用于治疗肺动脉高血压的药物组合物

技术领域

本发明涉及用于治疗和/或预防肺动脉高血压(PAH)的高剂量的马西替坦(INN)，即丙基氨基磺酸[5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-酰胺，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或形态学形式。此外，本发明涉及高剂量的马西替坦在制造用于治疗和/或预防PAH的药物中的用途，以及用于治疗和/或预防PAH的方法，该方法包括向患者施用高剂量的马西替坦。此外，本发明涉及用于治疗和/或预防PAH的剂量方案，并且涉及马西替坦与一种或多种5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、前列环素类似物、前列环素受体激动剂或可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的组合。其中，PAH优选地为轻度或中度PAH。此外，本发明涉及用于治疗PAH的药物组合物，该药物组合物包含高剂量的马西替坦。

背景技术

肺性高血压(PH)在1891年被首次报道，当时猝死患者的尸检显示右心室肥大和肺动脉硬化而无任何明显的病因。肺动脉高血压(PAH)是PH的亚型，并且是一种进行性疾病，其肺血管阻力(PVR)升高是右心室后负荷增加和肥大的根本病因，这最终进行为右心室扩大和衰竭以及过早死亡。根据世界卫生组织(WHO)分类，PH在临床上分为五类：肺动脉高血压(PAH)(第1类)，左心疾病相关的PH(第2类)，由肺疾病和/或缺氧引起的PH(第3类)，慢性血栓栓塞性PH和其他肺动脉阻塞(第4类)，以及具有不清楚和/或多因素机制的PH(第5类)(Roger Hullin,Cardiovascular Medicine(2018),21(7–8):195–199；Simonneau等人,Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonaryhypertension.Eur.Respir.J.(2018),12月13日。pii:1801913.doi:10.1183/13993003.01913-2018.[先于印刷版发表的电子文献(Epub ahead of print)])。

本发明致力于PAH，其血液动力学特征在于平均肺动脉压(PAP)>20mm Hg、肺动脉楔压(PAWP)≤15mm Hg，以及PVR等于或大于(>)3Wood单位、或者>2Wood单位的存在，所有这些均在休息时测量。

具体地，本发明致力于PAH，其血液动力学特征在于平均肺动脉压(PAP)≥25mmHg、肺动脉楔压(PAWP)≤15mm Hg，以及PVR等于或大于(>)3Wood单位、或者>2Wood单位的存在，所有这些均在休息时测量。

PAH的病理生理学以介导血管收缩的分子(例如内皮素或血栓素)和/或介导血管舒张的分子(例如前列环素和一氧化氮)之间的失衡为特征。此外，这些分子的促丝裂效应以及肺循环中的特定病理形态学变化参与疾病进展。

目前被批准用于特异性治疗PAH的可用化合物分为三个不同的类别：a)内皮素受体拮抗剂，b)5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5is)和可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，以及c)干扰前列环素途径的分子。这些化合物与一般措施的联合治疗已经使首次诊断特发性PAH后的3年存活率从二十世纪八十年代的48％提高到最近二十年的74％，如REVEAL登记所示(Benza等人,An evaluation of long-term survival from time of diagnosis in pulmonaryarterial hypertension from the REVEAL Registry.CHEST(2012),142(2),448–456；以及CHEST(2012),141(2):354–362)。

发明内容

本发明的目的在于提供用于肺动脉高血压(PAH)的药物和/或治疗方案。具体地，本发明的目的在于提供用于治疗轻度或中度PAH的药物和/或治疗方案。本发明的另一个目的在于提供用于PAH的联合药物和/或治疗。

附图说明

图1是剂量响应曲线，其示出了血红蛋白(HGB)随施用给人的马西替坦剂量的变化。

具体实施方式

本发明人已经认识到，尽管担心临床上相关的血红蛋白降低、血压降低和/或水肿或液体潴留增加，但是用高剂量的马西替坦治疗PAH患者可以是安全且有效的。具体地，可以减缓疾病的进展，或甚至改善疾病状态。

在本发明中，马西替坦被定义为丙基氨基磺酸[5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-酰胺，即式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或形态学形式。

马西替坦是内皮素受体拮抗剂(ERA)，其充当两种内皮素(ET)受体亚型ET

先前已经报道了马西替坦在大鼠中的最大或接近最大效应为10mg/kg(欧洲药品管理局，欧洲公共评估马西替坦报告，程序号EMEA/H/C/002697/0000(2013)，第20页(“EMA评估报告”)(European Medicines Agency,European Public Assessment Report forOpsumit,Procedure No EMEA/H/C/002697/0000(2013)at 20(“EMA AssessmentReport”)))。先前也已报道，马西替坦在大鼠中的最大有效剂量为30mg/kg(同前；例如Iglarz等人,Comparison of Pharmacological Activity of Macitentan and Bosentanin Preclinical Models of Systemic and Pulmonary Hypertension.Life Sci.(2014),118,333-339；还可参见Kunita-Takanezawa等人,Novel Dual Endothelin ReceptorAntagonist Macitentan Reverses Severe Pulmonary Arterial Hypertension inRats.J.Cardiovasc.Pharmacol.(2014),64(5),473-480)。

在健康人受试者中评价1mg、3mg、10mg和30mg剂量的马西替坦的多递增剂量研究中，血浆ET-1浓度在稳态下示出剂量依赖性增加，其中超过10mg口服剂量并无进一步增加，表明在该剂量下阻断(同前，第40页)。评价者得出结论，10mg剂量似乎接近药理学效应的平台(同前，第48页)。欧洲药品管理局和美国食品药品管理局(U.S.Food and DrugAdministration)已经批准了用于治疗肺动脉高血压患者的马西替坦的日口服剂量为10mg(EMA，马西替坦产品特性概要(2019年10月29日)，第2页；FDA，马西替坦处方信息(2019年4月)，第1页(EMA,Summary of Product Characteristics for Opsumit(Oct.29,2019)at2；FDA,Prescribing Information for Opsumit(April 2019)at 1))。

在下文中，将解释本发明的几个方面。

(a)本发明的一个方面涉及用于治疗和/或预防人肺动脉高血压(PAH)的马西替坦，其中马西替坦的剂量为大于20mg/天至等于或小于300mg/天，例如大于20mg/天至小于250mg/天。优选地，剂量为25mg至200mg。

根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。

在本发明中，PAH被定义为人肺动脉高血压。

本发明致力于PAH，其血液动力学特征在于平均肺动脉压(PAP)>20mm Hg、肺动脉楔压(PAWP)≤15mm Hg，以及PVR等于或大于(>)3Wood单位、或者>2Wood单位的存在，所有这些均在休息时测量。除了以上血液动力学特征之外，PAH的临床特征还在于不存在明显的左侧心脏病、严重肺疾病或已知的慢性血栓栓塞性疾病。

具体地，本发明致力于PAH，其通过右心导管插入术在血液动力学上表征为：

·平均肺动脉压(mPAP)≥25mm Hg

·肺闭塞楔压(PAWP)≤15mm Hg

·肺血管阻力等于或大于(>)3Wood单位，或者>2Wood单位。

除了以上血液动力学特征之外，PAH的临床特征还在于不存在明显的左侧心脏病、严重肺疾病或已知的慢性血栓栓塞性疾病。

如上所述，马西替坦目前以10mg口服剂量每天施用一次。然而，在本发明的情况下，建议施用高剂量的马西替坦，从而改善疾病状态，防止疾病恶化的发生，改善或稳定化WHO功能级别并且改善长期存活和/或降低住院率。有利的是，如果例如与波生坦相比，则对肝功能具有较小乃至没有副作用，并且没有肝毒性或肝毒性可忽略。

另外的优点是血红蛋白没有进一步的临床相关降低，血压没有进一步的临床相关降低，和/或水肿/液体潴留没有进一步的临床相关增加。

(b)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)的用于治疗和/或预防肺动脉高血压(PAH)的马西替坦，其中PAH为轻度或中度PAH，

优选地中度PAH。

令人惊奇地，已发现在轻度和中度PAH中，疾病状态可得到改善或稳定；具体地，WHO功能级别可在轻度和中度患者中得到改善。如用6分钟内的步行测试所测量的功能能力也可得到改善。

术语“轻度PAH”大致等同于WHO功能级别I和II。

术语“中度PAH”大致等同于WHO功能级别III。

与此相反，WHO功能级别IV等同于严重的PAH。

WHO功能级别(WHO FC)通常是已知的，并且如下定义：

对轻度PAH的更详细评估如下测定：

(d轻度)：满足以下判据中的至少3项：

-WHO FC I或II；

-六分钟内的步行距离(6MWD)>440m；

-B型钠尿肽(BNP)<50ng/L或N末端B型钠尿肽前体(NT-proBNP)<300ng/L；或RAP<8mmg HG；

-CI≥2.5L/min/m

-并且不满足任何(d重度)判据。

对重度PAH的更详细评估如下测定：

(d重度)：满足以下特征中的至少两项，包括CI或SvO

-WHO FC IV；

-6MWD<165米；

-BNP>300ng/L或NT-proBNP>1400ng/L；或RAP>14mmg HG

-CI<2.0L/min/m

对中度PAH的更详细评估如下测定：

(d中度)前述(d轻度)判据和(d重度)判据的评估既不允许将患者的PAH分类为轻度PAH，也不允许将患者的PAH分类为重度PAH。

优选地，将测定NT-proBNP的浓度而非BNP的浓度，并且根据前述更详细的评估定义而被用来决定患者是否具有轻度、中度或重度PAH。

如下测量BNP：收集血浆样本并冷冻装运(-20℃或更低)在塑料EDTA管中，并用免疫化学发光测定法(ICMA)进行分析。该ICMA测定的原理如下：

·使用具有以下3种工作液/悬浮液的市售试剂盒(

οS1a：小鼠单克隆抗人BNP抗体包被的顺磁性颗粒，悬浮在TRIS缓冲盐水溶液(150mM NaCl，50mM Tris-HCl，pH 7.6水溶液)中，该缓冲盐水溶液含有牛血清白蛋白(BSA)、0.1％ProClin

οS1b：经纯化小鼠和山羊IgG，溶于Tris缓冲盐水溶液(150mM NaCl，50mM Tris-HCl，pH 7.6水溶液)中，该缓冲盐水溶液含有牛血清白蛋白(BSA)、0.1％ProClin

οS1c：小鼠单克隆抗人BNP抗体-碱性磷酸酶牛缀合物，溶于PBS缓冲盐水溶液(pH7.4；137mmol/L NaCl、2.7mmol/L KCl、10mmol/L Na

·从患者收集血样(500μL)并且置于含有作为抗凝剂的K

·将悬浮液S1a和溶液S1c置于反应容器中并向其中添加55μL血样。

·在反应容器中温育后，利用磁场来保持结合至固相的材料，并使用溶液S1b洗去未结合的材料。

·然后，将化学发光底物

·为确保ICMA测定结果的准确性，光度计应当定期用市售参考溶液进行校准。

NT-proBNP如下测量：收集血清或血浆样本并且在环境温度下装运(如果在收集的3天内)或离心后在红顶管中冷冻，并用电化学发光免疫测定法(ECLIA)进行分析。该ECLIA测定的原理如下：

·使用具有以下3种工作液/悬浮液的市售试剂盒：

οS1：包含防腐剂的链霉抗生物素蛋白包被的微粒(0.72mg/mL)的悬浮液(6.5mL)；

οS2：抗-NT-proBNP-Ab-生物素的溶液(9mL)，包含生物素酰化单克隆抗-NT-proBNP抗体(小鼠)(1.1μg/mL)、磷酸盐缓冲液40mmol/L pH 5.8和防腐剂；以及

οS3：抗-NT-proBNP-Ab-Ru(bpy)的溶液(9mL)，包含用三(2,2'-联吡啶)钌(II)复合物(Ru(bpy))标记的单克隆NT-proBNP-特异性抗体(1.1μg/mL)、磷酸盐缓冲液40mmol/LpH 5.8和防腐剂。

·首先，将样本(15μL)与溶液S2和S3一起温育；生物素酰化单克隆NT-proBNP-特异性抗体和用钌复合物标记的单克隆NT-proBNP-特异性抗体形成夹心复合物。

·然后进行第二次温育，由此在添加悬浮液S1之后，复合物经由生物素和链霉抗生物素蛋白的相互作用而结合至固相。

·将反应混合物抽吸到测量池中，其中微粒被磁性捕获到电极的表面上。未结合的物质然后被移除。向电极施加电压然后诱导化学发光发射，其通过光电倍增管测量。

·使用市售参考溶液基于校准曲线来确定结果。

CI如下测量：CI反映通过心脏的血流量(升/分钟)，其被称为心输出量(CO)，标准化为患者的体表面积(BSA)；CI因此以升/分钟/米

BSA＝√[(身高cm×体重kg)/3600]

计算CI。

RAP如下测量：RAP(有时称为mRAP，即平均RAP)也在如上文对测量CI所概述的RHC规程期间测量。在导管的末端处存在压力传感器，该导管被插入静脉中而使其进入心脏的右侧中。传感器测量当导管末端在右心房中时的压力，并且该测量的压力是RAP。这是单次测量。

SvO

为了更详细的评估，可以根据基于评估早期和长期PAH疾病管理的登记(Registryto Evaluate Early and Long-term PAH Diseases Management)(REVEAL登记)的算法来定义轻度和中度PAH。算法可被描述为包括以下步骤：

(i)确定患者的WHO组I亚类并且指定

APAH-CTD(结缔组织疾病相关的PAH)为+1评分，

APAH-PoPH(肺门肺动脉高血压相关的PAH)为+2评分，

FPAH(家族性PAH，其目前称为遗传性PAH)为+2评分；

PAH的任何其他亚类为0评分；

(ii)确定人口统计学和并存病并且指定

肾功能不全为+1评分，

男性年龄>60岁为+2评分，

其他患者为0评分；

(iii)确定WHO功能级别并且指定

WHO FC I为-2评分

WHO FC II为0评分

WHO FG III为+1评分

WHO FG IV为+2评分

(iv)确定生命体征并且指定

SBP(收缩期体循环血压)<110mmHg为+1评分，

HR(心率)>92BPM(每分钟心跳次数)为+1评分，

任何其他情况为0评分；

(v)确定6分钟内的步行距离并且指定

≥440米为-1评分，

<165米为+1评分，

任何其他情况为0评分；

(vi)确定BNP(脑钠肽)并且指定

BNP<50pg/mL为-2评分，

BNP>180pg/mL为+1评分，

50pg/mL至180pg/mL的BNP为0评分；

(vii)确定超声心动图并且指定

心包积液为+1评分，

任何其他情况为0评分；

(viii)肺功能测试并且指定

％预测DLCO≥80％(肺一氧化碳弥散量)为-1评分，

％预测DLCO≤32％为+1评分，

介于32％和80％之间的％预测DLCO为0评分；

(ix)右心导管插入术并且指定

1年内RAP(平均右动脉压)>20mm Hg为+1评分，

PVR(肺血管阻力)>32Wood单位为+2评分，

任何其他情况为0评分；

(x)汇总步骤(i)至(ix)中获得的评分，并加上数字6；

(xi)将轻度PAH指定为1至7的评分，并且

将中度PAH指定为8或9的评分。

在上述算法中，“+”意指相加，“-”意指相减。

Wood单位是利用压力增量来测量肺血管阻力(PVR)的简化系统的量度。PVR的测量通过从平均肺动脉压减去肺动脉楔压并除以心输出量(以升/分钟计)来进行。

因此，轻度PAH与1-7的评分相关，并且中度PAH与8或9的评分相关。

对于进一步定义，明确地指出了ESC/ERS Guidelines,European Heart Journal(2016),37,67–119。

已经报道了在约6％至10％的患有PAH的患者中的PAH的遗传性传递；在50％至90％的这些个体中，已经鉴定出BMPR2(2型骨形态发生蛋白受体)的突变。家族性肺动脉高血压(FPAH)中的BMPR2突变的特征在于遗传早现和不完全外显。FPAH也称为HPAH(遗传性PAH)。该表型并非在所有世代中都有表达，但当表达时发生在较早的年龄，并且与更严重和快速的进行性疾病相关。已经鉴定出许多其他基因突变与家族性(可遗传)PAH相关，但这些比BMPR2突变要少见得多(Morrell等人,Eur.Respir.J.(2018),12月13日。pii:1801899.doi:10.1183/13993003.01899-2018.[先于印刷版发表的电子文献(Epub aheadof print)])。

在本发明中，APAH-CTD(结缔组织疾病相关的PAH)的特征在于还患有自身免疫疾病(也称为结缔组织疾病)的人中的PAH。与PAH相关的最常见的结缔组织疾病是硬皮病(全身性硬皮病)、狼疮(系统性红斑狼疮/SLE)、混合性结缔组织疾病和舍格伦病。

在本发明中，APAH-PoPH(肺门肺动脉高血压相关的PAH)的特征在于与门静脉高血压相关的PAH。门静脉高血压被定义为门静脉中增加的压力，如由门静脉与肝静脉之间的压力梯度增加超过5mm Hg所证实(如果压力梯度≥10mm Hg，则其变得在临床上显著)。门静脉将血液从胃肠系统运载到肝脏。尽管这在导致门静脉高血压的晚期肝病的存在下发生得更频繁，但只要存在门静脉高血压，就可能在不存在肝病的情况下发生肺门肺动脉高血压。

门静脉高血压相关的PAH通常称为PoPH。该实体不应与以肺血管舒张异常和低氧血为特征的肝肺综合征混淆。然而，两种情况之间可能发生重叠。如该术语所暗示，PoPH与如上所定义的门静脉高血压的存在相关，不一定与肝病的存在相关。然而，由于肝硬化肝病到目前为止是门静脉高血压的最常见病因，在患有硬化症的患者中最常遇到PoPH。

需要包括右心导管插入术(RHC)的完整诊断检查来评估疾病严重程度、血液动力学特征和PH的其他潜在病因，包括肺病、LHD或慢性血栓栓塞性疾病(ESC/ERS Guidelines,European Heart Journal(2016),37,67–119)。

在本发明中，肾功能不全的特征在于肾小球滤过率(GFR)低于90ml/min/1.73m

GFR＝175×SCr

根据以上公式获得的GFR以mL/min每1.73m

心包积液是心脏周围流体的集合。通常，应当存在非常薄的通常对正常眼睛不可见的流体层，其充当润滑剂以防止心脏与心包膜(包围并保护心脏的纤维蛋白层)之间的摩擦。在晚期PH(以及许多其他疾病)的情况下，该流体聚集并在心脏周围形成集合，该集合被定义为心包积液。此类积液的存在预示着预后不良，因为它表示晚期PH和右心功能不全/衰竭。

DLCO经由肺功能测试来测量。这些测试如Graham等人,2017 ERS/ATS standardsfor single-breath carbon monoxide uptake in the lung,Eur.Respir.J.(2017),49,1600016所述执行。

RHC是侵入式(通常为门诊)规程，其涉及将导管插入穿过中心静脉，并且然后使其穿过右侧心室到达肺动脉。不同的测量在该规程期间进行，包括压力和血流量(称为心输出量)。

(c)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)或(b)的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量为60mg/天至90mg/天。优选地，剂量为65mg/天至85mg/天，更优选地剂量为70mg/天至80mg/天，并且最优选地剂量为75mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为60mg/天至85mg/天、60mg/天至80mg/天或60mg/天至75mg/天。本发明还公开了65mg/天至90mg/天或65mg/天至75mg/天的剂量。另外优选的范围为72mg/天至78mg/天。根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。

在优选的方面，这些剂量涉及用于治疗和/或预防轻度或中度PAH，优选地中度PAH的马西替坦。

(d)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)或(b)的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量为25mg/天至50mg/天。优选地，剂量为30mg/天至45mg/天，更优选地35mg/天至40mg/天，并且最优选地37.5mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为25mg/天至45mg/天或25mg/天至40mg/天。本发明还公开了30mg/天至50mg/天或30mg/天至40mg/天的剂量。另外优选的范围为36mg/天至39mg/天。根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。

在优选的方面，这些剂量涉及用于治疗和/或预防轻度或中度PAH，优选地中度PAH的马西替坦。

(e)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)或(b)的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量为110mg/天至200mg/天。优选地，剂量为125mg/天至175mg/天，更优选地140mg/天至160mg/天，并且最优选地150mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为110mg/天至175mg/天、110mg/天至160mg/天或110mg/天至150mg/天。本发明还公开了125mg/天至160mg/天或140mg/天至175mg/天的剂量。另外优选的范围为145mg/天至155mg/天。根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。

在优选的方面，这些剂量涉及用于治疗和/或预防轻度或中度PAH，优选地中度PAH的马西替坦。

(f)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)或(b)的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量为60mg至90mg/天两次。优选地，剂量为65mg至85mg/天两次，更优选地70mg至80mg/天两次，并且最优选地75mg/天两次。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为60mg至85mg/天两次、60mg至80mg/天两次或60mg至75mg/天两次。本发明还公开了65mg至90mg/天两次或65mg至75mg/天两次的剂量。另外优选的范围为72mg至78mg/天两次。

在优选的方面，这些剂量涉及用于治疗和/或预防轻度或中度PAH，优选地中度PAH的马西替坦。

(g)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)或(b)的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量为25mg至50mg/天两次，优选地30mg至45mg/天两次，更优选地35mg至40mg/天两次，并且最优选地37.5mg/天两次。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为25mg至45mg/天两次或25mg至40mg/天两次。本发明还公开了30mg至50mg/天两次或30mg至40mg/天两次的剂量。另外优选的范围为36mg至39mg/天两次。

在优选的方面，这些剂量涉及用于治疗和/或预防轻度或中度PAH，优选地中度PAH的马西替坦。

(h)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)或(b)的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量从10mg/天递增，之后是25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天，并且任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天。其中“之后是25mg/天至50mg/天”意指优选地，剂量为30mg/天至45mg/天，更优选地35mg/天至40mg/天，并且最优选地37.5mg/天。应当理解，所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为25mg/天至45mg/天或25mg/天至40mg/天。本发明还公开了30mg/天至50mg/天或30mg/天至40mg/天的剂量。另外优选的范围为36mg/天至39mg/天。应当理解，在任何递增到较高剂量后，在不能耐受较高剂量的情况下，可以恢复到较低剂量。

此外，短语“任选地之后是60mg/天至90mg/天”意指优选地，剂量为65mg/天至85mg/天，更优选地剂量为70mg/天至80mg/天，并且最优选地剂量为75mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为60mg/天至85mg/天、60mg/天至80mg/天或60mg/天至75mg/天。本发明还公开了65mg/天至90mg/天或65mg/天至75mg/天的剂量。另外优选的范围为72mg/天至78mg/天。应当理解，在任何递增到较高剂量后，在不能耐受较高剂量的情况下，可以恢复到较低剂量。

根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。

目前，用于治疗PAH的马西替坦的剂量为10mg/天。获得该剂量的患者可接受即时剂量递增至37.5mg/天，任选地之后是75mg/天。

本发明的另一个方面涉及根据方面(a)或(b)的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量从10mg/天递增，之后是25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天，任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天，任选地之后是110mg/天至200mg/天，优选地150mg/天。

短语“任选地之后是110mg/天至200mg/天”意指优选地，剂量为125mg/天至175mg/天，更优选地140mg/天至160mg/天，并且最优选地150mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为110mg/天至175mg/天、110mg/天至160mg/天或110mg/天至150mg/天。本发明还公开了125mg/天至160mg/天或140mg/天至175mg/天的剂量。另外优选的范围为145mg/天至155mg/天。根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。

在优选的方面，这些剂量涉及用于治疗和/或预防轻度或中度PAH，优选地中度PAH的马西替坦。

(i)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)或(b)的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量从10mg/天递增，之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次。

短语“任选地之后是60mg/天至90mg/天”意指优选地，剂量为65mg/天至85mg/天，更优选地剂量为70mg/天至80mg/天，并且最优选地剂量为75mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为60mg/天至85mg/天、60mg/天至80mg/天或60mg/天至75mg/天。本发明还公开了65mg/天至90mg/天或65mg/天至75mg/天的剂量。另外优选的范围为72mg/天至78mg/天。应当理解，在任何递增到较高剂量后，在不能耐受较高剂量的情况下，可以恢复到较低剂量。

根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。

本发明的另一个方面涉及根据方面(a)或(b)的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量从10mg/天递增，之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次，任选地之后是110mg/天至200mg/天，优选地150mg/天。

短语“任选地之后是110mg/天至200mg/天”意指优选地，剂量为125mg/天至175mg/天，更优选地140mg/天至160mg/天，并且最优选地150mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为110mg/天至175mg/天、110mg/天至160mg/天或110mg/天至150mg/天。本发明还公开了125mg/天至160mg/天或140mg/天至175mg/天的剂量。另外优选的范围为145mg/天至155mg/天。根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。

目前，用于治疗PAH的马西替坦的剂量为10mg/天。获得该剂量的患者可接受即时剂量递增至75mg/天或150mg/天。

在优选的方面，这些剂量涉及用于治疗和/或预防轻度或中度PAH，优选地中度PAH的马西替坦。

(j)本发明的另一个方面涉及根据方面(h)的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量的递增是从10mg/天一次，优选地15天至45天；之后是25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天一次，优选地15天至45天；并且任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次。应当理解，在任何递增到较高剂量后，在不能耐受较高剂量的情况下，可以恢复到较低剂量。

其中，术语“15天至45天”意指优选地20天至40天，更优选地21天至35天，并且最优选地28天至30天，即约一个月。

此外，短语“之后是25mg/天至50mg/天”意指优选地，剂量为30mg/天至45mg/天，更优选地35mg/天至40mg/天，并且最优选地37.5mg/天。应当理解，所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为25mg/天至45mg/天或25mg/天至40mg/天。本发明还公开了30mg/天至50mg/天或30mg/天至40mg/天的剂量。另外优选的范围为36mg/天至39mg/天。

此外，短语“之后是60mg/天至90mg/天”意指优选地，剂量为65mg/天至85mg/天，更优选地剂量为70mg/天至80mg/天，并且最优选地剂量为75mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为60mg/天至85mg/天、60mg/天至80mg/天或60mg/天至75mg/天。本发明还公开了65mg/天至90mg/天或65mg/天至75mg/天的剂量。另外优选的范围为72mg/天至78mg/天，或36mg至39mg/天两次。

根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。

本发明的另一个方面涉及根据方面(h)的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量的递增是从10mg/天一次，优选地15天至45天；之后是25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天一次，优选地15天至45天；任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次，优选地15天至45天；任选地之后是110mg/天至200mg/天，优选地150mg/天。

短语“任选地之后是110mg/天至200mg/天”意指优选地，剂量为125mg/天至175mg/天，更优选地140mg/天至160mg/天，并且最优选地150mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为110mg/天至175mg/天、110mg/天至160mg/天或110mg/天至150mg/天。本发明还公开了125mg/天至160mg/天或140mg/天至175mg/天的剂量。另外优选的范围为145mg/天至155mg/天。根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。

在优选的方面，这些剂量涉及用于治疗和/或预防轻度或中度PAH，优选地中度PAH的马西替坦。

(k)本发明的另一个方面涉及根据方面(i)的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量的递增是从10mg/天一次，优选地15天至45天；之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次。

其中，术语“15天至45天”意指优选地20天至40天，更优选地21天至35天，并且最优选地28天至30天，即约一个月。

短语“之后是60mg/天至90mg/天”意指优选地，剂量为65mg/天至85mg/天，更优选地剂量为70mg/天至80mg/天，并且最优选地剂量为75mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为60mg/天至85mg/天、60mg/天至80mg/天或60mg/天至75mg/天。本发明还公开了65mg/天至90mg/天或65mg/天至75mg/天的剂量。另外优选的范围为72mg/天至78mg/天，或36mg至39mg/天两次。

本发明的另一个方面涉及根据(i)的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量的递增是从10mg/天一次，优选地15天至45天；之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次，优选地15天至45天；任选地之后是110mg/天至200mg/天，优选地150mg/天。短语“任选地之后是110mg/天至200mg/天”意指优选地，剂量为125mg/天至175mg/天，更优选地140mg/天至160mg/天，并且最优选地150mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为110mg/天至175mg/天、110mg/天至160mg/天或110mg/天至150mg/天。本发明还公开了125mg/天至160mg/天或140mg/天至175mg/天的剂量。另外优选的范围为145mg/天至155mg/天。

根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。

在优选的方面，这些剂量涉及用于治疗和/或预防轻度或中度PAH，优选地中度PAH的马西替坦。

(l)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)至(d)中任一项的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量递增至25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天；优选地15天至45天；任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天；前提条件是患者已经用内皮素受体拮抗剂治疗，该内皮素受体拮抗剂优选地选自波生坦和安贝生坦。应当理解，在任何递增到较高剂量后，在不能耐受较高剂量的情况下，可以恢复到较低剂量。

其中，术语“15天至45天”意指优选地20天至40天，更优选地21天至35天，并且最优选地28天至30天，即约一个月。

此外，短语“之后是25mg/天至50mg/天”意指优选地，剂量为30mg/天至45mg/天，更优选地35mg/天至40mg/天，并且最优选地37.5mg/天。应当理解，所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为25mg/天至45mg/天或25mg/天至40mg/天。本发明还公开了30mg/天至50mg/天或30mg/天至40mg/天的剂量。另外优选的范围为36mg/天至39mg/天。

此外，短语“之后是60mg/天至90mg/天”意指优选地，剂量为65mg/天至85mg/天，更优选地剂量为70mg/天至80mg/天，并且最优选地剂量为75mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为60mg/天至85mg/天、60mg/天至80mg/天或60mg/天至75mg/天。本发明还公开了65mg/天至90mg/天或65mg/天至75mg/天的剂量。另外优选的范围为72mg/天至78mg/天，或36mg至39mg/天两次。

应当理解任选地，马西替坦的剂量可进一步从110mg/天升高至200mg/天。由此，剂量如在方面(i)、(j)或(k)中那样递增。

根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。

在优选的方面，这些剂量涉及用于治疗和/或预防轻度或中度PAH，优选地中度PAH的马西替坦。

(m)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)至(c)中任一项的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦的剂量为60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天；前提条件是患者已经用内皮素受体拮抗剂治疗，该内皮素受体拮抗剂优选地选自波生坦和安贝生坦。

短语“60mg/天至90mg/天”意指优选地，剂量为65mg/天至85mg/天，更优选地剂量为70mg/天至80mg/天，并且最优选地剂量为75mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为60mg/天至85mg/天、60mg/天至80mg/天或60mg/天至75mg/天。本发明还公开了65mg/天至90mg/天或65mg/天至75mg/天的剂量。另外优选的范围为72mg/天至78mg/天，或36mg至39mg/天两次。

应当理解任选地，马西替坦的剂量可进一步从110mg/天升高至200mg/天。由此，剂量如在方面(i)、(j)或(k)中那样递增。

根据更优选的方面，这些剂量每天施用一次。

在优选的方面，这些剂量涉及用于治疗和/或预防轻度或中度PAH，优选地中度PAH的马西替坦。

(n)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)至(m)中任一项的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦与PDE5抑制剂和/或前列环素类似物、和/或前列环素受体激动剂和/或可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂组合。

环鸟苷单磷酸(cGMP)降解酶磷酸二酯酶5型的抑制导致了在表达该酶的部位处通过NO/cGMP途径的血管舒张。因为肺脉管系统含有大量的5型磷酸二酯酶，所以已经在PAH中研究了5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5is)的潜在临床有益效果。此外，PDE5is发挥抗增殖效应(ESC/ERS Guidelines；European Heart Journal(2016),37,67-119)。

前列环素主要由内皮细胞产生，并且诱导所有血管床的有效血管舒张。该化合物是血小板聚集的最有效的内源性抑制剂，并且还似乎具有细胞保护和抗增殖活性两者。在患有PAH的患者中已示出前列环素代谢途径的失调，如由肺动脉中的前列环素合酶表达和前列环素尿代谢物的减少来评估。前列环素在患有PAH的患者中的临床应用已经通过合成具有不同药代动力学特性但具有定性类似的药效动力学效应的稳定类似物得以扩展(ESC/ERS Guidelines；European Heart Journal(2016),37,67–119)。

到目前为止，尚未观察到马西替坦及其活性代谢物ACT-132577的药物-药物相互作用。

例如，马西替坦10mg/天o.d.并未示出对1mg罗苏伐他汀的药代动力学的任何影响，这表明BCRP转运蛋白没有被抑制。BCRP是位于肠、肝小管膜和肾中的外排泵，并且暴露于肝脏和肾中的细胞内药物浓度。

马西替坦和ACT-132577分别以1.1μM至1.2μM以及7.2μM至8.7μM的EC

基于PK子研究并假设剂量线性，预期PAH患者中75mg/天剂量的马西替坦和ACT-132577的预测血浆峰浓度分别为约5μM和14μM。考虑到高程度的蛋白质结合，对于马西替坦和ACT-132577，预期游离血浆浓度分别在0.02μM至0.07μM的范围内。这些未结合的马西替坦和ACT-132577浓度不可能导致肝脏或肾中BCRP的任何抑制或者肝脏中CYP3A4酶的诱导。

因此，马西替坦的剂量在方面(n)中可为60mg/天至90mg/天。优选地，剂量为65mg/天至85mg/天，更优选地剂量为70mg/天至80mg/天，并且最优选地剂量为75mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为60mg/天至85mg/天、60mg/天至80mg/天或60mg/天至75mg/天。本发明还公开了65mg/天至90mg/天或65mg/天至75mg/天的剂量。另外优选的剂量范围为72mg/天至78mg/天。

此外，马西替坦的剂量可从10mg/天递增，之后是25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天，之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天，任选地之后是100mg/天至200mg/天，优选地150mg/天。

在优选的方面，这些组合涉及用于治疗和/或预防轻度或中度PAH，优选地中度PAH的马西替坦。

(o)本发明的另一个方面涉及根据方面(n)的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中PDE5抑制剂选自西地那非、他达拉非、伐地那非和乌地那非；前列环素类似物选自依前列醇、曲前列环素、伊洛前列素和贝前列素；前列环素受体激动剂选自赛乐西帕和雷利帕格；并且可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂选自利奥西呱和维利西呱。

其中，马西替坦具有根据方面(a)至(l)和(n)中任一项的剂量或剂量方案。在优选的方面，这些剂量涉及用于治疗和/或预防轻度或中度PAH的马西替坦。

在优选的方面，这些组合涉及用于治疗和/或预防轻度或中度PAH，优选地中度PAH的马西替坦。

(p)本发明的另一个方面涉及根据方面(n)或(o)的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中马西替坦与他达拉非和/或赛乐西帕或雷利帕格组合。优选地，马西替坦与他达拉非和/或赛乐西帕组合。

其中，马西替坦具有根据方面(a)至(k)和(n)中任一项的剂量或剂量方案。在优选的方面，这些剂量涉及用于治疗和/或预防轻度或中度PAH的马西替坦。

在优选的方面，这些组合涉及用于治疗和/或预防轻度或中度PAH，优选地中度PAH的马西替坦。

(q)本发明的另一个方面涉及根据方面(p)的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中如果适用，他达拉非的剂量为20mg/天至40mg/天，优选地40mg/天；如果适用，赛乐西帕的剂量为0.2mg至1.6mg/天两次；并且如果适用，雷利帕格的剂量为0.05mg/天至1.45mg/天。

其中，马西替坦具有根据方面(a)至(k)和(n)中任一项的剂量或剂量方案。在优选的方面，这些剂量涉及用于治疗和/或预防轻度或中度PAH的马西替坦。

在优选的方面，这些组合涉及用于治疗和/或预防轻度或中度PAH，优选地中度PAH的马西替坦。

(r)本发明的另一个方面涉及用于治疗PAH的药物组合物，该药物组合物包含马西替坦和至少药学上可接受的赋形剂，所含的马西替坦的量为大于20mg至等于或小于300mg，例如大于20mg至小于250mg，优选地37.5mg、75mg或150mg，更优选地37.5mg或75mg，最优选地75mg。

应当理解，马西替坦可具有根据方面(a)至(e)的日剂量中任一项的剂量。

在优选的方面，药物组合物用于治疗和/或预防轻度或中度PAH。

(s)本发明的另一个方面涉及根据方面(r)的药物组合物，该药物组合物包含

i)基于药物组合物的总重量计10重量％至50重量％的总量的马西替坦，

ii)基于药物组合物的总重量计10重量％至85重量％的总量的填料，该填料由乳糖一水合物与微晶纤维素组成，

iii)基于药物组合物的总重量计1重量％至10重量％的总量的崩解剂，该崩解剂由羧甲淀粉钠或羧甲淀粉钠与聚乙烯吡咯烷酮的组合组成，

iv)基于药物组合物的总重量计0.1重量％至1重量％的总量的表面活性剂，该表面活性剂由聚山梨酸酯组成，

v)基于药物组合物的总重量计0.05重量％至5重量％的总量的润滑剂，该润滑剂由硬脂酸镁组成。

(t)本发明的另一个方面涉及根据方面(r)或(s)的药物组合物，该药物组合物为胶囊或片剂的形式(特别是片剂的形式，尤其是含有75mg马西替坦的片剂)。

(u)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)至(q)中任一项的用于治疗和/或预防PAH的马西替坦，其中治疗和/或预防意指降低PAH的发病率和/或死亡率风险。也就是说，本发明的该方面涉及用于降低PAH的发病率和/或死亡率风险的马西替坦，其中马西替坦以根据方面(a)至(q)中任一项的方式使用。

PAH的发病率和/或死亡率风险的降低可被评价为复合发病率/死亡率风险的降低，例如，通过EOT(治疗结束)后直至7天的第一临床恶化的时间，被定义为从基线到第一次以下事件(主要终点)的时间：

·死亡(全死因死亡率)；

·肺性高血压相关的住院治疗(包括对于PAH恶化、房间隔造口术、具有或不具有心脏移植情况下的肺移植、或胃肠外前列环素的开始)；

·PAH恶化，导致胃肠外前列腺素类疗法的开始；

·肺性高血压相关的疾病进展，被定义为：

·对于处于基线的功能级别II和III患者(必须满足两个判据)：

·6分钟内的步行距离(6MWD)相对于基线减少超过15％，这通过彼此在2周内独立的天数进行的两个6MWD测试来证实；

·附加PAH疗法的开始或WHO功能等级恶化；

·对于处于基线的功能级别IV患者(必须满足两个判据)：

·6MWD相对于基线减少超过15％，这通过彼此在2周内独立的天数进行的两个6MWD测试来证实；

·附加PAH疗法的开始。

另选地，可以单独评价PAH的发病率和/或死亡率风险的降低。

以上评价可以例如通过以下计划表来进行：

i)10mg/天的马西替坦剂量的导入期(例如4周)；

ii)37.5mg/天的马西替坦剂量的滴定期(例如4周)；

iii)75mg/天的马西替坦剂量的维持期。

以上评价可例如通过双盲测试来进行，其中对照组在滴定期和维持期接受10mg/天的马西替坦剂量。

为了降低PAH的发病率和/或死亡率风险，马西替坦的剂量可为60mg/天至90mg/天。优选地，剂量为65mg/天至85mg/天，更优选地剂量为70mg/天至80mg/天，并且最优选地剂量为75mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即剂量也可为60mg/天至85mg/天、60mg/天至80mg/天或60mg/天至75mg/天。本发明还公开了65mg/天至90mg/天或65mg/天至75mg/天的剂量。另外优选的剂量范围为72mg/天至78mg/天。

此外，马西替坦的剂量可从10mg/天递增，之后是25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天，之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天，任选地之后是100mg/天至200mg/天，优选地150mg/天。

应当理解，所有公开的方面均应视为也以用来制造用于根据方面(a)至(q)和(u)中任一项的用途的药物的马西替坦的形式进行公开：

(a’)本发明的一个方面涉及用于制造用于治疗和/或预防人肺动脉高血压(PAH)的药物的马西替坦，其中马西替坦的剂量为大于20mg/天至等于或小于300mg/天，例如大于20mg/天至小于250mg/天。应当理解，方面(a)的公开内容类似地适用。

(b’)本发明的另一个方面涉及根据方面(a’)的用于制造用于治疗和/或预防肺动脉高血压(PAH)的药物的马西替坦，其中PAH为轻度或中度PAH，优选地中度PAH。应当理解，方面(b)的公开内容类似地适用。

(c’)本发明的另一个方面涉及根据方面(a’)或(b’)的用于制造用于治疗和/或预防PAH的药物的马西替坦，其中马西替坦的剂量为60mg/天至90mg/天，优选地65mg/天至85mg/天，更优选地70mg/天至80mg/天，并且最优选地75mg/天。应当理解，方面(c)的公开内容类似地适用。

(d’)本发明的另一个方面涉及根据方面(a’)或(b’)的用于制造用于治疗和/或预防PAH的药物的马西替坦，其中马西替坦的剂量为25mg/天至50mg/天，优选地30mg/天至45mg/天，更优选地35mg/天至40mg/天，并且最优选地37.5mg/天。应当理解，方面(d)的公开内容类似地适用。

(e’)本发明的另一个方面涉及根据方面(a’)或(b’)的用于制造用于治疗和/或预防PAH的药物的马西替坦，其中马西替坦的剂量为110mg/天至200mg/天，优选地125mg/天至175mg/天，更优选地140mg/天至160mg/天，并且最优选地150mg/天。应当理解，方面(e)的公开内容类似地适用。

(f’)本发明的另一个方面涉及根据方面(a’)或(b’)的用于制造用于治疗和/或预防PAH的药物的马西替坦，其中马西替坦的剂量为60mg至90mg/天两次，优选地65mg至85mg/天两次，更优选地70mg至80mg/天两次，并且最优选地75mg/天两次。应当理解，方面(f)的公开内容类似地适用。

(g’)本发明的另一个方面涉及根据方面(a’)或(b’)的用于制造用于治疗和/或预防PAH的药物的马西替坦，其中马西替坦的剂量为25mg至50mg/天两次，优选地30mg至45mg/天两次，更优选地35mg至40mg/天两次，并且最优选地37.5mg/天两次。应当理解，方面(g)的公开内容类似地适用。

(h’)本发明的另一个方面涉及根据方面(a’)或(b’)的用于制造用于治疗和/或预防PAH的药物的马西替坦，其中马西替坦的剂量从10mg/天递增，之后是25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天，并且任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天。应当理解，方面(h)的公开内容类似地适用。

(i’)本发明的另一个方面涉及根据方面(a)或(b)的用于制造用于治疗和/或预防PAH的药物的马西替坦，其中马西替坦的剂量从10mg/天递增，之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次。应当理解，方面(i)的公开内容类似地适用。

(j’)本发明的另一个方面涉及根据方面(h’)的用于制造用于治疗和/或预防PAH的药物的马西替坦，其中马西替坦的剂量的递增是从10mg/天一次，优选地15天至45天；之后是25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天一次，优选地15天至45天；并且任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次。应当理解，方面(j)的公开内容类似地适用。

(k’)本发明的另一个方面涉及根据方面(i’)的用于制造用于治疗和/或预防PAH的药物的马西替坦，其中马西替坦的剂量的递增是从10mg/天一次，优选地15天至45天；之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次。应当理解，方面(k)的公开内容类似地适用。

(l’)本发明的另一个方面涉及根据方面(a’)至(d’)中任一项的用于制造用于治疗和/或预防PAH的药物的马西替坦，其中马西替坦的剂量的递增是从25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天，优选地15天至45天；任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天；前提条件是患者已经用内皮素受体拮抗剂治疗，该内皮素受体拮抗剂优选地选自波生坦和安贝生坦。应当理解，方面(l)的公开内容类似地适用。

(m’)本发明的另一个方面涉及根据方面(a’)至(c’)中任一项的用于制造用于治疗和/或预防PAH的药物的马西替坦，其中马西替坦的剂量为60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天；前提条件是患者已经用内皮素受体拮抗剂治疗，该内皮素受体拮抗剂优选地选自波生坦和安贝生坦。应当理解，方面(m)的公开内容类似地适用。

(n’)本发明的另一个方面涉及根据方面(a’)至(m’)中任一项的用于制造用于治疗和/或预防PAH的药物的马西替坦，其中马西替坦与PDE5抑制剂和/或前列环素类似物、和/或前列环素受体激动剂和/或可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂组合。应当理解，方面(n)的公开内容类似地适用。

(o’)本发明的另一个方面涉及根据方面(n’)的用于制造用于治疗和/或预防PAH的药物的马西替坦，其中PDE5抑制剂选自西地那非、他达拉非、伐地那非和乌地那非；前列环素类似物选自依前列醇、曲前列环素、伊洛前列素和贝前列素；前列环素受体激动剂选自赛乐西帕和雷利帕格；并且可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂选自利奥西呱和维利西呱。应当理解，方面(o)的公开内容类似地适用。

(p’)本发明的另一个方面涉及根据方面(n‘)或(o’)的用于制造用于治疗和/或预防PAH的药物的马西替坦，其中马西替坦与他达拉非和/或赛乐西帕或雷利帕格，优选地他达拉非和/或赛乐西帕组合。应当理解，方面(p)的公开内容类似地适用。

(q’)本发明的另一个方面涉及根据方面(p’)的用于制造用于治疗和/或预防PAH的药物的马西替坦，其中如果适用，他达拉非的剂量为20mg/天至40mg/天，优选地40mg/天；如果适用，赛乐西帕的剂量为0.2mg至1.6mg/天两次；并且如果适用，雷利帕格的剂量为0.05mg/天至1.45mg/天。应当理解，方面(q)的公开内容类似地适用。

(u’)本发明的另一个方面涉及根据方面(a’)至(q’)中任一项的用于制造用于治疗和/或预防PAH的药物的马西替坦，其中治疗和/或预防意指降低PAH的发病率和/或死亡率风险。也就是说，本发明的该方面涉及用于制造降低PAH的发病率和/或死亡率风险的药物的马西替坦，其中马西替坦以根据方面(a’)至(q’)中任一项的方式施用。应当理解，方面(u)的公开内容类似地适用。

应当理解，方面(a)至(q)和(u)的评论和细节也适用于方面(a’)至(q’)和(u’)。

此外，应当理解，所有公开的方面(a)至(q)和(u)均应视为也以治疗方法的形式进行公开：

(a”)本发明的一个方面涉及治疗和/或预防人肺动脉高血压(PAH)的方法，所述方法包括将马西替坦以大于20mg/天至等于或小于300mg/天，例如大于20mg/天至小于250mg/天的剂量施用给对其有需要的受试者。应当理解，方面(a)的公开内容类似地适用。

(b”)本发明的另一个方面涉及根据方面(a”)的治疗和/或预防肺动脉高血压(PAH)的方法，其中PAH为轻度或中度PAH，优选地中度PAH。应当理解，方面(b)的公开内容类似地适用。

(c”)本发明的另一个方面涉及根据方面(a”)或(b”)的治疗和/或预防肺动脉高血压(PAH)的方法，其中马西替坦的剂量为60mg/天至90mg/天，优选地65mg/天至85mg/天，更优选地70mg/天至80mg/天，并且最优选地75mg/天。应当理解，方面(c)的公开内容类似地适用。

(d”)本发明的另一个方面涉及根据方面(a”)或(b”)的治疗和/或预防肺动脉高血压(PAH)的方法，其中马西替坦的剂量为25mg/天至50mg/天，优选地30mg/天至45mg/天，更优选地35mg/天至40mg/天，并且最优选地37.5mg/天。应当理解，方面(d)的公开内容类似地适用。

(e”)本发明的另一个方面涉及根据方面(a”)或(b”)的治疗和/或预防肺动脉高血压(PAH)的方法，其中马西替坦的剂量为110mg/天至200mg/天，优选地125mg/天至175mg/天，更优选地140mg/天至160mg/天，并且最优选地150mg/天。应当理解，方面(e)的公开内容类似地适用。

(f”)本发明的另一个方面涉及根据方面(a”)或(b”)的治疗和/或预防肺动脉高血压(PAH)的方法，其中马西替坦的剂量为60mg至90mg/天两次，优选地65mg至85mg/天两次，更优选地70mg至80mg/天两次，并且最优选地75mg/天两次。应当理解，方面(f)的公开内容类似地适用。

(g”)本发明的另一个方面涉及根据方面(a”)或(b”)的治疗和/或预防肺动脉高血压(PAH)的方法，其中马西替坦的剂量为25mg至50mg/天两次，优选地30mg至45mg/天两次，更优选地35mg至40mg/天两次，并且最优选地37.5mg/天两次。应当理解，方面(g)的公开内容类似地适用。

(h”)本发明的另一个方面涉及根据方面(a”)或(b”)的治疗和/或预防肺动脉高血压(PAH)的方法，其中马西替坦的剂量从10mg/天递增，之后是25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天，并且任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天。应当理解，方面(h)的公开内容类似地适用。

(i”)本发明的另一个方面涉及根据方面(a”)或(b”)的治疗和/或预防肺动脉高血压(PAH)的方法，其中马西替坦的剂量从10mg/天递增，之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次。应当理解，方面(i)的公开内容类似地适用。

(j”)本发明的另一个方面涉及根据方面(h”)的治疗和/或预防肺动脉高血压(PAH)的方法，其中马西替坦的剂量的递增是从10mg/天一次，优选地15天至45天；之后是25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天一次，优选地15天至45天；并且任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次。应当理解，方面(j)的公开内容类似地适用。

(k”)本发明的另一个方面涉及根据方面(i”)的治疗和/或预防肺动脉高血压(PAH)的方法，其中马西替坦的剂量的递增是从10mg/天一次，优选地15天至45天；之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天一次或37.5mg/天两次。应当理解，方面(k)的公开内容类似地适用。

(l”)本发明的另一个方面涉及根据方面(a”)至(d”)中任一项的治疗和/或预防肺动脉高血压(PAH)的方法，其中马西替坦的剂量的递增是从25mg/天至50mg/天，优选地37.5mg/天，优选地15天至45天；任选地之后是60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天；前提条件是患者已经用内皮素受体拮抗剂治疗，该内皮素受体拮抗剂优选地选自波生坦和安贝生坦。应当理解，方面(l)的公开内容类似地适用。

(m”)本发明的另一个方面涉及根据方面(a”)至(c”)中任一项的治疗和/或预防肺动脉高血压(PAH)的方法，其中马西替坦的剂量为60mg/天至90mg/天，优选地75mg/天；前提条件是患者已经用内皮素受体拮抗剂治疗，该内皮素受体拮抗剂优选地选自波生坦和安贝生坦。应当理解，方面(m)的公开内容类似地适用。

(n”)本发明的另一个方面涉及根据方面(a”)至(m”)中任一项的治疗和/或预防肺动脉高血压(PAH)的方法，其中马西替坦与PDE5抑制剂和/或前列环素类似物、和/或前列环素受体激动剂和/或可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂组合。应当理解，方面(n)的公开内容类似地适用。

(o”)本发明的另一个方面涉及根据方面(n”)的治疗和/或预防肺动脉高血压(PAH)的方法，其中PDE5抑制剂选自西地那非、他达拉非、伐地那非和乌地那非；前列环素类似物选自依前列醇、曲前列环素、伊洛前列素和贝前列素；前列环素受体激动剂选自赛乐西帕和雷利帕格；并且可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂选自利奥西呱和维利西呱。应当理解，方面(o)的公开内容类似地适用。

(p”)本发明的另一个方面涉及根据方面(n‘’)或(o”)的治疗和/或预防肺动脉高血压(PAH)的方法，其中马西替坦与他达拉非和/或赛乐西帕或雷利帕格，优选地他达拉非和/或赛乐西帕组合。应当理解，方面(p)的公开内容类似地适用。

(q”)本发明的另一个方面涉及根据方面(p”)的治疗和/或预防肺动脉高血压(PAH)的方法，其中如果适用，他达拉非的剂量为20mg/天至40mg/天，优选地40mg/天；如果适用，赛乐西帕的剂量为0.2mg至1.6mg/天两次；并且如果适用，雷利帕格的剂量为0.05mg/天至1.45mg/天。应当理解，方面(q)的公开内容类似地适用。

(u”)本发明的另一个方面涉及根据方面(a”)至(q”)中任一项的治疗和/或预防PAH的方法，其中治疗和/或预防意指降低PAH的发病率和/或死亡率风险。也就是说，本发明的该方面涉及降低PAH的发病率和/或死亡率风险的方法，其中马西替坦以根据方面(a”)至(q”)中任一项的方式施用。应当理解，方面(u)的公开内容类似地适用。

应当理解，方面(a)至(q)的评论和细节也适用于方面(a”)至(q”)和(u”)。

根据本发明的另一个方面，在以上所提及的方面中的每一者中，也就是说，在方面(a)至(t)和(u)、(a’)至(q’)和(u’)以及(a”)至(q”)和(u”)中的每一者中，马西替坦可以被其活性代谢物替代，该活性代谢物以代码名称ACT-132577和国际非专利名称阿普昔腾坦已知，其具有化学式

由此任何重量量的马西替坦将被替代为5倍重量量的阿普昔腾坦。

例如，考虑到上述本发明的方面(c)，本发明的另一个方面涉及根据方面(a)或(b)的用于治疗和/或预防PAH的阿普昔腾坦，其中马西替坦阿普昔腾坦的重量量将被替代为5倍重量量的阿普昔腾坦，其中阿普昔腾坦的剂量为300mg/天至450mg/天。优选地，阿普昔腾坦的剂量为325mg/天至425mg/天，更优选地阿普昔腾坦的剂量为350mg/天至400mg/天，并且最优选地阿普昔腾坦的剂量为375mg/天。应当理解，以上所公开的每个下限可以与每个上限组合，即阿普昔腾坦的剂量也可为300mg/天至425mg/天、300mg/天至400mg/天或300mg/天至375mg/天。本发明还公开了325mg/天至450mg/天或325mg/天至375mg/天的阿普昔腾坦的剂量。另外优选的范围为每天360mg至390mg的阿普昔腾坦。根据更优选的方面，这些剂量的阿普昔腾坦每天施用一次。在优选的方面，这些剂量涉及用于治疗和/或预防轻度或中度PAH，优选地中度PAH的阿普昔腾坦。

此外，在整个本说明书中使用以下缩写。

APAH-CTD 结缔组织疾病相关的PAH

APAH-PoPH 肺门肺动脉高血压相关的PAH

aq. 含水

BNP 脑钠肽

BPM 每分钟心跳次数

CI 心脏指数

DLCO 肺CO(一氧化碳)弥散量

EDTA 乙二胺四乙酸

ERA 内皮素受体拮抗剂

ET 内皮素

FPAH 家族性PAH

HR 心率

IgG 免疫球蛋白G

K

mPAP 平均肺动脉压

6MWD 6分钟内的步行距离

NT-proBNP N-末端脑钠肽前体

PAH 肺动脉高血压

PAOP 肺动脉闭塞压，其与PAWP同义

PAWP 肺毛细血管楔压，其与PAOP同义

PAP 肺动脉压

PBS 磷酸盐缓冲盐水

PD 药效动力学

PDE5 环鸟苷3',5'-单磷酸(cGMP)磷酸二酯酶5型

PDE5is PDE5抑制剂

PH 肺性高血压

PK 药代动力学

PVR 肺血管阻力

RAP 右动脉压(有时也称为mRAP)

RHC 右心导管插入术

SBP 收缩期体循环血压

SvO

Tris 三(羟甲基)氨基甲烷

WHO 世界卫生组织

WHO FC 世界卫生组织功能级别

以下非限制性实施例说明了本发明。

血红蛋白测量结果汇集自健康志愿者的3个I期临床研究：

·研究AC-055-102：在男性受试者中探索马西替坦的PK、PD、安全性和耐药性(研究方案描述于以下公布中：Sidharta等人,Safety,tolerability,pharmacokinetics,andpharmacodynamics of macitentan,an endothelin receptor antagonist,in anascending multiple-dose study in healthy subjects.J.Clin.Pharmacol.(2013),53(11),1131-1138)

·研究AC-055-116：在日本男性受试者中探索马西替坦的PK、PD、安全性和耐药性(研究方案描述于以下公布中：Yokoyama等人,Tolerability,Safety,Pharmacokinetics,and Pharmacodynamics of Macitentan,a New Endothelin Receptor Antagonist,inHealthy Japanese Male Subjects.Rinsho yakuri/Japanese Journal of ClinicalPharmacology and Therapeutics(2016),47,143-150)

·研究AC-055-117：在韩国男性受试者中探索马西替坦的PK、PD、安全性和耐药性(研究方案描述于以下公布中：Ahn等人,Pharmacokinetic-pharmacodynamicrelationships of macitentan,a new endothelin receptor antagonist,aftermultiple dosing in healthy Korean subjects,Am.J.Cardiovasc.Drugs(2014),14(5),377-385)

在马西替坦治疗的第11天的早晨和在第1天的基线处测量的血红蛋白浓度用于分析。血红蛋白浓度相比于基线的变化针对不同剂量水平的马西替坦(包括安慰剂)而回归。

拟合具有基线的Emax曲线，并通过非线性回归估计以下参数：

·E0：不含马西替坦时血红蛋白的变化

·Emax：理论上可由马西替坦引起的血红蛋白的最大变化

·ED50：导致血红蛋白减少50％的剂量

使用下式：

血红蛋白变化＝E0+((马西替坦剂量×Emax)/(马西替坦剂量+ED50))

所得的剂量响应曲线示于图1中。

基于分析，马西替坦对血红蛋白降低的最大影响将为约1.23g/dL，并且马西替坦对血红蛋白降低的影响在10mg剂量下已经达到平稳状态(参见图1)。因此，预期在人体中超过10mg剂量的马西替坦并无临床相关的血红蛋白降低。