一种N-乙酰基左氧氟沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用
文献发布时间:2023-06-19 11:03:41
技术领域
本发明属于创新药物合成技术领域,具体涉及一种N-乙酰基左氧氟沙星的丙烯酮衍生物,同时还涉及一种N-乙酰基左氧氟沙星的丙烯酮衍生物的制备方法,以及其在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
新药创新起源于先导物的发现,而基于结构或机制的理性药物分子设计是发现先导物的有效方法。在结构多样的药效团中,丙烯酮结构不仅是天然有效成分查尔酮类化合物的特征结构,同时也是靶向抗肿瘤药物舒尼替尼的特征药效团。因此,以丙烯酮为结构片段构建的具有多种药理活性的化合物被受关注。然而,天然查尔酮类化合物多为多羟基苯环取代的丙烯酮类化合物,因其较差的水溶性导致生物利用度较低,限制临床上的应用。另外,结合抗菌氟喹诺酮药物的作用靶点—拓扑异构酶也是抗肿瘤药物的重要作用靶点,可将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性,并发现氟喹诺酮C-3羧基并非是抗肿瘤活性所必需的药效团、可用生物电子等排体替换以提高其抗肿瘤活性。然而,氟喹诺酮C-3羧基用芳基丙烯酮替代的研究尚未见报道。基于此,为改善查尔酮类的水溶性,试图引入亲水性哌嗪基以增加水溶性、提高其生物利用度及生物活性,本发明用氟喹诺酮药物N-乙酰基左氧氟沙星的优势药效团“1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮”骨架作为芳基丙烯酮结构的取代基,进而设计了新型结构的氟喹诺酮“类查尔酮”衍生物。
为此,本发明的目的是提供一种N-乙酰基左氧氟沙星的丙烯酮衍生物,具有抗肿瘤的作用和功效,同时提供一种N-乙酰基左氧氟沙星的丙烯酮衍生物的制备方法。
为了实现以上目的,本发明所采用的技术方案是:一种N-乙酰基左氧氟沙星的丙烯酮衍生物,其化学结构式如通式Ⅰ所示:
式Ⅰ中Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环,该类化合物为以下的具体结构的化合物:
本发明的一种N-乙酰基左氧氟沙星的丙烯酮衍生物的制备方法,以商业得到的式Ⅱ所示的N-乙酰基左氧氟沙星为原料制备而成;
具体制备步骤如下:
1)以商业得到的式Ⅱ所示的N-乙酰基左氧氟沙星为原料,经与羰基二咪唑(CDI)反应制得式Ⅲ所示N-乙酰基左氧氟沙星咪唑酰胺化合物,其具体制备方法如下:
取S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-羧酸Ⅱ23.0g(60.0mmol)溶解于500mL无水乙腈中,加入羰基二咪唑15.2g(94.0mmol),混合反应物水浴搅拌回流反应至原料Ⅱ消失。放置室温,滤集产生的固体,用丙酮重结晶,得N-乙酰基左氧氟沙星咪唑酰胺淡黄色结晶物式Ⅲ,产率76.3%,m.p.232~234℃。
作为进一步的改进,式Ⅱ所示的N-乙酰基左氧氟沙星与羰基二咪唑的摩尔比为1:1.0~2.0,所述的溶剂可为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺中的至少一种或二者的混合溶剂。
2)以式Ⅲ所示的N-乙酰基左氧氟沙星咪唑酰胺与丙二酸单乙酯钾盐在三乙胺-氯化镁的催化下发生缩合反应,制得式Ⅳ所示的N-乙酰基左氧氟沙星的C-3甲酰基乙酸乙酯化合物,其具体制备方法如下:
取S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(1H-咪唑-1-甲酰基)-[喹啉-4(1H)-酮式Ⅲ17.0g(39.0mmol)、氯化镁6.6g(69.1mmol)和丙二酸单乙酯钾盐8.3g(49.0mmol),依次加入到600mL无水乙腈中,冰浴搅拌下滴加三乙胺12.2g(12.0mmol),混合反应物水浴搅拌回流反应至原料Ⅲ消失。减压蒸除溶剂,加水500mL,用二氯甲烷提取(3×150mL),合拼有机相,水洗(3×200mL),饱和食盐水洗涤(2×150mL),无水硫酸钠干燥。常压回收二氯甲烷,残余物用无水乙醇重结晶,得类白色结晶物式Ⅳ,产率74.8%,m.p.226~228℃。
3)以式Ⅳ所示的N-乙酰基左氧氟沙星的C-3甲酰基乙酸乙酯化合物用质量分数为6%的氢氧化钠水溶液进行水解脱羧反应,可方便制得式Ⅴ所示的N-乙酰基左氧氟沙星的C-3乙酮化合物,其具体制备方法如下:
取S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-甲酰基乙酸乙酯式Ⅳ10g(22.0mmol)悬浮于200mL质量分数为3%的氢氧化钠水溶液中,油浴搅拌回流反应至原料Ⅳ消失。放置室温,滤集产生的固体,用水洗至中性,干燥,用无水乙醇重结晶,得淡黄色结晶物式Ⅴ,产率81.5%,m.p.230~232℃。
4)将式Ⅴ所示N-乙酰基左氧氟沙星的C-3乙酮与芳香醛在碱的催化下在无水乙醇中进行Claisen-Schmidt羟醛缩合反应,待反应完全后,经处理得目标化合物如式Ⅰ所示,具体过程如下:
其中,式Ⅰ中Ar为苯环或取代苯环或呋喃环或吡啶环。
目标化合物式Ⅰ通用的合成制备操作步骤为:取S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)酮-3-乙酮Ⅴ1.2g(3.0mmol)溶解于20mL无水乙醇中,加入芳香醛(3.0mmol)和碱催化剂哌啶(0.1mL)。混合反应物回流反应15~24h,放置室温,滤集产生的固体,无水乙醇重结晶,得淡黄色结晶物式Ⅰ。
作为进一步的改进,式Ⅴ所示的N-乙酰基左氧氟沙星C-3乙酮与芳香醛的摩尔为1:1.0~1.5。
所述的碱催化剂为哌啶、吡啶、三乙胺、吗啉、乙酸钾、乙酸钠、氢氧化钠乙醇溶液或氢氧化钾乙醇溶液中的至少一种。
所述的一种N-乙酰基左氧氟沙星的丙烯酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述抗肿瘤药物为治疗人非小细胞肺癌、肾癌、肝癌、胃癌、胰腺癌或白血病的药物。
本发明的一种N-乙酰基左氧氟沙星的丙烯酮衍生物基于药效团的拼合原理,将氟喹诺酮骨架与芳基丙烯酮药效团有效的结合,设计合成了N-乙酰基左氧氟沙星的丙烯酮衍生物,实现了不同结构药效团的互补和活性的叠加,从而达到了增效降毒及抗耐药的效果,可作为全新结构的抗肿瘤药物开发。
具体实施方式
实施例1
S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-肉桂酰基-喹啉-4(1H)-酮(I-1),其化学结构式为:
即式Ⅰ中的Ar为苯基。
该化合物的制备方法为:取S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-乙酮Ⅴ1.2g(3.0mmol)溶解于20mL无水乙醇中,加入苯甲醛0.40g(3.8mmol)和碱催化剂哌啶(0.1mL)。混合反应物回流反应18h,放置室温,滤集产生的固体,无水乙醇重结晶,得淡黄色结晶物式I-1,产率76.6%,m.p.233~235℃。
实施例2
S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(4-甲氧基肉桂酰基)-喹啉-4(1H)-酮(I-2),其化学结构式为:
即式Ⅰ中的Ar为对甲氧基苯基。
该化合物的制备方法为:取S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-乙酮Ⅴ1.2g(3.0mmol)溶解于20mL无水乙醇中,加入4-甲氧基苯甲醛0.57g(4.2mmol)和碱催化剂哌啶(0.1mL)。混合反应物回流反应20h,放置室温,滤集产生的固体,无水乙醇重结晶,得淡黄色结晶物式I-2,产率78.4%,m.p.234~236℃。
实施例3
S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(3,4-二氧亚甲基肉桂酰基)-喹啉-4(1H)-酮(I-3),其化学结构式为:
即式Ⅰ中的Ar为3,4-(二氧亚甲基)苯基。
该化合物的制备方法为:取S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-乙酮Ⅴ1.2g(3.0mmol)溶解于20mL无水乙醇中,加入3,4-二氧亚甲基苯甲醛0.53g(3.5mmol)和碱催化剂哌啶(0.1mL)。混合反应物回流反应20h,放置室温,滤集产生的固体,无水乙醇重结晶,得淡黄色结晶物式I-3,产率86.2%,m.p.236~238℃。
实施例4
S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-喹啉-4(1H)-
酮(I-4),其化学结构式为:
即式Ⅰ中的Ar为3,4,5-三甲氧苯基。
该化合物的制备方法为:取S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-乙酮Ⅴ1.2g(3.0mmol)溶解于20mL无水乙醇中,加入3,4,5-三氧基苯甲醛0.63g(3.2mmol)和碱催化剂哌啶(0.1mL)。混合反应物回流反应20h,放置室温,滤集产生的固体,无水乙醇重结晶,得淡黄色结晶物式I-4,产率73.6%,m.p.227~229℃。
实施例5
S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(4-甲基肉桂酰基)-喹啉-4(1H)-酮(I-5),其化学结构式为:
即式Ⅰ中的Ar为对甲基-苯基。
该化合物的制备方法为:取S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-乙酮Ⅴ1.2g(3.0mmol)溶解于20mL无水乙醇中,加入4-甲基苯甲醛0.58g(4.8mmol)和碱催化剂哌啶(0.1mL)。混合反应物回流反应15h,放置室温,滤集产生的固体,无水乙醇重结晶,得淡黄色结晶物式I-5,产率68.2%,m.p.226~228℃。
实施例6
S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(4-氟肉桂酰基)-喹啉-4(1H)-酮(I-6),其化学结构式为:
即式Ⅰ中的Ar为对氟-苯基。
该化合物的制备方法为:取S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-乙酮Ⅴ1.2g(3.0mmol)溶解于20mL无水乙醇中,加入4-氟苯甲醛0.48g(3.8mmol)和碱催化剂哌啶(0.1mL)。混合反应物回流反应15h,放置室温,滤集产生的固体,无水乙醇重结晶,得淡黄色结晶物式I-6,产率80.7%,m.p.237~239℃。
实施例7
S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(4-氯肉桂酰基)-喹啉-4(1H)-酮(I-7),其化学结构式为:
即式Ⅰ中的Ar为对氯苯基。
该化合物的制备方法为:取S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-乙酮Ⅴ1.2g(3.0mmol)溶解于20mL无水乙醇中,加入4-氯苯甲醛0.45g(3.2mmol)和碱催化剂哌啶(0.1mL)。混合反应物回流反应20h,放置室温,滤集产生的固体,无水乙醇重结晶,得淡黄色结晶物式I-7,产率76.4%,m.p.234~236℃。
实施例8
S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(4-溴肉桂酰基)-喹啉-4(1H)-酮(I-8),其化学结构式为:
即式Ⅰ中的Ar为对溴苯基。
该化合物的制备方法为:取S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-乙酮Ⅴ1.2g(3.0mmol)溶解于20mL无水乙醇中,加入4-溴苯甲醛0.67g(3.6mmol)和碱催化剂哌啶(0.1mL)。混合反应物回流反应24h,放置室温,滤集产生的固体,无水乙醇重结晶,得淡黄色结晶物式I-8,产率78.2%,m.p.237~239℃。
实施例9
S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(4-硝基肉桂酰基)-喹啉-4(1H)-酮(I-9),其化学结构式为:
即式Ⅰ中的Ar为对硝基苯基。
该化合物的制备方法为:取S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-乙酮Ⅴ1.2g(3.0mmol)溶解于20mL无水乙醇中,加入4-硝基苯甲醛0.54g(3.6mmol)和碱催化剂哌啶(0.1mL)。混合反应物回流反应24h,放置室温,滤集产生的固体,无水乙醇重结晶,得黄色结晶物式I-9,产率73.2%,m.p.245~247℃。
实施例10
S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(4-羟基-肉桂酰基)-喹啉-4(1H)-酮(I-10),其化学结构式为:
即式Ⅰ中的Ar为4-羟基-苯基。
该化合物的制备方法为:取S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-乙酮Ⅴ1.2g(3.0mmol)溶解于20mL无水乙醇中,加入4-羟基-苯甲醛0.49g(4.0mmol)和碱催化剂哌啶(0.1mL)。混合反应物回流反应20h,放置室温,滤集产生的固体,无水乙醇重结晶,得黄色结晶物式I-10,产率74.6%,m.p.235~237℃。
实施例11
S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-[3-(吡啶-3-基)丙烯酰基]-喹啉-4(1H)-酮(I-11),其化学结构式为:
即式Ⅰ中的Ar为3-吡啶基。
该化合物的制备方法为:取S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-乙酮Ⅴ1.2g(3.0mmol)溶解于20mL无水乙醇中,加入3-吡啶醛0.37g(3.6mmol)和碱催化剂哌啶(0.1mL)。混合反应物回流反应15h,放置室温,滤集产生的固体,无水乙醇重结晶,得黄色结晶物式I-11,产率83.1%,m.p.248~250℃。
实施例12
S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-[3-(呋喃-2-基)丙烯酰基]喹啉-4(1H)-酮(I-12),其化学结构式为:
即式Ⅰ中的Ar为2-呋喃基。
该化合物的制备方法为:该化合物的制备方法为:取S-(-)-1,8-异丙氧基-6-氟-7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-喹啉-4(1H)-酮-3-乙酮Ⅴ1.2g(3.0mmol)溶解于20mL无水乙醇中,加入2-呋喃醛0.38g(4.0mmol)和碱催化剂哌啶(0.1mL)。混合反应物回流反应18h,放置室温,滤集产生的固体,无水乙醇重结晶,得黄色结晶物式I-12,产率75.2%,m.p.243~245℃。
试验例
实施例1-12提供的一种N-乙酰基左氧氟沙星的丙烯酮衍生物的体外抗肿瘤活性测定
1、供试样品
以实施例1-12提供的一种N-乙酰基左氧氟沙星的丙烯酮衍生物及经典抗肿瘤TOPO抑制剂10-羟基喜树碱(HC)、查尔酮类酪氨酸酶抑制剂舒尼替尼(SN)、广谱抗癌药阿霉素(DOX)和母体化合物左氧氟沙星(ALOF)为供试样品,共15种,其中HC、SN和ALOF为对照实验组,实施例1-12样品为受试实验组;
噻唑蓝(MTT)、HC、SN、ALOF均为Sigma公司产品;RPMI-1640培养液为GIBCO公司产品;其他所用到的试剂均为国产分析纯试剂。
实验癌细胞株分别为人非小细胞肺癌细胞株A549、人肾癌细胞株769-P、人肝癌细胞细胞株Hep-3B、人胃癌细胞株HGC27、人胰腺癌细胞株Panc-1和人白血病细胞株HL60均购买自中国科学院上海细胞库。人源性肾透明细胞癌细胞舒尼替尼耐药株7SuR购买于上海泽叶生物科技有限公司、正常细胞采用非洲绿猴肾细胞株VERO,购买于上海通派生物科技有限公司。
2、测定方法
测定方法的具体步骤为:
1)首先将上述15种供试样品分别用二甲基亚砜(DMSO)溶解,配制成1.0×10
2)取对数生长期的非小细胞肺癌细胞株A549、人肾癌细胞株769-P、人肝癌细胞细胞株Hep-3B、人胃癌细胞株HGC27、人胰腺癌细胞株Panc-1和人白血病细胞株HL60、人源性肾透明细胞癌细胞舒尼替尼耐药株7SuR及非洲绿猴肾细胞株VERO,以每孔6000个细胞接种于96孔板,随后分别加入上述15种样品的具有5个浓度梯度的工作液,48小时后每孔加入5g·L
3)按下述所示公式计算不同浓度的供试样品对癌细胞的抑制率:
癌细胞抑制率=[(1-实验组OD值)/对照组OD值]×100%;
然后以供试样品的各浓度的对数值对各浓度对应的癌细胞抑制率作线性回归,得到剂量-效应方程,从所得剂量-效应方程计算出供试样品对实验癌细胞的半数抑制浓度(IC
表1各供试样品的抗肿瘤活性(IC
从表1可以看出,实施例1-12提供的化合物对实验7种癌细胞的抑制活性显著强于母体化合物N-乙酰基左氧氟沙星的活性,尤其是部分化合物对人非小细胞肺癌细胞株A549的生长抑制活性强于对照羟喜树碱(HC)、酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼(SN)及阿霉素(DOX)的活性,其IC
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- 一种N-乙酰基环丙沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用