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抗-MET抗体及其使用方法

文献发布时间：2023-06-19 11:59:12

相关申请

本申请为2016年3月15日提交的、发明名称为“抗-MET抗体及其使用方法”、申请号为201680028538.0的中国发明专利申请的分案申请。

本发明申请主张2015年3月16日提交的美国临时专利申请No.62/133,789和2015年4月17日提交的美国临时专利申请No.62/149,465的权益，以上每篇专利以其全部内容作为参考并入本文。

对电子提交的序列表的引用

本发明申请作为参考引入了作为标题为“Sequence_Listing_12638_125_228.txt”的文本文件与本发明申请一起提交的序列表，该文本文件于2016年3月7日生成并且大小为153,511字节。

1.技术领域

本文提供了涉及特异性结合至受体酪氨酸激酶MET并调节MET的表达和/或活性以用于控制、治疗或预防病症，如癌症的抗体的组合物、方法和使用。

2.发明背景

肝细胞生长因子(HGF)受体MET(也称为HGFR、c-MET)是由MET基因编码的单次跨膜(single-pass)受体酪氨酸激酶。MET酪氨酸激酶是杂二聚体，其包含通过二硫键连接至跨膜β-亚基的胞外α-亚基以及胞内蛋白酪氨酸激酶域(参见，例如， Giordano等人,Nature,1989,339:155-156)。MET的胞外区组织成3个功能区。Sema域还存在于导向蛋白和丛状蛋白中，其覆盖了约500氨基酸的保存序列。它对配体结合和受体二聚化是必需的。PSI域(对于丛状蛋白、导向蛋白和整合素中存在的域)覆盖了从N-末端开始的随后约50个残基。四个IPT(对于丛状蛋白和转录因子所共有的免疫球蛋白-样折叠)域将PSI域连接至跨膜螺旋。MET胞内部分具有了5个关键丝氨酸/酪氨酸残基(Ser975、Tyr1234、Tyr1235、Tyr1349和Tyr1356)，这些残基调控其酶活力或者形成接合体和信号转导蛋白的停泊位点(参见，例如，Trusolino和Comoglio,Nat.Rev. Cancer,2002,2:289-300；Kong-Beltran等人,Cancer Cell,2004,6:75-84；Trusolino等人, Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,2010,11:834-848)。

已克隆了编码MET激酶的人MET基因，如Cooper等人，Nature,1984,311:29-33 所述。一旦配体HGF结合，通过催化酪氨酸残基Tyr1234和Tyr1235的受体二聚化和转磷酸化作用激活MET激酶。C末端尾中Tyr1349和Tyr1356的后续磷酸化作用提供了信号转导接合体和转导蛋白募集的停泊位点。当与丛状蛋白寡聚时，还可以通过导向蛋白以不依赖于HGF的方式激活MET，从而导致MET下游效应因子的刺激。已表明MAPK (包括ERK1/2、JNK和p38)、PI3K-AKT、STAT和NF-κB信号通路的成员是MET信号转导的下游信号转导蛋白(参见，例如，Ponzetto等人,Cell,1994,77:261-271；Trusolino 等人,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,2010,11:834-848)。

对于胚胎形态发生中的多个事件，需要MET功能。功能丧失研究表明MET信号转导支持肝细胞和胎盘滋养母细胞的生长和存活以及神经系统的正确分线(wiring)。此外，MET信号转导在创伤愈合以及肝和肾再生方面起到重要作用(参见，例如，Trusolino 等人,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,2010,11:834-848)。

由于过表达、突变或自分泌配体生产，异常MET激活已涉及一些癌症。研究表明异常MET信号转导不仅对肿瘤生长，而且对肿瘤转移是重要的。

需要调节MET的疗法以控制、治疗或预防涉及MET和/或异常MET活性(例如， MET信号转导)或异常MET表达的病况。

3.发明概述

在一个方面，本文提供了抗体(例如，单克隆抗体)，其包括其抗原结合片段，所述抗原结合片段特异性结合至MET，如人MET的胞外域(ECD)。在具体的方面，这些特异性结合至人MET的ECD(例如，人MET-ECD的Sema/PSI域)的抗-MET抗体与作为IgG

在一个方面，本文提供了结合至人MET的Sema/PSI域的单克隆抗体或其抗原-结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段：

(a)抑制细胞中MET的活性，如通过MET磷酸化的抑制所确定的；

(b)引起细胞中MET降解；和

(c)抑制肿瘤细胞增殖或肿瘤生长；和

其中与作为IgG

在某些方面，所述抗体或其抗原结合片段包含：(a)轻链可变区(VL)，其包含如表1中所列的抗体Ab235-Ab237、Ab239或Ab241-Ab255中任一个的VL互补决定区1 (CDR1)、VLCDR2和VL CDR3；和(b)重链可变区(VH)，其包含如表2中所列的抗体Ab235-Ab237、Ab239或Ab241-Ab255中任一个的VH互补决定区1(CDR1)、VH CDR2和VH CDR3。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3分别包含SEQ ID NO：1、2和3的氨基酸序列，并且所述抗体或其抗原结合片段的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3分别包含SEQ ID NO：4、5和6的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3分别包含SEQ ID NO：7、8和9的氨基酸序列，并且所述抗体或其抗原结合片段的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3分别包含SEQ ID NO：10、11和12的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3分别包含SEQ ID NO：13、14和15的氨基酸序列，并且所述抗体或其抗原结合片段的 VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3分别包含SEQ ID NO：16、17和18的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3分别包含SEQ ID NO：25、26和27的氨基酸序列，并且所述抗体或其抗原结合片段的 VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3分别包含SEQ ID NO：28、17和29的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3分别包含SEQ ID NO：72、14和15的氨基酸序列，并且所述抗体或其抗原结合片段的 VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3分别包含SEQ ID NO：16、73和18的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含：

(i)VL CDR1，其包含SASSSVX

(ii)VL CDR2，其包含DTX

(iii)VL CDR3，其包含QQWSX

(b)VH，其包含：

(i)VH CDR1，其包含X

(ii)VH CDR2，其包含EILPGSDX

(iii)VH CDR3，其包含PSTX

在某些实施方式中，该抗体或其抗原结合片段包含VL，所述VL包含 MGWSCIILFLVATATGVHSQIVLTQSPAIMSX

在某些实施方式中，该抗体或其抗原结合片段包含VL，所述VL包含 QIVLTQSPAIMSX

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含 QX

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含

MGWSCIILFLVATATGVHSQIVLTQSPAIMSX

(b)VH，其包含

在某些实施方式中，该抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，所述VL包含

QIVLTQSPAIMSX

(b)VH，其包含

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含SEQ ID NO： 57的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ ID NO： 66的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：57的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：66的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含SEQ ID NO： 58的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ ID NO： 67的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：58的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：67的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含：

(i)VL CDR1，其包含SEQ ID NO：13或72的氨基酸序列；

ii)VL CDR2，其包含SEQ ID NO：14的氨基酸序列；

(iii)VL CDR3，其包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含：

(i)VH CDR1，其包含SEQ ID NO：16、28或DX

(ii)VH CDR2，其包含SEQ ID NO：17或46或SISSDGGGTYYRDSVKGX

(iii)VH CDR3，其包含SEQ ID NO：18或29或 EX

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含：

(i)VL CDR1，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；

(ii)VL CDR2，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；

(iii)VL CDR3，其包含SEQ ID NO：27的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含：(i)VH CDR1，其包含SEQ ID NO：16、28或DX

(ii)VH CDR2，其包含SEQ ID NO：17或46或SISSDGGGTYYRDSVKGX

(iii)VH CDR3，其包含SEQ ID NO：18或29或 EX

在某些实施方式中，该抗体或其抗原结合片段包含VL，所述VL包含 DIQMTQSPX

在某些实施方式中，该抗体或其抗原结合片段包含VH，所述VH包含 EVQLVESGGGLVQPGX

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含

DIQMTQSPX

(b)VH，其包含

EVQLVESGGGLVQPGX

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含SEQ ID NO： 59的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含SEQ ID NO： 52的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含SEQ ID NO： 53的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含SEQ ID NO： 54的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含SEQ ID NO： 55的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含SEQ ID NO： 56的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含SEQ ID NO： 61的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ ID NO：68的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ ID NO： 63的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ ID NO： 64的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ ID NO： 65的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ ID NO： 70的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：59的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：68的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：52的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：63的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：53的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：63的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：54的氨基酸序列；和

(a)VH，其包含SEQ ID NO：63的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：55的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：63的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：56的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：63的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：52的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：64的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：53的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：64的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：54的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：64的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：55的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：64的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：56的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：64的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：52的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：65的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：53的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：65的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：54的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：65的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：55的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：65的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：56的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：65的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：61的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：70的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合至人MET和猴MET，但不结合至小鼠MET或狗MET。在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合至人MET和猴MET的Sema域，但不结合至小鼠MET或狗MET的SEMA域。

在某些实施方式中，MET活性的抑制发生在SNU-5细胞、A549细胞和/或Hop92 细胞中。在某些实施方式中，SNU-5细胞中MET活性抑制的IC

在某些实施方式中，在MET氨基酸残基Tyr1234和/或Tyr1235处确定MET磷酸化。

在某些实施方式中，在SNU-5细胞、A549细胞、U87MG细胞、H596细胞、Hop92 细胞或在肿瘤细胞中发生MET降解的诱导。在某些实施方式中，MET降解的诱导发生在表达在人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中包含一个或多个突变，例如，缺失的MET的细胞中。在某些实施方式中，MET降解的诱导发生在具有扩增的MET的细胞中。在某些实施方式中，SNU-5细胞中MET降解的最大诱导百分比为至少约10％、20％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、 85％、90％、95％或100％。在某些实施方式中，在SNU-5细胞中IgG

在某些实施方式中，在SNU-5肿瘤细胞、EBC-1肿瘤细胞、U87MG肿瘤细胞、A549 肿瘤细胞和/或H596肿瘤细胞中发生肿瘤细胞增殖的抑制。在某些实施方式中，肿瘤细胞增殖的抑制发生在表达在人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010) 中包含一个或多个突变，例如，缺失的MET的细胞中。在某些实施方式中，肿瘤细胞增殖的抑制发生在具有扩增的MET的细胞中。在某些实施方式中，SNU-5肿瘤细胞增殖抑制的最大抑制百分比为至少约10％、20％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、 65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。在某些实施方式中，IgG

在某些实施方式中，所述肿瘤生长是U87异种移植肿瘤模型、SNU15异种移植肿瘤模型或U87MG正位肿瘤模型。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段抑制细胞上MET和肝细胞生长因子(HGF)之间的相互作用。在某些实施方式中，所述细胞是A549细胞。在某些实施方式中，A549细胞上MET和HGF之间相互作用的抑制的IC

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段引起细胞中MET的泛素化。在某些实施方式中，所述细胞是A549细胞。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段抑制细胞中的MET信号转导。在某些实施方式中，所述细胞是A549细胞。在某些实施方式中，所述MET信号转导是 HGF-依赖的。在某些实施方式中，所述MET信号转导是不依赖于HGF的。在某些实施方式中，将MET信号转导的抑制鉴别为AKT和/或MET磷酸化的抑制。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段抑制HGF-引起的内皮间充质转化(EMT)。在某些实施方式中，通过DU145细胞分散确定HGF-引起的EMT的抑制。在某些实施方式中，所述DU145细胞分散的IC

在某些实施方式中，与所述抗体的IgG

本文还提供了结合至MET的Sema/PSI域的单克隆抗体或其抗原-结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)轻链可变区(VL)，其包含如表1中所列的抗体Ab235-Ab255中任一个的VL 互补决定区1(CDR1)、VL CDR2和VL CDR3；和

(b)重链可变区(VH)，其包含如表2中所列的抗体Ab235-Ab255中任一个的VH 互补决定区1(CDR1)、VH CDR2和VH CDR3。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3分别包含SEQ ID NO：1、2和3的氨基酸序列，并且所述抗体或其抗原结合片段的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3分别包含SEQ ID NO：265、5和6的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3分别包含SEQ ID NO：7、8和9的氨基酸序列，并且所述抗体或其抗原结合片段的VH CDR1、VHCDR2和VH CDR3分别包含SEQ ID NO：266、11和12的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3分别包含SEQ ID NO：19、20和21的氨基酸序列，并且所述抗体或其抗原结合片段的 VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3分别包含SEQ ID NO：267、23和24的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3分别包含SEQ ID NO：25、26和27的氨基酸序列，并且所述抗体或其抗原结合片段的 VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3分别包含SEQ ID NO：28、73和29的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3分别包含SEQ ID NO：30、31和32的氨基酸序列，并且所述抗体或其抗原结合片段的 VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3分别包含SEQ ID NO：33、34和35的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含：

(i)VL CDR1，其包含SEQ ID NO：13或72的氨基酸序列；

(ii)VL CDR2，其包含SEQ ID NO：14的氨基酸序列；

(iii)VL CDR3，其包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含：

(i)VH CDR1，其包含SEQ ID NO：16、28或DX

(ii)VH CDR2，其包含SEQ ID NO：17或46或SISSDGGGTYYRDSVKGX

(iii)VH CDR3，其包含SEQ ID NO：18或29或 EX

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含：

(i)VL CDR1，其包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列；

(ii)VL CDR2，其包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列；

(iii)VL CDR3，其包含SEQ ID NO：27的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含：

(i)VH CDR1，其包含SEQ ID NO：16、28或DX

(ii)VH CDR2，其包含SEQ ID NO：17或46或SISSDGGGTYYRDSVKGX

(iii)VH CDR3，其包含SEQ ID NO：18或29或 EX

在某些实施方式中，该抗体或其抗原结合片段包含VL，所述VL包含 DIQMTQSPX

在某些实施方式中，该抗体或其抗原结合片段包含VH，所述VH包含 EVQLVESGGGLVQPGX

在某些实施方式中，该抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，所述VL包含

DIQMTQSPX

(b)VH，其包含

EVQLVESGGGLVQPGX

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含SEQ ID NO： 59的氨基酸序列。

在某些实施方式中，抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含SEQ ID NO：52的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含SEQ ID NO： 53的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含SEQ ID NO： 54的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含SEQ ID NO： 55的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含SEQ ID NO： 56的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含SEQ ID NO： 61的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ ID NO： 68的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ ID NO： 63的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ ID NO： 64的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ ID NO： 65的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ ID NO： 70的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：59的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：68的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：52的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：63的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：53的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：64的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：54的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：63的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：55的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：63的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：56的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：63的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：52的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：64的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：53的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：64的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：54的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：64的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：55的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：64的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：56的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：64的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：52的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：65的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：53的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：65的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：54的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：65的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：55的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：65的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：56的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：65的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：61的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：70的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含：

(i)VL CDR1，其包含SASSSVX

(ii)VL CDR2，其包含DTX

(iii)VL CDR3，其包含QQWSX

(b)VH，其包含：

(i)VH CDR1，其包含X

(ii)VH CDR2，其包含EILPGSDX

(iii)VH CDR3，其包含PSTX

在某些实施方式中，该抗体或其抗原结合片段包含VL，所述VL包含 MGWSCIILFLVATATGVHSQIVLTQSPAIMSX

在某些实施方式中，该抗体或其抗原结合片段包含VL，所述VL包含 QIVLTQSPAIMSX

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含 QX

在某些实施方式中，该抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含

MGWSCIILFLVATATGVHSQIVLTQSPAIMSX

(b)VH，其包含

在某些实施方式中，该抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，所述VL包含

QIVLTQSPAIMSX

(b)VH，其包含

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含SEQ ID NO： 57的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ ID NO： 66的氨基酸序列。

在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：57的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：66的氨基酸序列。

在某些实施方式中，该抗体或其抗原结合片段包含：VL，其包含SEQ ID NO：58 的氨基酸序列。

在某些实施方式中，该抗体或其抗原结合片段包含：VH，其包含SEQ ID NO：67 的氨基酸序列。

在某些实施方式中，该抗体或其抗原结合片段包含：

(a)VL，其包含SEQ ID NO：58的氨基酸序列；和

(b)VH，其包含SEQ ID NO：67的氨基酸序列。

本文还提供了结合至MET的Sema域的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)轻链可变区(VL)，其包含如表5中所列的抗体Ab235-Ab255中任一个的VL 互补决定区1(CDR1)、VL CDR2和VL CDR3；和

(b)重链可变区(VH)，其包含如表6中所列的抗体Ab235-Ab255中任一个的VH 互补决定区1(CDR1)、VH CDR2和VH CDR3。

本文还提供了结合至MET的Sema域的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：

(a)轻链可变区(VL)，其包含如表7中所列的抗体Ab235-Ab255中任一个的VL 互补决定区1(CDR1)、VL CDR2和VL CDR3；和

(b)重链可变区(VH)，其包含如表8中所列的抗体Ab235-Ab255中任一个的VH 互补决定区1(CDR1)、VH CDR2和VH CDR3。

在某些实施方式中，本文所提供的抗体或其抗原结合片段抑制转移。

在某些实施方式中，本文所提供的抗体或其抗原结合片段包含人IgG

在某些实施方式中，本文所提供的抗体或其抗原结合片段是嵌合抗体或人源化抗体。在某些方面，所述人源化抗体是去免疫化抗体或复合人抗体。

在某些实施方式中，本文所提供的抗体或其抗原结合片段是双重特异性抗体或其抗原结合片段。

在某些实施方式中，本文所提供的抗体或其抗原结合片段融合至异源多肽。

在某些实施方式中，本文所提供的抗体或其抗原结合片段缀合至试剂。在某些实施方式中，所述试剂适合于成象和疗法。在某些实施方式中，所述试剂是放射性同位素、量子点或其他纳米颗粒。在某些实施方式中，所述试剂是毒素。在某些实施方式中，所述毒素是相思豆毒蛋白、蓖麻毒素A、假单胞菌外毒素、霍乱毒素或白喉毒素。

本文还提供了包含治疗有效量的本文所提供的抗体或抗原-结合片段的组合物。在某些实施方式中，所述组合物还包含药物可用的载体。

本文还提供了包含编码本文所提供的抗体的VH链区、VL链区或者VL链区和VH 链区两者的核苷酸序列的多核苷酸。

本文还提供了包含编码本文所提供的抗体的重链、轻链或重链和轻链两者的核苷酸序列的多核苷酸。在某些实施方式中，所述多核苷酸可操作性地连接至启动子。

本文还提供了包含下列的多核苷酸群体：

(i)包含编码本文所提供的抗体的VH或重链的核苷酸序列的第一多核苷酸，和

(ii)包含编码本文所提供的抗体的VL或轻链的核苷酸序列的第二多肽。在某些实施方式中，所述第一多核苷酸可操作性地连接至第一启动子，并且第二多核苷酸可操作性地连接至第二启动子。

本文还提供了包含本文所提供的多核苷酸的载体。

本文还提供了包含下列的载体群体：

(i)包含编码本文所提供的抗体的VH或重链的核苷酸序列的第一载体，和

(ii)包含编码本文所提供的抗体的VL或轻链的核苷酸序列的第二载体。

本文还提供了包含下列的载体群体：

(i)包含编码本文所提供的抗体的VH或重链的核苷酸序列的第一载体，和

(ii)包含编码本文所提供的抗体的VL或轻链的核苷酸序列的第二载体。

本文还提供了包含本文所提供的多核苷酸的细胞。

本文还提供了包含本文所提供的多核苷酸群体的细胞。

本文还提供了包含本文所提供的载体的细胞。

本文还提供了产生本文所提供的抗体或抗原-结合片段的分离的细胞。

本文还提供了包含下列的细胞群体

(i)第一宿主细胞，其包含含有编码本文所提供的抗体的VH或重链的核苷酸序列的多核苷酸，和

(ii)第二宿主细胞，其包含含有编码本文所提供的抗体的VL或轻链的核苷酸序列的多核苷酸。

本文还提供了包含下列的细胞群体

(i)第一宿主细胞，其包含含有可操作性地连接至第一启动子的编码本文所提供的抗体的VH或重链的核苷酸序列的多核苷酸，和

(ii)第二宿主细胞，其包含含有编码本文所提供的抗体的VL或轻链的核苷酸序列的多核苷酸。

本文还提供了试剂盒，其包含本文所提供的抗体或抗原-结合片段。

本文还提供了控制、保护抵抗或治疗受试者中癌症的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文所提供的抗体或抗原-结合片段。在某些实施方式中，所述癌症是结直肠癌、胃癌、肺癌、黑素瘤、葡萄膜黑素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、脑癌、肝癌、肾癌、头颈癌、甲状腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、口腔癌、肌肉癌、骨癌、神经胶质瘤或淋巴癌。在某些实施方式中，所述癌症包含表达MET的癌细胞。在某些实施方式中，所述癌症包含表达EGFR的癌细胞。在某些实施方式中，所述癌症包含表达在人MET基因的外显子14(编码，例如， Leu964-Asp1010)中包含一个或多个突变，例如，缺失的MET的癌细胞。在具体的实施方式中，人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中的一个或多个突变赋予了降低的HGF-引起的受体降解。在具体的实施方式中，人MET基因的外显子 14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中的一个或多个突变突变或移除了Tyr1003位点。在某些实施方式中，所述癌症包含表达扩增的MET的癌细胞。在某些实施方式中，所述癌症是非小细胞肺癌(例如，肺腺癌)。在某些实施方式中，所述癌症是脑神经胶质瘤。在某些实施方式中，所述癌症是胃癌。

本文还提供了控制、保护抵抗或治疗受试者中癌症的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文提供的组合物。在某些实施方式中，所述癌症是结直肠癌、胃癌、肺癌、黑素瘤、葡萄膜黑素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、脑癌、肝癌、肾癌、头颈癌、甲状腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、口腔癌、肌肉癌、骨癌、神经胶质瘤或淋巴癌。在某些实施方式中，所述癌症包含表达MET的癌细胞。在某些实施方式中，所述癌症包含表达EGFR的癌细胞。在某些实施方式中，所述癌症包含表达在人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中包含一个或多个突变，例如，缺失的MET的癌细胞。在具体的实施方式中，人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中的一个或多个突变赋予了降低的HGF-引起的受体降解。在具体的实施方式中，人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010) 中的一个或多个突变突变或移除了Tyr1003位点。在某些实施方式中，所述癌症包含表达扩增的MET的癌细胞。在某些实施方式中，所述癌症是非小细胞肺癌(例如，肺腺癌)。在某些实施方式中，所述癌症是脑神经胶质瘤。在某些实施方式中，所述癌症是胃癌。

本文还提供了控制、预防、保护抵抗或治疗受试者中转移的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文所提供的抗体或抗原-结合片段。

本文还提供了控制、预防、保护抵抗或治疗受试者中转移的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文所提供的组合物。

在某些实施方式中，根据本文所提供的方法治疗的受试者表达在人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中包含一个或多个突变的MET。在具体的实施方式中，人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中的一个或多个突变赋予了降低的HGF-引起的受体降解。在具体的实施方式中，人MET基因的外显子 14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中的一个或多个突变突变或移除了Tyr1003位点。在某些实施方式中，根据本文所提供的方法治疗的受试者表达在MET氨基酸残基 Thr1010处包含异亮氨酸氨基酸取代的MET蛋白。在某些实施方式中，根据本文所提供的方法治疗的受试者患有癌症，或正在用抗癌治疗剂治疗癌症。

在某些实施方式中，所述癌症包含表达MET的癌细胞。在某些实施方式中，所述癌症包含表达EGFR的癌细胞。

在某些实施方式中，本文所提供的方法还包括向患者施用另一种试剂。在某些实施方式中，所述试剂是化疗剂。

本文还提供了制备特异性结合至人MET的Sema域的抗体或其抗原-结合片段的方法，其包括培养本文所提供的细胞以表达所述抗体或抗原-结合片段。

本文还提供了制备特异性结合至人MET的Sema域的抗体或其抗原-结合片段的方法，其包括表达本文所提供的多核苷酸。

4.附图说明

图1显示了人MET ECD的示例性氨基酸序列，其中氨基酸残基1-24包含信号序列。

图2显示了来自与对照载体(1)、HGF(2)或存在Ab237情况下的HGF(3)、克唑替尼(Crizotinib)(4)或对照嵌合IgG

图3A显示了如通过免疫印迹分析所确定的，与Ab235、Ab236、Ab237、Ab238、 Ab239或与对照嵌合IgG

图4A显示了在用PBS腹膜内注射两次后的第4天，U87MG皮下肿瘤模型的肿瘤样品中MET水平的免疫组织化学。图4B显示了在用对照嵌合IgG

图5显示了如通过免疫印迹法对与抗-MET抗体免疫沉淀的蛋白裂解液上的泛素所确定的，在与对照嵌合IgG

图6A显示了通过Ab235(三角形，尖头朝上)、Ab236(正方形)、Ab237(三角形，尖头朝下)、Ab238(菱形)、Ab239(垂线)或对照(x)处理，在不存在HGF的情况下U87MG细胞的增殖。图6B显示了在肿瘤植入后的指定天数(例如，第28、31、35、 42和49天)，通过对照嵌合IgG

图7A显示了通过对照(“媒介物”，短划线，实心圆)、对照嵌合IgG

图8A显示了用对照嵌合IgG

图9A显示了用对照嵌合IgG

图10A显示了在U87异种移植小鼠模型中在肿瘤植入后的指定天数，用PBS(实心圆形)、对照嵌合IgG

图11A显示了在SNU5异种移植小鼠模型中，在肿瘤植入后的指定天数以指定抗体剂量，用PBS(实心圆形)、对照嵌合IgG

图12A显示抗-MET抗体表明对MET脱落无影响。用PMA、HGF或抗-MET抗体处理A549细胞24小时。在培育结束时，收集细胞培养基并使用抗MET-ECD的捕获和检测抗体通过ELISA测量sMET-ECD水平。图12B显示抗-MET抗体引起MET泛素化。用1nM HGF或者1nM抗-MET抗体处理A549细胞15分钟。用抗泛素抗体缀合的琼脂糖(Santa Cruz)免疫沉淀并用抗-MET抗体(Cell Signaling Technology)免疫印迹细胞裂解液。用抗-MET抗体免疫印迹来自相同样品的总细胞裂解液以显示总MET蛋白水平。

图13A显示在具有外显子14缺失突变的细胞中抗-MET抗体引起MET降解。将具有MET外显子14突变的H596细胞与1nM HGF或者1nM抗体培育24小时。通过ELISA 检测MET蛋白水平。图13B显示抗-MET抗体抑制具有外显子14缺失突变的细胞的增殖。使H596细胞血清饥饿并在存在HGF的情况下用指定抗体处理5天，然后通过 CellTiter-Glo测量细胞增殖。

图14显示克唑替尼(Crizotinib)部分抑制抗-MET抗体引起的MET降解。将A549 细胞与1μM克唑替尼(Crizotinib)预培育1小时或不预培育。然后，用1nM HGF或者 1nM抗体处理细胞24小时，随后通过ELISA定量MET蛋白水平。

5.发明详述

在一个方面，本文提供了抗体(例如，单克隆抗体)及其抗原结合片段，其特异性结合至MET多肽(例如，人MET的ECD)并且调节MET活性(例如，MET信号) 和/或MET表达。本文所提供的抗体显示在MET已涉及肿瘤生长的临床前模型中有效抑制肿瘤生长。在某些方面，本文提供了调节配体-依赖性MET活性的抗体。在某些方面，本文提供了调节MET-增强(例如，不依赖于配体)的MET活性的抗体。在具体的实施方式中，与作为IgG

如本文所使用的，术语“c-Met”或“MET”或“MET受体”或“MET多肽”表示MET受体酪氨酸激酶蛋白，如Park等人,1987,Proc.Natl.Sci.,84:6379-6383和Trusolino等人,2010,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,11:834-848中所述。GenBank

5.1抗体

在具体的方面，本文提供了特异性结合至人MET的胞外域(ECD)(例如，人MET 的Sema/PSI域，例如，Sema域)并且调节MET表达和/或MET活性的抗体(例如，单克隆抗体，如嵌合或人源化，例如，复合人抗体)。在某些方面，本文提供了结合至人MET的Sema/PSI域的抗体。在某些方面，本文提供了结合至人MET的Sema域的抗体。在某些方面，本文提供了结合至人MET的一个或多个氨基酸残基Q328、R331、 S336、L337和N338的抗体。在某些方面，所述抗体调节配体-依赖性MET活性。在某些方面，所述抗体调节MET-增强(例如，独立于配体)的MET活性。在某些实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段抑制细胞中MET活性(例如，配体- 依赖性MET活性和/或MET-增强(例如，独立于配体)的MET活性)，例如，如通过 MET磷酸化的抑制、细胞增殖和/或细胞分散所确定的。在某些实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段抑制结合至MET受体的MET配体(例如，肝细胞生长因子(HGF))。在某些实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段引起 MET受体降解。在某些实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段引起 MET受体的HGF-引起的受体降解，所述MET受体在人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中包含一个或多个突变，例如，缺失。在某些实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段阻断结合至MET受体的MET配体(例如，肝细胞生长因子(HGF))并引起MET受体降解。在某些实施方式中，与作为IgG

如本文所使用的并且除非另作说明，否则术语“约”或“大约”表示在给定值或范围的正或负10％内。在其中需要整数的情况下，该术语表示给定值或范围的正或负10％内，并向上或向下圆整至最近的整数。

如本文所用的，术语“抗体”和“免疫球蛋白”和“Ig”是技术术语并且在本文中可互换使用，并且是指具有特异性结合抗原的抗原结合位点的分子。

抗体可以包含(例如)重组产生的单克隆抗体、单特异性抗体、多重特异性抗体(包括双重特异性抗体)、人抗体、人源化抗体，如复合人抗体或去免疫化抗体、鼠科抗体 (例如，小鼠或大鼠抗体)、嵌合抗体、合成抗体和包含两个重链和两个轻链分子的四聚体抗体。在具体的实施方式中，抗体可以包括(但不限于)抗体轻链单体、抗体重链单体、抗体轻链二聚体、抗体重链二聚体、抗体轻链-抗体重链对、胞内抗体、异缀合抗体、单域抗体和一价抗体。在具体的实施方式中，抗体可以包括抗原结合片段或表位结合片段，如(但不限于)单链抗体或单链Fv(scFv)(例如，包括单特异性、双重特异性等)、骆驼化抗体、亲和体(affybody)、Fab片段、F(ab')片段、F(ab')2片段和二硫键-连接的Fv(sdFv)。在某些实施方式中，本文所述的抗体表示多克隆抗体群体。

抗体可以是任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、任何种类(例如，IgG

如本文所使用的，“抗原”是含有抗体可以特异地结合的表位的部分或分子。照此，抗体还特异地结合抗原。在具体的实施方式中，本文所述的抗体结合的抗原是人MET或其片段，例如，人MET的胞外域。在另一种具体的实施方式中，本文所述的抗体结合的抗原是人MET的Sema/PSI域。人MET的Sema/PSI域是指包含SEMA和PSI域的多肽。示例性Sema/PSI域对应于图1中提供的人MET序列的氨基酸25至562。

如本文所用的，“表位”是技术术语并且是指抗体可以特异性结合的抗原的局部化区域。表位可以是直链表位或者具有构象、非直链或不连续的表位。就多肽抗原而言，例如，表位可以是多肽的邻接氨基酸(“直链”表位)或者表位可以包含来自所述多肽的两个或更多个非邻接区的氨基酸(“具有构象”、“非直链”或“不连续”的表位)。本领域技术人员将理解一般地，直链表位可以或可以不依赖于二级、三级或四级结构。例如，在一些实施方式中，本文所述的抗-MET抗体结合至一组氨基酸，而不考虑它们是否在天然立体蛋白质结构中折叠。在其他实施方式中，本文所述的抗-MET抗体不识别构成表位的单个氨基酸残基，并且需要具体的构象(例如，弯曲、扭转、转角或折叠)以识别和结合表位。

如本文所用的，术语“免疫特异性结合”、“免疫特异性识别”、“特异性结合”和“特异性识别”在抗体的背景下是类似术语并且是指与抗原/表位结合的分子，因为这种结合是本领域技术人员所理解的。例如，特异性结合至抗原的分子可以结合至其他肽或多肽，但通常具有较低的亲和力，如通过(例如)免疫测定、表面等离子共振测定，例如，Biacore

如本文所用的，术语“单克隆抗体”是熟知的技术术语，它是指得自均一或基本均一抗体的群体的抗体。术语“单克隆”不限于用于制备抗体的任何具体方法。通常，单克隆抗体的群体可以通过细胞、细胞群体或细胞系产生。在具体的实施方式中，如本文所使用的“单克隆抗体”是通过单一细胞或细胞系产生的抗体，其中所述抗体免疫特异性结合至MET表位(例如，人MET的胞外域的表位)，如(例如)通过ELISA或者本领域中或本文提供的实施例中已知的其他抗原-结合测定或竞争性结合测定所确定的。在具体的实施方式中，单克隆抗体可以是嵌合抗体或人源化抗体。在具体的实施方式中，单克隆抗体可以是复合人抗体。在具体的实施方式中，单克隆抗体可以是去免疫化抗体。在某些实施方式中，单克隆抗体是一价抗体或多价(例如，二价)抗体。在具体的实施方式中，单克隆抗体是单特异性或多重特异性抗体(例如，双重特异性抗体)。

如本文所用的，术语“多克隆抗体”是指包括免疫特异性结合至抗原内相同和/或不同表位的多种不同抗体的抗体群体。

如本文所使用的，术语“可变区”或“可变域”是指抗体的一部分，一般为抗体轻链或重链的一部分，典型地在成熟重链中约氨基末端的110至120个氨基酸和在成熟轻链中约氨基末端的90至100个氨基酸。可变区包含框架区(FR)侧接的互补决定区(CDR)。通常，CDR和FR的空间取向如下所示，在N末端至C末端方向： FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。不希望受任何具体机制或理论的束缚，据信轻链和重链的CDR主要负责抗体与抗原的相互作用以及抗体对表位的特异性。在具体的实施方式中，本文所述的抗体的氨基酸位置的编号是根据EU索引，如Kabat等人.(1991)

在某些方面，可以根据以下方法确定抗体的CDR：(i)Kabat编号系统(Kabat等人.(1971)Ann.NY Acad.Sci.190:382-391和Kabat等人.(1991)

就Kabat编号系统而言，抗体重链分子内的CDR通常存在于氨基酸位置31至35，其可以任选地包含一个或两个其他氨基酸，然后是35(在Kabat编号方案中称为35A 和35B)(CDR1)、氨基酸位置50至65(CDR2)和氨基酸位置95至102(CDR3)。使用Kabat编号系统，抗体轻链分子内的CDR通常存在于氨基酸位置24至34(CDR1)、氨基酸位置50至56(CDR2)和氨基酸位置89至97(CDR3)。如本领域技术人员所熟知的，使用Kabat编号系统，由于FR和/或CDR的缩短或增长，抗体可变域的真实线性氨基酸序列可以含有较少或其他氨基酸，照此，氨基酸的Kabat编号不必需与其线性氨基酸编号相同。

本文所提供的抗体可以是任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、任何种类(例如，IgG

在具体的实施方式中，本文所提供的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含本文所述的抗体Ab235-Ab255中的任一个的VL区的CDR和VH区的CDR并且特异地结合MET。例如，本文提供了抗体及其抗原结合片段，其特异地结合MET并且包含下表9中的VL 域的CDR和下表10中的VH域的CDR。在具体的实施方式中，本文所提供的抗-MET 抗体或其抗原-结合片段包含本文所述的抗体Ab235-Ab255中的任一个的VL区和VH 区。例如，本文提供了抗体及其抗原结合片段，其特异地结合MET并且包含下表9中的VL域和下表10中的VH域。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含如本文所述的VL域，其中所述VL域不包含信号序列。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含如本文所述的VH域，其中所述VH域不包含信号序列。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含VL域和VH域，其中所述VL域不包含信号序列，并且其中所述VH域不包含信号序列。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含VL域，其中所述VL域包含信号序列。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含VH域，所述VH域中所述VH域包含信号序列。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含VL域和VH域，其中所述VL域包含信号序列，并且其中所述VH域包含信号序列。

在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQID NO：57的VL区和含有SEQ ID NO：66的VH区(例如，抗体Ab235)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：58的VL 区和含有SEQ IDNO：67的VH区(例如，抗体Ab236)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：59的VL区和含有SEQ ID NO：68的VH区(例如，抗体Ab237)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：60的VL区和含有SEQ ID NO：69的VH 区(例如，抗体Ab238)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：61的VL区和含有SEQ ID NO：70的VH区(例如，抗体Ab239)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：62的VL区和含有SEQ ID NO：71的VH区(例如，抗体Ab240)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO： 52的VL区和含有SEQ ID NO：63的VH区(例如，抗体Ab241)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：53的VL区和含有SEQ ID NO：63的VH区(例如，抗体Ab242)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：54的VL区和含有SEQ ID NO： 63的VH区(例如，抗体Ab243)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：55的VL区和含有SEQID NO：63的VH区(例如，抗体Ab244)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：56的VL区和含有SEQ ID NO：63的VH区(例如，抗体Ab246)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQID NO：52的VL区和含有SEQ ID NO：64的VH区(例如，抗体Ab246)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：53的VL 区和含有SEQ IDNO：64的VH区(例如，抗体Ab247)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：54的VL区和含有SEQ ID NO：64的VH区(例如，抗体Ab248)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：55的VL区和含有SEQ ID NO：64的VH 区(例如，抗体Ab249)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：56的VL区和含有SEQ ID NO：64的VH区(例如，抗体Ab250)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：52的VL区和含有SEQ ID NO：65的VH区(例如，抗体Ab251)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO： 53的VL区和含有SEQ ID NO：65的VH区(例如，抗体Ab252)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：54的VL区和含有SEQ ID NO：65的VH区(例如，抗体Ab253)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：55的VL区和含有SEQ ID NO： 65的VH区(例如，抗体Ab254)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：56的VL区和含有SEQID NO：65的VH区(例如，抗体Ab255)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQID NO：57的VL区(例如，抗体Ab235的VL区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗 -MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：58的VL区(例如，抗体Ab236 的VL区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：59的VL区(例如，抗体Ab237的VL区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：60的VL区(例如，抗体Ab238的VL区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：61的VL区(例如，抗体Ab239的VL区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ IDNO：62的VL区(例如，抗体Ab240的VL区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原- 结合片段包含含有SEQ ID NO：52的VL区(例如，抗体Ab241的VL区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：53的 VL区(例如，抗体Ab242的VL区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：54的VL区(例如，抗体Ab243的VL区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：55的VL区(例如，抗体Ab244的VL区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗 -MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ IDNO：56的VL区(例如，抗体Ab245 的VL区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：52的VL区(例如，抗体Ab246的VL区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：53的VL区(例如，抗体Ab247的VL区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：54的VL区(例如，抗体Ab248的VL区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：55的VL区(例如，抗体Ab249的VL区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原- 结合片段包含含有SEQ ID NO：56的VL区(例如，抗体Ab250的VL区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：52的 VL区(例如，抗体Ab251的VL区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：53的VL区(例如，抗体Ab252的VL区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：54的VL区(例如，抗体Ab253的VL区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗 -MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：55的VL区(例如，抗体Ab254 的VL区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：56的VL区(例如，抗体Ab255的VL区)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQID NO：66的VH区(例如，抗体Ab235的VH区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：67的VH区(例如，抗体Ab236 的VH区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：68的VH区(例如，抗体Ab237的VH区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：69的VH区(例如，抗体Ab238的VH区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：70的VH区(例如，抗体Ab239的VH区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ IDNO：71的VH 区(例如，抗体Ab240的VH区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：63的VH区(例如，抗体Ab241的VH区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：63的VH区(例如，抗体Ab242的VH区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：63的VH区(例如，抗体Ab243 的VH区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：63的VH区(例如，抗体Ab244的VH区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：63的VH区(例如，抗体Ab245的VH区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：64的VH区(例如，抗体Ab246的VH区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：64的VH 区(例如，抗体Ab247的VH区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：64的VH区(例如，抗体Ab248的VH区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：64的VH区(例如，抗体Ab249的VH区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：64的VH区(例如，抗体Ab250 的VH区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：65的VH区(例如，抗体Ab251的VH区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：65的VH区(例如，抗体Ab252的VH区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：65的VH区(例如，抗体Ab253的VH区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：65的VH 区(例如，抗体Ab254的VH区)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含含有SEQ ID NO：65的VH区(例如，抗体Ab255的VH区)。

在某些实施方式中，本文提供了抗-MET抗体或其抗原-结合片段，其特异性结合至人MET的ECD并且包含含有如表9中所示的氨基酸序列的VL的VL CDR(例如，Kabat CDR、Chothia CDR或IMGT CDR)和含有如表10中所示的氨基酸序列的VH的VH CDR (例如，KabatCDR、Chothia CDR或IMGT CDR)。

在某些实施方式中，本文提供了抗体或其抗原-结合片段，其特异性结合至人MET的ECD并且包含，例如，如表1和2中所示的本文所提供的抗-MET抗体中任一个的VL和VHCDR。

表1.VL CDR氨基酸序列(Kabat)

表2.VH CDR氨基酸序列(Kabat)

表3.VL FR氨基酸序列(Kabat)

表4.VH FR氨基酸序列(Kabat)

在具体的实施方式中，特异性结合至MET的ECD的本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含轻链可变区(VL)，其包含：

(a)VL CDR1，其包含SASSSVX

(b)VL CDR2，其包含DTX

(c)VL CDR3，其包含QQWSX

如本文所使用的，“保守氨基酸取代"是其中氨基酸残基被具有带相似电荷的侧链的氨基酸残基替代的一种取代。已经在本领域中定义了具有带相似电荷的侧链的氨基酸残基家族。这些家族包括具有带电侧链(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸、门冬氨酸、谷氨酸)、酸性侧链(例如，门冬氨酸、谷氨酸)、碱性侧链(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如，门冬氨酸、谷氨酸)、不带电的极性侧链(例如，甘氨酸、天门冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性侧链(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸)、β-支链侧链(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳族侧链(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)的氨基酸。

在具体的实施方式中，特异性结合至MET的ECD的本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含轻链可变区(VL)，其包含：

(a)VL CDR1，其包含SEQ ID NO：13或72的氨基酸序列；

(b)VL CDR2，其包含SEQ ID NO：14的氨基酸序列；和

(c)VL CDR3，其包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab235的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表1中所示的Ab235的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3 (分别为SEQID NO：1、2和3)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab236的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表1中所示的Ab236的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3 (分别为SEQID NO：7、8和9)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab237的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表1中所示的Ab237的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3 (分别为SEQID NO：13、14和15)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab238的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表1中所示的Ab238的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3 (分别为SEQID NO：19、20和21)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab239的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表1中所示的Ab239的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3 (分别为SEQID NO：25、26和27)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab240的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表1中所示的Ab240的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3 (分别为SEQID NO：30、31和32)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab241-Ab255中任一个的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表1中所示的Ab241的VL CDR1、 VL CDR2和VLCDR3(分别为SEQ ID NO：72、14和15)。

在具体的实施方式中，特异性结合至MET的ECD的本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含重链可变区(VH)，其包含：

(a)VH CDR1，其包含X

(b)VH CDR2，其包含EILPGSDX

(c)VH CDR3，其包含PSTX

在具体的实施方式中，特异性结合至MET的ECD的本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含重链可变区(VH)，其包含：

(a)VH CDR1，其包含SEQ ID NO：16、28或DX

(b)VH CDR2，其包含SISSDGGGTYYRDSVKG(SEQ ID NO：17)的氨基酸序列；和

(c)VH CDR3，其包含SEQ ID NO：18或29或 EX

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab235的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表2中所示的Ab235的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(分别为SEQID NO：265、5和6)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab235的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，分别如SEQ ID NO：4、5和6中所示的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab236的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表2中所示的Ab236的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(分别为SEQID NO：266、11和12)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab236的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，分别如SEQ ID NO：10、11和12中所示的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab237的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表2中所示的Ab237的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(分别为SEQID NO：16、17和18)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab238的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表2中所示的Ab238的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(分别为SEQID NO：267、23和24)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab238的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，分别如SEQ ID NO：22、23和24中所示的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab239的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表2中所示的Ab239的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(分别为SEQID NO：28、73和29)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab240的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表2中所示的Ab240的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(分别为SEQID NO：33、34和35)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab241-Ab255中任一个的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表2中所示的Ab241的VH CDR1、 VH CDR2和VHCDR3(分别为SEQ ID NO：16、73和18)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含(i)Ab235的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表2所示的Ab235的VH CDR1、VH CDR2 和VH CDR3(分别为SEQ ID NO：265、5和6)；和(ii)Ab235的VL CDR1、VL CDR2 和VL CDR3，例如，如表1所示的Ab235的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3(分别为SEQ ID NO：1、2和3)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原- 结合片段包含(i)分别如SEQ ID NO：4、5和6中所示的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)Ab235的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表1所示的Ab235 的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3(分别为SEQ ID NO：1、2和3)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含(i)Ab236的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3，例如，如表2所示的Ab236的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3 (分别为SEQ ID NO：266，11和12)；和(ii)Ab236的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表1所示的Ab236的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3(分别为SEQ ID NO： 7、8和9)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含(i) 分别如SEQ ID NO：10、11和12中所示的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii) Ab236的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表1所示的Ab236的VLCDR1、 VL CDR2和VL CDR3(分别为SEQ ID NO：7、8和9)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含(i)Ab237的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表2所示的Ab237的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(分别为SEQ ID NO：16，17和18)；和(ii)Ab237的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表1所示的Ab237的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3(分别为SEQ ID NO：13、 14和15)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含(i) Ab238的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表2所示的Ab238的VHCDR1、 VH CDR2和VH CDR3(分别为SEQ ID NO：267，23和24)；和(ii)Ab238的VL CDR1、 VLCDR2和VL CDR3，例如，如表1所示的Ab238的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3 (分别为SEQ IDNO：19、20和21)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含(i)分别如SEQ ID NO：22、23和24中所示的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；和(ii)Ab238的VLCDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表 1所示的Ab238的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3(分别为SEQ ID NO：19、20和 21)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含(i)Ab239 的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表2所示的Ab239的VH CDR1、VHCDR2 和VH CDR3(分别为SEQ ID NO：28，29和30)；和(ii)Ab239的VL CDR1、VL CDR2 和VLCDR3，例如，如表1所示的Ab239的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3(分别为SEQ ID NO：25、26和27)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含(i)Ab240的VHCDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表2所示的ab240的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(分别为SEQ ID NO：33，34和35)；和(ii)Ab240的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表1所示的Ab240的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3(分别为SEQ ID NO：30、31和32)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含(i)Ab241-Ab255中任一个的 VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表2所示的Ab241-Ab255中任一个的VH CDR1、VH CDR2和VHCDR3(分别为SEQ ID NO：16，73和18)；和(ii)Ab241-Ab255 中任一个的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表1所示的Ab241-Ab255中任一个的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3(分别为SEQ ID NO：72，14和15)。

在某些实施方式中，本文所述的包含Kabat VL和VH CDRS(例如，分别如表1和 2所述的抗体Ab235-Ab255中任一个的Kabat VL CDR 1、2和3以及Kabat VH CDR 1、 2和3)的抗体或其抗原-结合片段还在可变区(例如，表9和10中的可变区)中以从 N-末端至C-末端：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4的形式围绕CDR包含框架区。

在某些实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含抗体 Ab235-Ab255中任一个的CDR，如通过IMGT(免疫遗传学)编号系统所确定的；参见，例如，Lefranc,M.-P.,1999,The Immunologist,7:132-136和Lefranc,M.-P.等人,1999, Nucleic AcidsRes.,27:209-212)，以上两篇文献以其全部内容作为参考并入本文。使用 IMGT编号系统，抗体重链分子内的CDR通常存在于氨基酸位置26至35(CDR1)、氨基酸位置51至57(CDR2)和氨基酸位置93至102(CDR3)。使用IMGT编号系统，抗体轻链分子内的CDR通常存在于氨基酸位置27至32(CDR1)、氨基酸位置50至52 (CDR2)和氨基酸位置89至97(CDR3)。

在某些实施方式中，本文提供了抗体或其抗原结合片段，其特异性结合至人MET的ECD并且包含Ab235-Ab255中任一个的VL和VH CDR，例如，如表5和6中所述。

表5.VL CDR氨基酸序列(IMGT)

表6.VH CDR氨基酸序列(IMGT)

在具体的实施方式中，特异性结合至MET的ECD的本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含轻链可变区(VL)，其包含：

(a)包含SSVX

(b)包含DTX

(c)包含QQWSX

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab235的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表5中所示的Ab235的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3 (分别为SEQID NO：163、164和165)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab236的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表5中所示的Ab236的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3 (分别为SEQID NO：169、170和171)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab237的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表5中所示的Ab237的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3 (分别为SEQID NO：175、176和177)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab238的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表5中所示的Ab238的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3 (分别为SEQID NO：178、179和180)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab239的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表5中所示的Ab239的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3 (分别为SEQID NO：184、185和186)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab241-Ab255中任一个的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表5中所示的Ab241的VL CDR1、 VL CDR2和VLCDR3(分别为SEQ ID NO：175、176和177)。

在具体的实施方式中，特异性结合至MET的ECD的本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含重链可变区(VH)，其包含：

(a)包含GYX

(b)包含ILPGSDX

(c)包含ARPSTX

在具体的实施方式中，特异性结合至MET的ECD的本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含重链可变区(VH)，其包含：

(a)包含GFX

(b)包含SEQ ID NO：173的VH CDR2；和

(c)包含TTEX

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab235的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表6中所示的Ab235的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(分别为SEQID NO：160、161和162)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab236的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表6中所示的Ab236的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(分别为SEQID NO：166、167和168)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab237的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表6中所示的Ab237的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(分别为SEQID NO：172、173和174)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab238的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表6中所示的Ab238的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(分别为SEQID NO：178、179和180)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab239的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表6中所示的Ab239的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(分别为SEQID NO：184、185和186)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab241-Ab255中任一个的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表6中所示的Ab241的VH CDR1、 VH CDR2和VHCDR3(分别为SEQ ID NO：172、173和174)。

在某些实施方式中，本文所述的包含IMGT VL和VH CDRS(例如，分别如表5和 6所述的抗体Ab235-Ab255中任一个的IMGT VL CDR 1、2和3以及IMGT VH CDR 1、 2和3)的抗体或其抗原-结合片段还在可变区(例如，表9和10中的可变区)中以从 N-末端至C-末端：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4的形式围绕CDR包含框架区。

在某些方面，本文所述的抗体的CDR是Chothia CDR(参见，例如，Chothia和Lesk,1987,J.Mol.Biol.,196:901-917；和美国专利No.7,709,226)。术语“Chothia CDR”以及类似术语在本领域中是承认的，并且表示如根据Chothia和Lesk,1987,J.Mol.Biol., 196:901-917所述的方法所确定的抗体CDR序列，其在本文中将被称为“Chothia CDR” (还参见，例如，美国专利No.7,709,226和Martin、A.,“Protein Sequence and Structure Analysisof Antibody Variable Domains,”in Antibody Engineering,Kontermann和Dübel(主编)，第31章，第422-439页,Springer-Verlag,Berlin(2001))。使用对VH区和VL区中氨基酸残基编号的Kabat编号系统，抗体重链分子内的Chothia CDR通常存在于氨基酸位置26至32(CDR1)，氨基酸位置53至55(CDR2)和氨基酸位置96至101(CDR3)。使用对VH区和VL区中氨基酸残基编号的Kabat编号系统，抗体轻链分子内的Chothia CDR通常存在于氨基酸位置26至33(CDR1)，氨基酸位置50至52(CDR2)和氨基酸位置91至96(CDR3)。在具体的实施方式中，使用对VH链区和VL链区中氨基酸残基编号的Kabat编号系统，抗体重链分子内的Chothia CDR位于氨基酸位置26至32 或34(CDR1)，氨基酸位置52至56(CDR2；在一种实施方式中，CDR2位于位置52A-56，其中52A在位置52之后)，和氨基酸位置95至102(CDR3；在一种实施方式中，在编号为96-100的位置无氨基酸)；和抗体轻链分子内的Chothia CDR位于氨基酸位置24 至34(CDR1)，氨基酸位置50至56(CDR2)和氨基酸位置89至97(CDR3)。根据抗体，这些Chothia CDR位置可以是不同的，并且可以根据本领域中已知的方法确定。

在某些方面，本文还描述了免疫特异性结合至MET多肽的抗体，所述MET多肽包含抗体Ab235-Ab255中任一个的VL的一个或多个Chothia VL CDR(参见，表7)和/ 或抗体Ab235-Ab255中任一个的VH的一个或多个Chothia VH CDR(参见，表8)。在某些实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽的本文所述的抗体包含一个或多个CDR，其中所述Chothia和Kabat CDR具有相同的氨基酸序列。在某些实施方式中，本文提供了免疫特异性结合至MET多肽并且包含Kabat CDR和Chothia CDR的组合的抗体。

表7.VL CDR氨基酸序列(Chothia)

表8.VH CDR氨基酸序列(Chothia)

在具体的实施方式中，特异性结合至MET的ECD的本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含轻链可变区(VL)，其包含：

(a)VL CDR1，其包含SASSSVX

(b)VL CDR2，其包含DX

(c)VL CDR3，其包含QQWSX

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab235的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表7中所示的Ab235的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3 (分别为SEQID NO：133、134和135)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab236的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表7中所示的Ab236的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3 (分别为SEQID NO：139、140和141)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab237的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表7中所示的Ab237的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3 (分别为SEQID NO：145、146和147)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab238的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表7中所示的Ab238的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3 (分别为SEQID NO：151、152和153)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab239的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表7中所示的Ab239的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3 (分别为SEQID NO：157、158和159)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab241-Ab255中任一个的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3，例如，如表7中所示的Ab241的VL CDR1、 VL CDR2和VLCDR3(分别为SEQ ID NO：145、146和264)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含分别如SEQ ID NO：145、146和147中所示的 VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原- 结合片段包含分别如SEQ ID NO：145和146中所示的VL CDR1和VL CDR2，和如SEQ ID NO：147或264中所示的VL CDR3。在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含分别如SEQ ID NO：145和146中所示的VL CDR1和VL CDR2，和如 PPTFGX

在具体的实施方式中，特异性结合至MET的ECD的本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含重链可变区(VH)，其包含：

(a)VH CDR1，其包含GYX

(b)VH CDR2，其包含LPGSDX

(c)VH CDR3，其包含PSTX

在具体的实施方式中，特异性结合至MET的ECD的本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含重链可变区(VH)，其包含：

(a)VH CDR1，其包含GFX

(b)VH CDR2，其包含SEQ ID NO：143；和

(c)VH CDR3，其包含EX

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab235的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表8中所示的Ab235的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(分别为SEQID NO：130、131和132)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab236的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表8中所示的Ab236的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(分别为SEQID NO：136、137和138)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab237的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表8中所示的Ab237的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(分别为SEQID NO：142、143和144)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab238的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表8中所示的Ab238的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(分别为SEQID NO：148、149和150)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab239的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表8中所示的Ab239的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(分别为SEQID NO：154、155和156)。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含Ab241-Ab255中任一个的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，例如，如表8中所示的Ab241的VH CDR1、 VH CDR2和VHCDR3(分别为SEQ ID NO：142、143和144)。

在某些实施方式中，本文所述的包含Chothia VL和VH CDRS(例如，分别如表7 和8所述的抗体Ab235-Ab255中任一个的Chothia VL CDR 1、2和3以及Chothia VH CDR 1、2和3)的抗体或其抗原-结合片段还在可变区(例如，表10和11中的可变区) 中以从N-末端至C-末端：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4的形式围绕CDR包含框架区。

在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体包含VL区，其包含 DIQMTQSPX

在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体包含VH区，其包含EVQLVESGGGLVQPGX

在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体包含

(a)VL区，其包含

DIQMTQSPX

(b)VH区，其包含：

EVQLVESGGGLVQPGX

在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体包含VL区，其包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASADIHSNLAWYQQKPGKAPX

在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体包含VH区，其包含： EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSDSYMAWVRQAPGKGLEWVASISSDGGG TYYRDSVKGRFTISRDNAKX

在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体包含

(a)VL区，其包含

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASADIHSNLAWYQQKPGKAPX

(b)VH区，其包含：

EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSDSYMAWVRQAPGKGLEWVASISSDGGG TYYRDSVKGRFTISRDNAKX

在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体包含VL区，其包含： MGWSCIILFLVATATGVHSQIVLTQSPAIMSX

在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体包含VL区，其包含： QIVLTQSPAIMSX

在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体包含VH区，其包含： QX

在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体包含

(a)VL区，其包含：

MGWSCIILFLVATATGVHSQIVLTQSPAIMSX

(b)VH区，其包含：

在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体包含

(a)VL区，其包含：

QIVLTQSPAIMSX

(b)VH区，其包含：

在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含如表9中所述的VL。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段包含如表 10中所述的VH。

表9.VL域氨基酸序列

表10.VH域氨基酸序列

在某些方面，可以通过单独的其VL区或单独的其VH区，或者通过单独的其3个 VLCDR或单独的其3个VH CDR描述本文所述的抗体。参见，例如，Rader等人，1998,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95:8910-8915，以上文献以其全部内容作为参考并入本文，其描述了通过从人轻链或重链文库分别鉴别补体轻链或重链的小鼠抗-αvβ3抗体的人源化，其导致产生了亲合力与原始抗体的亲合力同样高或更高的人源化抗体变体。还参见，Clackson等人，1991,Nature 352:624-628，以上文献以其全部内容作为参考并入本文，其描述了通过使用特异性VL域(或VH域)并且对文库筛选互补可变域来产生结合特异性抗原的抗体的方法。筛选产生了特异性VH域的14个新的配对体和特异性VL域的 13个新的配对体，它们是强结合剂，如通过ELISA所确定的。还参见，Kim&Hong,2007, J.Microbiol.45:572-577，以上文献以其全部内容作为参考并入本文，其描述了通过使用特异性VH域并且对文库(例如，人VL文库)筛选互补VL域来产生结合特异性抗原的抗体的方法；反过来，所选的VL域可以用于指导其他互补(例如，人)VH域的选择。

在具体的实施方式中，一个或多个CDR沿本文所述的抗体的VH(例如，CDR1、 CDR2或CDR3)和/或VL(例如，CDR1、CDR2或CDR3)区的位置可以相差1、2、 3、4、5或6个氨基酸位置，只要维持了与MET(例如，人MET ECD，例如，SEQ ID NO：190)的免疫特异性结合(例如，基本维持，例如，至少50％、至少60％、至少 70％、至少80％、至少90％、至少95％)。例如，在一种实施方式中，相对于VL或VH 中CDR的位置(分别参见，例如，表9或10)，限定抗体Ab235-Ab255中任一个的CDR 的位置的差别可以在于CDR的N末端和/或C末端边界迁移1、2、3、4、5或6个氨基酸，只要维持了与MET(例如，人MET)的免疫特异性结合(例如，基本维持，例如，至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％)。在另一种实施方式中，一个或多个CDR沿本文所述的抗体的VH(例如，CDR1、CDR2或CDR3)和/ 或VL(例如，CDR1、CDR2或CDR3)区的长度可以相差(例如，缩短或延长)1、2、 3、4、5或更多个氨基酸，只要维持了与MET(例如，人MET ECD，例如，SEQ ID NO： 190)的免疫特异性结合(例如，基本维持，例如，至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％)。例如，在一种实施方式中，本文所述的VH和/或 VL CDR1、CDR2和/或CDR3可以比SEQ ID NO：1-35所述的一个或多个CDR短1、2、 3、4、5或更多个氨基酸，只要维持了与MET(例如，人MET ECD，例如，SEQ ID NO：190)的免疫特异性结合(例如，基本维持，例如，至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％)。在另一种实施方式中，本文所述的VH和/或VL CDR1、 CDR2和/或CDR3可以比SEQ ID NO：1-35所述的一个或多个CDR长1、2、3、4、5 或更多个氨基酸，只要维持了与MET(例如，人MET ECD，例如，SEQ ID NO：190) 的免疫特异性结合(例如，基本维持，例如，至少50％、至少60％、至少70％、至少 80％、至少90％、至少95％)。在另一种实施方式中，与SEQ ID NO：1-25所述的一个或多个CDR相比，本文所述的VH和/或VL CDR1、CDR2和/或CDR3的氨基末端可以延伸1、2、3、4、5或更多个氨基酸，只要维持了与MET(例如，人MET ECD，例如， SEQ ID NO：190)的免疫特异性结合(例如，基本维持，例如，至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％)。在另一种实施方式中，与SEQ ID NO： 1-35所述的一个或多个CDR相比，本文所述的VH和/或VL CDR1、CDR2和/或CDR3 的羧基末端可以延伸1、2、3、4、5或更多个氨基酸，只要维持了与MET(例如，人 MET ECD，例如，SEQ ID NO：190)的免疫特异性结合(例如，基本维持，例如，至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％)。在另一种实施方式中，与SEQ ID NO：1-35所述的一个或多个CDR相比，本文所述的VH和/或VL CDR1、 CDR2和/或CDR3的氨基末端可以缩短1、2、3、4、5或更多个氨基酸，只要维持了与 MET(例如，人MET，例如，SEQ ID NO：190)的免疫特异性结合(例如，基本维持，例如，至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％)。在一种实施方式中，与SEQ ID NO：1-35所述的一个或多个CDR相比，本文所述的VH和/或 VL CDR1、CDR2和/或CDR3的羧基末端可以缩短1、2、3、4、5或更多个氨基酸，只要维持了与MET(例如，人METECD，例如，SEQ ID NO：190)的免疫特异性结合 (例如，基本维持，例如，至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％)。本领域中已知的任何方法可以用于确定是否维持了与MET(例如，人MET ECD，例如，SEQ ID NO：190)的免疫特异性结合，例如，本文所提供的“实施例”部分 (部分6)中所述的结合测定和条件。例如，本文所提供的部分6描述了用于测量与人 MET的ECD结合的ELISA测定。简要地，用100μL/孔的1μg/mL的hu-MET-ECD在硼酸盐缓冲液中的溶液在4℃涂覆ELISA板过夜；然后，将不同浓度的抗-MET抗体加入至涂覆的ELISA板并在TBST(50mM Tris pH 7.4，150mM NaCl，0.1％吐温-20)中在室温下培育1小时以允许抗-MET抗体与人MET ECD结合。另外，本文所提供的部分6 描述了与A549细胞的FACS结合测定以用于确定是否维持了抗-MET抗体与MET(例如，人MET ECD，例如，SEQ ID NO：190)的免疫特异性结合。

在具体的方面，本文提供了包含抗体轻链和重链，例如，单独的轻链和重链的抗体。就轻链而言，在具体的实施方式中，本文所述的抗体的轻链是κ轻链。在另一种具体的实施方式中，本文所述的抗体的轻链是λ轻链。在另一种实施方式中，轻链是混合序列，例如，轻链的可变部分包含κ轻链序列，并且轻链的恒定区包含λ轻链序列，或反之亦然。在某些实施方式中，本文所述的抗体的轻链是人κ轻链或人λ轻链。在本领域中描述了人恒定区序列的非限制性实例，例如，参见美国专利No.5,693,780和Kabat等人. (1991)

在具体的实施方式中，本文所述的免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如人MET的ECD)的抗体包含轻链，其中VL链区的氨基酸序列包含本文所述的任意氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：52-62)，并且其中所述轻链的恒定区包含人κ轻链恒定区的氨基酸序列。在另一种具体的实施方式中，本文所述的免疫特异性结合MET多肽(例如，MET，例如，人MET的ECD)的抗体包含轻链，其中VL链区的氨基酸序列可以包含本文所述的任意氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：52-62)，并且其中所述轻链恒定区包含人λ轻链恒定区的氨基酸序列。

就重链而言，在具体的实施方式中，本文所述的抗体的重链可以是α、δ、ε、γ或μ 重链。在另一种具体的实施方式中，所述抗体的重链可以包含人α、δ、ε、γ或μ重链。在具体的实施方式中，本文所述的免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET的ECD)的抗体包含重链，其中所述VH链区的氨基酸序列可以包含本文所述的任意氨基酸序列(例如，SEQID NO：63-71中的任一个)，并且其中所述重链恒定区包含人γ重链恒定区的氨基酸序列。在本领域中已描述了人恒定区序列的非限制性实例，例如，参见美国专利No.5,693,780和Kabat等人.(1991)

在具体的实施方式中，本文所述的免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET的ECD)的抗体包含含有本文所述的任意氨基酸序列的VL链区和VH链区，并且其中所述恒定区包含IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子，或者人IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子的恒定区的氨基酸序列。在另一种具体的实施方式中，本文所述的免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET的ECD)的抗体包含含有本文所述的任意氨基酸序列的VL链区和VH链区，并且其中所述恒定区包含IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子、任何类 (例如，IgG

在另一种具体的实施方式中，本文所述的免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET的ECD)的抗体包含含有本文所述的任意氨基酸序列的VL链区和VH 链区，并且其中所述恒定区包含人IgG

在另一种具体的实施方式中，本文所述的免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET的ECD)的抗体包含含有本文所述的任意氨基酸序列的VL链区和VH 链区(例如，Ab235、Ab236、Ab237、Ab239和Ab241-Ab255的VL和VH)，并且其中所述恒定区包含人IgG

ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAV LQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPV AGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPR EEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVY TLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：191)。

在另一种具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET的ECD)的本文所述的抗体包含轻链和重链，其中(i)所述轻链包含VL链区，其包含具有Ab235-Ab255中任一个的氨基酸序列(例如，表1、5和7中所列那些)的 VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；(ii)所述重链包含VH链区，其包含具有Ab235-Ab255 中任一个的氨基酸序列(例如，表2、6和8中所列那些)的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3；(iii)所述轻链还包含轻链恒定域，其包含人κ轻链恒定域的氨基酸序列；和(iv)所述重链还包含重链恒定域，其包含人IgG

在另一种具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET的ECD)的本文所述的抗体包含轻链和重链，其中(i)所述轻链包含VL链区，其包含Ab235的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3(例如，表1、5和7中任一个中所列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3)；(ii)所述重链包含VH链区，其包含Ab235 的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(例如，表2、6和8中任一个中所列的VH CDR1、 VH CDR2和VH CDR3)；(iii)所述轻链还包含人轻链恒定域；和(iv)所述重链还包含重链恒定域，其包含人IgG

在另一种具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET的ECD)的本文所述的抗体包含轻链和重链，其中(i)所述轻链包含VL链区，其包含Ab236的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3(例如，表1、5和7中任一个中所列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3)；(ii)所述重链包含VH链区，其包含Ab236 的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(例如，表2、6和8中任一个中所列的VH CDR1、 VH CDR2和VH CDR3)；(iii)所述轻链还包含人轻链恒定域；和(iv)所述重链还包含重链恒定域，其包含人IgG

在另一种具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET的ECD)的本文所述的抗体包含轻链和重链，其中(i)所述轻链包含VL链区，其包含Ab237的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3(例如，表1、5和7中任一个中所列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3)；(ii)所述重链包含VH链区，其包含Ab237 的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(例如，表2、6和8中任一个中所列的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3)；(iii)所述轻链还包含人轻链恒定域；和(iv)所述重链还包含重链恒定域，其包含人IgG

在另一种具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET的ECD)的本文所述的抗体包含轻链和重链，其中(i)所述轻链包含VL链区，其包含Ab238的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3(例如，表1、5和7中任一个中所列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3)；(ii)所述重链包含VH链区，其包含Ab238 的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(例如，表2、6和8中任一个中所列的VH CDR1、 VH CDR2和VH CDR3)；(iii)所述轻链还包含人轻链恒定域；和(iv)所述重链还包含重链恒定域，其包含人IgG

在另一种具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET的ECD)的本文所述的抗体包含轻链和重链，其中(i)所述轻链包含VL链区，其包含Ab239的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3(例如，表1、5和7中任一个中所列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3)；(ii)所述重链包含VH链区，其包含Ab239 的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(例如，表2、6和8中任一个中所列的VH CDR1、 VH CDR2和VH CDR3)；(iii)所述轻链还包含人轻链恒定域；和(iv)所述重链还包含重链恒定域，其包含人IgG

在另一种具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET的ECD)的本文所述的抗体包含轻链和重链，其中(i)所述轻链包含VL链区，其包含Ab240的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3(例如，表1、5和7中任一个中所列的VL CDR1、VL CDR2和VLCDR3)；(ii)所述重链包含VH链区，其包含Ab240 的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(例如，表2、6和8中任一个中所列的VH CDR1、 VH CDR2和VH CDR3)；(iii)所述轻链还包含人轻链恒定域；和(iv)所述重链还包含重链恒定域，其包含人IgG

在具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET 的ECD)的本文所述的抗体包含Ab235的VL链区和VH链区(分别为SEQ ID NO： 57和66)；其中所述轻链还包含人轻链恒定域并且所述重链还包含含有人IgG

在具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET 的ECD)的本文所述的抗体包含Ab236的VL链区和VH链区(分别为SEQ ID NO： 58和67)；其中所述轻链还包含人轻链恒定域并且所述重链还包含含有人IgG

在具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET 的ECD)的本文所述的抗体包含Ab237的VL链区和VH链区(分别为SEQ ID NO： 59和68)；其中所述轻链还包含人轻链恒定域并且所述重链还包含含有人IgG

在具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET 的ECD)的本文所述的抗体包含Ab238的VL链区和VH链区(分别为SEQ ID NO： 60和69)；其中所述轻链还包含人轻链恒定域并且所述重链还包含含有人IgG

在具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET 的ECD)的本文所述的抗体包含Ab239的VL链区和VH链区(分别为SEQ ID NO： 61和70)；其中所述轻链还包含人轻链恒定域并且所述重链还包含含有人IgG

在具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET 的ECD)的本文所述的抗体包含Ab240的VL链区和VH链区(分别为SEQ ID NO： 62和71)；其中所述轻链还包含人轻链恒定域并且所述重链还包含含有人IgG

在具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET 的ECD)的本文所述的抗体包含Ab241的VL链区和VH链区(分别为SEQ ID NO： 52和63)；其中所述轻链还包含人轻链恒定域并且所述重链还包含含有人IgG

在具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET 的ECD)的本文所述的抗体包含Ab242的VL链区和VH链区(分别为SEQ ID NO： 53和63)；其中所述轻链还包含人轻链恒定域并且所述重链还包含含有人IgG

在具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET 的ECD)的本文所述的抗体包含Ab243的VL链区和VH链区(分别为SEQ ID NO： 54和63)；其中所述轻链还包含人轻链恒定域并且所述重链还包含含有人IgG

在具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET 的ECD)的本文所述的抗体包含Ab244的VL链区和VH链区(分别为SEQ ID NO： 55和63)；其中所述轻链还包含人轻链恒定域并且所述重链还包含含有人IgG

在具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET 的ECD)的本文所述的抗体包含Ab245的VL链区和VH链区(分别为SEQ ID NO： 56和63)；其中所述轻链还包含人轻链恒定域并且所述重链还包含含有人IgG

在具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET 的ECD)的本文所述的抗体包含Ab246的VL链区和VH链区(分别为SEQ ID NO： 52和64)；其中所述轻链还包含人轻链恒定域并且所述重链还包含含有人IgG

在具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET 的ECD)的本文所述的抗体包含Ab247的VL链区和VH链区(分别为SEQ ID NO： 53和64)；其中所述轻链还包含人轻链恒定域并且所述重链还包含含有人IgG

在具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET 的ECD)的本文所述的抗体包含Ab248的VL链区和VH链区(分别为SEQ ID NO： 54和64)；其中所述轻链还包含人轻链恒定域并且所述重链还包含含有人IgG

在具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET 的ECD)的本文所述的抗体包含Ab249的VL链区和VH链区(分别为SEQ ID NO： 55和64)；其中所述轻链还包含人轻链恒定域并且所述重链还包含含有人IgG

在具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET 的ECD)的本文所述的抗体包含Ab250的VL链区和VH链区(分别为SEQ ID NO： 56和64)；其中所述轻链还包含人轻链恒定域并且所述重链还包含含有人IgG

在具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET 的ECD)的本文所述的抗体包含Ab251的VL链区和VH链区(分别为SEQ ID NO： 52和65)；其中所述轻链还包含人轻链恒定域并且所述重链还包含含有人IgG

在具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET 的ECD)的本文所述的抗体包含Ab252的VL链区和VH链区(分别为SEQ ID NO： 53和65)；其中所述轻链还包含人轻链恒定域并且所述重链还包含含有人IgG

在具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET 的ECD)的本文所述的抗体包含Ab253的VL链区和VH链区(分别为SEQ ID NO： 54和65)；其中所述轻链还包含人轻链恒定域并且所述重链还包含含有人IgG

在具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET 的ECD)的本文所述的抗体包含Ab254的VL链区和VH链区(分别为SEQ ID NO：55和65)；其中所述轻链还包含人轻链恒定域并且所述重链还包含含有人IgG

在具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET 的ECD)的本文所述的抗体包含Ab255的VL链区和VH链区(分别为SEQ ID NO： 56和65)；其中所述轻链还包含人轻链恒定域并且所述重链还包含含有人IgG

在另一种具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET的ECD)的本文所述的抗体包含轻链和重链，其中(i)所述轻链包含VL链区，其包含具有Ab235-Ab255中任一个的氨基酸序列(例如，表1、5和7中所列那些)的 VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3；(ii)所述重链包含VH链区，其包含具有Ab235-Ab255 中任一个的氨基酸序列(例如，表2、6和8中所列那些)的VH CDR1、VH CDR2和 VH CDR3；(iii)所述轻链还包含含有人κ轻链恒定域的氨基酸序列，例如，含有氨基酸序列

TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTE QDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO： 192)的轻链恒定域；和(iv)所述重链还包含含有人IgG

在另一种具体的实施方式中，免疫特异性结合至MET多肽(例如，MET，例如，人MET的ECD)的本文所述的抗体包含轻链和重链，其中(i)所述轻链包含氨基酸序列：

DIQMTQSPGSLSASLGETVTIECLASADIHSNLAWYQQKPGNSPQLLIYYGNNLNDGV PSRFSGSGSGTQYSLKINSLQSEDVSIYFCQQSYDSPPTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIF PPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSL SSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQID NO：193)；和(ii) 所述重链包含氨基酸序列：

EVQLVESGGGLVQPGRSLKLSCAASGFTFSDSYMAWVRQAPTKGLEWVASISSDGGG TYYRDSVKGRFSISRDNAKSSLYLQMDSLRSEDTATYYCTTEGIYTTDYYPYCFNYW GHGVMVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTS GVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVE CPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEV HNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKG QPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO： 194)。

基于CDR编号系统的边界确定本文所述的框架区。换言之，如果通过(例如)Kabat、IMGT或Chothia确定CDR，那么所述框架区是以从N-末端至C-末端： FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4的形式在可变区中围绕CDR的氨基酸残基。例如，如(例如)Kabat编号系统、IMGT编号系统或Chothia编号系统所定义的，FR1定义为CDR1氨基酸残基N-末端的氨基酸残基，如(例如)Kabat编号系统、IMGT编号系统或Chothia编号系统所定义的，FR2定义为CDR1和CDR2氨基酸残基之间的氨基酸残基，如(例如)Kabat编号系统、IMGT编号系统或Chothia编号系统所定义的，FR3 定义为CDR2和CDR3氨基酸残基之间的氨基酸残基，并且如(例如)Kabat编号系统、 IMGT编号系统或Chothia编号系统所定义的，FR4定义为CDR3氨基酸残基C-末端的氨基酸残基。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对抗体Ab235-Ab255(例如，参见表3)中任一个所述的氨基酸序列的一个或多个VL框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的方面，在VL序列中VL FR相对于VL CDR处于以下位置： FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。在具体的方面，在VH序列中VH FR相对于 VH CDR处于以下位置：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab235(例如，参见表3)所述的氨基酸序列的一个或多个VL框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4的VL 区。在某些实施方式中，所述VL FR1具有SEQ ID NO：103所示的氨基酸序列，和Ab235 的VL CDR。在一些实施方式中，所述VLFR2具有SEQ ID NO：111所示的氨基酸序列，和Ab235的VL CDR。在一些实施方式中，所述VLFR3具有SEQ ID NO：122所示的氨基酸序列，和Ab235的VL CDR。在一些实施方式中，所述VLFR4具有SEQ ID NO：128所示的氨基酸序列，和Ab235的VL CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：103所示氨基酸序列的VL FR1，具有SEQ ID NO：111所示氨基酸序列的VL FR2，具有SEQ ID NO：122所示氨基酸序列的 VL FR3，和具有SEQ ID NO：128所示氨基酸序列的VL FR4，以及Ab235的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab236(例如，参见表3)所述的氨基酸序列的一个或多个VL框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VL区。在某些实施方式中，所述VL FR1具有SEQ ID NO：104所示的氨基酸序列，和Ab236的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR2具有SEQ ID NO： 112所示的氨基酸序列，和Ab236的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR3具有 SEQ ID NO：122所示的氨基酸序列，和Ab236的VL CDR。在一些实施方式中，所述 VL FR4具有SEQ ID NO：128所示的氨基酸序列，和Ab236的VL CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：104所示氨基酸序列的VL FR1，具有SEQ ID NO：112所示氨基酸序列的VL FR2，具有SEQ ID NO： 122所示氨基酸序列的VL FR3，和具有SEQ ID NO：128所示氨基酸序列的VL FR4，以及Ab236的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab237(例如，参见表3)所述的氨基酸序列的一个或多个VL框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VL区。在某些实施方式中，所述VL FR1具有SEQ ID NO：105所示的氨基酸序列，和Ab237的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR2具有SEQ ID NO： 113所示的氨基酸序列，和Ab237的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR3具有 SEQ ID NO：123所示的氨基酸序列，和Ab237的VL CDR。在一些实施方式中，所述 VL FR4具有SEQ ID NO：127所示的氨基酸序列，和Ab237的VL CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：105所示氨基酸序列的VL FR1，具有SEQ ID NO：113所示氨基酸序列的VL FR2，具有SEQ ID NO： 123所示氨基酸序列的VL FR3，和具有SEQ ID NO：127所示氨基酸序列的VL FR4，以及Ab237的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab238(例如，参见表3)所述的氨基酸序列的一个或多个VL框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VL区。在某些实施方式中，所述VL FR1具有SEQ ID NO：106所示的氨基酸序列，和Ab238的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR2具有SEQ ID NO： 114所示的氨基酸序列，和Ab238的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR3具有 SEQ ID NO：124所示的氨基酸序列，和Ab238的VL CDR。在一些实施方式中，所述 VL FR4具有SEQ ID NO：128所示的氨基酸序列，和Ab238的VL CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：106所示氨基酸序列的VL FR1，具有SEQ ID NO：114所示氨基酸序列的VL FR2，具有SEQ ID NO： 124所示氨基酸序列的VL FR3，和具有SEQ ID NO：128所示氨基酸序列的VL FR4，以及Ab238的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab239(例如，参见表3)所述的氨基酸序列的一个或多个VL框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VL区。在某些实施方式中，所述VL FR1具有SEQ ID NO：107所示的氨基酸序列，和Ab239的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR2具有SEQ ID NO： 115所示的氨基酸序列，和Ab239的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR3具有 SEQ ID NO：125所示的氨基酸序列，和Ab239的VL CDR。在一些实施方式中，所述 VL FR4具有SEQ ID NO：128所示的氨基酸序列，和Ab239的VL CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：107所示氨基酸序列的VL FR1，具有SEQ ID NO：115所示氨基酸序列的VL FR2，具有SEQ ID NO： 125所示氨基酸序列的VL FR3，和具有SEQ ID NO：128所示氨基酸序列的VL FR4，以及Ab239的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab240(例如，参见表3)所述的氨基酸序列的一个或多个VL框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VL区。在某些实施方式中，所述VL FR1具有SEQ ID NO：103所示的氨基酸序列，和Ab240的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR2具有SEQ ID NO： 111所示的氨基酸序列，和Ab240的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR3具有 SEQ ID NO：122所示的氨基酸序列，和Ab240的VL CDR。在一些实施方式中，所述 VL FR4具有SEQ ID NO：128所示的氨基酸序列，和Ab240的VL CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：103所示氨基酸序列的VL FR1，具有SEQ ID NO：111所示氨基酸序列的VL FR2，具有SEQ ID NO： 122所示氨基酸序列的VL FR3，和具有SEQ ID NO：128所示氨基酸序列的VL FR4，以及Ab240的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab241(例如，参见表3)所述的氨基酸序列的一个或多个VL框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠(例如，啮齿类)、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、 FR3、CDR3和FR4的VL区。在某些实施方式中，所述VL FR1具有SEQ ID NO：102 所示的氨基酸序列，和Ab241的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR2具有SEQ ID NO：109所示的氨基酸序列，和Ab241的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR3 具有SEQ ID NO：117所示的氨基酸序列，和Ab241的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR4具有SEQ ID NO：127所示的氨基酸序列，和Ab241的VLCDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：102所示氨基酸序列的VL FR1，具有SEQ ID NO：109所示氨基酸序列的VL FR2，具有SEQ IDNO： 117所示氨基酸序列的VL FR3，和具有SEQ ID NO：127所示氨基酸序列的VL FR4，以及Ab241的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab242(例如，参见表3)所述的氨基酸序列的一个或多个VL框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4的VL区。在某些实施方式中，所述VL FR1具有SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列，和Ab242的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR2具有SEQ ID NO： 110所示的氨基酸序列，和Ab242的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR3具有 SEQ ID NO：118所示的氨基酸序列，和Ab242的VL CDR。在一些实施方式中，所述 VL FR4具有SEQ ID NO：127所示的氨基酸序列，和Ab242的VL CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：103所示氨基酸序列的VL FR1，具有SEQ ID NO：111所示氨基酸序列的VL FR2，具有SEQ ID NO： 122所示氨基酸序列的VL FR3，和具有SEQ ID NO：128所示氨基酸序列的VL FR4，以及Ab242的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab243(例如，参见表3)所述的氨基酸序列的一个或多个VL框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VL区。在某些实施方式中，所述VL FR1具有SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列，和Ab243的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR2具有SEQ ID NO： 110所示的氨基酸序列，和Ab243的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR3具有 SEQ ID NO：119所示的氨基酸序列，和Ab243的VL CDR。在一些实施方式中，所述 VL FR4具有SEQ ID NO：127所示的氨基酸序列，和Ab243的VL CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：102所示氨基酸序列的VL FR1，具有SEQ ID NO：110所示氨基酸序列的VL FR2，具有SEQ ID NO： 119所示氨基酸序列的VL FR3，和具有SEQ ID NO：127所示氨基酸序列的VL FR4，以及Ab243的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab244(例如，参见表3)所述的氨基酸序列的一个或多个VL框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VL区。在某些实施方式中，所述VL FR1具有SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列，和Ab244的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR2具有SEQ ID NO： 110所示的氨基酸序列，和Ab244的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR3具有 SEQ ID NO：120所示的氨基酸序列，和Ab244的VL CDR。在一些实施方式中，所述 VL FR4具有SEQ ID NO：127所示的氨基酸序列，和Ab244的VL CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：102所示氨基酸序列的VL FR1，具有SEQ ID NO：110所示氨基酸序列的VL FR2，具有SEQ ID NO： 120所示氨基酸序列的VL FR3，和具有SEQ ID NO：127所示氨基酸序列的VL FR4，以及Ab244的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab245(例如，参见表3)所述的氨基酸序列的一个或多个VL框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VL区。在某些实施方式中，所述VL FR1具有SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列，和Ab245的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR2具有SEQ ID NO： 110所示的氨基酸序列，和Ab245的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR3具有 SEQ ID NO：121所示的氨基酸序列，和Ab245的VL CDR。在一些实施方式中，所述 VL FR4具有SEQ ID NO：127所示的氨基酸序列，和Ab245的VL CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：102所示氨基酸序列的VL FR1，具有SEQ ID NO：110所示氨基酸序列的VL FR2，具有SEQ ID NO： 121所示氨基酸序列的VL FR3，和具有SEQ ID NO：1278所示氨基酸序列的VL FR4，以及Ab245的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab246(例如，参见表3)所述的氨基酸序列的一个或多个VL框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VL区。在某些实施方式中，所述VL FR1具有SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列，和Ab246的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR2具有SEQ ID NO： 109所示的氨基酸序列，和Ab246的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR3具有 SEQ ID NO：117所示的氨基酸序列，和Ab246的VL CDR。在一些实施方式中，所述 VL FR4具有SEQ ID NO：127所示的氨基酸序列，和Ab246的VL CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：102所示氨基酸序列的VL FR1，具有SEQ ID NO：109所示氨基酸序列的VL FR2，具有SEQ ID NO： 117所示氨基酸序列的VL FR3，和具有SEQ ID NO：127所示氨基酸序列的VL FR4，以及Ab246的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab247(例如，参见表3)所述的氨基酸序列的一个或多个VL框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VL区。在某些实施方式中，所述VL FR1具有SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列，和Ab247的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR2具有SEQ ID NO： 110所示的氨基酸序列，和Ab247的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR3具有 SEQ ID NO：118所示的氨基酸序列，和Ab247的VL CDR。在一些实施方式中，所述 VL FR4具有SEQ ID NO：127所示的氨基酸序列，和Ab247的VL CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：103所示氨基酸序列的VL FR1，具有SEQ ID NO：111所示氨基酸序列的VL FR2，具有SEQ ID NO： 122所示氨基酸序列的VL FR3，和具有SEQ ID NO：128所示氨基酸序列的VL FR4，以及Ab247的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab248(例如，参见表3)所述的氨基酸序列的一个或多个VL框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VL区。在某些实施方式中，所述VL FR1具有SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列，和Ab248的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR2具有SEQ ID NO：110所示的氨基酸序列，和Ab248的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR3具有 SEQ ID NO：119所示的氨基酸序列，和Ab248的VL CDR。在一些实施方式中，所述 VL FR4具有SEQ ID NO：127所示的氨基酸序列，和Ab248的VL CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：102所示氨基酸序列的VL FR1，具有SEQ ID NO：110所示氨基酸序列的VL FR2，具有SEQ ID NO： 119所示氨基酸序列的VL FR3，和具有SEQ ID NO：127所示氨基酸序列的VL FR4，以及Ab248的VLCDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab249(例如，参见表3)所述的氨基酸序列的一个或多个VL框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VL区。在某些实施方式中，所述VL FR1具有SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列，和Ab249的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR2具有SEQ ID NO： 110所示的氨基酸序列，和Ab249的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR3具有 SEQ ID NO：120所示的氨基酸序列，和Ab249的VL CDR。在一些实施方式中，所述 VL FR4具有SEQ ID NO：127所示的氨基酸序列，和Ab249的VL CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：102所示氨基酸序列的VL FR1，具有SEQ ID NO：110所示氨基酸序列的VL FR2，具有SEQ ID NO： 120所示氨基酸序列的VL FR3，和具有SEQ ID NO：127所示氨基酸序列的VL FR4，以及Ab249的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab250(例如，参见表3)所述的氨基酸序列的一个或多个VL框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VL区。在某些实施方式中，所述VL FR1具有SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列，和Ab250的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR2具有SEQ ID NO： 110所示的氨基酸序列，和Ab250的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR3具有 SEQ ID NO：121所示的氨基酸序列，和Ab250的VL CDR。在一些实施方式中，所述 VL FR4具有SEQ ID NO：127所示的氨基酸序列，和Ab250的VL CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：102所示氨基酸序列的VL FR1，具有SEQ ID NO：110所示氨基酸序列的VL FR2，具有SEQ ID NO： 121所示氨基酸序列的VL FR3，和具有SEQ ID NO：1278所示氨基酸序列的VL FR4，以及Ab250的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab251(例如，参见表3)所述的氨基酸序列的一个或多个VL框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VL区。在某些实施方式中，所述VL FR1具有SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列，和Ab251的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR2具有SEQ ID NO： 109所示的氨基酸序列，和Ab251的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR3具有SEQ ID NO：117所示的氨基酸序列，和Ab251的VL CDR。在一些实施方式中，所述 VL FR4具有SEQ ID NO：127所示的氨基酸序列，和Ab251的VL CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：102所示氨基酸序列的VL FR1，具有SEQ ID NO：109所示氨基酸序列的VL FR2，具有SEQ ID NO： 117所示氨基酸序列的VL FR3，和具有SEQ ID NO：127所示氨基酸序列的VL FR4，以及Ab251的VLCDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab252(例如，参见表3)所述的氨基酸序列的一个或多个VL框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VL区。在某些实施方式中，所述VL FR1具有SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列，和Ab252的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR2具有SEQ ID NO： 110所示的氨基酸序列，和Ab252的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR3具有 SEQ ID NO：118所示的氨基酸序列，和Ab252的VL CDR。在一些实施方式中，所述 VL FR4具有SEQ ID NO：127所示的氨基酸序列，和Ab252的VL CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：103所示氨基酸序列的VL FR1，具有SEQ ID NO：111所示氨基酸序列的VL FR2，具有SEQ ID NO： 122所示氨基酸序列的VL FR3，和具有SEQ ID NO：128所示氨基酸序列的VL FR4，以及Ab252的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab253(例如，参见表3)所述的氨基酸序列的一个或多个VL框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠(例如，啮齿类)、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、 FR3、CDR3和FR4的VL区。在某些实施方式中，所述VL FR1具有SEQ ID NO：102 所示的氨基酸序列，和Ab253的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR2具有SEQ ID NO：110所示的氨基酸序列，和Ab253的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR3 具有SEQ ID NO：119所示的氨基酸序列，和Ab253的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR4具有SEQ ID NO：127所示的氨基酸序列，和Ab253的VLCDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：102所示氨基酸序列的VL FR1，具有SEQ ID NO：110所示氨基酸序列的VL FR2，具有SEQ IDNO： 119所示氨基酸序列的VL FR3，和具有SEQ ID NO：127所示氨基酸序列的VL FR4，以及Ab253的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab254(例如，参见表3)所述的氨基酸序列的一个或多个VL框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VL区。在某些实施方式中，所述VL FR1具有SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列，和Ab254的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR2具有SEQ ID NO： 110所示的氨基酸序列，和Ab254的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR3具有 SEQ ID NO：120所示的氨基酸序列，和Ab254的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR4具有SEQ ID NO：127所示的氨基酸序列，和Ab254的VL CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：102所示氨基酸序列的VL FR1，具有SEQ ID NO：110所示氨基酸序列的VL FR2，具有SEQ ID NO： 120所示氨基酸序列的VL FR3，和具有SEQ ID NO：127所示氨基酸序列的VL FR4，以及Ab254的VLCDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab255(例如，参见表3)所述的氨基酸序列的一个或多个VL框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VL区。在某些实施方式中，所述VL FR1具有SEQ ID NO：102所示的氨基酸序列，和Ab255的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR2具有SEQ ID NO： 110所示的氨基酸序列，和Ab255的VL CDR。在一些实施方式中，所述VL FR3具有 SEQ ID NO：121所示的氨基酸序列，和Ab255的VL CDR。在一些实施方式中，所述 VL FR4具有SEQ ID NO：127所示的氨基酸序列，和Ab255的VL CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：102所示氨基酸序列的VL FR1，具有SEQ ID NO：110所示氨基酸序列的VL FR2，具有SEQ ID NO： 121所示氨基酸序列的VL FR3，和具有SEQ ID NO：1278所示氨基酸序列的VL FR4。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含一个或多个VL框架区(FR)，其具有以下氨基酸序列：(a)SEQ ID NO：240；(b)WYQQKPGKAPX

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab235(例如，参见表4)所述的氨基酸序列的一个或多个VH框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VH区。在某些实施方式中，所述VH FR1具有SEQ ID NO：75所示的氨基酸序列，和Ab235的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR2具有SEQ ID NO： 82所示的氨基酸序列，和Ab235的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR3具有 SEQ ID NO：89所示的氨基酸序列，和Ab235的VH CDR。在一些实施方式中，所述 VH FR3具有SEQ ID NO：268所示的氨基酸序列，和Ab235的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR4具有SEQ ID NO：97所示的氨基酸序列，和Ab235的VH CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：75 所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：82所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO：89所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：97所示氨基酸序列的VH FR4。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO： 75所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：82所示氨基酸序列的VH FR2，具有 SEQ ID NO：268所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：97所示氨基酸序列的VH FR4。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab236(例如，参见表4)所述的氨基酸序列的一个或多个VH框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VH区。在某些实施方式中，所述VH FR1具有SEQ ID NO：76所示的氨基酸序列，和Ab236的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR2具有SEQ ID NO： 82所示的氨基酸序列，和Ab236的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR3具有 SEQ ID NO：90所示的氨基酸序列，和Ab236的VH CDR。在一些实施方式中，所述 VH FR3具有SEQ ID NO：269所示的氨基酸序列，和Ab236的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR4具有SEQ ID NO：97所示的氨基酸序列，和Ab236的VH CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：76 所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：82所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO：90所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：97所示氨基酸序列的VH FR4，以及Ab236的VH CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：76所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：82所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO：269所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：97所示氨基酸序列的VH FR4，以及Ab236的VH CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab237(例如，参见表4)所述的氨基酸序列的一个或多个VH框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠(例如，啮齿类)、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、 FR3、CDR3和FR4的VH区。在某些实施方式中，所述VH FR1具有SEQ ID NO：77 所示的氨基酸序列，和Ab237的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR2具有SEQ ID NO：83所示的氨基酸序列，和Ab237的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR3 具有SEQ ID NO：91所示的氨基酸序列，和Ab237的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR3具有SEQ ID NO：270所示的氨基酸序列，和Ab237的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR4具有SEQ ID NO：98所示的氨基酸序列，和Ab237的VH CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：77 所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：83所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO：91所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：98所示氨基酸序列的VH FR4，以及Ab237的VHCDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：77所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：83所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO：270所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：98所示氨基酸序列的VH FR4，以及Ab237的VH CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab238(例如，参见表4)所述的氨基酸序列的一个或多个VH框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠(例如，啮齿类)、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、 FR3、CDR3和FR4的VH区。在某些实施方式中，所述VH FR1具有SEQ ID NO：78 所示的氨基酸序列，和Ab238的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR2具有SEQ ID NO：84所示的氨基酸序列，和Ab238的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR2 具有SEQ ID NO：271所示的氨基酸序列，和Ab238的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR3具有SEQ ID NO：92所示的氨基酸序列，和Ab238的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR4具有SEQ ID NO：99所示的氨基酸序列，和Ab238的VH CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：78 所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：84所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO：92所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：99所示氨基酸序列的VH FR4，以及Ab238的VHCDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：78所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：271所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO：92所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：99所示氨基酸序列的VH FR4，以及Ab238的VH CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab239(例如，参见表4)所述的氨基酸序列的一个或多个VH框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠(例如，啮齿类)、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、 FR3、CDR3和FR4的VH区。在某些实施方式中，所述VH FR1具有SEQ ID NO：79 所示的氨基酸序列，和Ab239的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR2具有SEQ ID NO：83所示的氨基酸序列，和Ab239的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR3 具有SEQ ID NO：93所示的氨基酸序列，和Ab239的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR4具有SEQ ID NO：100所示的氨基酸序列，和Ab239的VH CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：79所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：83所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO： 93所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：100所示氨基酸序列的VH FR4，以及Ab239的VHCDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab240(例如，参见表4)所述的氨基酸序列的一个或多个VH框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VH区。在某些实施方式中，所述VH FR1具有SEQ ID NO：80所示的氨基酸序列，和Ab240的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR2具有SEQ ID NO： 84所示的氨基酸序列，和Ab240的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR3具有 SEQ ID NO：94所示的氨基酸序列，和Ab240的VH CDR。在一些实施方式中，所述 VH FR4具有SEQ ID NO：101所示的氨基酸序列，和Ab240的VH CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：80所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：84所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO： 94所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：101所示氨基酸序列的VH FR4，以及Ab240的VH CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab241(例如，参见表4)所述的氨基酸序列的一个或多个VH框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VH区。在某些实施方式中，所述VH FR1具有SEQ ID NO：74所示的氨基酸序列，和Ab241的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR2具有SEQ ID NO： 81所示的氨基酸序列，和Ab241的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR3具有 SEQ ID NO：86所示的氨基酸序列，和Ab241的VH CDR。在一些实施方式中，所述 VH FR4具有SEQ ID NO：95所示的氨基酸序列，和Ab241的VH CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：74所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：81所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO：86 所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：95所示氨基酸序列的VH FR4，以及 Ab241的VH CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab242(例如，参见表4)所述的氨基酸序列的一个或多个VH框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VH区。在某些实施方式中，所述VH FR1具有SEQ ID NO：74所示的氨基酸序列，和Ab242的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR2具有SEQ ID NO： 81所示的氨基酸序列，和Ab242的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR3具有 SEQ ID NO：86所示的氨基酸序列，和Ab242的VH CDR。在一些实施方式中，所述 VH FR4具有SEQ ID NO：95所示的氨基酸序列，和Ab242的VH CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：74所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：81所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO：86 所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：95所示氨基酸序列的VH FR4，以及 Ab242的VH CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab243(例如，参见表4)所述的氨基酸序列的一个或多个VH框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠(例如，啮齿类)、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、 FR3、CDR3和FR4的VH区。在某些实施方式中，所述VH FR1具有SEQ ID NO：74 所示的氨基酸序列，和Ab243的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR2具有SEQ ID NO：81所示的氨基酸序列，和Ab243的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR3 具有SEQ ID NO：86所示的氨基酸序列，和Ab243的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR4具有SEQ ID NO：95所示的氨基酸序列，和Ab243的VH CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：74所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：81所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO： 86所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：95所示氨基酸序列的VH FR4，以及Ab243的VH CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab244(例如，参见表4)所述的氨基酸序列的一个或多个VH框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠(例如，啮齿类)、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、 FR3、CDR3和FR4的VH区。在某些实施方式中，所述VH FR1具有SEQ ID NO：74 所示的氨基酸序列，和Ab244的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR2具有SEQ ID NO：81所示的氨基酸序列，和Ab244的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR3 具有SEQ ID NO：86所示的氨基酸序列，和Ab244的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR4具有SEQ ID NO：95所示的氨基酸序列，和Ab244的VH CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：74所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：81所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO： 86所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：95所示氨基酸序列的VH FR4，以及Ab244的VH CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab245(例如，参见表4)所述的氨基酸序列的一个或多个VH框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠(例如，啮齿类)、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、 FR3、CDR3和FR4的VH区。在某些实施方式中，所述VH FR1具有SEQ ID NO：74 所示的氨基酸序列，和Ab245的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR2具有SEQ ID NO：81所示的氨基酸序列，和Ab245的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR3 具有SEQ ID NO：86所示的氨基酸序列，和Ab245的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR4具有SEQ ID NO：95所示的氨基酸序列，和Ab245的VH CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：74所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：81所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO： 86所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：95所示氨基酸序列的VH FR4，以及Ab245的VH CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab246(例如，参见表4)所述的氨基酸序列的一个或多个VH框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠(例如，啮齿类)、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、 FR3、CDR3和FR4的VH区。在某些实施方式中，所述VH FR1具有SEQ ID NO：74 所示的氨基酸序列，和Ab246的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR2具有SEQ ID NO：81所示的氨基酸序列，和Ab246的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR3 具有SEQ ID NO：87所示的氨基酸序列，和Ab246的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR4具有SEQ ID NO：95所示的氨基酸序列，和Ab246的VH CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：74所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：81所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO： 87所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：95所示氨基酸序列的VH FR4，以及Ab246的VH CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab247(例如，参见表4)所述的氨基酸序列的一个或多个VH框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠(例如，啮齿类)、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、 FR3、CDR3和FR4的VH区。在某些实施方式中，所述VH FR1具有SEQ ID NO：74 所示的氨基酸序列，和Ab247的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR2具有SEQ ID NO：81所示的氨基酸序列，和Ab247的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR3 具有SEQ ID NO：87所示的氨基酸序列，和Ab247的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR4具有SEQ ID NO：95所示的氨基酸序列，和Ab247的VH CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：74所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：81所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO： 87所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：95所示氨基酸序列的VH FR4，以及Ab247的VH CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab248(例如，参见表4)所述的氨基酸序列的一个或多个VH框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠(例如，啮齿类)、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4的VH区。在某些实施方式中，所述VH FR1具有SEQ ID NO：74 所示的氨基酸序列，和Ab248的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR2具有SEQ ID NO：81所示的氨基酸序列，和Ab248的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR3 具有SEQ ID NO：87所示的氨基酸序列，和Ab248的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR4具有SEQ ID NO：95所示的氨基酸序列，和Ab248的VH CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：74所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：81所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO： 87所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：95所示氨基酸序列的VH FR4，以及Ab248的VH CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab249(例如，参见表4)所述的氨基酸序列的一个或多个VH框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠(例如，啮齿类)、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、 FR3、CDR3和FR4的VH区。在某些实施方式中，所述VH FR1具有SEQ ID NO：74 所示的氨基酸序列，和Ab249的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR2具有SEQ ID NO：81所示的氨基酸序列，和Ab249的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR3 具有SEQ ID NO：87所示的氨基酸序列，和Ab249的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR4具有SEQ ID NO：95所示的氨基酸序列，和Ab249的VH CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：74所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：81所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO： 87所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：95所示氨基酸序列的VH FR4，以及Ab249的VH CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab250(例如，参见表4)所述的氨基酸序列的一个或多个VH框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠(例如，啮齿类)、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、 FR3、CDR3和FR4的VH区。在某些实施方式中，所述VH FR1具有SEQ ID NO：74 所示的氨基酸序列，和Ab250的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR2具有SEQ ID NO：81所示的氨基酸序列，和Ab250的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR3 具有SEQ ID NO：87所示的氨基酸序列，和Ab250的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR4具有SEQ ID NO：95所示的氨基酸序列，和Ab250的VH CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：74所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：81所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO： 87所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：95所示氨基酸序列的VH FR4，以及Ab250的VH CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab251(例如，参见表4)所述的氨基酸序列的一个或多个VH框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VH区。在某些实施方式中，所述VH FR1具有SEQ ID NO：74所示的氨基酸序列，和Ab251的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR2具有SEQ ID NO： 81所示的氨基酸序列，和Ab251的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR3具有 SEQ ID NO：88所示的氨基酸序列，和Ab251的VH CDR。在一些实施方式中，所述 VH FR4具有SEQ ID NO：96所示的氨基酸序列，和Ab251的VH CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：74所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：81所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO：88 所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：96所示氨基酸序列的VH FR4，以及 Ab251的VH CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab252(例如，参见表4)所述的氨基酸序列的一个或多个VH框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VH区。在某些实施方式中，所述VH FR1具有SEQ ID NO：74所示的氨基酸序列，和Ab252的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR2具有SEQ ID NO： 81所示的氨基酸序列，和Ab252的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR3具有 SEQ ID NO：88所示的氨基酸序列，和Ab252的VH CDR。在一些实施方式中，所述 VH FR4具有SEQ ID NO：96所示的氨基酸序列，和Ab252的VH CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：74所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：81所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO：88 所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：96所示氨基酸序列的VH FR4，以及 Ab252的VH CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab253(例如，参见表4)所述的氨基酸序列的一个或多个VH框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VH区。在某些实施方式中，所述VH FR1具有SEQ ID NO：74所示的氨基酸序列，和Ab253的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR2具有SEQ ID NO： 81所示的氨基酸序列，和Ab253的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR3具有 SEQ ID NO：88所示的氨基酸序列，和Ab253的VH CDR。在一些实施方式中，所述 VH FR4具有SEQ ID NO：96所示的氨基酸序列，和Ab253的VH CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：74所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：81所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO：88 所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：96所示氨基酸序列的VH FR4，以及 Ab253的VH CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab254(例如，参见表4)所述的氨基酸序列的一个或多个VH框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VH区。在某些实施方式中，所述VH FR1具有SEQ ID NO：74所示的氨基酸序列，和Ab254的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR2具有SEQ ID NO：81所示的氨基酸序列，和Ab254的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR3具有 SEQ ID NO：88所示的氨基酸序列，和Ab254的VH CDR。在一些实施方式中，所述 VH FR4具有SEQ ID NO：96所示的氨基酸序列，和Ab254的VH CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：74所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：81所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO：88 所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：96所示氨基酸序列的VH FR4，以及 Ab254的VH CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体包含具有本文对Ab255(例如，参见表4)所述的氨基酸序列的一个或多个VH框架区(FR)，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，鼠、啮齿类、嵌合或人源化抗体)包含含有FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、 CDR3和FR4的VH区。在某些实施方式中，所述VH FR1具有SEQ ID NO：74所示的氨基酸序列，和Ab255的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR2具有SEQ ID NO： 81所示的氨基酸序列，和Ab255的VH CDR。在一些实施方式中，所述VH FR3具有 SEQ ID NO：88所示的氨基酸序列，和Ab255的VH CDR。在一些实施方式中，所述 VH FR4具有SEQ ID NO：96所示的氨基酸序列，和Ab255的VH CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含以下中的一个或多个：具有SEQ ID NO：74所示氨基酸序列的VH FR1，具有SEQ ID NO：81所示氨基酸序列的VH FR2，具有SEQ ID NO：88 所示氨基酸序列的VH FR3，和具有SEQ ID NO：96所示氨基酸序列的VH FR4，以及 Ab255的VH CDR。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含一个或多个VH框架区 (FR)，其具有以下氨基酸序列：(a)SEQ ID NO：244；(b)SEQ ID NO：245；(c) RFTISRDNAKX

在具体的实施方式中，本文所述的抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(例如，SEQ ID NO：190)，其包含作为人框架区或来源于人框架区的框架区(例如， VL域和/或VH域的框架区)。本领域中描述了人框架区的非限制性实例，例如，参见 Kabat等人(1991)，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S. Departmentof Health and Human Services,NIH Publication No.91-3242)。在某些实施方式中，本文所述的抗体包含作为灵长类(例如，非人灵长类)框架区或来源于灵长类(例如，非人灵长类)框架区的框架区(例如，VL域和/或VH域的框架区)。

例如，来源于抗原-特异性非人抗体，通常啮齿类来源(例如，小鼠或大鼠)的CDR嫁接到同源人或非人灵长类受体框架。在一种实施方式中，所述非人灵长类受体框架来自于旧大陆猿猴。在具体的实施方式中，所述旧大陆猿猴的受体框架来自于黑猩猩、倭黑猩猩或大猩猩。在具体的实施方式中，所述非人灵长类受体框架来自于黑猩猩(Pantroglodytes)。在具体的实施方式中，所述非人灵长类受体框架是旧大陆猴受体框架。在具体的实施方式中，所述旧大陆猴受体框架来自于猕猴属。在某一实施方式中，所述非人灵长类受体框架来源于食蟹猴(Macaca cynomolgus)。在美国专利申请公开No.US 2005/0208625中描述了非人灵长类框架序列。

在具体的方面，可以使用(例如)Composite Human Antibody

在某些方面，本文所述的抗体是去免疫化抗体。去免疫化是通过免疫学和分子生物学技术的组合使用来定位和去除T细胞表位的技术(参见，例如，Jones等人,2009,Methods Mol Biol.,525:405-23；和Perry等人,2008,Drugs R D.,9(6):385-96)。例如，通常可以引入除去T细胞表位的突变，例如，在恒定区、VL和/或VH区中，而不会显著降低抗体的结合亲合力。在某些实施方式中，在一个或多个VL CDR和/或VH CDR中引入除去T细胞表位的突变，而不显著降低抗体的结合亲合力。在具体的实施方式中，在抗体的VL CDR和/或VH CDR中未引入除去T细胞表位的突变。在某些实施方式中，在一个或多个VL FR和/或VHFR中引入除去T细胞表位的突变，而不显著降低抗体的结合亲合力。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含相对于Ab235-Ab255中的任一个具有特定同一性百分比的氨基酸序列。

可以使用数学算法完成两条序列(例如，氨基酸序列或者核酸序列)之间的同一性百分比的确定。用于比较两条序列的数学算法的优选、非限制性实例为以下算法：Karlin和Altschul,1990,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87:2264 2268,在Karlin和Altschul,1993, Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:5873 5877中进行修改。这种算法引入至Altschul等人, 1990,J.Mol.Biol.215:403中的NBLAST和XBLAST程序。可以通过设置为(例如)得分＝100，字长＝12的NBLAST核苷酸程序参数进行BLAST核苷酸搜索以获得与本文所述的核酸分子相同的核苷酸序列。可以通过设置为(例如)得分＝50，字长＝3的XBLAST 程序参数进行BLAST蛋白质搜索以获得与本文所述的蛋白质分子相同的氨基酸序列。出于比较的目的，为了获得空位比对，可以使用Gapped BLAST，如Altschul等人,1997, Nucleic AcidsRes.25:3389 3402中所述。作为另外一种选择，可以使用PSI BLAST进行迭代搜索，其检测分子之间较远的关系(Id.)。当使用BLAST、Gapped BLAST和PSI Blast 程序时，可以使用各个程序(例如，XBLAST和NBLAST)的缺省参数(参见，例如，万维网ncbi.nlm.nih.gov上的National Center for Biotechnology Information(NCBI))。用于序列比较的数学算法的另一个优选、非限制性实例是Myers和Miller,1988,CABIOS 4:11 17的算法。将这种算法引入ALIGN程序(2.0版)，它是GCG序列比对软件包的一部分。当使用ALIGN程序进行氨基酸序列比较时，可以使用PAM120权重残基表、空位长度罚分12和空位罚分4。

可以在允许或不允许空位的情况下，使用类似于如上所述的那些的技术确定两条序列之间的同一性百分比。在计算同一性百分比时，通常仅对完全匹配计数。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：57所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：57 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab235(例如，如表1、表5或表7中所示)的CDR (例如，VL CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VL域，所述VL域包含与SEQ ID NO：57的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，或至少98％的序列同一性的VL框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人METECD(SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，所述抗体包含与抗体 Ab235的VL CDR相同的VL CDR(例如，如表1、表5或表7中所示)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：66所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％的序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：66 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab235(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR (例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VH CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VH域，所述VH域包含与SEQ ID NO：66的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，或至少98％的序列同一性的VH框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人METECD(SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体包含与抗体 Ab235(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR(例如，VH CDR 1-3)相同的CDR (例如，VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段分别包含(i)VL域，其与SEQ ID NO：57所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，和(ii)VH域，其与SEQ ID NO：66所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：1)。在具体的实施方式中，这种抗体或其抗原-结合片段包含抗体Ab235(例如，如表1和2，表5和6或表7和8中所示)的 CDR(例如，VL CDR 1-3和/或VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR 1-3和/或 VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VL域，其与SEQ IDNO：58所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：58 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab235(例如，如表1、表5或表7中所示)的CDR (例如，VL CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VL域，其包含与SEQID NO：58的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，所述抗体包含与抗体Ab236的 VL CDR相同的VL CDR(例如，如表1、表5或表7中所示)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VH域，所述VH域与SEQ ID NO：67所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：67所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab235(例如，如表2、表6或表8中所示) 的CDR(例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VHCDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VH域，所述VH域包含与SEQ ID NO：67的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人METECD(SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体包含与抗体 Ab236(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR(例如，VH CDR 1-3)相同的CDR (例如，VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段分别包含(i)VL域，其与SEQ ID NO：58所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，和(ii)VH域，其与SEQ ID NO：67所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体或其抗原-结合片段包含抗体Ab236(例如，如表1和2，表5和6或表7和8中所示) 的CDR(例如，VL CDR 1-3和/或VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR 1-3和/ 或VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VL域，所述VL域与SEQ ID NO：59所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：59所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab237(例如，如表1、表5或表7中所示) 的CDR(例如，VL CDR 1-3)相同的CDR(例如，VLCDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VL域，其包含与SEQID NO：59的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，所述抗体包含与抗体Ab237的 VL CDR相同的VL CDR(例如，如表1、表5或表7中所示)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：68所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：68 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab237(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR (例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VH CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VH域，其包含与SEQID NO：68的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体包含与抗体Ab237(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR(例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如， VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段分别包含(i)VL域，其与SEQ ID NO：59所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，和(ii)VH域，其与SEQ ID NO：68所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体或其抗原-结合片段包含抗体Ab237(例如，如表1和2，表5和6或表7和8中所示) 的CDR(例如，VL CDR 1-3和/或VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR 1-3和/ 或VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：60所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：60 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab238(例如，如表1、表5或表7中所示)的CDR (例如，VL CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VL域，其包含与SEQID NO：60的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，所述抗体包含与抗体Ab238(例如，如表1、表5或表7中所示)的VL CDR相同的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：69所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：69 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab238(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR (例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VH CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VH域，其包含与SEQID NO：69的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体包含与抗体Ab238(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR(例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如， VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段分别包含(i)VL域，其与SEQ ID NO：60所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，和(ii)VH域，其与SEQ ID NO：69所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体或其抗原-结合片段包含抗体Ab238(例如，如表1和2，表5和6或表7和8中所示) 的CDR(例如，VL CDR 1-3和/或VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR 1-3和/ 或VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：61所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：61 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab239(例如，如表1、表5或表7中所示)的CDR (例如，VL CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VL域，其包含与SEQID NO：61的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，所述抗体包含与抗体Ab239(例如，如表1、表5或表7中所示)的VL CDR相同的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：70所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：70 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab239(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR (例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VH CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VH域，其包含与SEQID NO：70的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体包含与抗体Ab239(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR(例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如， VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段分别包含(i)VL域，其与SEQ ID NO：61所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，和(ii)VH域，其与SEQ ID NO：70所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体或其抗原-结合片段包含抗体Ab239(例如，如表1和2，表5和6或表7和8中所示) 的CDR(例如，VL CDR 1-3和/或VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR 1-3和/ 或VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：62所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：62 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab240(例如，如表1、表5或表7中所示)的CDR (例如，VL CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VL域，其包含与SEQID NO：62的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，所述抗体包含与抗体Ab240(例如，如表1、表5或表7中所示)的VL CDR相同的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：71所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：71 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab240(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR (例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VH CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VH域，其包含与SEQID NO：71的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体包含与抗体Ab240(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR(例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如， VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段分别包含(i)VL域，其与SEQ ID NO：62所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，和(ii)VH域，其与SEQ ID NO：71所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体或其抗原-结合片段包含抗体Ab240(例如，如表1和2，表5和6或表7和8中所示) 的CDR(例如，VL CDR 1-3和/或VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR 1-3和/ 或VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：52所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：52 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab241(例如，如表1、表5或表7中所示)的CDR (例如，VL CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VL域，其包含与SEQID NO：52的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，所述抗体包含与抗体Ab241(例如，如表1、表5或表7中所示)的VL CDR相同的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：63所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：63 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab241(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR (例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VH域，其包含与SEQID NO：63的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体包含与抗体Ab241(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR(例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如， VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段分别包含(i)VL域，其与SEQ ID NO：52所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，和(ii)VH域，其与SEQ ID NO：63所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体或其抗原-结合片段包含抗体Ab241(例如，如表1和2，表5和6或表7和8中所示) 的CDR(例如，VL CDR 1-3和/或VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR 1-3和/ 或VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：53所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：53 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab242(例如，如表1、表5或表7中所示)的CDR (例如，VL CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VL域，其包含与SEQID NO：53的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，所述抗体包含与抗体Ab242(例如，如表1、表5或表7中所示)的VL CDR相同的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：63所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：63 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab242(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR (例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VH CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VH域，其包含与SEQID NO：63的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体包含与抗体Ab242(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR(例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如， VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段分别包含(i)VL域，其与SEQ ID NO：53所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，和(ii)VH域，其与SEQ ID NO：63所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体或其抗原-结合片段包含抗体Ab242(例如，如表1和2，表5和6或表7和8中所示) 的CDR(例如，VL CDR 1-3和/或VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR 1-3和/ 或VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：54所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：54 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab243(例如，如表1、表5或表7中所示)的CDR (例如，VL CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VL域，其包含与SEQID NO：54的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，所述抗体包含与抗体Ab243(例如，如表1、表5或表7中所示)的VL CDR相同的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：63所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：63 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab243(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR (例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VH CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VH域，其包含与SEQID NO：63的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体包含与抗体Ab243(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR(例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段分别包含(i)VL域，其与SEQ ID NO：54所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，和(ii)VH域，其与SEQ ID NO：63所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体或其抗原-结合片段包含抗体Ab243(例如，如表1和2，表5和6或表7和8中所示) 的CDR(例如，VL CDR 1-3和/或VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR 1-3和/ 或VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：55所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：55 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab244(例如，如表1、表5或表7中所示)的CDR (例如，VL CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VL域，其包含与SEQID NO：55的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，所述抗体包含与抗体Ab244(例如，如表1、表5或表7中所示)的VL CDR相同的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：63所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：63 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab244(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR (例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VH CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VH域，其包含与SEQID NO：63的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体包含与抗体Ab244(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR(例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如， VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段分别包含(i)VL域，其与SEQ ID NO：55所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，和(ii)VH域，其与SEQ ID NO：63所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体或其抗原-结合片段包含抗体Ab244(例如，如表1和2，表5和6或表7和8中所示) 的CDR(例如，VL CDR 1-3和/或VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR 1-3和/ 或VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：56所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：56 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab245(例如，如表1、表5或表7中所示)的CDR (例如，VL CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VL域，其包含与SEQID NO：56的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，所述抗体包含与抗体Ab245(例如，如表1、表5或表7中所示)的VL CDR相同的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：63所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：63 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab245(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR (例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VH CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VH域，其包含与SEQID NO：63的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体包含与抗体Ab245(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR(例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如， VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段分别包含(i)VL域，其与SEQ ID NO：56所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，和(ii)VH域，其与SEQ ID NO：63所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190的氨基酸残基25至934)。在具体的实施方式中，这种抗体或其抗原-结合片段包含抗体Ab245(例如，如表1和2，表5 和6或表7和8中所示)的CDR(例如，VLCDR 1-3和/或VH CDR 1-3)相同的CDR (例如，VL CDR 1-3和/或VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：52所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：52 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab246(例如，如表1、表5或表7中所示)的CDR (例如，VL CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VL域，其包含与SEQID NO：52的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，所述抗体包含与抗体Ab246(例如，如表1、表5或表7中所示)的VL CDR相同的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：64所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：64 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab246(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR (例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VH CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VH域，其包含与SEQID NO：64的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体包含与抗体Ab246(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR(例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如， VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段分别包含(i)VL域，其与SEQ ID NO：52所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，和(ii)VH域，其与SEQ ID NO：64所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体或其抗原-结合片段包含抗体Ab246(例如，如表1和2，表5和6或表7和8中所示) 的CDR(例如，VL CDR 1-3和/或VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR 1-3和/ 或VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：53所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：53 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab247(例如，如表1、表5或表7中所示)的CDR (例如，VL CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VL域，其包含与SEQID NO：53的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，所述抗体包含与抗体Ab247(例如，如表1、表5或表7中所示)的VL CDR相同的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：64所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：64 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab247(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR (例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VH CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VH域，其包含与SEQID NO：64的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体包含与抗体Ab247(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR(例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如， VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段分别包含(i)VL域，其与SEQ ID NO：53所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，和(ii)VH域，其与SEQ ID NO：64所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体或其抗原-结合片段包含抗体Ab247(例如，如表1和2，表5和6或表7和8中所示) 的CDR(例如，VL CDR 1-3和/或VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR 1-3和/ 或VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：54所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：54 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab248(例如，如表1、表5或表7中所示)的CDR (例如，VL CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VL域，其包含与SEQID NO：54的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，所述抗体包含与抗体Ab248(例如，如表1、表5或表7中所示)的VL CDR相同的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：64所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：64 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab248(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR (例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VH CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VH域，其包含与SEQID NO：64的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体包含与抗体Ab248(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR(例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如， VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段分别包含(i)VL域，其与SEQ ID NO：54所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，和(ii)VH域，其与SEQ ID NO：64所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体或其抗原-结合片段包含抗体Ab248(例如，如表1和2，表5和6或表7和8中所示) 的CDR(例如，VL CDR 1-3和/或VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR 1-3和/ 或VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：55所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：55 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab249(例如，如表1、表5或表7中所示)的CDR (例如，VL CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VL域，其包含与SEQID NO：55的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，所述抗体包含与抗体Ab249(例如，如表1、表5或表7中所示)的VL CDR相同的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：64所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：64 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab249(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR (例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VH域，其包含与SEQID NO：64的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体包含与抗体Ab249(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR(例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如， VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段分别包含(i)VL域，其与SEQ ID NO：55所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，和(ii)VH域，其与SEQ ID NO：64所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体或其抗原-结合片段包含抗体Ab249(例如，如表1和2，表5和6或表7和8中所示) 的CDR(例如，VL CDR 1-3和/或VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR 1-3和/ 或VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：56所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：56 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab250(例如，如表1、表5或表7中所示)的CDR (例如，VL CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VL域，其包含与SEQID NO：56的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，所述抗体包含与抗体Ab250(例如，如表1、表5或表7中所示)的VL CDR相同的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：64所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：64 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab250(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR (例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VH CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VH域，其包含与SEQID NO：64的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体包含与抗体Ab250(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR(例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如， VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段分别包含(i)VL域，其与SEQ ID NO：56所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，和(ii)VH域，其与SEQ ID NO：64所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体或其抗原-结合片段包含抗体Ab250(例如，如表1和2，表5和6或表7和8中所示) 的CDR(例如，VL CDR 1-3和/或VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR 1-3和/ 或VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：52所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：52 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab251(例如，如表1、表5或表7中所示)的CDR (例如，VL CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VL域，其包含与SEQID NO：52的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，所述抗体包含与抗体Ab251(例如，如表1、表5或表7中所示)的VL CDR相同的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：65所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：65 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab251(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR (例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VH CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VH域，其包含与SEQID NO：65的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体包含与抗体Ab251(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR(例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段分别包含(i)VL域，其与SEQ ID NO：52所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，和(ii)VH域，其与SEQ ID NO：65所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体或其抗原-结合片段包含抗体Ab251(例如，如表1和2，表5和6或表7和8中所示) 的CDR(例如，VL CDR 1-3和/或VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR 1-3和/ 或VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：53所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：53 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab252(例如，如表1、表5或表7中所示)的CDR (例如，VL CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VL域，其包含与SEQID NO：53的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，所述抗体包含与抗体Ab252(例如，如表1、表5或表7中所示)的VL CDR相同的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：65所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：65 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab252(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR (例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VH CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VH域，其包含与SEQID NO：65的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体包含与抗体Ab252(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR(例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如， VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段分别包含(i)VL域，其与SEQ ID NO：53所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，和(ii)VH域，其与SEQ ID NO：65所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体或其抗原-结合片段包含抗体Ab252(例如，如表1和2，表5和6或表7和8中所示) 的CDR(例如，VL CDR 1-3和/或VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR 1-3和/ 或VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：54所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：54 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab253(例如，如表1、表5或表7中所示)的CDR (例如，VL CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VL域，其包含与SEQID NO：54的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，所述抗体包含与抗体Ab253(例如，如表1、表5或表7中所示)的VL CDR相同的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：65所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：65 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab253(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR (例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VH CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VH域，其包含与SEQID NO：65的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体包含与抗体Ab253(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR(例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如， VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段分别包含(i)VL域，其与SEQ ID NO：54所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，和(ii)VH域，其与SEQ ID NO：65所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体或其抗原-结合片段包含抗体Ab253(例如，如表1和2，表5和6或表7和8中所示) 的CDR(例如，VL CDR 1-3和/或VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR 1-3和/ 或VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：55所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：55 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab254(例如，如表1、表5或表7中所示)的CDR (例如，VL CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VL域，其包含与SEQID NO：55的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，所述抗体包含与抗体Ab254(例如，如表1、表5或表7中所示)的VL CDR相同的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：65所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：65 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab254(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR (例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VH CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VH域，其包含与SEQID NO：65的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体包含与抗体Ab254(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR(例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如， VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段分别包含(i)VL域，其与SEQ ID NO：55所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，和(ii)VH域，其与SEQ ID NO：65所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体或其抗原-结合片段包含抗体Ab254(例如，如表1和2，表5和6或表7和8中所示) 的CDR(例如，VL CDR 1-3和/或VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR 1-3和/ 或VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：56所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：56 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab255(例如，如表1、表5或表7中所示)的CDR (例如，VL CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VL域，其包含与SEQID NO：56的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VL框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，所述抗体包含与抗体Ab255(例如，如表1、表5或表7中所示)的VL CDR相同的VL CDR。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：65所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)。在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含与SEQ ID NO：65 所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH域，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO： 190)，并且其中所述抗体包含与抗体Ab255(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR (例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VH CDR1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段包含VH域，其包含与SEQID NO：65的框架区的氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性的VH框架区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人 MET ECD(SEQID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体包含与抗体Ab255(例如，如表2、表6或表8中所示)的CDR(例如，VH CDR 1-3)相同的CDR(例如， VH CDR 1-3)。

在某些实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段分别包含(i)VL域，其与SEQ ID NO：56所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，和(ii)VH域，其与SEQ ID NO：65所示氨基酸序列具有至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或至少98％序列同一性，其中所述抗体免疫特异性结合至MET，例如，人MET ECD(SEQ ID NO：190)。在具体的实施方式中，这种抗体或其抗原-结合片段包含抗体Ab255(例如，如表1和2，表5和6或表7和8中所示) 的CDR(例如，VL CDR 1-3和/或VH CDR 1-3)相同的CDR(例如，VL CDR 1-3和/ 或VH CDR 1-3)。

本文还提供了结合与本文所述的抗体(例如，抗体Ab235、Ab236、Ab237、Ab238、Ab239、Ab240、Ab241、Ab242、Ab243、Ab244、Ab245、Ab246、Ab247、Ab248、 Ab249、Ab250、Ab251、Ab252、Ab253、Ab254或Ab255)相同或重叠的MET表位(例如，位于人MET的ECD中，如Sema域或Sema/PSI域中的表位)的抗体，例如，与本文所述的抗体(例如，抗体Ab235、Ab236、Ab237、Ab238、Ab239、Ab240、Ab241、 Ab242、Ab243、Ab244、Ab245、Ab246、Ab247、Ab248、Ab249、Ab250、Ab251、 Ab252、Ab253、Ab254或Ab255)竞争(例如，以剂量依赖性方式)结合至MET(例如，人MET的ECD)的抗体，或者竞争性抑制(例如，以剂量依赖性方式)本文所述的抗体(例如，抗体Ab235、Ab236、Ab237、Ab238、Ab239、Ab240、Ab241、Ab242、 Ab243、Ab244、Ab245、Ab246、Ab247、Ab248、Ab249、Ab250、Ab251、Ab252、 Ab253、Ab254或Ab255)与MET(例如，位于人MET的ECD上的表位)结合的抗体。在某些实施方式中，本文提供了结合至人MET的一个或多个氨基酸残基Q328、R331、 S336、L337和N338的抗体。

在具体的方面，本文还提供了结合与抗体Ab235、Ab236、Ab237、Ab239、Ab241、Ab242、Ab243、Ab244、Ab245、Ab246、Ab247、Ab248、Ab249、Ab250、Ab251、 Ab252、Ab253、Ab254或Ab255中的任一个相同或重叠的MET表位(例如，位于人 MET的ECD中，如Sema域或Sema/PSI域中的表位)并且与作为IgG

可以使用常规技术，如在本文所提供的实施例中使用的那些技术鉴别结合至相同或重叠的MET表位(例如，位于人MET的ECD中，如Sema域或Sema/PSI域中的表位) 的抗体。例如，使用免疫测定来表明一个抗体阻止另一个抗体与靶标抗原结合的能力，即竞争性结合测定。竞争结合测定还可以用于确定两个抗体是否对表位具有类似的结合特异性。可以在其中处于测试的免疫球蛋白抑制参考抗体与共同抗原，如MET的特异性结合的测定中确定竞争性结合。多种类型的竞争性结合测定是已知的，例如：固相直接或间接放射免疫测定(RIA)、固相直接或间接酶免疫测定(EIA)，夹心竞争测定(参见Stahli等人,(1983)Methods in Enzymology 9:242)；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA (参见kirkland等人,(1986)J.Immunol.137:3614)；固相直接标记测定、固相直接标记夹心测定(参见Harlow和Lane,(1988)Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Press)；使用I-125标记物的固相直接标记RIA(参见Morel等人,(1988)Mol. Immunol.25(1):7)；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA(Cheung等人,(1990)Virology 176:546)；和直接标记RIA。(Moldenhauer等人,(1990)Scand J.Immunol.32:77)。通常，这种测定涉及纯化抗原(例如，MET，如人MET的ECD)的使用，所述纯化抗原结合至具有这些未标记的测试免疫球蛋白和标记的参考免疫球蛋白中任一个的固体表面或细胞。可以在存在测试免疫球蛋白的情况下通过确定结合至所述固体表面或细胞的标记物的量来测量竞争性抑制。通常，测试免疫球蛋白过量存在。通常，当竞争抗体过量存在时，它将参考抗体与共同抗原的特异性结合抑制至少50-55％、55-60％、60-65％、 65-70％、70-75％或以上。可以使用标记抗原或标记抗体将竞争结合测定配置成多种不同形式。在该测定的常规形式中，将抗原固定在96-孔板上。然后，使用放射性或酶标记物测量未标记的抗体阻止标记抗体与抗原结合的能力。有关进一步的详细信息，参见，例如，Wagener等人,J.Immunol.,1983,130:2308-2315；Wagener等人,J.Immunol.Methods, 1984,68:269-274；Kuroki等人,Cancer Res.,1990,50:4872-4879；Kuroki等人,Immunol. Invest.,1992,21:523-538；Kuroki等人,Hybridoma,1992,11:391-407和

在某些方面，竞争结合测定可以用于确定另一个抗体是否(例如)以剂量依赖性方式竞争性抑制抗体的结合，借此表明所述抗体结合基本相同的表位或重叠表位，例如，空间重叠表位。这些竞争结合测定可以包括(例如)竞争ELISA测定，其可以使用标记抗原或标记抗体配置成全部不同形式。在具体的实施方式中，可以在竞争结合测定中与本文所述的抗体，例如，抗体Ab235、Ab236、Ab237、Ab238、Ab239、Ab240、Ab241、Ab242、Ab243、Ab244、Ab245、Ab246、Ab247、Ab248、Ab249、Ab250、Ab251、 Ab252、Ab253、Ab254或Ab255，或其嵌合或Fab抗体，或包含抗体Ab235-Ab255中任一个的VH CDR和VL CDR的抗体一起测试抗体。

在具体的方面，本文提供了竞争性阻止(例如，以剂量依赖性方式)包含本文所述的氨基酸序列的抗体与MET多肽(例如，MET的ECD，例如人MET)的特异性结合的抗体，如使用本领域技术人员已知的或者本文所述的测定(例如，ELISA竞争性测定) 所确定的。在具体的实施方式中，这种竞争性阻断抗体抑制一种或多种MET活性。在具体的方面，本文提供了与包含本文所述的氨基酸序列(例如，抗体Ab235、Ab236、 Ab237、Ab238、Ab239、Ab240、Ab241、Ab242、Ab243、Ab244、Ab245、Ab246、 Ab247、Ab248、Ab249、Ab250、Ab251、Ab252、Ab253、Ab254或Ab255的VL和/ 或VH氨基酸序列(参见，例如，SEQ ID NO：52-71))的抗体竞争(例如，以剂量依赖性方式)与MET多肽的特异性结合的抗体，如使用本领域技术人员已知的或者本文所述的测定(例如，ELISA竞争性测定)所确定的。

在具体的方面，本文提供了与抗体Ab235-Ab255中的任一个竞争(例如，以剂量依赖性方式)与MET多肽(例如，MET，例如人MET的ECD)的特异性结合的抗体。

在具体的方面，本文提供了与包含具有SEQ ID NO：52、53、54、55、56、57、58、 59、60、61或62所示氨基酸序列的VL链区和具有SEQ ID NO：62、63、64、65、66、 67、68、69、70或71所示氨基酸序列的VH链区的抗体竞争(例如，以剂量依赖性方式)与MET多肽(例如，MET，例如人MET的ECD)的特异性结合的抗体。

在具体的方面，本文还提供了抗体(i)所述抗体与抗体Ab235、Ab236、Ab237、Ab239、Ab241、Ab242、Ab243、Ab244、Ab245、Ab246、Ab247、Ab248、Ab249、 Ab250、Ab251、Ab252、Ab253、Ab254或Ab255中的任一个竞争(例如，以剂量依赖性方式)与MET多肽的表位(例如，人MET的ECD，如Sema域或Sema/PSI域的表位)的特异性结合，和(ii)与作为IgG

在具体的实施方式中，本文所述的抗体是被特异地结合MET并且包含具有SEQ IDNO：52、53、54、55、56、57、58、59、60、61或62所示氨基酸序列的VL链区和具有SEQ ID NO：62、63、64、65、66、67、68、69、70或71所示氨基酸序列的VH链区的抗体竞争性阻断(例如，以剂量依赖性方式)与MET多肽(例如，MET，例如人 MET的ECD)的特异性结合的抗体。

在具体的方面，本文还提供了抗体(i)所述抗体竞争性阻断(例如，以剂量依赖性方式)抗体Ab235、Ab236、Ab237、Ab239、Ab241、Ab242、Ab243、Ab244、Ab245、Ab246、Ab247、Ab248、Ab249、Ab250、Ab251、Ab252、Ab253、Ab254或Ab255中的任一个与MET多肽的表位(例如，人MET的ECD，如Sema域或Sema/PSI域的表位)的特异性结合，和(ii)与作为IgG

在具体的方面，本文提供了抗体或其抗原-结合片段，其免疫特异性结合至与包含本文所述的氨基酸序列(参见，例如，表1-8)的抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个)相同的表位以用于与MET多肽(例如，MET，例如人MET的ECD，如Sema 域或Sema/PSI域)特异性结合。本领域技术人员已知的或本文所述的测定(例如，ELISA 测定)可以用于确定两个抗体是否结合至相同表位。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体或其抗原-结合片段免疫特异性结合至与特异地结合MET的抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个)相同的表位并且包含具有SEQ ID NO：52、53、54、55、56、57、58、59、60、61或62所示氨基酸序列的 VL链区和具有SEQID NO：62、63、64、65、66、67、68、69、70或71所示氨基酸序列的VH链区。

在具体的方面，本文还提供了抗体(i)所述抗体免疫特异性结合与抗体Ab235、Ab236、Ab237、Ab239、Ab241、Ab242、Ab243、Ab244、Ab245、Ab246、Ab247、 Ab248、Ab249、Ab250、Ab251、Ab252、Ab253、Ab254或Ab255相同的MET多肽表位(例如，人MET的ECD，如Sema域或Sema/PSI域的表位)；和(ii)与作为IgG

在一个方面，本文提供了免疫特异性结合至MET(例如，人MET的ECD或者人 MET的ECD中的Sema域)并且可以调节MET的活性和/或表达(例如，抑制MET的活性和/或表达)的抗体。在某些方面，所述抗体调节配体-依赖性MET活性。在某些方面，所述抗体调节MET-增强(例如，独立于配体)的MET活性。在某些实施方式中，本文提供了MET拮抗剂，它是免疫特异性结合至人MET的ECD，例如，人MET的 ECD的Sema域并且抑制(例如，部分抑制)至少一种MET活性(例如，MET磷酸化或MET信号转导)的本文所述的抗体。在某些实施方式中，本文所提供的MET拮抗剂是免疫特异性结合至人MET的ECD，例如，人MET的ECD的Sema或PSI域并且抑制或减少/降低MET表达的本文所述的抗体。在某些实施方式中，本文提供了免疫特异性结合至MET(例如，人MET的ECD或人MET的ECD中的Sema/PSI域)并且(a) 抑制细胞中如通过MET磷酸化的抑制所确定的MET活性；(b)引起细胞中MET降解；和(c)抑制肿瘤细胞增殖或肿瘤生长的抗体。在某些实施方式中，本文提供了免疫特异性结合至MET(例如，人MET的ECD或人MET的ECD中的Sema/PSI域)并且(a) 抑制MET磷酸化；(b)引起细胞中MET降解；(c)抑制肿瘤细胞增殖或肿瘤生长；和 /或(d)抑制配体结合至MET的抗体。在某些实施方式中，本文提供了免疫特异性结合至MET(例如，人MET的ECD或人MET的ECD中的Sema/PSI域)并且(a)引起细胞中MET降解(例如，具有MET增强或MET突变的细胞)；和(b)抑制配体结合至MET(例如，在表达野生型MET的细胞中)的抗体。在某些实施方式中，本文提供了免疫特异性结合至MET(例如，人MET的ECD或人MET的ECD中的Sema/PSI 域)并且(a)与作为IgG

在某些实施方式中，本文提供了免疫特异性结合至MET(例如，人MET的ECD 或人MET的ECD中的Sema/PSI域)并且与作为IgG

MET活性可以涉及MET的任何活性，如本领域中已知或所述的那些。MET活性的非限制性实例包括：MET受体二聚化、MET受体与其他受体(例如，EGFR、HER2、 HER3或RET)的异源二聚化、MET受体磷酸化(例如，胞质域中的酪氨酸磷酸化(如 MET配体-依赖性磷酸化)或自磷酸化)、MET受体下游信号转导(例如，SHC、Grb2、 Stat3、Src、Gab1、PLC-g、p85、PI3K、Crk/CRKL、AKT、Ras或MAPK/ERK信号转导)、细胞增殖，如MET配体(例如，HGF)引起的细胞增殖(例如，癌细胞增殖)或细胞存活(例如，癌细胞)的提高、MET配体(例如，HGF)引起的抗-细胞凋亡。MET 活性或MET功能在本文中可互换使用。在某些方面，通过MET配体(例如，HGF)结合至MET受体引起MET活性。在某些实施方式中，由于MET受体的高表达(或过表达)，可以在不存在MET配体(例如，HGF)结合MET受体的情况下发生MET活性或信号转导的提高。细胞中MET的高或过表达是指比已知具有正常MET表达或MET 活性的参比细胞的表达水平或者比已知具有正常MET表达或MET活性的细胞群体或样品中MET的平均表达水平高至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、 90％、100％、150％、200％、250％、300％、400％或500％表达水平。可以通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法(例如，免疫印迹、ELISA或免疫组织化学)评价 MET的表达水平。在某些实施方式中，本文提供了免疫特异性结合至MET(例如，人 MET的ECD或人MET的ECD中的Sema/PSI域)并且降低MET表达的抗体。在某些实施方式中，本文提供了免疫特异性结合至MET(例如，人MET的ECD或人MET的ECD中的Sema/PSI域)并且引起MET泛素化的抗体。在某些实施方式中，本文提供了免疫特异性结合至MET(例如，人MET的ECD或人MET的ECD中的Sema/PSI域) 并且引起MET降解或周转的抗体。在某些实施方式中，本文提供了免疫特异性结合至 MET(例如，人MET的ECD或人MET的ECD中的Sema/PSI域)并且阻断(例如，部分阻断)MET配体-依赖性和MET-增强(例如，不依赖于配体)的MET信号转导的抗体。不受任何理论束缚，不依赖于配体的MET激活可以包括MET与跨膜蛋白的结合，如(例如)整合素激活、丛状蛋白、CD44、G蛋白偶联受体及其他受体酪氨酸激酶，如(例如)EGFR和RET(参见，例如，Varkaris等人,2013,Int.J.Cancer，133(7):1536-1546)。

在某些实施方式中，与作为IgG

在具体的实施方式中，本文所提供的抗-MET抗体(例如，Ab235-Ab255)不具有激动活性。在某些实施方式中，本文所提供的抗-MET抗体(例如，Ab235-Ab255)具有低激动活性。通过本领域的技术人员已知的测定进行激动活性鉴定，如(例如)细胞增殖和细胞分散测定、ELISA或免疫印迹测定以评价MET磷酸化或下游MET信号转导组分的活性，如(例如)MAPK和/或AKT。

在具体的实施方式中，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法，例如，ELISA测定、流式细胞术或竞争测定所评价的，本文所述的抗体特异性结合至MET的 ECD并且将MET配体(例如，HGF)与MET的结合阻断或抑制(例如，部分抑制) 至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、 70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或100％。

在某些方面，可以通过IC

在某些实施方式中，本文提供了免疫特异性结合至MET(例如，人MET的ECD 或人MET的ECD中的Sema/PSI域)并且(a)与作为IgG

在某些实施方式中，本文所述的抗-MET抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或其抗原-结合片段或包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)不阻断或抑制MET受体二聚化。在某些实施方式中，本文所述的抗-MET抗体仅可忽视地(例如，小于约2％或3％或者在标准误或标准偏差内)抑制或降低MET受体二聚化。在某些实施方式中，本文所述的抗-MET抗体不引起或提高MET受体二聚体解离。在某些实施方式中，本文所述的抗-MET抗体仅可忽视地(例如，小于约2％或3％或者在标准误或标准偏差内)引起或提高MET受体二聚体的解离。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体可以特异性结合至MET受体二聚体并且不阻断或抑制MET受体二聚化。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体可以特异性结合至MET受体单体并且不阻断或抑制MET受体二聚化。在某些实施方式中，任何这些抗体或其抗原结合片段抑制配体结合至MET。

在某些方面，作为MET活性抑制剂(例如，MET拮抗剂)，本文所述的抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或其抗原结合片段或者包含抗体Ab235-Ab255中任一个的CDR的抗体)可以阻断或抑制(例如，部分抑制)MET二聚化。通常，当MET 配体结合至MET时引起MET受体二聚化。因此，在具体的实施方式中，本文所述的抗体特异性结合至MET并且在存在MET配体刺激且没有任何抗体或具有不相关抗体(例如，不免疫特异性结合至MET的抗体)的情况下，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法，例如，免疫沉淀测定所评价的，相对于MET受体二聚化，将MET受体二聚化阻断或抑制(例如，部分抑制)至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、 40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或其抗原 -结合片段或包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)特异性结合至MET并且将MET受体二聚化部分抑制约25％至75％。可以在存在MET配体刺激的情况下评价本文所述的抗体对MET受体二聚化的阻断或抑制(例如，部分抑制)。例如，表达 MET的细胞可以在存在或不存在本文所述的抗-MET抗体的情况下与MET配体(例如，HGF)接触，并确定MET受体二聚化的水平。在某些实施方式中，在不存在抗-MET 抗体的情况下，MET配体引起的MET受体二聚化比在存在本文所提供的抗-MET抗体的情况下的MET受体二聚化高至少约1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5 倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、 30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法(例如，免疫沉淀测定)所评价的。MET胞质域中一个或多个残基的酪氨酸磷酸化可以是MET受体二聚化的指示物。

在某些实施方式中，与作为IgG

在某些实施方式中，在存在MET配体刺激但没有任何抗体或具有不相关抗体(例如，不免疫特异性结合至MET的抗体)的情况下，相对于MET活性，本文所述的抗-MET 抗体可以将MET活性抑制(例如，部分抑制)至少约10％、15％、20％、25％、30％、 35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、 99％或100％，如通过本文所述的和/或本领域技术人员已知的方法所评价的。在某些实施方式中，在存在MET配体刺激但没有任何抗体或具有不相关抗体(例如，不免疫特异性结合至MET的抗体)的情况下，相对于MET活性，本文所述的抗-MET抗体可以将MET活性抑制(例如，部分抑制)至少约25％至约65％，如通过本文所述的和/或本领域技术人员已知的方法所评价的。MET活性的非限制性实例可以包括：MET受体二聚化、MET受体与其他受体(例如，EGFR、HER2、HER3或RET)的异源二聚化、 MET受体磷酸化(例如，胞质域中的酪氨酸磷酸化或自磷酸化)、MET受体下游信号转导(例如，SHC、Grb2、Stat3、Src、Gab1、PLC-g、p85、PI3K、Crk/CRKL、AKT、 Ras或MAPK/ERK信号转导)、MET配体(例如，HGF)引起的细胞增殖或细胞存活的提高和MET配体(例如，HGF)引起的抗-细胞凋亡。在某些实施方式中，与作为IgG

作为MET活性抑制剂(例如，MET拮抗剂)，本文所述的抗体(例如，抗体 Ab235-Ab255中的任一个或其抗原结合片段或者包含抗体Ab235-Ab255中任一个的 CDR的抗体)可以阻断(例如，部分阻断)或抑制(例如，部分抑制)MET磷酸化，具体地MET胞质域中一个或多个残基的酪氨酸磷酸化。通常，当MET配体(例如， HGF)结合至MET时，引起MET受体二聚化和磷酸化。然而，在某些方面，MET受体二聚化和/或磷酸化可以独立于MET配体结合至MET受体发生。例如，可以由于MET 的功能获得突变(gain-of-function mutations)或过表达发生MET受体二聚化和/或磷酸化。

可以磷酸化，例如，通过配体刺激磷酸化的人MET(例如，GenBank登录号No. NP_001120972.1和NP_000236.2)的胞质域中酪氨酸残基的非限制性实例包括残基 1003、1234、1235、1349和1356(参见，例如，Organ和Tsao,2011,Ther.Adv.Med.Oncol.,391Suppl):S7-S19，例如，在图1中)。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体可以在人MET的酪氨酸残基1234和/或1235抑制受体磷酸化。

因此，在具体的实施方式中，相对于在存在MET配体刺激但没有任何抗体或具有不相关抗体(例如，不免疫特异性结合至MET的抗体)的情况下的磷酸化，本文所述的抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或其抗原结合片段或者包含抗体 Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)特异性结合至MET并且将MET胞质域中酪氨酸磷酸化阻断、抑制或降低了至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、 45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法，例如，如部分6中所述的ELISA测定或免疫印迹测定所评价的。在具体的实施方式中，本文所述的抗体特异性结合至MET 并且将MET胞质域中的酪氨酸磷酸化阻断或抑制至少约25％，任选地至约65％或75％，如通过本文所述的或者本领域技术人员已知的方法，例如，如部分6所述的ELISA测定或免疫印迹测定所评价的。在某些实施方式中，本文所述的抗体特异性结合至MET 并且将MET胞质域中的酪氨酸磷酸化阻断或抑制至少约25％至约80％，如通过本文所述的或者本领域技术人员已知的方法，例如，如部分6所述的ELISA测定或免疫印迹测定所评价的。在某些实施方式中，本文所述的抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或其抗原结合片段或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)特异性结合至MET并且将MET胞质域的酪氨酸磷酸化阻断或抑制了至少约50％至约80％、 90％、95％或100％，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法，例如，如部分6 中所述的ELISA测定或免疫印迹测定所评价的。在具体的实施方式中，本文所述的抗体特异性结合至MET并且以小于约400pM或小于约300pM的IC

在具体的实施方式中，本文所述的抗体特异性结合至MET并且以小于约200pM的IC

在具体的实施方式中，相对于在存在MET配体刺激但没有任何抗体或具有不相关抗体(例如，不免疫特异性结合至MET的抗体)的情况下的磷酸化，本文所述的抗体 (例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或其抗原结合片段或者包含抗体Ab235-Ab255 中的任一个的CDR的抗体)特异性结合至MET并且将MET胞质域中的一个或多个酪氨酸残基的磷酸化阻断或抑制了至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、 45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法，例如，免疫印迹测定所评价的。在具体的实施方式中，可以测定MET配体刺激下本文所述的抗体对MET胞质域的一个或多个酪氨酸残基的磷酸化的阻断或抑制(例如，部分抑制)。例如，在存在或不存在本文所述的抗-MET抗体的情况下，将表达MET的细胞与MET配体接触，并且可以确定 MET胞质域中一个或多个酪氨酸残基的磷酸化水平。

在某些实施方式中，相对于在存在MET配体刺激但没有任何抗体或具有不相关抗体(例如，不免疫特异性结合至MET的抗体)的情况下的磷酸化，在不存在抗-MET 抗体的情况下MET配体引起的MET胞质域的一个或多个酪氨酸残基的磷酸化比存在抗 -MET抗体的情况下MET配体引起的MET胞质域的一个或多个酪氨酸残基的磷酸化高至少约1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、 5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70 倍、80倍、90倍或100倍。

在某些实施方式中，与作为IgG

在某些实施方式中，与不结合SEMA域的人源化抗-MET抗体(“抗-MET-1”)或者结合至SEMA域的二价IgG

在具体的实施方式中，本文所述的抗体特异性结合至MET并且相对于在不存在抗体或存在不相关抗体(例如，不免疫特异性结合至MET的抗体)的情况下的降解，引起MET受体降解或将MET受体降解提高至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、 35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％(例如，在细胞中，如(例如)SNU-5细胞、A549细胞、U87MG细胞、H596 细胞、Hop92细胞或在肿瘤细胞中)，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法 (例如，脉冲追踪测定)所评价的。在具体的实施方式中，本文所述的抗体特异性结合至MET并且相对于在不存在抗体的情况下或在存在不相关抗体(例如，不免疫特异性结合至MET的抗体)的情况下的降解，引起MET受体降解或者将MET受体降解提高至少约25％或35％，任选地至约75％，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法 (例如，脉冲追踪测定)所评价的。在具体的实施方式中，本文所述的抗体特异性结合至MET并且相对于在不存在抗体的情况下或在存在不相关抗体(例如，不免疫特异性结合至MET的抗体)的情况下的降解，引起MET受体降解或将MET受体降解提高至少约1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5 倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、 80倍、90倍或100倍(例如，在细胞中，如(例如)SNU-5细胞、A549细胞、U87MG 细胞、H596细胞、Hop92细胞或在肿瘤细胞中)，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法(例如，脉冲追踪测定)所评价的。

在某些实施方式中，本文提供了免疫特异性结合至MET(例如，人MET的ECD 或人MET的ECD中的Sema/PSI域)并且(a)与作为IgG

在具体的实施方式中，本文所述的抗体特异性结合至MET并且相对于在不存在抗体或存在不相关抗体(例如，不免疫特异性结合至MET的抗体)的情况下的泛素化，引起MET受体泛素化或将MET受体泛素化提高至少约5％、10％、15％、20％、25％、 30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、 98％或99％(例如，在细胞中，如(例如)SNU-5细胞、A549细胞、U87MG细胞、H596 细胞、Hop92细胞或在肿瘤细胞中)，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法 (例如，免疫沉淀和免疫印迹测定)所评价的。在具体的实施方式中，本文所述的抗体特异性结合至MET并且相对于在不存在抗体的情况下或在存在不相关抗体(例如，不免疫特异性结合至MET的抗体)的情况下的泛素化，引起MET受体泛素化或者将MET 受体泛素化提高至少约25％或35％，任选地至约75％，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法(例如，免疫沉淀和免疫印迹测定)所评价的。在具体的实施方式中，本文所述的抗体特异性结合至MET并且相对于在不存在抗体的情况下或在存在不相关抗体(例如，不免疫特异性结合至MET的抗体)的情况下的泛素化，引起MET受体泛素化或将MET受体泛素化提高至少约1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5 倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、 30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍(例如，在细胞中，如(例如)SNU-5细胞、A549细胞、U87MG细胞、H596细胞、Hop92细胞或在肿瘤细胞中)，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法(例如，脉冲追踪测定)所评价的。

在具体的实施方式中，作为IgG

用于定量或监控细胞表面受体泛素化和/或降解(例如，动力学或降解速率)的技术在本领域中是熟知的并且可以包括多种荧光和放射技术(参见，例如，国际专利申请公开No.WO 2008/153926A2)。例如，可以进行使用放射性标记配体，如125I-HGF的脉冲追踪实验以定量测量MET的降解。作为另外一种选择，可以通过免疫印迹或ELISA 分析来分析MET降解，参见，例如，部分6。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体特异性结合至MET并且相对于在不存在抗体或存在不相关抗体(例如，不免疫特异性结合至MET的抗体)的情况下的内化，引起MET受体内化或将MET受体内化提高至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、 35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％(例如，在细胞中，如(例如)SNU-5细胞、A549细胞、U87MG细胞、H596 细胞、Hop92细胞或在肿瘤细胞中)，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法 (例如，脉冲追踪测定)所评价的。在具体的实施方式中，本文所述的抗体特异性结合至MET并且相对于在存在不相关抗体(例如，不免疫特异性结合至MET的抗体)的情况下的内化，引起MET受体内化或者将MET受体内化提高至少约25％或35％，任选地至约75％，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法(例如，脉冲追踪测定) 所评价的。在具体的实施方式中，本文所述的抗体特异性结合至MET并且相对于在不存在抗体的情况下或在存在不相关抗体(例如，不免疫特异性结合至MET的抗体)的情况下的内化，引起MET受体内化或将MET受体内化提高至少约1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、6倍、7倍、8倍、 9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100 倍(例如，在细胞中，如(例如)SNU-5细胞、A549细胞、U87MG细胞、H596细胞、 Hop92细胞或在肿瘤细胞中)，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法(例如，脉冲追踪测定)所评价的。

在具体的实施方式中，作为人IgG

用于定量或监控细胞表面受体的受体内化(例如，内化动力学或速率)的技术在本领域中是熟知的并且可以包括(例如)多种荧光和放射技术(参见，例如，国际专利申请公开No.WO 2008/153926A2)。例如，可以进行使用放射性标记配体，如125I-HGF 的脉冲追踪实验以定量测量MET的内化。

此外，MET受体磷酸化的下游信号事件可以用作MET活性的指示物。例如，结合至其受体MET的MET配体(例如，HGF)刺激一些不同的信号通路，包括(例如)磷脂酰肌醇(PI)3-激酶成员和有丝分裂原-激活的蛋白激酶(MAPK))(参见Trusolino 等人,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,2010,11:834-848)。MET胞质域中的磷酸化酪氨酸可以为 (例如)PI3K和Grb2提供结合位点。

因此，在某些方面，起MET活性抑制剂作用的本文所述的抗-MET抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或其抗原结合片段，或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)可以抑制PI3K-Akt、STAT、NFкB或MAPK途径激酶成员的信号转导。在具体的实施方式中，起MET活性抑制剂的作用的本文所述的抗-MET抗体可以抑制与MET胞质域和/或与PI3K-Akt、STAT、NFкB或MAPK途径激酶的一个或多个成员的结合(或抑制相互作用)。在某些实施方式中，起MET活性抑制剂的作用的本文所述的抗-MET抗体可以抑制MET对PI3K-Akt、STAT、NFкB或MAPK途径激酶的一个或多个成员的激活。在某些实施方式中，起MET活性抑制剂的作用的本文所述的抗-MET抗体可以抑制PI3K-Akt、STAT、NFкB或MAPK途径激酶的一个或多个成员的磷酸化(例如，胞质域中的酪氨酸磷酸化)。

在具体的实施方式中，起MET活性抑制剂的作用的本文所述的抗-MET抗体(例如，抗体ab235-Ab255中的任一个或其抗原结合片段，或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)可以抑制下游信号转导，如(例如)MAPK的磷酸化、P13K的磷酸化或AKT的磷酸化。因此，在某些实施方式中，相对于在存在MET配体刺激但没有任何抗体或具有不相关抗体(例如，不免疫特异性结合至MET的抗体)的情况下的磷酸化，本文所述的抗-MET抗体可以将MAPK的磷酸化(例如，MET配体(例如， HGF)引起的MAPK磷酸化)抑制或降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、 35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法，例如，如部分6中所述的免疫印迹或ELISA测定或者免疫印迹测定所评价的。因此，在某些实施方式中，相对于在存在MET配体刺激但没有任何抗体或具有不相关抗体(例如，不免疫特异性结合至 MET的抗体)的情况下的磷酸化，本文所述的抗-MET抗体可以将AKT的磷酸化(例如，MET配体(例如，HGF)引起的AKT磷酸化)抑制或降低至少约5％、10％、15％、 20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、 90％、95％、98％或99％，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法，例如，如部分6中所述的免疫印迹或ELISA测定或者免疫印迹测定所评价的。

在具体的实施方式中，作为IgG

在某些方面，可以起MET活性抑制剂的作用的本文所述的抗-MET抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或其抗原结合片段或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)可以抑制细胞的细胞增殖(例如，癌细胞，如(例如)SNU-5细胞、 EBC-1细胞、U87MG细胞、A549细胞和H596细胞)，例如，表达MET并且对MET 信号起反应的细胞(例如，对MET配体刺激和MET信号起反应而增殖的细胞)。在某些方面，可以起MET活性抑制剂的作用的本文所述的抗-MET抗体(例如，抗体 Ab235-Ab255中的任一个或其抗原结合片段或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的 CDR的抗体)可以抑制表达MET的癌细胞的增殖，如(例如)SNU-5细胞、EBC-1细胞、U87MG细胞、A549细胞和H596细胞，例如，表达MET并且对MET信号起反应的细胞(例如，对MET配体刺激和MET信号起反应而增殖的细胞)。在本领域中描述了并且本领域技术人员可以容易地进行细胞增殖测定。例如，通过测量溴脱氧尿苷 (BrdU)掺入(参见，例如，Hoshino等人,1986,Int.J.Cancer 38,369；Campana等人,1988,J.Immunol.Meth.107:79)或(

在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或其抗原结合片段或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)特异性结合至 MET并且将细胞增殖抑制至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、 50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法(例如，BrdU掺入测定)所评价的。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体特异性结合至MET并且以小于约400pM或小于约300pM的IC

在某些实施方式中，与作为IgG

在某些方面，可以起MET活性抑制剂的作用的本文所述的抗-MET抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或其抗原结合片段或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)可以降低或抑制细胞的存活(例如，癌细胞，如(例如)SNU-5细胞、EBC-1细胞、U87MG细胞、A549细胞和H596细胞)，例如，表达MET并且对 MET信号起反应的细胞(例如，对MET配体刺激和MET信号起反应而增殖的细胞)。在本领域中描述了并且本领域技术人员可以容易地进行细胞存活测定。例如，细胞活力可以通过使用台盼蓝染色或本领域已知的其他细胞死亡或活力标志物来评价。在具体的实施方式中，测量细胞ATP水平来确定细胞活力。在具体的实施方式中，使用本领域中的测定标准，如测量胞内ATP水平的CellTiter-Glo测定试剂盒(Promega)，在3天和7 天的时间段内测量细胞活力。细胞ATP的减少表示细胞毒性作用。在另一种具体的实施方式中，可以在中性红吸收测定中测量细胞活力。在其他实施方式中，目视观察形态变化可以包括膨大、成粒、细胞边缘不整齐、膜状外观、变圆、从孔表面分离或其他变化。根据所观察到的细胞毒性程度，这些变化表示为T(100％毒性)、PVH(部分毒性-较重 -80％)、PH(部分毒性-重-60％)、P(部分毒性-40％)、Ps(部分毒性-轻-20％)或0(无毒性-0％)。通过这些数据的回归分析确定50％细胞抑制(细胞毒性)浓度(IC

在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或其抗原结合片段或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)特异性结合至 MET并且将细胞存活抑制(例如，部分抑制)至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、 35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法(例如，台盼蓝拒染测定)所评价的。

在具体的实施方式中，在存在作为IgG

适合在本文所述的与MET活性有关的测定中使用的细胞和细胞系是易于获得的(例如，ATCC)或者可以使用本领域中已知的方法容易地鉴别。例如，內源表达MET 或者具有MET信号或活性的细胞和/或细胞系是本领域技术人员已知的。在某些实施方式中，适合在本文所述的测定中使用的细胞或细胞系可以內源或重组表达MET。在具体的实施方式中，用于在细胞增殖测定中使用的细胞或细胞系可以內源或重组表达 MET，并且对MET配体(例如，HGF)刺激起反应而增殖或提高增殖。用于在细胞活力测定中使用的细胞或细胞系可以內源或重组表达MET，并且对MET配体(例如，HGF) 刺激起反应而在细胞活力方面发生变化。用于在细胞凋亡测定中使用的细胞或细胞系可以內源或重组表达MET，并且对MET配体(例如，HGF)刺激起反应而在细胞凋亡方面发生变化。用于在细胞增殖、细胞活力或其他测定中使用的细胞或细胞系可以內源或重组表达MET，并且对MET配体(例如，HGF)刺激起反应而在其他细胞类型的增殖或激活方面发生变化。

可以在本文所述的方法和测定中使用的细胞的非限制性实例包括SNU-5细胞、EBC-1细胞、U87MG细胞、A549细胞、Hop92细胞和H596细胞。可以在本文所述的方法和测定中使用以评价不依赖于配体(例如，HGF)的MET信号和活性的细胞的非限制性实例包括EBC-1细胞和SNU-5细胞。在具体的实施方式中，可以在本文所述的方法和测定中使用以评价不依赖于配体的MET活性的细胞包括MET增强的细胞，如 MET增强的肿瘤细胞或表达突变MET(例如，组成型活性突变MET)的细胞。可以在本文所述的方法和测定中使用以评价配体(例如，HGF)依赖性MET信号和活性的细胞的非限制性实例包括A549细胞、U87MG细胞、Hop92细胞和H596细胞。在具体的实施方式中，可以在本文所述的方法和测定中使用以评价配体-依赖性MET活性的细胞包括表达野生型MET的细胞，例如，表达野生型MET的肿瘤细胞或者表达正常水平的 MET的细胞(例如，肿瘤细胞)，例如，不包含MET增强的细胞。可以在本文所述的方法和测定中使用的细胞的其他非限制性实例包括原代细胞、转化细胞、干细胞、肥大细胞、原生殖细胞、卵母细胞、精母细胞、胚胎干细胞、造血细胞、红白血病细胞(例如，F36P和TF-1细胞系)、结肠直肠癌细胞系，如SNU-C1、SW48、RKO、COLO 205、 SW1417、LS411N、NCI-H508、HT-29、SK-CO-1、SW1116、SW948、T84、LS123、 LoVo和SW837，胃癌细胞系，如HGC27、GCIY、MKN7、TMK1,ECC12、AGS、CLS-145、 23132/87、MKN-45、SK-GT-2、HGC-27和KATO-III，肺癌细胞系，如H526、DMS153、 DMS79、NCI-H2126、NCI-H1299、NCI-H1437、NCI-H1563、NCI-H1573、NCI-H1975、 HCI-H661和HCC827，黑素瘤细胞系，如HMCB、SK-MEL-1、SK-MEL-3、SK-MEL-24、 SH-4、RPMI-7951、SKA375、G-361和WM-115，人骨髓性白血病细胞系，如MO7E 细胞；胃肠道间质瘤细胞系，如ST-882、GIST430和GIST882；成神经细胞瘤细胞系，如SK-N-SH、SK-SY5Y、H-EP1、SK-N-BE(2)、SK-N-BE(ZkM17)、SK-N-BE(2)C、LA-N-l 或LA-N-1-5s；小细胞肺癌细胞系，如H526、ECC12、TMK1、MKN7、GCIY和HGC27。在具体的实施方式中，可以在本文所述的方法和测定中使用的细胞包括免疫细胞，如巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤(NK)细胞。在具体的实施方式中，可以在本文所述的方法和测定中使用的细胞包括H1299细胞。

作为另外一种选择，通常可以重组产生表达MET，例如，人MET的细胞和细胞系。可以工程设计以重组表达MET的细胞的非限制性实例包括COS细胞、HEK 293细胞、 CHO细胞、H1299细胞、成纤维细胞(例如，人成纤维细胞)，如NIH3T3细胞和MEFS。在具体的实施方式中，用于在本文所述的方法中使用的细胞为表达人MET ECD(例如， SEQ ID NO：190)的H1299细胞。

在某些方面，可以起MET活性抑制剂的作用的本文所述的抗-MET抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或其抗原结合片段或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)在小鼠模型研究中能够抑制或降低转移、抑制肿瘤生长或引起肿瘤消退。例如，可以将肿瘤细胞系引入裸鼠，并且可以向小鼠施用一次或多次本文所述的抗-MET抗体，并且可以在数周和/或数月的一段时间内监控注射的肿瘤细胞的肿瘤发展。在一些情况下，可以在引入肿瘤细胞系前发生抗-MET抗体向裸鼠的施用。可以在本文所述的小鼠异种移植模型中使用任何适合的肿瘤细胞系(例如，表达MET的肿瘤细胞系)。在这些异种移植小鼠模型中使用的肿瘤细胞系的非限制性实例包括非小细胞肺癌细胞系H1299、巨核细胞白血病细胞系，如MO7e；胃肠道间质瘤细胞系，如ST-882、 GIST430、GIST48、GIST48B和GIST882；人红白血病细胞系，如HEL和TF-1；人早幼粒细胞性白血病细胞系，HL60；成神经细胞瘤细胞系，如SK-N-SH、SK-SY5Y、H-EP1、 SK-N-BE(2)、SK-N-BE(ZkM17)、SK-N-BE(2)C、LA-N-l或LA-N-1-5s；和小细胞肺癌细胞系，如H526、DMS153、DMS79、ECC12、TMK1、MKN7、GCIY和HGC27。其他细胞系包括A549细胞、SNU-5细胞、EBC-1细胞、Hop92细胞和H596细胞。在具体的实施方式中，在异种移植小鼠模型中使用的肿瘤细胞系为GIST882、GIST430、 GIST48、GIST48B、HEL、HL60、H526、DMS153或DMS79细胞系。在某些实施方式中，可以通过重组表达MET产生适合在异种移植肿瘤模型中使用的细胞系。

在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或其抗原结合片段或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)特异性结合至 MET并且在小鼠模型中将肿瘤生长抑制或引起肿瘤消退至少约5％、10％、15％、20％、 25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、 95％、98％、99％或100％，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法所评价的。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或其抗原 -结合片段或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)特异性结合至MET 并且在小鼠模型中将肿瘤生长抑制或引起肿瘤消退至少约25％或35％，任选地至约 75％，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法所评价的。在具体的实施方式中，本文所述的抗体特异性结合至MET并且在小鼠模型中将肿瘤生长抑制或引起肿瘤消退至少约1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、 5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70 倍、80倍、90倍或100倍，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法所评价的。

在具体的实施方式中，在存在作为IgG

可以(例如)通过监控一段时间内的肿瘤尺寸，如通过可触肿瘤的物理测量或其他目视检测方法评价肿瘤生长抑制或肿瘤消退。例如，可以产生肿瘤细胞系以重组表达可视化试剂，如绿色荧光蛋白(GFP)或荧光素酶，然后可以通过显微镜进行GFP的体内可视化，并且通过施用荧光素酶底物至异种移植小鼠并检测由于荧光素酶处理荧光素酶底物所造成的发光来进行荧光素酶的体内可视化。GFP或荧光素酶的检测程度或水平与异种移植小鼠中肿瘤尺寸相关。

在某些方面，本文所述的抗-MET抗体特异性结合至MET抗原并且可以提高肿瘤异种移植模型中动物的存活。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，抗体 Ab235-Ab255中的任一个或其抗原结合片段或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的 CDR的抗体)特异性结合至MET并且将肿瘤异种移植模型中小鼠的存活提高至少约 5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、 75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法所评价的。在具体的实施方式中，本文所述的抗体(例如，抗体Ab235-Ab255 中的任一个或其抗原-结合片段或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体) 特异性结合至MET并且在肿瘤异种移植模型中将小鼠的存活提高至少约25％或35％，任选地至约75％，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法所评价的。在具体的实施方式中，本文所述的抗体特异性结合至MET并且将肿瘤异种移植模型中小鼠的存活提高至少约1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、 4.5倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60 倍、70倍、80倍、90倍或100倍，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法所评价的。在具体的实施方式中，在存在作为IgG

在具体的实施方式中，本文所述的抗体特异性结合至MET并且相对于在存在不相关的抗体(例如，不免疫特异性结合至MET的抗体)的情况下的EMT抑制，将内皮向间质转化(EMT)(例如，在细胞中，如(例如)DU145细胞)抑制至少约5％、10％、 15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、 85％、90％、95％、98％或99％，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法(例如，免疫沉淀和免疫印迹测定)所评价的。在具体的实施方式中，本文所述的抗体特异性结合至MET并且相对于在不存在抗体的情况下或者在存在不相关抗体(例如，不免疫特异性结合至MET的抗体)的情况下的EMT抑制，将EMT抑制至少约25％或35％，任选地至约75％，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法(例如，免疫沉淀和免疫印迹测定)所评价的。在具体的实施方式中，本文所述的抗体特异性结合至MET 并且相对于在不存在抗体的情况下或在存在不相关抗体(例如，不免疫特异性结合至 MET的抗体)的情况下的EMT抑制，将EMT抑制(例如，在细胞中，如(例如)DU145 细胞)至少约1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60 倍、70倍、80倍、90倍或100倍，如通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法(例如，DU145细胞分散测定)所评价的。在某些实施方式中，本文所述的抗-MET抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或其抗原-结合片段，或者包含抗体Ab235-Ab255中任一个的CDR的抗体)抑制EMT，其IC

在具体的实施方式中，作为IgG

5.2抗体缀合物

在一些实施方式中，本文提供了连接，例如缀合或融合至试剂，例如，诊断、可检测或治疗试剂，例如，多肽或小分子的抗体(例如，单克隆抗体，如嵌合或人源化抗体) 或其抗原结合片段。所述连接，例如缀合或融合抗体可以用于(例如)监控或预后病况或疾病的发生、发展、进展和/或严重程度，例如，作为临床试验程序的一部分，如通过 (例如)成象程序确定特定疗法的效力。所述连接，例如缀合或融合抗体可以用于(例如)治疗或控制本文所述的病况或病症，或治疗或控制本文所述的病况或病症的影响。本文所述的抗体还可以缀合至可以影响抗体的一种或多种生物和/或分子性质，例如，稳定性(例如，血清中)、半衰期、溶解度和抗原性的分子(例如，聚乙二醇)。

在具体的方面，本文提供了包含连接至本文所述的抗体(或其抗原-结合片段)的试剂(例如，治疗剂)的缀合物，所述抗体免疫特异性结合至人MET的ECD，例如，包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体，例如，如表1、2和5-8中所示。

在具体的实施方式中，抗体及其抗原结合片段可以连接至可检测分子或物质，其包括(但不限于)多种酶、辅基(如，但不限于，抗生蛋白链菌素/生物素和抗生物素蛋白 /生物素)、荧光分子、生物发光分子、放射性分子，如放射性同位素、量子点或其他纳米颗粒，和使用多种正电子发射断层术的正电子发射金属和非放射性顺磁性金属离子。在其他具体的实施方式中，抗体或其抗原结合片段可以连接至治疗剂，如细胞毒素，例如，细胞抑制或杀细胞性试剂，或放射性金属离子，例如，α发射体。例如，细胞毒素或细胞毒性剂包括对细胞有害的任何试剂。

在一种实施方式中，所述抗体或抗原-结合片段直接缀合或融合至试剂，例如，诊断或治疗剂。在另一种具体的实施方式中，通过一个或多个接头缀合或融合所述抗体或抗原-结合片段和试剂。在具体的实施方式中，接头是酶-可切割的接头和/或二硫化物接头。

在其他实施方式中，本文所述的抗体或抗原结合片段可以融合至试剂，如肽以有利于纯化。例如，这种肽可以是六组氨酸肽，如pQE载体(QIAGEN,Inc.)中提供的标签，其中多数是可商购的。用于纯化的其他肽标签包括(但不限于)血球凝集素(“HA”) 标签、其对应于来源于流感血球凝集素蛋白的表位(Wilson等人,1984,Cell 37:767)和 “FLAG”标签。

用于将试剂，包括多肽融合或缀合至抗体的方法是熟知的，参见，例如，Arnon等人,“Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy”,inMonoclonal Antibodies And Cancer Therapy,Reisfeld等人(主编),第243-56页(AlanR. Liss,Inc.1985)；Hellstrom等人,“Antibodies For Drug Delivery”,in ControlledDrug Delivery(第2版)，Robinson等人(主编)，第623-53页(Marcel Dekker,Inc.1987)；Thorpe,“Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:A Review”,inMonoclonal Antibodies 84:Biological And Clinical Applications,Pinchera等人(主编),第 475-506页(1985)；“Analysis,Results,And Future Prospective Of TheTherapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy”,in MonoclonalAntibodies For Cancer Detection And Therapy,Baldwin等人(主编),第303-16页(Academic Press 1985)，Thorpe等人, 1982,Immunol.Rev.62:119-58；美国专利No.5,336,603、5,622,929、5,359,046、5,349,053、 5,447,851、5,723,125、5,783,181、5,908,626、5,844,095和5,112,946；EP 307,434；EP 367,166；EP 394,827；PCT专利公开WO 91/06570、WO 96/04388、WO 96/22024、WO 97/34631和WO 99/04813；Ashkenazi等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88:10535-10539, 1991；Traunecker等人,Nature,331:84-86,1988；Zheng等人,J.Immunol.,154:5590-5600, 1995；Vil等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:11337-11341,1992，以上文献以其全部内容作为参考并入本文。

本文所述的抗体和抗原结合片段还可以贴壁至固体载体。这些固体载体可以包括(但不限于)玻璃、纤维素、聚丙烯酰胺、尼龙、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。这种贴壁对(例如)免疫测定或靶标抗原纯化可以是有用的。

在某些方面，本文所述的抗体或其抗原-结合片段是包含任选地通过接头连接至在细胞外起作用的药物的抗体的胞外药物缀合物(ECD)(参见，例如，PCT国际专利申请公开No.WO 2011/031870)。例如，在ECD结合靶细胞之后，药物发送信号至细胞中并且不需要缀合物内化。

5.3抗体生产

可以通过本领域中已知的任何方法，例如，通过化学合成或者通过重组表达技术产生免疫特异性结合至MET(例如，人MET的ECD)的本文所述的抗体或抗原结合片段。这些方法可以使用本领域技术范围内的分子生物学、微生物学、基因分析、重组DNA、有机化学、生物化学、PCR、寡核苷酸合成和修饰、核酸杂交和相关领域中的常规方法。例如，在本文引用的参考文献中描述了并且在文献中充分解释了这些技术。参见，例如， Maniatis等人.(1982)

例如，可以使用本领域中已知的多种技术制备单克隆抗体，包括杂交瘤技术、重组技术和噬菌体展示技术或它们的组合的使用。例如，可以使用杂交瘤技术产生单克隆抗体，所述技术包括本领域中已知的并在以下文献中教导的那些：Harlow等人,

此外，还可以使用本领域中已知的多种噬菌体展示方法产生本文所述的抗体或其抗原结合片段。在噬菌体展示方法中，在具有编码它们的多核苷酸序列的噬菌体颗粒表面上展示功能性抗体结构域。可以用于制备本文所述的抗体的噬菌体展示方法的实例包括以下文献中公开的那些：Brinkman等人,1995,J.Immunol.Methods 182:41-50；Ames等人,1995,J.Immunol.Methods 184:177-186；Kettleborough等人,1994,Eur.J.Immunol. 24:952-958；Persic等人,1997,Gene 187:9-18；Burton等人,1994,Advances in Immunology57:191-280；PCT专利申请No.PCT/GB91/O1 134；国际专利公开No.WO 90/02809、 WO 91/10737、WO 92/01047、WO 92/18619、WO 93/1 1236、WO 95/15982、WO 95/20401 和WO97/13844；和美国专利No.5,698,426、5,223,409、5,403,484、5,580,717、5,427,908、 5,750,753、5,821,047、5,571,698、5,427,908、5,516,637、5,780,225、5,658,727、5,733,743 和5,969,108。

本文所述的抗体可以(例如)包括嵌合抗体。嵌合抗体是其中抗体的不同部分来源于不同的免疫球蛋白分子的分子。例如，嵌合抗体可以含有融合至人抗体恒定区的小鼠或大鼠单克隆抗体的可变区。用于产生嵌合抗体的方法是本领域已知的。参见，例如，Morrison,1985,Science 229:1202；Oi等人,1986,BioTechniques 4:214；Gillies等人,1989, J.Immunol.Methods 125:191-202；和美国专利No.5,807,715、4,816,567、4,816,397和 6,331,415。

可以使用标准、熟知的技术分离使用技术，如本文所述的那些产生的抗体或抗原结合片段。例如，可以通过常规免疫球蛋白纯化程序，如(例如)蛋白A-Sepharose、羟基磷灰石色谱、凝胶电泳、透析或亲和色谱法将抗体或抗原结合片段适当地与(例如) 培养基、腹水液、血清、细胞裂解液、合成反应材料等分离。如本文所使用的，“分离的”或“纯化的”抗体基本不含细胞材料或来自从中获得抗体的细胞或组织源的其他蛋白，或者当为化学合成时，基本不含化学前体或其他化学品。

本文所述的抗体包括识别特异性MET抗原(例如，MET的ECD)的抗体片段，并且它可以通过本领域技术人员已知的任何技术产生。例如，可以使用酶，如木瓜蛋白酶 (产生Fab片段)或者胃蛋白酶(产生F(ab')2片段)通过免疫球蛋白分子的蛋白水解切割产生本文所述的Fab和F(ab')2片段。Fab片段对应于抗体分子两个相同的臂中的一个，并且包含与重链VH和CH1域配对的完整轻链。F(ab')2片段包含通过铰链区中的二硫键连接的抗体分子的两个抗原结合臂。作为另外一种选择，通常可以通过熟知的重组表达技术产生本文所述的抗体片段。参见，例如，PCT专利公开No.WO 92/22324； Mullinax等人,1992,BioTechniques 12(6):864-869；Sawai等人,1995,AJRI 34:26-34；和 Better等人,1988,Science 240:1041-1043。

本文所述的抗体可以(例如)包括人源化抗体，例如，去免疫化或复合人抗体。人源化抗体可以包含人恒定区序列。在某些实施方式中，可以从任何类的免疫球蛋白选择人源化抗体，包括IgM、IgG、IgD、IgA和IgE，和从任何同种型中选择，包括IgG

可以使用多种本领域中已知的技术生产人源化抗体，其包括(但不限于)CDR-嫁接(欧洲专利No.EP 239,400；国际专利公开No.WO 91/09967；和美国专利No. 5,225,539、5,530,101和5,585,089)、镶饰或表面重塑(欧洲专利No.EP 592,106和EP 519,596；Padlan,1991,Molecular Immunology 28(4/5):489-498；Studnicka等人,1994, ProteinEngineering 7(6):805-814；和Roguska等人,1994,PNAS 91:969-973)、链替换(美国专利No.5,565,332)和以下文献中公开的技术，例如，美国专利No.6,407,213、美国专利No.5,766,886、WO 9317105，Tan等人,J.Immunol.169:1119 25(2002)，Caldas等人,ProteinEng.13(5):353-60(2000)，Morea等人,Methods 20(3):267 79(2000)，Baca等人,J.Biol.Chem.272(16):10678-84(1997)，Roguska等人,Protein Eng.9(10):895 904(1996)，Couto等人,Cancer Res.55(23Supp):5973s-5977s(1995)，Couto等人,CancerRes. 55(8):1717-22(1995)，Sandhu JS,Gene 150(2):409-10(1994)和Pedersen等人,J.Mol.Biol. 235(3):959-73(1994)。还参见美国专利公开No.US 2005/0042664(2005年2月24日)，以上每篇文献以其全部内容作为参考并入本文。

可以使用(例如)Composite Human Antibody技术(Antitope Ltd.,Cambridge,United Kingdom)产生复合人抗体。为了产生复合人抗体，以避免T细胞表位的方式从多个人抗体可变区序列的片段设计可变区序列，借此最小化所得抗体的免疫原性。这些抗体可以包括人恒定区序列，例如，人轻链和/或重链恒定区。

去免疫化抗体是其中T细胞表位已除去的抗体。已描述了制备去免疫化抗体的方法。参见，例如，Jones等人,Methods Mol Biol.2009；525:405-23,xiv和De Groot等人,Cell. Immunol.244:148-153(2006))。去免疫化抗体包括T细胞表位-缺失的可变区和人恒定区。简要地，克隆抗体的VH和VL，并随后在T细胞增殖测定中通过测试来源于抗体的VH和VL的重叠肽来鉴别T细胞表位。通过计算机方法鉴别T细胞表位以鉴别结合至人II 型MHC的肽。将突变引入所述VH和VL以终止和人II型MHC的结合。然后，使用突变的VH和VL产生去免疫化抗体。

本文所述的抗体可以是(例如)多重特异性，例如，双重特异性抗体。已描述了用于制备多重特异性(例如，双重特异性抗体)的方法，参见，例如，美国专利No.7951917、7183076、8227577、5837242、5989830、5869620、6132992和8586713。

可以通过本领域熟知的方法产生单域抗体，例如，缺少轻链的抗体。参见Riechmann 等人，1999,J.Immunol.231:25-38；Nuttall等人,2000,Curr.Pharm.Biotechnol. 1(3):253-263；Muylderman,2001,J.Biotechnol.74(4):277302；美国专利No.6,005,079；和国际专利公开No.WO 94/04678、WO 94/25591和WO 01/44301。

可以使用本领域中已知的任何方法生产人抗体。例如，可以使用不能表达功能性内源鼠科免疫球蛋白，但是可以表达人免疫球蛋白基因的熟知的转基因小鼠。作为另外一种选择，例如，可以使用如上所述的噬菌体展示技术。此外，在一些实施方式中，可以 (例如)使用小鼠-人杂交瘤生产人抗体。例如，用埃-巴二氏病毒(EBV)转化的人末梢血淋巴细胞可以与小鼠骨髓瘤细胞融合以产生分泌人单克隆抗体的小鼠-人杂交瘤，并且可以筛选这些小鼠-人杂交瘤以确定分泌免疫特异性结合至靶标抗原(例如，人MET 的ECD)的人单克隆抗体的那些。在本领域中已知并且描述了这些方法，参见，例如， Shinmoto等人,Cytotechnology,2004,46:19-23；Naganawa等人,Human Antibodies,2005, 14:27-31。

5.3.1多核苷酸、细胞和载体

在某些方面，本文提供了包含编码本文所述的免疫特异性结合至MET抗原的抗体或其片段(例如，可变轻链区和/或可变重链区)的核苷酸序列的多核苷酸和载体，例如，包含在宿主细胞(例如，大肠杆菌(E.coli)和哺乳动物细胞)中用于重组表达的这些多核苷酸的载体。在某些方面，本文提供了细胞(例如，宿主细胞)。本文还提供了制备本文所述的抗体和抗原结合片段的方法。

在某些方面，本文提供了包含编码本文所述的抗体的轻链或重链的核苷酸序列的多核苷酸。在某些实施方式中，本文提供了包含编码本文所述的抗体的轻链和重链的核苷酸序列的多核苷酸。所述多核苷酸可以包含编码轻链的核苷酸序列，所述轻链包含VL FRs和本文所述的抗体的CDR(分别参见，例如，表1、5和7以及表3)。所述多核苷酸可以包含编码重链的核苷酸序列，所述重链包含VH FRs和本文所述的抗体的CDR(分别参见，例如，表2、6和8以及表4)。在具体的实施方式中，本文所述的多核苷酸编码包含SEQ ID NO：52、53、54、55、56、57、58、59、60、61或62所示氨基酸序列的VL链区。在具体的实施方式中，本文所述的多核苷酸编码包含SEQ ID NO：63、64、 65、66、67、68、69、70或71中任一个所示的氨基酸序列的VH链区。

在具体的实施方式中，本文提供了包含编码抗-MET抗体的核苷酸序列的多核苷酸，所述抗-MET抗体包含三个VL链CDR，例如，含有抗体Ab235-Ab255中任一个的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3(例如，参见表1、5和7)。在具体的实施方式中，本文提供了包含三个VH链CDR，例如，含有抗体Ab235-Ab255中任一个的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(例如，参见表2、6和8)的多核苷酸。在具体的实施方式中，本文提供了包含编码抗-MET抗体的核苷酸序列的多核苷酸，所述抗-MET抗体包含三个 VH链CDR，例如，含有抗体Ab235-Ab255中任一个的VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3 (例如，参见表1、5和7)和三个VH链CDR，例如，含有抗体Ab235-Ab255中任一个的VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3(例如，参见表2、6和8)。

在具体的实施方式中，本文提供了包含编码抗-MET抗体的核苷酸序列的多核苷酸，所述抗-MET抗体包含VL链区，例如，含有FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，并且包含本文所述的氨基酸序列(例如，参见表1、5和7或表3)。在具体的实施方式中，本文提供了包含编码抗-MET抗体的核苷酸序列的多核苷酸，所述抗-MET抗体包含VH链区，例如，含有FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，并且包含本文所述的氨基酸序列(例如，参见表2、6和8或表4)。

在某些实施方式中，本文所述的多核苷酸包含编码本文所提供的抗体的核苷酸序列，其包含含有本文所述的氨基酸(例如，参见表9)的可变轻(VL)链区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET多肽，例如，人MET多肽，例如，MET(例如，人MET) 的ECD，例如，SEQ ID NO：190。

在某些实施方式中，本文所述的多核苷酸包含编码本文所提供的抗体的核苷酸序列，其包含含有本文所述的氨基酸序列(例如，参见表10)的可变重(VH)链区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET多肽，例如，人MET多肽，例如，MET(例如，人MET)的ECD，例如，SEQID NO：190。

在某些方面，多核苷酸包含编码本文所述的抗体的核苷酸序列，其包含含有具有本文所述的氨基酸序列(例如，参见表3)的一个或多个VL FR的VL链区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET多肽，例如，人MET多肽，例如，MET(例如，人MET) 的ECD，例如，SEQ IDNO：190。在某些方面，多核苷酸包含编码本文所述的抗体的核苷酸序列，其包含含有具有本文所述的氨基酸序列(例如，参见表4)的一个或多个 VH FR的VH链区，其中所述抗体免疫特异性结合至MET多肽，例如，人MET多肽，例如，MET(例如，人MET)的ECD，例如，SEQ ID NO：190。

在具体的实施方式中，本文所提供的多核苷酸包含编码本文所述的抗体的核苷酸序列，其包含：作为人框架区的框架区(例如，VL域和VH域的框架区)，其中所述抗体免疫特异性结合MET多肽，例如，人MET多肽，例如，MET(例如，人MET)的ECD，例如，SEQ ID NO：190。

在某一实施方式中，本文所提供的多核苷酸包含如表11或16所述的核苷酸序列，其分别编码本文所述的抗体的VH或VL，其免疫特异性结合至MET多肽，例如，人 MET多肽，例如，MET(例如，人MET)的ECD，例如，SEQ ID NO：190。

表11.VL核酸序列

表12.VH核酸序列

在某些实施方式中，本文所提供的多核苷酸可操作性地连接至用于在宿主细胞中表达这些多核苷酸序列的启动子。在某些实施方式中，所述启动子来源于哺乳动物细胞的基因组(例如，金属硫蛋白启动子)或者来自哺乳动物病毒(例如，腺病毒晚期启动子、牛痘病毒7.5K启动子)。在具体的实施方式中，编码本文所述的抗体的核苷酸序列的表达是通过组成型启动子、诱导型启动子或组织特异性启动子调控的。

在具体的方面，本文提供了包含编码抗体的核苷酸序列的多核苷酸，所述抗体包含轻链和重链，例如，单独的轻链和重链。就轻链而言，在具体的实施方式中，本文所提供的多核苷酸包含编码κ轻链的核苷酸序列。在另一种具体的实施方式中，本文所提供的多核苷酸包含编码λ轻链的核苷酸序列。在另一种具体的实施方式中，本文所提供的多核苷酸包含编码本文所述的抗体的核苷酸序列，本文所述的抗体包含人κ轻链或人λ 轻链。在具体的实施方式中，本文所提供的多核苷酸包含编码本文所述的抗体的核苷酸序列，其免疫特异性结合至MET多肽，例如，人MET多肽，例如，MET(例如，人 MET)的ECD，例如，SEQ ID NO：190，其中所述抗体包含轻链，并且其中所述VL 链区的氨基酸序列可以包含本文所述的任意氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：52、53、 54、55、56、57、58、59、60、61或62)，并且其中所述轻链恒定区包含人κ轻链恒定区的氨基酸序列。在另一种具体的实施方式中，本文所提供的多核苷酸包含编码本文所述的抗体的核苷酸序列，其免疫特异性结合至MET多肽，例如，人MET多肽，例如， MET(例如，人MET)的ECD，例如，SEQ ID NO：190，并且包含轻链，其中所述VL链区的氨基酸序列可以包含本文所述的任意氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：52、 53、54、55、56、57、58、59、60、61或62)，并且其中所述轻链恒定区包含人λ轻链恒定区的氨基酸序列。例如，人恒定区序列可以是美国专利No.5,693,780中所述的那些。

在具体的实施方式中，本文所提供的多核苷酸包含编码本文所述的抗体的核苷酸序列，其免疫特异性结合至MET多肽，例如，人MET多肽，例如，MET(例如，人MET) 的ECD，例如，SEQ ID NO：190，其中所述抗体包含重链，其中所述VH链区的氨基酸序列可以包含本文所述的任意氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：63、64、65、66、67、 68、69、70或71)，并且其中所述重链恒定区包含人γ重链恒定区，例如，人γ1重链恒定区、人γ2重链恒定区、人γ3重链恒定区或人γ4重链恒定区的氨基酸序列。在具体的实施方式中，本文所提供的多核苷酸包含编码本文所述的抗体的核苷酸序列，其免疫特异性结合至MET多肽，例如，人MET多肽，例如，MET(例如，人MET)的ECD，例如SEQ ID NO：190，其中所述抗体包含重链，其中所述VH链区的氨基酸序列可以包含任何本文所述的氨基酸序列(例如，SEQ ID NO：63、64、65、66、67、68、69、 70或71)，并且其中所述重链的恒定区包含人γ2重链恒定区，例如，人γ2a和/或2b 重链恒定区的氨基酸序列。

在另一种具体的实施方式中，本文所提供的多核苷酸包含编码本文所述的抗体(或其抗原-结合片段)的核苷酸序列，其免疫特异性结合MET多肽，例如，人MET多肽，例如，MET(例如，人MET)的ECD，例如，SEQ ID NO：190，其中所述抗体包含含有本文所述的任意氨基酸序列的VL链区和VH链区，并且其中所述恒定区包含人IgG

在具体的实施方式中，本文提供了包含编码抗-MET抗体或其抗原结合片段或结合域(如本文所示，参见，例如，表1-10，例如，抗体Ab235-Ab255)的核苷酸序列的多核苷酸。

本文还提供了通过(例如)密码子/RNA优化、用异源信号序列替代和mRNA不稳定性元件去除优化的编码抗-MET抗体或其片段的多核苷酸。因此，可以通过调整(例如)美国专利No.5,965,726；6,174,666；6,291,664；6,414,132；和6,794,498中所述的优化方法来实施通过引入密码子变化和/或消除mRNA中的抑制区产生用于重组表达的编码抗-MET抗体或其片段(例如，轻链、重链、VH域或VL域)的优化核酸的方法。例如，可以使RNA内潜在的拼接位点和不稳定性元件(例如，A/T或A/U富含元件) 突变，但不改变所述核酸序列所编码的氨基酸来提高用于重组表达的RNA的稳定性。所述改变使用了遗传密码的简并度，例如，使用了相同氨基酸的替代密码子。在一些实施方式中，可以期望改变编码保守突变的一个或多个密码子，例如，与原始氨基酸具有类似化学结构和性质和/或功能的类似氨基酸。相对于未优化的多核苷酸所编码的抗 -MET抗体的表达，这些方法可以将抗-MET抗体或其片段的表达提高至少1倍、2倍、 3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍或更多倍。

可以通过本领域中已知的任何方法产生本文所述的多核苷酸以及所确定的多核苷酸的核苷酸序列。可以使用本领域中熟知的方法确定编码本文所述的抗体，例如，包含表1-10中所述序列并且任选地包含恒定区序列，例如，人恒定区序列的抗体的核苷酸序列，例如，可以以这种方式鉴别并组装已知编码特定氨基酸的核苷酸密码子以产生编码所述抗体的核酸。可以从化学合成的寡核苷酸(例如，如Kutmeier等人,1994, BioTechniques17:242中所述)组装编码抗体的这种多核苷酸，简要地，它包括含有编码所述抗体的序列的部分的重叠寡核苷酸的合成、那些寡核苷酸的退火和连接，然后通过 PCR扩增连接的寡核苷酸。作为另外一种选择，可以使用本领域中熟知的方法(例如， PCR及其他分子克隆方法)从核酸产生编码本文所述的抗体的多核苷酸。

5.3.2细胞和载体

在某些方面，本文提供了表达(例如，重组表达)特异性结合至人MET的ECD的本文所述的抗体(或其抗原-结合片段)的细胞(例如，宿主细胞)和相关多核苷酸和表达载体。本文提供了包含含有用于在宿主细胞，优选地在哺乳动物细胞中重组表达的编码抗-MET抗体或片段的核苷酸序列的多核苷酸的载体(例如，表达载体)。本文还提供了包含用于重组表达本文所述的抗-MET抗体(例如，人或人源化抗体)的这些载体的宿主细胞。在具体的方面，本文提供了产生本文所述的抗体的方法，其包括从宿主细胞表达该抗体。

特异性结合至人MET的ECD的本文所述的抗体(例如，全长抗体、抗体的重和/ 或轻链或本文所述的单链抗体)的重组表达包括构建含有编码所述抗体的多核苷酸的表达载体。一旦获得本文所述的编码抗体分子、抗体的重和/或轻链或其片段(例如，重和 /或轻链可变域)的多核苷酸，则可以使用本领域熟知的技术通过DNA重组技术产生用于所述抗体分子生产的载体。因此，本文描述了通过表达含有抗体或抗体片段(例如，轻链或重链)编码核苷酸序列的多核苷酸用于制备蛋白质的方法。可以使用本领域技术人员熟知的方法构建含有抗体或抗体片段(例如，轻链或重链)的编码序列和适当的转录和翻译控制信号的表达载体。这些方法包括(例如)体外重组DNA技术、合成技术和体内基因重组。还提供了包含可操作性地连接至启动子的编码本文所述的抗体分子、抗体的重链或轻链、抗体的重链或轻链可变域或其片段或重链或轻链CDR的核苷酸序列的可复制载体。这些载体可以(例如)包括编码抗体分子恒定区的核苷酸序列(参见，例如，国际专利公开No.WO 86/05807和WO 89/01036；和美国专利No.5,122,464)并且可以将抗体的可变域克隆到该载体中用于表达整个重链、整个轻链或者重链和轻链两者。

可以通过常规方法将表达载体转移到细胞(例如，宿主细胞)中，并且然后可以通过常规方法培养所得细胞以产生本文所述的抗体(例如，包含抗体Ab235-Ab255中任一个的CDR的抗体)或其片段。因此，本文提供了含有可操作性地连接至启动子的编码本文所述的抗体或其片段，或其重链或轻链，或其片段，或本文所述的单链抗体(例如，包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)的多核苷酸的宿主细胞以用于在所述宿主细胞中表达这些序列。在某些实施方式中，对于双链抗体的表达，可以在用于表达整个免疫球蛋白分子的宿主细胞中分别共表达编码重链和轻链两者的载体，如下详述。在某些实施方式中，宿主细胞含有包含编码本文所述的抗体(例如，包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)的重链和轻链两者或其片段的多核苷酸的载体。在具体的实施方式中，宿主细胞含有两个不同的载体，第一载体包含编码本文所述的抗体(例如，包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)的重链或重链可变区或其片段的多核苷酸，并且第二载体包含编码本文所述的抗体(例如，包含抗体 Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)的轻链或轻链可变区或其片段的多核苷酸。在其他实施方式中，第一宿主细胞包含含有编码本文所述的抗体(例如，包含抗体 Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)的重链或重链可变区或其片段的多核苷酸的第一载体，并且第二宿主细胞包含含有编码本文所述的抗体(例如，包含抗体 Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)的轻链或轻链可变区的多核苷酸的第二载体。在具体的实施方式中，通过第一细胞表达的重链/重链可变区与第二细胞的轻链/轻链可变区结合以形成本文所述的抗-MET抗体(例如，包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的 CDR的抗体)或其抗原-结合片段。在某些实施方式中，本文提供了包含该第一宿主细胞和该第二宿主细胞的宿主细胞群体。

在具体的实施方式中，本文提供了包含含有编码本文所述的抗-MET抗体(例如，包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)的轻链/轻链可变区的多核苷酸的第一载体，和含有编码本文所述的抗-MET抗体(例如，包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)的重链/重链可变区的多核苷酸的第二载体的载体群体。

可以使用多种宿主-表达载体系统以表达本文所述的抗体分子(例如，包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)(参见，例如，美国专利No.5,807,715)。这些宿主-表达系统代表了可以通过其产生并随后纯化所关心的编码序列的媒介，其还代表了当被合适的核苷酸编码序列转化或转染时可以原位表达本文所述的抗体分子的细胞。这些包括(但不限于)微生物，如用含有抗体编码序列的重组噬菌体DNA、质粒 DNA或粘粒DNA表达载体转化的细菌(例如，大肠杆菌(E.coli)和枯草芽孢杆菌(B. subtilis))；用含有抗体编码序列的重组酵母表达载体转化的酵母(例如，毕赤氏酵母 (Saccharomyces Pichia))；用含有抗体编码序列的重组病毒表达载体(例如，杆状病毒) 感染的昆虫细胞系统；用含有抗体编码序列的重组病毒表达载体(例如，花椰菜花叶病毒，CaMV；烟草花叶病毒，TMV)感染的或用含有抗体编码序列的重组质粒表达载体 (例如，Ti质粒)转化的植物细胞系统(例如，绿藻，如莱茵衣藻(Chlamydomonas reinhardtii))；或者具有含有来源于哺乳动物细胞基因组的启动子(例如，金属硫蛋白启动子)或者来源于哺乳动物病毒的启动子(例如，腺病毒晚期启动子；牛痘病毒7.5K 启动子)的重组表达构建体的哺乳动物细胞系统(例如，COS、CHO、BHK、MDCK、 HEK、293、NS0、PER.C6、VERO、CRL7O3O、HsS78Bst、HeLa和NIH 3T3细胞)。在具体的实施方式中，用于表达本文所述的抗体(例如，包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)或其抗原-结合片段的细胞为CHO细胞，例如，来自CHO GS System(Lonza)的CHO细胞。在具体的实施方式中，哺乳动物表达载体为pOptiVEC或 pcDNA3.3。在具体的实施方式中，特别是对完整重组抗体分子的表达，将细菌细胞(如大肠杆菌(Escherichia coli))或真核细胞(例如，哺乳动物细胞)用于表达重组抗体分子。例如，与载体(如来源于人巨细胞病毒的主要中间早期基因启动子元件)一起使用的哺乳动物细胞(如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞)是抗体的有效表达系统(Foecking等人,1986,Gene 45:101；和Cockett等人,1990,Bio/Technology 8:2)。在某些实施方式中，通过CHO细胞或NS0细胞产生了本文所述的抗体。在具体的实施方式中，编码免疫特异性结合至MET的ECD的本文所述的抗体的核苷酸序列的表达是通过组成型启动子、诱导型启动子或组织特异性启动子调控的。

在细菌系统中，根据表达的抗体分子的预期用途，可有利地选择一些表达载体。例如，当为了产生抗体分子的药物组合物而生产大量的这种抗体时，指导表达易于纯化的高水平的融合蛋白产物的载体可以是期望的。这些载体包括(但不限于)大肠杆菌(E. coli)表达载体pUR278(Ruther等人,1983,EMBO 12:1791)，其中抗体编码序列可以与 lac Z编码区符合读框地单独连接入载体中以产生融合蛋白；pIN载体(Inouye&Inouye, 1985,Nucleic Acids Res.13:3101-3109；Van Heeke&Schuster,1989,J.Biol.Chem. 24:5503-5509)；等。例如，pGEX载体还可以用于表达作为具有谷胱甘肽5-转移酶(GST) 的融合蛋白的外源多肽。一般地，这些融合蛋白是可溶的，并且可以通过吸附和结合至谷胱甘肽-琼脂糖珠基质上，然后在游离谷胱甘肽存在的情况下洗脱而从裂解的细胞中容易地纯化。pGEX载体设计以包括凝血酶或Xa因子蛋白酶切割位点，从而使克隆的靶标基因产物可以从GST部分上释放。

在昆虫系统中，例如，苜猜银纹夜蛾(Autographa californica)核型多角体病毒(AcNPV)可以用作表达外源基因的载体。病毒在草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda) 细胞中生长。抗体编码序列可以单独克隆入病毒的非核心区(例如，多角体蛋白基因)，并且置于AcNPV启动子(例如，多角体蛋白启动子)的控制之下。

在哺乳动物宿主细胞中，可以使用一些病毒基表达系统。在腺病毒用作表达载体的情况下，所关心的抗体编码序列可以与腺病毒转录/翻译控制复合物(例如，晚期启动子和三联前导序列)连接。然后，可以通过体外或体内重组将该嵌合基因插入到腺病毒基因组中。向病毒基因组的非必需区(例如，El或E3区)的插入将产生存活并能够在感染宿主内表达抗体分子的重组病毒(例如，参见，Logan&Shenk,1984,Proc.Natl.Acad. Sci.USA 81:355-359)。对于插入的抗体编码序列的有效翻译，还可能需要特定的起始信号。这些信号包括ATG起始密码子和相邻序列。此外，起始密码子必须与期望的编码序列的阅读框相符，以确保整个插入部分的翻译。这些外源翻译控制信号和起始密码子可以是多种来源的，是天然的和合成的。可以通过包含适当的转录增强子元件、转录终止子等来提高表达效率。(参见，例如，Bittner等人,1987,Methods in Enzymol. 153:51-544)。

另外，可以选择宿主细胞株，其调节插入序列的表达，或以希望的具体方式修饰和加工基因产物。对于蛋白质的功能来说，蛋白质产物的这些修饰(例如，糖基化作用) 和加工(例如，可切割性)可以是重要的。不同的宿主细胞具有蛋白和基因产物的翻译后加工和修饰的特性和特定机制。可以选择合适的细胞系或宿主系统来确保表达的外源蛋白的正确修饰和加工。为了这个目的，可以使用真核宿主细胞，其具有能够适当加工基因产物的初级转录本、糖基化和磷酸化的细胞体系。这些哺乳动物宿主细胞包括(但不限于)CHO、VERO、BHK、HeLa、COS、MDCK、HEK 293、NIH 3T3、W138、BT483、 Hs578T、HTB2、BT2O和T47D、NS0(不会内源产生任何免疫球蛋白链的鼠骨髓瘤细胞系)、CRL7O3O和HsS78Bst细胞。在某些实施方式中，在哺乳动物细胞，如CHO细胞中生产本文所述的抗-MET抗体(例如，包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR 的抗体)。

对于重组蛋白质的长期、高产量制备，可以产生稳定的表达细胞。例如，可以工程设计稳定表达本文所述的抗-MET抗体(例如，包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的 CDR的抗体)或其抗原-结合片段的细胞系。在具体的实施方式中，本文所提供的细胞稳定表达结合以形成本文所述的抗体(例如，包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR 的抗体)或其抗原-结合片段的轻链/轻链可变区和重链/重链可变区。

在某些方面，可以用被合适的表达控制元件(例如，启动子、增强子、序列、转录终止子、多腺苷酸化位点等)控制的DNA和可选择标志物转化宿主细胞，而不使用包含病毒复制起点的表达载体。引入外源DNA/多核苷酸后，可以让工程细胞在富集培养基中生长1-2天，然后转换到选择性培养基。重组质粒中的可选择标志物赋予了选择抗性，并且允许细胞在其染色体中稳定整合质粒并生长以形成灶，其继而可以被克隆并扩增成细胞系。该方法可以有利地用于表达本文所述的抗-MET抗体或其片段的工程细胞系。这些工程细胞系可以具体地用于筛选和评价直接或间接与抗体分子相互作用的组合物。

可以使用一些选择系统，其包括(但不限于)单纯疱疹病毒胸苷激酶(Wigler等人,1977,Cell 11:223)、黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(Szybalska&Szybalski,1992,Proc. Natl.Acad.Sci.USA 48:202)和腺嘌呤磷酸核糖基转移酶(Lowy等人,1980,Cell22:8-17) 基因，它们可以分别用于tk-、hgprt-或aprt-细胞。另外，抗代谢物抗性可用作选择下列基因的基础：dhfr，其赋予甲氨蝶呤抗性(Wigler等人,1980,Natl.Acad.Sci.USA77:357； O’Hare等人,1981,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78:1527)；gpt，其赋予麦考酚酸抗性 (Mulligan&Berg,1981，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78:2072)；neo，其赋予氨基糖苷 G-418抗性(Wu和Wu,1991,Biotherapy 3:87-95；Tolstoshev,1993,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.32:573-596；Mulligan,1993,Science 260:926-932；和Morgan和Anderson,1993,Ann.Rev.Biochem.62:191-217；May,1993,TIB TECH 11(5):l55-2 15)；和hygro，其赋予潮霉素抗性(Santerre等人,1984,Gene 30:147)。可以将DNA重组技术领域中通常已知的方法常规地应用于选择所需的重组克隆，并且在以下文献中描述了这些方法，例如，Ausubel等人(主编),

可以通过载体扩增提高抗体分子的表达水平(对于综述，参见Bebbington和Hentschel,The use of vectors based on gene amplification for the expressionof cloned genes in mammalian cells in DNA cloning,第3卷(Academic Press,NewYork,1987))。当表达抗体的载体系统中的标志物是可扩增的时，宿主细胞培养中存在的抑制剂水平的提高将提高标志物基因的拷贝数。由于扩增区域与抗体基因有关，因此抗体的产生也将提高 (Crouse等人,1983,Mol.Cell.Biol.3:257)。

宿主细胞可以与本文所述的两种或更多种表达载体共转染，其中第一载体编码重链来源的多肽，第二载体编码轻链来源的多肽。两个载体可以含有相同的可选择标志物，其使得重链和轻链多肽同等表达。所述宿主细胞可以与不同量的两种或更多种表达载体共转染。例如，可以以第一表达载体和第二表达载体的以下比值中的任一个转染宿主细胞：1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:12、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45或1:50。

作为另外一种选择，可以使用单一载体，其编码并且能够表达重链和轻链多肽两者。在这种情况下，应将轻链放置在重链之前以避免无毒重链的过量(Proudfoot，1986,Nature 322:52；和Kohler,1980,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:2197-2199)。重链和轻链的编码序列可以包含cDNA或基因组DNA。所述表达载体可以是单顺反子或多顺反子的。多顺反子核酸构建体可以编码2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个，或者范围在2-5、 5-10或10-20个基因/核苷酸序列。例如，双顺反子核酸构建体可以按以下顺序包含启动子、第一基因(例如，本文所述的抗体的重链)和第二基因(例如，本文所述的抗体的轻链)。在该表达载体中，可以通过启动子驱动两个基因的转录，而来自第一基因的 mRNA的翻译可以是通过帽依赖性扫描机制(cap-dependent scanning mechanism)，来自第二基因的mRNA的翻译可以是通过帽非依赖性机制，例如，通过IRES。

一旦通过重组表达产生了本文所述的抗体分子，则可以通过本领域中已知的用于免疫球蛋白分子纯化的任何方法，例如，通过色谱法(例如，离子交换色谱、亲合色谱，具体地，通过蛋白A后对特定抗原的亲合力，和分选柱色谱法)、离心、差异溶解度或通过蛋白纯化的任何其他标准技术进行纯化。此外，可以将本文所述的抗体融合至本文所述的或本领域中已知的异源多肽序列以有利于纯化。

在具体的实施方式中，分离或纯化了本文所述的抗体或抗原-结合片段。通常，分离的抗体是基本不含具有与该分离的抗体不同的抗原特异性的其他抗体的抗体。例如，在具体的实施方式中，本文所述的抗体的制备物基本不含细胞材料和/或化学前体。语言 “基本不含细胞材料”包括抗体制剂，其中该抗体与从中分离或重组产生该抗体的细胞的细胞组分相分离。因此，基本不含细胞材料的抗体包括具有小于约30％、20％、10％、 5％、2％、1％、0.5％或0.1％(以干重计)的异源蛋白(在本文中也称为“污染蛋白”) 和/或抗体变体(例如，抗体不同的翻译后修饰形式或抗体的其他不同形式(例如，抗体片段))的抗体制剂。当所述抗体经重组产生时，它通常还基本不含培养基，即培养基占蛋白制剂体积的小于约20％、10％、2％、1％、0.5％或0.1％。当通过化学合成产生抗体时，所述抗体通常基本不含化学前体或其他化学物质，即它与蛋白合成中涉及的化学前体或其他化学物质分离。因此，所述抗体制剂具有小于约30％、20％、10％或5％(以干重计)的化学前体或除所关心的抗体以外的化合物。在具体的实施方式中，分离或纯化了本文所述的抗体。

5.4药物组合物和试剂盒

本文提供了包含一种或多种本文所述的抗体(例如，包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗-MET抗体)或其抗原结合片段或其缀合物的组合物、药物组合物和试剂盒。在具体的方面，本文所述的组合物(例如，药物组合物)可以用于体外、体内或离体使用。所述使用的非限制性实例包括用于调节(例如，抑制或引起/提高)MET活性和用于控制或治疗病症，例如，癌症、免疫学病症(例如，自身免疫病或炎症)或血管病症。在具体的实施方式中，本文提供了包含本文所述的抗体(例如，人源化抗体) (或其抗原结合片段)和药物可用的载体或赋形剂的药物组合物。

如本文所使用的，术语“药物可用的”是指已被联邦或州政府的管理机构批准，或者在美国药典、欧洲药典或其他普遍认可的药典中列举的用于动物，并且更具体地用于人的。

可以制备含有一种或多种本文所提供的抗体(例如，包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)或其抗原-结合片段的制剂以用于通过将具有所需纯度的抗体与任选的生理学可用的载剂、赋形剂或稳定剂混合来进行储存(

用于体内施用的制剂可以是无菌的。例如，这可以经通过(例如)无菌过滤膜的过滤来容易地实现。

在具体的方面，本文所提供的药物组合物含有在药物可用的载体中的治疗有效量的一种或多种本文所提供的抗体或抗原结合片段。这些药物组合物在本文所述的病况或病症或其一种或多种症状的预防、治疗、控制或改善中是有用的。

本文提供的组合物可以含有一种或多种本文所提供的抗体(例如，包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)或其抗原-结合片段。在一种实施方式中，提供了组合物，其中将本文所述的抗体或抗原结合片段配制成合适的药物制剂，如溶液剂、混悬剂、粉剂、缓释制剂或无菌溶液中的酏剂或用于肠胃外施用的混悬剂，或者经皮贴片制剂和干粉吸入剂。

在一种实施方式中，将本文提供的组合物配制用于单次剂量施用。为了配制组合物，将一定重量分数的化合物以有效浓度(使得所治疗的病况减轻、预防或者使一种或多种症状得到改善)溶解、混悬、分散或另外混合于所选的载剂中。

在某些方面，本文所提供的抗体(例如，包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)以对所治疗的患者足以发挥治疗有用的效果而不存在不需要的副作用或具有最小或可忽略的不需要的副作用的有效量包含在药物可用的载体中。

本文所提供的药物组合物中抗-MET抗体的浓度将取决于(例如)抗体的物理化学特性、剂量施用时间表和所施用的量以及本领域技术人员已知的其他因素。

提供了用于以单位剂量形式施用于人或动物(例如，哺乳动物)的本文所述的药物组合物，如含有适当的量的化合物或其药物可用的衍生物的无菌肠胃外(例如，静脉内) 溶液或混悬液。还提供了用于以单元剂量形式施用于人和动物的药物组合物，如含有适当的量的抗-MET抗体或其药物可用的衍生物的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂和口服或鼻部溶液剂或混悬剂以及水包油乳液剂。在一种实施方式中，以单位剂量形式或多剂量形式配制和施用所述抗体。如本文所使用的单位剂量形式是指如本领域中已知的，适合人或动物(例如，哺乳动物)受试者并且单独包装的物理上分离的单元。每个单位剂量含有与所需的药物载体、媒介物或稀释剂相结合的足以产生所需治疗效果的预定量的抗-MET抗体。单位剂量形式的实例包括安瓿剂和注射剂以及单独包装的片剂或胶囊。可以部分或多次施用单位剂量形式。多剂量形式是包装在单个容器中以分离的单位剂量形式施用的多个相同的单位剂量形式。多剂量形式的实例包括小瓶、片剂或胶囊瓶或者瓶。因此，在具体的方面，多剂量形式是在包装中不分开的多个单位剂量。

在某些实施方式中，本文所述的一种或多种抗-MET抗体(例如，包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)或其抗原-结合片段处于液体药物制剂形式。可以(例如)通过将抗体和任选的药物佐剂溶解、分散或另外混合在载体，如(例如) 水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙二醇等中，从而借此形成溶液或混悬液来制备液体药物可施用的组合物。在某些实施方式中，要施用的本文所提供的药物组合物还可以含有少量无毒助剂物质，如润湿剂、乳化剂、增溶剂和pH缓冲剂等。

制备这些剂量形式的实际方法是已知的或对本领域技术人员是显而易见的；例如，参见，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences(1990)Mack Publishing Co.,Easton,PA；

在一种实施方式中，肠胃外施用的特征在于注射，本文还考虑了皮下、肌内或静脉内注射。可以将注射剂按常规形式制备成液体溶液剂或混悬剂、适合于在注射前在液体中配制为溶液剂或混悬剂的固体形式，或制备成乳液剂。所述注射剂、溶液剂和乳液剂还含有一种或多种赋形剂。适合的赋形剂为(例如)水、盐水、葡萄糖、甘油或乙醇。其他施用途径可以包括经肠施用、脑内施用、经鼻施用、动脉内施用、心内施用、骨内输注、鞘内施用和腹膜内施用。

用于肠胃外施用的制剂包括待注射的无菌溶液、准备在使用前联合溶剂的无菌干燥可溶性产品(如冻干粉剂)，包括皮下片剂、待注射无菌悬液、准备使用前联合载体的无菌干燥不溶性产品，和无菌乳液。所述溶液可以是水溶液或非水溶液。

如果静脉内施用，则适合的载剂包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)和含有增稠剂和增溶剂(如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物)的溶液。

在胃肠外制剂中使用的药物可用的载体包括水性溶媒、非水性溶媒、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、乳化剂、掩蔽剂(sequesteringagent)或螯合剂(chelating agent)和其他药物可用的物质。

药物载剂还包括用于水溶性溶媒的乙醇、聚乙二醇和丙二醇；和用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。

在某些实施方式中，含有本文所述的抗-MET抗体或片段的无菌水溶液的静脉内或动脉内输注是有效的施用形式。另一种实施方式为根据需要注射以产生所期望的药理学效果的含有本文所述的抗-MET抗体的无菌水或油溶液剂或混悬剂。

在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体可以以微粒化或其他适合的形式混悬。所得混合物的形式取决于一些因素，包括预期施用形式和化合物在所选载体或媒介物中的溶解度。

在其他实施方式中，所述药物制剂为冻干粉剂，其可以作为溶液、乳液及其他混合物复原以用于施用。它们还可以复原和配制为固体或凝胶。

可以(例如)通过将本文所提供的抗-MET抗体在适合的溶剂中溶解来制备冻干粉剂。在一些实施方式中，所述冻干粉剂是无菌的。适合的溶剂可以含有赋形剂，其改善了粉剂或由该粉剂制备的复原溶液的稳定性或其他药理学组分。可以使用的赋形剂包括 (但不限于)葡萄糖、山梨醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他适合的试剂。适合的溶剂还可以含有缓冲液，如柠檬酸盐、磷酸钠或钾或本领域技术人员已知的其他这种缓冲液，在一种实施方式中，其pH为约中性。在本领域技术人员已知的标准条件下冷冻干燥后，所述溶液的后续无菌过滤提供了制剂的实例。在一种实施方式中，将所得溶液分装至小瓶中用于冻干。冻干粉剂可以在适合条件下储存，如在约 4℃至室温。

用注射用水复原该冻干粉剂提供了用于在肠胃外施用中使用的制剂。对于复原，将冻干粉剂加入至无菌水或其他适合的载体。

在某些方面，本文所提供的抗-MET抗体可以配制用于局部施用(localadministration)或局部施用(topical application)，如以凝胶剂、乳膏剂和洗剂的形式局部施用至皮肤和粘膜，如眼中，和应用于眼或用于脑池内或脊柱内应用。对于经皮递送并且还对于眼或粘膜的施用或对于吸入疗法，考虑了局部施用。还可以单独或与其他药物可用的赋形剂联合施用活性化合物的鼻用溶液剂。

还可以配制本文所提供的抗-MET抗体及其他组合物以靶向要治疗受试者的特定组织、器官或其他身体区域。对于本领域技术人员来说，众多这类靶向方法是熟知的。在本文中考虑了所有这些靶向方法在本发明的组合物中的使用。对于靶向方法的非限制性实例，参见，例如，美国专利No.6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、 5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874。在一些实施方式中，将本文所述的抗-MET抗体靶向(或另外施用)至视觉器官、骨髓、胃肠道、肺、脑或关节。在具体的实施方式中，本文所述的抗-MET抗体能够跨过血脑屏障。

本文提供了药物包装或试剂盒，其包含一个或多个容器，所述容器中装填了本文所述的药物组合物的一种或多种成分，如一种或多种本文所提供的抗-MET抗体。以管理药物或生物制品的生产、使用或销售的政府部门所规定的形式的报告书可以任选地与该容器相关，该报告书反映了用于人施用的生产、使用或销售部门的批准。

本文还提供了包含本文所述的一种或多种抗体或抗体片段的试剂盒。在一种实施方式中，试剂盒在一个或多个容器中包含本文所述的抗体或抗体片段。在具体的实施方式中，本文所述的试剂盒含有基本分离的MET抗原(例如，人MET的ECD)作为对照。在另一种具体的实施方式中，本文所述的试剂盒还包含不与MET抗原反应的对照抗体。在另一种具体的实施方式中，本文所述的试剂盒含有用于检测修饰抗体与MET抗原结合的一种或多种元件(例如，所述抗体可以缀合至可检测底物，如荧光化合物、酶促底物、放射性化合物或发光化合物，或者识别第一抗体的第二抗体可以缀合至可检测底物)。在具体的实施方式中，本文所提供的试剂盒可以包含重组产生或化学合成的MET 抗原。在所述试剂盒中提供的MET抗原还可以连接至固体载体。在更具体的实施方式中，上述试剂盒的检测方式包括连接了MET抗原的固体载体。这种试剂盒还可以包含未连接的报告子-标记的抗人抗体或抗小鼠/大鼠抗体。在这一实施方式中，可以通过所述报告子-标记的抗体的结合来检测所述抗体与MET抗原的结合。

5.5使用和方法

在具体的方面，本文提供了用本文所述的抗-MET抗体(例如，抗体Ab235-Ab255 中的任一个或包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)或其抗原结合片段调控MET活性的方法。在某些实施方式中，所述抗-MET抗体是MET拮抗剂。

在具体的实施方式中，本文提供了用作为MET拮抗剂的本文所述的抗-MET抗体抑制(例如，部分抑制)MET活性的方法。在某些实施方式中，本文提供了使用作为 MET拮抗剂的本文所述的抗-MET抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)控制或治疗病况或病症的方法。在某些实施方式中，本文提供了使用作为MET拮抗剂或抑制剂的本文所述的抗-MET抗体保护抵抗病况或病症的方法。

在具体的实施方式中，本文提供了控制、治疗、预防或保护受试者(例如，人受试者)抵抗癌症(例如，结肠直肠癌、胃癌、肺癌或黑素瘤)、转移或血管生成的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的特异性结合至人MET的ECD的本文所述的抗体(例如，包含抗体Ab235-Ab255中任一个的CDR的抗体)或抗原结合片段。在某些实施方式中，本文提供了减轻、抑制或降低与癌症、转移或血管生成有关的一种或多种症状的发展或严重程度的方法。

在某些实施方式中，用于在本文所提供的方法中使用的抗-MET抗体或其抗原结合片段是包含(例如)如表1、2或5-8中所示的抗体Ab235-Ab255中任一个的CDR的抗体(例如，单克隆抗体，如人源化单克隆抗体)。在具体的实施方式中，抗-MET抗体抑制MET活性(例如，MET磷酸化、MET信号、细胞增殖抑制、配体结合至MET的抑制或者肿瘤生长抑制)。在具体的实施方式中，所述MET活性是MET-增强(例如，不依赖于配体)的MET活性。在具体的实施方式中，所述MET活性是配体-依赖性MET 活性。在具体的实施方式中，所述MET活性是配体-依赖性和MET-增强(例如，不依赖于配体)的MET活性。

如本文所使用的，“施用”是指注射或另外物理递送物质(例如，本文所提供的人源化抗-MET抗体或其抗原-结合片段)至受试者或患者(例如，人)，如通过粘膜、局部、皮内、肠胃外、静脉内、皮下、肌内递送和/或任何其他本文所述的或本领域中已知的物理递送方法。

如本文所使用的，术语“有效量”或“治疗有效量”表示足以降低和/或改善给定病况、病症或疾病(例如，癌症、转移或血管生成)和/或与之相关的症状的严重程度和/或持续时间的疗法(例如，本文所提供的抗体或药物组合物)的量。这些术语还涵盖了降低、减缓或改善给定疾病的进展或发展、降低、减缓或改善给定疾病的复发、发展或发生和 /或改善或提高另一种疗法(例如，除了本文所提供的抗-MET抗体之外的疗法)的预防或治疗效果所必需的量。在一些实施方式中，如本文所使用的“有效量”还指实现指定结果的本文所述的抗体的量。

如本文所使用的，在其他疗法的施用的背景中，术语“结合”是指不止一种疗法的使用。术语“组合”的使用不限制其中施用疗法的顺序。可以(例如)逐一、顺序、同时或附随地施用疗法。

如本文所使用的，术语“控制”表示不导致与MET有关的病况治愈的受试者得自疗法(例如，预防或治疗剂)的有益效果。在某些实施方式中，向受试者施用一种或多种疗法(例如，预防或治疗剂，如本文所述的抗体)以“控制”本文所述的病况或病症，其一种或多种症状，以防止病况或病症的发展或恶化。

如本文所使用的，术语“阻碍”在本文所提供的病况或病症(例如，自身免疫病、免疫学病症、癌症或炎症)的背景中是指由于本文所提供的疗法或疗法组合(例如，预防或治疗剂，如本文所述的抗体的组合)的施用所造成的本文所提供的病况或病症(例如，癌症、转移或血管生成)和/或与之相关的症状的发展、复发、发生或扩散的完全或部分抑制(例如，小于100％、95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％或5％)或阻止。

如本文所使用的，术语“副作用”涵盖了疗法(例如，预防或治疗剂)不希望的和不良的作用。不希望的作用不必需是不利的。疗法(例如，预防或治疗剂)的不利作用可以是有害的或不适的或危险的。副作用的实例包括腹泻、咳嗽、肠胃炎、喘息、恶心、呕吐、厌食、腹部绞痛、发烧、疼痛、体重减轻、脱水、脱发、呼吸困难、失眠、眩晕、粘膜炎、神经和肌肉作用、疲劳、口干燥和食欲不振、施用位点的皮疹或肿胀、流感样症状，如发烧、寒战和疲劳、消化道问题和过敏性反应。患者经受的其他不希望的作用是众多的并且是本领域中已知的。多种症状描述于Physician’s Desk Reference(第63版, 2009)。

如本文所使用的，术语“受试者”和“患者”是可互换使用的。如本文所使用的，受试者为哺乳动物，如非灵长类(例如，牛、猪、马、猫、狗、山羊、兔、大鼠、小鼠等) 或灵长类(例如，猴和人)，例如人。在一种实施方式中，所述受试者为诊断患有本文所提供的病况或病症(例如，癌症、转移或血管生成)的哺乳动物，例如，人。在另一种实施方式中，所述受试者为具有发展本文所提供的病况或病症(例如，癌症、转移或血管生成)风险的哺乳动物，例如，人。在某些实施方式中，所述受试者，如癌症受试者具有HGF的过表达。在具体的实施方式中，所述癌症的特征在于HGF的过表达。在另一种具体的实施方式中，所述受试者，如癌症受试者患有特征在于HGF过表达的肿瘤基质。在另一种实施方式中，所述受试者为人。

在某些实施方式中，受试者，例如，人受试者中MET增强。可以通过本领域的技术人员已知的测定，如(例如)定量反转录PCR、免疫印迹测定、DNA指纹、染色体组型(例如，通过彩色荧光原位杂交(mFISH))、比较基因组杂交和基因表达谱的绘制来进行来自受试者的样品中MET增强的鉴别。作为非限制性实例，可以使用测量存在于样品中的MET蛋白的量的免疫组织化学测定来鉴定肿瘤样品的蛋白质表达。在某些实施方式中，受试者中MET的增强导致产生了受试者细胞中不依赖于配体的MET信号。可以通过本领域的技术人员已知的测定，如(例如)定量反转录PCR或免疫印迹测定来进行受试者中不依赖于配体的MET信号的鉴别。例如，可以提取来自受试者的原代细胞并在存在和不存在MET配体(例如，HGF)的情况下培养，并且可以通过(例如) ELISA或免疫印迹评价MET下游信号事件，如(例如)MAPK和/或AKT的磷酸化。在某些实施方式中，受试者包含表达MET突变体，例如，组成型活性的MET突变体的细胞(例如，肿瘤细胞)。在某些实施方式中，受试者表达在人MET基因的外显子14 (编码，例如，Leu964-Asp1010)中包含一个或多个突变，例如，缺失的MET。在具体的实施方式中，人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中的一个或多个突变赋予了降低的HGF-引起的受体降解。在具体的实施方式中，人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中的一个或多个突变突变或移除了Tyr1003 位点。在某些实施方式中，受试者表达在MET氨基酸残基Thr1010处包含异亮氨酸氨基酸取代的MET蛋白。在某些实施方式中，受试者患有癌症，其中所述受试者中的癌细胞表达突变体MET，例如，组成型活性的突变体MET。在某些实施方式中，受试者患有癌症，其中所述受试者中的癌细胞表达包含人MET基因的外显子14(编码，例如， Leu964-Asp1010)中的一个或多个缺失的MET。在具体的实施方式中，人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中的一个或多个突变赋予了降低的HGF-引起的受体降解。在具体的实施方式中，人MET基因的外显子14(编码，例如， Leu964-Asp1010)中的一个或多个突变突变或移除了Tyr1003位点。在某些实施方式中，受试者患有癌症，其中所述受试者中的癌细胞表达在MET氨基酸残基Thr1010处包含异亮氨酸氨基酸取代的MET蛋白。可以通过本领域的技术人员已知的测定，如(例如) DNA提取、互补DNA的产生和cDNA测序来进行来自受试者的样品中突变或缺失的鉴别。通过本领域的技术人员已知的方法，可以(例如)使用cDNA序列来获得翻译产物。可以通过(例如)将来自受试者的样品的序列与野生型和/或共有序列相比较来鉴别遗传缺失和氨基酸取代。

在某些实施方式中，在根据本文所提供的方法处理的受试者中MET增强。通过本领域的技术人员已知的测定，如(例如)定量反转录PCR或免疫印迹测定来进行来自受试者的样品中MET增强的鉴别。在某些实施方式中，受试者表达具有一个或多个氨基酸取代和/或缺失的EGFR，从而EGFR为组成型活性的。通过本领域的技术人员已知的测定，如(例如)DNA提取、互补DNA的产生和cDNA测序来进行来自受试者的样品中突变或缺失的鉴别。通过本领域的技术人员已知的方法，例如，使用cDNA序列来获得翻译产物。通过(例如)将来自受试者的样品的序列与野生型和/或共有序列相比较来鉴别遗传缺失和氨基酸取代。

如本文所使用的，术语“疗法”可以表示可以在病况或病症或其症状(例如，本文所提供的病况或病症(例如，癌症、转移或血管生成)或与之相关的一种或多种症状或病况)的预防、治疗、控制或改善中使用的任何规程、方法、组合物、制剂和/或试剂。在某些实施方式中，术语“疗法”表示在病况或病症或其一种或多种症状(例如，癌症、转移或血管生成或与之相关的一种或多种症状或病况)的治疗、控制、预防或改善中有用的药物疗法、佐剂疗法、放射、手术、生物学疗法、支持疗法和/或其他疗法。在某些实施方式中，术语“疗法”是指除了本文所述的抗-MET抗体或其药物组合物之外的疗法。在具体的实施方式中，“其他疗法”是指除了使用本文所述的抗-MET抗体或其药物组合物的治疗之外的疗法。在具体的实施方式中，疗法包括本文所述的抗-MET抗体作为佐剂疗法的使用。例如，结合药物疗法、生物学疗法、手术和/或支持疗法使用本文所述的抗-MET抗体。

本文提供了通过使用用作MET拮抗剂的本文所述的抗-MET抗体(例如，抗体Ab235、Ab236、Ab237、Ab238、Ab239、Ab240、Ab241、Ab242、Ab243、Ab244、 Ab245、Ab246、Ab247、Ab248、Ab249、Ab250、Ab251、Ab252、Ab253、Ab254和 Ab255中的任一个或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)抑制MET 活性来控制或治疗病况(例如，癌症、转移或血管生成)的方法。可以使用MET拮抗剂治疗或控制的病况的非限制性实例包括以下更详细描述的癌症(例如，结肠直肠癌、胃癌、肺癌或黑素瘤，如葡萄膜黑素瘤)。

本文提供了控制、预防、保护抵抗或治疗受试者中癌症(例如，结肠直肠癌、胃癌、肺癌或黑素瘤，如葡萄膜黑素瘤)的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或者包含抗体Ab235-Ab255 中的任一个的CDR的抗体；参见，例如，表1、2、5、6、7或8)或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合至人MET的ECD并且抑制MET活性或者抑制或减少MET表达。在具体的实施方式中，该方法包括肿瘤生长、癌细胞增殖和癌细胞迁移的抑制。在某些实施方式中，所述抗体的恒定区包含人IgG

本文提供了控制、预防、保护抵抗或治疗受试者中结肠直肠癌的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体；参见，例如，表1、2、5、 6、7或8)或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合至人MET的ECD 并且抑制MET活性或者抑制或减少MET表达。在具体的实施方式中，该方法包括肿瘤生长、癌细胞增殖和癌细胞迁移的抑制。在某些实施方式中，所述抗体的恒定区包含人 IgG

本文提供了控制、预防、保护抵抗或治疗受试者中胃癌的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体；参见，例如，表1、2、5、6、7 或8)或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合至人MET的ECD并且抑制MET活性或者抑制或减少MET表达。在具体的实施方式中，该方法包括肿瘤生长、癌细胞增殖和癌细胞迁移的抑制。在某些实施方式中，所述抗体的恒定区包含人IgG

本文提供了控制、预防、保护抵抗或治疗受试者中肺癌的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体；参见，例如，表1、2、5、6、7 或8)或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合至人MET的ECD并且抑制MET活性或者抑制或减少MET表达。在具体的实施方式中，该方法包括肿瘤生长、癌细胞增殖和癌细胞迁移的抑制。在某些实施方式中，所述抗体的恒定区包含人IgG

本文提供了控制、预防、保护抵抗或治疗受试者中特征为MET-增强的(例如，不依赖于配体)MET信号的癌症，如(例如)特征为MET增强的癌症的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体；参见，例如，表1、2、 5、6、7或8)或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合至人MET的 ECD并且抑制MET活性或者抑制或减少MET表达。在具体的实施方式中，该方法包括肿瘤生长、癌细胞增殖和癌细胞迁移的抑制。在某些实施方式中，所述抗体的恒定区包含人IgG

本文提供了控制、预防、保护抵抗或治疗受试者中黑素瘤(例如，BRAF-突变体黑素瘤)，如葡萄膜黑素瘤的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体；参见，例如，表1、2、5、6、7或8)或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合至人MET的ECD并且抑制MET活性或者抑制或减少MET表达。在具体的实施方式中，该方法包括肿瘤生长、癌细胞增殖和癌细胞迁移的抑制。在某些实施方式中，所述抗体的恒定区包含人IgG

可以在本文所提供的方法中控制、预防、保护抵抗或治疗的癌症的非限制性实例包括结肠直肠癌、胃癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、黑素瘤(例如，葡萄膜黑素瘤)、胃癌、食管癌、脑癌、肝癌、肾癌、头颈癌、甲状腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、口腔癌、肌肉癌、骨癌、神经胶质瘤或淋巴癌。在某些实施方式中，所述癌症表达或过表达MET。在某些实施方式中，所述癌症表达包含突变的MET。在某些实施方式中，所述癌症表达在人MET基因的外显子14(编码，例如， Leu964-Asp1010)中包含一个或多个缺失的MET基因。在具体的实施方式中，人MET 基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中的一个或多个突变赋予了降低的 HGF-引起的受体降解。在具体的实施方式中，人MET基因的外显子14(编码，例如， Leu964-Asp1010)中的一个或多个突变突变或移除了Tyr1003位点。在某些实施方式中，所述癌症表达在MET氨基酸残基Thr1010处包含异亮氨酸氨基酸取代的MET。在某些实施方式中，所述癌症是BRAF突变，例如，BRAF V600E或V600K。在某些实施方式中，所述癌症是具有BRAF突变，例如，BRAF V600E或V600K的黑素瘤。在某些实施方式中，所述癌症表达或过表达EGFR。在某些实施方式中，所述癌症是非小细胞肺癌(例如，肺腺癌)。在某些实施方式中，所述癌症是脑神经胶质瘤。在某些实施方式中，所述癌症是胃癌。在某些实施方式中，所述癌症包含表达在人MET基因的外显子 14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中包含一个或多个突变，例如，缺失的MET的癌细胞。在具体的实施方式中，人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010) 中的一个或多个突变赋予了降低的HGF-引起的受体降解。在具体的实施方式中，人MET 基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中的一个或多个突变突变或移除了 Tyr1003位点。

在一个方面，本文提供了控制、预防、保护抵抗或治疗受试者中转移(例如，与结肠直肠癌、胃癌、肺癌或黑素瘤有关的转移)的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或者包含抗体 Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体；参见，例如，表1、2、5、6、7或8)或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合至人MET的ECD并且抑制MET 活性或者抑制或减少MET表达。在某些实施方式中，所述抗体的恒定区包含人IgG

在具体的实施方式中，本文提供了抑制或降低受试者中肿瘤生长或癌症(例如，结肠直肠癌、胃癌、肺癌或黑素瘤)细胞增殖的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或者包含抗体 Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体；参见，例如，表1、2、5、6、7或8)或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段特异性结合至人MET的ECD并且抑制MET 活性或者抑制或减少MET表达。在某些实施方式中，所述抗体的恒定区包含人IgG

在具体的实施方式中，本文提供了治疗受试者中癌症(例如，结肠直肠癌、胃癌、肺癌或黑素瘤，如葡萄膜黑素瘤)的方法，其包括向对其有需要的受试者施用(例如，同时或顺序施用)(i)本文所述的特异性结合至人MET的ECD并且抑制MET的抗体 (例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR 的抗体；参见，例如，表1、2、5、6、7或8)或其抗原结合片段，和(ii)另一种抗癌剂。在某些实施方式中，所述抗癌剂是化疗剂(例如，微管解聚阻断剂、抗代谢物、局部异构酶抑制剂和DNA交联剂或损害剂)。在某些实施方式中，所述抗癌剂是酪氨酸激酶抑制剂(例如，GLEEVEC(伊马替尼甲磺酸盐)或SUTENT(SU11248或舒尼替尼))。酪氨酸激酶抑制剂的其他非限制性实例包括AMG706(莫替沙尼)、RAD00I、 PKC412、吉非替尼(IRESSA)、厄洛替尼(TARCEVA)、索拉非尼(NEXAVAR)、帕唑帕尼(VOTRIENT)、阿西替尼、博舒替尼、西地尼布(RECENTIN)、SPRYCEL(达沙替尼)、拉帕替尼(TYKERB)、来他替尼、来那替尼、尼罗替尼(TASIGNA)、司马沙尼(semaxanib)、托西尼布(PALLADIA)、凡德他尼(ZACTIMA)和瓦他拉尼。在某些实施方式中，所述抗癌剂是EGFR抑制剂。在某些实施方式中，所述EGFR抑制剂是西妥昔单抗、厄洛替尼、吉非替尼或AZD9291。在某些实施方式中，所述抗癌剂是 BRAF抑制剂。在某些实施方式中，所述BRAF抑制剂是威罗菲尼

在具体的实施方式中，本文提供了抑制对其有需要的受试者中血管生成的方法，其包括向对其有需要的受试者施用(例如，同时或顺序施用)(i)本文所述的特异性结合至人MET的ECD并且抑制MET的抗体(例如，抗体Ab221、Ab224、Ab225和 Ab227-Ab234，例如，Ab227-Ab230、Ab233和Ab234中的任一个，或者包含抗体Ab221、 Ab224、Ab225和Ab227-Ab234，例如，Ab227-Ab230、Ab233和Ab234中的任一个的 CDR的抗体)或其抗原结合片段，和(ii)抗血管原试剂，如(例如)和抗VEGF抗体。在某些实施方式中，所述抗体的恒定区包含人IgG

在一个方面，本文提供了使诊断为癌症的受试者对EGFR靶向疗法(例如，西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼或AZD9291)再敏感的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的抗-MET抗体或其抗原结合片段(例如，Ab235-Ab255)。在具体的方面，本文提供了使诊断为癌症的受试者对EGFR靶向疗法(例如，西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼或AZD9291)再敏感的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的抗-MET抗体或其抗原结合片段(例如，Ab235-Ab255)和EGFR靶向疗法(例如，西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼或AZD9291)。在具体的方面，与抗-MET 抗体(例如，Ab235-Ab255)组合施用的EGFR靶向疗法(例如，西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼或AZD9291)是所述受试者已耐受的相同EGFR靶向疗法(例如，西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼或AZD9291)。在具体的方面，所述受试者已诊断患有EGFR- 相关癌症，例如，表达EGFR的癌症或者包含EGFR突变的癌症。在具体的方面，所述受试者已诊断患有具有EGFR表达或过表达的癌症。在具体的方面，所述受试者已诊断患有具有突变的EGFR的癌症。在某些方面，所述受试者已诊断患有特征为EGFR表达的癌症。在某些方面，所述受试者已诊断患有特征为(i)EGFR表达和(ii)EGFR基因表达或增强或者EGFR过表达的癌症。在某些其他方面，本文所提供的方法包括测量 EGFR的表达水平，例如，EGFR增强或者蛋白表达或过表达。在具体的方面，本文所提供的方法包括测量EGFR的表达水平。在某些方面，本文所提供的方法包括测量EGFR 的表达水平并且鉴别患有表达EGFR的癌症或者怀疑患有表达EGFR的癌症的受试者。在具体的方面，所述受试者先前已用EGFR-靶向疗法(例如，西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼或AZD9291)治疗。在某些方面，所述受试者对使用EGFR靶向疗法(例如，西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼或AZD9291)的治疗具有获得耐受性。在具体的实施方式中，所述EGFR靶向疗法是西妥昔单抗。在另一种具体的实施方式中，所述EGFR 靶向疗法是吉非替尼。在另一种具体的实施方式中，所述EGFR靶向疗法是厄洛替尼。在另一种具体的实施方式中，所述EGFR靶向疗法是AZD9291。在某些实施方式中，这些方法是控制方法。在某些实施方式中，这些方法是治疗方法。在某些实施方式中，所述癌症是非小细胞肺癌(例如，肺腺癌)。在某些实施方式中，所述癌症是脑神经胶质瘤。在某些实施方式中，所述癌症是胃癌。在某些实施方式中，所述癌症包含表达在人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中包含一个或多个突变，例如，缺失的MET的癌细胞。在具体的实施方式中，人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中的一个或多个突变赋予了降低的HGF-引起的受体降解。在具体的实施方式中，人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中的一个或多个突变突变或移除了Tyr1003位点。在某些方面，相对于施用本文所述的抗-MET 抗体(例如，Ab235-Ab255)之前的肿瘤生长或肿瘤细胞增殖，本文所述的用于使诊断患有癌症的受试者对EGFR靶向疗法(例如，西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼或 AZD9291)再敏感的方法实现了肿瘤生长或肿瘤细胞增殖至少约5％、10％、15％、20％、 25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或95％的减少。用于鉴别对疗法的反应，如再敏感的方法的非限制性实例包括通过ELISA或类似测定测量 EGFR的血清浓度、用于检查癌细胞存在的胸膜吸出液的细胞学检查和免疫组织化学测定。例如，本文所述的用于使诊断患有癌症的受试者对EGFR-靶向疗法(例如，西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼或AZD9291)再敏感的方法实现了以下中的一种或多种：(i) 胸膜液中癌细胞减少(例如)至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、 45％、50％、60％、70％、80％、90％或95％；(ii)积累的胸膜液的量减少；或者(iii)如通过ELISA或类似测定所确定的，EGFR的血清浓度减少至少约5％、10％、15％、 20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。在具体的方面，本文所述的使诊断患有癌症的受试者对EGFR-靶向疗法(例如，西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼或AZD9291)再敏感的方法将以下中的一种或多种实现了至少约4 周、8周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52 周、60周、70周、80周、90周或100周：(i)胸膜液中癌细胞减少(例如)至少约5％、 10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或95％； (ii)积累的胸膜液的量减少；或者(iii)如通过ELISA或类似测定所确定的，EGFR 的血清浓度减少至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、 60％、70％、80％、90％或95％。在具体的实施方式中，所述EGFR靶向疗法是西妥昔单抗。在另一种具体的实施方式中，所述EGFR靶向疗法是吉非替尼。在另一种具体的实施方式中，所述EGFR靶向疗法是厄洛替尼。在另一种具体的实施方式中，所述EGFR 靶向疗法是AZD9291。在某些实施方式中，这些方法是控制方法。在某些实施方式中，这些方法是治疗方法。在某些实施方式中，所述癌症是非小细胞肺癌。

在一个方面，本文提供了使受试者中EGFR表达肿瘤或肿瘤细胞对EGFR靶向疗法(例如，西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼或AZD9291)再敏感的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的抗-MET抗体或其抗原结合片段(例如， Ab235-Ab255)。在具体的实施方式中，所述EGFR靶向疗法是西妥昔单抗。在另一种具体的实施方式中，所述EGFR靶向疗法是吉非替尼。在另一种具体的实施方式中，所述EGFR靶向疗法是厄洛替尼。在另一种具体的实施方式中，所述EGFR靶向疗法是 AZD9291。在某些实施方式中，这些方法是控制方法。在某些实施方式中，这些方法是治疗方法。在某些实施方式中，所述癌症是非小细胞肺癌(例如，肺腺癌)。在某些实施方式中，所述癌症是脑神经胶质瘤。在某些实施方式中，所述癌症是胃癌。在某些实施方式中，所述癌症包含表达在人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010) 中包含一个或多个突变，例如，缺失的MET的癌细胞。在具体的实施方式中，人MET 基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中的一个或多个突变赋予了降低的 HGF-引起的受体降解。在具体的实施方式中，人MET基因的外显子14(编码，例如， Leu964-Asp1010)中的一个或多个突变突变或移除了Tyr1003位点。

在某些方面，本文所提供的方法，如控制或治疗癌症的方法还包括与本文所述的抗 -MET抗体或其抗原结合片段(例如，Ab235-Ab255)组合向所述受试者施用治疗有效量的EGFR靶向疗法(例如，西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼或AZD9291)。在具体的方面，与抗-MET抗体(例如，Ab235-Ab255)组合施用的EGFR靶向疗法(例如，西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼或AZD9291)是所述受试者已耐受的相同EGFR靶向疗法。在一个方面，所述癌症鉴别为表达EGFR。在某些其他方面，本文所提供的方法包括测量EGFR的表达水平，例如，EGFR增强或者EGFR蛋白表达。在具体的方面，本文所提供的方法包括测量EGFR的表达水平。在具体的方面，本文所提供的方法包括测量EGFR的表达水平并且鉴别患有表达EGFR的癌症或者怀疑患有表达EGFR的癌症的受试者。在具体的方面，所述EGFR靶向疗法是西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼或 AZD9291。在某些方面，所述癌症是非小细胞肺癌。在另一个方面，所述癌症是转移性的。在某些方面，例如，在用本文所述的抗-MET抗体(例如，Ab235-Ab255)治疗之前，通过本文所述的方法治疗或控制的癌症已鉴别为对使用抗EGFR抗体，如西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼或AZD9291的治疗耐受。在具体的方面，与所述抗体或其抗原结合片段同时施用所述EGFR靶向疗法(例如，西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼或AZD9291)。在具体的方面，所述EGFR靶向疗法(例如，西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼或AZD9291)和所述抗-MET抗体或其抗原结合片段是顺序施用的。在一个方面，在手术移除所述癌症的肿瘤后施用抗-MET抗体或其抗原结合片段(例如， Ab235-Ab255)。在某些方面，在手术移除所述癌症的肿瘤后施用所述EGFR靶向疗法 (例如，西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼或AZD9291)和所述抗-MET抗体或其抗原结合片段(例如，Ab235-Ab255)。在某些方面，控制或治疗癌症的方法还包括向所述受试者施用西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼或AZD9291。在具体的实施方式中，所述 EGFR靶向疗法是西妥昔单抗。在另一种具体的实施方式中，所述EGFR靶向疗法是吉非替尼。在另一种具体的实施方式中，所述EGFR靶向疗法是厄洛替尼。在另一种具体的实施方式中，所述EGFR靶向疗法是AZD9291。在某些实施方式中，这些方法是控制方法。在某些实施方式中，这些方法是治疗方法。在某些实施方式中，所述癌症是非小细胞肺癌(例如，肺腺癌)。在某些实施方式中，所述癌症是脑神经胶质瘤。在某些实施方式中，所述癌症是胃癌。在某些实施方式中，所述癌症包含表达在人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中包含一个或多个突变，例如，缺失的 MET的癌细胞。在具体的实施方式中，人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中的一个或多个突变赋予了降低的HGF-引起的受体降解。在具体的实施方式中，人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中的一个或多个突变突变或移除了Tyr1003位点。

在一个方面，本文提供了使诊断患有癌症的受试者对BRAF靶向疗法(例如，威罗菲尼

在某些方面，相对于施用本文所述的抗-MET抗体(例如，Ab235-Ab255)之前的肿瘤生长或肿瘤细胞增殖，本文所述的用于使诊断患有癌症的受试者对BRAF靶向疗法 (例如，威罗菲尼

在一个方面，本文提供了使受试者中BRAF表达肿瘤或肿瘤细胞对BRAF靶向疗法(例如，威罗菲尼

在某些方面，本文所提供的方法，如控制或治疗癌症的方法还包括与本文所述的抗 -MET抗体或其抗原结合片段(例如，Ab235-Ab255)组合向所述受试者施用治疗有效量的BRAF靶向疗法(例如，威罗菲尼

在一个方面，本文提供了使诊断患有癌症的受试者对MEK靶向疗法(例如，司美替尼(AZD6244,ARRY-142866,AstraZeneca)、WX-554(Wilex)、曲美替尼(MEKINIST；GlaxoSmithKline)、雷法替尼(refametinib)(Ardea Biosciences)、E-6201(Eisai)、MEK-162 (Novartis)、考比替尼(GDC-0973；XL-518；Exelixis,Roche)、TAK-733(TakedaPhamaceuticals)、比尼替尼(binimetinib)(Array BioPharma)、PD-0325901(Pfizer)、皮马瑟替(pimasertib)(MSC1936369；EMD Serono)、MSC2015103(EMD Serono)、 WX-554(WILEX)或RO48987655(CH4987655；CIF/RG7167；Chugai Pharmaceuticals) 再敏感的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的抗-MET抗体或其抗原结合片段(例如，Ab235-Ab255)。在具体的方面，使诊断患有癌症的受试者对MEK 靶向疗法(例如，司美替尼(AZD6244,ARRY-142866,AstraZeneca)、WX-554(Wilex)、曲美替尼(MEKINIST；GlaxoSmithKline)、雷法替尼(refametinib)(Ardea Biosciences)、 E-6201(Eisai)、MEK-162(Novartis)、考比替尼(GDC-0973；XL-518；Exelixis,Roche)、 TAK-733(TakedaPhamaceuticals)、比尼替尼(binimetinib)(Array BioPharma)、 PD-0325901(Pfizer)、皮马瑟替(pimasertib)(MSC1936369；EMD Serono)、MSC2015103 (EMD Serono)、WX-554(WILEX)或RO48987655(CH4987655；CIF/RG7167；Chugai Pharmaceuticals)再敏感的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的抗-MET 抗体或其抗原结合片段(例如，Ab235-Ab255)和MEK靶向疗法(例如，司美替尼 (AZD6244,ARRY-142866,AstraZeneca)、WX-554(Wilex)、曲美替尼(MEKINIST； GlaxoSmithKline)、雷法替尼(refametinib)(ArdeaBiosciences)、E-6201(Eisai)、MEK-162 (Novartis)、考比替尼(GDC-0973；XL-518；Exelixis,Roche)、TAK-733(Takeda Phamaceuticals)、比尼替尼(binimetinib)(ArrayBioPharma)、PD-0325901(Pfizer)、皮马瑟替(pimasertib)(MSC1936369；EMD Serono)、MSC2015103(EMD Serono)、 WX-554(WILEX)或RO48987655(CH4987655；CIF/RG7167；ChugaiPharmaceuticals)。在具体的方面，与抗-MET抗体(例如，Ab235-Ab255)组合施用的MEK靶向疗法(例如，司美替尼(AZD6244,ARRY-142866,AstraZeneca)、WX-554(Wilex)、曲美替尼(MEKINIST；GlaxoSmithKline)、雷法替尼(refametinib)(Ardea Biosciences)、E-6201(Eisai)、MEK-162(Novartis)、考比替尼(GDC-0973；XL-518；Exelixis,Roche)、TAK-733(Takeda Phamaceuticals)、比尼替尼(binimetinib)(Array BioPharma)、PD-0325901(Pfizer)、皮马瑟替(pimasertib)(MSC1936369；EMD Serono)、MSC2015103(EMD Serono)、WX-554(WILEX)或RO48987655(CH4987655；CIF/RG7167；Chugai Pharmaceuticals)是所述受试者已耐受的相同MEK靶向疗法(例如，司美替尼(AZD6244, ARRY-142866,AstraZeneca)、WX-554(Wilex)、曲美替尼(MEKINIST；GlaxoSmithKline)、雷法替尼(refametinib)(Ardea Biosciences)、E-6201(Eisai)、MEK-162(Novartis)、考比替尼(GDC-0973；XL-518；Exelixis,Roche)、TAK-733(Takeda Phamaceuticals)、比尼替尼(binimetinib)(Array BioPharma)、PD-0325901(Pfizer)、皮马瑟替(pimasertib)(MSC1936369；EMD Serono)、MSC2015103(EMD Serono)、WX-554(WILEX)或 RO48987655(CH4987655；CIF/RG7167；Chugai Pharmaceuticals)。在具体的方面，所述受试者已诊断患有MEK-相关癌症，例如，表达MEK的癌症或者包含MEK突变的癌症。在具体的方面，所述受试者已诊断患有具有MEK表达或过表达的癌症。在具体的方面，所述受试者已诊断患有具有突变的MEK的癌症。在某些方面，所述受试者已诊断患有特征为MEK表达的癌症。在某些方面，所述受试者已诊断患有特征为(i)MEK 表达和(ii)MEK基因表达或增强或者MEK过表达的癌症。在某些其他方面，本文所提供的方法包括测量MEK的表达水平，例如，MEK增强或者蛋白表达或过表达。在具体的方面，本文所提供的方法包括测量MEK的表达水平。在某些方面，本文所提供的方法包括测量MEK的表达水平并且鉴别患有表达MEK的癌症或者怀疑患有表达MEK 的癌症的受试者。在具体的方面，所述受试者先前已用MEK靶向疗法(例如，司美替尼(AZD6244,ARRY-142866,AstraZeneca)、WX-554(Wilex)、曲美替尼(MEKINIST；GlaxoSmithKline)、雷法替尼(refametinib)(Ardea Biosciences)、E-6201(Eisai)、MEK-162 (Novartis)、考比替尼(GDC-0973；XL-518；Exelixis,Roche)、TAK-733(TakedaPhamaceuticals)、比尼替尼(binimetinib)(Array BioPharma)、PD-0325901(Pfizer)、皮马瑟替(pimasertib)(MSC1936369；EMD Serono)、MSC2015103(EMD Serono)、 WX-554(WILEX)或RO48987655(CH4987655；CIF/RG7167；Chugai Pharmaceuticals) 治疗。在某些方面，所述受试者对使用MEK靶向疗法(例如，司美替尼(AZD6244, ARRY-142866,AstraZeneca)、WX-554(Wilex)、曲美替尼(MEKINIST；GlaxoSmithKline)、雷法替尼(refametinib)(Ardea Biosciences)、E-6201(Eisai)、MEK-162(Novartis)、考比替尼(GDC-0973；XL-518；Exelixis,Roche)、TAK-733(Takeda Phamaceuticals)、比尼替尼(binimetinib)(Array BioPharma)、PD-0325901(Pfizer)、皮马瑟替(pimasertib)(MSC1936369；EMD Serono)、MSC2015103(EMD Serono)、WX-554(WILEX)或 RO48987655(CH4987655；CIF/RG7167；Chugai Pharmaceuticals)的治疗具有获得耐受性。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是司美替尼(AZD6244,ARRY-142866, AstraZeneca)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是WX-554(Wilex)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是曲美替尼(MEKINIST；GlaxoSmithKline)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是雷法替尼(refametinib)(Ardea Biosciences)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是E-6201(Eisai)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是MEK-162(Novartis)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是考比替尼(GDC-0973；XL-518；Exelixis,Roche)。在具体的实施方式中，所述MEK 靶向疗法是TAK-733(Takeda Phamaceuticals)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是比尼替尼(binimetinib)(Array BioPharma)。在具体的实施方式中，所述MEK 靶向疗法是PD-0325901(Pfizer)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是皮马瑟替(pimasertib)(MSC1936369；EMD Serono)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是MSC2015103(EMD Serono)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是 WX-554(Wilex)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是RO48987655(CH4987655； CIF/RG7167；Chugai Pharmaceuticals)。在某些实施方式中，这些方法是控制方法。在某些实施方式中，这些方法是治疗方法。在某些实施方式中，所述癌症是黑素瘤。在某些实施方式中，所述黑素瘤是葡萄膜黑素瘤。在某些实施方式中，所述癌症是非小细胞肺癌(例如，肺腺癌)。在某些实施方式中，所述癌症是脑神经胶质瘤。在某些实施方式中，所述癌症是胃癌。在某些实施方式中，所述癌症包含表达在人MET基因的外显子 14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中包含一个或多个突变，例如，缺失的MET的癌细胞。在具体的实施方式中，人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010) 中的一个或多个突变赋予了降低的HGF-引起的受体降解。在具体的实施方式中，人MET 基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中的一个或多个突变突变或移除了 Tyr1003位点。

在某些方面，相对于施用本文所述的抗-MET抗体(例如，Ab235-Ab255)之前的肿瘤生长或肿瘤细胞增殖，本文所述的用于使诊断患有癌症的受试者对MEK靶向疗法 (例如，司美替尼(AZD6244,ARRY-142866,AstraZeneca)、WX-554(Wilex)、曲美替尼(MEKINIST；GlaxoSmithKline)、雷法替尼(refametinib)(Ardea Biosciences)、E-6201 (Eisai)、MEK-162(Novartis)、考比替尼(GDC-0973；XL-518；Exelixis,Roche)、TAK-733 (TakedaPhamaceuticals)、比尼替尼(binimetinib)(Array BioPharma)、PD-0325901 (Pfizer)、皮马瑟替(pimasertib)(MSC1936369；EMD Serono)、MSC2015103(EMD Serono)、WX-554(WILEX)或RO48987655(CH4987655；CIF/RG7167；Chugai Pharmaceuticals)再敏感的方法实现了肿瘤生长或肿瘤细胞增殖至少约5％、10％、15％、 20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或95％的减少。用于鉴别对疗法的反应，如再敏感的方法的非限制性实例包括通过ELISA或类似测定测量MEK的血清浓度、用于检查癌细胞存在的皮肤活体组织检查的细胞学检查和免疫组织化学测定。例如，本文所述的用于使诊断患有癌症的受试者对MEK靶向疗法(例如，司美替尼(AZD6244,ARRY-142866,AstraZeneca)、WX-554(Wilex)、曲美替尼 (MEKINIST；GlaxoSmithKline)、雷法替尼(refametinib)(ArdeaBiosciences)、E-6201 (Eisai)、MEK-162(Novartis)、考比替尼(GDC-0973；XL-518；Exelixis,Roche)、TAK-733 (Takeda Phamaceuticals)、比尼替尼(binimetinib)(ArrayBioPharma)、PD-0325901 (Pfizer)、皮马瑟替(pimasertib)(MSC1936369；EMD Serono)、MSC2015103(EMD Serono)、WX-554(WILEX)或RO48987655(CH4987655；CIF/RG7167；ChugaiPharmaceuticals)再敏感的方法实现了以下中的一种或多种：(i)皮肤活体组织检查中癌细胞减少(例如)至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、 60％、70％、80％、90％或95％；(ii)积累的皮肤活体组织检查的量减少；或者(iii) 如通过ELISA或类似测定所确定的，MEK的血清浓度减少至少约5％、10％、15％、20％、 25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。在具体的方面，本文所述的使诊断患有癌症的受试者对MEK靶向疗法(例如，司美替尼(AZD6244, ARRY-142866,AstraZeneca)、WX-554(Wilex)、曲美替尼(MEKINIST；GlaxoSmithKline)、雷法替尼(refametinib)(ArdeaBiosciences)、E-6201(Eisai)、MEK-162(Novartis)、考比替尼(GDC-0973；XL-518；Exelixis,Roche)、TAK-733(Takeda Phamaceuticals)、比尼替尼(binimetinib)(ArrayBioPharma)、PD-0325901(Pfizer)、皮马瑟替(pimasertib) (MSC1936369；EMD Serono)、MSC2015103(EMD Serono)、WX-554(WILEX)或 RO48987655(CH4987655；CIF/RG7167；ChugaiPharmaceuticals)再敏感的方法将以下中的一种或多种实现了至少约4周、8周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、 36周、40周、44周、48周、52周、60周、70周、80周、90周或100周：(i)皮肤活体组织检查中癌细胞减少(例如)至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、 40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或95％；(ii)积累的皮肤活体组织检查的量减少；或者(iii)如通过ELISA或类似测定所确定的，MEK的血清浓度减少至少约5％、 10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是司美替尼(AZD6244,ARRY-142866, AstraZeneca)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是WX-554(Wilex)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是曲美替尼(MEKINIST；GlaxoSmithKline)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是雷法替尼(refametinib)(Ardea Biosciences)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是E-6201(Eisai)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是MEK-162(Novartis)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是考比替尼(GDC-0973；XL-518；Exelixis,Roche)。在具体的实施方式中，所述MEK 靶向疗法是TAK-733(Takeda Phamaceuticals)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是比尼替尼(binimetinib)(Array BioPharma)。在具体的实施方式中，所述MEK 靶向疗法是PD-0325901(Pfizer)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是皮马瑟替(pimasertib)(MSC1936369；EMD Serono)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是MSC2015103(EMD Serono)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是 WX-554(Wilex)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是RO48987655(CH4987655； CIF/RG7167；Chugai Pharmaceuticals)。在某些实施方式中，这些方法是控制方法。在某些实施方式中，这些方法是治疗方法。在某些实施方式中，所述癌症是黑素瘤。在某些实施方式中，所述黑素瘤是葡萄膜黑素瘤。在某些实施方式中，所述癌症是非小细胞肺癌(例如，肺腺癌)。在某些实施方式中，所述癌症是脑神经胶质瘤。在某些实施方式中，所述癌症是胃癌。在某些实施方式中，所述癌症包含表达在人MET基因的外显子 14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中包含一个或多个突变，例如，缺失的MET的癌细胞。在具体的实施方式中，人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010) 中的一个或多个突变赋予了降低的HGF-引起的受体降解。在具体的实施方式中，人MET 基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中的一个或多个突变突变或移除了 Tyr1003位点。

在一个方面，本文提供了使受试者中MEK表达肿瘤或肿瘤细胞对MEK靶向疗法 (例如，司美替尼(AZD6244,ARRY-142866,AstraZeneca)、WX-554(Wilex)、曲美替尼(MEKINIST；GlaxoSmithKline)、雷法替尼(refametinib)(Ardea Biosciences)、E-6201(Eisai)、MEK-162(Novartis)、考比替尼(GDC-0973；XL-518；Exelixis,Roche)、TAK-733(Takeda Phamaceuticals)、比尼替尼(binimetinib)(Array BioPharma)、PD-0325901(Pfizer)、皮马瑟替(pimasertib)(MSC1936369；EMD Serono)、MSC2015103(EMD Serono)、WX-554(WILEX)或RO48987655(CH4987655；CIF/RG7167；Chugai Pharmaceuticals)再敏感的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的抗 -MET抗体或其抗原结合片段(例如，Ab235-Ab255)。在具体的实施方式中，所述MEK 靶向疗法是司美替尼(AZD6244,ARRY-142866,AstraZeneca)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是WX-554(Wilex)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是曲美替尼(MEKINIST；GlaxoSmithKline)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是雷法替尼(refametinib)(Ardea Biosciences)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是E-6201(Eisai)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是MEK-162(Novartis)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是考比替尼(GDC-0973；XL-518；Exelixis, Roche)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是TAK-733(Takeda Phamaceuticals)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是比尼替尼(binimetinib)(Array BioPharma)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是PD-0325901(Pfizer)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是皮马瑟替(pimasertib)(MSC1936369；EMD Serono)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是MSC2015103(EMDSerono)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是WX-554(Wilex)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是RO48987655(CH4987655；CIF/RG7167；Chugai Pharmaceuticals)。在某些实施方式中，这些方法是控制方法。在某些实施方式中，这些方法是治疗方法。在某些实施方式中，所述癌症是黑素瘤。在某些实施方式中，所述黑素瘤是葡萄膜黑素瘤。在某些实施方式中，所述癌症是非小细胞肺癌(例如，肺腺癌)。在某些实施方式中，所述癌症是脑神经胶质瘤。在某些实施方式中，所述癌症是胃癌。在某些实施方式中，所述癌症包含表达在人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中包含一个或多个突变，例如，缺失的MET的癌细胞。在具体的实施方式中，人MET基因的外显子 14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中的一个或多个突变赋予了降低的HGF-引起的受体降解。在具体的实施方式中，人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010) 中的一个或多个突变突变或移除了Tyr1003位点。

在某些方面，本文所提供的方法，如控制或治疗癌症的方法还包括与本文所述的抗 -MET抗体或其抗原结合片段(例如，Ab235-Ab255)组合向所述受试者施用治疗有效量的MEK靶向疗法(例如，司美替尼(AZD6244,ARRY-142866,AstraZeneca)、WX-554 (Wilex)、曲美替尼(MEKINIST；GlaxoSmithKline)、雷法替尼(refametinib)(Ardea Biosciences)、E-6201(Eisai)、MEK-162(Novartis)、考比替尼(GDC-0973；XL-518； Exelixis,Roche)、TAK-733(Takeda Phamaceuticals)、比尼替尼(binimetinib)(Array BioPharma)、PD-0325901(Pfizer)、皮马瑟替(pimasertib)(MSC1936369；EMD Serono)、 MSC2015103(EMDSerono)、WX-554(WILEX)或RO48987655(CH4987655； CIF/RG7167；ChugaiPharmaceuticals)。在具体的方面，与抗-MET抗体(例如， Ab235-Ab255)组合施用的MEK靶向疗法(例如，司美替尼(AZD6244,ARRY-142866, AstraZeneca)、WX-554(Wilex)、曲美替尼(MEKINIST；GlaxoSmithKline)、雷法替尼 (refametinib)(Ardea Biosciences)、E-6201(Eisai)、MEK-162(Novartis)、考比替尼 (GDC-0973；XL-518；Exelixis,Roche)、TAK-733(Takeda Phamaceuticals)、比尼替尼 (binimetinib)(Array BioPharma)、PD-0325901(Pfizer)、皮马瑟替(pimasertib) (MSC1936369；EMD Serono)、MSC2015103(EMD Serono)、WX-554(WILEX)或 RO48987655(CH4987655；CIF/RG7167；Chugai Pharmaceuticals)是所述受试者已耐受的相同MEK靶向疗法。在一个方面，所述癌症鉴别为表达MEK。在某些其他方面，本文所提供的方法包括测量MEK的表达水平，例如，MEK增强或者MEK蛋白表达。在具体的方面，本文所提供的方法包括测量MEK的表达水平。在具体的方面，本文所提供的方法包括测量MEK的表达水平并且鉴别患有表达MEK的癌症或者怀疑患有表达 MEK的癌症的受试者。在具体的方面，所述MEK靶向疗法是司美替尼(AZD6244, ARRY-142866,AstraZeneca)、WX-554(Wilex)、曲美替尼(MEKINIST；GlaxoSmithKline)、雷法替尼(refametinib)(ArdeaBiosciences)、E-6201(Eisai)、MEK-162(Novartis)、考比替尼(GDC-0973；XL-518；Exelixis,Roche)、TAK-733(Takeda Phamaceuticals)、比尼替尼(binimetinib)(ArrayBioPharma)、PD-0325901(Pfizer)、皮马瑟替(pimasertib) (MSC1936369；EMD Serono)、MSC2015103(EMD Serono)、WX-554(WILEX)或 RO48987655(CH4987655；CIF/RG7167；ChugaiPharmaceuticals)。在某些方面，所述癌症是黑素瘤。在另一个方面，所述癌症是转移性的。在某些方面，例如，在使用本文所述的抗-MET抗体(例如，Ab235-Ab255)治疗前，通过本文所述的方法治疗或控制的癌症已鉴别为对使用抗MEK抗体的治疗耐受，所述抗MEK抗体如司美替尼 (AZD6244,ARRY-142866,AstraZeneca)、WX-554(Wilex)、曲美替尼(MEKINIST；GlaxoSmithKline)、雷法替尼(refametinib)(Ardea Biosciences)、E-6201(Eisai)、MEK-162 (Novartis)、考比替尼(GDC-0973；XL-518；Exelixis,Roche)、TAK-733(TakedaPhamaceuticals)、比尼替尼(binimetinib)(Array BioPharma)、PD-0325901(Pfizer)、皮马瑟替(pimasertib)(MSC1936369；EMD Serono)、MSC2015103(EMD Serono)、 WX-554(WILEX)或RO48987655(CH4987655；CIF/RG7167；Chugai Pharmaceuticals)。在具体的方面，与所述抗体或其抗原结合片段同时施用所述MEK靶向疗法(例如，司美替尼(AZD6244,ARRY-142866,AstraZeneca)、WX-554(Wilex)、曲美替尼(MEKINIST； GlaxoSmithKline)、雷法替尼(refametinib)(Ardea Biosciences)、E-6201(Eisai)、MEK-162 (Novartis)、考比替尼(GDC-0973；XL-518；Exelixis,Roche)、TAK-733(Takeda Phamaceuticals)、比尼替尼(binimetinib)(Array BioPharma)、PD-0325901(Pfizer)、皮马瑟替(pimasertib)(MSC1936369；EMD Serono)、MSC2015103(EMD Serono)、 WX-554(WILEX)或RO48987655(CH4987655；CIF/RG7167；Chugai Pharmaceuticals)。在具体的方面，所述MEK靶向疗法(例如，司美替尼(AZD6244,ARRY-142866, AstraZeneca)、WX-554(Wilex)、曲美替尼(MEKINIST；GlaxoSmithKline)、雷法替尼 (refametinib)(Ardea Biosciences)、E-6201(Eisai)、MEK-162(Novartis)、考比替尼 (GDC-0973；XL-518；Exelixis,Roche)、TAK-733(Takeda Phamaceuticals)、比尼替尼 (binimetinib)(Array BioPharma)、PD-0325901(Pfizer)、皮马瑟替(pimasertib) (MSC1936369；EMD Serono)、MSC2015103(EMD Serono)、WX-554(WILEX)或 RO48987655(CH4987655；CIF/RG7167；Chugai Pharmaceuticals)和所述抗-MET抗体或其抗原结合片段是顺序施用的。在一个方面，在手术移除所述癌症的肿瘤后施用抗 -MET抗体或其抗原结合片段(例如，Ab235-Ab255)。在某些方面，在手术移除所述癌症的肿瘤后施用所述MEK靶向疗法(例如，司美替尼(AZD6244,ARRY-142866,AstraZeneca)、WX-554(Wilex)、曲美替尼(MEKINIST；GlaxoSmithKline)、雷法替尼(refametinib)(Ardea Biosciences)、E-6201(Eisai)、MEK-162(Novartis)、考比替尼(GDC-0973；XL-518；Exelixis,Roche)、TAK-733(Takeda Phamaceuticals)、比尼替尼(binimetinib)(Array BioPharma)、PD-0325901(Pfizer)、皮马瑟替(pimasertib)(MSC1936369；EMD Serono)、MSC2015103(EMD Serono)、WX-554(WILEX)或 RO48987655(CH4987655；CIF/RG7167；Chugai Pharmaceuticals)和所述抗-MET抗体或其抗原结合片段(例如，Ab235-Ab255)。在某些方面，控制或治疗癌症的方法还包括向所述受试者施用司美替尼(AZD6244,ARRY-142866,AstraZeneca)、WX-554(Wilex)、曲美替尼(MEKINIST；GlaxoSmithKline)、雷法替尼(refametinib)(Ardea Biosciences)、 E-6201(Eisai)、MEK-162(Novartis)、考比替尼(GDC-0973；XL-518；Exelixis,Roche)、 TAK-733(TakedaPhamaceuticals)、比尼替尼(binimetinib)(Array BioPharma)、 PD-0325901(Pfizer)、皮马瑟替(pimasertib)(MSC1936369；EMD Serono)、MSC2015103 (EMD Serono)、WX-554(WILEX)或RO48987655(CH4987655；CIF/RG7167；Chugai Pharmaceuticals)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是司美替尼(AZD6244, ARRY-142866,AstraZeneca)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是WX-554 (Wilex)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是曲美替尼(MEKINIST； GlaxoSmithKline)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是雷法替尼(refametinib) (Ardea Biosciences)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是E-6201(Eisai)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是MEK-162(Novartis)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是考比替尼(GDC-0973；XL-518；Exelixis,Roche)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是TAK-733(Takeda Phamaceuticals)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是比尼替尼(binimetinib)(Array BioPharma)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是PD-0325901(Pfizer)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是皮马瑟替(pimasertib)(MSC1936369；EMD Serono)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是MSC2015103(EMD Serono)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是WX-554(Wilex)。在具体的实施方式中，所述MEK靶向疗法是 RO48987655(CH4987655；CIF/RG7167；ChugaiPharmaceuticals)。在某些实施方式中，这些方法是控制方法。在某些实施方式中，这些方法是治疗方法。在某些实施方式中，所述癌症是黑素瘤。在某些实施方式中，所述黑素瘤是葡萄膜黑素瘤。在某些实施方式中，所述癌症是非小细胞肺癌(例如，肺腺癌)。在某些实施方式中，所述癌症是脑神经胶质瘤。在某些实施方式中，所述癌症是胃癌。在某些实施方式中，所述癌症包含表达在人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中包含一个或多个突变，例如，缺失的MET的癌细胞。在具体的实施方式中，人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中的一个或多个突变赋予了降低的HGF-引起的受体降解。在具体的实施方式中，人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中的一个或多个突变突变或移除了Tyr1003位点。

作为用于在本文所提供的方法中使用的MET拮抗剂的本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段能够抑制(例如，部分抑制)或者降低/减小MET表达和/或MET活性。 MET的活性在本领域中是已知的。在具体的实施方式中，作为MET拮抗剂的本文所述的抗-MET抗体抑制(例如，部分抑制)以下MET活性中的一种或多种：MET受体(例如，MET的胞质域，如MET的胞质激酶域)磷酸化(例如，自磷酸化)、受体内化、受体降解、MET配体(例如，HGF)结合至MET受体、细胞迁移、细胞存活、MET 受体均二聚化和下游信号通路(例如，MAPK级联、PI3K-Akt轴、STAT途径和NF-κB 途径)。用于测量这些活性的方法在本领域中是已知的。

在具体的实施方式中，作为MET拮抗剂的本文所述的抗-MET抗体将一种或多种这些MET活性抑制(例如，部分抑制)至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、 70％、80％、90％、97％、98％、99％或100％。

5.5.1诊断使用

在一个方面，特异性结合至人MET的ECD的本文所述的抗-MET抗体及其抗原结合片段可以用于诊的目的以检测、诊断或监控本文所述的病况(例如，涉及MET和/或异常MET信号和/或异常MET表达的病况)，如癌症(例如，结肠直肠癌、胃癌、肺癌或黑素瘤)。在具体的实施方式中，标记用于诊的目的的本文所述的抗-MET抗体或其抗原-结合片段。本文所提供的用于诊的目的以检测、诊断或监控本文所述的病况的方法可以是体外法、原位法或离体法。本文所提供的用于诊的目的以检测、诊断或监控本文所述的病况的方法可以是体内法。

在某些实施方式中，本文提供了检测本文所述的病况，如癌症的方法，其包括：(a)使用本文所述的一种或多种抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)或其抗原-结合片段测定受试者样品中MET 的表达；和(b)将MET表达水平与对照水平，例如，正常组织样品(例如，来自不具有本文所述的病况的患者或者来自病况发生前的相同患者)中的水平相比较，

其中与MET的对照表达水平相比，MET的测定表达水平的升高或降低指示了本文所述的病况。

在某些实施方式中，本文提供了检测表达MET(例如，过表达MET)的癌症的方法，其包括：

(a)使用本文所述的一种或多种抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)或其抗原-结合片段测定受试者样品中MET的表达；和

(b)将MET表达水平与对照水平，例如，正常样品(例如，来自不患有癌症的患者，患有不过表达MET的癌症的患者或者来自癌症发生前的相同患者)中的水平相比较。在具体的方面，与MET的对照表达水平相比，MET的测定表达水平的升高或降低指示了表达MET的癌症。

在具体的实施方式中，本文提供了诊断患者中MET-表达癌症的方法，其中所述方法包括以下步骤：

(a)将来自所述患者的生物样品与本文所述的一种或多种抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)或其抗原-结合片段接触；和

(b)检测所述抗体或抗原-结合片段与MET的结合以确定来自所述患者的生物样品中MET的蛋白水平；和

(c)将MET蛋白水平与标准MET蛋白水平相比较。

在具体的实施方式中，本文提供了在MET-表达癌症的治疗期间监控患者中MET蛋白水平的方法，其中所述方法包括以下步骤：

(c)检测所述抗体或抗原-结合片段与MET的结合以确定来自所述患者的生物样品中MET的蛋白水平；和

(d)将MET蛋白水平与标准MET蛋白水平相比较。

可以在本文所提供的诊断方法中使用来自受试者的任何样品(例如，体液或组织样品)。可以在本文所提供的诊断方法中使用的样品的非限制性实例包括血清样品、血浆样品、组织样品、尿样品、肿瘤样品和大便样品。

在一种实施方式中，本文描述了用于治疗患者中癌症(例如，非小细胞肺癌)的方法，其包括向患者施用治疗有效量的一种或多种本文所述的抗体(例如，抗体 Ab235-Ab255中的任一个或包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)或其抗原-结合片段，其中所述患者具有肿瘤，所述肿瘤的特征在于来自所述肿瘤的细胞：i) 表达在人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中包含一个或多个突变或缺失的MET受体。在某些实施方式中，来自所述肿瘤的细胞过表达MET受体。

在某些实施方式中，本文描述了用于确定诊断患有癌症(例如，非小细胞肺癌)的患者是否表示为可能对使用治疗有效量的一种或多种本文所述的抗体(例如，抗体 Ab235-Ab255中的任一个或者包含抗体Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)或其抗原-结合片段的治疗起反应的方法，其包括测量来自所述患者的肿瘤细胞的样品中 MET受体的表达(例如，蛋白水平)，并且还包括确定所述肿瘤细胞是否表达在人MET 基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中包含一种或多种突变或缺失的MET 受体；其中在人MET基因的外显子14(编码，例如，Leu964-Asp1010)中包含一种或多种突变或缺失的MET受体的表达表明诊断患有所述癌症的患者可能对治疗起反应。在某些实施方式中，所述用于确定的方法包括从所述患者获得来自肿瘤的样品的第一步。在某些实施方式中，所述方法包括向指明可能对治疗起反应的患者施用治疗有效量的本文所述的一种或多种抗体(例如，抗体Ab235-Ab255中的任一个或包含抗体 Ab235-Ab255中的任一个的CDR的抗体)或其抗原-结合片段的其他步骤。

使用如本文所述的或如本领域技术人员所知的经典免疫组织学方法，本文所述的抗体可以用于测定生物样品中MET的水平(例如，参见，Jalkanen等人,1985,J.Cell.Biol.101:976-985；和Jalkanen等人,1987,J.Cell.Biol.105:3087-3096)。用于检测蛋白质基因表达的其他抗体基方法包括免疫测定，如酶联免疫吸附测定(ELISA)和放射免疫测定(RIA)。适合的抗体测定标记物是本领域已知的并且包括酶标记物，如葡萄糖氧化酶；放射性同位素，如碘(

在一种实施方式中，通过在初始诊断后重复用于诊断的方法一段时间来进行本文所述的病况(例如，涉及MET和/或异常MET信号和/或异常MET表达的病况)，如癌症的监控。

可以使用本领域中已知的用于体内扫描的方法检测受试者中标记分子的存在。熟练的技术人员将能够确定用于检测特定标记物的适当方法。可以在本发明的诊断方法中使用的方法和装置包括(但不限于)计算机断层(CT)、全身扫描如正电子发射体层成像(PET)、磁共振成象(MRI)和声图描记法。

6.实施例

通过说明，而不是通过限制来提供本部分(即部分6)中的实施例。

6.1实施例1：抗-MET抗体的产生

6.1.1材料和方法

6.1.1.1抗-MET抗体的产生

特异性结合至人MET胞外域(ECD)的鼠科单克隆抗体，如小鼠和大鼠单克隆抗体得自用重组人MET-ECD免疫并使用杂交瘤技术产生杂交瘤克隆的小鼠和大鼠。将具有Fc标签的重组人MET-ECD(MET-ECD-Fc；Sinobiological(目录号#10692-H03H)) 或具有His标签的人MET-ECD(MET-ECD-His)用于免疫。以下是用于免疫的经过处理且未以ECD的成熟形式存在的具有C末端His标签和信号肽(氨基酸残基1-24)的人MET ECD(hu-MET-ECD)的氨基酸序列图示：

1 MKAPAVLAPG ILVLLFTLVQ RSNGECKEAL AKSEMNVNMK YQLPNFTAET PIQNVILHEH

61 HIFLGATNYI YVLNEEDLQK VAEYKTGPVL EHPDCFPCQD CSSKANLSGG VWKDNINMAL

121 VVDTYYDDQL ISCGSVNRGT CQRHVFPHNH TADIQSEVHC IFSPQIEEPS QCPDCVVSAL

181 GAKVLSSVKD RFINFFVGNT INSSYFPDHP LHSISVRRLK ETKDGFMFLT DQSYIDVLPE

241 FRDSYPIKYV HAFESNNFIY FLTVQRETLD AQTFHTRIIR FCSINSGLHS YMEMPLECIL

301 TEKRKKRSTK KEVFNILQAA YVSKPGAQLA RQIGASLNDD ILFGVFAQSK PDSAEPMDRS

361 AMCAFPIKYV NDFFNKIVNK NNVRCLQHFY GPNHEHCFNR TLLRNSSGCE ARRDEYRTEF

421 TTALQRVDLF MGQFSEVLLT SISTFIKGDL TIANLGTSEG RFMQVVVSRS GPSTPHVNFL

481 LDSHPVSPEV IVEHTLNQNG YTLVITGKKI TKIPLNGLGC RHFQSCSQCL SAPPFVQCGW

541 CHDKCVRSEE CLSGTWTQQI CLPAIYKVFP NSAPLEGGTR LTICGWDFGF RRNNKFDLKK

601 TRVLLGNESC TLTLSESTMN TLKCTVGPAM NKHFNMSIII SNGHGTTQYS TFSYVDPVIT

661 SISPKYGPMA GGTLLTLTGN YLNSGNSRHI SIGGKTCTLK SVSNSILECY TPAQTISTEF

721 AVKLKIDLAN RETSIFSYRE DPIVYEIHPT KSFISGGSTI TGVGKNLNSV SVPRMVINVH

781 EAGRNFTVAC QHRSNSEIIC CTTPSLQQLN LQLPLKTKAF FMLDGILSKY FDLIYVHNPV

841 FKPFEKPVMI SMGNENVLEI KGNDIDPEAV KGEVLKVGNK SCENIHLHSE AVLCTVPNDL

901 LKLNSELNIE WKQAISSTVL GKVIVQPDQN FTLEHHHHHH HH(SEQ ID NO：195)

简要地，用对应于hu-MET-ECD(无信号肽的成熟形式)的MET免疫原使Balb/c 小鼠和Wistar大鼠免疫。免疫前，将hu-MET-ECD在弗氏完全佐剂中乳化。增强免疫也在弗氏不完全佐剂中乳化。

免疫后，通过ELISA确定抗体血清滴度，并进行细胞融合以产生杂交瘤细胞。对于细胞融合，脾脏细胞得自免疫小鼠和大鼠的脾。通过将淋巴细胞与NS0骨髓瘤融合伴侣细胞融合产生杂交瘤细胞。然后，对杂交瘤细胞筛选结合活性和拮抗剂活性，如通过 HGF(MET配体)引起的MET磷酸化的抑制。

用IgG-特异性二抗进行初筛选以鉴别分泌IgG抗体的杂交瘤克隆。将所选样品扩增以用于进一步筛选。

通过ELISA对前亚克隆(Pre-subclones)进行二次筛选对MET免疫原(即人MET 的ECD)的结合，并通过细胞基测定对其二次筛选MET磷酸化的阻断，以下部分将对这些内容进行更详细的描述。还对前亚克隆筛选MET磷酸化阻断活性和激动活性，其中选择具有高MET磷酸化阻断活性和低或无激动活性的克隆。对于每种筛选方法，对克隆排序并选择最好的克隆用于亚克隆。

通过ELISA测试亚克隆与hu-MET-ECD免疫原的结合，通过细胞基测定测试MET 磷酸化的阻断，通过细胞基测定测试无或低激动活性，通过细胞基测定测试细胞增殖抑制并且通过细胞基测定测试细胞分散抑制。从这些筛选程序，鉴别小鼠IgG

通过PCR方法获得这些小鼠和大鼠抗体的轻链和重链可变区序列。基于Kabat编号系统确定可变轻链区和可变重链区的序列以及CDR和框架区(FR)的序列。

产生了人源化抗体，如去免疫化抗体，例如，复合人抗体。因此，基于得自如上所述的筛选过程的大鼠/小鼠抗-MET抗体的VH和VL氨基酸序列，使用Composite HumanAntibody technology(Antitope Ltd.,Cambridge,United Kingdom)设计其他抗-MET抗体，如复合人抗体以产生具有复合人氨基酸序列的抗-MET抗体。选择三个重链可变区序列(H1、H2和H3)和五个轻链可变区序列(L1、L2、L3、L4和L5)用于基因合成，在哺乳动物细胞中表达并测试与人MET-ECD的直接结合以及阻断肝细胞生长因子(HGF) -引起的MET磷酸化的活性。

将编码H(重链)和L(轻链)可变区氨基酸序列的核酸分子直接克隆至人IgG

基于这些方法，产生抗-MET抗体Ab235-Ab255。参见表9和10(分别为VL/VH 氨基酸序列)以及表11和12(分别为VL-编码/VH-编码核酸序列)。

6.1.1.2通过荧光激活细胞分选术(“FACS”)的结合亲合力

根据生产商的说明，用Alexa 647(Invitrogen)标记抗体。用10mL 2mM EDTA在PBS中的溶液，从T175细胞除去A549细胞(人肺腺癌上皮细胞系)并用5mL PBS漂洗烧瓶。以1,200RPM使细胞旋转沉淀3分钟。将细胞在预冷的FACS缓冲液中再悬浮，并对细胞计数。然后，将细胞稀释至1×10

6.1.1.3种特异性确定

根据生产商的说明，用Alexa 647(Invitrogen)标记抗体。用10mL 2mM EDTA在PBS中的溶液从T175细胞除去人(A549)、猴(4MBr5)、狗(MDCK)和小鼠(MS1) 细胞，并用5mLPBS漂洗烧瓶。以1,200RPM使细胞旋转沉淀3分钟。将细胞在预冷的 FACS缓冲液中再悬浮，并对细胞计数。然后，将细胞稀释至1×10

6.1.1.4 MET抗体结合域绘图

将5μg人cMET ECD，小鼠cMET ECD或人/小鼠嵌合体cMET ECD稀释至10mL 硼酸盐缓冲液，将100μL加入至96孔板的每个孔中，并将板在4℃培育过夜。除去硼酸盐缓冲液，加入200μL封闭缓冲液并使其在室温下培育1小时。通过轻弹板除去封闭缓冲液至水槽，并将抗体稀释液或者阳性或阴性对照以100μL的体积加入至板中，并在室温下培育1小时，然后用TBST清洗3次。然后，将板与100μL/孔的在1％BSATBST (0.05％吐温)中1:5000稀释的HRP-缀合的抗体在室温下培育1小时。然后，将板用 TBST清洗3次，通过在纸巾上轻敲板除去残留的TBST。然后，如前所述测量发光性。

6.1.1.5评价与荧光标记抗体竞争的ELISA测定

根据生产商的说明，用Alexa 647(Invitrogen)标记抗体。用10mL 2mM EDTA在PBS中的溶液，从T175细胞除去A549细胞并用5mL PBS漂洗烧瓶。以1,200RPM使细胞旋转沉淀3分钟。将细胞在预冷的FACS缓冲液中再悬浮，并对细胞计数。然后，将细胞稀释至1×10

6.1.1.6评价与抗体竞争的ELISA分析

通过竞争ELISA分析抗-MET抗体与重组MET胞外域(“MET-ECD”)的结合。在用MET-ECD-His预涂覆的板上在室温下培育1小时前，将测试抗体的4倍稀释系列 (10μg/ml至0.0024μg/ml)与固定浓度的参比抗体(例如，Ab237C)(0.016μg/ml，最终浓度)预混合。用与HRP缀合的山羊抗大鼠IgG Fc(Bethyl产品目录号no.A110-236P) 和TMB底物(ThermoScientific产品目录号no.34029)检测参比抗体的结合。用3M HCl 终止反应，在DynexTechnologies MRX TC II酶标仪上在450nm读取吸光度，并对结合曲线作图。将结合曲线用于计算归一化为参比抗体IC

6.1.1.7评价与抗体竞争的FACS分析

使用A549 NSCLC细胞(ATCC产品目录号no.CCL-185)，通过竞争FACS分析来分析抗-MET抗体与细胞表面MET的结合。将测试抗体的4倍稀释系列(10μg/ml至 0.0097μg/ml)与固定浓度的参比抗-MET抗体(例如，Ab237C抗体)(0.02μg/ml，最终浓度)在FACS缓冲液中预混合。每个抗体稀释加入总计3×10

6.1.1.8 ELISA磷酸化分析

将A549细胞、肺癌细胞系或U87MG细胞、神经胶质瘤细胞系以25,000个细胞/ 孔(96孔板)的浓度接种，并在标准条件下(本文中，“标准条件”是指以5％CO

为了制备ELISA捕获板，在4℃用100μL/孔的在1×硼酸盐缓冲液(ThermoScientific) 中1:2000稀释的抗-MET抗体(Cell Signaling产品目录号No.3148)涂覆板过夜。然后，除去涂覆的抗体，并用200μL/孔的5％牛血清白蛋白(“BSA”)在tris-缓冲的盐水吐温 (“TBST”)中的溶液在室温下封闭1小时。除去封闭缓冲液，并将整个裂解液加入至ELISA板，并在室温下培育2小时。然后，用TBST清洗板3次，随后与100μL/孔的在 1％BSATBST(0.05％吐温)中1:5000稀释的抗-1234/1235MET XP抗体(Cell Signaling 产品目录号No.3077)在室温下培育2小时。然后，用TBST清洗板3次，随后与100μL/ 孔的在1％BSATBST(0.05％吐温)中1:5000稀释的抗-兔-HRP抗体(Invitrogen产品目录号No.656120)在室温下培育1小时。然后，用TBST清洗板3次，并在纸巾上轻敲以除去所有残留的清洗缓冲液。最后，1:1混合SuperSignal West Pico试剂 (Thermoscientific)并将100μL加入至每个孔中。根据Luminescence Glow规程，在酶标仪上读取发光性。

6.1.1.9 Akt和Mapk磷酸化分析

将A549细胞仅与HGF或仅与指定抗体培育24小时。从在10％SDS-PAGE凝胶上分离的总蛋白产生免疫印迹。将分离的蛋白质转移到硝化纤维素(Bio-Rad)，用5％脱脂乳在25℃封闭1h，然后在4℃与指定抗体培育过夜。在5％脱脂乳中以1μg/mL的浓度使用抗-pAkt抗体、抗-pMAPK抗体(分别为Cell Signaling产品目录号No.9271和 Cell Signaling产品目录号No.4370)和抗-1234/1235MET XP抗体(Cell Signaling产品目录号No.3077)。在25℃，以1:5000稀释使用小鼠和兔二抗(GE Healthcare)1h。根据指导使用

6.1.1.10受体相互作用测定

将His-标签的MET胞外域在PBS中稀释至2μg/mL，并且在室温下将100μL加入至96孔白色高结合力板的每个孔中过夜。然后，用TBST和300μL封闭缓冲液(1％ BSA/TBS)将板清洗3次，并在室温下培育1小时。培育后除去所述封闭缓冲液。为了在封闭缓冲液中制备2×抗体溶液，对于全部步骤，通过将100μL所述抗体与200μL饥饿培养基混合，将200nM抗体1:3稀释。类似地，在封闭缓冲液中制备最终浓度0.3nM 的2×生物素化的-HGF稀释剂。将50μL 2×抗体溶液和50μL 2×生物素化的-HGF溶液混合，并将100μL混合物加入至每个孔中。将所述细胞在室温下培育2小时。然后，用 TBST清洗板3次。然后，将100μL抗生蛋白链菌素-HRP在封闭溶液中的1:2000稀释剂加入至每个孔中并在室温下培育1小时。然后，用TBST清洗板3次。最后，将

6.1.1.11抗体-引起的受体降解测定

对于免疫印迹分析、将U87-MG、成胶质细胞瘤细胞系或A549细胞以10,000或 20,000个细胞/孔接种至24-孔板中的完全培养基(具有5％胎牛血清、5％青霉素链霉素的达尔伯克氏改良伊格尔培养基)并在标准条件下培养24小时。用PBS漂洗A549细胞，并在标准条件下用F12K饥饿培养基饥饿过夜。用PBS漂洗U87MG细胞，并在标准条件下用MEM饥饿过夜。然后，用1nM最终浓度的指定抗体或用1nM的HGF处理细胞24小时。然后，用冷PBS清洗细胞2次并在250μL/孔裂解缓冲液中收获。然后，通过SDS-PAGE分析等量细胞裂解液并转移到硝化纤维素膜上。在振荡下，将印迹在室温下在TBS+0.1％吐温+3％BSA中封闭2小时。然后，用TBS+0.1％吐温清洗印迹3×，并边振荡边与cMET抗体(Cell Signaling)的1:500稀释剂和兔抗-微管蛋白(Cell Signaling)的1:2000稀释剂在4℃培育过夜。然后，用TBS+0.1％吐温清洗印迹3次，然后边振荡边与1:2500的抗-小鼠HRP二抗和1:5000的抗-兔HRP二抗(Invitrogen)在室温下培育2小时。最后，用TBS+0.1％吐温将印迹清洗3次，用TBS清洗1次，使用 Thermo's SuperSignal West Pico底物(1:1混合)成像并在Bio-Rad成象仪上照像。

对于ELISA分析，将A549细胞以25,000个细胞/孔接种至96孔板并在标准条件下培养过夜。将细胞在标准条件下血清饥饿过夜。然后，用1nM HGF或1nM测试抗体处理细胞24小时。培育后，用冷PBS清洗细胞并在100μL裂解缓冲液中裂解。为了制备 ELISA捕获板，在4℃用100μL/孔的在1×硼酸盐缓冲液中1:2000稀释的抗c-MET抗体涂覆板过夜。将裂解液加载至板并使其在室温下结合2小时。用TBST清洗板3次，随后在室温下与100μL/孔的在TBST 1％BSA中1:2000稀释的生物素化的抗-cMET抗体 (R&D Systems产品目录号No.BAF358；0.2mg/mL)培育2小时。然后，用TBST清洗板3次，并在纸巾上轻敲以除去所有残留的清洗缓冲液。最后，将SuperSignal West Pico 试剂1:1混合，并将100μL加入至每个孔中。根据Luminescence Glow规程，在酶标仪上测量发光性。

对于免疫印迹分析，将A549细胞(例如，7×10

6.1.1.12 MET降解的体内分析

在第0天和第3天，用PBS(n＝3)、对照嵌合IgG

6.1.2结果

6.1.2.1抗-MET抗体的产生

表13列出了通过嵌合抗体产生和通过复合人技术从小鼠和大鼠产生的抗-MET抗体的重链和轻链同种型。

*大鼠IgG

6.1.2.2抗-MET抗体结合至MET的胞外域

确定了假定的抗-MET抗体结合MET的能力。如部分6.1.1.7中所述实施的FACS 分析显示抗-MET抗体有效结合至细胞表面表达的MET(表14)。此外，使用重组 MET-ECD的ELISA测定表明所产生的抗-MET抗体有效地特异性结合至MET-ECD(表 14)。此外，抗-MET抗体不能结合至包含鼠科Sema/PSI域和人Ig域的嵌合融合蛋白。考虑到抗-MET抗体结合人MET，但不能结合鼠科MET，这些数据表明抗-MET抗体结合至MET的Sema/PSI域。这些数据表明本文所述的抗-MET抗体，如Ab235、Ab236、 Ab237、Ab238和Ab239以及包含与这些抗体相同的CDR并具有类似特征(例如，结合表位和亲合力)的抗体在结合至人MET方面是有效的并且能够特异地结合ECD。

表14列举了Ab235、Ab236、Ab237、Ab238和Ab239与细胞表面MET或重组 MET-ECD结合EC

6.1.2.3抗-MET抗体的种特异性

如部分6.1.1.3中所述，评价了抗-MET抗体Ab235、Ab236、Ab237、Ab238和Ab239 的种特异性。简要地，将人(A549细胞)、猴(4MBr5细胞)、狗(MDCK细胞)或小鼠(MS1细胞)细胞与抗-MET抗体培育并通过FACS评价抗体与细胞表面表达的MET 的结合。所测试的5种抗体(即Ab235、Ab236、Ab237、Ab238和Ab239)中的每一种均能够特异性结合至人和猴细胞两者，同时它们未显示出特异地结合狗或小鼠细胞的能力。

6.1.2.4抗-MET抗体的表位结合

如部分6.1.1.7中所述进行竞争研究以确定某些抗-MET抗体是否具有相同或类似的表位。简要地，使用FACS，在存在滴定、未标记的抗体Ab235、Ab236、Ab237、Ab238 或Ab239的情况下确定Alexa-647-标记的Ab235结合细胞表面表达的MET的能力。与结合MET的IgG域的对照抗-MET抗体(Ab240)培育不会抑制标记的Ab235的结合。相反，与未标记的抗体Ab235、Ab236、Ab237、Ab238和Ab239培育以浓度依赖的方式成功地抑制了标记的Ab235与细胞表面表达的MET的结合。此外，Ab235、Ab236、 Ab237、Ab238和Ab239的IC

还如部分6.1.1.7中所述实施了FACS竞争研究以研究与包含人IgG

如部分6.1.1.6中所述实施了ELISA测定以确定所述抗体与MET-ECD的结合，从而进一步证实来自FACS结合竞争研究的数据。在存在滴定的Ab241、Ab242、Ab243、 Ab244、Ab245、Ab246、Ab247、Ab248、Ab249、Ab250、Ab251、Ab252、Ab253、 Ab254或Ab255抗-MET抗体的情况下，测试了标记的Ab237C与固定在ELISA板上的 MET-ECD的结合。与Ab241、Ab242、Ab243、Ab244、Ab245、Ab246、Ab247、Ab248、 Ab249、Ab250、Ab251、Ab252、Ab253、Ab254或Ab255中任一个培育成功地以浓度依赖的方式抑制了标记的Ab237C与MET-ECD的结合。此外，相对于标准化为1nM的 Ab237C的IC

6.1.2.5抗-MET抗体阻断MET激活

一旦结合至MET，HGF引起激酶活性，并因此引发MET酪氨酸1234和酪氨酸1235 的转磷酸化。为了评价抗-MET抗体阻断MET活性的能力，如部分6.1.1.8中所述，实施了配体-引起的MET-磷酸化研究。简要地，将A549或U87MG细胞与抗-MET抗体培育并且通过ELISA确定MET Tyr1234和Tyr1235磷酸化的水平。抗-MET抗体Ab235、 Ab236、Ab237、Ab238、Ab239、Ab237C、Ab244、Ab245、Ab249、Ab250、Ab254和 Ab255能够在Tyr1234和Tyr1235阻断HGF-引起的MET磷酸化。在A549细胞中，抗体Ab235、Ab236、Ab237、Ab238和Ab239的IC

另外，Ab237和Ab239能够有效抑制Hop92细胞中的MET磷酸化，Hop92细胞是含有包含T1010I突变的MET的肺癌细胞，其导致过度活化的MET信号。Hop92细胞中Ab237-和Ab239-介导的MET磷酸化抑制比通过包含SEQ ID NO：296(VH)和SEQ ID NO：297(VL)的氨基酸序列的人源化抗-MET抗体，如h224G11(ABT-700；AbbVie) (“抗-MET-1”)中的，或者包含SEQ ID NO：294(VH)和SEQ ID NO：295(VL)的氨基酸序列的二价IgG

6.1.2.6抗-MET抗体阻断AKT和MAPK磷酸化

HGF-引起的MET激活促进胞内MET酪氨酸磷酸化和信号蛋白复合物的招募，从而导致下游信号通路激活。对本文所述的抗-MET抗体测定抑制或阻断MET信号，如 (例如)AKT和/或MAPK磷酸化的能力。如部分6.1.1.9所述，使用A549 NSCLC细胞进行测定。简要地，在存在和不存在抗-MET抗体的情况下用HGF处理后，通过免疫印迹分析AKT和MAPK的磷酸化。与阴性对照(例如，嵌合IgG

6.1.2.7抗-MET抗体阻断配体-受体相互作用

考虑到所测试的抗-MET抗体结合至MET的胞外域并阻断HGF-引起的信号(分别参见，部分6.1.2.2和6.1.2.6)，如部分6.1.1.10所述，评价了抗体抑制MET和其配体 HGF之间的相互作用的能力。用对照嵌合IgG

6.1.2.8抗-MET抗体引起MET降解

研究了抗体-引起的MET抑制的机制，具体地，抗-MET抗体对MET稳定性的影响。如部分6.1.1.11中所述，评价了与抗-MET抗体培育后MET的稳定性。简要地，将细胞与HGF或与某些抗-MET抗体培育，并通过免疫印迹和ELISA测定评价MET蛋白水平。与抗-MET抗体培育24小时导致成胶质细胞瘤细胞系U87MG和非小细胞肺癌细胞系 A549中MET蛋白积累减少(分别如图3A和3B以及图3C和3D)。此外，与抗-MET 抗体培育降低了肿瘤细胞系H596(编码在外显子14中包含缺失的MET基因的腺鳞癌细胞)和Hop92(表达包含T1010I氨基酸取代的MET的肺癌细胞)中MET蛋白的积累(分别如图3E和3F)。

为了确认在存在某些抗-MET抗体的情况下体内观察到的MET降解，如部分6.1.1.12所述，在存在Ab237C的情况下，在U87MG皮下异种移植肿瘤模型中分析了 MET降解。与体外结果一致，与对照处理相比，用Ab237C处理显著降低了MET蛋白水平，如通过肿瘤样品的免疫组织化学所确定的(分别如图4C、4A和4B)。

这些数据表明本文所述的抗-MET抗体，如Ab235、Ab236、Ab237、Ab238和Ab239 以及包含与这些抗体相同的CDR并具有类似特征(例如，结合表位和亲合力)的抗体对体外和体内降解MET有效。也就是说，与肿瘤细胞是生长在组织培养中还是皮下肿瘤异种移植中无关，抗体处理后肿瘤细胞中MET蛋白水平降低。因此，抗体通过阻断 HGF结合和促进MET周转两者起作用。

6.1.2.9抗-MET抗体引起MET泛素化

HGF结合至MET引起MET快速泛素化和降解(参见，例如，Taher等人.J Immunol.169(7):3793-3800(2002))。为了确定抗体-引起的MET降解(例如，Ab235、Ab236、 Ab237、Ab238、Ab239和Ab237C；参见，部分6.1.2.8)是否与MET泛素化有关，用抗-MET抗体Ab237C和Ab237C-IgG

6.1.3结论

总之，产生了具有结合细胞表面表达的MET和重组MET-ECD两者的能力的抗 -MET抗体。此外，竞争分析显示所述抗体具有相同或类似的表位。本文所述的抗-MET 抗体，如Ab235、Ab236、Ab237、Ab238和Ab239能够结合至表达MET的人和猴细胞两者，但不能结合至表达MET的狗或小鼠细胞，从而显示了这些抗体的种特异性。此外，本文所述的抗-MET抗体，例如，Ab235-Ab255能够抑制MET活性，如氨基酸残基Tyr1234和Tyr1235(MET激活中的关键残基)处的MET磷酸化以及下游信号事件，如AKT磷酸化和MAPK磷酸化，并且能够阻断配体(HGF)-受体(MET)相互作用。此外，一旦用本文所述的抗-MET抗体，如Ab235、Ab236、Ab237、Ab238和Ab239 处理，MET泛素化并降解。因此，这些数据显示已鉴别了一系列可以有效抑制MET信号的抗-MET抗体，并且表明包含Ab235、Ab236、Ab237、Ab238和Ab239的CDR的抗-MET抗体可以抑制MET活性。

6.2实施例2：抗-MET抗体的抗肿瘤性质

6.2.1材料和方法

6.2.1.1肿瘤细胞增殖分析

对于U87MG、A549和EBC1细胞，将50μL约1,000-2,000个细胞/孔接种到Costar 超低结合U型底板中并培育4-8天以用于椭球体的形成。将50μL 3×HGF(在无血清培养基中制备)加入至每个孔中至最终HGF浓度50ng/mL。将50mL 3×抗体溶液(在无血清培养基中制备，最终浓度300nM)加入至每个孔中。在标准条件下，将细胞培育5 天。培育后，将100μLCell Titer Glow试剂(Promega)加入至每个孔中并将板在定轨振荡器上保持20分钟。然后，将混合物转移到黑壁透明底板中，并如前所述使用酶标仪确定发光信号。

对于H596细胞(腺鳞癌细胞系)，将100μL 5,000个细胞/孔接种到黑壁透明底96孔板中并在标准条件下培养过夜。然后，将细胞血清饥饿过夜。然后，将50μL含有0.5％ FBS的2×HGF无血清溶液加入至每个孔中至最终浓度50ng/mL。另外，将50μL含有 0.5％FBS的2×抗体无血清溶液加入至每个孔中(最终浓度300nM)。在标准条件下，将细胞培育4天。然后，将细胞与Cell Titer Glow试剂培育并如前所述确定发光信号。然后，在标准条件下，将细胞再培育5天。最后，将细胞再次与Cell Titer Glow试剂培育并如前所述确定发光信号。

6.2.1.2 DU145细胞分散测定

对于DU145细胞(转移性前列腺癌细胞系)，将约3,000个细胞/孔接种到96孔黑壁透明底板中并在标准条件下培养过夜。在存在或不存在测试抗体的情况下，在F12K 饥饿培养基中用25ng/mL HGF处理细胞24小时。24小时后，在室温下用4％多聚甲醛在PBS中的溶液固定细胞10分钟，然后用PBS清洗3次。然后，在室温下用0.1％曲拉通在PBS中的溶液使细胞透性化10分钟，随后在室温下用Hoechst H33258(10μg/mL) 染色1小时。然后，用PBS清洗细胞3次。使用OPERA成象仪采集图像，并使用内置细胞群集算法进行分析。通过测量存在于群集中的细胞的百分比来定量细胞分散作用。细胞群集定义为含有大于3个细胞的群组。

6.2.1.3 U87MG正位肿瘤模型

使用27g固定针头注射器，将U87MG神经胶质瘤细胞(ATCC,Manassas,VA,cat#HTB-14)颅内植入裸鼠(例如，1×10

6.2.1.4肿瘤的生物发光

使用27g固定针头注射器，将工程设计以稳定表达荧光素酶(萤火虫荧光素酶基因编码的蛋白质)的U87MG人神经胶质瘤细胞系细胞U87MG-luc颅内植入裸鼠(例如， 1×10

在植入后约28天，获得了10-15只小鼠的生物发光成象(BLI)图像以观察肿瘤生长。如果肿瘤尚不可分辨，则在随后4-5天再次获得动物的BLI图像。选择具有达到所需尺寸的肿瘤的动物(例如，平均生物发光信号5×10

6.2.1.5 U87MG皮下肿瘤模型

细胞培养：在37℃，在5％CO

动物和肿瘤接种：对雌性，6-8周大，约18-20g重的BALB/c裸鼠接种U87MG细胞。对每只小鼠在右侧皮下接种处于100μL培养基中的U87MG肿瘤细胞(5×10

使用卡尺，以二维尺寸每周测量两次肿瘤尺寸，并且使用公式：V＝0.5a×b

6.2.2结果

6.2.2.1抗-MET抗体抑制肿瘤细胞增殖

一些癌症归因于过度活化的MET信号(参见，例如，Trusolino等人,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.11:834-848(2010))。考虑到抗-MET抗体降解MET和抑制MET信号的能力 (分别参见部分6.1.2.8和6.1.2.6)，评价了本文所述的抗-MET抗体阻止肿瘤增殖的能力。简要地，将U87MG或A549肿瘤细胞在存在或不存在本文所述的抗-MET抗体，如 Ab235、Ab236、Ab237、Ab238或Ab239的情况下与HGF培育，并且(例如)通过如上所述的发光性评价细胞增殖。用Ab235、Ab236、Ab237、Ab238或Ab239处理抑制肿瘤细胞增殖。在U87MG细胞中，抗体Ab235、Ab236、Ab237、Ab238和Ab239的 IC

6.2.2.2抗-MET抗体抑制DU145细胞分散

HGF是已知的内皮间充质转化(“EMT”)，也称为细胞分散的诱导剂(参见，例如，Thiery和Sleeman，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2:131-142(2006))，内皮间充质转化是上皮细胞丧失它们的细胞-细胞粘附并获得独立迁移能力的过程。细胞分散涉及转移的起始(参见，例如，Tsai和Yang,Genes&Dev.27:2192-2206(2013))。由于本文所述的抗-MET 抗体能够抑制肿瘤细胞增殖(部分6.2.2.1)，因此如部分6.2.1.2中所述评价了抗-MET 抗体对细胞分散的影响。简要地，在存在或不存在抗-MET抗体的情况下，用HGF处理 DU145转移性前列腺癌细胞并通过定量细胞群集确定细胞分散。用本文所述的抗-MET 抗体，如Ab235、Ab236、Ab237、Ab238或Ab239处理有效地抑制了DU145细胞分散。抗体Ab235、Ab236、Ab237、Ab238和Ab239的IC

6.2.2.3抗-MET抗体抑制体内肿瘤生长

如部分6.2.1.3、6.2.1.4和6.2.1.5所述，评价了抗-MET抗体抑制体内肿瘤生长的能力。简要地，用对照嵌合IgG

此外，用嵌合Ab235、Ab236、Ab237和Ab239抗体(分别Ab235C、Ab236C、Ab237C 和Ab239C；30mg/kg，静脉内，每周两次)处理对U87MG皮下异种移植模型中肿瘤生长的延缓优于媒介物或阴性对照嵌合IgG

此外，在U87MG皮下异种移植模型中，Ab237C的剂量递增显示少至1mg/kg Ab237C的剂量能够延缓肿瘤生长(图7B)。值得注意地，30mg/kg Ab237C处理所引起的肿瘤生长抑制与50mg/kg克唑替尼(Crizotinib)处理相当。此外，Ab237C是良好耐受的并且不会导致重量减轻或可观察的毒性。这些数据表明抗-MET抗体Ab237C以及包含Ab237C CDR的抗体以剂量依赖性方式有效抑制体内肿瘤发展。

6.2.3结论

本文所述的抗-MET抗体，如Ab235、Ab236、Ab237、Ab238和Ab239以及包含与这些抗体相同的CDR并具有类似功能特征(例如，结合表位和亲合力)的抗体显示出抗肿瘤属性。所述抗体能够抑制体外肿瘤细胞增殖，抑制细胞分散(前体至转移)并损害体内肿瘤生长。总的来说，这些数据表明本文所述的抗-MET抗体，如Ab235、Ab236、 Ab237、Ab238和Ab239以及包含与这些抗体相同的CDR并具有类似特征(例如，结合表位和亲合力)的抗体显示出可以在癌症，如神经胶质瘤治疗中使用的抗肿瘤活性。

6.3实施例3：Ig同种型交换对抗-MET抗体的影响

6.3.1材料和方法

6.3.1.1同种型转换

为了进行同种型转换，将本文所述的抗体的VL和VH链区克隆到具有人IgG

6.3.1.2 U87MG成胶质细胞瘤异种移植模型

基本如以上部分6.2.1.5中所述进行使用U87MG成胶质细胞瘤异种移植小鼠模型的研究。简要地，将在指数生长期中生长的U87MG肿瘤细胞(ATCC,Manassas,VA,cat# HTB-14)接种到BALB/c裸鼠中(雌性，6-8周，约18-20g重)。对每只小鼠在右侧皮下接种处于100μL培养基中的U87MG肿瘤细胞(例如，5×10

6.3.1.3 SNU-5异种移植模型

细胞培养：在37℃，在5％CO

动物：将雌性，6-8周大，约18-20g重的BALB/c裸小鼠用于SNU-5肿瘤细胞接种。

肿瘤接种：对每只小鼠在右侧皮下接种处于100μL培养基中的肿瘤细胞(例如， 5×10

使用卡尺，以二维尺寸每周测量两次肿瘤尺寸，并且使用公式：V＝0.5a×b

6.3.2结果

6.3.2.1 Ab237同种型交换提高了效力

如部分6.3.1.1中所述进行抗-MET抗体的免疫球蛋白同种型交换以研究对抗体功能的影响。产生了包含人IgG

6.3.2.2 Ab237的人源化形式有效抑制MET活性

为了确定包含人IgG

6.3.2.3 Ig同种型交换对抗体效力的影响是抗体依赖性的

为了确定Ig框架交换在本文所述的其他抗-MET抗体中的影响，对Ab235C、Ab236C、Ab238C和Ab239C产生了人IgG

具体地，与对照嵌合人IgG

6.3.2.4与竞争剂抗-MET抗体相比，Ab237C-IgG

如部分6.3.1.2和6.3.1.3所述，评价了Ab237C-IgG

这些数据还表明与人IgG

然后，与临床已测试的抗-MET抗体相比，如部分6.3.1.2和6.3.1.3所述，评价了Ab237C-IgG

在SNU-5异种移植模型中，与Ab316、Ab317和Ab318相比，Ab237C-IgG

6.3.3结论

这些实施例中所提供的数据显示本文所述的抗体抑制MET活性，如MET磷酸化、MET降解和肿瘤细胞增殖。例如，Ab235、Ab236、Ab237和Ab239也如此，而不显示生长-促进激动剂活性。此外，这些数据还表明抗-MET抗体Ab235、Ab236、Ab237和 Ab239的IgG

6.4实施例4：进一步的表位和降解途径鉴定

6.4.1材料和方法

6.4.1.1 FACS种间结合分析。

为了测量抗体对细胞表面受体的结合亲合力，用Alexa647抗体标记试剂盒标记抗体，并根据生产商的说明(Invitrogen)纯化。将A549(人)、4MBr5(猴)、MDCK(狗) 和MS1(鼠)细胞再悬浮在预冷冻的FACS缓冲液中，在冰上培育1小时并以10

6.4.1.2通过ELISA的抗体结合

为了通过ELISA测量抗体结合，将10μg人、鼠或嵌合MET-ECD涂覆至96-孔板(Costar)。将抗体的连续稀释加入至板，并在加入HRP-缀合的二抗前，在室温下培育 1小时。使用BioTek SYNERGYTM HT酶标仪测量发光性，并且使用GRAPHPAD PRISM 软件确定结合EC

6.4.1.3重组蛋白质的表达与纯化。

通过将编码鼠科MET的氨基酸1-561的DNA与编码人MET的氨基酸562-932的 DNA连接并插入到pcDNA3.3-His8载体的Xba I/Xho I位点以产生嵌合MET-ECD。通过瞬时转染，在293F细胞中表达人和嵌合MET-ECD-His(氨基酸1-932)两者，并使用Ni-NTA亲和柱，然后使用尺寸排阻色谱纯化蛋白。

6.4.2结果

6.4.2.1抗体结合表位的鉴定

为了确定抗体表位，对Ab237进行种间结合分析。分析显示Ab237以高亲合力结合至人(A549)和猴(4MBr5)细胞系上表达的MET，但是不能结合至报道表达高水平MET的狗(MDCK)或鼠科(MS1)细胞系(表15)。

表15抗-MET抗体与表达MET的人、猴、狗和鼠科细胞系的FACS结合。

使用ELISA测定扩大了这一发现。Ab237以高亲合力(EC

表16抗-MET抗体与人、鼠科和嵌合MET-ECD的ELISA结合。

人、猴、狗和鼠科MET受体的蛋白质序列比较以及所发表的MET SEMA-PSI域的晶体结构(Stamos等人,2004,EMBO J.23(12):2325-2335)显示一些表面-暴露的氨基酸可以促进Ab237与来自不同种的MET结合的差异。在人和鼠科SEMA域相差的15个氨基酸中，表面-暴露的氨基酸中的5个非常临近(Q328/R331/S336/L337/N338)。人 MET(hMET)蛋白中该表面-暴露的群集被来自狗或鼠科MET的相应氨基酸替代。然后，将hMET突变体转染到CHO细胞并通过流式细胞术测量抗体结合亲合力。与以亚纳摩尔亲合力结合Ab237的野生型hMET受体相比，具有鼠科或狗突变的hMET受体完全消除了Ab237结合，但对结合MET的Ig域的对照抗体无影响(表17)。

表17.通过突变发生分析的Ab237和Ab238的表位定位。(ND＝不可检测)。

类似地，由于该氨基酸群集的突变将Ab238的结合完全消除至与Ab237类似的程度(表17)，因此Ab238与hMET受体的结合还包括Q328/R331/S336/L337/N338，表明 Ab237和Ab238共有位于SEMA域的重叠表位。竞争性结合测定(参见部分6.1.2.4) 显示抗体Ab235-Ab239和Ab241-Ab255均共有类似的表位，表明这些抗体共有位于 SEMA域的重叠表位。

6.4.2.2通过不依赖于外显子14的途径抗体促进的MET降解包括泛素化，但不包括脱出(shedding)

将ELISA测定用于确定Ab237是否可以引起通过膜蛋白酶-介导的受体脱出的受体降解。将A549细胞与1nM抗体(Ab237、Ab238或对照)培育24小时，并使用ELISA 测定定量可溶性MET胞外域(sMET-ECD)蛋白向细胞培养基中的释放。与先前报道一致，用PMA(佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-醋酸酯)处理细胞引起大量MET脱出和 sMET-ECD释放至培养基，而在HGF-处理的样品中未检测到脱出(图12A)。用抗-MET 抗体处理细胞不会导致MET脱出，表明通过不同途径进行所观察到的抗体-引起的受体降解。

然后，研究了抗-MET抗体是否促进MET泛素化和降解。用1nM HGF或抗-MET 抗体刺激A549细胞15分钟。用抗泛素抗体缀合的琼脂糖(Santa Cruz)沉淀，随后用抗-MET抗体(Cell Signaling Technology)免疫印迹细胞裂解液。HGF和抗体两者处理 15分钟引起有效的受体泛素化(图12B)。因此，这些抗体促进了使用泛素化机制而不是蛋白酶-介导的脱出的受体降解。这与先前用抗体，如DN30所观察到的膜蛋白酶-介导的受体脱出相反(Schleter,2010,J.Biol.Chem.285(34):26335-26340)。

MET外显子14突变已在多种癌症中有报道(The Cancer Genome Atlas ResearchNetwork,2014,Nature,511(7511):543-550；Frampton等人,2015,Cancer Discov. 5(8):850-859)。MET外显子14突变赋予了降低的HGF-引起的受体降解。如先前所报道的，外显子14(Leu964-Asp1010)的缺失移除了Cbl结合所必需的Tyr1003位点，从而导致HGF-引起的受体降解显著减少(Kong-Beltram等人,2006,Cancer Res. 66(1):283-289)。已表明在不存在该肿瘤类型中所观察到的MET基因扩增的情况下，人胃肿瘤中外显子14突变的存在可以解释MET的过表达(Lee等人,2015,Oncotarget 6(29):28211-28222)。在非小-细胞肺癌细胞系H596中，表达了不含外显子14所编码的 47个氨基酸的功能性MET蛋白(Kong-Beltram等人,2006,Cancer Res.66(1):283-289)。在该细胞系中，已表明HGF-引起的MET降解受Tyr1003的不存在的损害(Kong-Beltram 等人,2006,Cancer Res.66(1):283-289)。与表达野生型MET的细胞系，如A549和U87MG 细胞中约80％的降解相比，H596细胞与1nMHGF培育24小时仅导致30％的受体降解。相反，与1nM HGF和1nM Ab237或Ab238抗体培育24小时仍能够引起>70％的MET 降解(图13A)。在细胞增殖测定中，在培养基中存在1nM HGF的情况下，抗-MET抗体的加入导致了显著的H596细胞生长抑制(图13B)。

因此，向外显子14突变体细胞中加入Ab237或Ab238抗-MET抗体导致大量MET 降解，表明这些抗-MET抗体所使用的降解途径不同于HGF-引起的MET降解并且不太依赖于含有Cbl结合位点的外显子14-编码的近膜区。

为了确定在本文中所观察到的抗体-引起的MET降解是否需要MET激酶活性，研究了MET激酶抑制剂克唑替尼(Crizotinib)对HGF和抗-MET抗体-引起的降解的影响。用1M克唑替尼(Crizotinib)预处理的细胞完全阻断了HGF-引起的MET磷酸化(图2，参见部分6.1.2.6)，并且完全抑制了HGF-引起的MET降解(图14)。与其对HGF的影响不同，克唑替尼(Crizotinib)仅部分降低Ab237-和Ab238-引起的MET降解(图14)。总而言之，然而，这些结果表明这些抗体的降解途径不是HGF所使用的途径并且不同于蛋白酶-引起的脱出。重要地，这些抗体的降解途径在外显子14突变体癌细胞中仍保持功能性。

6.4.3结论

本实施例中的数据显示Ab237和Ab238共有位于SEMA域中的重叠表位。此外，所述抗体(例如，Ab237)使用了HGF未使用的并且不同于蛋白酶-引起的脱出的替代降解途径，从而在外显子14突变体癌细胞(MET-增强的癌症中经常突变的区域)中所述抗体仍保持功能性。

本文所引用的所有参考文献(例如，出版刊物或者专利或者专利申请)以如每篇单独的参考文献(例如，出版刊物或者专利或者专利申请)具体并且单独指明出于所有目的以其全部内容作为参考并入本文相同的程度以其全部内容并且出于所有目的作为参考并入本文。

其他实施方式在以下权利要求的范围内。

序列表

<110> 塞尔德克斯医疗公司（Celldex Therapeutics, Inc.）

<120> 抗-MET抗体及其使用方法

<130> 12638-125-228

<140> PCT/US2016/022464

<141> 2016-03-15

<150> US 62/133,789

<151> 2015-03-16

<150> US 62/149,465

<151> 2015-04-17

<160> 300

<170> FastSEQ for Windows Version 4.0

<210> 1

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 VL CDR1 Kabat

<400> 1

Ser Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met Phe

1 5 10

<210> 2

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 VL CDR2 Kabat

<400> 2

Asp Thr Phe Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 3

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 VL CDR3 Kabat

<400> 3

Gln Gln Trp Ser Ile Tyr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 4

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 VH CDR1 Kabat

<400> 4

Asn Tyr Trp Ile Glu Trp

1 5

<210> 5

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 VH CDR2 Kabat

<400> 5

Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Tyr Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 6

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 VH CDR3 Kabat

<400> 6

Pro Ser Thr Ile Pro Pro Asp Cys

1 5

<210> 7

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 VL CDR1 Kabat

<400> 7

Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Phe

1 5 10

<210> 8

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 VL CDR2 Kabat

<400> 8

Asp Thr Ser Asp Leu Ala Ser

1 5

<210> 9

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 VL CDR3 Kabat

<400> 9

Gln Gln Trp Ser Asn Tyr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 10

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 VH CDR1 Kabat

<400> 10

Ser Tyr Trp Ile Glu Trp

1 5

<210> 11

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 VH CDR2 Kabat

<400> 11

Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Phe Ile Lys Tyr Ser Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 12

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 VH CDR3 Kabat

<400> 12

Pro Ser Thr Val Pro Pro Asp Cys

1 5

<210> 13

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 VL CDR1 Kabat

<400> 13

Leu Ala Ser Ala Asp Ile His Ser Asn Leu Ala

1 5 10

<210> 14

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 VL CDR2 Kabat

<400> 14

Tyr Gly Asn Asn Leu Asn Asp

1 5

<210> 15

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 VL CDR3 Kabat

<400> 15

Gln Gln Ser Tyr Asp Ser Pro Pro Thr

1 5

<210> 16

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 VH CDR1 Kabat

<400> 16

Asp Ser Tyr Met Ala

1 5

<210> 17

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237, Ab239 VH CDR2 Kabat

<400> 17

Ser Ile Ser Ser Asp Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 18

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 VH CDR3 Kabat

<400> 18

Glu Gly Ile Tyr Thr Thr Asp Tyr Tyr Pro Tyr Cys Phe Asn Tyr

1 5 10 15

<210> 19

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 VL CDR1 Kabat

<400> 19

Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Asp Leu Ala

1 5 10

<210> 20

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 VL CDR2 Kabat

<400> 20

Asn Ala Asn Thr Leu Gln Asn

1 5

<210> 21

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 VL CDR3 Kabat

<400> 21

Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Pro Thr

1 5

<210> 22

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 VH CDR1 Kabat

<400> 22

Thr Tyr Gly Met Gly Val

1 5

<210> 23

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 VH CDR2 Kabat

<400> 23

Asn Ile Trp Trp Asp Asp Val Asn Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Lys Asn

1 5 10 15

<210> 24

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 VH CDR3 Kabat

<400> 24

Ile Gly Thr Ser His Ile Val Asp Ala

1 5

<210> 25

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 VL CDR1 Kabat

<400> 25

Val Arg Ser Ser Gly Asp Ile Gly Asp Arg Tyr Val Ser

1 5 10

<210> 26

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 VL CDR2 Kabat

<400> 26

Ala Ala Asp Gln Arg Pro Ser

1 5

<210> 27

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 VL CDR3 Kabat

<400> 27

Gln Ser Tyr Asp Ser Asn Ile Asp Ile Val

1 5 10

<210> 28

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 VH CDR1 Kabat

<400> 28

Asp Cys Tyr Met Ala

1 5

<210> 29

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 VH CDR3 Kabat

<400> 29

Glu Arg Tyr Tyr Asp Gly Thr Tyr Tyr Gly Tyr Trp Tyr Phe Asp Phe

1 5 10 15

<210> 30

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab240 VL CDR1 Kabat

<400> 30

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Lys Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 31

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab240 VL CDR2 Kabat

<400> 31

Tyr Thr Ser Asn Leu Gln Ser

1 5

<210> 32

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab240 VL CDR3 Kabat

<400> 32

Gln Gln Tyr Asp Ser Ser Pro Phe Thr

1 5

<210> 33

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab240 VH CDR1 Kabat

<400> 33

Thr Asn Ser Val His

1 5

<210> 34

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab240 VH CDR2 Kabat

<400> 34

Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser

1 5 10 15

<210> 35

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab240 VH CDR3 Kabat

<400> 35

Asp Pro Tyr Gln Asn Tyr Phe Asp Tyr

1 5

<210> 36

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235/Ab236共有序列VH CDR1 Kabat

<220>

<221> VARIANT

<222> 1

<223> Xaa = Asn或Ser

<400> 36

Xaa Tyr Trp Ile Glu Trp

1 5

<210> 37

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237/Ab239共有序列VH CDR1 Kabat

<220>

<221> VARIANT

<222> 2

<223> Xaa = Ser或Cys

<400> 37

Asp Xaa Tyr Met Ala

1 5

<210> 38

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235/Ab236共有序列VH CDR2 Kabat

<220>

<221> VARIANT

<222> 8

<223> Xaa = Tyr或Phe

<220>

<221> VARIANT

<222> 12

<223> Xaa = Asn或Ser

<400> 38

Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Xaa Thr Lys Tyr Xaa Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly Lys

<210> 39

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237/Ab239共有序列VH CDR2 Kabat

<220>

<221> VARIANT

<222> 18

<223> Xaa = Arg或不存在

<400> 39

Ser Ile Ser Ser Asp Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly Xaa

<210> 40

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235/Ab236共有序列VH CDR3 Kabat

<220>

<221> VARIANT

<222> 4

<223> Xaa = Ile或Val

<400> 40

Pro Ser Thr Xaa Pro Pro Asp Cys

1 5

<210> 41

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235/Ab236共有序列VL CDR1 Kabat

<220>

<221> VARIANT

<222> 7

<223> Xaa = Asn或Ser

<400> 41

Ser Ala Ser Ser Ser Val Xaa Tyr Met Phe

1 5 10

<210> 42

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237/Ab239共有序列VL CDR1 Kabat

<220>

<221> VARIANT

<222> 4

<223> Xaa = Ala或Glu

<220>

<221> VARIANT

<222> 7

<223> Xaa = Tyr或His

<220>

<221> VARIANT

<222> 9

<223> Xaa = Asp或Asn

<220>

<221> VARIANT

<222> 10

<223> Xaa = Leu或不存在

<220>

<221> VARIANT

<222> 11

<223> Xaa = Aka ir Absebt

<400> 42

Leu Ala Ser Xaa Asp Ile Xaa Ser Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 43

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235/Ab236共有序列VL CDR2 Kabat

<220>

<221> VARIANT

<222> 3

<223> Xaa = Phe或Ser

<220>

<221> VARIANT

<222> 4

<223> Xaa = Asn或Asp

<400> 43

Asp Thr Xaa Xaa Leu Ala Ser

1 5

<210> 44

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235/Ab236共有序列VL CDR3 Kabat

<220>

<221> VARIANT

<222> 5

<223> Xaa = Ile或Asn

<400> 44

Gln Gln Trp Ser Xaa Tyr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 45

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237/Ab239共有序列VH CDR3 Kabat

<220>

<221> VARIANT

<222> 2

<223> Xaa = Gly或Arg

<220>

<221> VARIANT

<222> 3

<223> Xaa = Ile或Tyr

<220>

<221> VARIANT

<222> 5, 7

<223> Xaa = Thr或Asp

<220>

<221> VARIANT

<222> 6

<223> Xaa = Thr或Gly

<220>

<221> VARIANT

<222> 10

<223> Xaa = Pro或Gly

<220>

<221> VARIANT

<222> 11

<223> Xaa = Cys或Trp

<220>

<221> VARIANT

<222> 12

<223> Xaa = Tyr或不存在

<220>

<221> VARIANT

<222> 14

<223> Xaa = Asn或Asp

<220>

<221> VARIANT

<222> 15

<223> Xaa = Tyr或Phe

<400> 45

Glu Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Xaa

1 5 10 15

<210> 46

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 VH CDR2 Kabat

<400> 46

Ser Ile Ser Ser Asp Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 47

<211> 105

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237/Ab241-Ab255共有序列VL

<220>

<221> VARIANT

<222> 9

<223> Xaa = Ser或Gly

<220>

<221> VARIANT

<222> 15

<223> Xaa = Val或Leu

<220>

<221> VARIANT

<222> 17

<223> Xaa = Asp或Glu

<220>

<221> VARIANT

<222> 18

<223> Xaa = Arp或Thr

<220>

<221> VARIANT

<222> 21

<223> Xaa = Thr或Glu

<220>

<221> VARIANT

<222> 41

<223> Xaa = Lys或Asn

<220>

<221> VARIANT

<222> 42

<223> Xaa = Ala或Ser

<220>

<221> VARIANT

<222> 44

<223> Xaa = Lys或Gln

<220>

<221> VARIANT

<222> 63, 65

<223> Xaa = Phe或Ser

<220>

<221> VARIANT

<222> 68

<223> Xaa = Asp或Gln

<220>

<221> VARIANT

<222> 69

<223> Xaa = Phe或Tyr

<220>

<221> VARIANT

<222> 70

<223> Xaa = Thr或Ser

<220>

<221> VARIANT

<222> 72

<223> Xaa = Thr或Lys

<220>

<221> VARIANT

<222> 74

<223> Xaa = Ser或Asn

<220>

<221> VARIANT

<222> 78

<223> Xaa = Pro或Ser

<220>

<221> VARIANT

<222> 82

<223> Xaa = Ala或Ser

<400> 47

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Xaa Ser Leu Ser Ala Ser Xaa Gly

1 5 10 15

Xaa Xaa Thr Ile Xaa Cys Leu Ala Ser Ala Asp Ile His Ser Asn Leu

20 25 30

Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Xaa Xaa Pro Xaa Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Gly Asn Asn Leu Asn Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Xaa Gly

50 55 60

Xaa Gly Thr Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Ile Xaa Ser Leu Gln Xaa Glu Asp

65 70 75 80

Val Xaa Ile Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Ser Pro Pro Thr Phe

85 90 95

Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 48

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235/Ab236共有序列VL

<220>

<221> VARIANT

<222> 13

<223> Xaa = Thr或Ala

<220>

<221> VARIANT

<222> 30

<223> Xaa = Asn或Ser

<220>

<221> VARIANT

<222> 39

<223> Xaa = Ala或Pro

<220>

<221> VARIANT

<222> 51

<223> Xaa = Phe或Ser

<220>

<221> VARIANT

<222> 52

<223> Xaa = Asn或Asp

<220>

<221> VARIANT

<222> 92

<223> Xaa = Ile或Asn

<400> 48

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Xaa Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Xaa Tyr Met

20 25 30

Phe Trp Tyr Gln Gln Lys Xaa Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Asp Thr Xaa Xaa Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Xaa Ile Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 49

<211> 124

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237/Ab241-Ab255共有序列VH

<220>

<221> VARIANT

<222> 16

<223> Xaa = Gly或Arg

<220>

<221> VARIANT

<222> 42

<223> Xaa = Gly或Thr

<220>

<221> VARIANT

<222> 69

<223> Xaa = Thr或Ser

<220>

<221> VARIANT

<222> 77

<223> Xaa = Ser或Asn

<220>

<221> VARIANT

<222> 88

<223> Xaa = Thr或Ser

<220>

<221> VARIANT

<222> 116

<223> Xaa = Gln或His

<220>

<221> VARIANT

<222> 118

<223> Xaa = Val或Thr

<220>

<221> VARIANT

<222> 124

<223> Xaa = Ser或Ala

<400> 49

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Xaa

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser

20 25 30

Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Xaa Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Ser Asp Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Xaa Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Xaa Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Xaa Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Thr Glu Gly Ile Tyr Thr Thr Asp Tyr Tyr Pro Tyr Cys Phe Asn

100 105 110

Tyr Trp Gly Xaa Gly Xaa Met Val Thr Val Ser Xaa

115 120

<210> 50

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235/Ab236共有序列VH

<220>

<221> VARIANT

<222> 2

<223> Xaa = Val或Ala

<220>

<221> VARIANT

<222> 28

<223> Xaa = Ile或Thr

<220>

<221> VARIANT

<222> 31

<223> Xaa = Asn或Ser

<220>

<221> VARIANT

<222> 57

<223> Xaa = Tyr或Phe

<220>

<221> VARIANT

<222> 58

<223> Xaa = Thr或Ile

<220>

<221> VARIANT

<222> 61

<223> Xaa = Asn或Ser

<220>

<221> VARIANT

<222> 85

<223> Xaa = Ser或Asn

<220>

<221> VARIANT

<222> 102

<223> Xaa = Ile或Val

<400> 50

Gln Xaa Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Xaa Phe Ser Xaa Tyr

20 25 30

Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Xaa Xaa Lys Tyr Xaa Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Xaa Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Pro Ser Thr Xaa Pro Pro Asp Cys Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Leu Thr Val Ser Ala

115

<210> 51

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237/Ab241-Ab255共有序列VL CDR1

<220>

<221> VARIANT

<222> 9

<223> Xaa = Asn或不存在

<220>

<221> VARIANT

<222> 10

<223> Xaa = Leu或不存在

<220>

<221> VARIANT

<222> 11

<223> Xaa = Ala或不存在

<400> 51

Leu Ala Ser Ala Asp Ile His Ser Xaa Xaa Xaa

1 5 10

<210> 52

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VL变体1

<400> 52

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Ala Asp Ile His Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Gly Asn Asn Leu Asn Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Ile Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Ser Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 53

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VL变体2

<400> 53

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Ala Asp Ile His Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Gly Asn Asn Leu Asn Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Phe Gly Phe Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Ile Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Ser Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 54

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VL变体3

<400> 54

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Ala Asp Ile His Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Gly Asn Asn Leu Asn Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Ile Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Ser Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 55

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VL变体4

<400> 55

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Ala Asp Ile His Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Gly Asn Asn Leu Asn Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Ile Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Ser Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 56

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VL变体5

<400> 56

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Ala Asp Ile His Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Gly Asn Asn Leu Asn Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Ser Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 57

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 VL

<400> 57

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Thr Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met

20 25 30

Phe Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Asp Thr Phe Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ile Tyr Pro Tyr Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 58

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 VL

<400> 58

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

Phe Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

35 40 45

Asp Thr Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu

65 70 75 80

Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Asn Tyr Pro Tyr Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 59

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 VL

<400> 59

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Gly Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Thr Val Thr Ile Glu Cys Leu Ala Ser Ala Asp Ile His Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ser Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Gly Asn Asn Leu Asn Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser

65 70 75 80

Glu Asp Val Ser Ile Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Ser Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 60

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 VL

<400> 60

Asp Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Thr Val Asn Ile Glu Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Asp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asn Ala Asn Thr Leu Gln Asn Gly Val Pro Ser Val Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Asn Leu His Ser

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 61

<211> 113

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 VL

<400> 61

Gly Gln Phe Thr Leu Thr Gln Pro Lys Ser Val Ser Gly Ser Leu Arg

1 5 10 15

Ser Thr Ile Thr Ile Pro Cys Val Arg Ser Ser Gly Asp Ile Gly Asp

20 25 30

Arg Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Arg Leu Gly Arg Pro Pro Leu Asn

35 40 45

Val Ile Tyr Ala Ala Asp Gln Arg Pro Ser Glu Val Ser Asp Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr

65 70 75 80

Asp Leu Gln Met Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Ser Tyr Asp

85 90 95

Ser Asn Ile Asp Ile Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

Arg

<210> 62

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab240 VL

<400> 62

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Pro Phe Tyr Met Pro Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Ile Lys Thr Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Thr Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Ser Ala Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Arg Ser Gln Val Phe Leu

65 70 75 80

Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys Ala

85 90 95

Arg Asp Pro Tyr Gln Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Lys

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 63

<211> 124

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH variant 1

<400> 63

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser

20 25 30

Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Ser Asp Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Thr Glu Gly Ile Tyr Thr Thr Asp Tyr Tyr Pro Tyr Cys Phe Asn

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 64

<211> 124

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH variant 2

<400> 64

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser

20 25 30

Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Ser Asp Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Thr Glu Gly Ile Tyr Thr Thr Asp Tyr Tyr Pro Tyr Cys Phe Asn

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 65

<211> 124

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH variant 3

<400> 65

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser

20 25 30

Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Ser Asp Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Thr Glu Gly Ile Tyr Thr Thr Asp Tyr Tyr Pro Tyr Cys Phe Asn

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 66

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 VH

<400> 66

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Tyr Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Pro Ser Thr Ile Pro Pro Asp Cys Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Leu Thr Val Ser Ala

115

<210> 67

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 VH

<400> 67

Gln Ala Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Ile Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Phe Ile Lys Tyr Ser Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Asn Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Pro Ser Thr Val Pro Pro Asp Cys Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Leu Thr Val Ser Ala

115

<210> 68

<211> 124

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 VH

<400> 68

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser

20 25 30

Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Thr Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Ser Asp Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Thr Glu Gly Ile Tyr Thr Thr Asp Tyr Tyr Pro Tyr Cys Phe Asn

100 105 110

Tyr Trp Gly His Gly Val Met Val Thr Val Ser Ala

115 120

<210> 69

<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 VH

<400> 69

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr

20 25 30

Gly Met Gly Val Ala Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Asp Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Ala Asn Ile Trp Trp Asp Asp Val Asn Tyr Ser Asn Pro Ser

50 55 60

Leu Lys Asn Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Asn Asn Gln Val

65 70 75 80

Phe Leu Gln Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Glu Thr Ala Thr Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Ile Gly Thr Ser His Ile Val Asp Ala Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Ala Ser Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 70

<211> 125

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 VH

<400> 70

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Thr Asp Cys

20 25 30

Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Thr Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Ser Asp Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Ser Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Glu Met Asp Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Thr Glu Arg Tyr Tyr Asp Gly Thr Tyr Tyr Gly Tyr Trp Tyr Phe

100 105 110

Asp Phe Trp Gly Pro Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ala

115 120 125

<210> 71

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab240 VH

<400> 71

Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Leu Ser Leu Thr Thr Asn

20 25 30

Ser Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Arg Ser Gln Val Phe Leu

65 70 75 80

Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys Ala

85 90 95

Arg Asp Pro Tyr Gln Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Val Lys

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 72

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab241-255 VL CDR1 Kabat

<400> 72

Leu Ala Ser Ala Asp Ile His Ser Asn Leu Ala

1 5 10

<210> 73

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab241-255 VH CDR2 Kabat

<400> 73

Ser Ile Ser Ser Asp Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 74

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH1, VH2, VH3 HFW1 Kabat

<400> 74

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser

20 25 30

<210> 75

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 HFW1 Kabat

<400> 75

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser

20 25 30

<210> 76

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 HFW1 Kabat

<400> 76

Gln Ala Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Ile Phe Ser

20 25 30

<210> 77

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 HFW1 Kabat

<400> 77

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser

20 25 30

<210> 78

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 HFW1 Kabat

<400> 78

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser

20 25 30

<210> 79

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 HFW1 Kabat Kabat

<400> 79

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Thr

20 25 30

<210> 80

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab240 HFW1 Kabat

<400> 80

Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Leu Ser Leu Thr

20 25 30

<210> 81

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH1, VH2, VH3, HFW2 Kabat

<400> 81

Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala

1 5 10

<210> 82

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235, Ab236 HFW2 Kabat

<400> 82

Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile Gly

1 5 10

<210> 83

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237, Ab239 HFW2 Kabat

<400> 83

Trp Val Arg Gln Ala Pro Thr Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala

1 5 10

<210> 84

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 HFW2 Kabat

<400> 84

Ala Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Asp Leu Glu Trp Leu Ala

1 5 10 15

<210> 85

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab240 HFW2 Kabat

<400> 85

Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met Gly

1 5 10

<210> 86

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH1 HFW3 Kabat

<400> 86

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Tyr Leu Gln

1 5 10 15

Met Asp Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr Thr

20 25 30

<210> 87

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH2 HFW3 Kabat

<400> 87

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Tyr Leu Gln

1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr Thr

20 25 30

<210> 88

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH3 HFW3 Kabat

<400> 88

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln

1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr Thr

20 25 30

<210> 89

<211> 31

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 HFW3 Kabat

<400> 89

Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln Leu

1 5 10 15

Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 90

<211> 31

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 HFW3 Kabat

<400> 90

Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln Leu

1 5 10 15

Ser Asn Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 91

<211> 31

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 HFW3 Kabat

<400> 91

Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Tyr Leu Gln Met

1 5 10 15

Asp Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr Thr

20 25 30

<210> 92

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 HFW3 Kabat

<400> 92

Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Asn Asn Gln Val Phe Leu Gln

1 5 10 15

Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Glu Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 93

<211> 31

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 HFW3 Kabat

<400> 93

Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Ser Ser Leu Tyr Leu Glu Met

1 5 10 15

Asp Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr Thr

20 25 30

<210> 94

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> AB240 HFW3 Kabat

<400> 94

Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Arg Ser Gln Val Phe Leu Lys

1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 95

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH1, VH2 HFW4 Kabat

<400> 95

Trp Gly Gln Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 96

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VH3, HFW4 Kabat

<400> 96

Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 97

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235, Ab236 HFW3 Kabat

<400> 97

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ala

1 5 10

<210> 98

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 HFW3 Kabat

<400> 98

Trp Gly His Gly Val Met Val Thr Val Ser Ala

1 5 10

<210> 99

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 HFW3 Kabat

<400> 99

Trp Gly Gln Gly Ala Ser Val Thr Val Ser Ala

1 5 10

<210> 100

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 HFW3 Kabat

<400> 100

Trp Gly Pro Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ala

1 5 10

<210> 101

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> AB240 HFW3 Kabat

<400> 101

Trp Gly Gln Gly Val Lys Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 102

<211> 23

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VL1, VL2, VL3, VL4, VL5 LFW1 Kabat

<400> 102

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys

<210> 103

<211> 23

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 LFW1 Kabat

<400> 103

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Thr Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Thr Cys

<210> 104

<211> 23

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 LFW1 Kabat

<400> 104

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Thr Cys

<210> 105

<211> 23

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 LFW1 Kabat

<400> 105

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Gly Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Thr Val Thr Ile Glu Cys

<210> 106

<211> 23

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 LFW1 Kabat

<400> 106

Asp Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Thr Val Asn Ile Glu Cys

<210> 107

<211> 23

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 LFW1 Kabat

<400> 107

Gly Gln Phe Thr Leu Thr Gln Pro Lys Ser Val Ser Gly Ser Leu Arg

1 5 10 15

Ser Thr Ile Thr Ile Pro Cys

<210> 108

<211> 23

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> AB240 LFW1 Kabat

<400> 108

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Pro Phe Tyr Met Pro Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Ile Ser Cys

<210> 109

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VL1 LFW2 Kabat

<400> 109

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Gln Leu Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 110

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VL2, VL3, VL4, VL5 LFW2 Kabat

<400> 110

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 111

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 LFW2 Kabat

<400> 111

Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 112

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 LFW2 Kabat

<400> 112

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 113

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 LFW2 Kabat

<400> 113

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 114

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 LFW2 Kabat

<400> 114

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 115

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 LFW2 Kabat

<400> 115

Trp Tyr Gln Gln Arg Leu Gly Arg Pro Pro Leu Asn Val Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 116

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> AB240 LFW2 Kabat

<400> 116

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Ile Lys Thr Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 117

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VL1 LFW1 Kabat

<400> 117

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr

1 5 10 15

Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser Glu Asp Val Ala Ile Tyr Phe Cys

20 25 30

<210> 118

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VL2 LFW2 Kabat

<400> 118

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Phe Gly Phe Gly Thr Asp Tyr Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Val Ala Ile Tyr Phe Cys

20 25 30

<210> 119

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VL3 LFW3 Kabat

<400> 119

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Ile Tyr Phe Cys

20 25 30

<210> 120

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VL4 LFW4 Kabat

<400> 120

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Ile Tyr Phe Cys

20 25 30

<210> 121

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VL5 LFW5 Kabat

<400> 121

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys

20 25 30

<210> 122

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235, Ab236 LFW3 Kabat Kabat

<400> 122

Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys

20 25 30

<210> 123

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 LFW3 Kabat

<400> 123

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser

1 5 10 15

Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser Glu Asp Val Ser Ile Tyr Phe Cys

20 25 30

<210> 124

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 LFW3 Kabat

<400> 124

Gly Val Pro Ser Val Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser

1 5 10 15

Leu Lys Ile Asn Asn Leu His Ser Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys

20 25 30

<210> 125

<211> 34

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 LFW3 Kabat

<400> 125

Glu Val Ser Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser

1 5 10 15

Ala Ser Leu Thr Ile Thr Asp Leu Gln Met Asp Asp Glu Ala Asp Tyr

20 25 30

Phe Cys

<210> 126

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> AB240 LFW3 Kabat

<400> 126

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Gly Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys

20 25 30

<210> 127

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> VL1, VL2, VL3, VL4, VL5, Ab237 LFW4 Kabat

<400> 127

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

1 5 10

<210> 128

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235, Ab236, Ab238, Ab239 LFW4 Kabat

<400> 128

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

1 5 10

<210> 129

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> AB240 LFW4 Kabat

<400> 129

Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Arg

1 5 10

<210> 130

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 HCDR1 Chothia

<400> 130

Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr

1 5

<210> 131

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 HCDR2 Chothia

<400> 131

Leu Pro Gly Ser Asp Tyr

1 5

<210> 132

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 HCDR3 Chothia

<400> 132

Pro Ser Thr Ile Pro Pro Asp Cys

1 5

<210> 133

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 LCDR1 Chothia

<400> 133

Ser Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met Phe

1 5 10

<210> 134

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 LCDR2 Chothia

<400> 134

Asp Thr Phe Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 135

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 LCDR3 Chothia

<400> 135

Gln Gln Trp Ser Tyr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 136

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 HCDR1 Chothia

<400> 136

Gly Tyr Ile Phe Ser Ser Tyr

1 5

<210> 137

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 HCDR2 Chothia

<400> 137

Leu Pro Gly Ser Asp Phe

1 5

<210> 138

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 HCDR3 Chothia

<400> 138

Pro Ser Thr Val Pro Pro Asp Cys

1 5

<210> 139

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 LCDR1 Chothia

<400> 139

Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Phe

1 5 10

<210> 140

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 LCDR2 Chothia

<400> 140

Asp Thr Ser Asp Leu Ala Ser

1 5

<210> 141

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 LCDR3 Chothia

<400> 141

Gln Gln Trp Ser Asn Tyr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 142

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 HCDR1 Chothia

<400> 142

Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser

1 5

<210> 143

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 HCDR2 Chothia

<400> 143

Ser Ser Asp Gly Gly Gly

1 5

<210> 144

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 HCDR3 Chothia

<400> 144

Glu Gly Ile Tyr Thr Thr Asp Tyr Tyr Pro Tyr Cys Phe Asn Tyr

1 5 10 15

<210> 145

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 LCDR1 Chothia

<400> 145

Leu Ala Ser Ala Asp Ile His Ser Asn Leu Ala

1 5 10

<210> 146

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 LCDR2 Chothia

<400> 146

Asn Asn Leu Asn Asp

1 5

<210> 147

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 LCDR3 Chothia

<400> 147

Pro Pro Thr Phe Gly Ala Gly Thr

1 5

<210> 148

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 HCDR1 Chothia

<400> 148

Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr Gly Met

1 5

<210> 149

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 HCDR2 Chothia

<400> 149

Trp Trp Asp Asp Val

1 5

<210> 150

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 HCDR3 Chothia

<400> 150

Ile Gly Thr Ser His Ile Val Asp Ala

1 5

<210> 151

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 LCDR1 Chothia

<400> 151

Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Asp Leu Ala

1 5 10

<210> 152

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 LCDR2 Chothia

<400> 152

Asn Ala Asn Thr Leu Gln Asn

1 5

<210> 153

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 LCDR3 Chothia

<400> 153

Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Pro Thr

1 5

<210> 154

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 HCDR1 Chothia

<400> 154

Gly Phe Ser Phe Thr Asp Cys

1 5

<210> 155

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 HCDR2 Chothia

<400> 155

Ser Ser Asp Gly Gly Gly

1 5

<210> 156

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 HCDR3 Chothia

<400> 156

Glu Arg Tyr Tyr Asp Gly Thr Tyr Tyr Gly Tyr Trp Tyr Phe Asp Phe

1 5 10 15

<210> 157

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 LCDR1 Chothia

<400> 157

Val Arg Ser Ser Gly Asp Ile Gly Asp Arg Tyr Val Ser

1 5 10

<210> 158

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 LCDR2 Chothia

<400> 158

Ala Ala Asp Gln Arg Pro Ser

1 5

<210> 159

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 LCDR3 Chothia

<400> 159

Gln Ser Tyr Asp Ser Asn Ile Asp Ile Val

1 5 10

<210> 160

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 HCDR1 IMGT

<400> 160

Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr Trp

1 5

<210> 161

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 HCDR2 IMGT

<400> 161

Ile Leu Pro Gly Ser Asp Tyr Thr

1 5

<210> 162

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 HCDR3 IMGT

<400> 162

Ala Arg Pro Ser Thr Ile Pro Pro Asp Cys

1 5 10

<210> 163

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 LCDR1 IMGT

<400> 163

Ser Ser Val Asn Tyr

1 5

<210> 164

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 LCDR2 IMGT

<400> 164

Asp Thr Phe

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<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 LCDR3 IMGT

<400> 165

Gln Gln Trp Ser Ile Tyr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 166

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 HCDR1 IMGT

<400> 166

Gly Tyr Ile Phe Ser Ser Tyr Trp

1 5

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<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 HCDR2 IMGT

<400> 167

Ile Leu Pro Gly Ser Asp Phe Ile

1 5

<210> 168

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 HCDR3 IMGT

<400> 168

Ala Arg Pro Ser Thr Val Pro Pro Asp Cys

1 5 10

<210> 169

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 LCDR1 IMGT

<400> 169

Ser Ser Val Ser Tyr

1 5

<210> 170

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 LCDR2 IMGT

<400> 170

Asp Thr Ser

<210> 171

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 LCDR3 IMGT

<400> 171

Gln Gln Trp Ser Asn Tyr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 172

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 HCDR1 IMGT

<400> 172

Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser Tyr

1 5

<210> 173

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 HCDR2 IMGT

<400> 173

Ile Ser Ser Asp Gly Gly Gly Thr

1 5

<210> 174

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 HCDR3 IMGT

<400> 174

Thr Thr Glu Gly Ile Tyr Thr Thr Asp Tyr Tyr Pro Tyr Cys Phe Asn

1 5 10 15

Tyr

<210> 175

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 LCDR1 IMGT

<400> 175

Ala Asp Ile His Ser Asn

1 5

<210> 176

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 LCDR2 IMGT

<400> 176

Tyr Gly Asn

<210> 177

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 LCDR3 IMGT

<400> 177

Gln Gln Ser Tyr Asp Ser Pro Pro Thr

1 5

<210> 178

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 HCDR1 IMGT

<400> 178

Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr Gly Met Gly

1 5 10

<210> 179

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 HCDR2 IMGT

<400> 179

Ile Trp Trp Asp Asp Val Asn

1 5

<210> 180

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 HCDR3 IMGT

<400> 180

Ala Arg Ile Gly Thr Ser His Ile Val Asp Ala

1 5 10

<210> 181

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 LCDR1 IMGT

<400> 181

Glu Asp Ile Tyr Ser Asp

1 5

<210> 182

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 LCDR2 IMGT

<400> 182

Asn Ala Asn

<210> 183

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 LCDR3 IMGT

<400> 183

Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Pro Thr

1 5

<210> 184

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 HCDR1 IMGT

<400> 184

Gly Phe Ser Phe Thr Asp Cys Tyr Ile

1 5

<210> 185

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 HCDR2 IMGT

<400> 185

Ile Ser Ser Asp Gly Gly Gly Thr

1 5

<210> 186

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 HCDR3 IMGT

<400> 186

Thr Thr Glu Arg Tyr Tyr Asp Gly Thr Tyr Tyr Gly Tyr

1 5 10

<210> 187

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 LCDR1 IMGT

<400> 187

Ser Gly Asp Ile Gly Asp Arg Tyr

1 5

<210> 188

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 LCDR2 IMGT

<400> 188

Ala Ala Asp

<210> 189

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 LCDR3 IMGT

<400> 189

Gln Ser Tyr Asp Ser Asn Ile Asp Ile Val

1 5 10

<210> 190

<211> 1384

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<223> 人Met蛋白

<400> 190

Glu Cys Lys Glu Ala Leu Ala Lys Ser Glu Met Asn Val Asn Met Lys

1 5 10 15

Tyr Gln Leu Pro Asn Phe Thr Ala Glu Thr Pro Ile Gln Asn Val Ile

20 25 30

Leu His Glu His His Ile Phe Leu Gly Ala Thr Asn Tyr Ile Tyr Val

35 40 45

Leu Asn Glu Glu Asp Leu Gln Lys Val Ala Glu Tyr Lys Thr Gly Pro

50 55 60

Val Leu Glu His Pro Asp Cys Phe Pro Cys Gln Asp Cys Ser Ser Lys

65 70 75 80

Ala Asn Leu Ser Gly Gly Val Trp Lys Asp Asn Ile Asn Met Ala Leu

85 90 95

Val Val Asp Thr Tyr Tyr Asp Asp Gln Leu Ile Ser Cys Gly Ser Val

100 105 110

Asn Arg Gly Thr Cys Gln Arg His Val Phe Pro His Asn His Thr Ala

115 120 125

Asp Ile Gln Ser Glu Val His Cys Ile Phe Ser Pro Gln Ile Glu Glu

130 135 140

Pro Ser Gln Cys Pro Asp Cys Val Val Ser Ala Leu Gly Ala Lys Val

145 150 155 160

Leu Ser Ser Val Lys Asp Arg Phe Ile Asn Phe Phe Val Gly Asn Thr

165 170 175

Ile Asn Ser Ser Tyr Phe Pro Asp His Pro Leu His Ser Ile Ser Val

180 185 190

Arg Arg Leu Lys Glu Thr Lys Asp Gly Phe Met Phe Leu Thr Asp Gln

195 200 205

Ser Tyr Ile Asp Val Leu Pro Glu Phe Arg Asp Ser Tyr Pro Ile Lys

210 215 220

Tyr Val His Ala Phe Glu Ser Asn Asn Phe Ile Tyr Phe Leu Thr Val

225 230 235 240

Gln Arg Glu Thr Leu Asp Ala Gln Thr Phe His Thr Arg Ile Ile Arg

245 250 255

Phe Cys Ser Ile Asn Ser Gly Leu His Ser Tyr Met Glu Met Pro Leu

260 265 270

Glu Cys Ile Leu Thr Glu Lys Arg Lys Lys Arg Ser Thr Lys Lys Glu

275 280 285

Val Phe Asn Ile Leu Gln Ala Ala Tyr Val Ser Lys Pro Gly Ala Gln

290 295 300

Leu Ala Arg Gln Ile Gly Ala Ser Leu Asn Asp Asp Ile Leu Phe Gly

305 310 315 320

Val Phe Ala Gln Ser Lys Pro Asp Ser Ala Glu Pro Met Asp Arg Ser

325 330 335

Ala Met Cys Ala Phe Pro Ile Lys Tyr Val Asn Asp Phe Phe Asn Lys

340 345 350

Ile Val Asn Lys Asn Asn Val Arg Cys Leu Gln His Phe Tyr Gly Pro

355 360 365

Asn His Glu His Cys Phe Asn Arg Thr Leu Leu Arg Asn Ser Ser Gly

370 375 380

Cys Glu Ala Arg Arg Asp Glu Tyr Arg Thr Glu Phe Thr Thr Ala Leu

385 390 395 400

Gln Arg Val Asp Leu Phe Met Gly Gln Phe Ser Glu Val Leu Leu Thr

405 410 415

Ser Ile Ser Thr Phe Ile Lys Gly Asp Leu Thr Ile Ala Asn Leu Gly

420 425 430

Thr Ser Glu Gly Arg Phe Met Gln Val Val Val Ser Arg Ser Gly Pro

435 440 445

Ser Thr Pro His Val Asn Phe Leu Leu Asp Ser His Pro Val Ser Pro

450 455 460

Glu Val Ile Val Glu His Thr Leu Asn Gln Asn Gly Tyr Thr Leu Val

465 470 475 480

Ile Thr Gly Lys Lys Ile Thr Lys Ile Pro Leu Asn Gly Leu Gly Cys

485 490 495

Arg His Phe Gln Ser Cys Ser Gln Cys Leu Ser Ala Pro Pro Phe Val

500 505 510

Gln Cys Gly Trp Cys His Asp Lys Cys Val Arg Ser Glu Glu Cys Leu

515 520 525

Ser Gly Thr Trp Thr Gln Gln Ile Cys Leu Pro Ala Ile Tyr Lys Val

530 535 540

Phe Pro Asn Ser Ala Pro Leu Glu Gly Gly Thr Arg Leu Thr Ile Cys

545 550 555 560

Gly Trp Asp Phe Gly Phe Arg Arg Asn Asn Lys Phe Asp Leu Lys Lys

565 570 575

Thr Arg Val Leu Leu Gly Asn Glu Ser Cys Thr Leu Thr Leu Ser Glu

580 585 590

Ser Thr Met Asn Thr Leu Lys Cys Thr Val Gly Pro Ala Met Asn Lys

595 600 605

His Phe Asn Met Ser Ile Ile Ile Ser Asn Gly His Gly Thr Thr Gln

610 615 620

Tyr Ser Thr Phe Ser Tyr Val Asp Pro Val Ile Thr Ser Ile Ser Pro

625 630 635 640

Lys Tyr Gly Pro Met Ala Gly Gly Thr Leu Leu Thr Leu Thr Gly Asn

645 650 655

Tyr Leu Asn Ser Gly Asn Ser Arg His Ile Ser Ile Gly Gly Lys Thr

660 665 670

Cys Thr Leu Lys Ser Val Ser Asn Ser Ile Leu Glu Cys Tyr Thr Pro

675 680 685

Ala Gln Thr Ile Ser Thr Glu Phe Ala Val Lys Leu Lys Ile Asp Leu

690 695 700

Ala Asn Arg Glu Thr Ser Ile Phe Ser Tyr Arg Glu Asp Pro Ile Val

705 710 715 720

Tyr Glu Ile His Pro Thr Lys Ser Phe Ile Ser Thr Trp Trp Lys Glu

725 730 735

Pro Leu Asn Ile Val Ser Phe Leu Phe Cys Phe Ala Ser Gly Gly Ser

740 745 750

Thr Ile Thr Gly Val Gly Lys Asn Leu Asn Ser Val Ser Val Pro Arg

755 760 765

Met Val Ile Asn Val His Glu Ala Gly Arg Asn Phe Thr Val Ala Cys

770 775 780

Gln His Arg Ser Asn Ser Glu Ile Ile Cys Cys Thr Thr Pro Ser Leu

785 790 795 800

Gln Gln Leu Asn Leu Gln Leu Pro Leu Lys Thr Lys Ala Phe Phe Met

805 810 815

Leu Asp Gly Ile Leu Ser Lys Tyr Phe Asp Leu Ile Tyr Val His Asn

820 825 830

Pro Val Phe Lys Pro Phe Glu Lys Pro Val Met Ile Ser Met Gly Asn

835 840 845

Glu Asn Val Leu Glu Ile Lys Gly Asn Asp Ile Asp Pro Glu Ala Val

850 855 860

Lys Gly Glu Val Leu Lys Val Gly Asn Lys Ser Cys Glu Asn Ile His

865 870 875 880

Leu His Ser Glu Ala Val Leu Cys Thr Val Pro Asn Asp Leu Leu Lys

885 890 895

Leu Asn Ser Glu Leu Asn Ile Glu Trp Lys Gln Ala Ile Ser Ser Thr

900 905 910

Val Leu Gly Lys Val Ile Val Gln Pro Asp Gln Asn Phe Thr Gly Leu

915 920 925

Ile Ala Gly Val Val Ser Ile Ser Thr Ala Leu Leu Leu Leu Leu Gly

930 935 940

Phe Phe Leu Trp Leu Lys Lys Arg Lys Gln Ile Lys Asp Leu Gly Ser

945 950 955 960

Glu Leu Val Arg Tyr Asp Ala Arg Val His Thr Pro His Leu Asp Arg

965 970 975

Leu Val Ser Ala Arg Ser Val Ser Pro Thr Thr Glu Met Val Ser Asn

980 985 990

Glu Ser Val Asp Tyr Arg Ala Thr Phe Pro Glu Asp Gln Phe Pro Asn

995 1000 1005

Ser Ser Gln Asn Gly Ser Cys Arg Gln Val Gln Tyr Pro Leu Thr Asp

1010 1015 1020

Met Ser Pro Ile Leu Thr Ser Gly Asp Ser Asp Ile Ser Ser Pro Leu

1025 1030 1035 1040

Leu Gln Asn Thr Val His Ile Asp Leu Ser Ala Leu Asn Pro Glu Leu

1045 1050 1055

Val Gln Ala Val Gln His Val Val Ile Gly Pro Ser Ser Leu Ile Val

1060 1065 1070

His Phe Asn Glu Val Ile Gly Arg Gly His Phe Gly Cys Val Tyr His

1075 1080 1085

Gly Thr Leu Leu Asp Asn Asp Gly Lys Lys Ile His Cys Ala Val Lys

1090 1095 1100

Ser Leu Asn Arg Ile Thr Asp Ile Gly Glu Val Ser Gln Phe Leu Thr

1105 1110 1115 1120

Glu Gly Ile Ile Met Lys Asp Phe Ser His Pro Asn Val Leu Ser Leu

1125 1130 1135

Leu Gly Ile Cys Leu Arg Ser Glu Gly Ser Pro Leu Val Val Leu Pro

1140 1145 1150

Tyr Met Lys His Gly Asp Leu Arg Asn Phe Ile Arg Asn Glu Thr His

1155 1160 1165

Asn Pro Thr Val Lys Asp Leu Ile Gly Phe Gly Leu Gln Val Ala Lys

1170 1175 1180

Gly Met Lys Tyr Leu Ala Ser Lys Lys Phe Val His Arg Asp Leu Ala

1185 1190 1195 1200

Ala Arg Asn Cys Met Leu Asp Glu Lys Phe Thr Val Lys Val Ala Asp

1205 1210 1215

Phe Gly Leu Ala Arg Asp Met Tyr Asp Lys Glu Tyr Tyr Ser Val His

1220 1225 1230

Asn Lys Thr Gly Ala Lys Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser

1235 1240 1245

Leu Gln Thr Gln Lys Phe Thr Thr Lys Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly

1250 1255 1260

Val Leu Leu Trp Glu Leu Met Thr Arg Gly Ala Pro Pro Tyr Pro Asp

1265 1270 1275 1280

Val Asn Thr Phe Asp Ile Thr Val Tyr Leu Leu Gln Gly Arg Arg Leu

1285 1290 1295

Leu Gln Pro Glu Tyr Cys Pro Asp Pro Leu Tyr Glu Val Met Leu Lys

1300 1305 1310

Cys Trp His Pro Lys Ala Glu Met Arg Pro Ser Phe Ser Glu Leu Val

1315 1320 1325

Ser Arg Ile Ser Ala Ile Phe Ser Thr Phe Ile Gly Glu His Tyr Val

1330 1335 1340

His Val Asn Ala Thr Tyr Val Asn Val Lys Cys Val Ala Pro Tyr Pro

1345 1350 1355 1360

Ser Leu Leu Ser Ser Glu Asp Asn Ala Asp Asp Glu Val Asp Thr Arg

1365 1370 1375

Pro Ala Ser Phe Trp Glu Thr Ser

1380

<210> 191

<211> 326

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<223> 人IgG2恒定区

<400> 191

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

100 105 110

Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

115 120 125

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

130 135 140

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

145 150 155 160

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn

165 170 175

Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp

180 185 190

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro

195 200 205

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu

210 215 220

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn

225 230 235 240

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

245 250 255

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

260 265 270

Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

275 280 285

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

290 295 300

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

305 310 315 320

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325

<210> 192

<211> 106

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<223> 人κ轻链区

<400> 192

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

1 5 10 15

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

20 25 30

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

35 40 45

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

50 55 60

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

65 70 75 80

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

85 90 95

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 193

<211> 214

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<223> 轻链

<400> 193

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Gly Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Thr Val Thr Ile Glu Cys Leu Ala Ser Ala Asp Ile His Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ser Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Gly Asn Asn Leu Asn Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser

65 70 75 80

Glu Asp Val Ser Ile Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Ser Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 194

<211> 450

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<223>重链

<400> 194

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser

20 25 30

Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Thr Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Ser Asp Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Thr Glu Gly Ile Tyr Thr Thr Asp Tyr Tyr Pro Tyr Cys Phe Asn

100 105 110

Tyr Trp Gly His Gly Val Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu

130 135 140

Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn

195 200 205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg

210 215 220

Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Lys

450

<210> 195

<211> 942

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<223> hu-MET-ECD

<400> 195

Met Lys Ala Pro Ala Val Leu Ala Pro Gly Ile Leu Val Leu Leu Phe

1 5 10 15

Thr Leu Val Gln Arg Ser Asn Gly Glu Cys Lys Glu Ala Leu Ala Lys

20 25 30

Ser Glu Met Asn Val Asn Met Lys Tyr Gln Leu Pro Asn Phe Thr Ala

35 40 45

Glu Thr Pro Ile Gln Asn Val Ile Leu His Glu His His Ile Phe Leu

50 55 60

Gly Ala Thr Asn Tyr Ile Tyr Val Leu Asn Glu Glu Asp Leu Gln Lys

65 70 75 80

Val Ala Glu Tyr Lys Thr Gly Pro Val Leu Glu His Pro Asp Cys Phe

85 90 95

Pro Cys Gln Asp Cys Ser Ser Lys Ala Asn Leu Ser Gly Gly Val Trp

100 105 110

Lys Asp Asn Ile Asn Met Ala Leu Val Val Asp Thr Tyr Tyr Asp Asp

115 120 125

Gln Leu Ile Ser Cys Gly Ser Val Asn Arg Gly Thr Cys Gln Arg His

130 135 140

Val Phe Pro His Asn His Thr Ala Asp Ile Gln Ser Glu Val His Cys

145 150 155 160

Ile Phe Ser Pro Gln Ile Glu Glu Pro Ser Gln Cys Pro Asp Cys Val

165 170 175

Val Ser Ala Leu Gly Ala Lys Val Leu Ser Ser Val Lys Asp Arg Phe

180 185 190

Ile Asn Phe Phe Val Gly Asn Thr Ile Asn Ser Ser Tyr Phe Pro Asp

195 200 205

His Pro Leu His Ser Ile Ser Val Arg Arg Leu Lys Glu Thr Lys Asp

210 215 220

Gly Phe Met Phe Leu Thr Asp Gln Ser Tyr Ile Asp Val Leu Pro Glu

225 230 235 240

Phe Arg Asp Ser Tyr Pro Ile Lys Tyr Val His Ala Phe Glu Ser Asn

245 250 255

Asn Phe Ile Tyr Phe Leu Thr Val Gln Arg Glu Thr Leu Asp Ala Gln

260 265 270

Thr Phe His Thr Arg Ile Ile Arg Phe Cys Ser Ile Asn Ser Gly Leu

275 280 285

His Ser Tyr Met Glu Met Pro Leu Glu Cys Ile Leu Thr Glu Lys Arg

290 295 300

Lys Lys Arg Ser Thr Lys Lys Glu Val Phe Asn Ile Leu Gln Ala Ala

305 310 315 320

Tyr Val Ser Lys Pro Gly Ala Gln Leu Ala Arg Gln Ile Gly Ala Ser

325 330 335

Leu Asn Asp Asp Ile Leu Phe Gly Val Phe Ala Gln Ser Lys Pro Asp

340 345 350

Ser Ala Glu Pro Met Asp Arg Ser Ala Met Cys Ala Phe Pro Ile Lys

355 360 365

Tyr Val Asn Asp Phe Phe Asn Lys Ile Val Asn Lys Asn Asn Val Arg

370 375 380

Cys Leu Gln His Phe Tyr Gly Pro Asn His Glu His Cys Phe Asn Arg

385 390 395 400

Thr Leu Leu Arg Asn Ser Ser Gly Cys Glu Ala Arg Arg Asp Glu Tyr

405 410 415

Arg Thr Glu Phe Thr Thr Ala Leu Gln Arg Val Asp Leu Phe Met Gly

420 425 430

Gln Phe Ser Glu Val Leu Leu Thr Ser Ile Ser Thr Phe Ile Lys Gly

435 440 445

Asp Leu Thr Ile Ala Asn Leu Gly Thr Ser Glu Gly Arg Phe Met Gln

450 455 460

Val Val Val Ser Arg Ser Gly Pro Ser Thr Pro His Val Asn Phe Leu

465 470 475 480

Leu Asp Ser His Pro Val Ser Pro Glu Val Ile Val Glu His Thr Leu

485 490 495

Asn Gln Asn Gly Tyr Thr Leu Val Ile Thr Gly Lys Lys Ile Thr Lys

500 505 510

Ile Pro Leu Asn Gly Leu Gly Cys Arg His Phe Gln Ser Cys Ser Gln

515 520 525

Cys Leu Ser Ala Pro Pro Phe Val Gln Cys Gly Trp Cys His Asp Lys

530 535 540

Cys Val Arg Ser Glu Glu Cys Leu Ser Gly Thr Trp Thr Gln Gln Ile

545 550 555 560

Cys Leu Pro Ala Ile Tyr Lys Val Phe Pro Asn Ser Ala Pro Leu Glu

565 570 575

Gly Gly Thr Arg Leu Thr Ile Cys Gly Trp Asp Phe Gly Phe Arg Arg

580 585 590

Asn Asn Lys Phe Asp Leu Lys Lys Thr Arg Val Leu Leu Gly Asn Glu

595 600 605

Ser Cys Thr Leu Thr Leu Ser Glu Ser Thr Met Asn Thr Leu Lys Cys

610 615 620

Thr Val Gly Pro Ala Met Asn Lys His Phe Asn Met Ser Ile Ile Ile

625 630 635 640

Ser Asn Gly His Gly Thr Thr Gln Tyr Ser Thr Phe Ser Tyr Val Asp

645 650 655

Pro Val Ile Thr Ser Ile Ser Pro Lys Tyr Gly Pro Met Ala Gly Gly

660 665 670

Thr Leu Leu Thr Leu Thr Gly Asn Tyr Leu Asn Ser Gly Asn Ser Arg

675 680 685

His Ile Ser Ile Gly Gly Lys Thr Cys Thr Leu Lys Ser Val Ser Asn

690 695 700

Ser Ile Leu Glu Cys Tyr Thr Pro Ala Gln Thr Ile Ser Thr Glu Phe

705 710 715 720

Ala Val Lys Leu Lys Ile Asp Leu Ala Asn Arg Glu Thr Ser Ile Phe

725 730 735

Ser Tyr Arg Glu Asp Pro Ile Val Tyr Glu Ile His Pro Thr Lys Ser

740 745 750

Phe Ile Ser Gly Gly Ser Thr Ile Thr Gly Val Gly Lys Asn Leu Asn

755 760 765

Ser Val Ser Val Pro Arg Met Val Ile Asn Val His Glu Ala Gly Arg

770 775 780

Asn Phe Thr Val Ala Cys Gln His Arg Ser Asn Ser Glu Ile Ile Cys

785 790 795 800

Cys Thr Thr Pro Ser Leu Gln Gln Leu Asn Leu Gln Leu Pro Leu Lys

805 810 815

Thr Lys Ala Phe Phe Met Leu Asp Gly Ile Leu Ser Lys Tyr Phe Asp

820 825 830

Leu Ile Tyr Val His Asn Pro Val Phe Lys Pro Phe Glu Lys Pro Val

835 840 845

Met Ile Ser Met Gly Asn Glu Asn Val Leu Glu Ile Lys Gly Asn Asp

850 855 860

Ile Asp Pro Glu Ala Val Lys Gly Glu Val Leu Lys Val Gly Asn Lys

865 870 875 880

Ser Cys Glu Asn Ile His Leu His Ser Glu Ala Val Leu Cys Thr Val

885 890 895

Pro Asn Asp Leu Leu Lys Leu Asn Ser Glu Leu Asn Ile Glu Trp Lys

900 905 910

Gln Ala Ile Ser Ser Thr Val Leu Gly Lys Val Ile Val Gln Pro Asp

915 920 925

Gln Asn Phe Thr Leu Glu His His His His His His His His

930 935 940

<210> 196

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 VL核酸序列

<400> 196

caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctacgt ctccagggga gaaggtcacc 60

atgacctgca gtgccagctc aagtgtaaat tatatgttct ggtaccagca gaaggcagga 120

tcctccccca gactcctgat ttatgacaca ttcaatctgg cttctggagt ccctgttcgc 180

ttcagtggca gtgggtctgg gacctcttac tctctcacaa tcagccgaat ggaggctgaa 240

gatgctgcca cttattactg ccagcagtgg agtatttacc cgtacacgtt cggagggggg 300

accaagctgg aaataaagcg g 321

<210> 197

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 VL核酸序列

<400> 197

caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60

atgacctgca gtgccagctc aagtgtaagt tacatgttct ggtaccagca gaagccagga 120

tcctccccca gactcctgat ttatgacaca tccgacctgg cttctggagt ccctgttcgc 180

ttcagtggca gtgggtctgg gacctcttac tctctcacaa tcagccgaat ggaggctgaa 240

gatgctgcca cttattactg ccagcagtgg agtaattacc cgtacacgtt cggagggggg 300

accaagctgg aaataaaacg g 321

<210> 198

<211> 324

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 VL核酸序列

<400> 198

gacattcaga tgacacagtc tccaggttcc ctgtctgcat ctctgggaga aactgtcacc 60

atcgaatgtc tagcaagtgc ggatattcac agtaatttag cttggtatca gcagaagcca 120

gggaattctc ctcagctcct gatctattat ggaaataact tgaatgatgg cgtcccatca 180

cggttcagtg gcagtggatc tggcacacag tattctctga agatcaacag cctgcaatct 240

gaagatgtct cgatttattt ctgtcaacag agttatgata gtcctccaac gtttggagct 300

gggaccaagc tggaactgaa acgg 324

<210> 199

<211> 324

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 VL核酸序列

<400> 199

gatatccgga tgacacagtc tccagcttcc ctgtctgcat ctctgggaga aactgtcaac 60

atcgaatgtc tagcaagtga ggacatttac agtgatttag catggtatca gcagaagcca 120

gggaaatctc ctcaactcct gatctataat gcaaatacct tgcaaaatgg ggtcccttca 180

gtgtttagtg gcagtggatc tggcacacag tattctctaa aaataaacaa cctgcactct 240

gaagatgtcg cgacttactt ctgtcaacaa tataacaatt atcctccgac gttcggtgga 300

ggcaccaagg tggaattgaa acgg 324

<210> 200

<211> 336

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 VL核酸序列

<400> 200

cagttcacgc tgactcaacc aaagtccgtg tcaggatctt taagaagcac tatcaccatt 60

ccctgtgtgc gcagcagtgg tgacattggc gataggtatg tgagctggta ccagcaacgc 120

ttgggaagac cccccctcaa tgtgatctat gctgctgatc aaagaccttc tgaagtgtct 180

gatcggttct cgggctccat cgacagctcc tctaactcag cctcactgac catcactgat 240

ctgcagatgg atgatgaggc cgactacttc tgtcagtctt acgatagtaa tattgatatt 300

gttttcggtg gtggaaccaa gctcactgtc ctcggt 336

<210> 201

<211> 324

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab240 VL核酸序列

<400> 201

gacatccaga tgacccagac tccattctac atgcctgcat ctctgggaga gcgagtcacc 60

atcagttgca gagcaagtca gggtattagt aaatatctaa attggtatca gcagaaacca 120

gatggaacga ttaaaaccct gatctactac acatccaatt tacagtctgg tgtcccatca 180

aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagat tattctctca ccatcagcgg cctggagcct 240

gaagattttg cagtgtatta ctgccaacag tacgatagtt ctccattcac gttcggctca 300

gggacgaagt tggaaataaa acgg 324

<210> 202

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab241 VL核酸序列

<400> 202

gacattcaga tgacacagtc tccaagctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60

atcacctgtc tagcaagtgc ggatattcac agtaatttag cttggtatca gcagaagcca 120

gggaaggccc ctcagctcct gatctattat ggaaataact tgaatgatgg cgtcccatca 180

cggttcagtg gcagtggatc tggcacagac tataccctga agatcaacag cctgcaatct 240

gaagatgtcg ccatttattt ctgtcaacag agttatgata gtcctccaac gtttggacag 300

gggaccaagc tggaaatcaa a 321

<210> 203

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab242 VL核酸序列

<400> 203

gacattcaga tgacacagtc tccaagctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60

atcacctgtc tagcaagtgc ggatattcac agtaatttag cttggtatca gcagaagcca 120

gggaaggccc ctaagctcct gatctattat ggaaataact tgaatgatgg cgtcccatca 180

cggttcagtg gcagtggatc tggcacagac tataccctga ccatcagcag cctgcaatct 240

gaagatgtcg ccatttattt ctgtcaacag agttatgata gtcctccaac gtttggacag 300

gggaccaagc tggaaatcaa a 321

<210> 204

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab243 VL核酸序列

<400> 204

gacattcaga tgacacagtc tccaagctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60

atcacctgtc tagcaagtgc ggatattcac agtaatttag cttggtatca gcagaagcca 120

gggaaggccc ctaagctcct gatctattat ggaaataact tgaatgatgg cgtcccatca 180

cggttcagtg gcagtggatc tggcacagac tataccctga ccatcagcag cctgcaaccc 240

gaagatgtcg ccatttattt ctgtcaacag agttatgata gtcctccaac gtttggacag 300

gggaccaagc tggaaatcaa a 321

<210> 205

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab244 VL核酸序列

<400> 205

gacattcaga tgacacagtc tccaagctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60

atcacctgtc tagcaagtgc ggatattcac agtaatttag cttggtatca gcagaagcca 120

gggaaggccc ctaagctcct gatctattat ggaaataact tgaatgatgg cgtcccatca 180

cggttcagtg gcagtggatc tggcacagac ttcaccctga ccatcagcag cctgcaaccc 240

gaagatgtcg ccatttattt ctgtcaacag agttatgata gtcctccaac gtttggacag 300

gggaccaagc tggaaatcaa a 321

<210> 206

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab245 VL核酸序列

<400> 206

gacattcaga tgacacagtc tccaagctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60

atcacctgtc tagcaagtgc ggatattcac agtaatttag cttggtatca gcagaagcca 120

gggaaggccc ctaagctcct gatctattat ggaaataact tgaatgatgg cgtcccatca 180

cggttcagtg gcagtggatc tggcacagac ttcaccctga ccatcagcag cctgcaaccc 240

gaagatgtcg ccacctattt ctgtcaacag agttatgata gtcctccaac gtttggacag 300

gggaccaagc tggaaatcaa a 321

<210> 207

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab246 VL核酸序列

<400> 207

gacattcaga tgacacagtc tccaagctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60

atcacctgtc tagcaagtgc ggatattcac agtaatttag cttggtatca gcagaagcca 120

gggaaggccc ctcagctcct gatctattat ggaaataact tgaatgatgg cgtcccatca 180

cggttcagtg gcagtggatc tggcacagac tataccctga agatcaacag cctgcaatct 240

gaagatgtcg ccatttattt ctgtcaacag agttatgata gtcctccaac gtttggacag 300

gggaccaagc tggaaatcaa a 321

<210> 208

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab247 VL核酸序列

<400> 208

gacattcaga tgacacagtc tccaagctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60

atcacctgtc tagcaagtgc ggatattcac agtaatttag cttggtatca gcagaagcca 120

gggaaggccc ctaagctcct gatctattat ggaaataact tgaatgatgg cgtcccatca 180

cggttcagtg gcagtggatc tggcacagac tataccctga ccatcagcag cctgcaatct 240

gaagatgtcg ccatttattt ctgtcaacag agttatgata gtcctccaac gtttggacag 300

gggaccaagc tggaaatcaa a 321

<210> 209

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab248 VL核酸序列

<400> 209

gacattcaga tgacacagtc tccaagctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60

atcacctgtc tagcaagtgc ggatattcac agtaatttag cttggtatca gcagaagcca 120

gggaaggccc ctaagctcct gatctattat ggaaataact tgaatgatgg cgtcccatca 180

cggttcagtg gcagtggatc tggcacagac tataccctga ccatcagcag cctgcaaccc 240

gaagatgtcg ccatttattt ctgtcaacag agttatgata gtcctccaac gtttggacag 300

gggaccaagc tggaaatcaa a 321

<210> 210

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab249 VL核酸序列

<400> 210

gacattcaga tgacacagtc tccaagctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60

atcacctgtc tagcaagtgc ggatattcac agtaatttag cttggtatca gcagaagcca 120

gggaaggccc ctaagctcct gatctattat ggaaataact tgaatgatgg cgtcccatca 180

cggttcagtg gcagtggatc tggcacagac ttcaccctga ccatcagcag cctgcaaccc 240

gaagatgtcg ccatttattt ctgtcaacag agttatgata gtcctccaac gtttggacag 300

gggaccaagc tggaaatcaa a 321

<210> 211

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab250 VL核酸序列

<400> 211

gacattcaga tgacacagtc tccaagctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60

atcacctgtc tagcaagtgc ggatattcac agtaatttag cttggtatca gcagaagcca 120

gggaaggccc ctaagctcct gatctattat ggaaataact tgaatgatgg cgtcccatca 180

cggttcagtg gcagtggatc tggcacagac ttcaccctga ccatcagcag cctgcaaccc 240

gaagatgtcg ccacctattt ctgtcaacag agttatgata gtcctccaac gtttggacag 300

gggaccaagc tggaaatcaa a 321

<210> 212

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab251 VL核酸序列

<400> 212

gacattcaga tgacacagtc tccaagctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60

atcacctgtc tagcaagtgc ggatattcac agtaatttag cttggtatca gcagaagcca 120

gggaaggccc ctcagctcct gatctattat ggaaataact tgaatgatgg cgtcccatca 180

cggttcagtg gcagtggatc tggcacagac tataccctga agatcaacag cctgcaatct 240

gaagatgtcg ccatttattt ctgtcaacag agttatgata gtcctccaac gtttggacag 300

gggaccaagc tggaaatcaa a 321

<210> 213

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab252 VL核酸序列

<400> 213

gacattcaga tgacacagtc tccaagctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60

atcacctgtc tagcaagtgc ggatattcac agtaatttag cttggtatca gcagaagcca 120

gggaaggccc ctaagctcct gatctattat ggaaataact tgaatgatgg cgtcccatca 180

cggttcagtg gcagtggatc tggcacagac tataccctga ccatcagcag cctgcaatct 240

gaagatgtcg ccatttattt ctgtcaacag agttatgata gtcctccaac gtttggacag 300

gggaccaagc tggaaatcaa a 321

<210> 214

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab253 VL核酸序列

<400> 214

gacattcaga tgacacagtc tccaagctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60

atcacctgtc tagcaagtgc ggatattcac agtaatttag cttggtatca gcagaagcca 120

gggaaggccc ctaagctcct gatctattat ggaaataact tgaatgatgg cgtcccatca 180

cggttcagtg gcagtggatc tggcacagac tataccctga ccatcagcag cctgcaaccc 240

gaagatgtcg ccatttattt ctgtcaacag agttatgata gtcctccaac gtttggacag 300

gggaccaagc tggaaatcaa a 321

<210> 215

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab254 VL核酸序列

<400> 215

gacattcaga tgacacagtc tccaagctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60

atcacctgtc tagcaagtgc ggatattcac agtaatttag cttggtatca gcagaagcca 120

gggaaggccc ctaagctcct gatctattat ggaaataact tgaatgatgg cgtcccatca 180

cggttcagtg gcagtggatc tggcacagac ttcaccctga ccatcagcag cctgcaaccc 240

gaagatgtcg ccatttattt ctgtcaacag agttatgata gtcctccaac gtttggacag 300

gggaccaagc tggaaatcaa a 321

<210> 216

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab255 VL核酸序列

<400> 216

gacattcaga tgacacagtc tccaagctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60

atcacctgtc tagcaagtgc ggatattcac agtaatttag cttggtatca gcagaagcca 120

gggaaggccc ctaagctcct gatctattat ggaaataact tgaatgatgg cgtcccatca 180

cggttcagtg gcagtggatc tggcacagac ttcaccctga ccatcagcag cctgcaaccc 240

gaagatgtcg ccacctattt ctgtcaacag agttatgata gtcctccaac gtttggacag 300

gggaccaagc tggaaatcaa a 321

<210> 217

<211> 351

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 VH核酸序列

<400> 217

caggttcagc tgcagcagtc tggagctgag ttgatgaagc ctggggcctc agtgaagata 60

tcctgcaagg ctactggcta cacattcagt aactactgga tagagtgggt aaagcagagg 120

cctggacatg gccttgaatg gattggagag attttacctg gaagtgatta tactaagtat 180

aatgagaaat tcaagggcaa ggccacattc actgcagata catcctccaa cacagcctac 240

atgcagctca gcagcctgac atctgaggac tctgccgtct attactgtgc aagaccctct 300

acaattcccc ctgactgctg gggccaaggc accactctca cagtctcctc a 351

<210> 218

<211> 351

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 VH核酸序列

<400> 218

caggctcagc tgcaacagtc tggagctgag ctgatgaagc ctggggcctc agtgaagata 60

tcctgcaagg ctactggcta catattcagt agttattgga tagagtgggt aaagcagagg 120

cctggacatg gccttgagtg gattggagag attttacctg gaagtgattt tattaagtac 180

agtgagaagt tcaagggcaa ggccacattc actgcagata cgtcctccaa tacagcctac 240

atgcaactca gcaacctgac atctgaggac tctgccgtct attactgtgc aagaccctct 300

acggttcccc ctgactgctg gggccaaggc accactctca cagtctcctc a 351

<210> 219

<211> 372

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 VH核酸序列

<400> 219

gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtgcagc ctggaaggtc cctgaaactc 60

tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactcgtaca tggcctgggt ccgccaggct 120

ccgacgaagg gtctggaatg ggtcgcatcc attagttctg atggtggtgg cacttactat 180

cgagactccg tgaagggccg attctctatc tccagagata atgcgaaaag cagcctctac 240

ctgcaaatgg acagtctgcg gtctgaggac acggccactt attactgtac aacagagggg 300

atttatacta cggattatta cccttattgc tttaattatt ggggccacgg agtcatggtc 360

acagtctcct ca 372

<210> 220

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 VH核酸序列

<400> 220

caggttactc tgaaagagtc tggccctggg atattgcagc cctcccagac cctcagtctg 60

acttgcactt tctctgggtt ttcactgagc acttatggta tgggtgtggc ctggattcgt 120

cagccgtcag ggaaggatct ggagtggctg gcaaacattt ggtgggatga tgttaactac 180

tccaatccat ctctgaagaa ccgactcaca atctccaagg acacctccaa caaccaagtt 240

ttcctccaga tcaccaatgt ggacactgca gaaactgcca catattactg tgctcggatc 300

ggtacatccc atattgtgga tgcctggggt caaggagctt cagtcactgt ctcctca 357

<210> 221

<211> 375

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab239 VH核酸序列

<400> 221

gaggtgcagc tggtggaatc tgggggaggc ttagtgcagc ctggaaggtc cctgaaactc 60

tcctgtgcag cctcaggatt cagtttcact gactgttaca tggcctgggt ccgccaggct 120

ccaacgaagg gtctggagtg ggtcgcatcc attagttctg atggtggtgg cacttactat 180

cgagactccg tgaagggccg atttactatc tccagagata atgcaagaag cagcctatac 240

ctagaaatgg acagtctgag gtctgaggac acggccactt attattgtac cacagaaaga 300

tactatgatg gtacttacta cggctactgg tactttgact tctggggccc aggaaccatg 360

gtcaccgtgt cctca 375

<210> 222

<211> 351

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab240 VH核酸序列

<400> 222

caggtgcagc tgaaggagtc aggacctggt ctggtgcagc cctcacagac cctgtccctc 60

acctgctctg tctctggact ctcactaacc accaatagtg tacactggat tcgccagcct 120

ccgggaaggg gtctggagtg gatgggagta atatggggtg atggaagcac agactataat 180

tcagctctca aatcccgact gaccatcagc cgggacacct ccaggagcca agtcttctta 240

aaaatgaaca gtctgcaaac tgatgacaca gccatttact tctgtgccag agacccgtat 300

cagaactact ttgattactg gggccaagga gtcaaggtca cagtctcctc a 351

<210> 223

<211> 372

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab241 VH核酸序列

<400> 223

gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtgcagc ctggaggctc cctgaaactc 60

tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactcgtaca tggcctgggt ccgccaggct 120

ccgggcaagg gtctggaatg ggtcgcatcc attagttctg atggtggtgg cacttactat 180

cgagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagata atgcgaaaag cagcctctac 240

ctgcaaatgg acagtctgcg gaccgaggac acggccactt attactgtac aacagagggg 300

atttatacta cggattatta cccttattgc tttaattatt ggggccaggg agtcatggtc 360

acagtctcct ca 372

<210> 224

<211> 372

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab242 VH核酸序列

<400> 224

gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtgcagc ctggaggctc cctgaaactc 60

tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactcgtaca tggcctgggt ccgccaggct 120

ccgggcaagg gtctggaatg ggtcgcatcc attagttctg atggtggtgg cacttactat 180

cgagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagata atgcgaaaag cagcctctac 240

ctgcaaatgg acagtctgcg gaccgaggac acggccactt attactgtac aacagagggg 300

atttatacta cggattatta cccttattgc tttaattatt ggggccaggg agtcatggtc 360

acagtctcct ca 372

<210> 225

<211> 372

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab243 VH核酸序列

<400> 225

gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtgcagc ctggaggctc cctgaaactc 60

tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactcgtaca tggcctgggt ccgccaggct 120

ccgggcaagg gtctggaatg ggtcgcatcc attagttctg atggtggtgg cacttactat 180

cgagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagata atgcgaaaag cagcctctac 240

ctgcaaatgg acagtctgcg gaccgaggac acggccactt attactgtac aacagagggg 300

atttatacta cggattatta cccttattgc tttaattatt ggggccaggg agtcatggtc 360

acagtctcct ca 372

<210> 226

<211> 372

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab244 VH核酸序列

<400> 226

gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtgcagc ctggaggctc cctgaaactc 60

tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactcgtaca tggcctgggt ccgccaggct 120

ccgggcaagg gtctggaatg ggtcgcatcc attagttctg atggtggtgg cacttactat 180

cgagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagata atgcgaaaag cagcctctac 240

ctgcaaatgg acagtctgcg gaccgaggac acggccactt attactgtac aacagagggg 300

atttatacta cggattatta cccttattgc tttaattatt ggggccaggg agtcatggtc 360

acagtctcct ca 372

<210> 227

<211> 372

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab245 VH核酸序列

<400> 227

gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtgcagc ctggaggctc cctgaaactc 60

tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactcgtaca tggcctgggt ccgccaggct 120

ccgggcaagg gtctggaatg ggtcgcatcc attagttctg atggtggtgg cacttactat 180

cgagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagata atgcgaaaag cagcctctac 240

ctgcaaatgg acagtctgcg gaccgaggac acggccactt attactgtac aacagagggg 300

atttatacta cggattatta cccttattgc tttaattatt ggggccaggg agtcatggtc 360

acagtctcct ca 372

<210> 228

<211> 372

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab246 VH核酸序列

<400> 228

gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtgcagc ctggaggctc cctgaaactc 60

tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactcgtaca tggcctgggt ccgccaggct 120

ccgggcaagg gtctggaatg ggtcgcatcc attagttctg atggtggtgg cacttactat 180

cgagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagata atgcgaaaag cagcctctac 240

ctgcaaatga acagtctgcg gaccgaggac acggccactt attactgtac aacagagggg 300

atttatacta cggattatta cccttattgc tttaattatt ggggccaggg agtcatggtc 360

acagtctcct ca 372

<210> 229

<211> 372

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab247 VH核酸序列

<400> 229

gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtgcagc ctggaggctc cctgaaactc 60

tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactcgtaca tggcctgggt ccgccaggct 120

ccgggcaagg gtctggaatg ggtcgcatcc attagttctg atggtggtgg cacttactat 180

cgagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagata atgcgaaaag cagcctctac 240

ctgcaaatga acagtctgcg gaccgaggac acggccactt attactgtac aacagagggg 300

atttatacta cggattatta cccttattgc tttaattatt ggggccaggg agtcatggtc 360

acagtctcct ca 372

<210> 230

<211> 372

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab248 VH核酸序列

<400> 230

gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtgcagc ctggaggctc cctgaaactc 60

tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactcgtaca tggcctgggt ccgccaggct 120

ccgggcaagg gtctggaatg ggtcgcatcc attagttctg atggtggtgg cacttactat 180

cgagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagata atgcgaaaag cagcctctac 240

ctgcaaatga acagtctgcg gaccgaggac acggccactt attactgtac aacagagggg 300

atttatacta cggattatta cccttattgc tttaattatt ggggccaggg agtcatggtc 360

acagtctcct ca 372

<210> 231

<211> 372

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab249 VH核酸序列

<400> 231

gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtgcagc ctggaggctc cctgaaactc 60

tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactcgtaca tggcctgggt ccgccaggct 120

ccgggcaagg gtctggaatg ggtcgcatcc attagttctg atggtggtgg cacttactat 180

cgagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagata atgcgaaaag cagcctctac 240

ctgcaaatga acagtctgcg gaccgaggac acggccactt attactgtac aacagagggg 300

atttatacta cggattatta cccttattgc tttaattatt ggggccaggg agtcatggtc 360

acagtctcct ca 372

<210> 232

<211> 372

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab250 VH核酸序列

<400> 232

gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtgcagc ctggaggctc cctgaaactc 60

tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactcgtaca tggcctgggt ccgccaggct 120

ccgggcaagg gtctggaatg ggtcgcatcc attagttctg atggtggtgg cacttactat 180

cgagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagata atgcgaaaag cagcctctac 240

ctgcaaatga acagtctgcg gaccgaggac acggccactt attactgtac aacagagggg 300

atttatacta cggattatta cccttattgc tttaattatt ggggccaggg agtcatggtc 360

acagtctcct ca 372

<210> 233

<211> 372

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab251 VH核酸序列

<400> 233

gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtgcagc ctggaggctc cctgaaactc 60

tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactcgtaca tggcctgggt ccgccaggct 120

ccgggcaagg gtctggaatg ggtcgcatcc attagttctg atggtggtgg cacttactat 180

cgagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagata atgcgaaaaa cagcctctac 240

ctgcaaatga acagtctgcg gaccgaggac acggccactt attactgtac aacagagggg 300

atttatacta cggattatta cccttattgc tttaattatt ggggccaggg aaccatggtc 360

acagtctcct ca 372

<210> 234

<211> 372

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab252 VH核酸序列

<400> 234

gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtgcagc ctggaggctc cctgaaactc 60

tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactcgtaca tggcctgggt ccgccaggct 120

ccgggcaagg gtctggaatg ggtcgcatcc attagttctg atggtggtgg cacttactat 180

cgagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagata atgcgaaaaa cagcctctac 240

ctgcaaatga acagtctgcg gaccgaggac acggccactt attactgtac aacagagggg 300

atttatacta cggattatta cccttattgc tttaattatt ggggccaggg aaccatggtc 360

acagtctcct ca 372

<210> 235

<211> 372

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab253 VH核酸序列

<400> 235

gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtgcagc ctggaggctc cctgaaactc 60

tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactcgtaca tggcctgggt ccgccaggct 120

ccgggcaagg gtctggaatg ggtcgcatcc attagttctg atggtggtgg cacttactat 180

cgagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagata atgcgaaaaa cagcctctac 240

ctgcaaatga acagtctgcg gaccgaggac acggccactt attactgtac aacagagggg 300

atttatacta cggattatta cccttattgc tttaattatt ggggccaggg aaccatggtc 360

acagtctcct ca 372

<210> 236

<211> 372

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab254 VH核酸序列

<400> 236

gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtgcagc ctggaggctc cctgaaactc 60

tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactcgtaca tggcctgggt ccgccaggct 120

ccgggcaagg gtctggaatg ggtcgcatcc attagttctg atggtggtgg cacttactat 180

cgagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagata atgcgaaaaa cagcctctac 240

ctgcaaatga acagtctgcg gaccgaggac acggccactt attactgtac aacagagggg 300

atttatacta cggattatta cccttattgc tttaattatt ggggccaggg aaccatggtc 360

acagtctcct ca 372

<210> 237

<211> 372

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab255 VH核酸序列

<400> 237

gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttggtgcagc ctggaggctc cctgaaactc 60

tcctgtgcag cctcaggatt cactttcagt gactcgtaca tggcctgggt ccgccaggct 120

ccgggcaagg gtctggaatg ggtcgcatcc attagttctg atggtggtgg cacttactat 180

cgagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagata atgcgaaaaa cagcctctac 240

ctgcaaatga acagtctgcg gaccgaggac acggccactt attactgtac aacagagggg 300

atttatacta cggattatta cccttattgc tttaattatt ggggccaggg aaccatggtc 360

acagtctcct ca 372

<210> 238

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab241-Ab255 VL 共有序列

<220>

<221> VARIANT

<222> 45

<223> Xaa = Lys或Gln

<220>

<221> VARIANT

<222> 65, 67

<223> Xaa = Ser或Phe

<220>

<221> VARIANT

<222> 71

<223> Xaa = Tyr或Phe

<220>

<221> VARIANT

<222> 74

<223> Xaa = Thr或Lys

<220>

<221> VARIANT

<222> 76

<223> Xaa = Ser或Asn

<220>

<221> VARIANT

<222> 80

<223> Xaa = Pro或Ser

<220>

<221> VARIANT

<222> 85

<223> Xaa = Ile或Thr

<400> 238

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Ala Asp Ile His Ser Asn

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Xaa Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Gly Asn Asn Leu Asn Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Xaa Gly Xaa Gly Thr Asp Xaa Thr Leu Xaa Ile Xaa Ser Leu Gln Xaa

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Xaa Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Ser Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 239

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab241-Ab255 VH共有序列

<220>

<221> VARIANT

<222> 77

<223> Xaa = Ser或Asn

<220>

<221> VARIANT

<222> 84

<223> Xaa = Asp或Asn

<220>

<221> VARIANT

<222> 118

<223> Xaa = Thr或Val

<400> 239

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser

20 25 30

Tyr Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Ser Asp Gly Gly Gly Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Xaa Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Xaa Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Thr Glu Gly Ile Tyr Thr Thr Asp Tyr Tyr Pro Tyr Cys Phe Asn

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Xaa Met Val

115 120

<210> 240

<211> 23

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab241-Ab255 LFW1共有序列Kabat

<400> 240

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys

<210> 241

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab241-Ab255 LFW2共有序列Kabat

<220>

<221> VARIANT

<222> 11

<223> Xaa = Lys或Gln

<400> 241

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Xaa Leu Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 242

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab241-Ab255 LFW3共有序列Kabat

<220>

<221> VARIANT

<222> 9, 11

<223> Xaa = Ser或Phe

<220>

<221> VARIANT

<222> 15

<223> Xaa = Tyr或Phe

<220>

<221> VARIANT

<222> 18

<223> Xaa = Thr或Lys

<220>

<221> VARIANT

<222> 20

<223> Xaa = Ser或Asn

<220>

<221> VARIANT

<222> 24

<223> Xaa = Pro或Ser

<220>

<221> VARIANT

<222> 29

<223> Xaa = Ile或Thr

<400> 242

Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Xaa Gly Xaa Gly Thr Asp Xaa Thr

1 5 10 15

Leu Xaa Ile Xaa Ser Leu Gln Xaa Glu Asp Val Ala Xaa Tyr Phe Cys

20 25 30

<210> 243

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab241-Ab255 LFW4共有序列Kabat

<400> 243

Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

1 5 10

<210> 244

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab241-Ab255 HFW1共有序列Kabat

<400> 244

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser

20 25 30

<210> 245

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab241-Ab255 HFW2共有序列Kabat

<400> 245

Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala

1 5 10

<210> 246

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab241-Ab255 HFW3共有序列Kabat

<220>

<221> VARIANT

<222> 11

<223> Xaa = Ser或Asn

<220>

<221> VARIANT

<222> 18

<223> Xaa = Asp或Asn

<400> 246

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Xaa Ser Leu Tyr Leu Gln

1 5 10 15

Met Xaa Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr Thr

20 25 30

<210> 247

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab241-Ab255 HFW4共有序列Kabat

<220>

<221> VARIANT

<222> 5

<223> Xaa = Thr或Val

<400> 247

Trp Gly Gln Gly Xaa Met Val

1 5

<210> 248

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235/Ab236 LCDR1共有序列Chothia

<220>

<221> VARIANT

<222> 7

<223> Xaa = Ser或Asn

<400> 248

Ser Ala Ser Ser Ser Val Xaa Tyr Met Phe

1 5 10

<210> 249

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235/Ab236 LCDR2共有序列Chothia

<220>

<221> VARIANT

<222> 2

<223> Xaa = Tyr或Asp

<220>

<221> VARIANT

<222> 3

<223> Xaa = Phe或Ser

<220>

<221> VARIANT

<222> 4

<223> Xaa = Asn或Asp

<400> 249

Asp Xaa Xaa Xaa Leu Ala Ser

1 5

<210> 250

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235/Ab236 LCDR3共有序列Chothia

<220>

<221> VARIANT

<222> 5

<223> Xaa = Tyr或Asn

<220>

<221> VARIANT

<222> 6

<223> Xaa = Tyr或不存在

<400> 250

Gln Gln Trp Ser Xaa Xaa Pro Tyr Thr

1 5

<210> 251

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235/Ab236 HCDR1共有序列Chothia

<220>

<221> VARIANT

<222> 3

<223> Xaa = Ile或Thr

<220>

<221> VARIANT

<222> 6

<223> Xaa = Ser或Asn

<400> 251

Gly Tyr Xaa Phe Ser Xaa Tyr

1 5

<210> 252

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235/Ab236 HCDR2共有序列Chothia

<220>

<221> VARIANT

<222> 6

<223> Xaa = Tyr或Phe

<400> 252

Leu Pro Gly Ser Asp Xaa

1 5

<210> 253

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235/Ab236 HCDR3共有序列Chothia

<220>

<221> VARIANT

<222> 4

<223> Xaa = Ile或Val

<400> 253

Pro Ser Thr Xaa Pro Pro Asp Cys

1 5

<210> 254

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235/Ab236 HCDR1共有序列Chothia

<220>

<221> VARIANT

<222> 3, 5

<223> Xaa = Thr或Ser

<220>

<221> VARIANT

<222> 7

<223> Xaa = Ser或Cys

<400> 254

Gly Phe Xaa Phe Xaa Asp Xaa

1 5

<210> 255

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235/Ab236 HCDR3共有序列Chothia

<220>

<221> VARIANT

<222> 2

<223> Xaa = Gly或Arg

<220>

<221> VARIANT

<222> 3

<223> Xaa = Ile或Tyr

<220>

<221> VARIANT

<222> 5

<223> Xaa = Thr或Asp

<220>

<221> VARIANT

<222> 6

<223> Xaa = Thr或Gly

<220>

<221> VARIANT

<222> 7

<223> Xaa = Asp或Thr

<220>

<221> VARIANT

<222> 10

<223> Xaa = Pro或Gly

<220>

<221> VARIANT

<222> 12

<223> Xaa = Cys或Trp

<220>

<221> VARIANT

<222> 13

<223> Xaa = Tyr或不存在

<220>

<221> VARIANT

<222> 15

<223> Xaa = Asn或Asp

<220>

<221> VARIANT

<222> 16

<223> Xaa = Tyr或Phe

<400> 255

Glu Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Tyr Xaa Xaa Phe Xaa Xaa

1 5 10 15

<210> 256

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235/Ab236 LCDR1共有序列IMGT

<220>

<221> VARIANT

<222> 4

<223> Xaa = Asn或Ser

<400> 256

Ser Ser Val Xaa Tyr

1 5

<210> 257

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235/Ab236 LCDR2共有序列IMGT

<220>

<221> VARIANT

<222> 3

<223> Xaa = Phe或Ser

<400> 257

Asp Thr Xaa

<210> 258

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235/Ab236 LCDR3共有序列IMGT

<220>

<221> VARIANT

<222> 5

<223> Xaa = Ile或Asn

<400> 258

Gln Gln Trp Ser Xaa Tyr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 259

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235/Ab236 HCDR1共有序列IMGT

<220>

<221> VARIANT

<222> 3

<223> Xaa = Thr或Ile

<220>

<221> VARIANT

<222> 6

<223> Xaa = Asn或Ser

<400> 259

Gly Tyr Xaa Phe Ser Xaa Tyr Trp

1 5

<210> 260

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235/Ab236 HCDR2共有序列IMGT

<220>

<221> VARIANT

<222> 7

<223> Xaa = Tyr或Phe

<220>

<221> VARIANT

<222> 8

<223> Xaa = Ile或Thr

<400> 260

Ile Leu Pro Gly Ser Asp Xaa Xaa

1 5

<210> 261

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235/Ab236 HCDR3共有序列IMGT

<220>

<221> VARIANT

<222> 6

<223> Xaa = Ile或Val

<400> 261

Ala Arg Pro Ser Thr Xaa Pro Pro Asp Cys

1 5 10

<210> 262

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237/Ab239/Ab241-Ab255 HCDR1共有序列IMGT

<220>

<221> VARIANT

<222> 3, 5

<223> Xaa = Ser或Thr

<220>

<221> VARIANT

<222> 7

<223> Xaa = Cys或Ser

<220>

<221> VARIANT

<222> 9

<223> Xaa = Ile或不存在

<400> 262

Gly Phe Xaa Phe Xaa Asp Xaa Tyr Xaa

1 5

<210> 263

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237/Ab239/Ab241-Ab255 HCDR3共有序列IMGT

<220>

<221> VARIANT

<222> 4

<223> Xaa = Arg或Gly

<220>

<221> VARIANT

<222> 5

<223> Xaa = Ile或Tyr

<220>

<221> VARIANT

<222> 7

<223> Xaa = Thr或Asp

<220>

<221> VARIANT

<222> 8

<223> Xaa = Gly或Thr

<220>

<221> VARIANT

<222> 9, 12

<223> Xaa = Thr或Asp

<220>

<221> VARIANT

<222> 14

<223> Xaa = Gly或Pro

<220>

<221> VARIANT

<222> 15

<223> Xaa = Cys或不存在

<220>

<221> VARIANT

<222> 16

<223> Xaa = Phe或不存在

<220>

<221> VARIANT

<222> 17

<223> Xaa = Asn或不存在

<220>

<221> VARIANT

<222> 18

<223> Xaa = Tyr或不存在

<400> 263

Thr Thr Glu Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa

1 5 10 15

Xaa Xaa

<210> 264

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab241-Ab255 LCDR3 Chothia

<400> 264

Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr

1 5

<210> 265

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 HCDR1

<400> 265

Asn Tyr Trp Ile Glu

1 5

<210> 266

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 HCDR1

<400> 266

Ser Tyr Trp Ile Glu

1 5

<210> 267

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238, HCDR1

<400> 267

Thr Tyr Gly Met Gly Val Ala

1 5

<210> 268

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235 VH FR3

<400> 268

Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln

1 5 10 15

Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 269

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab236 VH FR3

<400> 269

Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln

1 5 10 15

Leu Ser Asn Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

20 25 30

<210> 270

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237 VH FR3

<400> 270

Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Tyr Leu Gln

1 5 10 15

Met Asp Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr Thr

20 25 30

<210> 271

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab238 VH FR2

<400> 271

Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Asp Leu Glu Trp Leu Ala

1 5 10

<210> 272

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab237, Ab241-Ab255 LCDR3 Chothia 共有序列

<220>

<221> VARIANT

<222> 6

<223> Xaa = Ala或Gln

<400> 272

Pro Pro Thr Phe Gly Xaa Gly Thr

1 5

<210> 273

<211> 126

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab235/Ab236共有序列VL (具有信号序列)

<220>

<221> misc_feature

<222> (32)..(32)

<223> Xaa = Thr或Ala

<220>

<221> misc_feature

<222> (49)..(49)

<223> Xaa = Asn或Ser

<220>

<221> misc_feature

<222> (58)..(58)

<223> Xaa = Ala或Pro

<220>

<221> misc_feature

<222> (70)..(70)

<223> Xaa = Phe或Ser

<220>

<221> misc_feature

<222> (71)..(71)

<223> Xaa = Asn或Asp

<220>

<221> misc_feature

<222> (111)..(111)

<223> Xaa = Ile或Asn

<400> 273

Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly

1 5 10 15

Val His Ser Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Xaa

20 25 30

Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val

35 40 45

Xaa Tyr Met Phe Trp Tyr Gln Gln Lys Xaa Gly Ser Ser Pro Arg Leu

50 55 60

Leu Ile Tyr Asp Thr Xaa Xaa Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe

65 70 75 80

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met

85 90 95

Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Xaa Ile

100 105 110

Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

115 120 125

<210> 274

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab256 LCDR1

<400> 274

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Thr Ser Ser Gln Lys Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 275

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab256 LCDR2

<400> 275

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210> 276

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab256 LCDR3

<400> 276

Gln Gln Tyr Tyr Ala Tyr Pro Trp Thr

1 5

<210> 277

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab256 HCDR1

<400> 277

Ser Tyr Trp Leu His

1 5

<210> 278

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab256 HCDR2

<400> 278

Met Ile Asp Pro Ser Asn Ser Asp Thr Arg Phe Asn Pro Asn Phe Lys

1 5 10 15

Asp

<210> 279

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab256 HCDR3

<400> 279

Tyr Arg Ser Tyr Val Thr Pro Leu Asp Tyr

1 5 10

<210> 280

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab257 LCDR1

<400> 280

Ser Val Ser Ser Ser Val Ser Ser Ile Tyr Leu His

1 5 10

<210> 281

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab257 LCDR2

<400> 281

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 282

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab257 LCDR3

<400> 282

Gln Val Tyr Ser Gly Tyr Pro Leu Thr

1 5

<210> 283

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab257 HCDR1

<400> 283

Asp Tyr Tyr Met His

1 5

<210> 284

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab257 HCDR2

<400> 284

Arg Val Asn Pro Asn Arg Arg Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Glu

1 5 10 15

Gly

<210> 285

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab257 HCDR3

<400> 285

Ala Asn Trp Leu Asp Tyr

1 5

<210> 286

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab258 LCDR1

<400> 286

Lys Ser Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr Ala Asn Ser Phe Met His

1 5 10 15

<210> 287

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab258 LCDR2

<400> 287

Arg Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210> 288

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab258 LCDR3

<400> 288

Gln Gln Ser Lys Glu Asp Pro Leu Thr

1 5

<210> 289

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab258 HCDR1

<400> 289

Ala Tyr Thr Met His

1 5

<210> 290

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab258 HCDR2

<400> 290

Trp Ile Lys Pro Asn Asn Gly Leu Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 291

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab258 HCDR3

<400> 291

Ser Glu Ile Thr Thr Glu Phe Asp Tyr

1 5

<210> 292

<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab256 VH

<400> 292

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Met Ile Asp Pro Ser Asn Ser Asp Thr Arg Phe Asn Pro Asn Phe

50 55 60

Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Thr Tyr Arg Ser Tyr Val Thr Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 293

<211> 114

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab256 VL

<400> 293

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Thr

20 25 30

Ser Ser Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 45

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Ala Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg

<210> 294

<211> 115

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab257 VH

<400> 294

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Val Asn Pro Asn Arg Arg Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Asn Trp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 295

<211> 109

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab257 VL

<400> 295

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Val Ser Ser Ser Val Ser Ser Ile

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Tyr Ser Gly Tyr Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 296

<211> 118

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab258 VH

<400> 296

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ala Tyr

20 25 30

Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Lys Pro Asn Asn Gly Leu Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Glu Ile Thr Thr Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 297

<211> 112

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab258 VL

<400> 297

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr

20 25 30

Ala Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys

85 90 95

Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105 110

<210> 298

<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab256轻链

<400> 298

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Thr

20 25 30

Ser Ser Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 45

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Ala Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 299

<211> 222

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab256重链Knob

<400> 299

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

1 5 10 15

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

20 25 30

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

35 40 45

Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

50 55 60

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

65 70 75 80

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

85 90 95

Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

100 105 110

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

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Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Ab256重链Hole

<400> 300

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

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50 55 60

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65 70 75 80

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85 90 95

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100 105 110

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115 120 125

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130 135 140

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165 170 175

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180 185 190

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Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

Lys

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该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
专利发明人：杨艳;斯瑞卡拉·曼迪亚恩;布雷特·罗宾逊;丽达·基梅尔;亚龙·哈达利;蒂莫西·大卫·琼斯;弗朗西斯·约瑟夫·凯尔;罗伯特·乔治·爱德华·霍尔盖特;理查德·韦尔登;
专利申请人：塞尔德克斯医疗公司;

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