ERK1与ERK2的杂环抑制剂及其在癌症治疗中的应用

本申请是申请日为2016年06月15日、申请号为201680031963.5、发明名称为“ERK1与ERK2的杂环抑制剂及其在癌症治疗中的应用”的中国专利申请(其对应PCT申请的申请日为2016年06月15日、申请号为PCT/US2016/037697)的分案申请。

相关申请交叉引用

本申请要求2015年6月15日提交的美国临时申请第62/175,756号的优先权，其公开内容通过引用包括在本文中。

发明所属技术领域

本发明涉及可有效用作ERK1与ERK2抑制剂的新的杂环化合物。本发明进一步涉及含有所述化合物的组合物及所述组合物的使用方法。

发明背景

ERK1与ERK2(统称为“ERK1/2”)为相关的蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶，除其他作用外，其也参与Ras-Raf-MEK-ERK信号转导通路，所述途径有时也被表示为丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路。通常认为，这一通路在调节包括一个或多个细胞增殖、存活、粘附、周期进程、迁移、分化、代谢、转录等的大量基础细胞过程中起主要作用。报道显示，MAPK通路的活化已出现在众多肿瘤类型中，包括肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾脏癌及卵巢癌。因此，可减弱活化作用的物质对于潜在的治疗意义重大。

ERK1/2的活化似乎由MEK通过苏氨酸与酪氨酸二者残基的磷酸化作用完成，即在Tyr204/187与Thr202/185完成。一经活化，ERK1/2催化100多份底物的丝氨酸/苏氨酸残基的磷酸化，并活化与细胞生长、增殖、存活、血管生成与分化等癌症表现型的标志相关的胞浆蛋白与核内蛋白。因此，以ERK为目标、开发并使用ERK1/2抑制剂可有益于抑制肿瘤生长。

并且，ERK抑制剂具有与其他MAPK抑制剂组合使用的实用性。近期，研究人员报道称，小分子抑制剂的MEK与ERK双抑制剂协同作用，克服了对MEK抑制剂的获得耐药性。参见Hatzivassiliou等人，《ERK抑制作用克服对MEK抑制作用的获得耐药性》Mol.CancerTher.2012,11,1143-1154。

小分子ERK抑制剂已被报道于以下文献中：美国申请第6,743,941号、美国申请第8,546,404号及Ren等人，《高活性、高选择性的及高药效的小分子ERK1/2抑制剂的发现》J.Med.Chem.2015,58(4),1976-1991。少数ERK抑制剂(如BVD-523与GDC-0994)处于早期临床研发。但是，并未有ERK抑制剂被报道进入后期临床试验。因此，癌症治疗对改良的、有效的ERK1/2抑制剂的研发需求不减。

发明内容

本发明公开了式(I)化合物：

及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：R

J是选自-C(R

R

或R

R

M是键或NH；

X和Y各自独立地是CH、C-R

Z是CH或N，

R

R

R

本发明进一步公开了式(I)化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

R

或R

n是0至6；

R

M是键或NH；

X和Y各自独立地是CH、C-R

R

Z是CH或N；

R

R

R

本发明进一步公开了式(I)化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

J是-CH(R

R

R

M是键；

X是CH；

Y是CH或N；

Z是N，

R

R

R

本发明进一步公开了一种化合物，其选自：

(S)-1-(2)-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(二氢苯并吡喃-6-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟-3-吗啉基苯基)氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(R)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-羟基-1-(噻吩-2-基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-(((1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-((2-羟乙基)氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；和

N-(3-氯-5-氟-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体。

本发明进一步公开了权利要求1的化合物的药学上可接受的盐，其选自：

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺苯磺酸盐；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺苯磺酸盐；和

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺苯磺酸盐。

本发明进一步涉及包含所述化合物的组合物及所述组合物在治疗可由抑制ERK1/2治疗的病情的使用方法。

在一个实施例中，所述病情为癌症、白血病或淋巴瘤，癌症包括前列腺、头部、颈部、眼部、口腔、咽喉、食道、支气管、喉头、咽部、胸部、骨、肺部、结肠、直肠、胃部、膀胱、子宫、子宫颈、乳腺、卵巢、阴道、睾丸、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、肠、胰腺、脑、中枢神经系统、肾上腺、皮肤等的癌症。

具体实施方式

本发明提供了式(I)所示的ERK1与ERK 2的新的抑制剂

或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：R

J是选自-C(R

R

或R

n是0至6；

R

M是键或NH；

X和Y各自独立地是CH、C-R

Z是CH或N，

R

R

R

在一个方面，本发明提供式(II)所示的ERK1与ERK2的新的抑制剂

或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

R

R

或者，R

R

M是键或NH；

X和Y各自独立地是CH、C-R

Z是CH或N，

R

R

R

在一个实施例中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体，其中：

R

n是0至1；

R

R

或者，R

R

M是键或NH；

X和Y各自独立地是CH、C-R

Z是CH或N，

R

R

R

R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，n是0至6。在一个实施例中，n是0至2。在一个实施例中，n是0至1。在一个实施例中，n是0。

在一个实施例中，R

在另一个实施例中，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，M是键或NH。在一个实施例中，M是键。

在一个实施例中，X和Y各自独立地是CH、C-R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，Z是CH或N。在一个实施例中，Z是N。

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

其中每个L是独立地选自卤素、CN、C

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

其中每个L是独立地选自卤素、CN、C

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

n是0；

R

R

R

M是键；

X是CH；

Y是CH或N；

Z是N；

R

R

R

在一个实施例中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

n是0；

R

R

R

M是键；

X是CH；

Y是CH或N；

Z是N；

R

R

R

在一个实施例中，式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

n是0；

R

R

R

M是键；

X是CH；

Y是N；

Z是N；

R

R

R

在一个方面，本发明提供式(III)所示的ERK1与ERK2的新的抑制剂

或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：R

n是0至6；

R

M是键或NH；

X和Y各自独立地是CH、C-R

Z是CH或N，

R

R

R

在一个实施例中，式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

n是1至2；

R

M是键或NH；

X和Y各自独立地是CH、C-R

Z是CH或N，

R

R

R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，n是0至6。在一个实施例中，n是0至2。在一个实施例中，n是0至1。

在一个实施例中，R

在一个实施例中，M是键或NH。在一个实施例中，M是键。

在一个实施例中，X和Y各自独立地是CH、C-R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，Z是CH或N。在一个实施例中，Z是N。

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

其中每个L是独立地选自卤素、CN、C

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

其中每个L是独立地选自卤素、CN、C

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，R

在一个实施例中，式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

n是1；

R

M是键；

X是CH；

Y是N；

Z是N，

R

R

R

在一个实施例中，式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

n是1；

R

M是键；

X是CH；

Y是N；

Z是N,

R

R

R

在一个实施例中，式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

n是1；

R

M是键；

X是CH；

Y是N；

Z是N,

R

R

R

在一个实施例中，式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

n是1；

R

M是键；

X是CH；

Y是N；

Z是N,

R

R

R

在一个实施例中，式(III)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

n是1；

R

M是键；

X是CH；

Y是N；

Z是N,

R

R

R

在一个实施例中，所述化合物选自：

(S)-1-(2)-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(二氢苯并吡喃-6-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟-3-吗啉基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)-氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((4-吗啉基苯基)-氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(R)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-羟基-1-(噻吩-2-基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-(((1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-((2-羟乙基)氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氟-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体。

式(I-III)化合物仅限于化学上可行且稳定的化合物。因此，仅当能够形成稳定且化学上可行的化合物时，上述的化合物的取代或变形形式的组合才会被允许。稳定化合物或化学上可行化合物在40℃或以下、不潮湿或其他化学反应条件的情况下能存放至少一周，其化学结构不发生实质改变。

以实际可行的角度看，除非另行说明或与上下文不符，式(I-III)化合物与其各个种类，单独或组合的，也为其盐、前药、溶剂化物、水合物、消旋体、对映体、非对映体、代谢物及混合物。

典型地“药学上可接受的盐”包括但不限于水溶性或非水溶性盐。在一个实施例中，所述盐是碱的盐。所述盐可以为选自如下列的碱的盐：如钠、锂或钾盐碱等碱金属盐碱以及有机碱，所述有机碱如铵，单-、双-及三甲基铵，单-、双-及三乙基铵，单-、双-及三丙基铵，乙基二甲基铵，苄基二甲基铵，环己基铵，苄基铵，二苄基铵，哌啶鎓、吗啉鎓、吡咯烷鎓、哌嗪鎓、1-甲基哌啶鎓、4-乙基吗啉鎓、1-异丙基吡咯烷鎓、1,4-二甲基哌嗪鎓、1-n-丁基哌啶鎓、2-甲基哌啶鎓、1-乙基-2-甲基哌啶鎓，单-、双-及三乙醇铵，乙基二乙醇铵，n-丁基单乙醇铵，三(羟基甲基)甲基铵，苯基单乙醇铵碱等。在另一实施例中，所述盐是酸的盐。所述盐可以为选自如下列的酸的盐：乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲基磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、三氟醚乙酸、樟脑磺酸等。可选择的，本发明的化合物可以包含药学上可接受的盐以及本发明化合物的游离碱形式。

通过使用本领域技术人员已知的各种方法，式(I-III)化合物的前药可用于调节药物代谢动力学特性。例如Jarkko Rautio等的Nature Reviews Drug Discovery，7:255-270(2008)，其通过引用包含于本申请中。在药物包含胺基的情况下，如当R

在另一个实施例中，本发明化合物可为溶剂化物。此处使用的“溶剂化物”并不显著改变所述化合物的生理活性或毒性，并据此可用作本发明非溶剂化合物的药理学等价物。此处所用的“溶剂化物”一词为本发明化合物与溶剂分子的组合、物理结合和/或溶解。所述物理结合涉及不同程度的离子键或共价键结合，包括氢键结合。在特定实例中，例如当一个或多个溶剂分子合并入晶体的晶格时，所述溶剂化物可为独立的。因此，“溶剂化物”包含液相与独立的溶剂化物。水合物为一种特殊形式的溶剂化物，其包括以特定比例结合成结晶水的水。

本申请所述化合物可包含非对称中心，因此可作为对映体存在。本发明所述化合物具有两个或多个非对称中心时，可作为非对映体存在。手性中心上的键在本发明分子式中描绘为直线时，可理解为(R)和(S)构型均包含在内，因此对映体及其混合物也包含在内。除非具体的立体化学特别说明，本发明包括所有此类可能的立体异构体。通过分解消旋体或以具有光学活性的原材料合成等方法制备大体上纯的立体异构体在本领域内众所周知。在一个实施例中，式(I-III)化合物为大体上纯的立体异构体。“大体上纯的立体异构体”指相对于结构相同的其他立体异构体，纯度至少为95％的立体异构体。

以下定义的使用与本文所述化合物相关。通常，存在于特定基团的碳原子数量表示为“C

"烷基"指的是烃链，其可以是直链的或分支的烷基。在一个实施例中，“C

“被取代的烷基”指的是如上文定义的烷基被基团所取代，所述基团包括但不限于一个或更多个F、一个或两个Cl、一个或两个OH、一个氨基、一个(C

“羟基烷基”指的是-(烷基)OH，其中所述烷基被可选择的取代，并且如上文定义。所述羟基烷基的OH基团可连至任何碳原子，例如烃基烷基链的任意一个内部碳原子或端部碳原子。羟基烷基的例子包括但不限于-CH

“C

“C

“C

“烷氧基”指的是(烷基)O，其中所述烷基被可选择的取代并且如上文定义。例如烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。所述烷氧基中的烷基如上定义的那样可以是未被取代的或被取代。

“芳基”指的是包含碳原子的单环的、双环的或多环的芳香烃基。在一个实施例中，芳基包含6-12个碳原子。在一个实施例中，所述芳基是苯基。在一个实施例中，所述芳基是芳香性的或部分芳香性的双环基团。在另一实施例中，所述芳基是萘基(如α-萘基或β-萘基)、1,2,3,4-四氢萘基或二氢茚基。芳基可以是未被取代的或被一个或多个包括但不限于下述的基团取代：卤素、C

“被取代的苯基”指的是被一个或多个包括但不限于下列的基团取代的苯基：卤素、C

“卤素”指的是F、Cl、Br或I。

"杂芳基"指的是单环的、双环的或多环的芳香性的或部分芳香性的环体系，所述环体系含有1-3个选自O、N、S、S(＝O)、S(＝O)

"取代的杂芳基"指的是杂芳基，如上定义，被一个或多个包括但不限于下述取代基取代：卤素、C

"杂环"或"杂环基"指的是含有1-3个选自O、N、S、S(＝O)、S(＝O)

"取代的杂环"或"取代的杂环基"指的是被一个或多个下述基团取代的杂环或杂环基，所述取代基包括但不限于：卤素、CN、-C(O)-NH

“包含”一词理解为包含在内，而非专有排外。“组成”一词理解为专有排外，而非包含在内。

如本文所用，除非另行说明，“约”指所给参考的10％的变化率。

“患者”或“对象”为如人类的哺乳动物或如小鼠、大鼠、豚鼠、犬、猫、马、奶牛、猪等兽医的病患或对象体，或如猴子、黑猩猩、狒狒或大猩猩等人类以外的灵长类动物。

“治疗”一词包括向对象使用本发明的化合物，以改善疾病或失调的一个或多个症状，也包括临终关怀。“治疗有效剂量”(指能达到治疗目的的最小的活性化合物的剂量。

本申请有用的药物组合物包含在药学上可接受的载体中的至少一个或多个式(I-III)化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，以及可选择的其他药学惰性或非活性的成分。在另一个实施例中，式(I-III)化合物以单一组合物呈现。在另一个实施例中，式(I-III)化合物与一个或多个赋形剂和/或下文所述其他治疗剂组合。

本发明的药物组合物包含可有效治疗能够通过抑制有需要的对象的ERK1/2而得到治疗的病情的一定数量的至少一个或多个式(I-III)化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体。具体而言，可达到疗效的式(I-III)化合物的剂量取决于药物剂型、患者年龄、体重、性别及给药方式。可预期的，式(I-III)化合物的剂量与治疗可按单位剂量形式给药，本领域技术人员可相应调整单位剂量形式，以反映活性相对水平。普通内科医生可决定所采用的特定剂量(以及每日给药次数)，通过在特定情况下进行剂量滴定以产生期望的疗效，所述剂量可能有所不同。在一个实施例中，治疗有效剂量约为0.01mg/kg-10mg/kg体重。在另一个实施例中，治疗有效剂量小于约5g/kg、约500mg/kg、约400mg/kg、约300mg/kg、约200mg/kg、约100mg/kg、约50mg/kg、约25mg/kg、约10mg/kg、约1mg/kg、约0.5mg/kg、约0.25mg/kg、约0.1mg/kg、约100μg/kg、约75μg/kg、约50μg/kg、约25μg/kg、约10μg/kg或约1μg/kg。但是，式(I-III)化合物的治疗有效剂量可由主治医生确定，且取决于治疗的病情、施用的化合物、给药方式、年龄、体重、患者症状严重程度及患者反应类型。

可基于如每日、每周、每月或每年的固定时间表或基于不同给药日、周、月等的不固定时间表来提供治疗有效剂量。或者，施用的治疗有效剂量可有所变化。在一个实施例中，第一次的治疗有效剂量比后续的一次或多次的治疗有效剂量要多。在另一个实施例中，第一次的治疗有效剂量比后续的一次或多次的治疗有效剂量要少。等同的剂量可通过不同的时间间隔施用，所述不同时间间隔包括但不限于约每2小时、约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每2周、约每3周、约每月、约每2月。对应于一个完整疗程的给药次数与频率根据医疗保健业者的判断来确定。本文所述治疗有效剂量指特定时间段内给药的总量。换言之，若施用不止一种式(I-III)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，则治疗有效剂量相当于给药总量。

含有式(I-III)化合物的药物组合物可单独配制或与一个或多个药物载体配制以便给药。药物载体用量取决于式(I-III)化合物的溶解度与化学特性、选择的给药途径及标准药理学实践。药物载体可为固体或液体，且可结合固体和液体载体。已知的适用液体载体种类繁多，本领域技术人员可容易地从中选择。此类载体可包括如DMSO，生理盐水，缓冲盐水，环糊精及其混合物。类似的，本领域技术人员已知多种固体载体与赋形剂。考虑到选择式(I-III)化合物的适用的具体病情，所述化合物可通过任意途径施用。式(I-III)化合物可通过口服、注射、吸入(包括经过口、鼻、气管)或经由眼部、皮肤、血管、皮下、肌内、舌下、颅内、硬膜外、直肠、阴道等施用。

尽管式(I-III)化合物可单独施用，其也可在一个或多个与之生理兼容的药物载体存在的情况下施用。所述载体可为干燥状态或液体形态且须是药学上可接受的。液体药物组合物通常为无菌溶液或悬浮液。当液体载体用于肠道外给药时，优选无菌液体。液体载体通常用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆剂及酏剂。在一个实施例中，式(I-III)化合物溶解于液体载体。在另一个实施例中，式(I-III)化合物悬浮于液体载体。制剂领域的技术人员能够根据给药途径挑选合适的液体载体。式(I-III)化合物也可在固体载体内配制。在一个实施例中，所述组合物可压缩为单位剂量形式，即药片或囊片。在另一个实施例中，所述组合物可加入至单位剂量形式中，即胶囊。在另一个实施例中，所述组合物可配制为粉末以便给药。固体载体可发挥多种功能，即可发挥两个或多个下述赋形剂的功能。例如，固体载体也可作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂、崩解剂或包封材料。

所述组合物也可进一步细分，以包含适量的式(I-III)化合物。例如，单位剂量可为包装过的组合物，如包装过的粉末、装有液体的小瓶、安瓿、载药注射器或小袋。

可与一个或多个式(I-III)化合物结合的赋形剂实例包括但不限于助溶剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、涂料、着色剂、压缩助剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、润肤剂、包封材料、填充剂、调味剂、助流剂、成粒剂、润滑剂、金属螯合剂、渗透调节剂、pH调节剂、增溶剂、吸着剂、稳定剂、甜味剂、表面活性剂、悬浮剂、糖浆剂、增稠剂或粘度调节剂。参见2005年12月14日华盛顿APhA出版的Rowe、Sheskey及Owen主编《药用辅料手册》第5版中所述赋形剂，其内容通过引用包含在本文内。

在一个实施例中，所述组合物可用作吸入剂。针对此种给药途径，组合物可制备为使用式(I-III)化合物的液体单位剂量，给药媒介可采用雾化喷淋泵或干粉吹入。

在另一个实施例中，所述组合物可用作气雾剂，即口部或鼻内气雾剂。针对此种给药途径，组合物可制备为在加压气雾剂容器内配合气态或液化的压缩气体使用，所述压缩气体如二氯二氟甲烷，二氧化碳，氮气，丙烷等。也提供了一次或多次启用的定量给药方式。

在另一个实施例中，所述组合物可由持续给药设备给药。此处所用“持续给药”指延迟或受控的式(I-III)化合物的给药。本领域技术人员了解适用的持续给药设备。针对此类持续给药设备的使用，式(I-III)化合物的制备如本文所述。

除上述用于所述组合物的成分与式(I-III)化合物外，本文所述组合物与试剂盒可包含一个或多个药物或治疗剂。在一个实施例中，本文所述组合物与试剂盒可包含一个或多个药物或治疗剂，所述药物或治疗剂用于治疗癌症，包括例如以肿瘤为特征的癌症，其包括实体肿瘤与“流体”或非实体肿瘤癌症(如淋巴瘤)。在一个实施例中，所述药物属于化学疗法的。化学疗法实例包括2010年Thomson Reuters著《内科医生案头参考》第64版中引用的疗法，其内容通过引用包含在本文内。本领域技术人员熟知附加药物或治疗剂的治疗有效剂量。但是，主治医生可确定其他待给用药物用量。

式(I-III)化合物和/或其他药物或治疗剂可在同一组合物中施用。但是，本发明并不仅限于此。在其他实施例中，式(I-III)化合物可通过一个或多个独立于其他式(I-III)化合物、化学治疗剂或其他期望药剂的剂型施用。

本文也提供了含有式(I-III)化合物或本文所述组合物的药物制剂的试剂盒或包装盒。所述试剂盒用于指示各个所需时间所服用的单一制剂或制剂组合。

适当的，所述试剂盒包含包装或容器，所述包装或容器装有为所需给药途径而配制的式(I-III)化合物。适当的，所述试剂盒包含剂量说明和有关活性成分的说明。所述试剂盒可视情况进一步包含监测产品循环水平的说明和进行该分析的材料，包括例如试剂、孔板、容器、标记或标签等。此类试剂盒以适合处理所需指示的方式便利的进行包装。例如，所述试剂盒也可包含喷淋泵或其他给药设备的使用说明书。考虑到所需指示与给药途径，其他适合加入所述试剂盒的成分对本领域技术人员来说是显而易见的。

式(I-III)化合物或本文所述组合物可为单次剂量，或持续性地或周期间断性地给药。针对持续给药，包装或试剂盒可包括每剂量单元(如溶液、洗液、片剂、药丸或其他上文所述的单元或药物输送可采用的其他单元)的式(I-III)化合物及选择性包含的预定或规定时长内的每日、每周或每月给药剂量说明。式(I-III)化合物以间断方式进行周期给药时，包装或试剂盒可包括不施用式(I-III)化合物期间的安慰剂。需要组合物的浓度、组合物的成分的浓度或组合物中的式(I-III)化合物或药剂的相对比例需要随时间变化时，包装或试剂盒可包含提供所需变化性的一系列剂量单位。

本领域内有大量为周期口服分配药物制剂的已知包装或试剂盒。在一个实施例中，所述包装在各个阶段具有指示器。在另一个实施例中，所述包装为带有标签的泡罩包装、带有刻度的分装器包装或瓶装。

试剂盒的包装方式可为内部齿轮连接以便给药，如吸入器、注射器、吸管、移液管、滴眼管或其他此类装置，以此，制剂能够施用于例如肺等身体受创部位、注射入对象，甚至应用于试剂盒的其他组分并与之混合。

此类试剂盒的成分也可以干燥或冻干形式提供。当试剂或组分以干燥形式提供时，通常加入适当溶剂实现重构。所述溶剂预期也可以其他包装提供。

典型地，本发明的试剂盒也包括收纳严格限制商业销售的小瓶的设备，例如注射或吹塑成型的塑料容器，所述的小瓶保存在其中。不考虑包装数量与类型，如上文所述，试剂盒也可包括辅助注射/施用或将组合物在动物体内安置的独立仪器，或与所述仪器共同包装。此类仪器可为吸入器、注射器、移液管、镊子、量匙、滴眼管或任何此类经过医学认可的给药设备。

在一个实施例中，提供了试剂盒，其包含式(I-III)化合物。所述式(I-III)化合物可在一个或多个上文所述载体或赋形剂存在或不存在的情况下存在。所述试剂盒可选择性包含向患有RAS/RAF/MEK/ERK通路调节异常疾病的对象施用药物与式(I-III)化合物的说明。

在另一个实施例中，提供了试剂盒，其包含第二剂量单位的式(I-III)化合物，以及第三剂量单位的一个或多个上文所述载体或赋形剂。所述试剂盒可选择性包含向患有RAS/RAF/MEK/ERK通路调节异常疾病的对象施用药物与式(I-III)化合物的说明。

本文所述化合物可有效调节与RAS/RAF/MEK/ERK通路相关的病情。在一个实施例中，此类疾病与细胞增殖异常有关。“细胞增殖异常”一词指细胞生长不受控制，这一现象在哺乳动物体内自然存在。在一个实施例中，以细胞增殖异常为特征的疾病为癌症，包括但不限于癌症、白血病或淋巴瘤，癌症包括前列腺、头部、颈部、眼部、口腔、咽喉、食道、支气管、喉头、咽部、胸部、骨、肺部、结肠、直肠、胃部、膀胱、子宫、子宫颈、乳腺、卵巢、阴道、睾丸、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、肠、胰腺、脑、中枢神经系统、肾上腺、皮肤等的癌症。在一个实施例中，以细胞增殖异常为特征的疾病为黑色素瘤皮肤癌或肺部、结肠、乳房或前列腺等的癌症。在另一个实施例中，细胞增殖异常与实体肿瘤或血液学癌症有关。

本文所用术语“调节”或“调节”的变化形式指的是式(I-III)化合物抑制生物通路的一个或多个成分的能力。在一个实施例中，“调节”指抑制ERK1/2活性。在另一个实施例中，调节包括抑制RAS/RAF/MEK/ERK通路。

多种体内外检测证实了式(I-III)化合物的活性。例如，使用均相时间分辨荧光(HTRF)技术的生化检测证明了本发明化合物可抑制ERK1与ERK2的酶活性，代表性数据参见表2。并且，基于细胞的动力学检测也证明了本发明化合物的活性，换言之，酶联免疫吸附测定法(ELISA)表明本发明化合物可抑制RSK1(S380)(ERK1/2的下游靶点)磷酸化，代表性数据参见表2。通过一组RAS/BRAF/MEK/ERK通道变异的肿瘤细胞系的体外肿瘤细胞增殖检测，式(I-III)化合物的活性证明了其功能效用，代表性数据参见表2。式(I-III)化合物显示了ERK1/2的抑制活性，因此可用来抑制与RAS/RAF/MEK/ERK通道相关的异常细胞生长。因此，式(I-III)化合物可有效治疗如癌症等与由RAS/RAF/MEK/ERK调节异常引起的异常细胞生长相关的失调。本领域技术人员可意识到，体外肿瘤细胞增殖检测中的活性与临床环境下抗肿瘤活性之间存在确定的关联。例如，体外肿瘤增殖检测已证明了多种如下药物制剂的疗效：紫杉醇(Silvestrini，Stem Cells，1993年第11期第6卷第528-535页)、多西他赛(Bissery，Anti Cancer Drugs，1995年第6期第3卷第330页)及拓扑异构酶抑制剂(Edelman，Cancer Chemother.Pharmacol.，1996年第37期第5卷第385-39页)。

最后，通过在人类肿瘤异种移植模型中给用一定剂量的化合物，证明了式(I-III)化合物可抑制体内肿瘤生长，所述模型如具有B-RAF V600E变异的A375人类黑色素瘤异种移植模型、具有B-RAF V600E变异的HT-29人类结肠癌异种移植模型、具有KRAS变异的HCT116人类结肠癌异种移植模型、具有KRAS变异的A549人类肺癌异种移植模型以及BxPC3人类胰腺癌异种移植模型。在A375异种移植模型中，通过用所述化合物治疗，证明了所述化合物同样可以抑制肿瘤的磷酸化-RSK水平，这说明了本发明化合物对体内靶蛋白ERK1/2的有效抑制作用。本领域技术人员可意识到，人类异种移植模型内的活性与临床环境下抗肿瘤活性之间存在确定的关联。

通过本文所述检测证明了式(I-III)化合物具有明确的效用前景。例如，式(I-III)化合物在ERK1/2生化检测中显示IC

在一个实施例中，提供了调节RAS/RAF/MEK/ERK通路的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效剂量的式(I-III)化合物。

在另一个实施例中，提供了抑制ERK1/2的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效剂量的式(I-III)化合物。

在另一个可取的实施例中，提供了以由RAS/RAF/MEK/ERK通路失调造成的异常细胞生长为表征的疾病的治疗方法，包括向有需要的患者施用治疗有效剂量的式(I-III)化合物。

在另一个可取的实施例中，提供了治疗可通过抑制ERK1/2得到治疗的病情的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效剂量的式(I-III)化合物。

如本文所述，当用于治疗病情时，化合物的“治疗有效剂量”为至少能减缓病情恶化的用量。当用于治疗癌症时，化合物的“治疗有效剂量”为至少能减缓癌症恶化、减少体液(如血液、外周细胞或淋巴液)中的癌细胞数量、缩小肿瘤大小、抑制转移、抑制肿瘤生长和/或改善一个或更多癌症症状的用量。通过如评估随时间疾病的恶化和/或测定缓解率确定癌症治疗的有效性。

化合物制备流程

用于制备式(I-III)化合物的方法在实施例中列出并在下述方案中概括。本领域技术人员可意识到，所述方案经调整可制备式(I-III)的其他化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体。

描述制备本文所述化合物的以下反应中，有必要保护如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基等终产物需要的反应性的官能团，避免其参与不需要的反应。常规的保护基可根据标准惯例使用，如参见1991年John Wiley&Sons中Green等人的《有机化学中的保护基》一文。

下述方案概述了式(I-III)化合物的合成法。后附实施例作为各方案制备的典型代表进行阐释，不应被理解为限定本发明的范围。

下述缩写词在文中使用，定义说明如下：MHz表示兆赫(频率)，m表示多重锋，t表示峰，d表示双峰，s表示单峰，br表示宽峰，CDCl

方案

方案1

方案1描述了制备式(I)化合物的一种合成法，其中，M是NH，Z＝N，X＝N，J＝-CH(R

方案2

方案2描述了制备式(I)化合物的另一种合成法，在本示例中，M为NH，Z＝N，X＝N，J＝-CH(R

方案3

方案3描述了制备式(I)化合物的一种合成法，在本示例中，M为键，Z＝N，J＝-CH(R

方案3a

方案3a描述了方案3的一种变形例，其中，先进行与胺[F]的酰胺-偶联反应，再进行与嘧啶[B]的反应，然后进行与胺R

方案4

方案4描述了制备式(I)化合物的另一种合成法，其中，M为键，R

方案5

方案5描述了合成式(I)化合物的另一种方法，在本示例中，M为键，Z＝N，J＝-CH(R

方案6

方案6描述了合成式(I)化合物的另一种方法，其中，M为键，Z＝N，J＝-CH(R

方案7

方案7描述了制备式(I)化合物的一种方法，在本示例中，M为键，Z＝N，J＝-CH(R

方案8

方案8描述了制备式(I)化合物的另一种方法，在本示例中，M为键，Z＝CH，J＝-CH(R

方案9

方案9描述了制备式(I)化合物的一种方法，其中，M为键，Z＝CH，X＝C-R

方案10

方案10描述了制备式(I)化合物的一种方法，在本示例中，M为键，Z＝CH，J＝-CH(R

方案11

方案11描述了制备式(I)化合物的一种方法，在本示例中，M为键，Z＝CH，R

方案12

方案12描述了制备式(I)化合物的一种方法，在本示例中，M为键，Z＝CH，X＝N，Y＝N。在这种方法中，2,4-二氯-吡啶(或2-氯-4-溴吡啶)[AT]与叠氮化钠反应，生成4-叠氮基吡啶[AY]，4-叠氮基吡啶[AY]再与丙炔酸甲酯缩合，生成三唑中间体[AZ]。以方案11所述方法水解中间体[AZ]中的酯基，生成的对应羧酸再与例如[F]的胺通过如方案10所述酰胺-偶联方法反应，或者，与[R]等胺通过酰胺-偶联方法反应后再以方案11所述方案还原，以生成本发明的一种化合物(I-L)。

方案13

方案13描述了制备式(I)化合物的一种方法，在本示例中，M为键，Z＝CH，R

用于合成式(I)化合物的合成砌块的有效制备方法在下述方案中列出。本领域技术人员可意识到，所述方案经调整可制备其他的式(I)化合物及式(I)化合物药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体。

方案14

R

n＝0或1

方案15

方案16

方案17

如(I-N)与(I-O)的可作为式(I)化合物前药的化合物的有效制备方法实例见下述方案18、19。本领域技术人员可意识到，所述方案式经调整可生成可用作式(I)化合物前药的其他化合物。

方案18

方案19

方案20

方案20描绘了制备式(I)化合物的另一种方法，在本示例中，M为键，R

本发明提供了包括但不限于以下实施方案：

1.式(I)化合物，

或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

R

或者R

R

M是键或NH；

X和Y各自独立地是CH、C-R

Z是CH或N，

R

R

R

2.根据实施方案1的化合物，所述化合物具有式(II)，

或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：R

R

或者，R

3.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

4.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

5.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

n是0或1。

6.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

R

7.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

8.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

9.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

M是键。

10.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

X与Y各自独立地是CH,C-R

R

11.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

Z是N。

12.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

13.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

14.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

15.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

n是0或1；

R

R

或者，R

R

M是键或NH；

X与Y各自独立地是CH,C-R

Z是CH或N，

R

R

R

R

其中，各个L独立地选自卤素、CN、C

16.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

n是0；

R

R

R

M是键；

X是CH；

Y是N；

Z是N；

R

R

R

17.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

n是0；

R

R

R

M是键；

X是CH；

Y是N；

Z是N；

R

R

R

18.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

n是0；

R

R

R

M是键；

X是CH；

Y是N；

Z是N；

R

R

R

19.根据实施方案2的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物或水合物，其中，所述化合物是大体上纯的立体异构体。

20.根据实施方案2的化合物的药学上可接受的盐，其中，所述化合物为盐酸盐、p-甲苯磺酸盐、苯磺酸盐或三氟乙酸盐。

21.根据实施方案2的化合物，其是：

(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-((2-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺；

(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-((2-氯苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺；

(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(环丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺；

(R)-1-(1-(2-((2-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-羟基-1-苯乙基)碳酰胺；

1-(1-(2-((2-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯苯基)乙基)碳酰胺；

(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(环丙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺；

(S)-1-(1-(2-((2-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-羟基-1-苯乙基)碳酰胺；

(R)-1-(1-(2-(2-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯-苯基)乙基)碳酰胺；

(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-((2-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)碳酰胺；

(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺；

1-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(((R)-1-羟基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺；

1-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-((trans-4-羟基环己基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺；

(S)-1-(1-(2-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)碳酰胺；

1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(环丙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺；

(S)-3-(1-(2-(环丙基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-(2-羟基-1-苯乙基)-1-甲基碳酰胺；

(S)-1-(1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)碳酰胺；

(S)-1-(1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)碳酰胺；

(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺；

(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(5-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺；

(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(吡啶-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺；

(S)-1-(1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)碳酰胺；

(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺；

(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-((2-氯苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺；

1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(环丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺；

(S)-1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(环丙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺；

1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺；

(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺；

(S)-1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡唑-4-酰胺；

1-(1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)碳酰胺；

1-(1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)碳酰胺；

(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-((3-乙炔基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(环丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(环丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-酰胺；

1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基-乙基)-1H-吡唑-4-酰胺；

1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-((2-氯苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺；

(S)-1-(1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)碳酰胺；

1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

(S)-1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(R)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺；

(S)-1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡唑-4-酰胺；

(R)-1-(1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯苯基)-2羟乙基)碳酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-酰胺；(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-酰胺；

N-(2-氨基-1-苯乙基)-1-(2-((2-氯-4氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-酰胺；

(S)-1-(1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-羟基-1-苯乙基)碳酰胺；

(R)-1-(1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)碳酰胺；

(S)-1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3,5-二氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

(S)-1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

(S)-1-(2)-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

(R)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-((2-氯苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

(S)-1-(2)-(苯并[d][1,3]二氧杂戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基-N-(2-甲氧基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂戊烯-5-基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2-氯苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基-2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(2-(((S)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂戊烯-5-基氨基)吡啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯基-乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基2-(吡啶-3基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)吡啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((4-氟苯基)氨基)吡啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-咪唑-3-酰胺；

1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯基-乙基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂戊烯-5-基氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟基-乙基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基-2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

R)-1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-(二甲基氨基)-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-氨基-1-苯乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-氨基-3-苯基丙烷-2-基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(2-(((S)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((6-氯苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并[d]唑-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(((R)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

1-(5-氯-2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-4-甲基-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(((S)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

(S)-1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(环丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(环丙基氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基-2-((1-苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-氨基-3-苯基丙烷-2-基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(5-氯-2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((1-甲氧基丁烷-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(乙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(((S)-1-羟基丁烷-2基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-氨基-3-苯基丙烷-2-基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-酰胺；

N-(2-乙酰氨基-1-苯乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二

1-(2-((1H-吲唑-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(((S)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(2-((4-甲氧基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基-2-(吡啶-2-基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

2-(1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺)-2-苯乙基2-氨基-4-甲基戊酸酯；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-酰胺；

1-(2-((4-氟-3-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-乙酰氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-氨基-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(((R)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(5-氯-2-(((R)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(4-氟苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(二氢苯并吡喃-6-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(吡咯烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟-3-吗啉基苯基)氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基-2-((4-(4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((5-氟-2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((3-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-甲基-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((3-(3-(二甲氨基)丙氧基)-4-甲氧基-苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(二氢苯并吡喃-7-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-羟基-1-苯基乙基)-1-(2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-氨基-1-苯乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((3-(二甲基氨基甲酰)-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(环己胺)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((4-(甲基氨基甲酰)苯基)-氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(仲丁基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-((S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟基-乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((2-氧代吲哚烷-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2-羟基环己基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((1-(羟甲基)环丙基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-氨基-1-苯乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-2-羟基-1-(6-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-(5-甲基-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺盐酸盐；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-N-甲基-1-(5-甲基-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟-3-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

(R)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)-氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-((R)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(((S)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(((S)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(((S)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-氨基-1-苯乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟-3-吗啉基苯基)氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(R)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(环己基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-氨基-1-苯乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺，对映体#1；

N-(2-氨基-1-苯乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺，对映体#2；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-氨基-1-(4-氟苯基)乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-氨基-1-(3-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((4-苯氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-羟基-1-(噻吩-2-基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-羟基-1-(噻吩-3-基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-羟基-1-(间甲苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

1-{5-甲基-2-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吡咯-3-羧酸[(S)-1-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4,4-二氟环己基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(((1r,4S)-4-羟基环己基)氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-((1s,3s)-1-(3-氯苯基)-3-羟基环丁基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(苯并二氢吡喃-4-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(R)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((4-苯氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((2-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟丙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(同分异构体#2)；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟丙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(同分异构体#2)；

N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-((S)-2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(2-((4-氟-3-吗啉基苯基)氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(5-氯噻吩-2-基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-(叔丁基)苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((1,3-二羟基丙烷-2-基)氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-羟基-1-(5-甲基噻吩-2-基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-((S)-2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-氨基-1-(噻吩-2-基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-((S)-2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-(苯并二氢吡喃-4-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((3-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-氨基-1-(5-氯噻吩-2-基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(R)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((4,4-二氟环己基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(R)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-氨基-1-(5-氯噻吩-2-基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(对映体#1)；

N-(2-氨基-1-(5-氯噻吩-2-基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(对映体#2)；

N-((S)-2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-(环己-3-烯-1-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-(((1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)-2-氧代乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-((2-羟乙基)氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-(新戊基氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

1-[5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-1H-咪唑-4-羧酸[(S)-1-(3-氯-苯基)-2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-酰胺；

N-(2-(3-氯-2-(羟甲基)苯基)丙烷-2-基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；和

(S)-N-(2-(3-氯-2-(羟甲基)苯基)丙烷-2-基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体。

22.根据实施方案2的化合物，其为：

(S)-1-(2)-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(二氢苯并吡喃-6-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟-3-吗啉基苯基)氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(R)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-羟基-1-(噻吩-2-基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-(((1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；和

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-((2-羟乙基)氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体。

23.根据实施方案20的药学上可接受的盐，其为：

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺盐酸盐；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺对甲苯磺酸盐；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺苯磺酸盐；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺盐酸盐；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺苯磺酸盐；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺对甲苯磺酸盐；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺苯磺酸盐；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺盐酸盐；

((S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-((2-(甲基氨基)乙基)氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。

24.根据实施方案20的药学上可接受的盐，其为：

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺苯磺酸盐；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺苯磺酸盐；和

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺苯磺酸盐。

25.一种组合物，所述组合物包含至少一种实施方案2的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体以及至少一种药学上可接受的载体。

26.根据实施方案25的组合物，所述组合物进一步包含一种附加治疗剂。

27.一种治疗病情的方法，所述病情可通过抑制ERK1/2得到治疗，所述方法包括向有需要的个体施用包含治疗有效剂量的至少一种实施方案2的化合物的组合物。

28.根据实施方案27的方法，其中，所述病情为癌症、白血病或淋巴瘤，癌症包括前列腺、头部、颈部、眼部、口腔、咽喉、食道、支气管、喉头、咽部、胸部、骨、肺部、结肠、直肠、胃部、膀胱、子宫、子宫颈、乳腺、卵巢、阴道、睾丸、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、肠、胰腺、脑、中枢神经系统、肾上腺、皮肤的癌症。

29.实施方案1的化合物，其具有式(III)，

或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：R

30.根据实施方案29的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

31.根据实施方案29的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

32.根据实施方案29的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

n是1。

33.根据实施方案29的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

34.根据实施方案29的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

M是键。

35.根据实施方案29的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

X和Y各自独立地是CH、C-R

R

36.根据实施方案29的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

Z是N。

37.根据实施方案29的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

38.根据实施方案29的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

39.根据实施方案29的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

40.根据实施方案29的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

n是1；

R

M是键或NH；

X和Y各自独立地是CH、C-R

Z是CH或N，

R

R

R

R

其中各个L独立地选自卤素、CN、C

41.根据实施方案29的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

n是1；

R

M是键；

X是CH；

Y是N；

Z是N；

R

R

R

42.根据实施方案29的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

n是1；

R

M是键；

X是CH；

Y是N；

Z是N；

R

R

R

43.根据实施方案29的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

n是1；

R

M是键；

X是CH；

Y是N；

Z是N，

R

R

R

44.根据实施方案29的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

n是1；

R

M是键；

X是CH；

Y是N；

Z是N，

R

R

R

45.根据实施方案29的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R

n是1；

R

M是键；

X是CH；

Y是N；

Z是N，

R

R

R

46.根据实施方案29的化合物，其中，所述化合物为大体上纯的立体异构体。

47.根据实施方案29的化合物的药学上可接受的盐，其中，所述化合物为盐酸盐、p-甲苯磺酸盐、苯磺酸盐或三氟乙酸盐。

48.根据实施方案29的化合物，其为：

1-(3-氯苄基)-3-(1-(2-((2-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺；

N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-(2-羟乙基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-(2-羟乙基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-酰胺；

1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(噻唑-2-基氨基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-(氨基甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-yl)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-((3-(羟甲基)噻吩-2-基)甲基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-(氨基甲基)-3-氯苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-((3-(氨基甲基)噻吩-2-基)甲基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氟-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-((6-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(3-氯-2-氟苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(3-氰基苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(3,5-二氯苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(3,4-二氯苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(3-氯-2-氟苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2,6-二氟苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氯-3-(三氟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(3-氯苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2,3-二氯苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氯-6-(三氟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(3-甲基苄基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(4-氯-3-氟苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-(羟甲基)-3-甲基苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(3-叔丁基苄基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-((2-氯-5-甲基噻唑-4-基)甲基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(4-氯-3-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(3-氯-2-甲基苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(3-氯-2-羟乙基苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-氯-3-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(R)-N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(2-((1-羟基丁烷-2-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氯-3-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

2-氯-6-((1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺)甲基)苄基乙酸酯；

(S)-2-氯-6-((1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺)甲基)苄基乙酸酯；

N-(4-氯-2-羟甲基苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(R)-N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-2-氯-6-((1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺)甲基)苄基丙酸酯；和

2-氯-6-((1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺)甲基)苄基丙酸酯；

或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体。

49.根据实施方案29的化合物，其为：

N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(3-氯-5-氟-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；和

N-(4-氯-2-羟甲基苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体。

50.一种组合物，所述组合物包含至少一种实施方案29的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体以及至少一种药学上可接受的载体。

51.根据实施方案50的组合物，所述组合物进一步包含一种附加治疗剂。

52.一种治疗病情的方法，所述病情可通过抑制ERK1/2得到治疗，所述方法包括向有需要的个体施用包含治疗有效剂量的至少一种实施方案29的化合物的组合物。

53.根据实施方案52的方法，其中，所述情况为癌症、白血病或淋巴瘤，癌症包括前列腺、头部、颈部、眼部、口腔、咽喉、食道、支气管、喉头、咽部、胸部、骨、肺部、结肠、直肠、胃部、膀胱、子宫、子宫颈、乳腺、卵巢、阴道、睾丸、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、肠、胰腺、脑、中枢神经系统、肾上腺、皮肤的癌症。

实施例

除非另行说明，所有反应均在干氮和/或氩气气氛下进行，所有原材料、溶剂及试剂均由商业来源购得(如Avocado Research Chemicals,Apollo Scientific Limited,Bepharma Ltd.,Combi-Blocks Inc.,Sigma Aldrich Chemicals Pvt.Ltd.,Ultra Labs,Toronto Research Chemicals Inc.,Chemical House,RFCL Limited,Spectro ChemPvt.Ltd.,Leonid Chemicals,Loba Chemie,Changzhou Yangyuan,NeoSynth.,Rankem等公司)，且使用前未经进一步提纯，或试剂可通过本领域已知步骤合成。典型地，各反应流程由TLC分析监测。

Biotage

条件1：柱:BEH C18(Waters公司)；流动相:0.01％乙酸和乙腈&0.01％乙酸和甲醇；梯度:(B/％T):0/0,1.2/100,2.5/100,2.8/0,3.0/0；流速:0.3mL/min；温度:70℃；运行时间:3.0分钟.

条件2:柱:

为用于制备本发明中的特定化合物，以下中间体如下制备。

溶于甲醇(100mL)的3-氯苯甲醛溶液(5g，35.0mmol)室温下以氨气净化2h。将所述混合物温度冷却至0℃，加入三甲基硅氰(5.293g，53.0mmol)。所述混合物室温下搅拌2h。减压浓缩所述混合物，残余物通过柱色谱梯度法，采用溶于己烷的乙酸乙酯作为洗脱液，进行提纯，得到2-氨基-2-(3-氯苯基)乙腈黄色固体(4.8g，81％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

搅动下，向溶于甲醇(50mL)的2-苯乙醚溶液(10.0g，83.33mmol)加入溶于甲醇的(80.0mL)NH

实例1：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(2-氯苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺(化合物#2)。

步骤1：2-氯-5-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)嘧啶

反应混合物4-硝基-1H-吡唑(1.0g,8.8mmol),2,4-二氯-5-甲基嘧啶(1.18g,7.96mmol),碳酸钾(3.6g,26.4mmol)及丙酮(30mL)保持65℃加热6h。蒸发所述反应混合物，残余物悬浮于水中，以乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发，在硅胶柱上使用溶于己烷的乙酸乙酯作为洗脱液由柱色谱法提纯残余物，生成2-氯-5-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(0.73g,56％)。1HNMR(400MHz,CDCl

步骤2：N-(2-氯苯基)-5-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-胺

将玻璃管中的反应混合物2-氯-5-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(0.4g,1.67mmol),2-氯苯胺(0.19mL,1.84mmol),碳酸钾(0.34g,2.5mmol)及二噁烷(15mL)用氮气净化20分钟。向反应混合物加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.076g,0.083mmol)与BINAP(0.103g,0.167mmol)，由氮气再净化15分钟，之后将玻璃管密封并保持90℃加热4小时。用硅藻土过滤反应混合物，蒸发滤液；残余物悬浮于水中，以乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发，在硅胶柱上使用溶于己烷的20％乙酸乙酯作为洗脱液由柱色谱法提纯残余物，生成N-(2-氯苯基)-5-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-胺(0.33g,60％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

步骤3：4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-氯苯基)-5-甲基嘧啶-2-胺

向温度冷却至0℃、溶于THF:甲醇(2:1)(10mL)的化合物N-(2-氯苯基)-5-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-胺(0.33g,1.0mmol)溶液中加入锌粉(0.39g,6.0mmol)与氯化铵(0.43g,8.0mmol)。室温下搅拌所述混合物30分钟。用硅藻土过滤反应混合物，蒸发滤液；残余物悬浮于水中，以DCM萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发，生成4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-氯苯基)-5-甲基嘧啶-2-胺(0.24g,80％)。所述产物无需进一步提纯，直接用于下一步骤。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.63(s,1H),8.26(s,1H),7.83(t,J＝8Hz,1H),7.72(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.38-7.32(m,1H),7.13-7.11(m,1H),4.39(s,2H),2.40(s,3H).LC-MS精确分子量计算值300.09,实验值m/z 301.1[M+H]

步骤4：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(2-氯苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺

在85℃下搅拌CEM微波瓶内的反应混合物4-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-氯苯基)-5-甲基嘧啶-2-胺(0.15g,0.5mmol),1,1'-羰基二咪唑(0.32g,2.0mmol)及THF(5mL)20分钟。向反应混合物加入(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇(0.25g,1.5mmol)，并在120℃CEM微波环境下搅拌20分钟。蒸发所述反应混合物，残余物悬浮于水中，以乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发，使用溶于DCM的甲醇作为洗脱液、以制备薄层色谱法提纯残余物，生成(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-(2-氯苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺(0.02g,8％).1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.79(s,1H),8.63(s,1H),8.46(s,1H),8.31(s,1H),7.79(s,1H),7.78(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.26(m,4H),7.13(t,J＝7.8Hz,1H),6.79(d,J＝8Hz,1H),4.99-4.91(m,1H),4.74-4.72(m,1H),3.65-3.55(m,2H),2.41(s,3H).LC-MS m/z精确分子量计算值497.11,实验值m/z 498.3[M+H]

实例2:(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2-酰胺(化合物#20)。

步骤1：2-氯-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)嘧啶

反应混合物4-硝基-1H-吡唑(4.0g,35.3mmol),2,4-二氯二氯嘧啶(5.23g,35.3mmol),碳酸钾(14.6g,106mmol)及丙酮(200mL)保持65℃加热4h。蒸发所述反应混合物，残余物悬浮于水中，以乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发，在硅胶柱上使用溶于己烷的乙酸乙酯作为洗脱液由柱色谱法提纯残余物，生成2-氯-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(1.7g,21％)。1HNMR(400MHz,CDCl

步骤2：1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺

向冷却至0℃、溶于THF:甲醇(2:1)(20mL)中的2-氯-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(0.4g,1.77mmol)溶液中加入锌粉(0.7g,10.6mmol)与氯化铵(0.75g,14.16mmol)。室温下搅拌所述混合物30分钟。用硅藻土过滤反应混合物，蒸发滤液；残余物悬浮于水中，以DCM萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发，生成1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(0.33g,97％)。所述产物无需进一步提纯，直接用于下一步骤。1HNMR(400MHz,DMSO-d

步骤3：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺

溶于DCM(6mL)的1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(0.1g,0.51mmol)与吡啶(0.041mL,0.51mmol)混合物冷却至0℃，再加入4-硝基苯基氯甲酸酯(0.102g,0.51mmol)，室温下搅拌混合物1.5h。反应混合物冷却至0℃，加入DIPEA(0.28mL,1.53mmol)与(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇(0.088g,0.51mmol)。室温下搅拌混合物16h。以DCM稀释反应混合物，以水与浓盐水洗混合物。有机层用硫酸钠干燥，蒸发，在硅胶柱上使用溶于己烷的60％乙酸乙酯作为洗脱液由柱色谱法提纯残余物，生成(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺(0.045g,23％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

步骤4：(S)-1-(1-(2-(2-氯-4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)碳酰胺

将玻璃管中(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3-(1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)碳酰胺(0.02g,0.05mmol),2-氯-4-氟苯胺(0.009g,0.6mmol),碳酸钾(0.01g,0.075mmol)及二噁烷(2mL)的混合物用氮气净化20分钟。向反应混合物加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.002g,0.0025mmol)与BINAP(0.003g,0.005mmol)，反应混合物由氮气再净化15分钟。将玻璃管密封并保持90℃加热4h。用硅藻土过滤反应混合物，蒸发滤液；残余物悬浮于水中，以乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发，在硅胶柱上使用溶于己烷的60％乙酸乙酯作为洗脱液由柱色谱法提纯残余物，生成(S)-1-(1-(2-(2-氯-4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)碳酰胺(0.003g,12％)。1HNMR(400MHz,CDCl

实例3：(S)-1-(1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-羟基-1-苯乙基)碳酰胺(化合物#55)。

步骤1：2-氯-5-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)嘧啶

搅拌下，向溶于丙酮(100mL)的4-硝基-1H-吡唑溶液(4.0g,35.36mmol)中加入碳酸钾(14.66g,106.1mmol)。室温下搅拌所述混合物15分钟，然后加入2,4-二氯-5-甲基嘧啶(5.76g,35.36mmol)，在70℃下搅拌反应混合物8h。将反应混合物用水(100mL)淬灭，以乙酸乙酯(3x100mL)萃取，接着以浓盐水(30mL)洗。合并的有机层用硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物用溶于n-己烷的8％乙酸乙酯洗脱液通过梯度柱色谱法提纯，生成无色固体2-氯-5-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(4.2g,50％产率)。1HNMR(400MHz CDCl

步骤2：1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺

搅拌下，向溶于THF:甲醇(50:25mL)的2-氯-5-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)嘧啶(4.2g,17.2mmol)溶液中加入氯化铵(6.85g,172.0mmol)与锌粉(5.28g,87.4mmol)，室温下搅拌所述反应混合物30分钟。用甲醇(50mL)通过硅藻土过滤反应混合物，并减压蒸发滤液。之后与水合并混合，依次以乙酸乙酯(3x100mL)、浓盐水(50mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，并减压浓缩，生成1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺灰白色固体(3.0g,82％产率)。1HNMR(400MHz CDCl

步骤3：(S)-1-(1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-羟基-1-苯乙基)碳酰胺

在0℃下，向搅拌着的溶于DCM(15mL)的1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(0.2g,0.95mmol)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(0.23g,0.11mmol)，室温下搅拌所述混合物2h。然后向混合物中加入DIPEA(0.5mL,2.86mmol)与溶于DCM(3mL)的(S)-2-氨基-2-苯基乙醇(0.13g,0.95mmol)以及吡啶(0.08mL,0.95mmol)，室温下搅拌反应混合物过夜。加水(25mL)淬灭所述反应混合物，以乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，以乙醚洗，并在高真空环境下干燥，生成灰白色固体(S)-1-(1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-羟基-1-苯乙基)碳酰胺(0.1g,28％)。1HNMR(400MHzDMSO-d

步骤4：(S)-1-(1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-羟基-1-苯乙基)碳酰胺

搅拌下，向溶于二噁烷(5mL)的(S)-1-(1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-羟基-1-苯乙基)碳酰胺溶液中加入碳酸钾(0.055g,0.40mmol),苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺(0.044g,0.32mmol)及(2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘)(0.016g,0.026mmol)。然后将所述混合物以氩气脱气20分钟，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.012g,0.013mmol)，在100°C密封玻璃管内搅拌混合物4h。通过硅藻土基底过滤反应混合物，以水(15mL)淬灭滤液，并以乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤及减压蒸发。残余物用溶于DCM的3.5％甲醇洗脱液通过梯度柱色谱法提纯，生成灰白色固体(S)-1-(1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-羟基-1-苯乙基)碳酰胺(4mg,4％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

实例4：(S)-1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-3-酰胺(化合物#29)。

步骤1：1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯

向溶于乙腈(100mL)的1H-吡咯-3-碳酸甲酯(3.0g,24mmol)溶液中加入2,4-二氯-5-甲基嘧啶(5.9g,36mmol)与碳酸钾(6.6g,48mmol)。所述反应回流搅拌12h。以乙酸乙酯(500mL)稀释所述反应混合物，再以水与浓盐水洗。乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，过滤及减压蒸发。采用溶于己烷的乙酸乙酯作为洗脱液洗脱，用梯度柱色谱法提纯残余物得到灰白色固体1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(3.2g,53％)。

步骤2：1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯

向溶于二噁烷(10mL)的1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(0.3g,0.1195mmol)溶液中加入2-氯-4-氟苯胺(0.17g,0.1195mmol)与碳酸钾(0.24g,1.17mmol)。得到的反应混合物以氮气净化15分钟，再加入(2,2’-双-(二苯膦基)-1,1’-联萘)(0.074g,0.119mmol)与钯(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.054g,0.059mmol)。在100℃下搅拌反应混合物12h。以乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，通过硅藻土基底进行过滤。以乙酸乙酯(2×50mL)洗基底。以冷水多次洗滤液，再以浓盐水洗。有机层用硫酸钠干燥，过滤及减压蒸发。采用溶于己烷的乙酸乙酯作为洗脱液，用梯度柱色谱法提纯残余物得到灰白色固体1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(0.25g,58％)。

步骤3：1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸

向溶于甲醇(20.0mL)的1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(0.25g,0.833mmol)溶液加入2N-氢氧化钠溶液(10mL)。在50℃下搅拌反应混合物2h。在减压条件下去除甲醇，加入稀释的盐酸，将pH调整至pH～6.5-7。以乙酸乙酯(3×50mL)萃取水层，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤及减压蒸发，生成灰白色固体1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸(0.17g,71％)。

步骤4：(S)-1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-3-酰胺

向溶于NMP(2.0mL)的1-(2-(2-氯-4氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸(0.05g,0.144mmol)溶液中加入(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇(0.029g,0.173mmol),EDC(0.055g,0.288mmol)及HOBt(0.005g,0.043mmol)。室温下向得到成的反应混合物中逐滴加入三乙胺(0.04g,0.432mmol)。室温下搅拌反应混合物15h。将反应混合物倒入冷水中(10mL)，再以乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤及减压蒸发。将残余物溶解于少量DCM，再以乙醚稀释。将溶剂移入其他容器。以乙醚与n-戊烷洗形成的固体，得到灰白色固体(S)-1-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-3-酰胺(0.022g,31％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

实例5：(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(环丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-酰胺(化合物#39)。

步骤1：1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯

向溶于乙腈(20mL)的1H-吡唑-4-羧酸甲酯(1.00g,6.134mmol)溶液中加入碳酸钾(2.543g,18.40mmol)，室温下搅拌混合物5分钟。向所述混合物加入2,4-二氯-5-甲基嘧啶(0.773g,6.134mmol)，在80℃下搅拌混合物过夜。冷却混合物，并加水(15mL)，以乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。合并的有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发，采用溶于n-己烷的乙酸乙酯作为洗脱液，用梯度柱色谱法提纯残余物得到为无色固体1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(0.65g,42％)。1HNMR(400MHz,CDCl

步骤2：1-(2-(环丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯

向溶于异丙醇(7mL)的1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(0.3g,1.18mmol)溶液加入DIPEA(0.43mL,2.47mmol)与环丙胺(0.09mL,1.3mmol)。在85℃密封玻璃管内搅拌反应混合物过夜。冷却反应混合物，以水(10mL)淬灭，并以乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤及减压蒸发，采用溶于n-己烷的乙酸乙酯作为洗脱液，用梯度柱色谱法提纯残余物得到无色固体1-(2-(环丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(0.17g,52％)。1HNMR(400MHz,CDCl

步骤3：1-(2-(环丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸

搅拌下，向溶于THF(7mL)与水(1mL)的1-(2-(环丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(0.2g,0.72mmol)溶液加入氢氧化锂一水合物(0.306g,7.29mmol)。在50℃环境下搅拌反应混合物4h。冷却混合物，减压浓缩，加入1N HCl中和(pH～7)。过滤生成的固体，得到无色固体1-(2-(环丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.122g,65％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

步骤4：(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(环丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-酰胺

搅拌下，向溶于NMP(0.8mL)的1-(2-(环丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.035g,0.134mmol)溶液中加入EDC(0.051g,0.26mmol),HOBt(0.005g,0.04mmol)及三乙胺(0.05mL,0.4mmol)，室温下搅拌混合物10分钟。向上述混合物加入(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇(0.027g,0.16mmol)。室温下搅拌反应混合物过夜。以水(10mL)稀释混合物，并以乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层以浓盐水洗、用硫酸钠干燥，减压蒸发。采用溶于DCM的甲醇作为洗脱液，用柱色谱法提纯残余物得到无色固体(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(环丙基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-酰胺(0.011g,20％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

实例6：N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺(化合物#136)。

步骤1：1H-吡咯-3-羧酸甲酯

向冷却至0-5℃的溶于甲醇(40mL)的1H-吡咯-3-羧酸(4.3g,38.7mmol)溶液中加入6N HCl(9mL)。室温下搅拌混合物5分钟，加热回流过夜。冷却反应混合物，减压浓缩，冷却至0℃，加入饱和碳酸氢钠，调节至pH～7。以乙酸乙酯萃取混合物，有机层用硫酸钠干燥，过滤及减压蒸发，得到棕色固体1H-吡咯-3-羧酸甲酯(4g,83％)。

步骤2：1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯

向溶于乙腈(50mL)的1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.4g,11.2mmol)溶液中加入碳酸钾(3.09g,22.4mmol)。室温下搅拌混合物15分钟，加入2,4-二氯-5-甲基嘧啶(2.738g,16.8mmol)。加热回流得到的混合物过夜。冷却反应混合物，减压蒸发，与水混合，以乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤及减压蒸发。采用溶于n-己烷的乙酸乙酯作为洗脱液，用梯度柱色谱法提纯残余物得到白色固体1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.2g,43％)。

步骤3：1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯

向溶于二噁烷(20mL)的1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(3.1g,12.31mmol)溶液加入碳酸钾(2.549g,18.47mmol),2,2′-双(二苯膦基)-1,1′-联萘(0.766g,1.231mmol)及2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺(2.23g,12.92mmol)。将反应混合物以氩气脱气15分钟，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.563g,0.615mmol)，在100℃密封玻璃管内搅拌得到的混合物9h，通过硅藻土过滤反应混合物，滤液减压浓缩。残余物溶解在水中，以乙酸乙酯萃取，合并的有机相以水与浓盐水洗。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。采用溶于n-己烷的乙酸乙酯作为洗脱液，通过梯度柱色谱法提纯残余物得到灰白色固体1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(2.3g,48％)。

步骤4：1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸

向溶于THF(40mL)与水(20mL)的1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.0g,2.5mmol)溶液加入氢氧化锂一水合物(0.648g,15.4mmol)。所得混合物在70℃加热至回流12h。冷却反应混合物，减压浓缩，加入1N HCl，调节至pH～6。滤出固体，以n-戊烷与二乙醚洗，得到白色固体1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸(0.85g,88％)。

步骤5：N-((3-氯苯基)(氰基)甲基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺

向溶于DCM(15mL)与THF(3mL)的1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸(0.2g,0.53mmol)溶液中加入三乙胺(0.2mL,1.6mmol)。在氮气气氛下搅拌所述混合物5分钟。然后向混合物中加入2-氨基-2-(3-氯苯基)乙腈(0.1g,0.64mmol),EDC(0.2g,1.06mmol),及HOBt(0.021g,0.16mmol)。室温下搅拌得到的混合物过夜。反应混合物以水淬灭，以DCM萃取。合并的有机层以水与浓盐水洗、用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。采用溶于n-己烷的乙酸乙酯作为洗脱液，通过梯度柱色谱法提纯残余物得到白色固体N-((3-氯苯基)(氰基)甲基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺(0.1g,36％)。1HNMR(400MHz,CDCl

步骤6：N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[I][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺

在0℃下，向溶于甲醇(10mL)的N-(3-氯苯基)(氰基)甲基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺(0.1g,0.191mmol)溶液中加入甲醇胺(20mL)，然后加入雷尼镍(0.05g)。室温下，在使用气囊提供的氢气气氛下搅拌得到的反应混合物过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，滤液减压蒸发。采用溶于DCM的甲醇作为洗脱液，用梯度柱色谱法提纯残余物得到为灰白色固体N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[I][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺(0.03g,30％)。1HNMR(400MHz,CDCl

实例7：N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(化合物#225)。

步骤1：1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-yl)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯

向溶于乙腈(200mL)的1H-咪唑-4-羧酸甲酯(10.37g,74.0mmol)溶液中加入2,4-二氯-5-甲基嘧啶(10g,61.7mmol)与碳酸钾(25.5g,185.2mmol)，室温下在惰性气体氛围中搅拌所述混合物16h。反应混合物以水淬灭，以乙酸乙酯萃取。有机层以水洗，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。采用溶于己烷的乙酸乙酯作为洗脱液，用梯度柱色谱法提纯残余物得到为白色固体1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-yl)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(11g,75％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

步骤2：1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯

向溶于异丙醇(30mL)的1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸酯(5g,19.7mmol)溶液加入DIPEA(7.658g,59.0mmol)与四氢-2H-吡喃-4-胺(2.402g,23.0mmol)。在100℃密封玻璃管内搅拌得到的混合物17h。反应混合物冷却至室温，结晶。滤出晶体，以己烷洗，在真空条件下干燥，得到灰白色固体1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(5.2g,83％).1HNMR(400MHz,DMSO-d

步骤3：N-((3-氯苯基)(氰基)甲基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺

向溶于甲苯(20mL)的1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.500g,1.57mmol)溶液中加入2-氨基-2-(3-氯苯基)乙腈(0.392g,2.3mmol)与三甲基铝(溶于甲苯的2M溶液；1.96mL,2.5eq)。在100℃CEM微波条件下搅拌得到的混合物1h。反应混合物以水淬灭，以乙酸乙酯萃取。有机层以冷水洗，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。采用溶于DCM中的甲醇作为洗脱液，用梯度柱色谱法提纯残余物两次，得到黄色固体N-((3-氯苯基)(氰基)甲基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(0.29g)。LC-MS精确分子量计算值451.15,实验值m/z 452.2[M+H]

步骤4：N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺

在0℃惰性气体氛围条件下，向溶于甲醇(15mL)的N-((3-氯苯基)(氰基)甲基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(0.700g,1.54mmol)溶液中加入六水合氯化镍(0.552g,2.3mmol)，搅拌混合物，得到清液。在0℃下，向反应混合物中缓慢加入硼氢化钠(0.175g,4.6mmol)，在0℃下，搅拌混合物10分钟。以硅藻土过滤反应混合物，减压蒸发滤液。采用溶于二氯甲烷的甲醇作为洗脱液，通过梯度柱色谱法提纯残余物得到灰白色固体N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(外消旋混合物)(0.050g,7％)，其直接用于手性HPLC分离。以类似方法制备的分开的批次数据获得如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d

实例8a：对映体#1,(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；以及

实例8b：对映体,(R)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(分别为化合物#225a与化合物#225b)。

外消旋的N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(50mg)溶解于1mL 50:50甲醇/DCM，进行手性HPLC纯化，其采用

实例8a，化合物225a(对映体#1,(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺):1HNMR(400MHz,DMSO-d

实例8b，化合物225b(对映体#2,(R)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺):1HNMR(400MHz,DMSO-d

实例9：1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-酰胺(化合物#153)。

步骤1：1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛

室温下搅拌溶于DMF(30mL)的2,4-二氯-5-甲基嘧啶(2.50g,15.33mmol),2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(1.85g,16.87mmol)与碳酸钾(4.65g,33.74mmol)混合物18h。以水(100mL)稀释所述混合物，以乙酸乙酯(3×100mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发，在硅胶柱(100-200目)上使用溶于己烷的80-90％乙酸乙酯作为洗脱液、通过柱色谱法提纯残余物，得到1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(0.5g,15％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

步骤2：1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸

室温下向溶于t-丁醇(1.5mL)与THF(7mL)的1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(0.5g,2.11mmol)溶液中加入2-甲基-2-丁醇。向所述混合物缓慢加入溶于水(5mL)的亚氯酸钠(1.87g,20.7mmol)与磷酸二氢钠溶液(1.5g,12.28mmol)。TLC显示反应完成后，所述混合物以水(25mL)稀释，并以乙酸乙酯(2×10mL)洗。水层在真空条件下浓缩，以溶于DCM的10％甲醇(3×50mL)萃取。有机层减压浓缩，得到白色固体1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(0.70g)。LC-MS精确分子量计算值252.04,实验值m/z253.0[M+H]

步骤3：1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-酰胺

向溶于DCM的1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(0.5g,1.98mmol)及三乙胺(0.5mL,3.96mmol)溶液中缓慢加入(DL)-2-氨基-2-苯基乙-1-醇(0.288g,2.18mmol)。向所述混合物加入T3P(2.5mL,3.96mmol,50％溶液溶于乙酸乙酯)，室温下搅拌18h。TLC显示反应完成后，加水(30mL)淬灭混合物。以DCM(3×30mL)萃取混合物，有机层以浓盐水洗，用硫酸钠干燥，减压蒸发。在硅胶柱(230-400目)上使用溶于DCM的5％MeOH作为洗脱液通过快速色谱法提纯残余物，得到灰白色固体1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-酰胺(0.580g,79％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

步骤4：1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-酰胺

将玻璃管中溶于二噁烷(20mL)的1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-酰胺(0.5g,1.42mmol),4-氟苯胺(0.173g,1.56mmol)及碳酸钾(0.39g,2.84mmol)混合物以氩气净化10分钟。将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.130g,0.142mmol)与BINAP(0.0.089g,0.142mmol)加入反应混合物，之后再以氩气净化10分钟。在90℃密封玻璃管内加热所述混合物6h。反应完成后，冷却反应混合物，以水稀释，以乙酸乙酯(3×100mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，蒸发，在硅胶柱(230-400目)上使用溶于己烷的80％乙酸乙酯作为洗脱液通过快速柱色谱法提纯残余物，得到白色固体1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-2-甲基-1H-咪唑-4-酰胺(0.109g,17％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

实例10：N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1-(5-甲基-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-4-酰胺(化合物#192)。

步骤1：1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-yl)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯

向搅拌着的溶于乙腈(50mL)的1H-咪唑-4-羧酸甲酯(7g,42.9mmol)溶液中加入碳酸钾(11.87g,85.88mmol)。室温下搅拌所述混合物，再加入2,4-二氯-5-甲基嘧啶(5.41g,42.9mmol)，并室温下搅拌所述混合物过夜。所述混合物与水(50mL)混合，以乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并的有机层以浓盐水(20mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，采用溶于n-己烷的乙酸乙酯作为洗脱液，通过梯度柱色谱法提纯残余物得到白色固体1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-yl)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(4.5g,41％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

步骤2：(S)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯

向溶于异丙醇(30mL)的1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-yl)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.6g,2.37mmol)溶液中加入(S)-四氢呋喃-3-胺(0.310g,3.56mmol)与DIPEA(1.53g,11.8mmol)，在100℃密封玻璃管内搅拌所述混合物36h。冷却所述混合物，减压浓缩，以水(50mL)稀释，以乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机层以浓盐水(5mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。采用溶于己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液，通过梯度柱色谱法提纯残余物得到白色固体(S)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.45g,63％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl

步骤3：N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1-(5-甲基-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺

0℃下，在CEM微波瓶内，向搅拌着的溶于甲苯(25mL)的(S)-甲基-1-(5-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.45g,1.48mmol)溶液加入(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇(0.509g,2.96mmol)与三甲基铝(2M溶于甲苯的溶液；2.2mL,4.45mmol)。所述瓶密封，反应混合物在100℃ CEM微波条件下搅拌2h。冷却所述混合物，以水淬灭，以乙酸乙酯(3x200mL)萃取。合并的有机层以浓盐水(10mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。采用溶于DCM的甲醇作为洗脱液，通过梯度柱色谱法提纯残余物得到白色固体N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-1-(5-甲基-2-(S)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4--酰胺(0.23g,35％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

实例11：N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)-氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(化合物#201)。

步骤1：1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-yl)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯

搅拌下，向溶于乙腈(75mL)的1H-咪唑-4-羧基甲酯(2.32g,18.4mmol)溶液中加入碳酸钾(5.08g,36.8mmol)。室温下搅拌反应混合物5分钟，再加入2,4-二氯-5-甲基嘧啶(2g,18.4mmol)。室温下搅拌得到的混合物过夜。以水(50mL)淬灭混合物，以乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。采用溶于n-己烷的乙酸乙酯作为洗脱液，通过梯度柱色谱法提纯残余物得到灰白色固体1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-yl)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(53.7％)。

步骤2：1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯

向溶于异丙醇(5mL)的1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-yl)-1H-咪唑-4-羧酸酯(0.27g,1.07mmol)溶液中加入DIPEA(0.58mL,3.21mmol)与四氢-2H-吡喃-4-胺(0.16mL,1.60mmol)。在100℃密封玻璃管内搅拌得到的混合物20h。以水(10mL)淬灭反应混合物，以乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。采用溶于DCM中的甲醇作为洗脱液，通过梯度柱色谱法提纯残余物得到灰白色固体1-(5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.25g,76％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

步骤3：N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)-氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺

向溶于甲苯(10mL)的1-(5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.1g,0.315mmol)溶液中加入2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇(0.10g,0.63mmol)与三甲基铝(2M溶于甲苯的溶液；0.78mL,1.57mmol)。在100℃CEM微波条件下搅拌得到的混合物1.5h。冷却混合物，再以水(10mL)淬灭，以乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层以水(10mL)洗，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。采用溶于DCM的甲醇作为洗脱液，通过梯度柱色谱法提纯残余物得到灰白色固体N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)-氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(0.12g,86％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

实例12：(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(化合物#211)。

步骤1与步骤2：步骤类似实例11所述。

步骤3：(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺

向溶于甲苯(2mL)的1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.07g,0.22mmol)溶液中加入(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇(0.075g,0.44mmol)与三甲基铝(2M溶于甲苯的溶液；0.22mL,0.44mmol)。在100℃CEM微波条件下搅拌得到的混合物1.5h。冷却混合物，再以水(10mL)淬灭，以乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层以水(10mL)洗，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。采用溶于DCM中的甲醇作为洗脱液，通过梯度柱色谱法提纯残余物，再以n-戊烷洗分离的产物，得到灰白色固体(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(0.060g,60％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

实例13：N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(化合物#93)。

步骤1与步骤2：步骤类似实例11所述。

步骤3：1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸

在0℃下，向搅拌着的溶于四氢呋喃(30mL)的1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(1.5g,4.731mmol)溶液中加入三甲基硅醇钾(1.82g,14.18mmol)。在45℃下搅拌反应混合物1.5h，再以水(25mL)淬灭反应混合物，以乙酸乙酯(2x10mL)洗。加入4N HCl溶液，将水层调整至pH～5-6。以乙酸乙酯(3x60mL)萃取水层，减压浓缩合并的有机层，得到灰白色固体1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸(1.2g,84％)。

步骤4：2-(溴甲基)-6-氯苯甲酸甲酯

向溶于四氯化碳(50mL)的2-氯-6-甲基苯甲酸甲酯(1g,5.4mmol)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(1g,5.9mmol)与过氧化苯甲酰(0.131g,0.5mmol)。在80℃下搅拌得到的混合物10h。通过硅藻土过滤反应混合物，减压蒸发滤液，得到2-(溴甲基)-6-氯苯甲酸甲酯(1.2g)。LC-MS精确分子量计算值261.94,实验值m/z 263.0[M+H]

步骤5：2-(叠氮甲基)-6-氯苯甲酸甲酯

在0℃下，向溶于DMF(10mL)的2-(溴甲基)-6-氯苯甲酸甲酯(1g,3.8mmol)溶液中加入叠氮化钠(0.494g,7.6mmol)。在70℃下搅拌得到的混合物12h。以冰水(100mL)稀释反应混合物，以乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层以浓盐水(10mL)洗，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到2-(叠氮甲基)-6-氯苯甲酸甲酯(1.2g)。LC-MS精确分子量计算值225.03,实验值m/z 198.1[M+H-N2]

步骤6：(2-(氨甲基)-6-氯苯基)甲醇

在0℃下，向溶于四氢呋喃(10mL)中的2-(叠氮甲基)-6-氯苯甲酸甲酯(0.5g,2.2mmol)溶液中缓慢加入氢化锂铝(0.337g,8.8mmol)。室温下搅拌得到的混合物12h。以冰水(50mL)稀释反应混合物，以乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层以浓盐水(10mL)洗，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到(2-(氨甲基)-6-氯苯基)甲醇(0.4g,)。LC-MS精确分子量计算值171.05,实验值m/z 172.1[M+H]

步骤7：N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺

向溶于DCM(10mL)的1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸(0.1g,0.3mmol)溶液中加入(2-(氨甲基)-6-氯苯基)甲醇(0.84g,0.4mmol)与DIPEA(0.17mL,0.9mmol)，再加入T3P(0.24mL,0.8mmol)。室温下搅拌得到的混合物6h。以冰水(50mL)稀释反应混合物，以DCM(2×100mL)萃取。合并的有机层以浓盐水(10mL)洗，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。采用溶于DCM的甲醇作为洗脱液，用Biotage Isolera提纯残余物，得到灰白色固体N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(0.43g,29％)。HNMR(400MHz,DMSO-d

实例14：N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(化合物#77)。

步骤1：4-溴-N-苯基吡啶-2-胺

将溶于1,4-二噁烷的4-溴吡啶-2-胺(1.0g,5.7mmol),碘苯(2.35g,11.56mmol)及碳酸铯(8.82g,24.855mmol)溶液以氩气脱气30分钟，加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.66g,1.156mmol)与三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物(0.528g,0.578mmol)。在150℃密封玻璃管中搅拌得到的混合物12h。冷却反应混合物，与水(50mL)结合，以乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机层以水(100mL)与浓盐水(50mL)洗，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。采用溶于n-己烷的乙酸乙酯作为洗脱液，通过梯度柱色谱法提纯残余物得到黄色固体4-溴-N-苯基吡啶-2-胺(0.81g,56％)。LC-MS精确分子量计算值247.99及249.99,实验值m/z251.1[M+H]

步骤2：1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯

向溶于DMF(3mL)的4-溴-N-苯基吡啶-2-胺(0.5g,2.00mmol)溶液加入1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.37g,3.01mmol)与磷酸钾(2.12g,10.00mmol)。混合物以氩气脱气15分钟，加入碘化铜(I)(0.076g,0.40mmol)与L-脯氨酸(0.046g,0.40mmol)。在150℃密封玻璃管内搅拌得到的混合物12h。冷却反应混合物，与水(30mL)混合，以乙酸乙酯(50mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。采用溶于n-己烷的乙酸乙酯作为洗脱液，通过梯度柱色谱法提纯残余物得到无色固体1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.15g,25％)。

步骤3：1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸

向溶于THF(6mL)与水(6mL)的1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.1g,0.77mmol)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.057g,1.36mmol)。室温下搅拌得到的混合物6h。减压蒸发混合物，加入1N HCl，调整至pH～6。通过过滤移出形成的固体，以水(5mL)洗，然后在减压条件下干燥，得到无色固体1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸(0.08g,88％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

步骤4：N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺

向溶于DCM(6mL)与DMF(0.2mL)的1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸(0.04g,0.178mmol)溶液加入三乙胺(0.053mL,0.534mmol),EDC(0.068g,0.356mmol)及HOBt(0.007g,0.053mmol)。室温下搅拌反应混合物15分钟，加入2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇(0.036g,0.213mmol)。室温下搅拌混合物12h。将反应混合物与水混合，以乙酸乙酯萃取。在减压条件下，有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。采用溶于DCM的甲醇作为洗脱液，通过梯度柱色谱法提纯残余物，得到白色固体N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(0.015g,24％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

实例15：1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3,5-二氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-3-酰胺(化合物#74)。

步骤1：2-氯-5-甲基吡啶1-氧化物

向溶于CHCl

步骤2：2-氯-5-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物

向发烟硝酸(4.5mL)与硫酸(6mL)的混合物中缓慢加入2-氯-5-甲基吡啶1-氧化物(1.4g,9.7mmol)。然后在100℃下加热混合物2h。将混合物冷却至室温，倒入碎冰中，加入固体碳酸钠中和。以乙酸乙酯萃取混合物，有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到2-氯-5-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(1.3g,72％)。1HNMR(400MHz,CDCl

步骤3：5-甲基-4-硝基-2-(苯基氨基)吡啶1-氧化物

以氮气净化溶于二噁烷(10mL)的2-氯-5-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(0.5g,2.6mmol),苯胺(0.5g,5.3mmol),碳酸钾(0.73g,5.3mmol)的混合物30分钟。将以三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.12g,0.13mmol)与BINAP(0.16g,0.26mmol)加入混合物，之后用氮气再净化20分钟，并在100℃下加热16h。通过硅藻土过滤混合物，减压蒸发滤液。残余物悬浮于水中，以乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发，在硅胶柱上使用溶于己烷的60％乙酸乙酯作为洗脱液、通过柱色谱法提纯残余物，得到5-甲基-4-硝基-2-(苯基氨基)吡啶1-氧化物。(0.4g,56％).1HNMR(400MHz,CDCl

步骤4：5-甲基-N-苯基吡啶-2,4-二胺

将铁粉(0.53g,9.57mmol)加入溶于乙酸(7mL)的5-甲基-4-硝基-2-(苯基-氨基)吡啶-1-氧化物(0.35g,1.42mmol)溶液中，在100℃加热混合物20分钟。冷却混合物，倒入1MNaOH溶液中，以DCM萃取。有机层以水与浓盐水洗，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到5-甲基-N-苯基吡啶-2,4-二胺(0.26g,93％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

步骤5：4-溴-5-甲基-N-苯基吡啶-2-胺

室温下搅拌溶于乙腈(5mL)的溴化铜(II)(0.56g,2.51mmol)与亚硝酸叔丁酯(0.25mL,3.12mmol)的混合物30分钟，冷却至0℃，再加入5-甲基-N-苯基吡啶-2,4-二胺(0.25g,1.25mmol)。室温下搅拌混合物1h。将混合物倒入水中，以乙酸乙酯萃取。有机层以无水氢氧化铵溶液(洗至蓝色消失)、水及浓盐水洗。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发，在硅胶柱上使用溶于己烷的6％乙酸乙酯作为洗脱液、通过柱色谱法提纯残余物，得到4-溴-5-甲基-N-苯基吡啶-2-胺(0.07g,18％)。1HNMR(400MHz,CDCl

步骤6：N-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基-2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺

以氮气净化溶于DMF(2mL)的4-溴-5-甲基-N-苯基吡啶-2-胺(0.07g,0.26mmol),N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺(0.07g,0.29mmol),磷酸钾(0.16g,0.79mmol)混合物15分钟。将L-脯氨酸(0.006g,0.053mmol)与碘化铜(0.01g,0.053mmol)加入反应混合物，所述反应混合物以氮气再净化10分钟，之后在100℃密封玻璃管内加热16h。冷却混合物，使其悬浮于水中，以乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发，在硅胶柱上使用溶于DCM的2％甲醇作为洗脱液，通过柱色谱法提纯残余物，得到N-(2-羟基-1-苯乙基)-1-(5-甲基-2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺(0.04g,40％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

实例16：N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺(化合物#159)。

步骤1：1-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯

搅拌下，向溶于DMF(15mL)的1H-吡咯-3-羧基甲酯(1.24g,9.97mmol)溶液加入碳酸铯(1.22g,3.72mmol)。室温下搅拌反应混合物15分钟，再加入2,4-二氯-5-甲基吡啶(2g,1.24mmol)。在100℃下加热得到的混合物10h。将混合物与水(200mL)混合，以乙酸乙酯(800mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压过滤、蒸发。采用溶于n-己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液，通过梯度柱色谱法提纯残余物得到无色固体1-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.3g,43％)。

步骤2：1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯

向溶于二噁烷(10mL)的1-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(0.4g,1.60mmol)溶液中加入碳酸钾(0.66g,4.8mmol)与4-氟苯胺(0.26g,2.40mmol)。将混合物以氩气脱气15分钟，再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.073g,0.08mmol)与2-(二环己基磷)-2',4',6'-三异丙基联苯(0.09g,0.16mmol)。在100℃密封玻璃管内搅拌得到的混合物12h。冷却混合物，以水(50mL)淬灭，以乙酸乙酯(200mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。采用溶于n-己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液，通过梯度柱色谱法提纯残余物得到灰白色固体1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(0.4g,76％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

步骤3：1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸

向溶于THF(10mL)与水(10mL)的1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(0.5g,1.33mmol)混合物加入氢氧化锂一水合物(0.25g,6.15mmol)。将得到的混合物加热至回流12h。冷却混合物，减压浓缩，加入1N HCl，调整至pH～6。通过过滤移出固体，以水洗，在真空条件下干燥，得到灰白色固体1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸(0.45g,94％)。

步骤4：N-((3-氯苯基)(氰基)甲基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺

向溶于NMP(5mL)中的1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-羧酸(0.1g,0.32mmol)溶液中加入三乙胺(0.09g,0.96mmol),EDC(0.12g,0.69mmol)及HOBt(0.013g,0.096mmol)。室温下搅拌反应混合物15分钟，再加入2-氨基-2-(3-氯苯基)乙腈(0.064g,0.38mmol)，室温下搅拌得到的混合物12h。反应混合物以水(100mL)淬灭，以乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。采用溶于DCM的甲醇作为洗脱液，通过梯度柱色谱法提纯残余物得到无色固体N-((3-氯苯基)(氰基)甲基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺(0.03g,20％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

步骤5：N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺

在氩气气氛下，向溶于甲醇(15mL)的N-((3-氯苯基)(氰基)甲基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺(0.03g,0.065mmol)溶液中加入雷尼镍(～0.05g)，再加入甲醇胺(10mL)。室温下，在使用气囊提供的氢气气氛下搅拌得到的混合物12h。通过硅藻土过滤反应混合物，以甲醇100mL)洗，并减压蒸发滤液。采用溶于DCM中的甲醇作为洗脱液，通过梯度柱色谱法提纯残余物得到无色固体N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺(0.015g,50％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

实例17：1-(5-氯-2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基-1H-咪唑-4-酰胺(化合物#106)。

步骤1：(4-氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

搅拌下，向溶于吡啶(15mL)的4-氯吡啶-2-胺(1.5g,1.16mmol)溶液中加入三甲基乙酰氯(1.688g,1.4mmol)。室温下搅拌混合物过夜。将混合物与水(20mL)混合，以乙酸乙酯(3×40ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，并减压蒸发，采用溶于n-己烷的乙酸乙酯作为洗脱液，以碱性氧化铝色谱柱，通过梯度柱色谱法进行提纯，得到白色固体t-N-(4-氯吡啶-2-基)三甲基乙胺(1.7g,69％)。

步骤2：(4,5-二氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

向搅拌着的溶于乙腈(40mL)的N-(4-氯吡啶-2-基)三甲基乙胺(1.6g,7.5mmol)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(5.02g,3.76mmol)。回流搅拌混合物过夜。冷却混合物，与水(10mL)混合，以乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，并减压蒸发，采用溶于n-己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液，通过梯度柱色谱法进行提纯，得到白色固体N-(4,5-二氯吡啶-2-基)三甲基乙胺(1.3g,70％)。

步骤3：4,5-二氯吡啶-2-胺

在100℃下搅拌溶于6N HCl(20mL)的N-(4,5-二氯吡啶-2-基)三甲基乙胺(1.25g,5.04mmol)混合物10h。冷却混合物，与水(20mL)混合，加入碳酸氢钠溶液(20mL)进行碱化。混合物以乙酸乙酯(3×40mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，并减压蒸发，采用溶于n-己烷的乙酸乙酯作为洗脱液，通过梯度柱色谱法进行提纯，得到白色固体4,5-二氯吡啶-2-胺(0.7g,85％)。1HNMR(400MHz,CDCl

步骤4：4,5-二氯-N-苯基吡啶-2-胺

向搅拌着的溶于二噁烷(5mL)的4,5-二氯吡啶-2-胺(0.1g,0.61mmol)溶液中加入碘苯(0.25g,1.22mmol),碳酸铯(0.597g,1.83mmol)及Xantphos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽；0.035g,0.06mmol)。将混合物以氩气脱气10分钟，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.029g,0.03mmol)，再将混合物以氩气脱气10分钟。在100℃下搅拌混合物3h。冷却混合物，减压浓缩，以水(10mL)稀释，以乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层以浓盐水(10mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。采用溶于己烷的乙酸乙酯作为洗脱液，通过梯度柱色谱法提纯残余物得到灰白色固体4,5-二氯-N-苯基吡啶-2-胺(82mg,56％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl

步骤5：1-(5-氯-2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯

向搅拌着的的溶于DMF(7mL)的4,5-二氯-N-苯基吡啶-2-胺(0.3g,1.25mmol)溶液中加入碳酸钾(0.867g,6.2mmol)。室温下搅拌混合物15分钟，再加入1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.159g,1.25mmol)，在100℃下搅拌混合物10h。冷却混合物，与水(40mL)混合，以乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，并减压蒸发，采用溶于n-己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液，通过梯度柱色谱法提纯残余物得到灰白色固体1-(5-氯-2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(103mg,25％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.44(s,1H),8.39(s,1H),8.26(d,J＝1.6Hz,1H),8.14(d,J＝1.2Hz,1H),7.62-7.59(m,2H),7.3(t,J＝5.2Hz,2H),6.96(t,J＝8Hz,2H),3.78(s,3H).LC-MS精确分子量计算值328.07,实验值m/z329.1[M+H]

步骤4：1-(5-氯-2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸

搅拌下，向溶于THF(14mL)与水(4mL)的1-(5-氯-2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.075g,0.22mmol)混合物中加入氢氧化锂一水合物(0.039g,0.91mmol)。在50℃下搅拌反应混合物过夜。减压浓缩混合物，加入1N HCl，中和至pH～7。形成的固体通过过滤移出，以得到灰色固体1-(5-氯-2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸(35mg,49％产率).1HNMR(400MHz,DMSO):δ9.45(s,1H),8.38(s,1H),8.16(s,1H),8.11(s,1H),7.61(d,J＝8Hz,2H),7.29(t,J＝7.6Hz,2H),6.97-6.93(m,2H).LC-MS精确分子量计算值314.06,实验值m/z 315.1[M+H]

步骤7：1-(5-氯-2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基-1H-咪唑-4-酰胺

搅拌下，向溶于NMP(1.5mL)的1-(5-氯-2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸(0.035g,0.11mmol)溶液中加入EDC(0.065g,0.33mmol),HOBt(0.005g,0.033mmol),三乙胺(0.02mL,0.22mmol)及2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇(0.022g,0.13mmol)。室温下搅拌反应混合物过夜。混合物以水(10mL)稀释，以乙酸乙酯(3x15mL)萃取。合并的有机层以浓盐水(10mL)洗，用硫酸钠干燥，并减压蒸发。采用溶于DCM的甲醇作为洗脱液，用制备TLC法提纯粗残余物得到灰白色固体1-(5-氯-2-(苯基氨基)吡啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基-1H-咪唑-4-酰胺(19mg,36％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

实例18：N-(2-氨基-1-苯乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(化合物#191)。

步骤1：1-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯

向溶于DMF(15mL)的2,4-二氯-5-甲基吡啶(1.285g,7.93mmol)溶液中加入1H-咪唑-4-羧酸甲酯(1g,7.93mmol)与K

步骤2：1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯

向溶于二噁烷(10mL)中的1-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.4g,1.59mmol)溶液中加入4-氟苯胺(0.353g,3.18mmol)与K

步骤3：1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸

向溶于THF(12mL)的1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.450g,1.38mmol)溶液中加入溶于水(8mL)的LiOH(0.289g,6.90mmol)。回流搅拌混合物过夜，冷却混合物，减压浓缩，加入2N HCl中和。反应混合物以水稀释、以乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸(0.210g,49％)。1HNMR(400MHz,CDCl

步骤4：N-(氰基(苯基)甲基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺

向溶于DCM(16mL)的1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸(0.2g,0.0641mmol)溶液加入2-氨基-2-苯乙腈(0.151g,0.0769mmol),EDC(0.345g,0.128mmol),HOBt(0.040g,0.019mmol)及TEA(0.194g,0.192mmol)。室温下搅拌反应混合物24h。反应混合物以水淬灭、以乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到粗制品。以Biotage Isolera(使用溶于DCM的6％甲醇作为洗脱液)提纯粗制品，得到N-(氰基(苯基)甲基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(0.040g,15％)。1HNMR(400MHz,CDCl

步骤5：N-(2-氨基-1-苯乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺

向溶于甲醇(5mL)的N-(氰基(苯基)甲基)-1-(2-(4-氟苯基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(0.04g,0.0094mmol)溶液中加入雷尼镍(0.060g)与氢氧化铵(5mL)。室温下，在使用气囊提供的氢气气氛下搅拌得到的反应混合物6h。通过硅藻土基底过滤反应混合物，以甲醇洗，减压蒸发滤液。以制备TLC法(使用溶于DCM的3.5％甲醇作为洗脱液)提纯残余物，得到期望产物(0.010g,25％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

实例19：N-(1-氰基-2-苯乙基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-酰胺(化合物#134)。

步骤1：4-叠氮基-2-氯-5-甲基吡啶

搅拌下，向溶于DMF(15mL)的2,4-二氯-5-甲基吡啶(1.0g,6.7mmol)溶液中加入叠氮化钠(0.52g,8.1mmol)，在100℃下搅拌得到的溶液4h。将混合物冷却至0℃，以水(35mL)淬灭，以乙酸乙酯(3x25mL)萃取。合并的有机层用Na

步骤2：1-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯

室温下，向搅拌着的溶于DMSO(10mL)及H

步骤3：1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯

室温下，向搅拌着的溶于二噁烷(20mL)中的1-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯(0.4g,1.58mmol)溶液中加入K

步骤4：1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸

向搅拌着的溶于THF:H

步骤5：N-(1-氰基-2-苯乙基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-酰胺

向搅拌着的溶于DCM(10mL)的1-(2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(0.2g,0.533mmol)溶液中加入EDC(0.2g,1.06mmol),三乙胺(0.18mL,1.33mmol)及HOBt(0.1g,0.799mmol)。然后加入2-氨基-3-苯基丙腈(0.155g,1.066mmol)，室温下搅拌得到的混合物18h。混合物以水(20mL)淬灭，以乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用Na

步骤6：N-(1-氨基-3-苯基丙烷-2-基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-酰胺

搅拌下，向溶于甲醇(10mL)的N-(1-氰基-2-苯乙基)-1-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-酰胺(0.13g,0.258mmol)溶液中加入DCM(2mL)，形成清液。然后向所述溶液中加入NiCl

实例20：N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(((S)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(化合物#105)。

步骤1：(S)-2-((4-碘吡啶-2-基)氨基)丁-1-醇

向搅拌着的溶于NMP(10mL)的2-氟-4-碘吡啶(2.0g,8.97mmol)溶液中加入(S)-2-氨基丁-1-醇(1.197g,13.45mmol)，然后在100℃密封玻璃管内搅拌混合物12h。冷却反应混合物，以水(50mL)淬灭，以乙酸乙酯(3x80mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过梯度柱色谱法提纯残余物，使用溶于n-己烷的20％乙酸乙酯洗脱，得到灰白色固体(S)-2-((4-碘吡啶-2-基)氨基)丁-1-醇(0.8g,30％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

步骤2：(S)-1-(2-((1-羟基丁烷-2-基)氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯

向搅拌着的溶于DMF(5mL)的(S)-2-((4-碘吡啶-2-基)氨基)丁-1-醇(0.8g,1.71mmol)溶液加入磷酸钾(0.32g,2.57mmol),1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.323g,2.57mmol)及L-脯氨酸(0.039g,0.34mmol)，混合物以氩气脱气20分钟，再加入碘化铜(I)(0.065g,0.34mmol)，在150℃密封玻璃管内搅拌混合物12h。然后冷却反应混合物，以水(35mL)淬灭，以乙酸乙酯(3×60mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过梯度柱色谱法提纯残余物，用溶于n-己烷的80％乙酸乙酯洗脱，得到灰白色半固体(S)-1-(2-((1-羟基丁烷-2-基)氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.25g,32％产率)。

步骤3：(S)-1-(2-((1-羟基丁烷-2-基)氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸

搅拌下，向溶于THF:水(5mL:5mL)的(S)-1-(2-((1-羟基丁烷-2-基)氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(0.25g,0.86mmol)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.179g,4.29mmol)，在50℃下搅拌混合物12h。冷却混合物，减压浓缩，与水(15mL)混合，以乙酸乙酯(2x5mL)洗。加入4N HCl，将水层调整至pH～6-6.5，然后形成的固体通过过滤移出，在高真空条件下干燥，得到灰白色固体期望产物(0.15g,63％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d，):δ12.5(br s,1H),8.32(d,J＝12Hz,2H),8.02(d,J＝5.2Hz,1H),6.84-6.82(m,1H),6.74(s,1H),6.37(d,J＝8.4Hz,1H),3.81(d,J＝5.6Hz,1H),3.48-3.44(m,1H),1.67-1.60(m,1H),1.46-1.40(m,1H),1.37-1.31(m,1H),1.26-1.24(m,1H),0.89-0.86(m,3H).LC-MS精确分子量计算值276.12,实验值m/z 277.2[M+H]

步骤4：N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(((S)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺

搅拌下，向溶于NMP(3mL)的(S)-1-(2-((1-羟基丁烷-2-基)氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸(0.07g,0.25mmol)溶液中加入三乙胺(0.076g,0.76mmol)，再加入EDC(0.097g,0.51mmol)与HOBt(0.01g,0.075mmol)。室温下搅拌混合物20分钟，再加入2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇(0.052g,0.30mmol)，室温下搅拌反应混合物12h。反应混合物以水(25mL)淬灭，以乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层以浓盐水(10mL)洗，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，通过梯度柱色谱法提纯残余物，用溶于DCM的3％甲醇洗脱，得到灰白色固体N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-(((S)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(15mg,14％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d

实例21：N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)吡啶-4-yl)-1H-咪唑-4-酰胺(化合物#163)。

步骤1：N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4-碘吡啶-2-胺

向溶于1:1二噁烷:水(200mL)的2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(1g,7.4mmol)悬浮液中加入2-氟-4-碘吡啶(1.982g,8.8mmol)与盐酸水溶液(2mL,35％)，在100℃密封玻璃管内搅拌混合物15h。冷却反应混合物，加入饱和的碳酸氢钠水溶液进行碱化，以乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na

步骤2：1-(2-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯

在氮气气氛下，向溶于DMF(3mL)的N-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-4-碘吡啶-2-胺(300mg,0.88mmol)溶液中加入1H-咪唑-4-羧酸甲酯(167mg,1.3mmol),磷酸钾(564mg,2.6mmol)及L-脯氨酸(20mg,0.17mmol)。反应混合物以氮气净化10分钟再加入碘化铜(33mg,0.17mmol)，在140℃密封玻璃管内搅拌反应混合物15h。冷却反应混合物，通过硅藻土过滤，滤液以水稀释、以乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na

步骤3：N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)吡啶-4-yl)-1H-咪唑-4-酰胺

在氮气气氛下，向溶于甲苯(3mL)的1-(2-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(90mg,0.26mmol)溶液中加入2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇(91mg,5.3mmol)与溶于甲苯的三甲基铝(2M,0.26mL,2eq)。在100℃CEM微波环境下搅拌混合物45分钟。将反应混合物倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na

实例22：(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(化合物#225a的其他合成法)。

步骤1：(S)-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯

搅拌下，向溶于t-丁醇(15mL)中的(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇(1.0g,5.83mmol)溶液中加入2M氢氧化钠溶液(0.29g,7.28mmol)与二叔丁基二碳酸酯(1.92mL,8.16mmol)。在70℃环境下搅拌反应混合物16.0h。反应过程由TLC(溶于n-己烷的30％乙酸乙酯,KMnO

步骤2：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(3-氯苯基)乙基甲磺酸酯

搅拌下，向溶于二氯甲烷(15mL)的(S)-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,3.68mmol)溶液中加入三乙胺(0.62mL,4.42mmol)，将混合物冷却至0℃。在0℃下加入甲磺酰氯(0.313mL,4.049mmol)，室温下搅拌混合物1.5h。反应过程由TLC(溶于n-己烷的25％乙酸乙酯)监测，反应混合物以饱和氯化铵(20mL)淬灭，以二氯甲烷(3x30mL)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，过滤浓缩，以n-戊烷洗，并在真空条件下干燥，得到黄色油状物质(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(3-氯苯基)乙基甲磺酸酯(0.65g,51％)。

步骤3：(S)-(2-叠氮基-1-(3-氯苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

搅拌下，向溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(3-氯苯基)乙基甲磺酸酯(0.65g,1.86mmol)溶液中加入叠氮化钠(0.242g,3.72mmol)，在50℃环境下搅拌混合物16h。反应过程由TLC(溶于n-己烷的20％乙酸乙酯)监测。反应混合物依次以饱和氯化铵(15mL)与水(30mL)淬灭，以乙酸乙酯(3x30mL)萃取，合并的有机层减压浓缩。以使用60-120目硅胶柱的、且用溶于己烷的8％乙酸乙酯作为洗脱液的梯度柱色谱法提纯残余物。收集合适的组分，减压浓缩，得到无色油状物质(S)-(2-叠氮基-1-(3-氯苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,91％)。

步骤4：(S)-2-叠氮基-1-(3-氯苯基)乙胺盐酸盐

在0℃下，向搅拌着的溶于二噁烷(5mL)的(S)-(2-叠氮基-1-(3-氯苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.69mmol)溶液中加入溶于二噁烷(10mL)的4M HCl，室温下搅拌混合物16h。减压浓缩反应混合物，与n-戊烷一起磨碎，在真空条件下干燥，得到灰白色固体(S)-2-叠氮基-1-(3-氯苯基)乙胺盐酸盐(0.43g,HCl盐),LCMS精确分子量计算值196.05,m/z实验值197.1[M+H]

步骤5：1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸

在0℃下，向搅拌着的溶于四氢呋喃(450mL)的1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(10.0g,31.53mmol)溶液中加入三甲基硅醇钾(12.13g,94.60mmol)，在45℃下搅拌得到的混合物1.5h。反应过程由TLC(溶于二氯甲烷的5％甲醇)监测。反应混合物以水(250mL)淬灭，以乙酸乙酯(3x50mL)洗，向水层加入4N HCl溶液，将其调整至pH 4–5，以溶于二氯甲烷的10％甲醇(8x250mL)萃取，合并的有机层减压浓缩，得到灰白色固体1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸(7.0g,73％)。

步骤6：(S)-N-(2-叠氮基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺

在氮气气氛下，向搅拌着的溶于二氯甲烷(150mL)与N,N-二甲基甲酰胺(50mL)的1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸(6.0g,19.80mmol)溶液中加入三乙胺(13.81mL,98.97mmol),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(5.99g,59.40mmol),羟基苯并三唑(0.605g,3.96mmol)及(S)-2-叠氮基-1-(3-氯苯基)乙胺盐酸盐(4.65g,19.80mmol)。室温下搅拌反应混合物16h。反应过程由TLC(溶于二氯甲烷的5％甲醇)监测。反应混合物以饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，以二氯甲烷(3x50mL)萃取，以水(100mL)与浓盐水(50mL)洗。合并的有机层减压浓缩。通过使用60-120目硅胶柱的梯度柱色谱法提纯残余物，用溶于二氯甲烷的4％甲醇洗脱。收集合适的组分，减压浓缩，得到灰白色固体(S)-N-(2-叠氮基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(5.65g,59％)。LCMS精确分子量计算值481.17,实验值m/z 482.1[M+H]

步骤7：(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺

搅拌下，向溶于甲醇(75mL)的(S)-N-(2-叠氮基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(7.12g,14.77mmol)溶液加入锌粉(4.82g,73.87mmol)，室温下搅拌得到的溶液10分钟，再加入溶于水(15mL)的氯化铵(3.95g,73.87mmol)。在55℃下搅拌反应混合物1h。反应过程由TLC(溶于二氯甲烷的5％甲醇)监测。反应混合物以饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，通过硅藻土过滤，再以溶于二氯甲烷的10％甲醇洗。有机层以水(2x25mL)洗，合并的有机层减压浓缩。通过使用60-120目硅胶柱的Biotage色谱系统提纯残余物，用溶于二氯甲烷的13％(甲醇/异丙胺)洗脱。收集合适的组分，减压浓缩，得到灰白色固体(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(4.38g,65％)。

实例23：(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(化合物#259)。

步骤1：1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯

搅拌下，向溶于异丙醇(60mL)中的1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-yl)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(10.0g,39.59mmol)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(28.36mL)与3,3-二氟环丁基胺盐酸盐(6.81g,47.50mmol)。在100℃密封玻璃管内搅拌反应混合物20h。反应过程由TLC(溶于二氯甲烷的5％甲醇)监测。将反应混合物冷却至0℃，过滤形成的晶体，在减压条件下干燥，得到灰白色固体化合物1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(23.0g,89％)。LCMS精确分子量计算值323.12,实验值m/z 324.2[M+H]

步骤2：1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸

在0℃下，向搅拌着的溶于THF(1.0L)的1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(30.5g,94.3mmol)溶液中加入三甲基硅醇钾(48.38g,377.4mmol)，室温下使用机械搅拌器搅拌得到的反应混合物1.5h。反应过程由TLC(溶于二氯甲烷的5％甲醇)监测。反应混合物以水(1.0L)淬灭，以乙酸乙酯(3x200mL)洗。逐步加入浓HCl，将水相调整至pH～3-4，混合物以溶于二氯甲烷(8x1.5L)的10％甲醇萃取。合并的有机层减压浓缩，得到灰白色固体1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸(27.0g,93％).

步骤3：(S)-N-(2-叠氮基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺

向搅拌着的溶于二氯甲烷:N,N-二甲基甲酰胺(150mL:50mL)的1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸(5.5g,17.79mmol)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(15.49mL,88.98mmol),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(6.82g,35.54mmol),羟基苯并三唑(1.399g,88.99mmol)及(S)-2-叠氮基-1-(3-氯苯基)乙胺盐酸盐(4.950g,19.41mmol)，然后室温下搅拌混合物16h。反应过程由TLC(溶于二氯甲烷的5％甲醇)监测。反应混合物以水(500mL)淬灭，再加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，以乙酸乙酯(3x250mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过使用60-120目硅胶柱的梯度柱色谱法提纯残余物，用溶于二氯甲烷的3％甲醇洗脱。收集的组分减压浓缩，得到黄色胶质油(S)-N-(2-叠氮基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(6.0g,69％).

步骤4：(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺

向搅拌着的溶于甲醇(100mL)的(S)-N-(2-叠氮基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(6.0g,12.30mmol)溶液中加入锌粉(6.43g,98.38mmol)与溶于水(25mL)的氯化铵(5.35g,98.38mmol)，室温下混合物搅拌4h。反应过程由TLC(溶于二氯甲烷的5％甲醇)监测。反应混合物以氨溶液(50mL)淬灭，通过硅藻土过滤，以溶于二氯甲烷的5％甲醇(25mL)洗，分离有机层。水层以溶于二氯甲烷的5％甲醇(3x80mL)萃取，合并的有机层减压浓缩。通过使用60-120目硅胶柱的梯度色谱法提纯残余物，用溶于二氯甲烷8％(甲醇/异丙胺)洗脱。收集组分，减压浓缩，得到白色固体(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(4.1g,72％).

实例24：(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(化合物#275)。

步骤1：(S)-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯

向搅拌着的溶于t-丁醇(100mL)的(S)-2-氨基-2-(3-氯-5-氟苯基)乙醇盐酸盐(10g,44.44mmol)溶液中加入2N NaOH(2.22g,55.55mmol溶于111mL水)与二碳酸二叔丁酯(13.56g,62.22mmol)。在70℃下搅拌得到的混合物12h。反应过程由TLC监测。然后，反应以水(2x100mL)淬灭，以乙酸乙酯(2x100mL)萃取，合并的有机层依次以水(30mL)与浓盐水(30mL)洗，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到13g粗制品。所述粗制品与另外两批以类似方式制备的粗制品合并，用溶于n-己烷的乙酸乙酯作为洗脱液、通过梯度柱色谱法提纯合并的物质，得到灰白色固体(S)-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(94％产率).

步骤2：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(3-氯-5-氟苯基)乙基甲磺酸酯

在0℃下，向搅拌着的溶于二氯甲烷(100mL)的(S)-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(12g,41.52mmol)溶液中加入三乙胺(6.93mL,49.83mmol)，在0℃下搅拌混合物10分钟。然后加入甲磺酰氯(3.73mL,45.674mmol)，室温下搅拌混合物1h。反应过程由TLC监测。然后，反应以水(100mL)淬灭，以二氯甲烷(3x100mL)萃取，合并的有机层以饱和的氯化铵溶液(100mL)与浓盐水(50mL)洗。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到淡黄色固体(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(3-氯-5-氟苯基)乙基甲磺酸酯(15.25g)，无需进一步提纯，直接用于下一步骤。

步骤3：(S)-(2-叠氮基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

室温下，向搅拌着的溶于N,N,-二甲基甲酰胺(100mL)的(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(3-氯-5-氟苯基)乙基甲磺酸酯(15.25g,41.55mmol)溶液中加入叠氮化钠(5.4g,83.11mmol)。保持60℃加热反应混合物12h。反应过程由TLC监测，然后将反应混合物冷却至室温，以水(100mL)稀释，以乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层依次以水(100mL)与浓盐水(100mL)洗，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。所述粗制品与另外两批以类似方式制备的粗制品结合，用溶于n-己烷的乙酸乙酯作为洗脱液、通过梯度柱色谱法提纯合并的物质，得到灰白色固体(S)-(2-叠氮基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(83％产率).

步骤4：(S)-2-叠氮基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙胺盐酸盐

在0℃下，向搅拌着的溶于1,4-二噁烷(100mL)的(S)-(2-叠氮基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(10g,31.85mmol)溶液中逐滴加入溶于1,4-二噁烷(100mL)的4MHCl。室温下搅拌反应混合物3h。减压蒸发多余溶剂，得到固体残余物。所述固体以戊烷(2x50mL)洗并干燥，得到灰白色固体(S)-2-叠氮基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙胺盐酸盐(7.87g,98.8％).

步骤5：(S)-N-(2-叠氮基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺

在氩气气氛下，向搅拌着的溶于N,N’-二甲基甲酰胺(120mL)的1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸(12.2g,40.26mmol)溶液中加入三乙胺(16.8mL,120.79mmol),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(15.44g,80.53mmol),羟基苯并三唑(3.08g,20.13mmol)与(S)-2-叠氮基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙胺盐酸盐(8.01g,32.21mmol)。室温下搅拌得到的混合物16h。反应过程由TLC(溶于二氯甲烷的8％甲醇)监测。反应混合物以水(2x100mL)稀释，以乙酸乙酯(2x100mL)萃取。合并的有机层以饱和氯化铵溶液(1x200mL)洗，再以饱和碳酸氢钠溶液(1x200mL)与浓盐水(1x50mL)洗。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到期望的粗制品。所述粗制品与另外两批以类似方式制备的粗制品合并，用溶于二氯甲烷的甲醇作为洗脱液、通过梯度柱色谱法提纯合并的物质，得到灰白色固体(S)-N-(2-叠氮基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(69％).

步骤6：(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺

向搅拌着的溶于甲醇(100mL)的(S)-N-(2-叠氮基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(9.0g,18.04mmol)溶液中加入锌粉(5.89g,90.18mmol)，在0℃下加入溶于水(20mL)的氯化铵(4.823g,90.18mmol)，室温下搅拌混合物3h。反应过程由TLC(溶于二氯甲烷的8％甲醇)监测。反应混合物以饱和碳酸氢钠溶液(100mL)与甲醇(100mL)淬灭，再通过硅藻土过滤，以甲醇洗。蒸发滤液，以50mL碳酸氢钠稀释，以DCM(3x100mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤、蒸发，得到粗制品。所述粗制品与另外两批以类似方式制备的粗制品合并，用溶于二氯甲烷的甲醇与0.1％异丙胺作为洗脱液、通过梯度柱色谱法提纯合并的物质，得到灰白色固体(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(18.5g,55％).

实例25：N-(3-氯-5-氟-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(化合物#297)。

步骤1：2-氯-4-氟-6-甲基苯甲酸

向搅拌着的溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的4-氟-2-甲基苯甲酸溶液中(5.0g,32.46mmol)加入醋酸钯(1.74g,2.59mmol)与N-氯代丁二酰亚胺(6.4g,48.70mmol)，在100℃下搅拌混合物16h。冷却反应混合物，以饱和硫代硫酸盐溶液(200mL)稀释，以乙酸乙酯(2x500mL)萃取，合并的有机层以浓盐水(50mL)洗，减压浓缩，在真空条件下干燥，得到2-氯-4-氟-6-甲基苯甲酸与4-氟-6-甲基苯甲酸的棕色固体混合物(5g，粗制品混合物)，无需提纯，直接用于下一步骤。2-氯-4-氟-6-甲基苯甲酸的LC-MS精确分子量计算值188.0,实验值m/z 189.1[M+H]

步骤2：2-氯-4-氟-6-甲基苯甲酸

在0℃下，向搅拌着的溶于甲醇(100mL)的2-氯-4-氟-6-甲基苯甲酸以及4-氟-6-甲基苯甲酸(5g)溶液中逐滴加入亚硫酸氯(11.6mL,159.5mmol)，在85℃下搅拌反应混合物2h。蒸发反应混合物，以饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭，以乙酸乙酯(2x300mL)萃取，然后加入浓缩的HCl，将水层调整至pH～6–7，化合物以乙酸乙酯(2x300mL)萃取，合并的有机层以浓盐水(20mL)洗，用Na

步骤3：2-氯-4-氟-6甲基苯甲酸甲酯

在0℃下，向搅拌着的溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的2-氯-4-氟-6-甲基苯甲酸(2g,10.63mmol)溶液中加入碳酸钾(2.9g,21.27mmol)与甲基碘(3.3mL,53.19mmol)，室温下搅拌混合物2h。反应过程由TLC监测。反应混合物以水(50mL)淬灭，以乙酸乙酯(2x100mL)萃取，合并的有机层以浓盐水(20mL)洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到无色油状物质2-氯-4-氟-6甲基苯甲酸甲酯(2g)，无需进一步提纯，直接使用。LC-MS精确分子量计算值202.02,实验值m/z 203.0[M+H]

步骤4：2-(溴甲基)-6-氯-4-氟苯甲酸甲酯

向搅拌着的溶于四氯化碳(5mL)的2-氯-4-氟-6甲基苯甲酸甲酯(2g,9.9mmol)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(1.9g,10.8mmol)与过氧化苯甲酰(0.239g,0.99mmol)。在80℃下搅拌得到的混合物12h。过程反应由TLC监测。反应混合物以1％氢氧化钠溶液(50mL)淬灭，以乙酸乙酯(2x200mL)萃取，合并的有机层以浓盐水(20mL)洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到棕色液体2-(溴甲基)-6-氯-4-氟苯甲酸甲酯(2g,粗制品)。LC-MS精确分子量计算值279.93,实验值m/z 281.0[M+H]

步骤5：2-(叠氮基甲基)-6-氯-4-氟苯甲酸甲酯

在0℃下，向搅拌着的溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的2-(溴甲基)-6-氯-4-氟苯甲酸甲酯(2g,7.16mmol)溶液中加入叠氮化钠(0.931g,14.33mmol)。在70℃下搅拌得到的混合物6h。反应过程由TLC监测。反应混合物以冰水(100mL)稀释，以乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的有机层以浓盐水(10mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到棕色固体2-(叠氮基甲基)-6-氯-4-氟苯甲酸甲酯(1.5g,粗制品).LC-MS精确分子量计算值243.02,实验值m/z 218.0for[M–N2+H3]

步骤6：(2-(氨甲基)-6-氯-4-氟苯基)甲醇

在0℃下，向搅拌着的溶于THF(10mL)的2-(叠氮基甲基)-6-氯-4-氟苯甲酸甲酯(0.2g,0.823mmol)溶液中缓慢加入氢化锂铝(0.108g,3.29mmol)。室温下搅拌得到的混合物12h。反应过程由TLC监测。反应混合物以冰水(50mL)稀释，以乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的有机层以浓盐水(10mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到(2-(氨甲基)-6-氯-4-氟苯基)甲醇(0.2g,粗制品).LC-MS精确分子量计算值189.04,实验值m/z 190.1[M+H]

步骤7：N-(3-氯-5-氟-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺

向搅拌着的溶于二氯甲烷(10mL)的1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸(0.1g,0.33mmol)溶液中加入(2-(氨甲基)-6-氯-4-氟苯基)甲醇(0.093g,0.495mmol),N,N-二异丙基乙胺(0.16mL,0.9mmol)，再加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.075g,0.396mmol)与羟基苯并三唑(0.06g,0.396mmol)。室温下搅拌得到的混合物12h。反应过程由TLC监测。反应混合物以冰水(50mL)稀释，以二氯甲烷(2×200mL)萃取。合并的有机层以浓盐水(10mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。用溶于二氯甲烷的甲醇作为洗脱液、通过Biotage Isolera系统提纯残余物，得到灰白色固体N-(3-氯-5-氟-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(0.015g,9.5％).

实例26：(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺盐酸盐(化合物#298)。

在0℃下，向溶于1,4-二噁烷(10mL)的(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(0.1g,0.21mmol)溶液中缓慢加入溶于1,4-二噁烷的4M HCl(0.05mL,0.22mmol)。室温下搅拌反应混合物1.0h。蒸发反应混合物，以二乙醚洗，干燥后得到灰白色固体(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺盐酸盐(0.1g,93％)。

实例27：(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺对甲苯磺酸盐(化合物#299)。

在0℃下，向溶于1,4-二噁烷(6mL)的(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(0.1g,0.21mmol)溶液中缓慢加入单水合对甲苯磺酸(0.041g,0.22mmol)。室温下搅拌反应混合物1h。蒸发反应混合物，以二乙醚洗，干燥后得到灰白色固体(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺对甲苯磺酸盐(0.104g,74％)。

实例28：(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺苯磺酸盐(化合物#300)。

在0℃下，向溶于1,4-二噁烷(360mL)的(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(6g,13.18mmol)溶液中缓慢加入苯磺酸(2.08g,13.18mmol)。室温下搅拌反应混合物1h。蒸发反应混合物，以二乙醚洗，干燥后得到灰白色固体(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺苯磺酸盐(6g,74％).熔点：141-142.5℃.

实例29：(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺盐酸盐(化合物#301)。

在0℃下，向搅拌着的溶于1,4-二噁烷(20mL)的(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(1g,2.16mmol)溶液中缓慢加入溶于二噁烷(0.54mL,2.16mmol)的4M HCl。室温下搅拌反应混合物1h。蒸发反应混合物，以二乙醚洗，干燥后得到灰白色固体(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺盐酸盐(1g,93％).

实例30：(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺苯磺酸盐(化合物#302)。

在0℃下，向搅拌着的溶于1,4-二噁烷(10mL)的(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(0.2g,0.422mmol)溶液中缓慢加入苯磺酸(0.066g,0.422mmol)。室温下搅拌反应混合物1h。蒸发反应混合物，以二乙醚洗，干燥后得到灰白色固体(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺苯磺酸盐(0.22g,83％)。

实例31：(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺对甲苯磺酸盐(化合物#303)。

在0℃下，向搅拌着的溶于1,4-二噁烷(6mL)的(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(0.1g,2.16mmol)溶液中缓慢加入单水合对甲苯磺酸(0.041g,2.16mmol)。室温下反应混合物搅拌1h。蒸发反应混合物，以二乙醚洗，干燥后得到灰白色固体(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺对甲苯磺酸盐(0.11g,78％)。

实例32：(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺苯磺酸盐(化合物#304)。

在0℃下，向搅拌着的溶于1,4-二噁烷(12mL)的(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(0.25g,0.541mmol)溶液中缓慢加入苯磺酸(0.085g,0.541mmol)。室温下搅拌反应混合物1.0h。蒸发反应混合物，以二乙醚洗，干燥后得到灰白色固体(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺苯磺酸盐(0.28g,83％)。

实例33：(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺盐酸盐(化合物#305)。

在0℃下，向搅拌着的溶于1,4-二噁烷(3mL)的(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺(0.05g,0.105mmol)溶液中缓慢加入溶于二噁烷(0.02mL,0.105mmol)的4M HCl。室温下搅拌反应混合物1.0h。蒸发反应混合物，以二乙醚洗，干燥后得到灰白色固体(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺盐酸盐(0.05g,94％).

参考上文所述方案及表征所制备化合物时获得及使用的数据，下文表1概述了用于制备本发明中所述化合物的合成方法。在部分实例中，采用的合成方法为两种不同方法的组合，下表中引用两个方案编号对此进行了说明。在某些其他实例中，采用的方法为方案编号代表方法的轻微改动版本，此类改动版本对于本领域技术人员显而易见。在另一些实例中，所述合成方法由表中的方案编号说明，并通过本领域技术人员熟知的方法进行轻微的化学修饰。

表1

实例34.生物检测

检测采用均相时间分辨荧光(HTRF)技术。溶于检测缓冲液(50mM Tris pH＝7.5,1mM EGTA,2mM DTT,10mM MgCl

将HT-29(结肠癌，B-RafV600E),HCT116(结肠癌，K Ras G13D),A375(黑色素瘤，B-RafV600E)及SK-Mel2(黑色素瘤，NRAS Q61R)细胞(由美国ATCC获得)加入96孔细胞培养板(5000个细胞/孔)内，37℃/5％CO

将HT-29细胞(结肠癌，B-RafV600E)；由美国ATCC获得)加入96孔板内(60,000个细胞/孔)，在37℃/5％CO

动物肿瘤细胞移植与随机分布

8-10周大、体重23-25g的Foxn1 nu/nu系雌鼠(由美国Charles River实验室获得)被用于肿瘤移植效力研究。人类肿瘤细胞系(如黑色素瘤A375、结肠直肠的HT29、胰腺的BxPC3、结肠直肠的HCT116及肺的A549)初期在体外生长，然后在100μL无血清培养基内的约五百万(5x10

体内肿瘤生长抑制效力的确定

为口服给药,将化合物制备为含0.5％甲基纤维素与0.01％Tween 80的剂型。为静脉注射、皮下注射或腹腔注射给药，化合物制备为溶于6％solutol–乙醇(1:1)，6％DMSO与88％生理盐水。根据需要的剂量每天一次或每天两次，给动物服用化合物，所述化合物制备成通过口服、腹腔注射或皮下注射途径给药的剂型。肿瘤尺寸与体重每周测量二或三次。研究结束时根据批准程序对动物进行安乐死、取下肿瘤。一部分取下的肿瘤速冻后交付PK研究，另一部分均质化，并用蛋白免疫印迹法对裂解物进行目标抑制测试。取下肿瘤前，通过眼出血为PK研究收集血液(～200μL)。

各个治疗组(T)与控制组(C)的肿瘤体积变量(Δvolumes)通过指定观察日平均肿瘤体积减去治疗第一天(起始日)平均肿瘤体积计算。所述值用于根据下式计算增长百分比(％T/C)：

％T/C＝(ΔT/ΔC)X 100，其中ΔT>0，或

％T/C＝(ΔT/ΔTi)X 100，其中ΔT<0，Ti为实验初始平均肿瘤体积。

肿瘤增长抑制百分比计算为[100-％T/C]。体重变化百分比计算为[(指定观察日体重–起始日体重)/起始日体重]X 100。

结果

本发明化合物在上述体内肿瘤移植研究中表现活跃。例如，在具有B-RAF V600E变异的人类黑色素瘤异种移植模型(A375)中，通过17天每天两次口服50mg/kg实例201与实例211化合物，达到了约70％-76％的肿瘤生长抑制。上述剂量的任一化合物未导致显著的体重减轻现象。在一项药效检测中，根据按50mg/kg口服给药后1h取下的A375肿瘤样本的测量结果，与空白对照相比，实例201与实例211化合物分别抑制了约66％与84％的磷酸化-RSK(ERK1/2的下游靶点)。此外，在同一模型(A375)中，通过19天每天两次口服50mg/kg实例255、实例225a及实例259的化合物，达到了约70％-90％的肿瘤生长抑制。上述剂量的任一化合物未导致显著的体重减轻现象。

在具有B-RAF V600E变异的人类结肠癌异种移植模型(HT-29)中，通过20天每天两次口服50mg/kg实例201化合物，达到了约50％的肿瘤生长一致。所述研究的所述剂量未导致显著的体重减轻现象。

在人类胰腺癌异种移植模型BxPC3(野生型KRAS)中，通过25天每天两次口服50mg/kg实例201化合物达到了约63％的肿瘤生长抑制。所述研究的所述剂量未导致显著的体重减轻现象。

在人类结肠癌异种移植模型(HCT116，具有KRAS变异)中，通过24天每天两次口服50mg/kg实例259、实例225a及实例275的化合物，达到了约90％-100％的肿瘤生长抑制。所述研究的所述剂量未导致显著的体重减轻现象。

在人类肺癌异种移植模型(A549，具有KRAS变异)中，通过20天口服每天两次50mg/kg实例304、实例302及实例300的化合物，达到了约65％-82％的肿瘤生长抑制。所述研究的所述剂量未导致显著的体重减轻现象。

表2：生化、动力学及基于细胞的增殖的检测结果

在一个实施例中，所述化合物选自下列组：

(S)-1-(2)-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺

1-(2-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(二氢苯并吡喃-6-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟-3-吗啉基苯基)氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(R)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-羟基-1-(噻吩-2-基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-(((1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基l)-2-(甲基氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-((2-羟乙基)氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；和

N-(3-氯-5-氟-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体。

在一个实施例中，前述各个实施例定义的式(I)化合物大体上为纯的立体异构体。

在一个实施例中，组合物包括至少一个前述各个实施例定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体以及药学上可接受的载体。

在一个实施例中，组合物包括至少一个选自下列组的化合物：

(S)-1-(2)-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(二氢苯并吡喃-6-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟-3-吗啉基苯基)氨基)-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(R)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-羟基-1-(噻吩-2-基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-(((1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-((2-羟乙基)氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；和

N-(3-氯-5-氟-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体以及药学上可接受的载体。

在一个实施例中，上述各个组合物进一步包括一种附加治疗剂。

在一个实施例中，治疗可通过抑制ERK1/2得到治疗的病情的方法，包括向有需要的个体施用包括治疗有效剂量的至少一种前述各个实施例定义的式(I)的化合物的组合物，从而至少减缓病情恶化。

在另一个实施例中，所述病情为癌症、白血病或淋巴瘤，癌症包括前列腺、头部、颈部、眼部、口腔、咽喉、食道、支气管、喉头、咽部、胸部、骨、肺部、结肠、直肠、胃部、膀胱、子宫、子宫颈、乳腺、卵巢、阴道、睾丸、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、肠、胰腺、脑、中枢神经系统、肾上腺、皮肤等的癌症。

在一个实施例中，治疗可通过抑制ERK1/2得到治疗的病情的方法，包括向有需要的个体施用包括治疗有效剂量的至少一种选自下列组的化合物的组合物：

(S)-1-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(苯并呋喃-5-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

1-(2-(二氢苯并吡喃-6-基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(2-((4-氟-3-吗啉基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)-氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((4-吗啉基苯基)-氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)1H-咪唑-4-酰胺；

(R)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-1-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-酰胺；

N-(2-羟基-1-(噻吩-2-基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(2-((3,3-二氟环丁基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(2-(((1H-吡咯-2-基)甲基)氨基)-1-(3-氯苯基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(3-氯-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-(四氢呋喃-3-基)氨基)-嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基l)-2-(甲基氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；

(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-((2-羟乙基)氨基)乙基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺；和

N-(3-氯-5-氟-2-(羟甲基)苄基)-1-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-酰胺，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物或立体异构体。

虽然本发明结合上文所列具体实施例进行说明，但是一些替代选择、修改与改动对本领域技术人员而言是显而易见的。所有此类替代、修改及改动均符合本发明主旨、并且不超出本发明的范围。