一种西格列汀药物组合物及其制备工艺

技术领域

本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，具体的涉及磷酸西格列汀或其药学上可接受的盐的药物组合物及其制备方法。

背景技术

西格列汀是一种二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂的口服抗高血糖药物，在II型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。西格列汀是一种有效和高度选择性的DPP-IV酶抑制剂，在治疗浓度下不会抑制与DPP-IV密切相关的DPP-8或DPP-9。在II型糖尿病患者中，单次口服本品可在24小时内抑制DPP-IV酶活性，从而使活性GLP-1和GIP的循环浓度升高2至3倍、增加胰岛素和C肽的血浆水平、降低胰高糖素水平、降低空腹血糖并减少口服葡萄糖负荷或进食后的血糖波动。

结构式：

西格列汀在碱性条件下极易降解产生西格列汀杂质A、西格列汀杂质B及其他未知杂质，在储存或运输过程中均有降解风险，对临床的安全使用存在隐患。

专利CN106822017A公开了一种干法制粒制备磷酸西格列汀片的方法。该方法需微粉化处理磷酸西格列汀，生产过程中多次使用细筛网过筛，严重影响生产效率，增加生产成本采用干法制粒操作步骤复杂且降低颗粒的可压缩性。

专利CN106176653A公开了乙醇溶液作为润湿剂的一种湿法制粒方法制备磷酸西格列汀片的方法。该方法使用了有机溶剂，增加了检测和生产成本，且有原料药转晶的风险，并不利于环保。

为了解决现有公开技术制备工艺复杂，生产效率低，生产成本高，物料可压性差，还存在稳定性不符合现行标准要求的问题。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是现有技术的西格列汀的杂质含量、重量差异、产品稳定差及粘冲问题；现有技术中对药物进行预处理，比如微粉化、多次过筛、湿法制粒等其他工艺步骤导致生产工艺复杂以及制备成本高的问题；另外采用常用技术手段增加润滑剂的用量对粘冲有一定改善但产品的稳定性明显降低的问题。

本发明能有效控制磷酸西格列汀片在加速条件下的有关物质降解速率。利用本发明技术方案是减少药物与兼容性差的物料接触面积，降低成品水分可有效的改善药物组合物中的稳定性，并解决药物组合物生产过程中的粘冲问题且制备方法简单重现性良好，可用于大规模商业化生产。

因此，本发明提供了一种西格列汀药物组合物，其包含：

a、有效量的西格列汀或其药学上可接受的盐的活性剂；

b、通过添加药物组合物的药学上可接受的添加剂，其特征在于90％的活性剂的颗粒度在60～300μm范围内；

c、该药物组合物通过直接压片法和包衣步骤制备得到。

本发明提供一种优选的技术方案，上述步骤c中包衣步骤包含，

1)配置包衣材料的水溶液，包衣材料占包衣液质量比为20～30％；

2)将西格列汀组合物放置包衣锅中，控制包衣锅的进风温度、进风量和出风温度，进行包衣处理；

3)任选地，得到西格列汀薄膜包衣片。

本发明提供一种优选的技术方案，活性剂为磷酸西格列汀，磷酸西格列汀的颗粒度为80～

300μm，优选120-300μm。

以上颗粒度粒径范围无需经过常规粉碎方法获得的，即无需使用外力研磨或粉粹，例如在下列磨机中研磨：空气喷射磨机、锤筛磨机、精细冲击磨、球磨或振动磨机。

所述的活性剂，其特征在于磷酸西格列汀的颗粒度D90在60-300μm范围内，优选D90在80-300μm范围内这种粒径尺寸的活性成分，进一步优选120-300μm在药物生产过程中，只需按照常规的重结晶过筛工艺即可得到，无需进一步进行复杂的微粉化处理工艺，降低了生产工艺的复杂度和生产成本。

药物颗粒度采用激光粒度仪进行检测，D90/D(V,0.9)表示一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒度分布。它的物理意义是粒度分布小于它的颗粒占90％。

本发明提供一种优选的技术方案，所述的添加剂含有填充剂、崩解剂和润滑剂。

本发明提供一种优选的技术方案，包衣材料占包衣液质量比优选25-30％。

本发明提供一种优选的技术方案，所述包衣锅的进风温度为55～80℃，优选60～70℃。

本发明提供一种优选的技术方案，所述包衣锅的进风量为600～2000m

本发明提供一种优选的技术方案，所述喷液过程中包衣锅的出风温度为40～60℃，优选45～60℃。

本发明提供一种优选的技术方案，所述的填充剂选自微晶纤维素、粉状纤维素、乳糖、乳糖淀粉复合物、甘露醇、磷酸氢钙、淀粉和预胶化淀粉一种或其组合；填充剂优选自微晶纤维素、磷酸氢钙，优选填充剂占制剂总重量的比例为50～75％。

本发明提供一种优选的技术方案，所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或几种，优选交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，优选崩解剂占制剂总重量的1-7％。

本发明提供一种优选的技术方案，所述的润滑剂选自硬脂酸镁，硬脂富马酸钠，山嵛酸甘油酯，硬脂酸一种或其组合，优选硬脂酸镁和硬脂富马酸钠，优选硬脂酸镁和硬脂富马酸钠质量比1:3；优选润滑剂占制剂总重量为2～7％。

本发明还提供一种优选的技术方案，一种制备如权利要求1所述的西格列汀药物组合物的方法，包含如下步骤：

a、将西格列汀、填充剂、崩解剂进行混合，得到混合物a；

b、采用筛网孔径为

c、再把过筛物料b与过筛后的润滑剂进行混合，得物料c；

d、再将混合物c压制成片；

e、任选地将所述d的片剂进行包衣，所述包衣材料相当于制剂片芯总重量1～6％。

本发明还提供一种优选的技术方案，优选包衣材料占包衣液质量比优选25-30％；优选所述包衣锅的进风温度为55～80℃，进一步优选60～70℃；所述包衣锅的进风量为600～2000m

上述步骤d中混合物c采用合适的圆形或椭圆形浅凹冲在高速压片机上压制片子，进一步将制得的片剂进行包衣，包衣材料选自

本发明提供的一种磷酸西格列汀药物组合物，无需将磷酸西格列汀粉碎或预先与其他物料进行干法或湿法再制备干颗粒，磷酸西格列汀粒径D90控制在60-300μm范围内，优选D90在80-300μm范围内，进一步优选120-300μm，就能有效的提高产品的稳定性并解决粘冲问题，得到了意料不到的效果，也满足含量、片重差异等其它的质量标准要求。另外控制包衣液的质量占比20％-30％，优选25-30％，同时控制进风温度55～80℃，优选60～70℃，进风量600～2000m

具体实施方式

通过以下的具体例子，可以更加具体的了解本发明，但是本发明不局限于以下例子。

实施例1-3以及对比实施例1-3：

磷酸西格列汀片的制备，物料组成见表1-2

表1实施例1-3以及对比实施例1-2的物料组成比例

表2对比实施例3的物料组成比例

表3具体实施例中活性成分的颗粒度(激光粒度仪检测)

表4具体实施例使用的包衣参数

实施例1-3及对比实施例1-3工艺步骤为：

1、磷酸西格列汀与微晶纤维素、磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠进行混合；

2、再将混合物使旋转整粒机进行整粒，实施例1～3使用整粒机筛网的尺寸分别为0.8mm、1.0mm、1.2mm。

3、外加过筛后的硬脂富马酸钠及硬脂酸镁继续混合。

4、压片。

5、按照表4的包衣参数进行包衣，包衣材料选自

对产品质量进行检验，结果见表5。

表5磷酸西格列汀片的检测结果

表1-5结果分析：

根据实施例1-3在加速条件下放置6个月的产品随着原料药的颗粒度增大，惊奇地发现产品稳定性有显著变好的趋势，能有效控制磷酸西格列汀片在加速条件下的有关物质降解速率，明显降低杂质含量及解决了制备工艺中严重的粘冲问题；同时随着颗粒度增加，颗粒度控制在适合范围内，产品的重量差异和含量等其他检项也均符合现行质量标准要求。但是对比实施例1，粒径控制在30μm，产品的稳定性变差，表5显示加速6个月产品单个最大杂质含量达到0.15％，总杂质含量为0.20％。

发明人意外发现，通过实施例1-3及对比实施2实验数据可以看出，包衣过程的包衣液质量比、进风温度、进风量及出风温度为关键工艺参数，对比实施例2包衣液质量比为15％，进风温度控制在48～54℃，进风量控制在400～1500m

发明人还意外发现，对比实施例3通过常规技术手段增加润滑剂的用量对粘冲有一定改善但产品的稳定性明显降低，加速6个月产品单个最大杂质含量达到0.25％，总杂质含量为0.33％，产品在加速条件下的稳定性变差，存在临床用药的安全性问题。

因此，本发明实施例1-3的条件下产品稳定性好，能很好的控制产品降解杂质，确保临床用药安全。