包含十一酸睾酮的稳定的药剂学组合物

技术领域

本发明涉及用于治疗睾酮缺乏的睾酮酯注射用组合物。具体地，涉及如下的包含十一酸睾酮的药剂学组合物，即，通过低的粘度及注入力增加注射时的使用便利性，且稳定性得到提高。

背景技术

睾酮(testosterone)是从睾丸的间质细胞中产生的主要雄激素，负责男性性器官的正常生长、发育、维持和继发性特征。

睾酮缺乏是由于睾酮的分泌不足引起的，其特征是血清中睾酮的浓度低，睾酮缺乏可能导致男性疾病，其中的一个为性腺机能减退(hypogonadism)。与男性性腺机能减退相关的体征包括勃起功能障碍、性欲降低、疲劳及精力丧失、抑郁症、继发性特征退化、肌肉减少及脂肪增加，它是骨质疏松症、代谢综合征、第2型糖尿病及心血管疾病等的危险因素。

正在实施各种睾酮替代疗法来治疗男性性腺功能减退症，这些药剂包括肌肉注射、植入物、烷基化睾酮(例如，甲基睾酮)的口服片剂、局部用凝胶剂或局部用贴剂形态的睾酮及睾酮衍生物。

睾酮在肝脏中代谢，吸收率低，为了防止在肝脏中的代谢而将主要成分烷基化的甲基睾酮(经美国FDA批准，没有韩国经销产品)由于肝毒性而限制长期服用。

睾酮的脂肪酸酯充当睾酮的前药(prodrug)。与此相关地，开发了

睾酮补充疗法包括睾酮外用剂，贴剂对皮肤有许多副作用，例如，皮肤粘合表面的发痒和发红等，每天必须涂敷一定量的外部溶液，并且需要小心与他人接触，以免接触时可能会将药物成分转移给他人。

近来，就更长的注射间隔而言，具有更长的脂族链和高疏水性的睾酮酯，例如，通过以下化学式1表示的十一酸睾酮(testosterone undecanoate)的使用更受人瞩目。

化学式1：

在文献[Zhang et al.,1998]中揭示了如下的内容，即，在2ml的茶油(tea seedoil)中制备250mg的包含十一酸睾酮的组合物，按500mg或1000mg的给药量注射十一酸睾酮(Zhang et al.,A pharmacokinetic study of injectable testosterone undecanoatein hypogonadal men.J Androl,1998,19(6),p.761-768)。

在文献[Behre et al.,1999]中揭示了如下的内容，即，用于睾酮代替疗法的十一酸睾酮制剂，例如，茶油中的包含十一酸睾酮的组合物(125mg/ml)以及蓖麻油中的包含十一酸睾酮的组合物(250mg/ml)(Behre et al.,Intramuscular injection oftestosterone undecanoate for the treatment of male hypogonadism：phase Istudies.Eur J Endocrinol,1999,140(5),p.414-419)。

美国授权专利第7718640号及韩国授权专利第0882378号涉及包含十一酸睾酮及蓖麻油的组合物，上述组合物为包含用于睾酮代替疗法的可以长时间使用的睾酮酯的注射用组合物。

但是，上述蓖麻油具有如下缺点：因为粘度及注入力高，从而，当注射时使用不便，且稳定性低。

对此，本发明人员为了提供包含十一酸睾酮的睾酮代替疗法，为了提供当注射时使用便利且长时间保存及搬运时稳定的注射用组合物而进行多种实验的结果完成了本发明。

发明内容

技术问题

本发明的包含十一酸睾酮的注射用组合物提供当注射时使用便利且长期保存及搬运时稳定的药剂学组合物。

具体地，本发明的目的在于，提供具有低的粘度及注入力，由此，当注射时增加使用便利性且具有得到提高的稳定性的包含十一酸睾酮的药剂学组合物。

解决问题的方案

本发明涉及包含十一酸睾酮及麻油(sesame oil)或红花油(safflower oil)的缓释注射用组合物。

在本发明中，“缓释”是指将作为有效成分的十一酸睾酮在长时间内缓慢释放。仅通过1次给药，也可以将血液中的睾酮长时间恒定维持在正常浓度范围，从而，可以减少给药次数，并可以提高患者的适应度。

本发明的十一酸睾酮具有以下化学式1的结构。

化学式1：

本发明的麻油(sesame oil)也被称为芝麻油，是指从芝麻获取的油，包含通过压榨精制的油。

并且，本发明的红花油(safflower oil)也被称为红花籽油，是指从红花籽获取的油，包含通过压榨精制的油。

并且，本发明涉及包含十一酸睾酮、油及溶剂的药剂学组合物。上述溶剂并不局限于此，优选地，溶剂使用苯甲酸苄酯(benzyl benzoate)，苯甲酸苄酯起到减少粘度及注入力的作用。

当通过USP旋转粘度计法测定本发明的组合物的粘度时，在4℃至30℃的温度条件下，粘度可以为300mPas以下，优选地，可以为200mPas以下。更优选地，可以为10mPas至110mPas。本发明的组合物的粘度越小，注射剂的注入力越低，从而可以增加注射时的便利性。

当利用具有长度为0.5英寸的27G或29G注射针的内径为0.47英寸的5ml注射器，按12mm/min的注入速度测定注入力时，本发明的上述组合物的注入力如下，即，当使用27G注射针时，注入力可以为15N以下，当使用29G注射针时，注入力可以为40N以下。

在本发明的上述组合物，十一酸睾酮与苯甲酸苄酯的重量比可以为1∶0.5至1∶5，优选地，可以为1∶1至1∶3。

在本发明的上述组合物，十一酸睾酮与油的重量比可以为1∶0.5至1∶5，优选地，可以为1∶1至1∶3。

本发明的上述组合物在0.15M至0.25M的盐酸溶液的酸性条件下，优选地，在0.16M盐酸溶液的酸性条件下，经过12小时之后，可以含有50％以上的有效成分。

本发明的上述组合物可以被制剂化成非口服给药用，例如，注射用制剂，优选地，可以被剂型化成肌肉注射用制剂。

优选地，本发明的上述组合物每4周或16周进行给药，更优选地，每10周至14周进行给药。

并且，本发明的上述组合物可以为了预防或治疗性腺机能减退而给药。

发明的效果

本发明的包含十一酸睾酮的药剂学组合物可通过低的粘度及注入力增加注射时的使用便利性，在酸、碱、氧化及热条件下均具有优秀的稳定性。因此，本发明的组合物可作为用于治疗睾酮缺乏患者的优秀的注射剂型提供。

附图说明

具体实施方式

以下，通过实施例，更加具体地说明本发明。但是，这些实施例仅用于帮助理解本发明，本发明的范围并不局限于以下的实施例。

实施例

制备实施例1至实施例9的组合物

根据以下表1的组合，添加十一酸睾酮(testosterone undecanoate，以下称之为“TU”)、蓖麻油(castor oil)、麻油(sesame oil)、红花油(safflower oil)或苯甲酸苄酯(benzyl benzoate，以下称之为“BB”)，在常温条件下搅拌0.5至24小时来制备实施例1至实施例9的组合物。

表1

(单位：mg)

实验例1

粘度测定实验

通过以下的方法测定实施例1至实施例9的组合物的粘度。

1)粘度测定法：美国药典(USP)42<912>旋转粘度计法(Rotational rheometermethods)-Method IV.Parallel plate(或parallel disk)rheometers

2)粘度计圆盘的直径：25mm

3)与上圆盘的间隔：1mm

4)绝对速度(sheer rate)：1-50(1/s)

5)温度：4℃、15℃、25℃、30℃

6)样品采用量：0.65mL

通过上述方法测定的仅包含油的实施例1至实施例3的粘度如以下表2所示。

表2

(单位：mPas，温度：4℃)

如上述表2所示，实施例2(麻油)及实施例3(红花油)的粘度分别为154mPas及129mPas值，实施例1(蓖麻油)的粘度为3791mPas值，与实施例2及实施例3相比，呈现出20倍以上的显著高的粘度。

通过上述方法测定的包含十一酸睾酮及油的实施例4至实施例6的粘度如以下表3所示。

表3

(单位：mPas，温度：4℃)

如上述表3所示，实施例5(TU+麻油)及实施例6(TU+红花油)的粘度分别为220mPas及149mPas值，与仅包含油的实施例2及实施例3相比，可知粘度上升。

并且，实施例4(TU+蓖麻油)的粘度为3822mPas值，与实施例5及实施例6相比，呈现出显著高的粘度。

通过上述方法测定的包含十一酸睾酮(TU)、油及苯甲酸苄酯(BB)的实施例7至实施例9的粘度如以下表4至表6所示。

表4

(单位：mPas)

表5

(单位：mPas)

表6

(单位：mPas)

如上述表5及表6所示，确认与仅包含油的实施例2及实施例3或者仅包含十一酸睾酮及油的实施例5及实施例6相比，实施例8(TU+麻油+BB)及实施例9(TU+红花油+BB)呈现出比较低的粘度。

并且，如上述表4所示，确认与仅包含油的实施例1或者仅包含十一酸睾酮及油的实施例4相比，实施例7(TU+蓖麻油+BB)呈现出较低的粘度，但是，在4℃温度条件下，呈现出216mPas以上的高的粘度。

并且，与实施例7相比，实施例8及实施例9在大范围的温度条件下维持低的粘度，从而轻松适用及用于注射剂型。

实验例2

注入力测定实验

向内径为0.47英寸的5ml注射器填充实施例7至实施例9的组合物2.5cm，插上长度为0.5英寸的27G或29G针之后，安装在Mecmesin的MutiTest-dV设备，利用Mecmesin的BasicForce Gage 200，按12mm/min的速度推动组合物并在5～15mm的区间测定了注入力(牛顿，N)，并将其结果呈现在以下表7中。

表7

(单位：N)

如上述表7所示，与包含蓖麻油的实施例7相比，在包含麻油的实施例8及包含红花油的实施例9的情况下呈现出低的注入力。

因此，包含麻油及红花油的组合物可以通过低的注入力进行注射，从而，可知可轻松通过薄的注射针进行注射，当注射时可以增加使用便利性。

实验例3

通过对于实施例4至实施例6的组合物的强制分解实验的稳定性实验

利用以下实验方法，针对作为十一酸睾酮及油的组合物的实施例4至实施例6，在酸、碱、氧化或热条件下，通过以下的方法实施了稳定性实验。

1)向20mL烧瓶分别放入0.1mL的实施例4至实施例6，并添加3mL的甲醇来混合。

2)向1)的溶液放入6mL的0.05M盐酸水溶液(酸性条件)、0.05M氢氧化钠水溶液(碱性条件)或者0.5％的过氧化氢水溶液(氧化条件)并进行混合之后，在常温条件下保存12小时。

3)向1)的溶液放入6mL的0.5％过氧化氢水溶液并在80℃的温度条件下保存30分钟之后，在常温条件下保存12小时(氧化及热条件)。

4)分别采用2)、3)的溶液，利用HPLC来分析了十一酸睾酮的含量。

HPLC实验条件如下。

检测器：紫外可见分光光度计(测定波长：240nnm)

柱：Kromasil C-18(4.6mm×250mm，5um)

流速：1.5mL/分钟

注入量：20uL

流动相：乙腈/蒸馏水(95/5，v/v)

上述分析结果呈现在以下表8中。

表8

如上所表8所示，确认实施例5(TU+麻油)及实施例6(TU+红花油)在酸性条件下分别含有61％及59％的十一酸睾酮。相反，实施例4(TU+蓖麻油)在酸性条件下含有33％的十一酸睾酮。因此，与包含麻油或红花油的实施例5或实施例6相比，可知包含蓖麻油的实施例4为在酸性条件下极为不稳定的组合。

并且，确认实施例5(TU+麻油)及实施例6(TU+红花油)在氧化条件及氧化/热条件下含有50％以上的十一酸睾酮。相反，实施例4(TU+蓖麻油)在氧化条件及氧化/热条件下含有41％的十一酸睾酮。结果，与包含麻油或红花油的实施例5或实施例6相比，可知包含蓖麻油的实施例4为在氧化条件及氧化/热条件下，十一酸睾酮为不稳定的组合。

结果，可以确认实施例5(TU+麻油)及实施例6(TU+红花油)在酸、氧化及热条件下均稳定。

实验例4

通过对于实施例7至实施例9的组合物的强制分解实验的稳定性实验

利用以下实验方法，针对作为十一酸睾酮、油及苯甲酸苄酯(溶液)的组合物的实施例7至实施例9，在酸、碱、氧化或热条件下，通过以下的方法实施了稳定性实验。

1)向20mL烧瓶分别放入0.1mL的实施例7至实施例9，并添加3mL的甲醇来混合。

2)向1)的溶液放入6mL的0.25M盐酸水溶液并混合之后，在常温条件下保存12小时(酸性条件)。

3)向1)的溶液放入6mL的0.25M氢氧化钠水溶液并混合之后，在常温条件下保存12小时(碱性条件)。

4)向1)的溶液放入6mL的2.5％过氧化氢水溶液并混合之后，在常温条件下保存12小时(氧化条件)。

5)向1)的溶液放入6mL的2.5％的过氧化氢水溶液并在80℃的温度条件下保存30分钟之后，在常温条件下保存12小时(氧化及热条件)。

6)分别采用2)至5)的溶液，利用HPLC来分析了十一酸睾酮的含量。

HPLC实验条件如下。

检测器：紫外可见分光光度计(测定波长：240nnm)

柱：Kromasil C-18(4.6mm×250mm，5um)

流速：1.5mL/分钟

注入量：20uL

流动相：乙腈/蒸馏水(95/5，v/v)

上述分析结果呈现在以下表9中。

表9

如上述表9所示，确认实施例8(TU+麻油+BB)及实施例9(TU+红花油+BB)在酸性条件下分别含有62％及69％的十一酸睾酮。相反，实施例7(TU+蓖麻油+BB)在酸性条件下含有36％的十一酸睾酮。结果，与包含麻油或红花油的实施例8或实施例9相比，可知包含蓖麻油的实施例7为在酸性条件下，十一酸睾酮为极为不稳定的组合。

并且，确认实施例8(TU+麻油+BB)及实施例9(TU+红花油+BB)在氧化条件及氧化/热条件下含有50％以上的十一酸睾酮。相反，实施例7(TU+蓖麻油+BB)在氧化条件及氧化/热条件下分别含有45％及47％的十一酸睾酮。结果，与包含麻油或红花油的实施例8或实施例9相比，可知包含蓖麻油的实施例7为在氧化条件及氧化/热条件下，十一酸睾酮为不稳定的组合。

并且，确认实施例8(TU+麻油+BB)及实施例9(TU+红花油+BB)在碱性条件下分别检测出35％及33％的十一酸睾酮。相反，实施例7(TU+蓖麻油+BB)在碱性条件下检测出24％的十一酸睾酮。因此，与包含麻油或红花油的实施例8或实施例9相比，可知包含蓖麻油的实施例7为在碱性条件下，十一酸睾酮为极为不稳定的组合。

结果，与实施例7(TU+蓖麻油+BB)相比，可知实施例8(TU+麻油+BB)及实施例9(TU+红花油+BB)在酸、碱、氧化及热条件下均稳定。