二硫醇糖粘液溶解剂和其用途

本申请要求于2018年9月10日提交的美国临时申请第62/729,327号和于2018年11月2日提交的美国临时申请第62/755,073号的权益，所述美国临时申请出于所有目的通过引用以其整体并入本文中。

本发明是在美国卫生院(National Institutes of Health)颁发的授予号P01HL128191和R01 HL080414下利用政府支持进行的。政府拥有本发明的某些权利。

背景技术

粘液弹性增加是患有上下气道疾病(如哮喘、囊性纤维化(CF)、急性和慢性支气管炎和急性和慢性鼻窦炎)的患者发病的主要原因，并且其还引起使用机械呼吸机的患者的如肺炎和呼吸衰竭等临床问题。存在对针对宽范围的急性和慢性气道疾病的新型粘液溶解疗法。本文中尤其公开了本领域中的这些和其它问题的解决方案。

发明内容

本文中尤其提供了用于降低有需要的受试者的粘液弹性或降低粘液粘度的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的二硫醇糖粘液溶解剂以及可用于所述方法的化合物和药物组合物。

在一方面，提供了一种化合物，其具有式：

在一方面，提供了一种化合物，其具有式：

在一方面，提供了一种化合物，其具有式：

在一方面，提供了一种化合物，其具有式：

在一方面，提供了一种肺药物组合物，其包含肺药物载体和二硫醇糖粘液溶解剂(例如，如本文所描述的化合物)。

在一方面，提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或其实施例。

在一方面，提供了一种降低有需要的受试者的粘液弹性或降低粘液粘度的方法。

在一方面，提供了一种用于治疗有需要的受试者的方法。所述方法包含与另一种治疗剂组合施用有效量的本文所公开的化合物，其中所述治疗剂的治疗作用通过降低粘液弹性或降低粘液粘度来增强。在实施例中，与另一种治疗剂组合施用本文所公开的化合物提供针对所述受试者的累加或协同治疗。在实施例中，其它治疗剂是粘液活性药物(例如，重组人DNA酶或高渗生理盐水)或类固醇(例如，氟替卡松(fluticasone)、布地奈德(budesonide)、倍氯米松(beclomethasone)、美沙酮(momethasone))或抗生素。在实施例中，由于在施用本文所公开的化合物后，有需要的受试者的粘液弹性降低或粘液粘度降低，因此对其它治疗剂的剂量要求降低，或者其它治疗剂的功效提高。

在一方面，提供了一种用于治疗有需要的受试者的方法，所述方法包含与另一种治疗剂组合施用有效量的本文所公开的化合物。在实施例中，所述“另一种治疗剂”是β激动剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、抗生素、重组人DNA酶(rhDNAse)，或被设计成使用RNA干扰siRNA、cDNA过表达、锌指核酸酶、转录激活因子样效应子核酸酶或成簇规律间隔短回文重复序列(CRISPR)相关蛋白9(Cas9)介导的系统来调节气道或肺泡上皮细胞的基因组的治疗。

附图说明

图1A是示出了6,6′-二硫-6,6'双脱氧-α,α-海藻糖(化合物5，正方形)与N-乙酰半胱氨酸(NAC，圆形)对从患有囊性纤维化(CF)的患者收集的自发咳痰的弹性模量(G')的影响的绘图。痰的G'是使用锥板流变仪测量的。Y轴是在将化合物5或NAC添加在痰中达到5mM的最终浓度之后痰样品相对于基线G'的％随时间的变化。

图1B是示出了甲基-6,6'-二硫-6,6'-双脱氧-β-乳糖苷(化合物6，正方形)与N-乙酰半胱氨酸(NAC，圆形)对从患有囊性纤维化(CF)的患者收集的自发咳痰的弹性模量(G')的性能的绘图。痰的G'是使用锥板流变仪测量的。Y轴是在将化合物6或NAC添加在痰中达到5mM的最终浓度之后痰样品相对于基线G'的％随时间的变化。

图1C是示出了3-硫丙基-6-硫-6-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(化合物3，正方形)与N-乙酰半胱氨酸(NAC，圆形)对从患有囊性纤维化(CF)的患者收集的自发咳痰的弹性模量(G')的性能的绘图。痰的G'是使用锥板流变仪测量的。Y轴是在将化合物3或NAC添加在痰中达到5mM的最终浓度之后痰样品相对于基线G'的％随时间的变化。

图2是示出了多种二硫醇糖和N-乙酰半胱氨酸(NAC)对从患有囊性纤维化(CF)的患者收集的自发咳痰的弹性模量(G')的相对影响的绘图。痰样品的G'是使用锥板流变仪测量的。Y轴是G'在痰样品与在痰中的最终浓度为5mM的粘液溶解化合物一起温育30分钟之后发生的变化(ΔG')。直方图条示出了在来自多个受试者的痰样品中测试的每个化合物的粘液溶解功效的平均值和标准偏差。绘图示出了二硫醇糖的粘液溶解功效显著大于NAC的粘液溶解效果。*指示与NAC显著不同，p<0.05。

图3是示出了三种二硫醇和N-乙酰半胱氨酸(NAC)在硫醇化水凝胶底物中的粘液溶解剂量应答作用的绘图。化合物1是1,6-二硫-6-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷；化合物5是6,6′-二硫-6,6'-双脱氧-α,α-海藻糖；化合物9是甲基-1,6-二硫-1,6-双脱氧-β-D-呋喃果糖苷。水凝胶是一种通过化学氧化硬化到反映来自患有囊性纤维化的患者的痰的G'的弹性模量(G')的硫醇化透明质酸水凝胶

图4是示出了多种二硫醇糖和N-乙酰半胱氨酸(NAC)对硫醇化水凝胶的弹性模量(G')的相对影响的绘图。水凝胶是一种通过化学氧化硬化到反映来自患有囊性纤维化的患者的痰的G'的弹性模量(G')的硫醇化透明质酸水凝胶

图5是示出了化合物1(1,6-二硫-6-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷，二钠盐)和NAC对在气体-液体界面处培养的原代人气道上皮细胞(AEC)中的细胞毒性的度量的作用的绘图。细胞毒性的度量是葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G6PD)的释放。Y轴将G6PD从AEC到基底外侧培养基中的释放示出为在AEC的裂解物中测量的总G6PD的百分比。将细胞在37℃下在顶表面上暴露于浓度为5、25和50mM的化合物1持续1小时。另外的6小时后，收获细胞和基底外侧培养基以允许对G6PD的释放％进行计算。绘图示出了在化合物1的情况下的G6PD的释放％是最小的并且类似于磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)对照的释放％。

图6描绘了化合物3(3-硫丙基-6-硫-6-脱氧-β-D吡喃半乳糖苷)的合成。

图7描绘了化合物5(6,6'-二硫-6,6'-双脱氧-α,α-海藻糖)的合成。

图8描绘了化合物6(甲基-6,6'-二硫-6,6'-双脱氧-β-乳糖苷)的合成。

图9描绘了化合物7(甲基-6,6'-二硫-6,6'-双脱氧-β-纤维二糖苷)的合成。

图10描绘了化合物8(3-硫丙基-6′-硫-6′-脱氧-β-D-乳糖苷)的合成。

图11描绘了化合物9(甲基-1,6-二硫-1,6-双脱氧-β-D-呋喃果糖苷)的合成。

具体实施方式

本文中尤其提供了一组化合物——用两个硫醇基修饰的糖支架——其液化弹性粘液凝胶并且具有作为用于治疗患有下气道(例如，哮喘、囊性纤维化、慢性支气管炎等)、上气道(例如，慢性鼻窦炎等)和眼睛的粘液相关疾病的患者的粘液溶解药物的潜在用途。在实施例中，这些化合物在离体应用于来自患有囊性纤维化的患者的痰时显著降低粘液弹性和粘液粘度，并且它们在病理性气道粘液的合成硫醇化水凝胶模型中具有类似的生物物理作用。在实施例中，化合物在体外施用于气体-液体界面培养物中的气道上皮细胞和体内施用于小鼠的气道时是安全的。在实施例中，化合物适合于在溶液中调配成以通过雾化器进行吸入递送。在实施例中，本文所提供的化合物在干粉组合物中调配。本文所包含的二硫醇糖粘液溶解剂提供针对患有与高弹性闭塞性粘液相关的疾病(例如，在其肺、鼻窦或眼睛中)的患者的安全且有效的疗法。

I.定义

本文所使用的缩写具有化学领域和生物学领域内的常规含义。本文所阐述的化学结构和式是根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建的。

如本文所使用的，除非上下文要求更有限的范围，否则术语“约”在数值和范围的上下文中意指所列举或要求保护的数值或范围的±10％。

在本文的描述中和权利要求书中，如“……中至少一个”或“……中一个或多个”的短语可以出现在元素或特征的组合列表之前。术语“和/或”还可以出现在两个或多个元素或特征的列表中。除非另有隐含或明确地与使用其的上下文相矛盾，否则此短语旨在意指单独列出的任何元素或特征，或与其它列举的元素或特征相结合的任何元素或特征。例如，短语“A和B中的至少一个”；“A和B中的一个或多个”；和“A和/或B”分别旨在意指“单独A、单独B或A和B一起”。类似的解释还适用于包含三个或更多项目的列表。例如，短语“A、B和C中的至少一个”；“A、B和C中的一个或多个”；“A、B和/或C”分别旨在意指“单独的A、单独的B、单独的C、A和B一起、A和C一起、B和C一起或A和B和C一起”。另外，在上文和权利要求书中使用术语“基于”旨在意指“至少部分地基于”，使得也允许未列举的特征或要素。

应当理解，在提供参数范围的情况下，本发明还提供所述范围内的所有整数和其十分之一。例如，“0.2-5mg”是对0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg等直到且包含5.0mg的公开。

如本文中的描述和贯穿所附权利要求书中所使用的，除非上下文另外明确指出，否则“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”的含义包含复数指代物。

与“包含(including)”、“含有(containing)”或“特征在于(characterized by)”同义的过渡术语“包括(comprising)”是包含性的或开放性的，并且不排除另外的未列举的要素、方法步骤或成分(取决于上下文)。相比之下，过渡短语“由……组成”不包括权利要求中未指定的元素、步骤或成分。过渡短语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制为指定的材料或步骤，加上不会实质影响所要求保护的发明的一个或多个基础特征和新颖特征的那些材料或步骤。在使用过渡术语“包括”公开方法和组合物的情况下，应当理解，也公开了具有过渡术语“由……组成”和“基本上由……组成”的对应的方法和组合物。

在用从左到右书写的常规化学式说明取代基的情况下，所述取代基同等地涵盖由从右到左书写结构所产生的化学上相同的取代基，例如-CH

除非另外说明，否则术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指直链(即，无支链的)或支链碳链(或碳)或其组合，其可以是完全饱和、单不饱的和或多不饱和的，并且可以包含单价、二价和多价基团。烷基可以包含指定数量的碳(例如，C

除非另外说明，否则术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自烷基的二价基团，如(但不限于)通过-CH

除非另外说明，否则术语“杂烷基”本身或与另一术语的组合意指包含至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，O、N、P、Si和S)，并且其中氮原子和硫原子可以任选地进行氧化，并且氮杂原子可以任选地进行季铵化的稳定直链或支链或其组合。一个或多个杂原子(例如，O、N、S、Si或P)可以放置在杂烷基的任何内部位置处或位于烷基与分子的其余部分连接的位置处。杂烷基是未环化的链。实例包含但不限于：-CH

类似地，除非另外说明，否则术语“杂亚烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指衍生自杂烷基的二价基团，如(但不限于)通过-CH

除非另外说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语的组合分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基和杂环烷基不是芳香族的。另外地，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子连接的其余部分的位置。环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包含但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。“环亚烷基”和“杂环亚烷基”单独或作为另一个取代基的一部分意指分别衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。

除非另有说明，否则术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一个取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外地，如“卤代烷基”等术语意指包含单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤(C

除非另外说明，否则术语“酰基”意指-C(O)R，其中R是经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基。

除非另外说明，否则术语“芳基”意指多元不饱和的芳香族烃取代基，其可以是单环或稠合在一起(即，稠环芳基)或共价连接的多个环(优选地，1个到3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是芳基环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子(如N、O或S)的芳基(或环)，其中氮原子和硫原子任选地进行氧化，并且一个或多个氮原子任选地进行季铵化。因此，术语“杂芳基”包含稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是杂芳环)。5,6-稠环杂亚芳基是指稠合在一起，其中一个环具有5个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环为杂芳基环的两个环。同样，6,6-稠环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有6个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。并且6,5-稠环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员并且另一个环具有5个成员，并且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可以通过碳或杂原子与分子的其余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性实例包含苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。以上所指出的芳基和杂芳基环系中的每一个的取代基选自下文所描述的可接受取代基的基团。“亚芳基”和“杂亚芳基”单独或作为另一个取代基的一部分，意指分别衍生自芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基取代基可以是与环杂原子氮键合的-O-。

为简洁起见，术语“芳基”在与其它术语(例如，芳氧基、芳基硫氧基、芳基烷基)组合使用时包含如上文所定义的芳基环和杂芳基环两者。因此，术语“芳基烷基”意指包含其中芳基附接到烷基(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)的那些基团，所述烷基包含其中碳原子(例如，亚甲基)已经被例如氧原子(例如，苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)替代的那些烷基。

符号

如本文所使用的，术语“氧代”意指与碳原子双键合的氧。

如本文所使用的，术语“烷基磺酰基”意指具有式-S(O

上述术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)中的每一个包含所指示的基团的经取代的和未经取代的形式。针对每种类型的基团的优选取代基在下文提供。

烷基和杂烷基的取代基(包含通常被称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)可以是选自但不限于以下的各种基团中的一种或多种：数的范围在零到(2m'+1)的-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R"、-SR'、-卤素、-SiR'R"R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO

类似于所描述的烷基的取代基，芳基和杂芳基的取代基是变化的，并且选自例如以下：-数的范围为零到芳香族环系上的开放价的总数的OR′,-NR′R",-SR′、-halogen、-SiR′R"R"′、-OC(O)R′、-C(O)R'、-CO

两个或多个取代基可以被任选地连接形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。这种所谓的成环取代基通常(尽管不是必须的)附接到环状碱基结构上。在实施例中，环形成取代基与基础结构的邻近成员连接。例如，与环状基础结构的邻近成员连接的两个环形成取代基产生稠环结构。在另一个实施例中，环形成取代基与基础结构的单个成员连接。例如，与环状基础结构的单个成员连接的两个环形成取代基产生螺环结构。在又另一个实施例中，环形成取代基与基础结构的非邻近成员连接。

芳基环或杂芳基环的邻近原子上的取代基中的两个取代基可以任选地形成式-T-C(O)-(CRR')

如本文所使用的，术语“杂原子”或“环杂原子”意指包含氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。

环(例如，环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环亚烷基、杂环亚烷基、亚芳基或杂亚芳基)的取代基可以被描绘为环上的而非环的特定原子上的取代基(通常被称为浮动取代基)。在此情况下，取代基可以与环原子中的任何环原子(遵循化学价规则)连接，并且在稠环或螺环的情况下，描绘为与稠环或螺环的一个成员缔合(单环上的浮动取代基)的取代基可以是稠环或螺环中的任一个上的取代基(多个环上的浮动取代基)。当取代基与环而非特定原子连接(浮动取代基)并且取代基的下标是大于一的整数时，多个取代基可以在同一原子、同一环、不同原子、不同稠环、不同螺环上，并且每个取代基可以任选地不同。在环与分子的其余部分的连接点不限于单个原子(浮动取代基)的情况下，连接点可以是环的任何原子，并且在稠环或螺环的情况下，可以是稠环或螺环中的任一个的同时遵循化学价规则的任何原子。在环、稠环或螺环含有一个或多个环杂原子并且所述环、稠环或螺环被示出为具有又一个浮动取代基(包含但不限于与分子的其余部分的连接点)的情况下，浮动取代基可以与杂原子键合。在环杂原子被示出为与具有浮动取代基的结构或式中的一个或多个氢键合(例如，具有与环原子的两个键并且与氢的第三键的环氮)的情况下，当杂原子与浮动取代基键合时，取代基将被理解为在遵循化学价规则的同时置换氢。

两个或更多个取代基可以被任选地连接形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。这种所谓的成环取代基通常(尽管不是必须的)附接到环状碱基结构上。在一个实施例中，环形成取代基与基础结构的邻近成员连接。例如，与环状基础结构的邻近成员连接的两个环形成取代基产生稠环结构。在另一个实施例中，环形成取代基与基础结构的单个成员连接。例如，与环状基础结构的单个成员连接的两个环形成取代基产生螺环结构。在又另一个实施例中，环形成取代基与基础结构的非邻近成员连接。

芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地形成通式为-T-C(O)-(CRR')

如本文所使用的，术语“杂原子”或“环杂原子”意指包含氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。

如本文所使用的，“取代基”意指选自以下部分的基团：

(A)氧代、卤素、-CCl

(B)用选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：

(i)氧代、卤素、-CCl

(ii)用选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：

(a)氧代、卤素、-CCl

(b)用选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：氧代、卤素、-CCl

如本文所使用的“大小限制的取代基(size-limited substituent/size-limitedsubstituent group)”意指选自上文针对“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中每个经取代的或未经取代的烷基是经取代的或未经取代的C

如本文所使用的“低级取代基(lower substituent/lower substituent group)”意指选自上文针对“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中每个经取代的或未经取代的烷基是经取代的或未经取代的C

在实施例中，本文化合物中所述的每个经取代的基团用至少一个取代基取代。更具体地说，在实施例中，本文化合物中所述的每个经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的杂亚烷基、经取代的环亚烷基、经取代的杂环亚烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的杂亚芳基用至少一个取代基取代。在其它实施例中，这些基团中的至少一个或全部用至少一个大小限制的取代基取代。在其它实施例中，这些基团中的至少一个或全部用至少一个低级取代基取代。

在实施例中，每个经取代的或未经取代的烷基可以是经取代的或未经取代的C

在实施例中，每个经取代的或未经取代的烷基可以是经取代的或未经取代的C

在实施例中，经取代的或未经取代的部分(例如，经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的亚烷基、经取代的或未经取代的杂亚烷基、经取代的或未经取代的环亚烷基、经取代的或未经取代的杂环亚烷基、经取代的或未经取代的亚芳基和/或经取代的或未经取代的杂亚芳基)是未经取代的(例如，分别为未经取代的烷基、未经取代的杂烷基、未经取代的环烷基、未经取代的杂环烷基、未经取代的芳基、未经取代的杂芳基、未经取代的亚烷基、未经取代的杂亚烷基、未经取代的环亚烷基、未经取代的杂环亚烷基、未经取代的亚芳基和/或未经取代的杂亚芳基)。在实施例中，经取代的或未经取代的部分(例如，经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的亚烷基、经取代的或未经取代的杂亚烷基、经取代的或未经取代的环亚烷基、经取代的或未经取代的杂环亚烷基、经取代的或未经取代的亚芳基和/或经取代的或未经取代的杂亚芳基)是经取代的(例如，分别为经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的杂亚烷基、经取代的环亚烷基、经取代的杂环亚烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的杂亚芳基)。

在实施例中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的杂亚烷基、经取代的环亚烷基、经取代的杂环亚烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的杂亚芳基)用至少一个取代基取代，其中如果经取代的部分用多个取代基取代，则每个取代基可以任选地不同。在实施例中，如果经取代的部分用多个取代基取代，则每个取代基不同。

在实施例中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的杂亚烷基、经取代的环亚烷基、经取代的杂环亚烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的杂亚芳基)用至少一个大小限制的取代基取代，其中如果经取代的部分用多个大小限制的取代基取代，则每个大小限制的取代基可以任选地不同。在实施例中，如果经取代的部分用多个大小限制的取代基取代，则每个大小限制的取代基不同。

在实施例中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的杂亚烷基、经取代的环亚烷基、经取代的杂环亚烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的杂亚芳基)用至少一个低级取代基取代，其中如果经取代的部分用多个低级取代基取代，则每个低级取代基可以任选地不同。在实施例中，如果经取代的部分用多个低级取代基取代，则每个低级取代基不同。

在实施例中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的杂亚烷基、经取代的环亚烷基、经取代的杂环亚烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的杂亚芳基)用至少一个取代基、大小限制的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的部分用选自取代基、大小限制的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、大小限制的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，如果经取代的部分用选自取代基、大小限制的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、大小限制的取代基和/或低级取代基不同。

术语“药学上可接受的盐”旨在包含根据在本文所述化合物上发现的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的所希望的碱纯净地或于适合的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的盐的实例包含钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机胺盐或镁盐或类似盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的所希望的酸纯净地或于适合的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包含衍生自以下无机酸的那些酸加成盐，如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自以下相对无毒的有机酸的盐，如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包含如精氨酸盐等氨基酸的盐，以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(参见例如，Berge等人,“药用盐(Pharmaceutical Salts)”《药物科学杂志(Journal ofPharmaceutical Science)》,1977,66,1-19)。本发明的某些特定化合物含有允许这些化合物转化为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团两者。

因此，本发明的化合物可以以如具有药学上可接受的酸的盐的形式存在。本发明包含此类盐。此类盐的实例包含盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包含外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和具有如谷氨酸等氨基酸的盐。这些盐可以通过本领域的技术人员已知的方法制备。

化合物的中性形式优选通过将盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。所述化合物的母体形式在某些物理特性上(如在极性溶剂中的溶出度)不同于各种盐形式。

除盐形式之外，本发明提供呈前药形式的化合物。本文所描述的化合物的前药是易于在生理条件下经历化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。另外地，前药可以在离体环境中通过化学或生物化学方法转化成本发明的化合物。例如，当将前药置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂贮器中时，可以将前药缓慢转化为本发明化合物。

本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式和溶剂化形式(包含水合形式)存在。一般来讲，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且被涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。一般来讲，所有物理形式对于由本发明所设想的用途是等效的并且旨在处于本发明的范围内。

本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体和单独异构体均涵盖在本发明的范围内。本发明的化合物不包含本领域中已知的太不稳定而不能合成和/或分离的那些化合物。

如本文所使用的，术语“异构体”是指具有相同数量和种类的原子，并且因此具有相同分子量但在原子的结构布置或配置方面不同的化合物。

如本文所使用的，术语“互变异构体”是指平衡存在并且容易由一种异构形式转化为另一种异构形式的两种或更多种结构异构体之一。

对于本领域的技术人员将显而易见的是，本发明的某些化合物可以以互变异构形式存在，所述化合物的所有此类互变异构形式均处于本发明的范围内。

除非另外说明，否则本文描绘的结构也意在包含所述结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R配置和S配置。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体混合物和非对映异构体混合物都处于本发明的范围内。

本发明的化合物在构成此类化合物的原子中的一个或多个原子处还可以含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用例如氚(

术语“治疗(treating或treatment)”是指成功治疗或改善伤害、疾病、病理或病状的任何指标，包含任何客观或主观参数，如，消失减轻；消失缓解；症状消失或使得病理或病状对患者而言更易忍受；减缓退化或衰弱的速度；或使恶化末期没那么衰弱；改善患者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包含身体检查、神经精神病学检查和/或精神病学评估的结果。术语“治疗”及其缀合可以包含预防伤害、病理学、病状或疾病。在实施例中，治疗是预防。在实施例中，治疗不包含预防。

如本文所使用的(并且在本领域中被充分理解的)“治疗(treating或treatment)”还广泛地包含用于在受试者的病状中获得有益的或期望的结果的任何方法，包含临床结果。有益的或期望的临床结果可以包含但不限于：减轻或改善一种或多种症状或病状、减轻疾病程度、稳定(即，不恶化)疾病状态、预防疾病传递或传播、延迟或减缓疾病进展、改善或缓解疾病状态、减少疾病复发以及缓解，无论是部分或全部，并且无论是可检测的或不可检测的。换句话说，如本文所使用的“治疗”包含对疾病的任何治愈、改善或预防。治疗可以预防疾病的发生；抑制疾病的传播；缓解疾病的症状(例如，眼痛、看到光晕、红眼、极高的眼内压)，完全或部分去除疾病的根本原因，缩短疾病的持续时间或这些事物的组合。在实施例中，治疗包含预防性治疗。治疗方法包含向受试者施用治疗有效量的活性剂。在实施例中，施用步骤可以由单次施用组成，或者可以包含一系列施用。治疗期的长度取决于多种因素，如病状的严重程度、患者的年龄、活性剂的浓度、在治疗中使用的组合物的活性或其组合。还应理解，用于治疗或预防的试剂的有效剂量可以在特定治疗或预防方案的过程中增加或减少。通过本领域中已知的标准诊断测定，剂量的变化可以产生并且变得显而易见。在一些情况下，可以需要慢性施用。例如，以足以治疗患者的量向受试者施用组合物，且持续足够的持续时间。在实施例中，治疗(treating或treatment)不是预防性治疗。

“有效量”足以实现所陈述目的的量(例如，实现施用其的效果、治疗疾病、减少靶器官处的粘液、降低疾病或病状的一种或多种症状等)。“有效量”的实例是足以促成治疗、预防或减少疾病的一种或多种症状的量，所述量也可以被称为“治疗有效量”。一种或多种症状(和此短语的语法等同物)的“减少”意指降低一种或多种症状的严重程度或频率，或消除一种或多种症状。药物的“预防有效量”是当施用于受试者时，将具有预期的预防效果的药物的量，例如预防或延迟损伤、疾病、病理或病状的发作(或复发)或降低损伤、疾病、病理或病状或其症状发作(或复发)的可能性。完全预防效果不一定通过施用一次剂量发生，并且可以在仅施用一系列剂量之后发生。因此，预防有效量可以以一次或多次施用形式施用。如本文所使用的，“活性降低量”是指降低有需要的受试者的粘液弹性或降低粘液粘度所需的本文所公开的化合物的量。精确量将取决于治疗的目的，并且将可由本领域的技术人员使用已知的技术确定(参见例如，Lieberman,《医药剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)》(第1-3卷,1992)；Lloyd,《医药学混配的艺术、科学和技术(The Art,Science andTechnology of Pharmaceutical Compounding)》(1999)；Pickar,《剂量计算(DosageCalculations)》(1999)；以及《雷明顿：医药科学和实践(Remington:The Science andPractice of Pharmacy)》,第20版,2003,Gennaro编辑,利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Lippincott,Williams&Wilkins))。

“受试者”、“患者”、“有需要的受试者”是指患有或可能患有所指示的疾病或病症的动物界的活成员。在实施例中，受试者是包含自然患有疾病或病症的个体的物种的成员。在实施例中，受试者是哺乳动物。哺乳动物的非限制性实例包含啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)、灵长类动物(例如，狐猴、丛猴、猴子、猿和人)、兔子、狗(例如，伴侣犬、服务犬或工作犬，如警犬、军犬、赛犬或秀犬)、马(如赛马和工作马)、猫(如家养猫)、家畜(如猪、牛、驴、骡子、野牛、山羊、骆驼和绵羊)和鹿。在实施例中，受试者是人。在实施例中，受试者是非哺乳动物的动物，如火鸡、鸭或鸡。在实施例中，受试者是患有或易于患有可以通过施用如本文所提供的组合物或药物组合物治疗的疾病或病状的活生物体。术语“受试者”、“患者”、“个体”等不旨在是限制性的，并且总体上可以互换。在实施例中，被描述为“患者”的个体不一定患有给定疾病，而可能例如仅寻求医疗建议。

在实施例中，疾病或病症是或包含与典型的健康受试者的粘液相比异常(例如，增加)量的粘液(例如，在粘膜、眼睛或气道中)或具有异常(例如，增加)的粘度或弹性的粘液。在实施例中，异常增加是至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％或1000％的增加。在实施例中，异常增加是5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％到约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％或1000％的增加。

如本文所使用的，疾病的“症状”包含与疾病相关的任何临床或实验室表现，并且不限于受试者可以感觉或观察到的。

“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于向受试者施用活性剂、或有助于受试者吸收、或提高活性剂的稳定性或其它特性的物质，并且可以包含在本发明的组合物中而不会对患者引起显著不良的毒理学作用。除非相反地指出，否则术语“活性剂”、“活性成分”、“治疗活性剂”、“治疗剂”等同义地使用。药学上可接受的赋形剂的非-限制性实例包含水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸化林格氏(Ringer's)液、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和颜料等。此类制剂可以进行灭菌，并且如果需要，可以与不与本发明的化合物有害地反应的助剂混合，所述助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色物质和/或芳香物质等。本领域的技术人员将认识到，其它药物赋形剂在本发明中是有用的。

如本文所使用的，术语“施用”意指向受试者口服施用、以吸入气雾剂形式或以吸入干粉、栓剂形式施用、局部接触、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用，或植入缓慢释放装置(例如，微型渗透泵)。通过任何途径进行施用，包含肠胃外和经粘膜(例如，颊、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠或经皮)。肠胃外施用包含例如静脉内、肌内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内施用。其它递送模式包含但不限于使用脂质体调配物、静脉内输注、透皮贴剂等。“共施用”意指本文所描述的组合物在施用一种或多种另外疗法(例如，支气管扩张剂(β激动剂、抗胆碱能药)、皮质类固醇、抗生素、癌症疗法如化学疗法、荷尔蒙疗法、放射疗法或免疫疗法)的同时、恰好在其之前或恰好在其之后施用。本发明的化合物可以单独施用或可以共施用于患者。共施用旨在包含化合物单独地或以组合形式(多于一种化合物或药剂)同时或依序施用。因此，制剂还可以在需要时与其它活性物质组合(例如，以减少代谢性降解，或促进活性物质对组织、粘液或病理性生物膜的渗透)。制剂还可以与其它粘液溶解药物类别(例如，本领域已知的rhDNase)或吸入支气管扩张剂(短期或长期作用的β激动剂、短期或长期作用的抗胆碱药)、吸入皮质类固醇或吸入抗生素组合以通过提供累加或协同作用而改善这些药物的功效。本发明的组合物可以经皮、通过局部途径递送，或被调配成施用棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、、纳米颗粒、糊剂、果胶、涂剂、粉末和气雾剂。口服制剂包含适合于患者摄入的片剂、丸剂、粉末、糖衣丸、胶囊、液体、锭剂、扁囊剂、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等。固体形式制剂包含粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂、以及可分散颗粒。液体形式制剂包含溶液、悬浮液、以及乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。本发明的组合物可以另外地包含提供持续释放和/或舒适性的组分。此类组分包含高分子量、阴离子类粘液状聚合物、胶凝多糖、和精细分散的药物载体底物。这些组分在美国专利第4,911,920号；第5,403,841号；第5,212,162号；和第4,861,760号中更详细地讨论。这些专利的全部内容出于所有目以其全文通过引用并入本文中。本发明的组合物也可以以微球的形式递送以在体内缓慢释放。例如，可以通过皮内注射含药物的微球来施用微球，所述含药物的微球在皮下缓慢释放(参见Rao,《生物材料科学杂志聚合物版(J.Biomater Sci.Polym.)》编者7:623-645,(1995)；以可生物降解和可注射凝胶调配物的形式(参加例如，Gao《药学研究(Pharm.Res.)》12:857-863,1995)；或以微球的形式以供口服施用(参见例如，Eyles,《药学和药理学杂志(J.Pharm.Pharmacol.)》49:669-674,1997)。在另一个实施例中，本发明的组合物的调配物可以通过使用与细胞膜融合或被内吞的脂质体来递送，即，通过使用附接到脂质体的受体配体，所述受体配体与细胞的表面膜蛋白受体结合从而导致内吞。通过使用脂质体，特别是在脂质体表面携带对靶细胞具有特异性或以其它方式优先针对特定器官的受体配体的情况下，可以集中本发明的组合物在体内递送到靶细胞中。(参见例如，Al-Muhammed,《微包封期刊(J.Microencapsul.)》13:293-306,(1996)；Chonn,《生物技术当前述评(Curr.Opin.Biotechnol.)》6:698-708,1995；Ostro,《美国医院药学杂志(Am.J.Hosp.Pharm.)》46:1576-1587,1989)。

本发明所提供的药物组合物包含其中含有治疗有效量，即，以实现其预期目的的量，的活性成分(例如，本文所描述的化合物，包含实施例或实例)的组合物。对于特定应用有效的实际量将尤其取决于所治疗的病状。确定本发明的化合物的治疗有效量完全处于本领域的技术人员的能力内，尤其是根据本文的详细公开。

施用于哺乳动物的剂量和频率(单剂量或多剂量)可以根据多种因素而变化，例如哺乳动物是否患有另一种疾病和其施用途径；接受者的大小、年龄、性别、健康、体重、体重指数和饮食；所治疗疾病的性质和症状程度、同期治疗的种类、所治疗疾病的并发症或其它健康相关问题。其它治疗方案或药剂可以与申请人的发明的方法和化合物结合使用。对建立的剂量(例如，频率和持续时间)的调整和操纵完全处于本领域技术人员的能力范围内。

在实施例中，经取代的或未经取代的部分(例如，经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的亚烷基、经取代的或未经取代的杂亚烷基、经取代的或未经取代的环亚烷基、经取代的或未经取代的杂环亚烷基、经取代的或未经取代的亚芳基和/或经取代的或未经取代的杂亚芳基)是未经取代的(例如，分别为未取代的烷基、未经取代的杂烷基、未经取代的环烷基、未经取代的杂环烷基、未经取代的芳基、未经取代的杂芳基、未经取代的亚烷基、未经取代的杂亚烷基、未经取代的环亚烷基、未经取代的杂环亚烷基、未经取代的亚芳基和/或未经取代的杂亚烷基)。在实施例中，经取代的或未经取代的部分(例如，经取代的或未经取代的烷基、经取代的或未经取代的杂烷基、经取代的或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的亚烷基、经取代的或未经取代的杂亚烷基、经取代的或未经取代的环亚烷基、经取代的或未经取代的杂环亚烷基、经取代的或未经取代的亚芳基和/或经取代的或未经取代的杂亚芳基)是经取代的(例如，分别为经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的杂亚烷基、经取代的环亚烷基、经取代的杂环亚烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的杂亚芳基)。

在实施例中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的杂亚烷基、经取代的环亚烷基、经取代的杂环亚烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的杂亚芳基)用至少一个取代基取代，其中如果经取代的部分用多个取代基取代，则每个取代基可以任选地不同。在实施例中，如果经取代的部分用多个取代基取代，则每个取代基不同。

在实施例中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的杂亚烷基、经取代的环亚烷基、经取代的杂环亚烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的杂亚芳基)用至少一个大小限制的取代基取代，其中如果经取代的部分用多个大小限制的取代基取代，则每个大小限制的取代基可以任选地不同。在实施例中，如果经取代的部分用多个大小限制的取代基取代，则每个大小限制的取代基不同。

在实施例中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的杂亚烷基、经取代的环亚烷基、经取代的杂环亚烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的杂亚芳基)用至少一个低级取代基取代，其中如果经取代的部分用多个低级取代基取代，则每个低级取代基可以任选地不同。在实施例中，如果经取代的部分用多个低级取代基取代，则每个低级取代基不同。

在实施例中，经取代的部分(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的杂亚烷基、经取代的环亚烷基、经取代的杂环亚烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的杂亚芳基)用至少一个取代基、大小限制的取代基或低级取代基取代；其中如果经取代的部分用选自取代基、大小限制的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、大小限制的取代基和/或低级取代基可以任选地不同。在实施例中，如果经取代的部分用选自取代基、大小限制的取代基和低级取代基的多个基团取代，则每个取代基、大小限制的取代基和/或低级取代基不同。

在部分被的取代的情况下(例如，经取代的烷基、经取代的杂烷基、经取代的环烷基、经取代的杂环烷基、经取代的芳基、经取代的杂芳基、经取代的亚烷基、经取代的杂亚烷基、经取代的环亚烷基、经取代的杂环亚烷基、经取代的亚芳基和/或经取代的杂亚芳基)，部分用至少一个取代基(例如，取代基、大小限制的取代基或低级取代基)取代并且每个取代基任选地不同。另外地，在部分上存在多个取代基的情况下，每个取代基可以任选地不同。

术语“硫醇”根据其在本领域中的普通含义使用并且是指部分

术语“二硫醇糖粘液溶解剂”和“粘液溶解二硫醇糖剂”是指包括共价附接到至少两个硫醇部分的至少一个糖部分的化合物。

I.化合物

在一方面，提供了一种化合物，其具有式：

在实施例中，所述化合物包括至少两个硫醇部分。在实施例中，所述化合物不是

在一方面，提供了一种化合物，其具有式：

在实施例中，所述化合物包括至少两个硫醇部分。在实施例中，所述化合物不是：

在实施例中，所述化合物具有式：

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在实施例中，所述化合物具有式：

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在实施例中，所述化合物具有结构：

在实施例中，所述化合物具有式：

在实施例中，所述化合物具有式：

在实施例中，所述化合物具有结构：

在实施例中，所述化合物具有式：

在一方面，提供了一种化合物，其具有式：

在实施例中，所述化合物具有式：

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在实施例中，所述化合物具有结构：

在实施例中，所述化合物具有结构：

在一方面，提供了一种化合物，其具有式：

在实施例中，所述化合物包含至多两个硫醇部分。

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II.药物组合物

在一方面，提供了一种肺药物组合物，其包含肺药物载体和如本文所公开的二硫醇糖粘液溶解剂(例如，本文所公开的式I、Ia、Ib、Ic、Id、II、IIa、IIIa、IIIb、IVa、IVb或V的化合物，包含其实施例)。

在一方面，提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或其实施例。

术语“药物组合物”等在通常和习惯意义上是指通常被认为对于施用于受试者而言是安全且有效的组合物。术语“药学上可接受的赋形剂”、“药学上可接受的载体”等在通常和习惯意义上是指不与活性剂有害地反应的适合于肠内或肠胃外施用的药物赋形剂，例如药学上、生理学上可接受的有机或无机载体物质。适合的药学上可接受的载体包含水、盐溶液(例如，林格氏溶液等)、醇、油、明胶和碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷、甘露醇和如本文所公开的二硫醇糖粘液溶解剂的母体糖，其中所述二硫醇糖粘液溶解剂缺乏硫醇官能团，例如D-吡喃葡萄糖、D-吡喃半乳糖、D-吡喃甘露糖、D-吡喃葡萄糖苷、D-吡喃半乳糖苷、D-吡喃甘露糖苷、蔗糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、壳二糖或麦芽糖。此类制剂可以进行灭菌，并且如果需要，可以与不与本发明的化合物有害地反应的助剂混合，所述助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色物质和/或芳香物质等。本文所描述的化合物可以单独施用或可以共施用于受试者。共施用旨在包含化合物单独地或以组合形式(多于一种化合物)同时或依序施用。制剂还可以在需要时与其它活性物质组合(例如，以减少代谢性降解)。

调配物

本文所公开的化合物可以各种吸入、口服、肠胃外和局部剂型(优选地，吸入)制备和施用。因此，本发明的化合物可以通过注射(例如，静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内)施用。此外，本文所描述的化合物可以通过吸入和通过鼻内途径施用。另外地，本发明的化合物可以经皮施用。还设想的是多个施用途径(例如，肌内、口服、经皮)可以用于施用本发明的化合物。因此，本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包括药学上可接受的载体或赋形剂以及一种或多种本发明的化合物。在实施例中，本文所公开的化合物局部施用于眼睛。在实施例中，本文所公开的化合物以滴眼剂调配物施用。

为了从本文所描述的化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包含粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂、以及可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，所述物质还可以充当稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或封装材料。

在实施例中，提供了粉末，在所述粉末中，载体是在与精细分散的活性组分的混合物中的精细分散的固体。在实施例中，提供了片剂，在所述片剂中，所述活性组分与具有所需的结合特性的载体以适合的比例混合并以所希望的形状和尺寸压实。

粉末和片剂优选地含有5％到100％的活性化合物。适合的载体包含但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。

液体形式制剂包含溶液、悬浮液、以及乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，液体制剂可以被调配在聚乙二醇水溶液中的溶液中。

当需要或希望肠胃外施用时，用于本发明的化合物的特别适合的混合物是可注射的无菌溶液、优选地油性或水性溶液、以及悬浮液、乳液、或包含栓剂的植入物。具体地，用于肠胃外施用的载体包含右旋糖的水性溶液、生理盐水、纯水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯-嵌段聚合物等。安瓿是方便的单位剂量。本发明的化合物还可以并入脂质体中或经由经皮泵或贴剂施用。适合于在本发明中使用的药物混合物包含例如《药物科学(PHARMACEUTICAL SCIENCES)》(第17版，麦克出版公司(Mack Pub.Co.),宾夕法尼亚州伊斯顿市)和WO 96/05309中所描述的那些药物混合物，所述两个文献的教导通过引用特此并入。

适合于口服使用的水性溶液可以通过将活性组分溶解在水中并且按照期望添加适合的着色剂、调味剂、稳定剂、以及增稠剂来制备。适合于口服使用的水性悬浮液可以通过用粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、以及其它熟知的悬浮剂将精细分散的活性组分分散在水中来制作。

还包含的是固体形式制剂，所述固体形式制剂旨在使用之前不久被转化成液体形式制剂以用于口服或吸入施用。此类液体组合物包含溶液剂、混悬剂和乳剂。除了活性组分外，这些制剂还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

所述药物制剂优选地呈单位剂型的形式。在这种形式中，所述制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是一种包装的制剂，所述包装件含有离散量的制剂，如包装的片剂、胶囊、以及处于小瓶或安瓿中的粉末。而且，所述单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂、或锭剂本身，或它可以是适当数量的这些包装形式的任一种。

根据活性组分的具体施用和效能，活性组分在单位剂量制剂中的量可以从0.1mg到10000mg、更通常地从1.0mg到1000mg、最通常地10mg到500mg变化或调节。如果需要，所述组合物还可以含有其它相容的治疗剂。

一些化合物可以在水中具有有限的溶解度并且因此可能在所述组合物中需要表面活性剂或其它适当的助溶剂。此类助溶剂包含：聚山梨醇酯20、60和80；Pluronic F-68、F-84、和P-103；环糊精；和聚氧乙烯35蓖麻油。此类助溶剂典型地在按重量计约0.01％与约2％之间的水平下使用。

大于单纯的水溶液的粘度的粘度可以是令人期望的，用来减小在调配这些调配物方面的变化性，用来减小调配物的悬浮液或乳液的组分的物理分离和/或以另外的方式用来改进所述调配物。此类粘度构建剂包含例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐、前述的组合。此类药剂通常在按重量计约0.01％与约2％之间的水平下使用。

本发明的组合物可以另外地包含提供持续释放和/或舒适性的组分。此类组分包含高分子量、阴离子类粘液状聚合物、胶凝多糖、和精细分散的药物载体底物。这些组分在美国专利第4,911,920号；第5,403,841号；第5,212,162号；和第4,861,760号中更详细地讨论。这些专利的全部内容出于所有目以其全文通过引用并入本文中。

在一方面，提供了一种肺药物组合物，其包括肺药物载体和二硫醇糖粘液溶解剂。术语“肺药物组合物”等是指旨在用于肺施用的药物组合物。术语“肺施用”等在通常和习惯意义上是指用于实现吸入疗法的施用。术语“吸入疗法”等是指通过吸入将药物直接递送到肺。当通过吸入药物递送系统直接递送到肺部时，本文所公开的二硫醇糖粘液溶解剂作为粘液溶解剂是有效的，使得管腔内粘液可以被药物直接接触以“裂解”或破坏粘液(粘液溶解活性)。术语“肺药物液体”是指为液体的肺药物组合物。术语“肺药物固体”、“肺药物固体”等是指为固体(例如，粉末)的肺药物组合物。

存在三个类别的吸入药物递送系统：(i)雾化器；(ii)加压计量剂量吸入器(pMDI)；(iii)干粉吸入器(DPI)。雾化器与pMDI和DPI明显不同，因为活性剂溶解或悬浮在极性液体(例如，水)中。相反，pMDI和DPI是团注药物递送装置，其含有悬浮或溶解在非极性挥发性推进剂或在患者吸入时流化的干粉混合物中的活性剂(例如，固体二硫醇糖粘液溶解剂)。与雾化器相比，pMDI和DPI的治疗时间大大减少。术语“肺药物递送装置”等是指适合于递送肺药物组合物(例如，肺递送)的吸入药物递送系统。

在不希望受到任何理论的束缚的情况下，据信气雾剂的肺沉积特性和功效在很大程度上取决于颗粒或液滴大小。例如，直径大于10μm的颗粒最有可能在口腔和咽喉中沉积，对于直径为5-10μm的颗粒，会发生从口腔到气道沉积的转变，并且直径小于5μm的颗粒会更频繁地沉积在下气道中且适于药物气雾剂(例如，肺药物组合物)。空气动力学颗粒大小分布通过本领域已知的方法(例如，级联冲击方法)来测量。微粉化是用于大小减小的常规方法。另外的药物颗粒工程化技术包含如本领域中已知的喷雾干燥、声结晶或超临界流体等。在实施例中，所述颗粒是如本领域中已知的纳米颗粒。在所有这些技术中，颗粒可以单独递送或与载体共调配。

在实施例中，理想的吸入颗粒的特征在于在以气雾剂形式递送时具有均匀的颗粒大小且具有单分散性、均匀的密度、非粘结性、无团聚、无致密性、优异的流动性和易分散性。

在实施例中，优化的吸入递送系统的属性包含如本领域中已知的稳定性(即，贯穿吸入器寿命一致的递送剂量)、一致的空气动力学颗粒大小分布(即，精细颗粒剂量/级分)以及化学和性能稳定性。

在实施例中，本文所公开的肺药物组合物的调配物考虑包含：稳定性和剂量标记数量一致的产物性能；调配物在摇晃时均匀以确保准确和一致的剂量的计量和递送；药物悬浮液通过形成松散团聚而稳定且在储存后在摇动时容易重新分散；不会因团聚或晶体生长而导致颗粒生长以确保雾化性能；不会因在分配器上沉积而导致药物损失以确保贯穿吸入器寿命的一致的剂量；并且防止湿气侵入以确保长期稳定性。

关于雾化器，如本领域中已知的，雾化器(“喷雾器”)可以例如采用压缩机来推动气体空气或空气和氧气通过溶液共混的混合物，或者采用电气方式(例如，压电动力)来将药物组合物(例如，溶液和悬浮液)分解成可以直接从雾化器吸入的小气雾剂液滴。术语“气雾剂”等在通常和习惯意义上是指气体颗粒和液体颗粒的混合物。术语“喷射雾化器”等在通常和习惯意义上是指通过管连接到压缩机使经过压缩的空气或氧气以高速流动通过液体药物以将其变成然后由患者吸入的气雾剂的各种装置中的任何装置。喷射雾化器通常用于医院中对使用吸入器有困难或需要比用手持装置(如加压计量剂量吸入器(pMDI)或干粉吸入器(DPI))递送的药物剂量更高的药物剂量的患者。喷射雾化器也常见于儿科实践中。术语“振动网孔雾化器”是指在液体穿过振荡的网孔(例如，通过压电元件)以产生超声频率时会产生气雾剂并且正在成为家庭使用的优选装置的雾化器。

干粉吸入器(DPI)是以干粉形式将药物递送到肺的装置。当DPI被致动后，调配物流化并进入患者的气道。

在实施例中，本文所公开的化合物以无定形粉末施用。Chen等人2016用于吸入药物递送的无定形粉末(Amorphous powders for inhalation drug delivery)《先进药物递送评论(Advanced Drug Delivery Reviews)》100:102-115中提供了与无定形粉末有关的非限制性描述，所述文献的全部内容通过引用并入。

在实施例中，本文所公开的化合物以微粉化粉末施用。

在实施例中，用于DPI中的粉末组合物以单剂量的量包装在通过使用者的自身呼吸抽吸到肺中的含有粉末状药物的气泡或凝胶胶囊中。

在实施例中，DPI调配物必须经历流动、流化和解聚。在实施例中，添加赋形剂以增强活性药物成分机械特性的物理或化学稳定性和/或其药物特性，如溶解和渗透。

在实施例中，DPI调配物包括松散团聚。在实施例中，这些团聚可以由不同大小的颗粒(如用大载体颗粒制备药剂时的情况)或由导致易于分散的独特的形成方法制备的类似大小的颗粒组成。

在实施例中，在已经产生调配物之后，将其填充到胶囊、多剂量气泡或储器中以与吸入器装置一起使用。

关于加压计量剂量吸入器(pMDI)，调配物可以由药剂(例如，粘液溶解二硫醇糖剂)、液化气体推进剂和在一些情况下稳定赋形剂构成。致动器含有配对的排出喷嘴并且通常包含防尘盖以防止污染。装置的致动释放含有溶解或悬浮在推进剂中的药物的单计量剂量的调配物。挥发性推进剂分解成液滴，然后迅速蒸发这些液滴，这导致产生然后被吸入的由微米级药物颗粒组成的气雾剂。MDI的最关键组分之一是其推进剂。推进剂提供产生气雾剂的力并且还是活性组分必须悬浮或溶解在其中的介质。MDI中的推进剂通常占递送剂量的超过99％，因此推进剂的特性相较于任何其它单独因素而言占主导地位。适合的推进剂必须通过一组严格标准，它们必须：沸点的范围为-100到+30℃、密度为大约1.2到1.5g cm

在所述肺药物组合物的实施例中，所述肺药物载体是肺药物液体或肺药物粉末。在实施例中，所述肺药物载体是肺药物液体。在实施例中，所述肺药物载体是肺药物粉末。

在所述肺药物组合物的实施例中，所述肺药物液体包括极性液体，并且所述二硫醇糖粘液溶解剂溶解或悬浮于所述极性液体中。在实施例中，所述极性液体是水。

在所述肺药物组合物的实施例中，所述肺药物载体是乳糖、甘露醇、磷脂或胆固醇。在实施例中，所述磷脂是卵磷脂。在实施例中，所述肺药物载体是二硫醇糖粘液溶解剂的母体糖，其中所述母体糖缺乏硫醇部分，例如D-吡喃葡萄糖、D-吡喃半乳糖、D-吡喃甘露糖、D-吡喃葡萄糖苷、D-吡喃半乳糖苷、D-吡喃甘露糖苷、蔗糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、壳二糖或麦芽糖。

在所述肺药物组合物的实施例中，所述肺药物组合物位于肺药物递送装置内。在实施例中，所述肺药物递送装置是肺药物雾化器、肺药物干粉吸入器或肺药物加压计量剂量吸入器。

在所述肺药物组合物的实施例中，所述肺药物组合物进一步包含一种或多种另外的治疗剂。在实施例中，所述肺药物组合物进一步包含一种另外的治疗剂。在实施例中，所述肺药物组合物进一步包含多种另外的治疗剂。在实施例中，所述肺药物组合物进一步包含两种另外的治疗剂。在实施例中，所述肺药物组合物进一步包含三种另外的治疗剂。在实施例中，所述肺药物组合物进一步包含四种另外的治疗剂。

在实施例中，所述另外的治疗剂是如本领域中已知的β激动剂。在实施例中，所述另外的治疗剂是如本领域中已知的短效β激动剂。在实施例中，所述另外的治疗剂是如本领域中已知的长效β激动剂。在治疗剂的上下文中，术语“短效”在通常和习惯意义上是指如本领域中已知的引起短暂作用(例如，1-60秒、1-60分子、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或甚至12小时)的治疗剂。在治疗剂的上下文中，术语“长效”在通常和习惯意义上是指如本领域中已知的引持续作用(例如，1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天或甚至7天、1周、2周、3周、4周或更长)的治疗剂。

在实施例中，所述另外的治疗剂是如本领域中已知的抗胆碱能药。在实施例中，所述另外的治疗剂是如本领域中已知的短效抗胆碱能药。在实施例中，所述另外的治疗剂是如本领域中已知的长效抗胆碱能药。

在实施例中，所述另外的治疗剂是如本文所公开的或如本领域中已知的类固醇，例如氟替卡松、布地奈德、倍氯米松、莫米松。在实施例中，所述另外的治疗剂是如本文所公开的或如本领域中已知的皮质类固醇。

在实施例中，所述另外的治疗剂是如本领域中已知的抗生素。

在实施例中，所述另外的治疗剂是如本领域中已知的rhDNAse。

有效剂量

本发明所提供的药物组合物包含其中含有治疗有效量(即，有效实现其预期目的的量)的活性成分的组合物。对于特定应用有效的实际量将尤其取决于所治疗的病状。

施用的化合物的剂量和频率(单剂量或多剂量)可以根据多种因素而变化，包含施用途径；接受者的大小、年龄、性别、健康、体重、体重指数和饮食；所治疗疾病的性质以及症状程度；存在其它疾病或其它与健康有关的问题；并行治疗的种类；和来自任何疾病或治疗方案的并发症。其它治疗方案或药剂可以与本发明的方法和化合物结合使用。

用于人的治疗有效量还可以根据动物模型确定。例如，可以调配针对人的剂量以实现已发现对动物有效的浓度。在实施例中，可以调配针对人的剂量以实现已发现在液化天然气道粘液凝胶(例如，人痰)或合成的硫醇化水凝胶方面有效的浓度。

剂量可以根据患者的需要和所采用的化合物而变化。在本发明的上下文中，施用给患者的剂量应足以在患者中实现随时间推移的有益的治疗应答。剂量的大小也将由任何不良副作用的存在、性质和程度决定。总体而言，以小于化合物的最佳剂量的较小的剂量开始治疗。此后，剂量以小增量增加，直到达到在多种情况下的最佳效果。在本发明的一个实施例中，剂量范围为0.001％到10％w/v。在另一个实施例中，剂量范围为0.1％到5％w/v。

剂量和间隔可以单独调整以提供所施用化合物的对所治疗的特定临床适应症有效的水平。这将提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。

使用本文所提供的教导，可以计划不会引起大量毒性且通过特定患者证实仍完全有效治疗临床症状的有效预防性或治疗性治疗方案。这个计划应涉及通过考虑如化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、施用的优选模式和所选择药剂的毒性谱等因素来谨慎选择活性化合物。

III.使用方法

在一方面，提供了一种降低有需要的受试者的粘液弹性或降低粘液粘度的方法。例如，所述方法可以使用二硫醇糖粘液溶解剂来降低有需要的受试者的粘液弹性或降低粘液粘度。所述方法包含向受试者施用有效量的二硫醇糖粘液溶解剂。术语“弹性的”、“弹性”等在本文中在通常和习惯意义上是指材料在经历由于外力(例如，固体行为)而引起的变形后恢复原始形状的能力。因此，术语“粘液弹性”在本文中是指粘液在经历形状变形之后恢复原始形状的能力。术语“粘性的”、“粘度”等在本文中在通常和习惯意义上是指在施加力(例如，剪应力或张应力)时材料对变形(例如，液体行为)的抵抗力的度量。因此，术语“粘液粘度”在本文中是指在施加外力时粘液对变形的抵抗力的度量，由此较高的粘液粘度意指粘液不易变形。

在不希望受到任何理论的束缚的情况下，据信弹性主要表示分子间交联，并且粘度主要表示分子/颗粒大小。此外，在实施例中，本文所公开的二硫醇糖粘液溶解剂通过破坏粘液凝胶中的粘蛋白聚合物之间的二硫键交联而起作用。因此，在实施例中，弹性的降低是破坏粘蛋白聚合物之间的二硫键交联的直接作用。在将粘液网络作为整体考虑时，通过破坏交联，可以减小形成粘液凝胶的分子/颗粒的平均大小。在实施例中，粘液凝胶内的分子/颗粒大小和交联的减少将增加凝胶的平均孔径。这进而可以增加凝胶的渗透性。实际上，在实施例中，向粘液凝胶施用本文所公开的二硫醇糖粘液溶解剂将会降低粘液凝胶的弹性模量。因此，二硫醇糖粘液溶解剂可能会对增加凝胶孔径产生影响。在实施例中，凝胶孔径的增加改善多种另外的药剂的渗透，包含例如蛋白酶等天然粘液溶解剂或共同施用的药物(例如，气雾剂支气管扩张剂(例如，β激动剂、抗胆碱能药、抗炎药(例如，皮质类固醇)、雾化抗生素、其它类别的粘液活化剂(例如，rhDNase、高渗生理盐水)以及旨在调节气道上皮细胞或肺泡细胞的基因组的治疗剂。此外，在实施例中，本文所公开的二硫醇糖粘液溶解剂通过抑制在交联粘蛋白聚合物中具有病理生理学作用的活性氧类(例如，过氧化物、超氧化物和羟基)和氧化剂酸而起作用以增加粘液凝胶的弹性。通过抑制生物流体中的活性氧类和氧化剂酸或通过防止与氧化应激相关的细胞损伤，二硫醇糖剂可以充当防止氧化和在粘液凝胶中形成过量的二硫键交联的抗氧化剂。因此，在实施例中，二硫醇糖剂有助于如相对于受试者或群体的参考水平维持正常的粘液弹性和粘度。

在实施例中，所述方法包含降低所述受试者的粘液弹性。在实施例中，所述方法包含降低所述受试者的粘液粘度。在实施例中，所述方法包含降低所述受试者的粘液粘弹性。术语“粘弹性”在本文中在通常和习惯意义上是指响应于变形而表现出粘性特征和弹性特征两者的材料的特性。因此，术语“粘液粘弹性”在本文中是指在经历变形时表现出粘性特征和弹性特征两者的粘液的特征。

在不希望受到任何理论的束缚的情况下，据信降低粘液弹性、降低粘液粘度或降低粘液粘弹性可用于多种医学、牙科和兽医适应症。例如，在实施例中，如本领域中已知的，施用本文所公开的化合物可用于通过粘膜纤毛清除的生理机制来减轻上和下气道充血。具体地，已知粘液弹性、粘度或粘弹性的降低有助于粘膜纤毛清除。在实施例中，增加的粘膜纤毛清除改善气流并改善肺功能的度量，如一秒内的受迫呼气容量(FEV1)或受迫肺活量(FVC)。在实施例中，改善的粘膜纤毛清除降低气道的粘液堵塞(例如，气道管腔的完全闭塞)，这将在量化气道粘液堵塞的数量的胸部成像得分的改善中有所反映。在实施例中，施用本文所公开的化合物作为针对粘液积聚的主要治疗可用于对绞杀或喉囊感染(例如，霉菌或细菌感染)进行兽医(例如，马)干预。在实施例中，施用本文所公开的化合物可用于增强另一种治疗剂的渗透。在实施例中，施用本文所公开的化合物可用于对复发性气道阻塞进行兽医(例如，马)干预。在实施例中，复发性气道阻塞是由真菌过敏、粘液积聚或两者引起的。

在实施例中，所述方法可用于从粘膜表面靶向去除粘液。术语“粘膜表面”等在通常和习惯意义上是指其上安置有粘液的细胞层(例如，上皮层)。示例性粘膜表面包含皮肤、肺、鼻孔、鼻窦、胃肠道、生殖道、泌尿道、眼睛等。在实施例中，所述方法可用于从粘膜表面靶向去除粘液，其中所述粘液提供对粘膜或透粘膜药物递送的屏障。在实施例中，所述方法通过从粘膜表面靶向去除粘液提供增强的药物递送。在实施例中，所述粘膜表面包含胃肠道，并且所述药物递送是口服药物递送。

在实施例中，所述方法可用于去除任何粘膜表面处的积聚粘液。在实施例中，所述积聚粘液直接或间接地促成疾病的存在、症状学或进展。

在实施例中，所述方法可用于去除任何粘膜表面处的积聚粘液，其中所述粘液是微生物生物膜的组分。术语“微生物生物膜”等在通常和习惯意义上是指微生物的团聚，其中组分细胞在表面上彼此粘附。微生物的团聚可以嵌入在可以包含粘液的基质内。因此，去除微生物生物膜中的积聚粘液可以促进微生物暴露于用抗微生物剂进行的抗生素治疗。在实施例中，施用本文所公开的化合物促进抗微生物剂渗透到微生物生物膜中。在实施例中，与抗微生物剂组合施用本文所公开的化合物提供针对微生物生物膜内的微生物的协同治疗。在与另一种治疗剂(例如，抗微生物剂)组合施用本文所公开的化合物的上下文中，术语“协同”等在通常和习惯意义上是指比施用本文所公开的化合物或单独的抗微生物剂的总和效应大的组合的所产生效应(例如，抗生素功效)。

在实施例中，将肺特别地设想为靶器官。在实施例中，所述方法包含将二硫醇糖粘液溶解剂施用于有需要的受试者的肺。因此，在实施例中，所述受试者患有肺的病状，包含慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化(CF)、慢性哮喘伴过量粘液产生症状、慢性哮喘伴气流阻塞、其中在胸部成像研究上发现气道粘液堵塞的慢性哮喘、急性重症哮喘、其中粘液堵塞危及生命的急性重症哮喘、支气管扩张、细支气管炎、过敏性支气管肺曲菌病、肺炎和其中粘液病理突出的机械通气机相关性肺损伤。在实施例中，所述方法可用于预防或治疗经历吸入氧疗法或正压机械通气的受试者的导致气道粘液问题的肺粘蛋白的氧化交联。

在实施例中，所述方法可用于改善来自粘液病理的复发性气道阻塞。在实施例中，所述受试者是人。在实施例中，所述受试者是非人类动物。在实施例中，所述受试者是马。在实施例中，所述气道阻塞是完全阻塞或气道管腔的闭塞。

在实施例中，所述气道位于所述受试者的上呼吸道中。在实施例中，所述气道位于所述受试者的鼻腔通道、鼻旁窦、咽和或喉中。在实施例中，所述气道位于所述受试者的下呼吸道中。在实施例中，所述气道位于所述受试者的气管、主支气管、叶支气管、段支气管、亚段支气管、传导性细支气管、末端细支气管、呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊或肺泡中。在实施例中，在所述受试者的一个或两个肺内的一个或多个气道内存在1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或更多个完全粘液气道闭塞。

在实施例中，将上呼吸道特别地设想为靶器官。在实施例中，所述受试者患有慢性鼻炎、急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎、慢性鼻窦炎伴粘液囊肿、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、慢性鼻窦炎不伴鼻息肉以及患有任何原因引起的慢性后鼻滴涕的患者。

在实施例中，有需要的受试者需求迫切，其呈现出如本领域中已知的急性气流阻塞症状、急性呼吸浅短、急性窒息、阻塞性肺疾病(COPD)的急性症状、囊性纤维化(CF)的急性症状、急性哮喘症状伴气流阻塞、其中发现粘液阻塞的急性哮喘症状、其中粘液堵塞危及生命的急性哮喘、支气管扩张的急性症状、细支气管炎的急性症状、过敏性支气管肺曲菌病的急性症状、肺炎的急性症状或其中粘液病理突出的机械通气机相关性肺损伤的急性症状。术语“急性”等在通常和习惯意义上是指发病迅速、通常危及生命的疾病或病症。在不希望受任何理论的束缚的情况下，据信受试者对治疗方案的依从性随本文所公开的所施用化合物的起效速度而增加。如本文所讨论的，相对于治疗情形中常规使用的化合物，本文所公开的化合物提供显著较快的起效。

在实施例中，本文所公开的化合物的快速起效提供从作用部位(例如，肺)的较少扩散。因此，在实施例中，需要较少的材料和较少的时间来实现有益结果(例如，减少急性气流阻塞)，因此意味相对于治疗情形中常规使用的化合物的较小的剂量要求和更有效的临床结果。

在实施例中，将耳朵特别地设想为靶器官。因此，在实施例中，所述受试者患有中耳炎伴粘液积聚。

在实施例中，将眼睛特别地设想为靶器官。因此，在实施例中，所述受试者患有丝状角膜炎、干燥性角膜炎、干眼综合征、睑缘炎、结膜炎或任何在眼睛上形成过多粘液的急性或慢性眼病。

在一方面，提供了一种用于治疗有需要的受试者的方法。所述方法包含与另一种治疗剂组合施用有效量的本文所公开的化合物，其中所述治疗剂的治疗作用通过降低粘液弹性或降低粘液粘度来增强。在实施例中，通过降低异常粘液的粘液弹性或降低粘液粘度，通过异常粘液增强治疗剂的渗透。在实施例中，所述受试者患有CF，并且通过降低患有CF的受试者的粘液的粘液弹性或降低粘液粘度来促进治疗剂渗透到肺中。在实施例中，通过降低正常粘液的粘液弹性或降低粘液粘度，通过正常粘液增强治疗剂的渗透。在实施例中，所述方法可用于口服药物递送、鼻腔药物递送或吸入药物递送。在实施例中，与另一种治疗剂组合施用本文所公开的化合物提供针对所述受试者的协同治疗。在实施例中，另一种治疗剂是粘液活性药物(例如，重组人DNAse或高渗生理盐水)、类固醇(例如，氟替卡松、布地奈德、倍氯米松或美沙酮)和吸入抗生素，或被设计成调节气道上皮细胞或肺泡上皮细胞的基因组的治疗剂。在实施例中，由于在施用本文所公开的化合物后，有需要的受试者的粘液弹性降低或粘液粘度降低，因此另一种治疗剂具有临床效果或其剂量要求降低。

在一方面，提供了一种用于治疗有需要的受试者的方法，所述方法包含与另一种治疗剂组合施用有效量的本文所公开的化合物。在实施例中，“另一种治疗剂”是β激动剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、抗生素、另一种粘液活性药物(例如，重组人DNAse或高渗生理盐水)、类固醇(例如，氟替卡松、布地奈德、倍氯米松或美沙酮)和吸入抗生素，或被设计成调节气道上皮细胞或肺泡上皮细胞的基因组的治疗剂。在实施例中，与另一种治疗剂组合施用本文所公开的化合物提供针对所述受试者的累加或协同治疗，并且这样做以易于使用含有二硫醇糖和一种或多种(例如，1种、2种、3种、4种或甚至5种)另外的活性成分(即，治疗剂)的组合产物。

进一步地对于本文所公开的任何实施例，在实施例中，所述二硫醇糖粘液溶解剂是硫醇单糖粘液溶解剂、硫醇二糖粘液溶解剂或硫醇三糖粘液溶解剂。在实施例中，所述二硫醇糖粘液溶解剂是硫醇单糖粘液溶解剂。在实施例中，所述二硫醇糖粘液溶解剂是硫醇二糖粘液溶解剂。在实施例中，所述二硫醇糖粘液溶解剂是硫醇三糖粘液溶解剂。

在实施例中，所述二硫醇糖粘液溶解剂包含D-吡喃葡萄糖、D-呋喃果糖、D-吡喃果糖、D-吡喃半乳糖、D-吡喃甘露糖、D-吡喃葡萄糖苷、D-呋喃果糖苷、D-吡喃果糖苷、D-吡喃半乳糖苷或D-吡喃甘露糖苷。在实施例中，所述二硫醇糖粘液溶解剂包含D-吡喃半乳糖。在实施例中，所述二硫醇糖粘液溶解剂包含蔗糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、壳二糖或麦芽糖部分。在实施例中，所述二硫醇糖粘液溶解剂的糖组分的特定立体化学结构可以确定降低有需要的受试者的粘液弹性或降低粘液粘度的活性。

应当理解，本文所描述的实例和实施例仅是出于说明性目的，并且根据其进行的各种修改或改变将启发本领域的技术人员并且将被包含在本申请的精神与权限范围内和所附权利要求书的范围内。本文所引用的所有出版物、专利和专利申请均出于所有目的以其整体通过并入。

毒性

特定化合物的毒性与治疗效果之间的比率是其治疗指数并且可以表达为LD

实例

1.1

试剂R1通过如Shu等人,天然化学连接引发的选择性S-去乙酰化：糖基硫醇和药物含氢硫基类似物的实用合成(Selective S-deacetylation inspired by nativechemical ligation:practical syntheses of glycosyl thiols and drug mercapto-analogues),《绿色化学(Green Chem)》,17(2015),2545-2551中的公开的程序来制备。

化合物1的合成：将硫醇R1(10.8g，25.6mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液经氮气吹扫并添加到甲醇属甲醇钠(～2M，50ml)于冰浴中的经氮气吹扫溶液，并搅拌溶液(0℃，2小时)。将Dowex(H+形式)树脂添加到溶液，并搅拌混合物(5分钟)。将混合物过滤并浓缩以得到呈无色泡沫状的化合物1(5.4g，90％)。1H NMR(500MHz,D2O)：δ4.51(d,1H,J＝9.38Hz,H1),4.12-4.09(m,1H,H4),3.71-3.60(m,2H,H5,H3),3.54-3.46(m,1H,H2),2.78(dd,1H,J＝13.80,7.25Hz,H6),2.69(dd,1H,J＝13.80,6.48Hz,H6')ppm.13C NMR(125MHz,D2O):δ80.6(C5),80.5(C1),73.6(C3),73.2(C2),68.9(C4),23.7(C6)ppm.

1.2

试剂R2通过如Fadlan等人,TFPP-葡萄糖缀合物的位置异构体的合成、光物理性质和光动力活性(Synthesis,photophysical properties,and photodynamic activity ofpositional isomers of TFPP-glucose conjugates)《生物有机与药物化学(Bioorg.Med.Chem)》26(2018),1848-1858中的公开的程序来制备。

2,3,4-O-乙酰基-1,6-脱氧-1,6-硫乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(试剂R3)的合成：将BF

1,6-二硫-6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(化合物2)的合成：将二硫乙酸R3(103mg，0.24mmol)溶解于甲醇(5ml)中，放置于冰浴中，并将溶液用氮气吹扫(15分钟)。将甲醇钠的甲醇溶液(～10M，1ml)用氮气吹扫(15分钟)，添加到二硫乙酸R4溶液中，并保持所得到的溶液(1小时，室温)。添加安伯来特(Amberlite)IR-120(H

1.3

图6描绘了化合物3(3-硫丙基-6-硫-6-脱氧-β-D吡喃半乳糖苷)的合成。

1,2,3,4-三-O-乙酰基-6-S-乙酰基-6-硫-吡喃半乳糖(R5)的合成根据公开的程序进行，例如Elhalabi和Rice,硫糖核苷酸类似物：5'-(2,3,4-三-O-乙酰基-6-S-乙酰基-6-硫-α-D-吡喃半乳糖基二磷酸酯)(Thiosugar nucleotide analogs:synthesis of5'-(2,3,4-tri-O-acetyl-6-S-acetyl-6-thio-alpha-D-galactopyranosyl diphosphate)),《碳水化合物研究(Carbohydrate Research)》337(2002)1935-1940。

2,3,4-O-乙酰基-6-脱氧-6-硫乙酰基D-吡喃半乳糖苷(试剂R6)的合成：将BF

3-硫丙基-6-硫-6-脱氧-β-D-吡喃半乳糖苷(化合物3)的合成：将二硫乙酸R5(0.1g，0.21mmol)溶解于甲醇(5ml)中、冰冷却，并将溶液用氮气吹扫(15分钟)。将甲醇钠的甲醇溶液(～1M，1ml)用氮气吹扫(15分钟)，添加到二硫乙酸R5溶液中，并保持所得到的溶液(2小时，0℃)。添加安伯来特(Amberlite)IR-120(H

1,2,3,4-三-O-乙酰基-6-S-乙酰基-6-硫-吡喃半乳糖(R5)的合成根据公开的程序进行，例如Elhalabi和Rice,硫糖核苷酸类似物：5′-(2,3,4-三-O-乙酰基-6-S-乙酰基-6-硫-α-D-吡喃半乳糖基二磷酸酯)(Thiosugar nucleotide analogs:synthesis of5′-(2,3,4-tri-O-acetyl-6-S-acetyl-6-thio-alpha-D-galactopyranosyl diphosphate)),《碳水化合物研究(Carbohydrate Research)》337(2002)1935-1940。

乙酰硫戊基2,3,4-O-乙酰基-6-脱氧-6-硫乙酰基-β-D-吡喃半乳糖苷(R7)的合成：将BF

5-硫戊基-6-硫-6-脱氧-β-D-吡喃半乳糖(化合物4)的合成：将二硫乙酸R7(0.212g，0.42mmol)溶解于甲醇(5ml)中，放置于冰浴中，并将溶液用氮气吹扫(15分钟)。将甲醇钠的甲醇溶液(～1M，2ml)用氮气吹扫(15分钟)，添加到二硫乙酸RX溶液中，并保持所得到的溶液(3小时，4℃)。添加安伯来特(Amberlite)IR-120(H

1.5

图7描绘了化合物5(6,6'-二硫-6,6'-双脱氧-α,α-海藻糖)的合成。

六-O-乙酰基-6,6'-二-O-甲苯-p-磺酰基-α,α-海藻糖(试剂R1)的合成：在N

2,2',3,3',4,4'-六-O-乙酰基-6,6'-二-S-乙酰基-6,6'-二硫-α,α-海藻糖(试剂R2)的合成：在N

6,6'-二硫-6,6′-双脱氧-α,α-海藻糖(化合物5)的合成：将试剂R2(1.18g，1.7mmol)在N

1.6.

图8描绘了化合物6(甲基-6,6'-二硫-6,6′-双脱氧-β-乳糖苷)的合成。

甲基-β-乳糖苷(试剂R1)的合成：

将乙酸酐(34.0mL，0.36mol)和4-二甲基氨基吡啶(0.37g，2.92mmol)添加到α,β-D-乳糖(10.0g，29.2mmol)于吡啶(57.5mL)中的溶液，并将反应在室温下搅拌3小时。3小时后，TLC(EtOAc-环己烷1:1)未示出任何起始材料，并将挥发物在减压下去除。将反应残留物溶解于CH

甲基-3',4'-O-亚异丙基-β-乳糖苷(试剂R2)的合成：

将2,2-二甲氧基丙烷(12.8ml，0.12mol)和p-TsOH一水合物(0.84g，4.5mmol)在N

甲基-3',4'-O-亚异丙基-6,6'-二-O-甲苯磺酰基-β-乳糖苷(试剂R3)的合成：

将试剂R2(5g，12.5mmol)在N

甲基-2,3,2',3',4'-五-O-乙酰基-6,6'-二-O-甲苯磺酰基-β-乳糖苷(试剂R4)的合成：

将试剂3(4.5g，6.3mmol)溶解于AcOH(水性70％v/v，50ml)。将混合物加热到60℃。3.5小时后，TLC(100％EtOAc)指示试剂3完全消耗。将溶剂在减压下去除，并将粗产物再次溶解于干燥吡啶(25mL，0.35mol)和Ac

甲基-2,3,2',3',4'-五-O-乙酰基-6,6'-双脱氧-6,6'-二硫乙酰基-β-乳糖苷(试剂R5)的合成：

将硫乙酸钾(2.58g，22.6mmol)添加到试剂R4(3.0g，3.5mmol)于DMF(20mL)中的溶液，并在110℃下搅拌过夜。使用NMR监测反应。竞争后，将混合物冷却到室温，用CH

甲基-6,6'-二硫-6,6'-双脱氧-β-乳糖苷(化合物6)的合成：

将NaOMe的溶液(2M，于MeOH中)在N

1.6

图9描绘了化合物7(甲基-6,6'-二硫-6,6′-双脱氧-β-纤维二糖苷)的合成。

1-溴-2,3,6,2',3',4',6'-庚-O-乙酰基-β-纤维二糖苷(试剂R1)的合成

向β-纤维二糖苷八乙酸酯(5.06g,7.37mmol)于CH

甲基-β-纤维二糖苷(试剂R2)的合成：

在15分钟的时间段内向试剂R1(37g，53.89mmol)于干燥MeOH(500mL)中的溶液逐滴添加1.5M NaOMe(50mL，75mmol)的水溶液。将溶液在室温下搅拌过夜。将溶液通过添加离子交换树脂(安伯来特IR 120H

甲基-6,6'-二-O-甲苯磺酰基-β-纤维二糖苷(试剂R3)的合成：

将对甲苯磺酰氯(15g，78.68mmol)于干燥吡啶(80mL)中溶液添加到先前溶解于干燥吡啶(100mL)中的试剂R2(12g，33.68mmol)的冰冷却溶液，并搅拌反应，同时使其升温到室温。添加溶解于干燥吡啶(20mL)中的另外的对甲苯磺酰氯(3.5g，18.36mmol)，并将混合物搅拌过夜。然后添加MeOH(100mL)，浓缩混合物，并通过Biotage在硅胶上通过柱色谱法纯化(MeOH-EtOAc；MeOH-CH

甲基-2,3,2',3',4'-五-O-乙酰基-6,6'-二-O-甲苯磺酰基-β-纤维二糖苷(试剂R4)的合成：

将试剂R3(2.5g，3.76mmol)溶解于吡啶(30.3mL，0.38mol)中，向其中添加乙酸酐(17.8mL，0.19mol)，并将溶液在室温下搅拌过夜。然后将混合物浓缩并与甲苯共蒸发到干燥。将残留物通过柱色谱法(甲苯-丙酮)纯化以获得呈灰白色固体的试剂R4(2.5g，76％)。

甲基-2,3,2',3',4'-五-O-乙酰基-6,6'-双脱氧-6,6'-二硫乙酰基-β-纤维二糖苷(试剂R5)的合成：

将硫乙酸钾(1.10g，9.62mmol)添加到试剂R4(2g，2.29mmol)于干燥DMF(45mL)中的溶液，并在110℃下搅拌72小时。将混合物冷却到室温，并用CH

甲基-6,6′-二硫-6,6′-双脱氧-β-D-纤维二糖苷(化合物7)的合成：

在N

图10描绘了化合物8(3-硫丙基-6′-硫-6′-脱氧-β-D-乳糖苷)的合成。

1-氯丙基-2,3,6,2′,3′,4′,6′-庚-O-乙酰基-β-乳糖苷(试剂R1)的合成：

将起始材料(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基-(1→4)-1,2,3,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷)(10.0g,14.7mmol)放置在N

1-氯丙基-β-乳糖苷(试剂R2)的合成：

将NaOMe的新鲜制备溶液(50mM，于MeOH中)在N

1-氯丙基-4',6'-O-亚苄基-β-乳糖苷(试剂R3)的合成：

将苯甲醛二甲基乙缩醛(1.6mL，10.6mmol)和樟脑磺酸(0.37g，1.5mmol)添加到试剂R2(2.6g，6.2mmol)于干燥DMF(25.0mL)中的溶液，并将反应在65℃下搅拌。5小时后，TLC(EtOAc-MeOH 4:1)未示出任何起始材料存在。将混合物在减压下干燥到干燥，并通过从100％EtOAc(2.5g 80％)中沉淀得到呈白色粉末的试剂R3。R

1-氯丙基-2,3,6,2',3'-五-O-乙酰基-4',6'-O-亚苄基-β-乳糖苷(试剂R4)的合成：

将乙酸酐(4.6mL，49.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.05g，0.4mmol)添加到试剂R3(2.5g，4.9mmol)于吡啶(15.0mL)中的溶液，并将反应在室温下搅拌3小时。3小时后，TLC(EtOAc环己烷1:1)未示出任何起始材料存在。将混合物在减压下干燥到干燥。将80％乙酸水溶液(55.0mL)添加到反应残留物，并在90℃下搅拌4小时。通过TLC(EtOAc-环己烷4:1)监测反应。完成后，将挥发物在减压下去除。将粗产物在硅胶(EtOAc-环己烷)上通过FC纯化以得到呈无色固体的试剂R4(2.3g，76％)。R

1-氯丙基-2,3,6,2′,3′,4'-六-O-乙酰基-6'-O-甲苯磺酰基-β-乳糖苷(试剂R5)的合成：

将甲苯磺酰氯(1.1g，5.4mmol)于干燥吡啶(5.0mL)中溶液添加到试剂R4(2.3g，3.6mmol)于干燥吡啶(10mL)中的冰冷却溶液，并搅拌反应，同时使其升温到室温过夜。通过TLC(EtOAc-环己烷2:1)监测反应。完成后，通过添加Et

1-脱氧硫乙酰基-2,3,6,2',3',4'-六-O-乙酰基-6'-脱氧-6-硫乙酰基-β-乳糖苷(试剂R6)的合成：

将硫乙酸钾(1.80g，15.8mmol)添加到试剂R5(1.6g，1.98mmol)于DMF(20mL)中的溶液，并在110℃下搅拌过夜。使用NMR监测反应进展。然后，将混合物冷却到室温、用CH

3-硫丙基-6'-硫-6'-脱氧-β-吡喃乳糖苷(化合物8)的合成

将NaOMe的溶液(2M，于MeOH中)在N

图11描绘了化合物9(甲基-1,6-二硫-1,6-双脱氧-β-D-呋喃果糖苷)的合成。

甲基β-D-呋喃果糖苷(试剂R1)的合成：

将H

甲基3,4-二-O-乙酰基-1,6-二-S-乙酰基-1,6-二硫-1,6-双脱氧-β-D-呋喃果糖苷的合成(试剂R2)

在N

甲基1,6-二硫-1,6-双脱氧-β-D-呋喃果糖苷(化合物9)的合成

将试剂R2(383mg，0.98mmol)在N

化合物10：总体合成方案

1,6,6'-三-O-甲磺酰基-蔗糖(试剂R1)的合成

将蔗糖(10g)溶解于吡啶(80ml)中并在冰浴中冷却到0℃，并向其中逐滴添加甲苯磺酰氯(17.3g，溶解于100ml的吡啶中)。将混合物在冰浴温度下搅拌4小时。TLC分析指示两种主要产物(MeOH 5％/EtOAc 95％，对于四甲苯磺酰化产物，R

1,6,6'-三-甲苯磺酰基-3,4,2',3',4'-五-O-乙酰基-蔗糖(试剂R2)的合成

将三甲苯磺酸(R1)溶解于吡啶(2.5mL含1g)并在冰浴中冷却，并且然后逐滴添加Ac

1,6,6'-三-S-乙酰基-3,4,2',3',4'-五-O-乙酰基-蔗糖(试剂R3)的合成

将蔗糖三甲苯磺酸(OAc)

1,6,6'-三-硫-1,6,6'-三脱氧-蔗糖(化合物10)的合成

将试剂R3悬浮在MeOH(15ml含0.27g)中并通过将氮气的稳定气流鼓泡通过混合物来脱氧15分钟。向其中添加NaOMe溶液(0.5M，于甲醇中，4.6mL，也脱氧15分钟)，并将混合物在室温下搅拌30分钟，同时维持N

为了对测试二硫醇糖的高效和N-乙酰半胱氨酸的功效进行比较，在单独的CF患者痰中对两者进行了测试。将化合物或NAC以最终浓度5mM添加到痰，并在30分钟内以2分钟的测量间隔对G'进行测量。图1(A-C)示出了三种二硫醇糖(化合物5、化合物6、化合物3)与N-乙酰半胱氨酸在单独痰样品中随时间的性能。

对来自多个供体的CF痰中的粘液溶解功效进行流变学测量，以便对二硫醇糖和可商购获得的粘液溶解N-乙酰半胱氨酸的性能进行比较，并且以便了解异质群体中的应答的变化性。图2示出了与5mM测试剂一起温育30分钟后的弹性模量(％ΔG')的平均变化。虽然不同供体之间的应答存在差异，但是许多二硫醇糖粘液溶解剂示出其粘液溶解功效相对于NAC具有稳健且统计学上显着的提高(*指示p值<0.05)。

用浓度介于0.5-10mM之间的化合物1、化合物5、化合物9和N-乙酰半胱氨酸进行流变学测量以便了解粘液溶解功效对二硫醇测试剂浓度的剂量依赖性(图3)。确定导致每种测试剂的G'的40％变化的有效浓度。在<1mM的浓度下，所有测试的二硫醇都会导致G'的40％变化，而NAC需要高～8-10倍的剂量才能实现相同的粘液溶解效果。

在交联的硫醇化水凝胶模型系统中收集针对5mM的多种启用的二硫醇糖化合物和N-乙酰半胱氨酸的粘液溶解功效数据。在这个底物中，在30分钟的温育后，所有测试的二硫醇糖展现出比NAC高的粘液溶解功效(图4)。

简而言之，将来自十个供体的原代气管支气管上皮细胞在培养物中扩增并在气体-液体界面处分化21天。气道上皮细胞的详细细胞培养方案可以在Lachowicz-Scroggins等人,《细胞发现(Cell Discov)》,4,Article 7,2018和Widdicombe等人,《生物技术(Biotechniques)》,39,249-255,2005中找到。将化合物1(二钠盐)溶解于PBS中，以5、25和50mM添加到细胞的顶表面，并在37℃下放置1小时。PBS是阴性对照。将顶表面和基底外侧表面用PBS洗涤，将新鲜培养基添加到基底外侧持续6小时的恢复期并收集以进行G6PD测量。收获一个对照滤液以用NP-40裂解缓冲液完全裂解以测量细胞裂解物中的总G6PD含量。

G6PD(葡萄糖6-磷酸脱氢酶)释放是评估细胞损伤或死亡程度的常用方法。使用

将化合物1(25mM储备液，于生理盐水中)和生理盐水对照(30μL体积)鼻内施用于单独的小鼠组(每组N＝10，C57BL/6小鼠，雌性，7周大，来自杰克逊实验室(JacksonLaboratories))持续10天(研究的第1-5天和第8-12天)。30μL递送体积中的总药物负载是160μg并且表示有效人肺液剂量的50倍裕度(基于离体痰研究)。在第1天、第8天和第15天记录体重。在第15天，进行BAL并将其用于总细胞计数和差异细胞计数。在第15天对小鼠进行安乐死，并将整个肺固定在10％福尔马林中、包埋在石蜡中、切片并进行H&E染色，以供委员会认证的肺病理学家随后进行损伤评分(表1B提供评分标准)。评分盲目地进行。从通过心脏穿刺收集的血液中获取血清，并检测其肾功能和代谢功能结果。与对照生理盐水相比，以估计不会显著高于人体暴露的剂量将化合物1鼻内施用于小鼠中不会引起任何可辨别的全身性或肺毒性(表1A)。

表1.1,6-SH-bGalp对小鼠肺递送模型中的安全性结果的影响。小鼠肺递送模型中的安全性结果(A)。将小鼠(每组N＝10)鼻内暴露于生理盐水对照(30μL)和化合物1(30μL，25mM)，每天10个剂量，持续2周。安全性的结果度量包含体重、肾功能测试、支气管肺泡灌洗(BAL)中的肺损伤的度量以及来自福尔马林固定和石蜡包埋的肺的组织切片的组织学外观。组织学评分由对测试组不知情的委员会认证的肺病理学家使用B中所描述的评分系统来进行。与对照相比，以估计不会显著高于人体暴露的剂量将化合物1施用于小鼠不会导致可分辨的全身性或肺毒性。

表1A

表1B

实例9：二硫醇糖粘液溶解剂

粘液弹性(“厚度”)增加是患有急性和慢性下气道疾病(如哮喘、急性和慢性支气管炎、囊性纤维化、支气管扩张)的患者、患有急性和慢性上气道疾病(急性和慢性鼻窦炎)患者、需要正压机械通气的患有呼吸衰竭的患者以及患有粘液相关眼病的患者发病的主要原因。具有病理学上高弹性的粘液无法从气道中有效清除并且导致感染和炎症的复发周期以及最终的气道损伤。最近示出，58％的患有哮喘的受试者和仅4.5％的健康对照发生气道粘液堵塞，并且患有哮喘的受试者的粘液堵塞在同一区段中持续存在多年(Dunican等人《临床研究杂志(J Clin Invest)》2018)。FEV1小于预期体积的60％的患有哮喘的受试者的67％、FEV1为60％-80％的19％和FEV1大于80％的6％(P<0.001)的粘液堵塞得分较高(≥4个区段中有堵塞)并且与痰嗜酸性粒细胞和嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)显著增加相关。从这些发现得出结论，粘液堵塞是重症哮喘中的慢性气流阻塞的合理机制，并且EPO生成的氧化剂可能会介导粘液堵塞形成。提出了一种使用多探测器计算机断层摄影肺扫描来定量气道粘液堵塞的方法，并且建议了用粘液溶解药物(如此处所描述的二硫醇药物)治疗粘液堵塞可以改善慢性重症哮喘中的气流。

富含半胱氨酸的粘蛋白聚合物形成粘液凝胶的主要蛋白质组分。最近示出，气道粘液的氧化(由于炎症或补充氧气)会导致粘蛋白聚合物中的含硫醇的半胱氨酸的二硫交联并使粘液凝胶变硬(Yuan等人，《科学转化医学(Sci Trans Med)》2015)，并且建议了破坏二硫交联是恢复粘液的正常流变性质并提高其清除率的合理策略。

市场上有几种手持式吸入器无法提供的粘液溶解疗法，并且每种疗法具有将其应用限制于窄范围的患有粘液相关肺疾病的患者中的一组缺点：N-乙酰半胱氨酸(NAC)是通过裂解/还原二硫键起作用的当前可获得的治疗剂。NAC受其低效力限制并且因此需要通过雾化器施用高浓度溶液(10％或20％)。NAC在雾化时有“臭鸡蛋”气味并且在吸入时可能是刺激性的。此外，NAC雾化器调配物具有高渗性并且其可以引起哮喘患者的支气管收缩，从而使药物对于用于所述患者群体中而言不可接受。rhDNase是一种通过切割粘液中的DNA的长链降低粘液弹性的粘液溶解剂。其仅适用于患有囊性纤维化的患者，并且实际上已示出对其它具有肺粘液病理的疾病具有不利影响。其它粘液活性剂包含高渗生理盐水的气雾剂，其通过将水抽吸到气道中而起作用以使粘液再水化并提高其清除率。如同NAC，高渗生理盐水具有高渗性并且其会引起哮喘患者的支气管收缩。

总而言之，迫切需要一种可以无副作用地递送给所有患有粘液相关肺疾病的患者的安全且有效的粘液溶解剂。

对于肺应用，如哮喘、COPD、慢性支气管炎、囊性纤维化、支气管扩张和肺炎，二硫醇糖剂可以被开发成小分子粘液溶解治疗并且通过使用多种递送装置(包含雾化器、计量剂量吸入器或干粉吸入器)进行吸入而递送到肺部。吸入调配物可以含有可与活性二硫醇剂一起用于肺递送的赋形剂。

对于其它应用，二硫醇糖分子可以被调配物成适合于疾病的其它剂型。例如，对于鼻应用，二硫醇糖粘液溶解剂可以被调配成鼻喷雾剂，并且对于眼应用，二硫醇糖粘液溶解剂可以被调配成滴眼剂。

这个实例描述了与NAC/Mucomyst(批准的粘液溶解剂)相比较快起效且具有较大粘液溶解活性的粘液溶解剂。

已经合成并测试了以下

已经合成并测试了以下

已经合成了以下三硫醇二糖化合物：1,6,6'-三硫-1,6,6'-三脱氧-蔗糖(化合物10)。

已经在其中对化合物进行了测试的测定：来自囊性纤维化患者的离体痰中的和合成水凝胶中的粘液溶解活性测定；气道原代上皮细胞培养模型(1,6-SNa-bGalp，化合物1二钠盐)的体外毒性；小鼠鼻内递送模型(1,6-SH-bGlcp，化合物1)的体内毒性。

表2.

化合物1的二钠盐的实例是

在不受任何科学理论的束缚的情况下，二硫醇糖不充当交联剂(通过破坏和重新形成具有粘蛋白链的二硫键)。而是，粘液溶解作用随分子上的硫醇数量增加而是累加的。

实施例P1一种化合物，其具有式：

其中

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

条件是所述化合物包括至少两个硫醇部分；

其中所述化合物不是

或其药学上可接受的盐。

实施例P2根据实施例P1所述的化合物，其具有式：

实施例P3根据实施例P1所述的化合物，其具有式：

实施例P4根据实施例P1所述的化合物，其具有式：

实施例P5根据实施例P1所述的化合物，其具有式：

实施例P6根据实施例1到5中任一项所述的化合物，其中

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

实施例P7根据实施例1到5中任一项所述的化合物，其中

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

实施例8根据实施例1到7中任一项所述的化合物，其中

R

R

R

R

R

R

R

R

实施例9根据实施例1到7中任一项所述的化合物，其中

R

R

R

R

R

R

R

R

实施例10根据实施例1、3、5到9中任一项所述的化合物，其中R

实施例11根据实施例1到3所述的化合物，其中R

实施例11.1根据实施例1到9中任一项所述的化合物，其中R

实施例12根据实施例1到3中任一项所述的化合物，其中R

实施例12.1根据实施例1到9中任一项所述的化合物，其中R

实施例13根据实施例1、3、5到12中任一项所述的化合物，其中R

实施例14根据实施例1、3、5到12中任一项所述的化合物，其中R

实施例15根据实施例1、3、5到12中任一项所述的化合物，其中R

实施例16根据实施例1、3、5到12中任一项所述的化合物，其中R

实施例17根据实施例1、3、5到12中任一项所述的化合物，其中R

实施例18根据实施例1、3、5到12中任一项所述的化合物，其中R

实施例19根据实施例1、3、5到9中任一项所述的化合物，其中R

实施例20根据实施例1、3、5到9中任一项所述的化合物，其中R

实施例21根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物不是：

实施例22根据实施例1所述的化合物，其具有式：

实施例23根据实施例1所述的化合物，其具有式：

实施例24根据实施例1所述的化合物，其具有式：

实施例25一种化合物，其具有式：

其中

R

R

R

R

R

R

R

条件是所述化合物包括至少两个硫醇部分；

其中所述化合物不是

或其药学上可接受的盐。

实施例26根据实施例25所述的化合物，其具有式：

实施例27根据实施例25或26所述的化合物，其中

R

R

R

R

R

R

实施例28根据实施例25到27中任一项所述的化合物，其中

R

R

R

R

R

R

实施例29根据实施例25到28中任一项所述的化合物，其中

R

R

R

R

R

实施例30根据实施例25到28中任一项所述的化合物，其中R

实施例31根据实施例25到28中任一项所述的化合物，其中R

实施例32根据实施例25到31中任一项所述的化合物，其中

R

R

R

R

实施例33根据实施例25到32中任一项所述的化合物，其中R

实施例34根据实施例25到27中任一项所述的化合物，其中R

实施例34.1根据实施例25到32中任一项所述的化合物，其中R

实施例35根据实施例25到27中任一项所述的化合物，其中R

实施例35.1根据实施例25到32中任一项所述的化合物，其中R

实施例36根据实施例25到27中任一项所述的化合物，其中R

实施例36.1根据实施例25到32中任一项所述的化合物，其中R

实施例37根据实施例25到27中任一项所述的化合物，其中R

实施例37.1根据实施例25到32中任一项所述的化合物，其中R

实施例38根据实施例25所述的化合物，其具有式：

实施例39根据实施例25所述的化合物，其具有式：

实施例40根据实施例25所述的化合物，其具有式：

实施例40.1根据实施例25所述的化合物，其具有式：

实施例41根据实施例25所述的化合物，其具有式：

R

实施例41.1根据实施例25所述的化合物，其具有式：

R

实施例42根据实施例25所述的化合物，其具有式：

实施例43一种化合物，其具有式：

其中

R

R

R

R

R

R

R

R

R

条件是所述化合物包括至少两个硫醇部分

或其药学上可接受的盐。

实施例44根据实施例43所述的化合物，其具有式：

实施例45根据实施例43或44所述的化合物，其中

R

R

R

R

R

R

R

R

实施例46根据实施例43到45中任一项所述的化合物，其中

R

R

R

R

R

R

实施例47根据实施例43到46中任一项所述的化合物，其中R

实施例48根据实施例43所述的化合物，其中所述化合物具有结构：

实施例49根据实施例43所述的化合物，其中所述化合物具有结构：

实施例50一种化合物，其具有式：

其中

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

R

条件是所述化合物包括至少两个硫醇部分，其中所述化合物不是

或其药学上可接受的盐。

实施例51根据实施例1到50中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有两个硫醇部分。

实施例51.1根据实施例1到50中任一项所述的化合物，其中所述化合物包括两个硫醇部分。

实施例52一种降低有需要的受试者的粘液弹性或降低粘液粘度的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施例1到51中任一项所述的化合物或具有以下结构的化合物：

实施例53根据实施例52所述的方法，其中所述受试者的气道中具有粘液积聚。

实施例54根据实施例53所述的方法，其中所述气道位于所述受试者的上呼吸道中。

实施例55根据实施例53所述的方法，其中所述气道位于所述受试者的鼻腔通道、鼻旁窦、咽和或喉中。

实施例56根据实施例53所述的方法，其中所述气道位于所述受试者的下呼吸道中。

实施例57根据实施例53所述的方法，其中所述气道位于所述受试者的气管、主支气管、叶支气管、段支气管、亚段支气管、传导性细支气管、末端细支气管、呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊或肺泡中。

实施例58根据实施例52到57中任一项所述的方法，其中在所述受试者的一个或两个肺内的一个或多个气道内存在1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或更多个完全粘液气道闭塞。

实施例59根据实施例52到58中任一项所述的方法，其中所述受试者患有慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化(CF)、哮喘、慢性哮喘、急性哮喘、支气管炎、慢性支气管炎、支气管扩张、牵引性支气管扩张、细支气管炎、过敏性支气管肺曲霉病、肺炎、机械通气机相关性肺损伤、鼻窦炎、慢性鼻炎、急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、慢性鼻窦炎不伴鼻息肉、鼻漏或后鼻滴涕。

实施例60根据实施例52到59中任一项所述的方法，其中所述受试者患有瘢痕性类天疱疮、结核病、肺癌、肺气肿、流行性感冒或原发性纤毛运动障碍。

实施例61根据实施例52所述的方法，其中所述受试者的眼睛上具有粘液积聚。

实施例62根据实施例61所述的方法，其中所述受试者患有丝状角膜炎、干燥性角膜炎、干眼综合征、睑缘炎或结膜炎。

实施例63一种降低有需要的受试者的粘液弹性或降低粘液粘度的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施例1到50中任一项所述的化合物或具有以下结构的化合物：

实施例63.1一种降低有需要的受试者的粘液弹性或降低粘液粘度的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施例1到51中任一项所述的化合物或具有以下结构的化合物：

实施例64一种肺药物组合物，其包括肺药物载体和根据实施例1到51中任一项所述的化合物或具有以下结构的化合物：

实施例65根据实施例66所述的肺药物组合物，其中所述肺药物载体是肺药物液体或肺药物粉末。

实施例65.1根据实施例64所述的肺药物组合物，其中所述肺药物载体是肺药物液体或肺药物粉末。

实施例66根据实施例67所述的肺药物组合物，其中所述肺药物液体包括极性液体，并且所述化合物溶解或悬浮于所述极性液体中。

实施例66.1根据实施例65所述的肺药物组合物，其中其中所述肺药物液体包括极性液体，并且所述化合物溶解或悬浮于所述极性液体中。

实施例67根据实施例68所述的肺药物组合物，其中所述极性液体是水。

实施例67.1根据实施例66所述的肺药物组合物，其中所述极性液体是水。

实施例68根据实施例66或67所述的肺药物组合物，其中所述肺药物载体是乳糖、海藻糖、甘露醇、磷脂或胆固醇。

实施例68.1根据实施例64或65所述的肺药物组合物，其中所述肺药物载体是乳糖、海藻糖、甘露醇、磷脂或胆固醇。

实施例69根据实施例66或67所述的肺药物组合物，其中所述肺药物载体是所述化合物的母体糖，所述母体糖缺少硫醇部分。

实施例69.1根据实施例64或65所述的肺药物组合物，其中所述肺药物载体是所述化合物的母体糖，所述母体糖缺少硫醇部分。

实施例70根据实施例66到71中任一项所述的肺药物组合物，其中所述肺药物组合物位于肺药物递送装置内。

实施例70.1根据实施例64到69中任一项所述的肺药物组合物，其中所述肺药物组合物位于肺药物递送装置内。

实施例71根据实施例72所述的肺药物组合物，其中所述肺药物递送装置是肺药物雾化器、肺药物干粉吸入器或肺药物加压计量剂量吸入器。

实施例71.1根据实施例70所述的肺药物组合物，其中所述肺药物递送装置是肺药物雾化器、肺药物干粉吸入器或肺药物加压计量剂量吸入器。