合物通过与参考实例18中步骤4相似的方法合成。

实例68的化合物通过与实例32相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下合成实例69的化合物。

[化学式119]

参考实例24

(R)-3-氨基色满-6-甲腈的生成

[化学式120]

步骤1

向通过参考实例3的步骤2中描述的方法合成的(R)-2,2,2-三氟-N-(6-甲酰基色满-3-基)乙酰胺(1.43g，5.23mmol)在乙腈(52.3mL)中的溶液中加入叠氮化钠(524mg，8.06mmol)和三氟甲磺酸(1.61mL，18.3mmol)，并且在室温搅拌混合物2小时。将碳酸氢钠的饱和水溶液、水和乙酸乙酯加入反应溶液中，并分配混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发掉。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生(R)-N-(6-氰基色满-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(量1.40g，产率99％)。

步骤2

向(R)-N-(6-氰基色满-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(1.40g，5.18mmol)在氯仿(13mL)中的溶液中加入氢氧化钠的4mol/L水溶液(13.0mL，51.8mmol)，并将混合物在室温搅拌13小时。将水和氯仿加入反应溶液中，并分配混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发掉溶剂，以产生(R)-3-氨基色满-6-甲腈(量505mg，产率56％)。

实例70

N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺的生成

[化学式121]

步骤1

向2-氟苯甲醛(2.00g，16.1mmol)在氯仿(32.2mL)中的溶液里加入1,1,3,3-四甲基胍(3.03mL，24.2mmol)和乙酸二乙基膦酸乙酯(3.52mL，17.7mmol)，并且将混合物在50℃搅拌4小时。在减压下蒸发掉溶剂之后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生3-(2-氟苯基)丙烯酸乙酯(量2.98g，产率95％)。

步骤2

向3-(2-氟苯基)丙烯酸乙酯(2.98g，15.3mmol)在乙醇(76.7mL)中的溶液中加入20％碳载氢氧化钯(539mg)，并且在加压条件(约3atm)下在氢气气氛中在50℃搅拌混合物3小时。在通过硅藻土过滤反应溶液后，在减压下蒸发掉溶剂，以产生3-(2-氟苯基)丙酸乙酯(量2.79g，产率93％)。

步骤3

向3-(2-氟苯基)丙酸乙酯(2.79g，14.2mmol)在四氢呋喃(71.1mL)中的溶液中加入硼氢化锂(774mg，35.5mmol)，并将混合物在室温搅拌5小时。将水和乙酸乙酯加入反应溶液中，并分配混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发掉。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生3-(2-氟苯基)丙-1-醇(量2.17g，产率99％)。

步骤4

向三聚氰氯(2.86g，15.5mL)在N,N-二甲基甲酰胺(3.3mL)中的溶液里加入3-(2-氟苯基)丙-1-醇(2.17g，14.1mmol)在二氯甲烷(70.4mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌13小时。将水和氯仿加入反应溶液中，并分配混合物。在用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生1-(3-氯丙基)-2-氟苯(量2.00g，产率82％)。

步骤5

向1-(3-氯丙基)-2-氟苯(2.00g，11.6mmol)在四氯化碳(39mL)中的溶液里加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.27g，12.7mmol)和2,2'-偶氮双(异丁腈)(168μL，1.16mmol)并且将混合物在90℃下搅拌2小时。将水和氯仿加入反应溶液中，并分配混合物。在用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生1-(1-溴-3-氯丙基)-2-氟苯(量2.36g，产率81％)。

步骤6

向1-(1-溴-3-氯丙基)-2-氟苯(2.36g，9.38mmol)在乙腈(31.3mL)中的溶液里加入乙基5-羟基-1H-吡唑,3-甲酸酯(1.47g，9.38mmol)和碳酸钾(3.89g，28.1mmol)，并且将混合物在100℃下搅拌15小时。在减压下浓缩反应溶液之后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯(量2.30g，产率84％)。

步骤7

向5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯(2.30g，7.92mmol)在乙醇(15.8mL)中的溶液中加入4mol/L的氢氧化钠水溶液(7.92mL，31.7mmol)，并且在室温搅拌混合物24小时。向反应溶液加入2mol/L盐酸，并且然后在减压下蒸发掉溶剂。将水和乙酸乙酯加入残余物中，并分配混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥，并且在减压下蒸发掉溶剂，以产生作为与4当量的氯化钠的混合物的5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸(量1.80g，产率87％)。

步骤8

向5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸(与4当量氯化钠的混合物)(36.1mg，0.138mmol)在二氯甲烷(1.2mL)中的悬浮液中加入HATU(48.0mg，0.126mmol)、N,N-二异丙基乙胺(99μL，0.57mmol)和(R)-3-氨基色满-6-甲腈(20.0mg，0.115mmol)，并且将混合物在室温搅拌2小时。通过硅胶柱色谱法纯化反应溶液，以产生N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺(量47.9mg，产率100％)。

通过与实例70和参考实例2中描述的那些相似的方法合成实例71的化合物。

实例72的化合物通过与实例70相似的方法合成。

实例73的化合物通过与实例70相似的方法合成。

实例74的化合物通过分离实例73的化合物获得。

实例75的化合物通过与实例70相似的方法合成。

通过与实例70和参考实例5中描述的那些相似的方法合成实例76的化合物。

通过与实例70中步骤6至步骤8以及参考实例4内描述的那些相似的方法合成实例77的化合物。

参考实例25的化合物(在下图中示出)通过与参考实例4相似的方法合成。

[化学式122]

通过与实例77和参考实例25中描述的那些相似的方法合成实例78的化合物。

实例79的化合物通过与实例77相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下合成参考实例27的化合物。

[化学式123]

通过与实例70和参考实例27中描述的那些相似的方法合成实例80的化合物。

参考实例28

(R)-6-(吡啶-2-基)色满-3-胺二盐酸盐的生成

[化学式124]

步骤1

向通过参考实例2中步骤1内描述的方法合成的(R)-N-(6-溴色满-3-基)-2,2,2,-三氟乙酰胺(500mg，1.54mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液里加入双(频哪醇合)二硼(800mg，3.15mmol)、乙酸钾(300mg，7.87mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(100mg，0.14mmol)。将混合物在90℃下搅拌15小时。将水和乙酸乙酯加入反应溶液中，并分配混合物。在用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生(R)-2,2,2-三氟-N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)色满-3-基)乙酰胺(量570mg，产率100％)。

步骤2

将(R)-2,2,2-三氟-N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)色满-3-基)乙酰胺(200mg，0.539mmol)、2-溴吡啶(130mg，0.823mmol)、碳酸铯(350mg，1.07mmol)和双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(38.0mg，0.0537mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合悬浮液在100℃搅拌5小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵的水溶液和乙酸乙酯，并且分配混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发掉。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生(R)-2,2,2-三氟-N-(6-(吡啶-2-基)色满-3-基)乙酰胺(量82.0mg，产率47％)。

步骤3

(R)-6-(吡啶-2-基)色满-3-胺二盐酸盐通过与参考实例1中步骤3相似的方法使用(R)-2,2,2-三氟-N-(6-(吡啶-2-基)色满-3-基)乙酰胺代替(R)-N-(6-氯色满-3-基)-2,2,2,-三氟乙酰胺获得。

通过与实例70和参考实例28中描述的那些相似的方法合成实例81的化合物。

在下图中描绘的方案下合成实例82的化合物。

[化学式125]

在下图中描绘的方案下合成实例83的化合物。

[化学式126]

在下图中描绘的方案下合成实例84的化合物。

[化学式127]

在下图中描绘的方案下合成实例85的化合物。

[化学式128]

实例86的化合物通过与实例85相似的方法合成。

实例87的化合物通过与实例85相似的方法合成。

通过与实例85和参考实例2中描述的那些相似的方法合成实例88的化合物。

通过与实例85和参考实例2中描述的那些相似的方法合成实例89的化合物。

实例90的化合物通过与实例85相似的方法合成。

通过与实例85和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例91的化合物。

实例92的化合物通过分离实例91的化合物获得。

参考实例29的化合物(在下图中示出)通过与参考实例27相似的方法合成。

[化学式129]

通过与实例85和参考实例29中描述的那些相似的方法合成实例93的化合物。

通过与实例85和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例94的化合物。

实例95的化合物通过分离实例94的化合物获得。

在下图中描绘的方案下合成参考实例30的化合物(4-环丙基丁-1,3-二醇)。

[化学式130]

通过与参考实例30、实例85和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例96的化合物。

实例97的化合物通过分离实例96的化合物获得。

参考实例31

5-((苄氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯的生成

[化学式131]

5-((苄氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯通过与实例85中步骤1至步骤4相似的方法使用4-(苄氧基)丁-1,3-二醇代替步骤1中的丁-1,3-二醇来获得。

实例98的化合物由参考实例31的化合物通过与实例85中步骤5和步骤6相似的方法合成。

通过与参考实例31、实例85中步骤5和步骤6和参考实例24相似的方法合成实例99的化合物。

实例100

N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-(丙氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺的生成

[化学式132]

步骤1

向通过参考实例31中描述的方法合成的5-((苄氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯(12.4g，18.4mmol)在乙醇(61mL)中的溶液里加入20％碳载氢氧化钯(2.59g)。在加压条件(约3atm)下在氢气气氛中在40℃将混合物搅拌23小时。在通过硅藻土过滤反应溶液后，在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯(量2.47g，产率59％)。

步骤2

向5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯(1.97g，8.71mmol)在乙醇(44mL)中的溶液中加入4mol/L的氢氧化钠水溶液(8.7mL，35mmol)，并且在室温搅拌混合物15小时。向反应溶液里加入2mol/L的盐酸，并且然后在减压下蒸发掉溶剂，以产生作为与4当量的氯化钠的混合物的5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸(量3.68g，产率98％)。

步骤3

向5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸(与4当量氯化钠的混合物)(450mg，1.04mmol)、通过参考实例24中描述的方法合成的(R)-3-氨基色满-6-甲腈(200mg，1.15mmol)、1-羟基苯并三唑(169mg，1.25mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(240mg，1.25mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液里加入4-甲基吗啉(573μL，5.21mmol)，并且在室温搅拌混合物24小时。向反应溶液中加入1mol/L盐酸和氯仿，并且分配混合物。在用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺(量300mg，产率81％)。

步骤4

向N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺(330mg，0.931mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8.8mL)中的溶液里加入氢化钠(在油中60％)和1-碘丙烷(136μL，1.39mmol)。将混合物在90℃下搅拌13小时。将水和乙酸乙酯加入反应溶液中，并分配混合物。在用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-(丙氧基甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺(量73.3mg，产率20％)。

实例101

N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-(丙氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺的异构体分离

[化学式133]

将通过实例100中描述的方法合成的N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-(丙氧基甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺(150mg，0.378mmol)溶解在乙醇(15mL)中，并且使该溶液经受HPLC分级分离(柱：CHIRALPAK IB，展开剂：乙醇，流速：8.0mL/min，室温)，以产生异构体A(量59.9mg，产率40％)和异构体B(量61.4mg，产率41％)。

实例102

N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-((环丙基甲氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺的生成

[化学式134]

向通过实例100的步骤3中描述的方法合成的N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺(397mg，1.12mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(11.2mL)中的溶液里加入氢化钠(在油中60％)(179mg，4.48mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。此外，添加(溴甲基)环丙烷(215μL，2.24mmol)，并且在90℃搅拌混合物16小时。将水和乙酸乙酯加入反应溶液中，并分配混合物。在用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-((环丙基甲氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺(量136mg，产率30％)。

实例103

N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-((环丙基甲氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺的异构体分离

[化学式135]

将通过实例102中描述的方法合成的N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-((环丙基甲氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺(134mg，0.328mmol)溶解在乙醇(13mL)中，并且使该溶液经受HPLC分级分离(柱：CHIRALPAK IB，展开剂：乙醇，流速：8.0mL/min，室温)，以产生异构体A(量49.3mg，产率37％)和异构体B(量48.9mg，产率37％)。

实例104的化合物通过与实例100相似的方法合成。

通过与实例100和参考实例1中描述的那些相似的方法合成实例105的化合物。

通过与实例100和参考实例1中描述的那些相似的方法合成实例106的化合物。

参考实例32的化合物(在下图中示出)通过与参考实例27相似的方法合成。

[化学式136]

通过与实例100和参考实例32中描述的那些相似的方法合成实例107的化合物。

参考实例33的化合物(在下图中示出)通过与实例100相似的方法合成。

[化学式137]

实例108的化合物由参考实例33的化合物和参考实例48的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例109的化合物通过分离实例108的化合物获得。

实例110的化合物由参考实例33的化合物和参考实例28的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例111的化合物通过分离实例110的化合物获得。

在下图中描绘的方案下合成参考实例34的化合物(4-((1-甲基环丙基)甲氧基)丁-1,3-二醇)。

[化学式138]

通过与参考实例34、实例85和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例112的化合物。

实例113的化合物通过分离实例112的化合物获得。

实例114

N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺的生成

[化学式139]

向通过实例100的步骤3中描述的方法合成的N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺(20.0mg，0.0564mmol)在甲苯(1.1mL)中的溶液里加入三丁基膦(28.2μL，0.113mmol)、2,2,2-三氟乙醇(40.6μL，0.564mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(28.5mg，0.113mmol)。将混合物在80℃下搅拌15小时。通过硅胶柱色谱法纯化反应溶液，以产生N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺。

实例115

N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺的异构体分离

[化学式140]

将通过实例114中描述的方法合成的N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺(178mg，0.408mmol)溶解在乙醇(18mL)中，并且使该溶液经受HPLC分级分离(柱：CHIRALPAK IB，展开剂：乙醇，流速：8.0mL/min，室温)，以产生异构体A(量74.7mg，产率42％)和异构体B(量70.5mg，产率40％)。

实例116的化合物通过与实例114相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下合成实例117的化合物。

[化学式141]

实例118的化合物由实例100的步骤3中合成的化合物通过与实例117中步骤2相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下合成实例119的化合物。

[化学式142]

实例120的化合物由实例117的步骤1中合成的化合物通过与实例119相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下合成实例121的化合物。

[化学式143]

在下图中描绘的方案下合成实例122的化合物。

[化学式144]

在下图中描绘的方案下，由实例122中步骤1中合成的化合物合成参考实例35的化合物。

[化学式145]

实例123的化合物由参考实例35的化合物和参考实例28的化合物通过与实例122中步骤3和步骤4相似的方法合成。

实例124的化合物通过分离实例123的化合物获得。

实例125的化合物由参考实例35的化合物和参考实例32的化合物通过与实例122中步骤3和步骤4相似的方法合成。

参考实例36

5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯

[化学式146]

5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯通过与实例114相似的方法使用通过实例100的步骤1中描述的方法合成的5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯代替N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺来获得。

实例126的化合物由参考实例36和参考实例48的化合物通过与实例100中步骤2和步骤3相似的方法合成。

实例127的化合物通过分离实例126的化合物获得。

实例128

5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-N-((R)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)色满-3-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺的生成

[化学式147]

5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-N-((R)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)色满-3-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺通过与实例1的步骤3和步骤4相似的方法使用通过参考实例36中描述的方法合成的5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯代替步骤3中的6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯、并且使用通过参考实例44中描述的方法合成的(R)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)色满-3-胺盐酸盐代替步骤4中的6-氟色满-3-胺盐酸盐获得。

实例129

5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-N-((R)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)色满-3-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺的异构体分离

[化学式148]

将通过实例128中描述的方法合成的5-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-N-((R)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)色满-3-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺溶解在乙醇中，并且使该溶液经受HPLC分级分离(柱：CHIRALPAK IC，展开剂：乙醇/正己烷＝50/50，流速：8.0mL/min，室温)，以产生异构体A(量3.7mg)和异构体B(量3.6mg)。

实例130的化合物由参考实例36的化合物和参考实例28的化合物通过与实例100中步骤2和步骤3相似的方法合成。

实例131的化合物通过分离实例130的化合物获得。

实例132的化合物由参考实例36和参考实例32的化合物通过与实例122中步骤3和步骤4相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，合成参考实例37的化合物(5-((三氟甲氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸)。

[化学式149]

实例133

N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-((三氟甲氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺的生成

[化学式150]

向通过参考实例37中描述的方法合成的5-((三氟甲氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸(与4当量氯化钠的混合物)(267mg，0.534mmol)、通过参考实例24中描述的方法合成的(R)-3-氨基色满-6-甲腈(140mg，0.804mmol)、1-羟基苯并三唑(123mg，0.804mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(154mg，0.804mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液里加入4-甲基吗啉(353μL，3.21mmol)。将混合物在40℃下搅拌15小时。将水和乙酸乙酯加入反应溶液中，并分配混合物。在用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-((三氟甲氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺(量182mg，产率81％)。

实例134

N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-((三氟甲氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺的异构体分离

[化学式151]

将通过实例133中描述的方法合成的N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-((三氟甲氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺(20mg)溶解在乙醇(2mL)中，并且使该溶液经受HPLC分级分离(柱：CHIRALPAK IB，展开剂：乙醇，流速：8.0mL/min，室温)，以产生异构体A(量9.4mg，产率47％)和异构体B(量8.2mg，产率41％)。

实例135的化合物由参考实例37的化合物和参考实例48的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例136的化合物通过分离实例135的化合物获得。

在下图中描绘的方案下，由实例100中的步骤1中合成的化合物合成参考实例38的化合物(5-((二氟甲氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸)。

[化学式152]

实例137的化合物由参考实例38的化合物和参考实例48的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例138的化合物通过分离实例137的化合物获得。

实例139的化合物由参考实例38的化合物和参考实例44的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例140的化合物通过分离实例139的化合物获得。

实例141的化合物由参考实例38的化合物和参考实例45的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例142的化合物通过分离实例141的化合物获得。

参考实例39

5-(2-(苄氧基)乙基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯

[化学式153]

5-(2-(苄氧基)乙基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯通过与实例85中步骤1至步骤4相似的方法使用5-(苄氧基)戊-1,3-二醇代替步骤1中的丁-1,3-二醇来获得。

参考实例40

5-(2-(三氟甲氧基)乙基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸

[化学式154]

步骤1

5-(2-羟乙基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯通过与实例100的步骤1相似的方法使用通过参考实例39中描述的方法合成的5-(2-(苄氧基)乙基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯代替5-((苄氧基)甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯来获得。

步骤2、步骤3

5-(2-(三氟甲氧基)乙基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸作为与2当量的氯化钠的混合物通过与参考实例37的步骤1和步骤2相似的方法使用5-(2-羟乙基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯代替步骤1中的5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯来获得。

实例143的化合物由参考实例40的化合物和参考实例24的化合物通过与实例1中步骤4相似的方法合成。

实例144的化合物通过分离实例143的化合物获得。

参考实例41的化合物(在下图中示出)由参考实例40的步骤1中合成的化合物通过与参考实例38中步骤1至步骤2相似的方法合成。

[化学式155]

实例145的化合物由参考实例41的化合物和参考实例24的化合物通过与实例1中步骤4相似的方法合成。

实例146的化合物通过分离实例145的化合物获得。

实例147的化合物由参考实例41的化合物和参考实例48的化合物通过与实例1中步骤4相似的方法合成。

实例148的化合物通过分离实例147的化合物获得。

实例149的化合物由参考实例41的化合物和参考实例44的化合物通过与实例1中步骤4相似的方法合成。

实例150的化合物通过分离实例149的化合物获得。

在下图中描绘的方案下，由实例117中步骤1中合成的化合物合成参考实例151的化合物。

[化学式156]

实例152的化合物通过分离实例151的化合物获得。

参考实例42的化合物(在下图中示出)通过与实例122中步骤2至步骤3相似的方法合成。

[化学式157]

在下图中描绘的方案下，由参考实例42的化合物合成实例153的化合物。

[化学式158]

在下图中描绘的方案下，由参考实例42的化合物合成实例154的化合物。

[化学式159]

在下图中描绘的方案下合成实例155的化合物。

[化学式160]

实例156的化合物通过分离实例155的化合物获得。

在下图中描绘的方案下，由实例151中步骤1中合成的化合物合成参考实例157的化合物。

[化学式161]

实例158的化合物通过分离实例157的化合物获得。

实例159

N-((R)-6-溴色满-3-基)-5-(二氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺的生成

[化学式162]

步骤1

向4,4-二氟3-氧代-丁酸乙酯(10.0g，60.2mmol)在四氢呋喃(300mL)中的溶液中加入硼氢化锂(4.34g，199mmol)，并将混合物在室温搅拌15小时。将水和乙酸乙酯加入反应溶液中，并分配混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发掉溶剂后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生4,4-二氟丁-1,3-二醇(量3.37g，产率44％)。

步骤2

向4,4-二氟丁-1,3-二醇(128mg，1.02mmol)在二氯甲烷(3.4mL)中的溶液里加入咪唑(346mg，5.08mmol)和叔丁基氯二苯基硅烷(263μL，1.01mmol)并且将混合物在室温搅拌6小时。在减压下蒸发掉溶剂后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生4-(叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基-1,1-二氟丁-2-醇(量299mg，产率81％)。

步骤3

向4-(叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基-1,1-二氟丁-2-醇(100mg，0.274mmol)在四氢呋喃(1.0mL)中的溶液里加入5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(42.8mg，0.274mmol)、三苯基膦(93.6mg，0.357mmol)和1.9mol/L的偶氮二甲酸二异丙基-甲苯溶液(190μL，0.36mmol)。将混合物在室温下搅拌13小时。通过硅胶柱色谱法纯化反应溶液，以产生5-(3-(叔丁基(二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(二氟甲基)丙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(量33.3mg，产率24％)。

步骤4

向5-(3-(叔丁基(二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(二氟甲基)丙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(9.16g，18.2mmol)在四氢呋喃(180mL)中的溶液中加入1mol/L的四氢氟化铵-四氢呋喃溶液(37mL，37mmol)，并且在室温搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应溶液之后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生5-(1-(二氟甲基)-3-羟基丙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(量4.75g，产率99％)。

步骤5

向5-(1-(二氟甲基)-3-羟基丙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(93.0mg，5.91mmol)在二氯甲烷(3.5mL)中的溶液里加入N,N-二异丙基乙胺(363mL，2.11mmol)、四溴化碳(233mg，0.703mmol)和三苯基膦(120g，0.703mmol)。将混合物在室温下搅拌22小时。添加1mol/L盐酸和氯仿，并且分配混合物。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且然后在减压下蒸发掉溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生作为与氧化三苯基膦的混合物的5-(二氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯(219mg)。

步骤6

向5-(二氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯和氧化三苯基膦的混合物(213mg)在乙醇(1.7mL)中的溶液中加入4mol/L的氢氧化钠水溶液(346μL，1.38mmol)，并且在室温搅拌混合物1小时。添加2mol/L的盐酸和甲苯。在减压下蒸发掉溶剂后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生5-(二氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸(20.1mg)。

步骤7

N-((R)-6-溴色满-3-基)-5-(二氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺通过与实例100中步骤3相似的方法使用5-(二氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸代替5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸并且使用通过参考实例2中描述的方法合成的(R)-6-溴色满-3-胺盐酸盐代替(R)-3-氨基色满-6-甲腈获得。

参考实例43

(R)-6-(三氟甲基)色满-3-胺盐酸盐的生成

[化学式163]

步骤1

向通过参考实例1中的步骤1中描述的方法合成的(R)-N-(色满-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(2.50g，16.3mmol)在乙腈(26mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(2.13g，11.2mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。此外，添加N-碘代琥珀酰亚胺(2.52g，11.2mmol)在乙腈(40mL)中的溶液，并且在室温搅拌混合物16小时。然后，将碳酸氢钠的饱和水溶液、饱和硫代硫酸钠的水溶液和乙酸乙酯加入反应溶液中，并分配混合物。将有机层用饱和盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。将正己烷和乙酸乙酯加入残余物中，并且通过加热溶解残余物，并且然后使该溶液冷却至室温。通过过滤收集沉淀的固体，以产生(R)-2,2,2-三氟-N-(6-碘色满-3-基)乙酰胺(量1.19g，产率32％)。

步骤2

向(R)-2,2,2-三氟-N-(6-碘色满-3-基)乙酰胺(1.19g，3.21mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液里加入碘化铜(I)(0.73g，3.8mmol)、2,2-二氟2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(2.04mL，16mmol)。将混合物在120℃下搅拌16小时。使反应溶液冷却至室温，然后通过硅藻土过滤。然后，添加乙酸乙酯、正己烷和碳酸氢钠饱和水溶液，并分配混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发掉溶剂后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生(R)-2,2,2-三氟-N-(6-(三氟甲基)色满-3-基)乙酰胺(量949mg，产率95％)。

步骤3

向(R)-2,2,2-三氟-N-(6-(三氟甲基)色满-3-基)乙酰胺(133mg，0.425mmol)在甲醇(1.1mL)中的溶液里加入氢氧化钠的2mol/L水溶液(1.1mL，2.2mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。将水和氯仿加入反应溶液中，并分配混合物。然后，将有机层经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发掉溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，添加4mol/L的氯化氢-乙酸乙酯溶液，并且搅拌混合物1小时。在减压下，蒸发掉溶剂以产生((R)-6-(三氟甲基)色满-3-胺盐酸盐(量93.8mg，产率87％)。

实例160

5-(二氟甲基)-N-((R)-6-(三氟甲基)色满-3-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺的生成

[化学式164]

向通过实例159中步骤6中描述的方法合成的5-(二氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸(51.5mg，0.236mmol)、通过参考实例43中描述的方法合成的(R)-6-(三氟甲基)色满-3-胺盐酸盐(72.0mg，0.284mmol)、1-羟基苯并三唑(43.4mg，0.283mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(54.5mg，0.284mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(787μL)中的溶液里加入4-甲基吗啉(158μL，1.44mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。将水和乙酸乙酯加入反应溶液中，并分配混合物。在用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生5-(二氟甲基)-N-((R)-6-(三氟甲基)色满-3-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺(量91.1mg，产率93％)。

实例161

5-(二氟甲基)-N-((R)-6-(三氟甲基)色满-3-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺的异构体分离

[化学式165]

将通过实例160中描述的方法合成的5-(二氟甲基)-N-((R)-6-(三氟甲基)色满-3-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺(14.7mg，0.035mmol)溶解在乙醇(7mL)中，并且使该溶液经受HPLC分级分离(柱：CHIRALPAK IC，展开剂：乙醇/正己烷＝50/50，流速：20.0mL/min)，以产生异构体A(量6.2mg，产率42％)和异构体B(量5.2mg，产率35％)。

参考实例44

(R)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)色满-3-胺盐酸盐的生成

[化学式166]

步骤1

向冰冷的在甲醇(70mL)中的通过参考实例3中步骤2中描述的方法合成的(R)-2,2,2-三氟-N-(6-甲酰基色满-3-基)乙酰胺(3.89g，14.2mmol)添加硼氢化钠(1.08g，28.5mmol)，并且在冰冷却下将混合物搅拌15分钟。向反应溶液中加入1mol/L盐酸和氯仿，并且分配混合物。在用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生(R)-2,2,2-三氟-N-(6-(羟甲基)色满-3-基)乙酰胺(量2.34g，产率60％)。

步骤2

向(R)-2,2,2-三氟-N-(6-(羟甲基)色满-3-基)乙酰胺(500mg，1.82mmol)在甲苯(18mL)中的溶液中加入三丁基膦(908μL，3.64mmol)、2,2,2-三氟乙醇(1.3mL，18mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(919mg，3.64mmol)。将混合物在80℃下搅拌1小时。使反应溶液冷却至室温，添加水和乙酸乙酯，并分配混合物。有机层用饱和盐水洗涤，并且然后经无水硫酸镁干燥，并且在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生(R)-2,2,2-三氟-N-(6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)色满-3-基)乙酰胺(量409mg，产率63％)。

步骤3

(R)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)色满-3-胺盐酸盐通过与参考实例1中步骤3相似的方法使用(R)-2,2,2-三氟-N-(6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)色满-3-基)乙酰胺代替(R)-N-(6-氯色满-3-基)-2,2,2,-三氟乙酰胺代替(R)-N-(6-氯色满-3-基)-2,2,2,-三氟乙酰胺获得。

通过与实例159和参考实例44中描述的那些相似的方法合成实例162的化合物。

实例163的化合物通过分离实例162的化合物获得。

在下图中描绘的方案下，由参考实例3中步骤1中合成的化合物合成参考实例45的化合物((R)-6-(2-(二氟甲氧基)乙基)色满-3-胺盐酸盐)。

[化学式167]

通过与实例159和参考实例45中描述的那些相似的方法合成实例164的化合物。

实例165的化合物通过分离实例164的化合物获得。

在下图中描绘的方案下，参考实例46的化合物(N-((R)-6-氯色满-3-基)-5-(2-羟丙-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺、和5-乙酰基-N-((R)-6-氯色满-3-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺)由实例117中步骤1中合成的化合物合成。

[化学式168]

实例166的化合物由参考实例46的化合物(N-((R)-6-氯色满-3-基)-5-(2-羟丙-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺)通过与实例157相似的方法合成。

实例167的化合物由参考实例46的化合物(5-乙酰基-N-((R)-6-氯色满-3-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺)通过与实例157相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，由参考实例46中步骤2中合成的化合物合成实例168的化合物。

[化学式169]

在下图中描绘的方案下合成实例169的化合物。

[化学式170]

实例170的化合物通过分离实例169的化合物获得。

通过与实例169和参考实例2中描述的那些相似的方法合成实例171的化合物。

参考实例47的化合物(在下图中示出)通过与参考实例4相似的方法合成。

[化学式171]

在下图中描绘的方案下，由参考实例45中步骤1中合成的化合物合成参考实例48的化合物((R)-6-(2,2-二氟乙基)色满-3-胺盐酸盐)。

[化学式172]

通过与实例169和参考实例48中描述的那些相似的方法合成实例172的化合物。

实例173的化合物通过分离实例172的化合物获得。

实例174的化合物由实例171的化合物通过与参考实例27中步骤1相似的方法合成。

实例175的化合物通过与实例174相似的方法合成。

实例176的化合物通过与实例174相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下合成实例177的化合物。

[化学式173]

通过与实例177和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例178的化合物。

通过与实例177和参考实例32中描述的那些相似的方法合成实例179的化合物。

通过与实例177和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例180的化合物。

实例181的化合物通过与实例70中步骤6至步骤8相似的方法合成。

通过与实例181和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例182的化合物。

通过与实例169和参考实例44中描述的那些相似的方法合成实例183的化合物。

实例184的化合物通过分离实例183的化合物获得。

在下图中描绘的方案下合成参考实例49(3-(环丙基甲氧基)丙-1,2-二醇)。

[化学式174]

参考实例50的化合物(在下图中示出)由参考实例49的化合物通过与实例85中步骤1至步骤5相似的方法合成。

[化学式175]

实例185的化合物由参考实例50的化合物和参考实例44的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例186的化合物通过分离实例185的化合物获得。

参考实例51的化合物(在下图中示出)通过与实例85中步骤1至步骤4相似的方法合成。

[化学式176]

实例187

2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-N-((R)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)色满-3-基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酰胺的生成

[化学式177]

步骤1

2-(羟甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酸乙酯通过与实例100的步骤1相似的方法使用通过参考实例51中描述的方法合成的2-((苄氧基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酸乙酯代替5-((苄氧基)甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯来获得。

步骤2

2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酸乙酯通过与实例114相似的方法使用2-(羟甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酸乙酯代替N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺来获得。

步骤3

2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酸作为与4当量的氯化钠的混合物通过与实例100中步骤2相似的方法使用2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酸乙酯代替5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯获得。

步骤4

2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-N-((R)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)色满-3-基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酰胺通过与实例100的步骤3相似的方法使用2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酸代替5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸、并且使用通过参考实例44中描述的方法合成的(R)-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)色满-3-胺盐酸盐代替(R)-3-氨基色满-6-甲腈获得。

实例188的化合物通过分离实例187的化合物获得。

通过与实例187和参考实例45中描述的那些相似的方法合成实例189的化合物。

实例190的化合物通过分离实例189的化合物获得。

在下图中描绘的方案下，由参考实例3中步骤2中合成的化合物合成参考实例52的化合物((R)-6-(2,2,2-三氟乙基)色满-3-胺盐酸盐)。

[化学式178]

通过与实例187和参考实例52中描述的那些相似的方法合成实例191的化合物。

实例192的化合物通过分离实例191的化合物获得。

参考实例53

(R)-6-(5-甲基吡嗪-2-基)色满-3-胺的生成

[化学式179]

步骤1

向通过参考实例28中步骤1中描述的方法合成的(R)-2,2,2-三氟-N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)色满-3-基)乙酰胺(600mg，1.62mmol)、2-溴-5-甲基吡嗪(336mg，1.94mmol)、碳酸铯(1.00g，3.07mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的悬浮液中加入Xantphos Pd G3(15.0mg，0.0158mmol)。将混合物在125℃下搅拌4小时。将水和乙酸乙酯加入反应溶液中，并分配混合物。然后，经无水硫酸钠干燥有机层，并且在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生(R)-2,2,2-三氟-N-(6-(5-甲基吡嗪-2-基)色满-3-基)乙酰胺(量224mg，产率41％)。

步骤2

(R)-6-(5-甲基吡嗪-2-基)色满-3-胺通过与参考实例1中步骤3相似的方法使用(R)-2,2,2-三氟-N-(6-(5-甲基吡嗪-2-基)色满-3-基)乙酰胺代替(R)-N-(6-氯色满-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺获得。

通过与实例187和参考实例52中描述的那些相似的方法合成实例193的化合物。

实例194的化合物通过分离实例193的化合物获得。

参考实例54的化合物(在下图中示出)由实例187的步骤1中合成的化合物通过与参考实例37相似的方法合成。

[化学式180]

实例195的化合物由参考实例54的化合物和参考实例44的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例196的化合物通过分离实例195的化合物获得。

实例197的化合物由参考实例54的化合物和参考实例48的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例198的化合物通过分离实例197的化合物获得。

通过与实例187和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例199的化合物。

实例200的化合物通过分离实例199的化合物获得。

实例201

N-((R)-6-氰基色满-3-基)-2-(2-(环丙基甲氧基)乙基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酰胺的生成

[化学式181]

步骤1

向氢氧化钠的4mol/L水溶液(1mL)里加入四丁基溴化铵(16.4mg，0.0509mmol)、4-苄氧基丁-1,3-二醇(100mg，0.510mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.15mL，1.6mmol)。将混合物在50℃下搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵的水溶液和乙酸乙酯，并且分配混合物。在用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生1-苄氧基-4-(环丙基甲氧基)丁-2-醇(量58mg，产率45％)。

步骤2

5-(1-苄氧基甲基)-3-(环丙基甲氧基)丙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯通过与实例85相似的方法使用1-苄氧基-4-(环丙基甲氧基)丁-2-醇代替4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-2-醇获得。

步骤3

向5-(1-苄氧基甲基)-3-(环丙基甲氧基)丙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.3g，3.3mmol)在乙醇(50mL)中的溶液里加入5％碳载钯(0.71g)，并且在氢气气氛(气囊压力)下在室温搅拌混合物3小时。在通过硅藻土过滤反应溶液后，在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生5-(3-(环丙基甲氧基)-1-(羟甲基)丙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(量0.91g，产率91％)。

步骤4

向5-(3-(环丙基甲氧基)-1-(羟甲基)丙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.91g，3.1mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液里加入N,N-二异丙基乙胺(3.1mL，18mmol)、四溴化碳(3.0g，9.0mmol)和三苯基膦(1.6g，6.1mmol)。将混合物在室温下搅拌15小时。在减压下浓缩反应溶液之后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生5-(1-(溴甲基)-3-(环丙基甲氧基)丙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(量0.42g，产率38％)。

步骤5

向5-(1-(溴甲基)-3-(环丙基甲氧基)丙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.42g，1.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.40g，2.9mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。将水和氯仿加入反应溶液中，并分配混合物。经无水硫酸镁干燥有机层后，在减压下蒸发掉溶剂。获得2-(2-(环丙基甲氧基)乙基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酸乙酯(量195mg，产率60％)。

步骤6

2-(2-(环丙基甲氧基)乙基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酸作为与4当量的氯化钠的混合物通过与实例85中步骤5相似的方法使用2-(2-(环丙基甲氧基)乙基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酸乙酯代替5-(2-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯获得。

步骤7

N-((R)-6-氰基色满-3-基)-2-(2-(环丙基甲氧基)乙基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酰胺通过与实例1中步骤4相似的方法使用2-(2-(环丙基甲氧基)乙基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酸代替6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸、并且使用通过参考实例24中描述的方法合成的(R)-3-氨基色满-6-甲腈代替6-氟色满-3-胺盐酸盐获得。

实例202的化合物通过分离实例201的化合物获得。

实例203

2-(2-(环丙基甲氧基)乙基)-N-((R)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)色满-3-基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酰胺的生成

[化学式182]

2,2-(2-(环丙基甲氧基)乙基)-N-((R)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)色满-3-基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酰胺通过与实例201相似的方法使用通过参考实例29中描述的方法合成的(R)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)色满-3-胺替代(R)-3-氨基色满-6-甲腈获得。

实例204

2-(2-(环丙基甲氧基)乙基)-N-((R)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)色满-3-基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酰胺的异构体分离

[化学式183]

将通过实例203中描述的方法合成的2-(2-(环丙基甲氧基)乙基)-N-((R)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)色满-3-基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酰胺(22.0mg，0.045mmol)溶解在乙醇(7mL)中，使该溶液经受HPLC分级分离(柱：CHIRALPAK IB，展开剂：乙醇，流速：8.0mL/min，室温)，以产生异构体A(量6.4mg，产率29％)和异构体B(量8.5mg，产率39％)。

在下图中描绘的方案下，合成参考实例55的化合物(2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酸)。

[化学式184]

参考实例56的化合物(在下图中示出)通过与参考实例53相似的方法合成。

[化学式185]

实例205的化合物由参考实例55的化合物和参考实例56的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例206的化合物通过分离实例205的化合物获得。

在下图中描绘的方案下，由参考实例55的化合物和参考实例28的化合物合成实例207的化合物。

[化学式186]

参考实例57的化合物(在下图中示出)由参考实例55的步骤5中合成的化合物通过与参考实例37相似的方法合成。

[化学式187]

实例208的化合物由参考实例57的化合物和参考实例24的化合物通过与实例1中步骤4相似的方法合成。

实例209的化合物通过分离实例208的化合物获得。

实例210的化合物由参考实例57的化合物和参考实例48的化合物通过与实例1中步骤4相似的方法合成。

实例211的化合物通过分离实例210的化合物获得。

实例212的化合物由参考实例57的化合物和参考实例56的化合物通过与实例1中步骤4相似的方法合成。

实例213的化合物通过分离实例212的化合物获得。

参考实例58的化合物(在下图中示出)由参考实例55的步骤5中合成的化合物通过与参考实例38相似的方法合成。

[化学式188]

实例214的化合物由参考实例58的化合物和参考实例44的化合物通过与实例1中步骤4相似的方法合成。

实例215的化合物通过分离实例214的化合物获得。

实例216的化合物由参考实例58的化合物和参考实例45的化合物通过与实例1中步骤4相似的方法合成。

实例217的化合物通过分离实例216的化合物获得。

实例218的化合物由参考实例58的化合物和参考实例48的化合物通过与实例1中步骤4相似的方法合成。

实例219的化合物通过分离实例218的化合物获得。

参考实例59的化合物(在下图中示出)通过与实例53相似的方法合成。

[化学式189]

实例220的化合物由参考实例58的化合物和参考实例59的化合物通过与实例1中步骤4相似的方法合成。

实例221的化合物通过分离实例220的化合物获得。

参考实例60的化合物(在下图中示出)通过与参考实例53相似的方法合成。

[化学式190]

实例222的化合物由参考实例58的化合物和参考实例60的化合物通过与实例1中步骤4相似的方法合成。

实例223的化合物通过分离实例222的化合物获得。

在下图中描绘的方案下合成参考实例61的化合物。

[化学式191]

参考实例62的化合物(在下图中示出)由参考实例61的化合物通过与实例201中步骤2至步骤6相似的方法合成。

[化学式192]

在下图中描绘的方案下，由参考实例62的化合物和参考实例44的化合物合成实例224的化合物。

[化学式193]

在下图中描绘的方案下，由参考实例55中步骤5中合成的化合物合成实例225的化合物。

[化学式194]

实例226的化合物通过分离实例225的化合物获得。

参考实例63的化合物(在下图中示出)通过与参考实例27相似的方法合成。

[化学式195]

通过与实例225和参考实例63中描述的那些相似的方法合成实例227的化合物。

实例228的化合物通过分离实例227的化合物获得。

通过与实例225和参考实例43中描述的那些相似的方法合成实例229的化合物。

实例230的化合物通过分离实例229的化合物获得。

通过与实例225和参考实例44中描述的那些相似的方法合成实例231的化合物。

实例232的化合物通过分离实例231的化合物获得。

在下图中描绘的方案下，由实例225中的步骤1中合成的化合物合成参考实例64的化合物(2-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酸)。

[化学式196]

实例233的化合物由参考实例64的化合物和参考实例1的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例234的化合物通过分离实例233的化合物获得。

实例235的化合物由参考实例64的化合物和参考实例43的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例236的化合物通过分离实例235的化合物获得。

实例237的化合物由参考实例64的化合物和参考实例45的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例238的化合物通过分离实例237的化合物获得。

在下图中描绘的方案下，由参考实例45中步骤1中合成的化合物合成参考实例65的化合物((R)-6-(2-(三氟甲氧基)乙基)色满-3-胺盐酸盐)。

[化学式197]

通过与实例233和参考实例65中描述的那些相似的方法合成实例239的化合物。

实例240的化合物通过分离实例239的化合物获得。

参考实例66的化合物(在下图中示出)通过与参考实例64相似的方法合成。

[化学式198]

在下图中描绘的方案下，由参考实例66的化合物合成实例241的化合物。

[化学式199]

参考实例67的化合物(在下图中示出)通过与参考实例64相似的方法合成。

[化学式200]

在下图中描绘的方案下，由参考实例67的化合物合成实例242的化合物。

[化学式201]

实例243的化合物由参考实例55中步骤5中合成的化合物和参考实例24的化合物通过与实例187中步骤2至步骤4相似的方法合成。

实例244的化合物通过分离实例243的化合物获得。

在下图中描绘的方案下合成实例245的化合物。

[化学式202]

实例246的化合物通过分离实例245的化合物获得。

实例247

N-((R)-6-氰基色满-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)丙基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酰胺的生成和异构体分离

[化学式203]

步骤1至步骤22-(3-(三氟甲氧基)丙基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酸通过与参考实例37的步骤1至步骤2相似的方法使用通过实例245中步骤7中描述的方法合成的2-(3-羟丙基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酸乙酯代替步骤1中的5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯来获得。

步骤3

N-((R)-6-氰基色满-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)丙基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酰胺通过与实例1中步骤4相似的方法使用2-(3-(三氟甲氧基)丙基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酸代替6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸、并且使用通过参考实例24中描述的方法合成的(R)-3-氨基色满-6-甲腈代替6-氟色满-3-胺盐酸盐获得。

步骤4

将N-((R)-6-氰基色满-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)丙基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酰胺(126mg，0.289mmol)溶解于乙醇(12mL)中，并且使该溶液经受HPLC分级分离(柱：CHIRALPAK IB N-5，展开剂：乙醇，流速：8.0mL/min，室温)，以产生异构体A(量57.7mg，产率46％)和异构体B(量52.5mg，产率42％)。

在下图中描绘的方案下，由实例245中步骤7中合成的化合物合成参考实例248的化合物。

[化学式204]

在下图中描绘的方案下合成实例249的化合物。

[化学式205]

在下图中描绘的方案下，合成参考实例68的化合物(2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酸乙酯)。

[化学式206]

实例250的化合物由参考实例68的化合物通过与实例249中步骤2至步骤5相似的方法合成。

实例251的化合物通过与实例70中步骤5至步骤8相似的方法合成。

实例252

N-((R)-6-氰基色满-3-基)-6-(三氟甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酰胺的生成

[化学式207]

步骤1

1-(苄氧基)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-2-醇通过与实例85中步骤1相似的方法使用4-(苄氧基)丁-1,3-二醇代替丁-1,3-二醇代替丁-1,3-二醇来获得。

步骤2

4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-1,2-二醇通过与实例100中步骤1相似的方法使用1-(苄氧基)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-2-醇代替5-((苄氧基)甲基-6,7-二氢-5H-咪唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯获得。

步骤3

向4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-1,2-二醇(2.00g，5.81mmol)在二氯甲烷(24mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸(55mg，0.29mmol)和4-甲氧基苯甲醛(2.37g，17.4mmol)，并且将混合物在室温搅拌1小时。将碳酸氢钠的饱和水溶液和氯仿加入反应溶液中，并分配混合物。在用饱和盐水洗涤有机层并在加压下蒸发掉溶剂后，通过硅胶柱色谱法纯化残余物以产生叔丁基(2-(2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)乙氧基)二苯基硅烷(量1.76mg，产率66％)。

步骤4

将叔丁基(2-(2-(4-甲氧基苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)乙氧基)二苯基硅烷(1.76g，3.80mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液冷却至-78℃，并将1mol/L二异丁基氢化铝/正己烷溶液(5.33mL，5.33mmol)加入该溶液中。搅拌15分钟后，将混合物加热至0℃。向反应溶液中加入酒石酸钾钠的水溶液和氯仿，并且分配混合物。然后，经无水硫酸钠干燥有机层，并且在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生4-(叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基-2-((4-甲氧基苯基)甲氧基)丁-1-醇(量427mg，产率24％)。

步骤5至步骤6

5-(4-羟基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)丁氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯通过与实例85中步骤2至步骤3相似的方法使用4-(叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基-2-((4-甲氧基苯基)甲氧基)丁-1-醇代替步骤2中的4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-2-醇获得。

步骤7

向5-(4-羟基-2-((4-甲氧基苄基)氧基)丁氧基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(274mg，0.752mmol)在甲苯(15mL)中的溶液里加入三-N-丁基膦(376μL，1.51mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(379mg，1.50mmol)，并在80℃搅拌混合物1.5小时。使反应溶液冷却至室温，并添加水和乙酸乙酯，并且分配混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸镁干燥，并且然后在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生6-((4-甲氧基苄基)氧基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酸乙酯(量198mg，产率76％)。

步骤8

6-羟基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酸乙酯通过与实例100中步骤1相似的方法使用6-((4-甲氧基苄基)氧基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酸酯代替5-((苄氧基)甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯获得。

步骤9至步骤11

通过与实例247相似的方法，N-((R)-6-氰基色满-3-基)-6-(三氟甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酰胺使用6-羟基-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酸乙酯代替步骤1中的2-(3-羟丙基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酸乙酯获得。

实例253的化合物通过分离实例252的化合物获得。

实例254

N-((R)-6-氰基色满-3-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酰胺的生成

[化学式208]

步骤1

通过与实例114相似的方法，(4-(苄氧基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丁氧基)(叔丁基)二苯基硅烷使用通过实例252中步骤1中描述的方法合成的1-(苄氧基)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-2-醇代替N-((R)-6-氰基色满-3-基)-5-(羟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺获得。

步骤2

通过与实例252中步骤2相似的方法，4-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丁-1-醇使用(4-(苄氧基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丁氧基)(叔丁基)二苯基硅烷代替1-(苄氧基)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丁-2-醇获得。

步骤3至步骤5

通过与实例252中步骤5至步骤7相似的方法，6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酸乙酯使用4-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丁-1-醇代替步骤5中的4-(叔丁基(二苯基)甲硅烷基)氧基-2-((4-甲氧基苯基)甲氧基)丁-1-醇获得。

步骤6至步骤7

通过与实例252中步骤10至步骤11相似的方法，N-((R)-6-氰基色满-3-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酰胺使用6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酸乙酯代替步骤10中的6-(三氟甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酸乙酯获得。

实例255的化合物通过分离实例254的化合物获得。

实例256

N-((R)-6-氯色满-3-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酰胺(异构体A和异构体B)的生成

[化学式209]

向通过实例254中步骤6中描述的方法合成的6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酸(与4当量氯化钠的混合物)(26.0mg，0.0591mmol)、(R)-6-氯色满-3-胺(14.1mg，0.0768mmol)、1-羟基苯并三唑(14.2mg，0.0927mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(17.8mg，0.0929mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的悬浮液里加入4-甲基吗啉(41μL，0.373mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将水和乙酸乙酯加入反应溶液中，并分配混合物。在用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，并且分离非对映体，以产生N-((R)-6-氯色满-3-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酰胺(异构体A)(量2.7mg，产率10％)和N-((R)-6-氯色满-3-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酰胺(异构体B)(量2.9mg，产率11％)。

在下图中描绘的方案下，由实例254中步骤6中合成的化合物合成实例257的化合物。

[化学式210]

实例258

(R)-3-(1H-吡唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)色满-3-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酰胺的生成

[化学式211]

步骤1

向5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.00g，6.40mmol)在乙腈(13mL)中的溶液里加入碳酸钾(2.66g，19.2mmol)和1,4-二溴丁烷(804μL，6.73mmol)。密封后，将混合物在100℃下搅拌15小时。允许将反应溶液冷却至室温，并且在过滤后，在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酸乙酯(量574mg，产率43％)。

步骤2

3-碘-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酸乙酯通过与实例14相似的方法使用5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酸乙酯代替N-((R)-色满-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺获得。

步骤3至步骤4

(R)-3-碘-N-(6-(三氟甲基)色满-3-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酰胺通过与实例18中步骤3至步骤4相似的方法使用3-碘-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酸乙酯代替步骤3中的3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯、并且使用通过参考实例43中描述的方法合成的(R)-6-(三氟甲基)色满-3-胺盐酸盐代替步骤4中的(R)-6-氯色满-3-胺盐酸盐来获得。

步骤5

向(R)-3-碘-N-(6-(三氟甲基)色满-3-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酰胺(20mg，0.039mmol)在正丁醇(800μL)中的溶液里加入1H-吡唑-5-基硼酸(8.8mg，0.079mmol)、三乙胺(22μL，0.16mmol)和双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(2.8mg，0.0040mmol)。将该混合物在120℃在微波辐射下搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液，并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物以产生(R)-3-(1H-吡唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)色满-3-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酰胺(量13.6mg，产率77％)。

实例259

(R)-3-(1H-吡唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)色满-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的生成

[化学式212]

步骤1至步骤4

(R)-3-(1H-吡唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)色满-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺通过与实例258中的步骤2至步骤5相似的方法使用6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯代替步骤2中的5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酸乙酯来获得。

实例260

(R)-3-(吡啶-2-基)-N-(6-(三氟甲基)色满-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺的生成

[化学式213]

步骤1

向6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯(400mg，2.04mmol)在乙腈(6.8mL)的溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(1.38g，6.13mmol)，并将混合物在70℃搅拌14小时。将硫代硫酸钠的水溶液和乙酸乙酯加入反应溶液中，并分配混合物。经无水硫酸钠干燥有机层，并且在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生3-碘-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯(量650mg，产率99％)。

步骤2

向3-碘-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯(200mg，0.621mmol)在乙醇(6.2mL)中的溶液里加入氢氧化钠的4mol/L水溶液(0.62mL，2.5mmol)，并且在室温搅拌混合物2小时。向反应溶液加入2mol/L的盐酸，并且然后在减压下蒸发掉溶剂。将甲苯加入残余物中，并且在减压下蒸发掉溶剂，以产生作为与4当量的氯化钠的混合物的3-碘-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸(量325mg，产率99％)。

步骤3

向3-碘-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸(与4当量氯化钠的混合物)(325mg，0.616mmol)、通过参考实例43中描述的方法合成的(R)-6-(三氟甲基)色满-3-胺盐酸盐(156mg，0.616mmol)、1-羟基苯并三唑(10.0mg，0.0739mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(142mg，0.0739mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液里加入4-甲基吗啉(203μL，1.85mmol)，并且在室温搅拌混合物12小时。将水和乙酸乙酯加入反应溶液中，并分配混合物。在用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生(R)-3-碘-N-(6-(三氟甲基)色满-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺(量267mg，产率88％)。

步骤4

向(R)-3-碘-N-(6-(三氟甲基)色满-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺(60.0mg，0.122mmol)和(6-氯吡啶-2-基)硼酸(28.7mg，0.182mmol)在1,4-二噁烷(1mL)和水(1mL)中的混合溶液里加入碳酸铯(119mg，0.365mmol)、双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(8.6mg，0.012mmol)。将该混合物在140℃在微波辐射下搅拌1小时。将水和乙酸乙酯加入反应溶液中，并分配混合物。经无水硫酸镁干燥有机层，并且在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生(R)-3-(6-氯吡啶-2-基)-N-(6-(三氟甲基)色满-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺(量9.4mg，产率33％)。

步骤5

向(R)-3-(6-氯吡啶-2-基)-N-(6-(三氟甲基)色满-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺(290mg，0.606mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液里加入乙醇(6mL)和20％碳载氢氧化钯(128mg)。在加压条件(气囊压力)下在氢气气氛在50℃搅拌混合物2小时。在通过硅藻土过滤反应溶液后，在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生(R)-3-(吡啶-2-基)-N-(6-(三氟甲基)色满-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酰胺(量204mg，产率76％)。

在下图中描绘的方案下合成实例261的化合物。

[化学式214]

实例262的化合物通过与实例261相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下合成参考实例69的化合物。

[化学式215]

实例263的化合物使用参考实例69的化合物和参考实例1的化合物通过与实例261中步骤2和步骤3相似的方法合成。

实例264的化合物使用参考实例69的化合物和参考实例47的化合物通过与实例261中步骤2和步骤3相似的方法合成。

参考实例70的化合物(在下图中示出)通过与参考实例69相似的方法合成。

[化学式216]

实例265的化合物使用参考实例70的化合物和参考实例43的化合物通过与实例261中步骤2和步骤3相似的方法合成。

实例266的化合物使用参考实例70的化合物和参考实例44的化合物通过与实例261中步骤2和步骤3相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下合成实例267的化合物。

[化学式217]

实例268

(R)-N-(6-氰基色满-3-基)-5-(4-氟苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺的生成

[化学式218]

步骤1

向5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(120mg，0.449mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液里加入HATU(188mg，0.494mmol)、N,N-二异丙基乙胺(386μL，2.24mmol)和通过参考实例24中描述的方法合成的(R)-3-氨基色满-6-甲腈(104mg，0.494mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时。将反应溶液通过硅胶柱色谱法纯化，以产生(R)-叔丁基2-((6-氰基色满-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸酯(量210mg)。

步骤2

向(R)-叔丁基2-((6-氰基色满-3-基)氨基甲酰基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸酯(210mg，0.496mmol)在乙酸乙酯(8mL)中的溶液里加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(8.0mL，32mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。在减压下蒸发掉溶剂，以产生(R)-N-(6-氰基色满-3-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐(量178mg，产率100％)。

步骤3

向(R)-N-(6-氰基色满-3-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺(15.0mg，0.0417mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(208μL)中的溶液里加入N,N-二异丙基乙胺(36μL，0.21mmol)和1-(溴甲基)-4-氟苯(15.8mg，0.0834mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。将水和氯仿加入反应溶液中，并分配混合物。经硫酸钠干燥有机层后，在减压下蒸发掉溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，以产生(R)-N-(6-氰基色满-3-基)-5-(4-氟苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺(量16.0mg，产率89％)。

实例269的化合物通过与实例268相似的方法合成。

实例270的化合物通过与实例268相似的方法合成。

实例271的化合物通过与实例268相似的方法合成。

通过与实例268和参考实例3中描述的那些相似的方法合成实例272的化合物。

通过与实例268中步骤1至步骤2以及参考实例1内描述的那些相似的方法合成参考实例71的化合物(在下图中示出)。

[化学式219]

实例273的化合物由参考实例71的化合物通过与实例268中步骤3相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，由参考实例71的化合物合成实例274的化合物。

[化学式220]

在下图中描绘的方案下合成实例275的化合物。

[化学式221]

参考实例72的化合物(在下图中示出)通过与实例268中步骤1至步骤2相似的方法合成。

[化学式222]

在下图中描绘的方案下，由参考实例72的化合物合成实例276的化合物。

[化学式223]

在下图中描绘的方案下，由参考实例72的化合物合成实例277的化合物。

[化学式224]

在下图中描绘的方案下合成实例278。

[化学式225]

参考实例73的化合物(在下图中示出)通过与参考实例27相似的方法合成。

[化学式226]

通过与实例278和参考实例73中描述的那些相似的方法合成实例279的化合物。

在下图中描绘的方案下，由参考实例71的化合物合成实例280的化合物。

[化学式227]

在下图中描绘的方案下合成实例281的化合物。

[化学式228]

通过与实例281和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例282的化合物。

在下图中描绘的方案下合成实例283的化合物。

[化学式229]

实例284的化合物通过与实例283相似的方法合成。

实例285的化合物通过与实例283相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下合成参考实例74的化合物。

[化学式230]

通过与实例283相似的方法使用参考实例74的化合物和参考实例24的化合物合成实例286的化合物。

实例287的化合物通过与实例70中步骤6至步骤8相似的方法合成。

实例288

N-((R)-6-氯色满-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(异构体A)盐酸盐的生成

[化学式231]

向通过实例2中描述的方法合成的N-((R)-6-氯色满-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(异构体A)(170mg，0.425mmol)在乙酸乙酯(1mL)中的溶液里加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(1mL，4mmol)，并将混合物搅拌10分钟。在减压下蒸发掉溶剂，以产生N-((R)-6-氯色满-3-基)-6-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(异构体A)盐酸盐(量185mg，产率100％)。

在下图中描绘的方案下，由实例81的化合物合成实例289的化合物。

[化学式232]

实例290

(R)-N-(6-氰基色满-3-基)-5-(4-氟苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐的生成

[化学式233]

向通过实例268中描述的方法合成的(R)-N-(6-氰基色满-3-基)-5-(4-氟苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺(122mg，0.283mmol)在乙酸乙酯(2mL)中的溶液里加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(141μL，0.563mmol)，并搅拌混合物。添加正己烷(2mL)，过滤沉淀的固体，并且然后在减压下干燥固体，以产生(R)-N-(6-氰基色满-3-基)-5-(4-氟苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐(量96.4mg，产率73％)。

在下表中，关于在实例1至实例287中合成的化合物，示出化学结构和仪器分析数据。同时，在下表中，在实例的结构式中出现的星号(*)指示相应的不对称碳具有单一的立体结构。除非另外特别指出，否则表中的“实例”是指每个实例中旨在生成的化合物；例如，对于实例1给出的数据示出实例1中旨在生成的化合物的数据。

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

[表11]

[表12]

[表13]

[表14]

[表15]

[表16]

[表17]

[表18]

[表19]

[表20]

[表21]

[表22]

[表23]

[表24]

[表25]

[表26]

[表27]

[表28]

[表29]

[表30]

[表31]

[表32]

[表33]

[表34]

[表35]

[表36]

[表37]

[表38]

[表39]

[表40]

[表41]

实例291的化合物由实例9的化合物通过与参考实例3中步骤1相似的方法合成。

实例292的化合物由实例9的化合物通过与参考实例3中步骤1至步骤3相似的方法合成。

实例293的化合物由实例9的化合物通过与参考实例3中步骤1相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，由实例293的化合物合成实例294的化合物。

[化学式234]

实例295的化合物通过与实例11相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，由实例294中步骤1中合成的化合物合成实例296的化合物。

[化学式235]

在下图中描绘的方案下，由实例296中步骤2中合成的化合物合成实例297的化合物。

[化学式236]

通过与实例1和实例3中描述的那些相似的方法合成实例298的化合物。

实例299的化合物通过与实例15相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，由实例14中合成的化合物合成实例300的化合物。

[化学式237]

实例301的化合物由实例14中合成的化合物通过与实例29相似的方法合成。

实例302的化合物由实例14中合成的化合物通过与参考实例3中步骤2相似的方法合成。

实例303的化合物通过与实例16相似的方法合成。

实例304的化合物通过与实例16相似的方法合成。

通过与实例18和参考实例43中描述的那些相似的方法合成实例305的化合物。

通过与实例18和参考实例65中描述的那些相似的方法合成实例306的化合物。

参考实例75的化合物(在下图中示出)通过与实例26相似的方法合成。

[化学式238]

在下图中描绘的方案下，由参考实例75中合成的化合物合成实例307的化合物。

[化学式239]

实例308的化合物通过与实例307相似的方法合成。

实例309的化合物通过与实例307相似的方法合成。

实例310的化合物通过与实例307相似的方法合成。

实例311的化合物通过与实例307相似的方法合成。

通过与实例307和实例102中描述的那些相似的方法合成实例312的化合物。

在下图中描绘的方案下，由参考实例75中合成的化合物合成实例313的化合物。

[化学式240]

实例314的化合物通过与实例27相似的方法合成。

实例315的化合物通过与实例26相似的方法合成。

实例316的化合物通过与实例26相似的方法合成。

实例317的化合物通过与实例29相似的方法合成。

实例318的化合物通过与实例30相似的方法合成。

通过与实例41、实例168和实例157中描述的那些相似的方法合成实例319的化合物。

通过与实例29和实例157中描述的那些相似的方法合成实例320的化合物。

实例321的化合物通过与实例41相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，由实例42中步骤1中合成的化合物合成实例322的化合物。

[化学式241]

实例323的化合物通过与实例62相似的方法合成。

实例324的化合物通过与实例43相似的方法合成。

通过与实例62中以及实例41的步骤3中描述的那些相似的方法合成实例325的化合物。

通过与实例43和实例45中描述的那些相似的方法合成实例326的化合物。

实例327的化合物通过与实例325相似的方法合成。

实例328的化合物通过与实例49相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，合成参考实例76的化合物(3-(2-氯苯基)-3-氟吡咯烷盐酸盐)。

[化学式242]

实例329的化合物由参考实例21的化合物和参考实例76的化合物通过与实例56中步骤3相似的方法合成。

实例330的化合物通过与实例62相似的方法合成。

实例331的化合物通过与实例62相似的方法合成。

通过与参考实例18、实例58和实例3中描述的那些相似的方法合成实例332的化合物。

通过与实例59和实例45中描述的那些相似的方法合成实例333的化合物。

参考实例77的化合物(在下图中示出)通过与参考实例4相似的方法合成。

[化学式243]

实例334的化合物由参考实例21的化合物和参考实例77的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

通过与实例43和实例45中描述的那些相似的方法合成实例335的化合物。

实例336的化合物通过与实例43相似的方法合成。

实例337的化合物通过与实例43相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，合成参考实例78的化合物((R)-N-(色满-3-基)-3-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酰胺)。

[化学式244]

实例338的化合物由参考实例78的化合物通过与参考实例69相似的方法合成。

实例339的化合物由参考实例78的化合物通过与参考实例1中步骤1相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，合成参考实例79的化合物(6-苯基-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸)。

[化学式245]

实例340的化合物由参考实例79的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例341的化合物通过与实例64和参考实例24相似的方法合成。

参考实例80的化合物(在下图中示出)通过与参考实例3中步骤1和步骤4相似的方法合成。

[化学式246]

通过与实例66和参考实例80中描述的那些相似的方法合成实例342的化合物。

通过与实例66和参考实例52中描述的那些相似的方法合成实例343的化合物。

通过与实例64和参考实例1中描述的那些相似的方法合成实例344的化合物。

通过与实例64和参考实例43中描述的那些相似的方法合成实例345的化合物。

通过与实例64和参考实例43中描述的那些相似的方法合成实例346的化合物。

实例347的化合物通过与实例69相似的方法合成。

通过与实例69和参考实例1中描述的那些相似的方法合成实例348的化合物。

实例349的化合物通过与实例70相似的方法合成。

实例350的化合物通过与实例70相似的方法合成。

实例351的化合物通过与实例70相似的方法合成。

实例352的化合物通过与实例70相似的方法合成。

实例353的化合物通过与实例70相似的方法合成。

实例354的化合物通过与实例70相似的方法合成。

实例355的化合物通过与实例70相似的方法合成。

实例356的化合物通过与实例70相似的方法合成。

实例357的化合物由实例71的化合物通过与参考实例27中步骤1相似的方法合成。

通过与实例70和参考实例1中描述的那些相似的方法合成实例358的化合物。

实例359和实例360的化合物通过分离实例70的化合物获得。

实例361的化合物由实例82的化合物通过与实例296中步骤2至步骤3相似的方法合成。

通过与实例70和参考实例1中描述的那些相似的方法合成实例362的化合物。

实例363的化合物通过与实例70相似的方法合成。

通过与实例70和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例364的化合物。

实例365的化合物通过与实例361相似的方法合成。

通过与实例70和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例366的化合物。

通过与实例70和参考实例1中描述的那些相似的方法合成实例367的化合物。

实例368的化合物由实例82的化合物通过与实例296中步骤2以及实例122中步骤1相似的方法合成。

实例369的化合物由实例82的化合物通过与实例296中步骤2至步骤3相似的方法合成。

实例370的化合物由实例82的化合物通过与实例296中步骤2至步骤3相似的方法合成。

通过与实例70和参考实例1中描述的那些相似的方法合成实例371的化合物。

通过与实例70和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例372的化合物。

通过与实例169和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例373的化合物。

实例374的化合物通过分离实例373的化合物获得。

通过与实例169和参考实例73中描述的那些相似的方法合成实例375的化合物。

通过与实例169和参考实例23中描述的那些相似的方法合成实例376的化合物。

实例377的化合物由实例171的化合物通过与参考实例27中步骤1相似的方法合成。

实例378的化合物由实例171的化合物通过与参考实例27中步骤1相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，由实例120中步骤1中合成的化合物合成实例379的化合物。

[化学式247]

实例380的化合物由实例171的化合物通过与参考实例27中步骤1相似的方法合成。

实例381的化合物由实例117的步骤1中合成的化合物通过与实例157相似的方法合成。

实例382的化合物由实例171的化合物通过与参考实例27中步骤1相似的方法合成。

通过与实例177和参考实例28中描述的那些相似的方法合成实例383的化合物。

通过与参考实例34、实例85和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例384的化合物。

在下图中描绘的方案下，合成参考实例81的化合物(6,6-二氟5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸)。

[化学式248]

实例385的化合物由参考实例81的化合物和参考实例1的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，由实例100中步骤3中合成的化合物合成实例386的化合物。

[化学式249]

在下图中描绘的方案下合成参考实例82的化合物(1-环丙基丙-1,3-二醇)。

[化学式250]

实例387的化合物由参考实例82的化合物通过与实例159和参考实例1中描述的那些相似的方法合成。

通过与参考实例82、实例159和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例388的化合物。

实例389的化合物通过与实例85相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，合成参考实例83的化合物(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-苯基戊-1-炔-3-醇)。

[化学式251]

实例390的化合物由参考实例83的化合物通过与实例85和参考实例24中描述的那些相似的方法合成。

实例391的化合物由实例171的化合物通过与实例82和实例83中描述的那些相似的方法合成。

实例392的化合物由实例171的化合物通过与实例117中步骤2相似的方法合成。

通过与实例85和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例393的化合物。

通过与参考实例83、实例85和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例394的化合物。

通过与参考实例82、实例159和参考实例1中描述的那些相似的方法合成实例395的化合物。

实例396的化合物由实例171的化合物通过与参考实例3中步骤1相似的方法合成。

实例397的化合物由实例396的化合物通过与参考实例45中步骤1和参考实例44中步骤2中描述的那些相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，由参考实例2中步骤1中合成的化合物合成参考实例84的化合物((R)-6-(3-甲氧基-3-乙基丁-1-炔-1-基)色满-3-胺)。

[化学式252]

通过与实例169和参考实例84中描述的那些相似的方法合成实例398的化合物。

实例399的化合物通过与实例391相似的方法合成。

实例400的化合物由实例398的化合物通过与实例1中步骤2相似的方法合成。

通过与实例169、参考实例45和实例122中描述的那些相似的方法合成实例401的化合物。

通过与参考实例83、实例85和参考实例43中描述的那些相似的方法合成实例402的化合物。

通过与实例177和参考实例65中描述的那些相似的方法合成实例403的化合物。

通过与参考实例83、实例85、参考实例3和参考实例1中描述的那些相似的方法合成实例404的化合物。

实例405的化合物由实例159中步骤6中合成的化合物和参考实例80的化合物通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

通过与参考实例83、实例85和参考实例1中描述的那些相似的方法合成参考实例85的化合物。

[化学式253]

实例406和实例407的化合物通过分离参考实例85的化合物获得。

通过与实例85和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例408的化合物。

实例409的化合物通过与实例157相似的方法合成。

实例410的化合物通过与实例100相似的方法合成。

通过与实例117和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例411的化合物。

实例412的化合物通过与实例114相似的方法合成。

通过与实例100和参考实例1中描述的那些相似的方法合成实例413的化合物。

通过与实例100和参考实例28中描述的那些相似的方法合成实例414的化合物。

实例415的化合物由实例117的步骤1中合成的化合物通过与实例122中步骤1至步骤2相似的方法合成。

在以下方案下，合成参考实例86的化合物(2,3,5,6,6',7'-六氢螺[吡喃-4,5'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-2'-甲酸)。

[化学式254]

实例416的化合物由参考实例86的化合物和参考实例1的化合物通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，由实例386中步骤1中合成的化合物合成实例417的化合物。

[化学式255]

在下图中描绘的方案下，由实例100中步骤3中合成的化合物合成实例418的化合物。

[化学式256]

在下图中描绘的方案下，合成参考实例87的化合物(5-(羟甲基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸)。

[化学式257]

实例419的化合物由参考实例87的化合物通过与实例100中步骤3至步骤4相似的方法合成。

实例420的化合物由参考实例37的化合物和参考实例1的化合物通过与实例133相似的方法合成。

实例421的化合物由参考实例37的化合物和参考实例32的化合物通过与实例133相似的方法合成。

实例422的化合物通过与实例114相似的方法合成。

实例423和实例424的化合物通过分离实例422的化合物获得。

通过与实例100、参考实例2以及参考实例27中步骤1相似的方法合成实例425的化合物。

实例426的化合物通过与实例425相似的方法合成。

实例427的化合物通过与实例425相似的方法合成。

实例428的化合物通过与实例425相似的方法合成。

实例429的化合物通过与实例425相似的方法合成。

实例430的化合物通过与实例425相似的方法合成。

实例431的化合物通过与实例425相似的方法合成。

实例432的化合物由参考实例36的化合物和参考实例43的化合物通过与实例85中步骤5至步骤6相似的方法合成。

实例433的化合物由参考实例41的化合物和参考实例43的化合物通过与实例85中步骤6相似的方法合成。

通过与参考实例49、实例85和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例434的化合物。

通过与实例434和参考实例60中描述的那些相似的方法合成实例435的化合物。

实例436的化合物由参考实例36的化合物通过与参考实例84和实例85中步骤5至步骤6中描述的那些相似的方法合成。

通过与实例384和参考实例48中描述的那些相似的方法合成实例437的化合物。

通过与实例384和参考实例44中描述的那些相似的方法合成实例438的化合物。

通过与实例384、实例157和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例439的化合物。

通过与实例122和参考实例44中描述的那些相似的方法合成实例440的化合物。

实例441的化合物由参考实例36的化合物和参考实例52的化合物通过与实例85中步骤5至步骤6相似的方法合成。

实例442的化合物由参考实例36的化合物和参考实例1的化合物通过与实例85中步骤5至步骤6相似的方法合成。

实例443的化合物通过与实例98相似的方法合成。

通过与实例85和实例69中描述的那些相似的方法合成实例444的化合物。

通过与实例183和参考实例2中描述的那些相似的方法合成实例445的化合物。

实例446的化合物由参考实例68中合成的化合物通过与实例249和参考实例1中描述的那些相似的方法合成。

通过与实例183和参考实例65中描述的那些相似的方法合成实例447的化合物。

实例448的化合物由实例187的步骤1中合成的化合物通过与实例225相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，由参考实例81中的步骤4中合成的化合物合成参考实例88的化合物(2-(1,1-二氟2-羟乙基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酸乙酯)。

[化学式258]

实例449的化合物由参考实例88的化合物通过与参考实例33和实例85中步骤6中描述的那些相似的方法合成。

实例450的化合物由实例187中步骤1中合成的化合物通过与实例117中步骤2和实例100中步骤2至步骤3中描述的那些相似的方法合成。

实例451的化合物由参考实例55中步骤5中合成的化合物通过与参考实例35和实例85中步骤5至步骤6中描述的那些相似的方法合成。

实例452的化合物由实例187中步骤1中合成的化合物通过与实例225和参考实例24中描述的那些相似的方法合成。

实例453的化合物由参考实例187中步骤1中合成的化合物通过与参考实例35和实例85中步骤5至步骤6中描述的那些相似的方法合成。

实例454的化合物由参考实例50的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

通过与实例451和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例455的化合物。

实例456的化合物由参考实例55的化合物和参考实例60的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

通过与实例243和参考实例56中描述的那些相似的方法合成实例457的化合物。

实例458的化合物由实例187中步骤1中合成的化合物通过与实例225中的步骤1、参考实例64、参考实例43和实例100中步骤3相似的方法合成。

通过与实例187和参考实例48中描述的那些相似的方法合成实例459的化合物。

通过与实例203和参考实例59中描述的那些相似的方法合成实例460的化合物。

通过与实例203和参考实例56中描述的那些相似的方法合成实例461的化合物。

通过与参考实例38、参考实例65和实例100的步骤3中描述的那些相似的方法合成实例462的化合物。

通过与实例185和参考实例80中描述的那些相似的方法合成实例463的化合物。

通过与参考实例49、参考实例50、参考实例24和实例100的步骤3中描述的那些相似的方法合成实例464的化合物。

通过与参考实例49、实例85和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例465的化合物。

实例466的化合物由参考实例55的化合物和参考实例48的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

通过与实例465和参考实例60中描述的那些相似的方法合成实例467的化合物。

实例468的化合物由参考实例50的化合物和参考实例29的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例469的化合物由参考实例50的化合物和参考实例1的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

通过与参考实例49、实例85和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例470的化合物。

通过参考实例49、实例85和参考实例48中描述的相似方法合成实例471的化合物。

通过参考实例49、实例85和参考实例44中描述的相似方法合成实例472的化合物。

通过参考实例49、实例85和参考实例59中描述的相似方法合成实例473的化合物。

通过参考实例49、实例85和参考实例60中描述的相似方法合成实例474的化合物。

通过参考实例49、实例85和参考实例53中描述的相似方法合成实例475的化合物。

通过与实例241和参考实例43中描述的相似方法合成实例476和实例477的化合物。

通过实例224的步骤1和参考实例48中描述的相似方法合成实例478的化合物。

通过实例224的步骤1和参考实例52中描述的相似方法合成实例479的化合物。

通过实例251和参考实例1中描述的相似方法合成实例480的化合物。

通过实例258和参考实例1中描述的相似方法合成实例481的化合物。

通过与实例254和参考实例44中描述的那些相似的方法合成实例482的化合物。

在下图中描绘的方案下，合成参考实例89的化合物(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(三氟甲基)丁-1-醇)。

[化学式259]

实例483的化合物由参考实例89的化合物通过与实例85的步骤2至步骤6和参考实例24中描述的那些相似的方法合成。

实例484的化合物通过与实例259相似的方法合成。

实例485的化合物通过与实例259相似的方法合成。

通过与实例16和参考实例43中描述的那些相似的方法合成实例486的化合物。

实例487的化合物由参考实例72的化合物通过与实例266中步骤1相似的方法合成。

实例488的化合物由参考实例72的化合物通过与实例266中步骤1相似的方法合成。

通过与实例487和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例489的化合物。

实例490的化合物由参考实例72的化合物通过与实例266中步骤1相似的方法合成。

通过与实例263和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例491的化合物。

通过与实例268和参考实例3中描述的那些相似的方法合成实例492的化合物。

实例493的化合物由参考实例71的化合物通过与实例266中步骤1相似的方法合成。

实例494的化合物由参考实例71的化合物通过与参考实例69和实例157中描述的那些相似的方法合成。

通过与参考实例69、实例157和实例261的步骤2至步骤3中描述的那些相似的方法合成实例495的化合物。

通过与参考实例69和实例261的步骤2至步骤3中描述的那些相似的方法合成实例496的化合物。

实例497的化合物通过与实例268相似的方法合成。

实例498的化合物通过与实例268相似的方法合成。

实例499的化合物通过与实例269相似的方法合成。

实例500的化合物通过与实例283相似的方法合成。

实例501的化合物通过与实例283相似的方法合成。

通过与实例283和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例502的化合物。

通过与实例283和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例503的化合物。

实例504的化合物由参考实例69的化合物通过与实例261的步骤2至步骤3和参考实例48中描述的那些相似的方法合成。

实例505的化合物由参考实例69的化合物通过与实例261的步骤2至步骤3和参考实例44中描述的那些相似的方法合成。

通过与实例261和参考实例43中描述的那些相似的方法合成实例506的化合物。

通过与实例261和参考实例44中描述的那些相似的方法合成实例507的化合物。

实例508的化合物通过与实例278相似的方法合成。

通过与实例275和参考实例1中描述的那些相似的方法合成实例509的化合物。

实例510的化合物通过与实例276相似的方法合成。

实例511的化合物通过与实例277相似的方法合成。

通过与实例64和参考实例43相似的那些中描述的方法合成实例512的化合物。

实例513的化合物通过与实例259相似的方法合成。

实例514的化合物通过与实例259相似的方法合成。

通过与实例259和参考实例1中描述的那些相似的方法合成实例515的化合物。

在下图中描绘的方案下，由实例259中的步骤1中合成的化合物合成参考实例90的化合物(3-(6-乙基吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸)。

[化学式260]

实例516的化合物由参考实例90的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例517的化合物通过与实例259相似的方法合成。

实例518的化合物通过与实例259相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，由实例514的化合物合成实例519的化合物。

[化学式261]

实例520的化合物由实例519的化合物通过与实例114相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，由实例519的化合物合成实例521的化合物。

[化学式262]

在下图中描绘的方案下，由实例519中步骤2中合成的化合物合成实例522的化合物。

[化学式263]

在下图中描绘的方案下，由实例519的化合物合成实例523的化合物。

[化学式264]

在下图中描绘的方案下，合成参考实例91的化合物(3-(6-甲基吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸)。

[化学式265]

实例524的化合物由参考实例91的化合物和参考实例43的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

通过与参考实例91、参考实例44和实例100的步骤3中描述的那些相似的方法合成实例525的化合物。

在下图中描绘的方案下合成实例526的化合物。

[化学式266]

实例527的化合物由实例519的步骤2中合成的化合物通过与参考实例52中步骤1相似的方法合成。

通过与实例259中步骤1至3以及实例260中描述的那些相似的方法合成实例528的化合物。

在下图中描绘的方案下，合成参考实例92的化合物((3S)-3-氨基-6-(三氟甲基)色满-4-醇(异构体A和异构体B))。

[化学式267]

实例529的化合物由实例259中步骤1中合成的化合物和参考实例92中合成的化合物(异构体A)通过与实例259中步骤2至步骤4中描述的那些相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，由实例259中步骤3中合成的化合物合成实例530的化合物。

[化学式268]

在下图中描绘的方案下，由实例259中步骤3中合成的化合物合成实例531的化合物。

[化学式269]

通过与参考实例34、实例85和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例532的化合物。

通过与参考实例34、实例85和参考实例43中描述的那些相似的方法合成实例533的化合物。

在下图中描绘的方案下，由实例159中的步骤5中合成的化合物合成参考实例93的化合物(5-(二氟甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸(异构体A和异构体B))。

[化学式270]

实例534的化合物(异构体A和异构体B)由参考实例93的化合物(异构体A)和参考实例92的化合物(异构体A)通过与实例85中步骤6相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，由实例534的化合物(异构体A)合成实例535的化合物。

[化学式271]

通过与实例114相似的方法由实例534的化合物(异构体A)合成实例536的化合物。

实例537的化合物由实例70的步骤7中合成的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下合成参考实例94的化合物(1-((2,4-二羟基丁氧基)甲基)环丙烷-1-甲腈)。

[化学式272]

实例538的化合物由参考实例94的化合物通过与实例85相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，合成参考实例95的化合物(6-((苄氧基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸乙酯)。

[化学式273]

实例539的化合物由参考实例95的化合物通过与实例100和参考实例43中描述的那些相似的方法合成。

通过与参考实例34、实例169和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例540的化合物。

通过与实例449和参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例541的化合物。

实例542的化合物由参考实例37的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，合成参考实例96的化合物(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丁-1-醇)。

[化学式274]

实例543的化合物由参考实例96的化合物通过与实例85和参考实例44中描述的那些相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，由实例534的化合物合成实例544的化合物。

[化学式275]

实例545的化合物通过与实例543相似的方法合成。

实例546的化合物由实例534的化合物(异构体A)在与参考实例37中步骤1相似的方法中合成。

实例547的化合物(异构体A和异构体B)通过分离实例540的化合物合成。

在下图中描绘的方案下，由参考实例95的化合物合成参考实例97的化合物(6-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酸)。

[化学式276]

实例548的化合物由参考实例95的化合物通过与实例85中步骤6相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，合成参考实例98的化合物(6-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-3-胺盐酸盐)。

[化学式277]

通过与实例90和参考实例98中描述的那些相似的方法合成实例549的化合物。

实例550的化合物由实例70中步骤7中合成的化合物和参考实例98的化合物通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

实例551的化合物由参考实例93的化合物(异构体A)通过与实例85中步骤6相似的方法合成。

实例552的化合物(异构体A和异构体B)通过分离实例532的化合物获得。

通过与实例538和参考实例43中描述的那些相似的方法合成实例553的化合物。

实例554的化合物(异构体A和异构体B)通过分离实例553的化合物获得。

在下图中描绘的方案下，合成参考实例99的化合物(6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧氮杂卓-2-甲酸)。

[化学式278]

实例555的化合物由参考实例99的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例556的化合物由参考实例99的化合物并且由参考实例43的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例557的化合物由参考实例99的化合物并且由参考实例48的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例558的化合物由参考实例33的化合物和参考实例92的化合物(异构体A)通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

实例559的化合物由参考实例33的化合物和参考实例92的化合物(异构体B)通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

实例560的化合物由参考实例50的化合物和参考实例92的化合物(异构体A)通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

实例561的化合物由参考实例36的化合物和参考实例92的化合物(异构体A)通过与实例70中步骤7至步骤8相似的方法合成。

通过分离通过与参考实例34中步骤3至步骤5、实例169以及参考实例24中描述的那些相似的方法合成的化合物获得实例562的化合物。

实例563的化合物(异构体A和异构体B)通过分离实例538的化合物获得。

在下图中描绘的方案下，合成参考实例100的化合物(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酸)。

[化学式279]

实例564的化合物由参考实例100的化合物和参考实例48的化合物通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

实例565的化合物由参考实例100的化合物和参考实例24的化合物通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，由参考实例1中步骤1中合成的化合物合成参考实例101的化合物((R)-6-碘色满-3-胺)。

[化学式280]

实例566的化合物由参考实例93的化合物(异构体A)和参考实例101的化合物通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

通过与参考实例34、实例85和参考实例48中描述的那些相似的方法合成实例567的化合物。

通过与实例535相似的方法由实例534的化合物(异构体B)合成实例568的化合物。

实例569的化合物由实例187中步骤3中合成的化合物和参考实例92的化合物(异构体A)通过与实例70中步骤8和实例535中描述的那些相似的方法合成。

实例570的化合物由参考实例36的化合物和参考实例92的化合物(异构体A)通过与实例70中步骤7至步骤8和实例535中描述的那些相似的方法合成。

实例571的化合物由参考实例33的化合物通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

实例572的化合物(异构体A和异构体B)通过分离实例555的化合物获得。

实例573的化合物通过与实例70相似的方法合成。

实例574的化合物由参考实例36的化合物和参考实例4的化合物通过与实例85中步骤5至步骤6相似的方法合成。

实例575的化合物(异构体A和异构体B)通过分离实例559的化合物获得。

实例576的化合物(异构体A和异构体B)通过分离实例560的化合物获得。

实例577的化合物(异构体A和异构体B)通过分离实例565的化合物获得。

在下图中描绘的方案下，合成参考实例102的化合物(2-((环丙基甲氧基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑-6-甲酸)。

[化学式281]

实例578的化合物由参考实例102的化合物和参考实例1的化合物通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

实例579的化合物(异构体A和异构体B)由参考实例93(异构体A)和参考实例92(异构体A)的化合物通过与实例70中步骤8和实例114中描述的那些相似的方法合成。

参考实例103的化合物(在下图中示出)由实例259的步骤1中合成的化合物通过与参考实例91相似的方法合成。

[化学式282]

实例580的化合物由参考实例103的化合物和参考实例92的化合物(异构体A)通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例581的化合物由参考实例90的化合物和参考实例92的化合物(异构体A)通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，由实例252中步骤8中合成的化合物合成实例582的化合物。

[化学式283]

通过与参考实例34的步骤3至步骤5、实例85以及参考实例43中描述的那些相似的方法合成实例583的化合物。

通过与参考实例34的步骤3至步骤5、实例85以及参考实例1中描述的那些相似的方法合成实例584的化合物。

通过与参考实例34的步骤3至步骤5、实例85以及参考实例24中描述的那些相似的方法合成实例585的化合物。

通过与参考实例34的步骤3至步骤5、实例85以及参考实例48中描述的那些相似的方法合成实例586的化合物。

实例587的化合物使用参考实例92的化合物(异构体A)通过与实例199中描述的方法相似的方法合成。

实例588的化合物由参考实例55的化合物和参考实例92的化合物(异构体A)通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

实例589的化合物由参考实例55的化合物和参考实例92的化合物(异构体B)通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

实例590的化合物(异构体A和异构体B)通过分离实例564的化合物获得。

参考实例104的化合物(在下图中示出)由实例245的步骤7中合成的化合物通过与实例114以及实例70的步骤7中描述的那些相似的方法合成。

[化学式284]

实例591的化合物由参考实例104的化合物和参考实例92的化合物(异构体A)通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

实例592的化合物由参考实例104的化合物和参考实例92的化合物(异构体B)通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

通过与实例268相似的方法由参考实例92的化合物(异构体A)合成实例593的化合物。

实例594的化合物由参考实例92的化合物(异构体A)通过与实例268和实例261中描述的那些相似的方法合成。

实例595的化合物由实例201中步骤6中合成的化合物和参考实例92的化合物(异构体A)通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

实例596的化合物由实例201中步骤6中合成的化合物和参考实例92的化合物(异构体B)通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

实例597的化合物(异构体A和异构体B)通过分离实例569的化合物获得。

实例598的化合物(异构体A和异构体B)通过分离实例570的化合物获得。

通过与实例90相似的方法使用参考实例92的化合物(异构体B)合成实例599的化合物。

实例600的化合物(异构体A和异构体B)通过分离实例588的化合物获得。

实例601的化合物(异构体A和异构体B)通过分离实例557的化合物获得。

实例602的化合物(异构体A和异构体B)通过分离由参考实例99和参考实例44的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成的化合物来获得。

实例603的化合物(异构体A和异构体B)通过分离实例591的化合物获得。

在下图中描绘的方案下，由实例245中步骤2中合成的化合物合成参考实例105的化合物。

[化学式285]

参考实例106的化合物(在下图中示出)由参考实例105的化合物通过与实例245中步骤5至步骤8中描述的方法相似的方法合成。

[化学式286]

实例604的化合物(异构体A和异构体B)通过分离使用参考实例106和参考实例24的化合物通过与实例70中步骤8相似的方法合成的化合物来获得。

实例605的化合物由参考实例100和参考实例44的化合物通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

通过与参考实例34中步骤3至步骤5以及实例85中步骤1至步骤5中描述的那些相似的方法合成参考实例107的化合物(在下图中示出)。

[化学式287]

实例606的化合物由参考实例107的化合物和参考实例44的化合物通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

实例607的化合物使用参考实例106的化合物和参考实例92的化合物(异构体A)通过与实例70的步骤8中描述的方法相似的方法合成。

实例608的化合物(异构体A和异构体B)通过分离实例607的化合物获得。

实例609的化合物使用参考实例106的化合物和参考实例92的化合物(异构体B)通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

实例610的化合物(异构体A和异构体B)通过分离实例609的化合物获得。

参考实例108的化合物(在下图中示出)通过与参考实例107的化合物相似的方法合成。

[化学式288]

实例611的化合物由参考实例108的化合物和参考实例1的化合物通过与实例70的步骤8中描述的方法相似的方法合成。

实例612的化合物由参考实例108的化合物和参考实例43的化合物通过与实例70的步骤8中描述的方法相似的方法合成。

在下图中描绘的方案下，由参考实例108的化合物和参考实例92的化合物(异构体A)合成实例613的化合物。

[化学式289]

实例614的化合物由参考实例108和参考实例92(异构体B)的化合物通过与实例613相似的方法合成。

实例615的化合物(异构体A和异构体B)通过分离实例606的化合物获得。

实例616的化合物(异构体A和异构体B)通过分离实例592的化合物获得。

在下图中描绘的方案下合成参考实例109的化合物((3S)-3-氨基-4-氟色满-6-甲腈)。

[化学式290]

实例617的化合物(异构体A、异构体B、异构体C和异构体D)通过分离由参考实例33的化合物和参考实例109的化合物通过与实例70中步骤8相似的方法合成的化合物来获得。

在下图中描绘的方案下，合成参考实例110的化合物(6-溴-2-((环丙基甲氧基)甲基)-2-甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑)。

[化学式291]

参考实例111的化合物(在下图中示出)由参考实例110的化合物通过与参考实例79中步骤8至步骤10中描述的方法相似的方法合成。

[化学式292]

实例618的化合物由参考实例111的化合物和参考实例24的化合物通过与实例70的步骤8中描述的方法相似的方法合成。

实例619的化合物由参考实例111的化合物和参考实例48的化合物通过与实例70的步骤8中描述的方法相似的方法合成。

通过与参考实例34中步骤3至步骤5以及实例85中步骤1至步骤5内描述的那些相似的方法合成参考实例112的化合物(在下图中示出)。

[化学式293]

实例620的化合物由参考实例112的化合物(异构体A)和参考实例43的化合物通过与实例70的步骤8中描述的方法相似的方法合成。

实例621的化合物由实例588的化合物通过与实例535中描述的方法相似的方法合成。

实例622的化合物(异构体A和异构体B)通过分离实例605的化合物获得。

参考实例113的化合物(在下图中示出)通过与参考实例100中描述的方法相似的方法合成。

[化学式294]

实例623的化合物由参考实例113的化合物和参考实例24的化合物在与实例70的步骤8中描述的方法相似的方法中合成。

在下图中描绘的方案下，合成参考实例114的化合物(4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(2,2-二氟乙氧基)丁-2-醇)。

[化学式295]

参考实例115的化合物(在下图中示出)由参考实例114的化合物通过与实例85中步骤2至步骤5中描述的那些相似的方法合成。

[化学式296]

实例624的化合物由参考实例115的化合物和参考实例92的化合物(异构体B)通过与实例70中步骤8和实例613的步骤2中描述的那些相似的方法合成。

实例625的化合物由参考实例70的化合物和参考实例92的化合物(异构体A)通过与实例70中步骤7至步骤8和实例613的步骤2中描述的那些相似的方法合成。

参考实例116的化合物(在下图中示出)通过与参考实例4中描述的方法相似的方法合成。

[化学式297]

实例626的化合物由实例169的步骤5中合成的化合物和参考实例116的化合物通过与实例70的步骤8中描述的方法相似的方法合成。

实例627的化合物由参考实例36的化合物和参考实例116的化合物通过与实例70的步骤7至步骤8中描述的方法相似的方法合成。

实例628的化合物由参考实例104的化合物和参考实例116的化合物在与实例70的步骤8中描述的方法相似的方法中合成。

实例629的化合物由参考实例55的化合物和参考实例116的化合物在与实例70的步骤8中描述的方法相似的方法中合成。

实例630的化合物由参考实例108的化合物和参考实例44的化合物在与实例70的步骤8中描述的方法相似的方法中合成。

实例631的化合物由参考实例112的化合物(异构体A)和参考实例44的化合物在与实例70的步骤8中描述的方法相似的方法中合成。

实例632的化合物由参考实例89的化合物通过与实例85的步骤2至步骤6和参考实例44中描述的那些相似的方法合成。

实例633的化合物由参考实例89的化合物通过与实例85的步骤2至步骤6和参考实例48中描述的那些相似的方法合成。

实例634的化合物由参考实例99的化合物和参考实例92的化合物(异构体A)通过与实例70中步骤8和实例613的步骤2中描述的那些相似的方法合成。

实例635的化合物由参考实例115和参考实例44的化合物在与实例70的步骤8中描述的方法相似的方法中合成。

实例636的化合物(异构体A和异构体B)通过分离实例595的化合物获得。

参考实例117的化合物(在下图中示出)使用参考实例92的化合物(异构体A)通过与实例268中步骤1至步骤2中描述的方法相似的方法合成。

[化学式298]

实例637的化合物由参考实例117的化合物通过与实例261中步骤1和实例613中步骤2中描述的那些相似的方法合成。

实例638的化合物由参考实例112的化合物(异构体B)和参考实例44的化合物在与实例70的步骤8中描述的方法相似的方法中合成。

实例639的化合物由实例201的步骤6中合成的化合物和参考实例116的化合物在与实例70的步骤8中描述的方法相似的方法中合成。

实例640的化合物由参考实例106的化合物和参考实例116的化合物在与实例70的步骤8中描述的方法相似的方法中合成。

实例641的化合物(异构体A和异构体B)通过分离实例587的化合物获得。

实例642的化合物由参考实例117的化合物通过与参考实例69和实例613中步骤2中描述的那些相似的方法合成。

实例643的化合物由参考实例117的化合物通过与参考实例637相似的方法合成。

参考实例118的化合物(在下图中示出)通过与实例267中步骤1相似的方法合成。

[化学式299]

实例644的化合物由参考实例118的化合物和参考实例43的化合物通过与实例70的步骤7至步骤8中描述的方法相似的方法合成。

实例645的化合物由参考实例118的化合物和参考实例92的化合物(异构体B)通过与实例100的步骤2至步骤3和实例613的步骤2中描述的那些相似的方法合成。

参考实例119的化合物(在下图中示出)使用参考实例92的化合物(异构体B)通过与实例268中步骤1至步骤2中描述的方法相似的方法合成。

[化学式300]

实例646的化合物由参考实例119的化合物通过与参考实例69和实例613中步骤2中描述的那些相似的方法合成。

实例647的化合物由参考实例119的化合物通过与实例261中步骤1和实例613中步骤2中描述的那些相似的方法合成。

实例648的化合物由实例169的步骤5中合成的化合物和参考实例109的化合物通过与实例70的步骤8中描述的方法相似的方法合成。

实例649的化合物由参考实例89的化合物通过与实例85的步骤2至步骤6和参考实例109中描述的那些相似的方法合成。

实例650的化合物由实例201中步骤6中合成的化合物和参考实例109的化合物通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

参考实例120的化合物(在下图中示出)通过与参考实例107的化合物中描述的方法相似的方法合成。

[化学式301]

实例651的化合物由参考实例120的化合物和参考实例44的化合物通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

实例652的化合物由参考实例117的化合物通过与参考实例69相似的方法合成。

通过与实例268和参考实例43中描述的那些相似的方法合成实例653的化合物。

实例654的化合物由实例652的化合物通过与实例613的步骤2中描述的方法相似的方法合成。

通过与参考实例82、实例159和参考实例44中描述的那些相似的方法合成实例655的化合物。

参考实例121的化合物(在下图中示出)由参考实例92的步骤3中合成的化合物通过与参考实例1的步骤1和步骤3以及实例613的步骤2中描述的那些相似的方法合成。

[化学式302]

在下图中描绘的方案下，由实例252的步骤8中合成的化合物和参考实例121的化合物合成实例656的化合物。

[化学式303]

在下图中描绘的方案下，由实例187中的步骤1中合成的化合物合成参考实例122的化合物(2-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑-6-甲酸)。

[化学式304]

实例657的化合物由参考实例122的化合物和参考实例43的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例658的化合物由参考实例122的化合物和参考实例1的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例659的化合物由参考实例122的化合物和参考实例24的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例660的化合物由参考实例122的化合物和参考实例92的化合物(异构体A)通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例661的化合物由参考实例122的化合物和参考实例44的化合物通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

参考实例123的化合物(在下图中示出)由实例100的步骤1中合成的化合物通过与参考实例122相似的方法合成。

[化学式305]

实例662的化合物由参考实例123的化合物和参考实例1的化合物通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

实例663的化合物由参考实例123的化合物和参考实例43的化合物通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

实例664的化合物由参考实例123的化合物和参考实例24的化合物通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

实例665的化合物由参考实例123的化合物和参考实例92的化合物(异构体B)通过与实例70中步骤8和实例613的步骤2中描述的那些相似的方法合成。

通过与实例268和参考实例43中描述的那些相似的方法合成实例666的化合物。

实例667的化合物由参考实例118的化合物和参考实例44的化合物通过与实例70的步骤7至步骤8中描述的那些相似的方法合成。

实例668的化合物由参考实例120的化合物和参考实例48的化合物通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

通过与实例268和参考实例43中描述的那些相似的方法合成实例669的化合物。

实例670的化合物由参考实例119的化合物通过与实例261中步骤1和实例613中步骤2中描述的那些相似的方法合成。

实例671的化合物由参考实例119的化合物通过与参考实例69和实例613中步骤2中描述的那些相似的方法合成。

实例672的化合物由参考实例119的化合物通过与参考实例69和实例613中步骤2中描述的那些相似的方法合成。

实例673的化合物由参考实例119的化合物通过与参考实例69和实例613中步骤2中描述的那些相似的方法合成。

通过与参考实例82、实例159和参考实例48中描述的那些相似的方法合成实例674的化合物。

实例675的化合物由参考实例122的化合物合成并且参考实例92的化合物(异构体B)通过与实例100中步骤3相似的方法合成。

实例676的化合物由实例660的化合物通过与实例613的步骤2中描述的方法相似的方法合成。

实例677的化合物由参考实例117的化合物通过与参考实例69相似的方法合成。

实例678的化合物由参考实例117的化合物和实例119的化合物通过与参考实例69和实例613中步骤2中描述的那些相似的方法合成。

实例679的化合物由实例254中步骤6中合成的化合物和参考实例92的化合物(异构体B)通过与实例70中步骤8和实例613中步骤2中描述的那些相似的方法合成。

参考实例124的化合物(在下图中示出)由实例252的步骤8中合成的化合物通过与参考实例122相似的方法合成。

[化学式306]

实例680的化合物由参考实例124的化合物和参考实例43的化合物通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

实例681的化合物由参考实例124的化合物和参考实例92的化合物(异构体A)通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

实例682的化合物由参考实例124的化合物和参考实例1的化合物通过与实例70中步骤8相似的方法合成。

实例683的化合物由参考实例99的化合物和参考实例92的化合物(异构体A)通过与实例100中步骤3和实例613的步骤2中描述的那些相似的方法合成。

在下表中，关于在实例291至实例683中合成的化合物，示出化学结构和仪器分析数据。

[表42]

[表43]

[表44]

[表45]

[表46]

[表47]

[表48]

[表49]

[表50]

[表51]

[表52]

[表53]

[表54]

[表55]

[表56]

[表57]

[表58]

[表59]

[表60]

[表61]

[表62]

[表63]

[表64]

[表65]

[表66]

[表67]

[表68]

[表69]

[表70]

[表71]

[表72]

[表73]

[表74]

[表75]

[表76]

[表77]

[表78]

[表79]

[表80]

[表81]

[表82]

[表83]

[表84]

[表85]

[表86]

[表87]

[表88]

测试实例1：人Nav1.7抑制活性评估

使用在其中人体Nav1.7和人体Navβ1亚基在HEK293A细胞中稳定表达的细胞系。在T175烧瓶中在37℃和5％CO

在25kHz的采样频率下获得电流响应，并且用3kHz低通滤波器去除噪声。保持电位是-100mV。漏泄电流的修正通过在测试脉冲之前施加-120mV的阶跃脉冲来进行。为了研究测试化合物的抑制作用，给予以下测试脉冲：即，在施加-10mV的去极化脉冲持续50毫秒后，将其固定在-120mV持续500毫秒；在其下使约30％-40％的通道失活的电位持续15秒，然后再固定在-120mV持续100毫秒，并且最终给予-10mV的去极化脉冲持续50毫秒。在测试化合物加入之前和之后给予测试脉冲。

测试化合物的抑制作用基于由第二去极化脉冲产生的内向电流的量来测定，并且50％抑制浓度(IC

具有小于1μM的IC

同时，除非另外指出，否则表中的“实例”是指每个实例中旨在生成的化合物；例如，实例1的评估结果示出实例1中旨在生成的化合物的评估结果。

测试实例2：人Nav1.5抑制活性评估

使用在其中人Nav1.5在HEK293细胞中稳定表达的细胞系。在T175烧瓶中在37℃和5％CO

在25kHz的采样频率下获得电流响应，并且用3kHz低通滤波器去除噪声。保持电位是-80mV。漏泄电流的修正通过在测试脉冲之前施加-100mV的阶跃脉冲来进行。为了研究测试化合物的人Nav1.5抑制效果，连续给予模拟心肌细胞的动作电位的测试脉冲20次。在测试化合物加入之前和之后给予测试脉冲。

测试化合物的抑制作用基于由第20次去极化脉冲产生的内向电流的量来测定，并且50％抑制浓度(IC

测试化合物的抑制作用的IC

具有小于1μM的IC

测试实例3：对急性疼痛的效果

将六周大的雄性ICR小鼠用于测试。测试化合物以1-10mg/kg口服施用，并且将小鼠在透明的观察笼习惯60分钟。在没有麻醉的情况下小鼠受到轻微约束，并且将20μL的80μg/mL(0.8％乙醇-盐水)辣椒素溶液皮下注射到小鼠的右后爪的跖面。将小鼠送回观察笼，并就在那之后，当反应时间为5分钟时，测量右后爪上发生的疼痛相关行为(舔舐、摇晃)的持续时间。

测试化合物的抑制率通过以下计算式来测定。

测试化合物抑制率(％)＝100×[1-(测试化合物施用组的响应时间/媒剂对照组的响应时间)]

测试化合物对急性疼痛的效果在下表99中示出。具有30％或更多的抑制率的化合物通过字母“A”来指示，并且具有20％或更多并且小于30％的抑制率的化合物通过字母“B”来指示，并且具有10％或更多但小于20％的抑制率的化合物通过字母“C”来指示。

测试实例4：对神经性疼痛的效果

将五周大的雄性ICR小鼠用于测试。切开皮肤和肌肉以使第六腰椎骨在异氟醚麻醉下暴露，并且去除右横突。将L5脊神经与周围组织分离以切断，并且然后缝合切口部位。

通过参照Chaplan SR等人的方法(J Neurosci Methods[神经科学方法杂志]1994,53:55-63)使用von Frey细丝(0.008g、0.02g、0.04g、0.07g、0.16g、0.4g和0.6g)测定跖面的50％痛阈。首先，将小鼠置于带有格状支架的测量箱内，并且使其习惯直至动物安定下来；将0.07g的细丝抵靠跖面压制约3秒。如果观察到退缩行为，使用具有低一级刺激强度的细丝来施加刺激，并且相反地，如果没有检测到退缩行为，使用具有高一级刺激强度的细丝来施加刺激。通过重复这一操作，在逃避行为的变化存在或不存在变化之前和之后2次开始，记录总共6次的结果，以使用下式计算50％痛阈。

50％痛阈(g)＝(10

Xf是在最后刺激中使用的细丝的刺激强度的值(log值)，κ是源自于退缩行为存在/不存在6次的模式的值，并且δ是在所使用的细丝之间的刺激强度的差值(log值)(在此0.365)。

将显示出在术前0.16g或更多以及在术后1周后0.08g或更少的受影响的肢体跖面的50％痛阈的动物用作异常性疼痛养成动物用于评估测试物质。

本发明化合物中的每一种，例如实例70、实例103的异构体A、实例134的异构体A、实例161A的异构体A、实例288、和实例290，在单剂口服10mg/kg或更少的剂量时增加所述50％痛阈，并且显示出抗异常性疼痛效果。

[表89]

[表90]

[表91]

[表92]

[表93]

[表94]

[表95]

[表96]

[表97]

[表98]

[表99]

[工业实用性]

本发明的由通式(I)或通式(I-E2)表示的杂原子酰胺衍生物或其盐具有强的Nav1.7抑制效果和较低的Nav1.5抑制效果，所以其作为用于与Nav1.7相关联的各种疾病的治疗剂和/或预防药的活性成分是有用的，较少担心对源自于Nav1.5的副作用。例如，本发明的杂原子酰胺衍生物或其盐作为用于各种具有疼痛的疾病的镇痛剂是有用的。

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该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
专利发明人：赤星一诚;住川荣健;古田贞由;福岛圭一郎;今津拓也;古高凉太;
专利申请人：科研制药株式会社;

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