具有生物活性的1,2,3-三氮唑取代的查尔酮衍生物、制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及具有生物活性的1,2,3-三氮唑取代的查尔酮衍生物、制备方法及其应用。

背景技术

查尔酮类衍生物是一种天然有机黄酮类化合物，具有该类结构的化合物存在于甘草、红花以及补骨脂等多种药用植物中，由于其化合物分子结构易与不同的蛋白受体结合，因此具有广泛的生物活性，比如抗寄生虫、抗真菌、抗病毒等。1,2,3-三氮唑化合物是一种重要的活性结构单元，在杀菌、抗肿瘤、抗微生物、抗病毒等医学领域得到了广泛的应用。该类化合物具有稳定性好、易制得等优点，但至今都没有见到关于1,2,3-三氮唑取代的查尔酮衍生物的报道。

发明内容

本发明目的在于公开一种结构新颖的具有生物活性的1,2,3-三氮唑取代的查尔酮衍生物(1)；

本发明另一目的在于公开的所述具有生物活性的1,2,3-三氮唑取代的查尔酮衍生物(1)的制备方法；

本发明的又一目的在于公开包含所述具有生物活性的1,2,3-三氮唑取代的查尔酮衍生物(1)及其药学上可接受的盐的药物组合物；

本发明的再一目的在于公开所述具有生物活性的1,2,3-三氮唑取代的查尔酮衍生物(1)或其药学上可接受的盐在制备抗HIV、抗结核、抗利什曼原虫、抗病毒、抗肿瘤活性、抗衰老等相关疾病的药物中的应用。

本发明提供一种具有生物活性的1,2,3-三氮唑取代的查尔酮衍生物，该衍生物的结构如通式(1)：

其中，R

在其中一实施例中，R

本发明还提供一种所述的具有生物活性的1,2,3-三氮唑取代的查尔酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：

C.查尔酮衍生物的制备

D.1,2,3-三氮唑取代的查尔酮衍生物的制备

式中：R

其中，在步骤A)中，以相应的苯乙酮类化合物(2)和邻叠氮基苯甲醛(3)为起始原料，在冰水浴环境下，滴加氢氧化钠溶液后，在室温下反应获得查尔酮衍生物(4)；之后，在步骤B)中，查尔酮衍生物(4)与1，3-二羰基化合物(5)在碱性催化剂的作用下反应获得1,2,3-三氮唑取代的查尔酮衍生物(1)。

在其中一实施例中，步骤B)中,查尔酮衍生物(4)与1，3-二羰基化合物(5)的摩尔比为1:0.5～1:3。

在其中一实施例中，步骤B)中的溶剂选自乙腈、二氯甲烷、乙醇、甲醇、DMF以及DMSO中的任一种。

在其中一实施例中，步骤B)中的碱性催化剂选自DMAP、哌啶、碳酸钾、吗啉、脯氨酸、苄胺、DBU、氨基乙酸、碳酸钾、脯氨酸、三乙胺、、二乙基胺以及四氢吡咯中的任一种。

在其中一实施例中，步骤B)中，反应温度为25℃～100℃，反应产率为28％～86％。

在其中一实施例中，步骤B)中，反应温度为60℃，查尔酮衍生物(4)与1，3-二羰基化合物(5)的摩尔比为1:1，溶剂为乙腈，碱性催化剂为三乙胺。

本发明还提供一种药物组合物，包含上述的1,2,3-三氮唑取代的查尔酮衍生物(1)或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明还提供一种所述具有生物活性的1,2,3-三氮唑取代的查尔酮衍生物(1)或其药学上可接受的盐在制备抗HIV、抗结核、抗利什曼原虫、抗病毒、抗肿瘤活性或者抗衰老的药物中的应用。

本发明的有益效果：本发明提供了一种结构新颖的具有生物活性的1,2,3-三氮唑取代的查尔酮衍生物及其制备方法，此类1,2,3-三氮唑取代的查尔酮衍生物及其含有其药学上可接受的盐制备抗HIV、抗结核、抗利什曼原虫、抗病毒、抗肿瘤活性、抗衰老等相关疾病的药物中的有着非常广泛的应用前景。

具体实施方式

1、查尔酮衍生物的制备

其中，R

以10mmol的苯乙酮类化合物(2)与10-30mmol的邻叠氮基苯甲醛(3)为底物，加入圆底烧瓶中，并用10mL无水乙醇做溶剂，在恒温磁力搅拌器搅拌下至部分溶解，并制造冰水浴环境，后缓慢滴加5mL浓度为10％的氢氧化钠溶液，至溶液滴加结束两三分钟后撤掉冰水浴环境。室温下反应，并用TLC板监测反应进行程度。反应结束后，将产物抽滤，并用20％乙醇溶液洗涤。将处理好的纯净固体放入真空干燥箱中干燥，获得查尔酮衍生物(4)。其中，所述氢氧化钠溶液的质量百分含量为5～25％；在其中一实施例中，所述氢氧化钠溶液的质量百分含量可以10％。

2、具有生物活性的1,2,3-三氮唑取代的查尔酮衍生物的制备

其中，R

以查尔酮衍生物(4)和1，3-二羰基化合物(5)为底物，用溶剂进行溶解，在搅拌过程中加入碱性催化剂，并加空气干燥管隔绝空气中水汽，放入恒温加热磁力搅拌器中保持25℃～100℃加热反应。此反应过程的进行程度用TLC板检测，以乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:4的展开剂进行展开，待TLC板检测结果显示出反应基本达到完全以后，油浴锅中取出圆底烧瓶，并冷却至室温。然后加水和二氯甲烷进行一次萃取，洗净体系中含有的三乙胺，取下层有机相，再用饱和食盐水对体系进行二次萃取，后加入无水硫酸钠在磁子搅拌下干燥半小时以上，抽滤得滤液，用旋转蒸发仪浓缩，待溶液快旋干时加入柱层析硅胶拌样。然后用层析柱对体系分离提存，得到产物1，并用重结晶方式对产物进一步提纯；并放入真空干燥箱进行干燥；最终，反应产率在28％～86％。其中，查尔酮衍生物(4)与1，3-二羰基化合物(5)的摩尔比为1:0.5～1:3；溶剂选自乙腈、二氯甲烷、乙醇、甲醇、DMF以及DMSO中的任一种；催化剂选自DMAP、哌啶、碳酸钾、吗啉、脯氨酸、苄胺、DBU、氨基乙酸、碳酸钾、脯氨酸、三乙胺、二乙基胺以及四氢吡咯中的任一种。

本申请首先控制不同的反应温度，然后控制反应物摩尔比(1:1、1:1.5、1:2、1:1.25、1:3)，控制不同的催化剂，不同的溶剂进行对照实验，寻找出该反应最合适的条件，以得到最高的产率。具体反应条件请参见表1所示。

表1合成化合物1的实验条件探究

通过对1-5号反应体系进行LCMS检测，并积分得峰面积，可以看出反应物查尔酮衍生物与1，3-二羰基化合物的反应在60℃反应条件下进行的比较完全，反应温度越高，相应的副产物越多，反应温度越低，越不利于反应进行；通过对6-11号反应体系进行LCMS检测，发现查尔酮衍生物与1，3-二羰基化合物摩尔比为1:1时反应进行最完全；通过对12-17号反应体系进行LCMS检测，发现该反应用乙腈作溶剂反应可以更好进行；通过对18-25号反应体系进行LCMS检测，发现该反应用三乙胺作催化剂反应进行最完全；26-31号用到的催化剂以及溶剂尝试，收率在34％-60％。综上，我们得出乙腈作溶剂、三乙胺作催化剂反应更好。

实施例1-12

本实施例1-12均采用如下方法制备，化合物1、2、4和5中的取代基R

1、查尔酮衍生物的制备

以10mmol苯乙酮类化合物(2)与10mmol的邻叠氮基苯甲醛(3)为底物，加入圆底烧瓶中，并用10mL无水乙醇做溶剂，在恒温磁力搅拌器搅拌下至部分溶解，并制造冰水浴环境，后缓慢滴加5mL浓度为10％的氢氧化钠溶液，至溶液滴加结束两三分钟后撤掉冰水浴环境。室温下反应，并用TLC板监测反应进行程度。反应结束后，将产物抽滤，并用20％乙醇溶液洗涤；将处理好的纯净固体放入真空干燥箱中干燥，获得查尔酮衍生物(4)。

2、具有生物活性的1,2,3-三氮唑取代的查尔酮衍生物的制备

以5mmol的查尔酮衍生物(4)和5mmol的1，3-二羰基化合物(5)为底物，用20mL干燥乙腈溶解，在搅拌过程中加入0.7mL三乙胺作为碱性催化剂，并加空气干燥管隔绝空气中水汽，放入恒温加热磁力搅拌器中保持60℃加热反应。此反应过程的进行程度用TLC板检测，以乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:4的展开剂进行展开，待TLC板检测结果显示出反应基本达到完全以后，油浴锅中取出圆底烧瓶，并冷却至室温。然后加水和二氯甲烷进行一次萃取，洗净体系中含有的三乙胺，取下层有机相，再用饱和食盐水对体系进行二次萃取，后加入无水硫酸钠在磁子搅拌下干燥半小时以上，抽滤得滤液，用旋转蒸发仪浓缩，待溶液快旋干时加入柱层析硅胶拌样。然后用层析柱对体系分离提存，得到1,2,3-三氮唑取代的查尔酮衍生物(1)(即，化合物1)，并用重结晶方式对产物进一步提纯；并放入真空干燥箱进行干燥。1,2,3-三氮唑取代的查尔酮衍生物(1)的取代基、产率及其熔点等相关参数，请具体参见表2。

表2实施例1-12的相关参数与结果

3、化合物1的核磁波谱数据

1)化合物1a

Methyl(E)-5-methyl-1-(2-(3-oxo-3-(p-tolyl)prop-1-en-1-yl)phenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate

2)化合物1b

ethyl(E)-5-methyl-1-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate

3)化合物1c

(E)-3-(2-(4-acetyl-5-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one

4)化合物1d

methyl(E)-5-methyl-1-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate

5)化合物1e

Methyl(E)-1-(2-(3-(4-methoxyphenyl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenyl)-5-methyl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate

6)化合物1f

(E)-1-(2-(4-acetyl-5-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl)-4,4-dimethylpent-1-en-3-one

7)化合物1g

(E)-1-(2-(4-benzoyl-5-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl)-4,4-dimethylpent-1-en-3-one

8)化合物1h

ethyl(E)-1-(2-(3-(4-methoxyphenyl)-3-oxoprop-1-en-1-yl)phenyl)-5-methyl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate

9)化合物1i

(E)-3-(2-(4-benzoyl-5-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl)-1-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one

10)化合物1j

(E)-3-(2-(4-benzoyl-5-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl)-1-(p-tolyl)prop-2-en-1-one

11)化合物1k

ethyl(E)-1-(2-(4,4-dimethyl-3-oxopent-1-en-1-yl)phenyl)-5-methyl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate

12)化合物1l

(E)-3-(2-(4-acetyl-5-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl)-1-(3-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one

本发明制备了一种结构新颖的具有生物活性的1,2,3-三氮唑取代的查尔酮衍生物(1)，所述具有生物活性的1,2,3-三氮唑取代的查尔酮衍生物(1)或其药学上可接受的盐在制备抗HIV、抗结核、抗利什曼原虫、抗病毒、抗肿瘤活性、抗衰老等相关疾病的药物中的有着非常广泛的应用前景。

以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关的工作人员完全可以在不偏离本发明的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。