一种烷基卤代物直接制备烷基硼酸酯类化合物的方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种烷基卤代物直接制备烷基硼酸酯类化合物的方法。

背景技术

烷基硼酸酯类化合物是一类重要的有机合成中间体，可以和亲电试剂进行交叉偶联制备药物分子，在药物化学应用中发挥重要作用。传统上利用烷基锂、烷基镁等金属试剂通过转金属反应制备烷基硼酸酯类化合物，但底物适用范围较窄。此外，烯烃硼氢化反应也可用于制备烷基硼酸酯类化合物，但由于烯烃具有多个反应位点以及烯烃异构的发生，其选择性存在很大挑战性。

近年来，科学家致力于利用烷基卤化物的硼化来作为制备烷基硼酸酯类化合物的替代方法，该方法的优势在于使用丰富或容易获得的烷基卤化物作为起始材料，降低合成成本，以及避免烯烃硼氢化反应中的区域选择性问题。科学家们已经发展了基于Cu、Ni、Pd、Rh、Zn、Fe、Mn等过渡金属催化剂催化的烷基卤化物到烷基硼酸酯类化合物转化的方法。然而，这些已知方法中都使用B

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种操作简单、成本低且具有良好的官能团耐受性和广泛底物适用范围的烷基卤代物直接制备烷基硼酸酯类化合物的方法。

为解决上述问题，本发明所述的一种烷基卤代物直接制备烷基硼酸酯类化合物的方法，其特征在于：在保护气氛中，将钛金属催化剂、碱类化合物、硼酸酯类化合物以及烷基卤代化物或磺酸酯类化合物混合，于35℃~100℃反应8~24h后，即将所述烷基卤代物或磺酸酯类化合物直接转变为烷基硼酸频哪醇酯类化合物；所述烷基卤代物或磺酸酯类化合物、所述钛金属催化剂、所述碱类化合物和所述硼酸酯类化合物的摩尔比为1：0.05~0.1：0.25~1：2~3。

其反应方程式为：

所述钛金属催化剂、所述碱类化合物、所述硼酸酯类化合物以及所述烷基卤代化物或磺酸酯类化合物混合过程中还添加有机溶剂；所述烷基卤代化物或磺酸酯类化合物的摩尔量与所述有机溶剂的体积比为0.2 mmol：1mL。

所述烷基卤代物或磺酸酯类化合物的结构式如下：

所述R

所述取代苄基中的取代基为甲基、甲氧基、酯基、氟、氯、溴、苯基或三氟甲基中的一种。

所述钛金属催化剂是指双(环戊二烯)二氯化钛、(环戊二烯)三氯化钛、双(叔丁基环戊二烯基)二氯化钛、五甲基环戊二烯基三氯化钛、双（五甲基环戊二烯）二氯化钛中的一种。

所述硼酸酯类化合物是指频哪醇硼烷或儿萘酚硼烷。

所述碱类化合物是指甲醇钾、甲醇钠、甲醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、碳酸铯、氟化铯、乙酸银、碳酸锂、氢化锂、甲基锂中的一种。

所述有机溶剂是指正己烷、二氧六环、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯中的一种。

所述保护气氛是指氮气气氛或氩气气氛，其压强为1 atm。

本发明与现有技术相比具有以下优点：

1、本发明使用相对廉价且自然界存在广泛的钛金属，降低了反应成本。

2、本发明以钛金属为催化剂，以HBpin或HBcat为硼源，可以直接将烷基卤代物或磺酸酯类化合物转化成烷基硼酸频哪醇酯类化合物，不但操作简单、成本低，而且具有良好的官能团耐受性和广泛的底物适用范围。同时避免了烷基卤代物与硼烷反应发生氢化脱卤反应生成饱和烷烃这一利用其他过渡金属催化剂常常发生的反应。

3、本发明所合成的硼酸酯类化合物产率高，选择性好，利于产物分离纯化。

具体实施方式

一种烷基卤代物直接制备烷基硼酸酯类化合物的方法：在压强为1atm的氮气或氩气保护气氛中，将钛金属催化剂、碱类化合物、硼酸酯类化合物以及烷基卤代化物或磺酸酯类化合物混合，于35℃~100℃反应8~24h后，即将烷基卤代物或磺酸酯类化合物直接转变为烷基硼酸频哪醇酯类化合物。

其中：烷基卤代物或磺酸酯类化合物、钛金属催化剂、碱类化合物和硼酸酯类化合物的摩尔比为1：0.05~0.1：0.25~1：2~3。

钛金属催化剂、碱类化合物、硼酸酯类化合物以及烷基卤代化物或磺酸酯类化合物混合过程中还添加有机溶剂；烷基卤代化物或磺酸酯类化合物的摩尔量与有机溶剂的体积比为0.2 mmol：1mL。

烷基卤代物或磺酸酯类化合物的结构式如下：

钛金属催化剂是指双(环戊二烯)二氯化钛、(环戊二烯)三氯化钛、双(叔丁基环戊二烯基)二氯化钛、五甲基环戊二烯基三氯化钛、双（五甲基环戊二烯）二氯化钛中的一种。

硼酸酯类化合物是指频哪醇硼烷或儿萘酚硼烷。

碱类化合物是指甲醇钾、甲醇钠、甲醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、碳酸铯、氟化铯、乙酸银、碳酸锂、氢化锂、甲基锂中的一种。

有机溶剂是指正己烷、二氧六环、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯中的一种。

在本发明中，若无特殊说明，所有原料均为本领域技术人员熟知的市售产品。本发明对取代基的取代位点没有任何特殊的限定。

在本发明的具体实施例中，烷基卤代物或磺酸酯类化合物为1-溴辛烷、1-溴己烷、1-溴庚烷、1-溴壬烷 溴甲基环己烷、2-环己基溴乙烷、1-溴-3-甲基丁烷、1-溴-3,7-二甲基辛烷、1-溴苯丙烷、7-溴庚酸乙酯、2-（4-（4-溴丁基）苯基）乙酸乙酯、5-溴-2-甲基-2-戊烯、1-溴苯乙烷、对三氟甲基溴乙苯、3-(2-溴乙基)噻吩、5-(2-溴乙基)-2,3-二氢苯并呋喃、2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷、2-(2-溴乙基)-1,3-二噁烷、3-溴丙基甲基醚、3-苯氧基溴丙烷、3-苄氧基溴丙烷、2-（3-溴丙氧基）萘、2-(3-溴丙氧基)四氢-2氢-吡喃、3-溴丙基1,1-二甲基乙基硫醚、2-（4-（4-溴丁基）苯基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷、1-溴-4-（4-溴丁基）苯、1-（5-溴戊基）-1氢吲哚、9-（5-溴戊基）-9氢咔唑、溴环丁烷、溴环戊烷、溴环己烷、溴环庚烷、4-溴四氢吡喃、1-溴-2-甲基环己烷、（1R，2R，4R）-2-溴-1-异丙基-4-甲基环己烷、2-溴氢化茚、外2-溴代降莰烷、2-溴辛烷、2-溴金刚烷、1-Cbz-4-溴哌啶、1-Boc-4-溴哌啶、1-溴金刚烷、1-溴柏木脑、溴胆固醇、1-氯庚烷、1-氯辛烷、1-氯苯乙烷、1-氯苯丙烷、3-苯氧基氯丙烷、2-氯苯丙烷、4-氯四氢吡喃、氯环丁烷、1-碘己烷、甲磺酸己酯、（5S，8S，9S，10S，13S，14S）-3-溴-10,13-二甲基十六氢-17氢-环戊基[a]菲-17-酮。

在本发明中，反应优选在搅拌条件下进行，本发明对搅拌的条件没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。

还原反应完成后，本发明还优选包括分离，本发明对分离没有任何特殊的限定，采取柱层析进行提纯产物，若反应中以儿萘酚硼烷为硼源参与反应，反应结束后需要加入频哪醇和三乙胺进行转化，然后再进行柱层析提纯。在本发明的实施例中，实施例1~40中未进行分离，直接得到烷基硼酸频哪醇酯类产物体系，并通过气质分析所述产物体系中烷基硼酸频哪醇酯类化合物的产率。若需要对所述产物体系进行分离提纯，则参考上述分离方法进行即可。

下面结合实施例对本发明提供的硼酸酯类化合物的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例2将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例3将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例4将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例5将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例6将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例7将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例8将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例9将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例10将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例11将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例12将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例13将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例14将 (环戊二烯)三氯化钛（记为CpTiCl

上述制备过程的化学反应式为：

实施例15将双(t-丁基环戊二烯基)二氯化钛（记为

上述制备过程的化学反应式为：

实施例16将五甲基环戊二烯基三氯化钛（记为Cp*TiCl

上述制备过程的化学反应式为：

实施例17将双（五甲基环戊二烯）二氯化钛（记为Cp*

上述制备过程的化学反应式为：

实施例18将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例19将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例20将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例21将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例22将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例23将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例24将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例25将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例26将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例27将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例28将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例29将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例30将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例31将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例32将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例33将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例34将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例35将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例36将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例37将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例38 将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例39将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例40将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

实施例1~40制备得到的具有式2a所示结构的硼酸酯化合物均为无色透明液体1-辛烷硼酸频哪醇酯，表征数据均为：

实施例41将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

表征数据为：

实施例42将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例43将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例44将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例45将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例46将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例47将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例48将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例49将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例50将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例51将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例52将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例53将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例54将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例55将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例56将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例57将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例58将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例59将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例60将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例61将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例62将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例63将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例64将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例65将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例66将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例67将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例68将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例69将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例70将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例71将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例72将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例73将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例74将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例75将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例76将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例77将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例78将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例79将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例80将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例81将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例82将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例83将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例84将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例85将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例86将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例87将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例88将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例89将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例90将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

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实施例91将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例92将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为:

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实施例93将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

表征数据为：

实施例94将双(环戊二烯)二氯化钛（记为Cp

上述制备过程的化学反应式为：

表征数据为：

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。