(R)-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉的制备方法

技术领域

本发明涉及一种(R)-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉的制备方法，具体涉及一种以2-氨基苯乙酮、经由格氏加成、选择性加氢等二步反应得到产物(R)-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉的方法。

背景技术

(R)-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉是新型杀菌剂inpyrfluxam的关键中间体，Inpyrfluxam为琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHI)类杀菌剂，通过干扰病原菌线粒体呼吸电子传递链上的复合体Ⅱ，抑制线粒体功能，阻止其产生能量，抑制病原菌生长，最终导致其死亡。Inpyrfluxam广谱，高效，用于许多作物防治多种病害，如水稻纹枯病(Rhizoctoniasolani)、亚洲大豆锈病(Phakopsora pachyrhizi)、谷物锈病、大麦网斑病(Pyrenophorateres)、苹果黑星病(Venturia inaequalis)、甜菜根腐病和叶枯病。现有文献中报道的合成方法主要采用4-溴-2-甲基-2-戊烯为原料和芳胺环合、拆分剂拆分方法合成，该过程复杂且收率不稳定，拆分收率较低，很难放量至生产阶段。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的缺陷，提供一种制备方法更加方便，且直接手性合成目标物提高了总收率，有利于工业化的(R)-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉的制备方法，在有机溶剂中，一定温度下以2-氨基苯乙酮、经由格氏加成、选择性加氢等二步反应得到产物(R)-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉。

实现本发明目的的技术方案是：一种(R)-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉的制备方法，包括以下步骤：(1)在有机溶剂中，一定温度下加入2-氨基苯乙酮和异丁烯格氏试剂，加成、脱水反应得到中间体I；

(2)在有机溶剂中，一定温度下加入中间体I和催化剂，设置氢气一定压力，选择性氢化反应得到产物(R)-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉；

反应式为：

上述技术方案中，制备方法具体为：

(1)在氮气保护下向反应容器中依次加入有机溶剂、2-氨基苯乙酮，搅拌均匀后调至设定温度下，滴加异丁烯格氏试剂，在此温度下保温至总物料中2-氨基苯乙酮气相色谱归一含量＜1％；稀酸淬灭反应，分液脱溶得到中间体I；

(2)向高压釜中依次加入有机溶剂、中间体I、催化剂，搅拌均匀后升至设定温度和设定压力；在此温度下保温至总物料中中间体I气相色谱归一含量＜1％；泄压后回收催化剂，蒸馏回收溶剂，减压蒸馏得到目标产品(R)-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉；

上述技术方案中，步骤(1)中，所述的2-氨基苯乙酮、异丁烯格氏试剂的摩尔比为1:1-10，所述的有机溶剂的用量和2-氨基苯乙酮的摩尔比为1-10:1；步骤(2)中，所述的中间体I、催化剂的摩尔比为10-20:1，所述的有机溶剂的用量和中间体I的摩尔比为1-10:1，氢气的压力为0.1MPa-6MPa。

上述技术方案中，步骤(1)(2)中所述的反应温度为-20—100℃。

上述技术方案中，步骤(1)(2)中所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、芳香族类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂或醇类溶剂、含杂原子的强极性溶剂中的任意一种。

上述技术方案中，步骤(2)中所述的催化剂包含金属和配体两部分，金属部分为钯碳、兰尼镍、醋酸钯、氯化钯、氯化镍、钌碳、铑碳、氯化钌、氯化铑中的任意一种；配体包括(4-(N,N-二甲氨基)苯基二叔丁基膦、双(2-二苯基磷苯基)醚、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽、2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2,6-二甲氧基联苯、2-二环己基膦-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯、1,2-双(4-吡啶基)乙烷中的任意一种。

上述技术方案所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，所述的芳香族类溶剂为氯苯、甲苯、二甲苯等，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、环戊基甲醚等，所述的酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯等，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等，所述的含杂原子的强极性溶剂DMF、DMA、DMSO、NMP、环丁砜、DMI等。

上述技术方案中，步骤(1)(2)中，所述的反应温度优选为0-40℃。

采用上述技术方案后，本发明具有以下积极的效果：

本发明在有机溶剂中，一定温度下以2-氨基苯乙酮、经由格氏加成、选择性加氢等二步反应得到产物(R)-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉，具有原料来源多且成本优势明显，制备方法更加方便，且直接手性合成目标物提高了总收率，有利于工业化。

具体实施方式

实施例1：中间体I

小试制备目标产物：

1000mL反应瓶中投入2-氨基苯乙酮27g(0.20mol)、THF100g，搅拌均匀降温至0度，2h内滴加异丁烯格氏试剂0.6mol(2mol/L)，滴加过程中控温不超过5度，滴加完毕搅拌2h，用30％盐酸淬灭反应，控制淬灭温度不超过20度，淬灭后水相pH＝2，分液，水相再用乙酸乙酯萃取一次后合并入有机相，常压蒸馏回收THF，得到中间体I粗品28g，收率80.9％。

实施例2：(R)-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉

小试制备目标产物：

1L的不锈钢高压反应釜投入中间体I粗品28g，100g甲醇，钯碳1g，配体2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯1.5g，设定氢气压力0.2MPa，缓慢升温至40℃反应5h，降温，泄压后过滤回收催化剂，蒸馏回收甲醇92g，回收率92％；回收毕减压蒸馏得到>98％的目标物(R)-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉24g，收率85％，R/(R+S)＝92％。

实施例3：公斤级制备(R)-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉

中间体I：

10L反应瓶中投入2-氨基苯乙酮1.35kg(10mol)、THF1L，搅拌均匀降温至0度，2h内滴加异丁烯格氏试剂10mol(2mol/L)，滴加过程中控温不超过5度，滴加完毕搅拌2h，用30％盐酸淬灭反应，控制淬灭温度不超过20度，淬灭后水相pH＝2，分液，水相再用乙酸乙酯萃取一次后合并入有机相，常压蒸馏回收THF，得到中间体I粗品1.35kg，收率78％。

(R)-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉：

5L的不锈钢高压反应釜投入中间体I粗品1kg，3L甲醇，醋酸钯5g，配体4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽10g，设定氢气压力0.3MPa，缓慢升温至30℃反应5h，降温，泄压后，蒸馏回收甲醇2.8L，回收率93％；回收毕减压蒸馏得到>98％的目标物(R)-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉800g，收率80％，R/(R+S)＝95％。

以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。