一种卡巴匹林钙的制备方法

技术领域

本发明涉及兽药制备领域，尤其涉及一种卡巴匹林钙的制备方法。

背景技术

卡巴匹林钙为阿司匹林钙与尿素的络合物，代谢特点和药理作用与阿司匹林相同，具有解热、镇痛、抗炎及抑制血小板聚集作用。卡巴匹林钙是国际上唯一批准可用于猪、鸡、牛、兔等所有食品动物的解热镇痛药，已载入欧洲药典。卡巴匹林钙是国家三类新兽药，是农业部唯一批准可用于家禽的解热镇痛药。该兽药具有水溶性好的特点，即可饮水又可拌料使用；该兽药使用后在动物体内无残留，因此无需休药期。卡巴匹林钙应用于畜禽养殖业，具有很好的市场前景。

目前，制备卡巴匹林钙的方法主要有以下几种：

将阿司匹林、四水硝酸钙、尿素加入到甲醇或乙醇中，加热搅拌至全部溶解，降温至0～5℃，通入氨气进行反应，反应液为中性后，升温至40～45℃，反应得卡巴匹林钙成品。该工艺存在问题为：氨气调节反应液pH，反应终点不易控制，氨气不足，阿司匹林反应不完全，氨气过量，卡巴匹林钙易水解，水杨酸含量偏高，影响产品纯度，而且氨气易挥发，污染环境严重，产品质量可控性差。

将阿司匹林、四水硝酸钙、尿素加入到甲醇或乙醇中，加热搅拌至全部溶解，降温至0～5℃，缓慢加入一定量的氨水，加完后升温反应得卡巴匹林钙成品。该工艺虽然解决了生产中反应终点不易控制，生产操作存在安全隐患问题，但氨水浓度一般为25～28％，剩余的72～75％为水，再加上四水硝酸钙中的水，该反应体系中甲醇或乙醇含量降低，因卡巴匹林钙极易溶于水，所以该工艺方法与无水乙醇溶剂相比，收率有一定程度降低。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种卡巴匹林钙的制备方法，采用无水硝酸钙代替四水硝酸钙、采用乙醇胺替氨水，保证反应体系中无水引入，既有利于卡巴匹林钙收率的提高，又有利于醇溶剂浓度的稳定。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种卡巴匹林钙的制备方法，包括以下步骤：

(1)将阿司匹林、硝酸钙溶解于醇溶剂中，形成溶液A，然后在0～4℃的条件下向溶液A中滴加乙醇胺进行反应，反应期间，控制反应体系的温度为4～7℃，pH为7～8.5，析出阿司匹林钙白色固体，反应完成后过滤，得到阿司匹林钙湿品；

(2)将阿司匹林钙湿品、尿素溶于醇溶剂中，在30～35℃(例如，31℃、32℃、33℃、34℃)下反应2～2.5h(例如，2.1h、2.2h、2.3h、2.4h)，得到阿司匹林钙·尿素的络合反应液；

(3)将步骤(2)中得到的络合反应液降温后进行养晶，再经过滤、干燥得到卡巴匹林钙。

上述制备方法中，作为一种优选实施方式，步骤(1)具体包括：将阿司匹林、硝酸钙加入醇溶剂中，在25～30℃(例如，26℃、27℃、28℃、29℃)下搅拌使其完全溶解，形成溶液A，然后将溶液A降温至0～4℃(例如，0.5℃、1℃、2℃、3℃、3.5℃)，向溶液A中缓慢滴加(缓慢滴加可以是以0.5-2mL/30s的速度滴加)乙醇胺进行反应，反应期间，控制反应体系的温度为4～7℃(例如，4.5℃、5.0℃、5.5℃、6.0℃、6.5℃)，pH为7～8.5(例如，7.2、7.5、8.0、8.2、8.4)，析出阿司匹林钙白色固体，经过滤除去清液，得到阿司匹林钙湿品。

本发明中，反应开始时，阿司匹林由于羧基的存在，反应体系呈酸性，pH为1～2。随着乙醇胺的加入，pH逐渐增大，乙醇胺滴加完毕，反应体系的pH控制在7～8.5左右，保证阿司匹林完全成盐；pH过高，阿司匹林钙易水解；pH过低，阿司匹林未反应。因此，本发明可以通过pH判断反应终点。

上述制备方法中，作为一种优选实施方式，步骤(3)具体包括：将步骤(2)中得到的络合反应液降温至0～4℃(例如，0.5℃、1℃、2℃、3℃、3.5℃)，养晶2～3h(例如，2.2h、2.5h、2.8h)，然后抽滤除去清液，得到卡巴匹林钙湿品，再在45～60℃(例如，47℃、50℃、55℃、58℃)真空下干燥4～5h(例如，4.2h、4.5h、4.8h)，即得卡巴匹林钙。

上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述步骤(1)中的醇为乙醇。

上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述步骤(1)中的硝酸钙为无水硝酸钙。

上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述步骤(1)中的乙醇胺为单乙醇胺。

上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述步骤(1)中的阿司匹林与乙醇的质量体积比为1:(2～4)(例如，1:2.2、1:2.5、1:3.0、1:3.5、1:3.8)，单位为g/ml。

上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述步骤(1)中的阿司匹林与无水硝酸钙的质量比为1:(0.46～0.64)(例如，1:0.48、1:0.50、1:0.55、1:0.60、1:0.62)。

上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述步骤(1)中的阿司匹林与单乙醇胺的质量比为1:(0.34～0.37)(例如，1:0.35、1:0.36)。

上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述步骤(2)中的醇为乙醇。

上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述步骤(2)中的阿司匹林钙与乙醇的质量体积比为1:(2～3)(例如，1:2.2、1:2.4、1:2.5、1:2.7、1:2.9)，单位为g/ml。

上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述步骤(2)中的阿司匹林钙与尿素的质量比为1:(0.2～0.25)(例如，1:0.21、1:0.22、1:0.23、1:0.24)。

上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述卡巴匹林钙产品的收率为95％以上且含量为99.3％以上；更优选地，所述卡巴匹林钙产品的收率为95.2％～97.6％，含量为99.3％～99.8％。

本发明采用两步法合成卡巴匹林钙，第一步：阿司匹林与无水硝酸钙、乙醇胺反应得到阿司匹林钙与乙醇胺硝酸盐，经过滤得阿司匹林钙湿品，而乙醇胺硝酸盐随滤液滤出。第二步：阿司匹林钙与尿素在醇溶液中络合生成卡巴匹林钙。

由于卡巴匹林钙极易溶于水，所以采用无水硝酸钙、乙醇胺，保证系统在无水状态下进行，避免卡巴匹林钙的溶解，提高了收率。此外，醇溶剂的浓度不受水的稀释作用的影响，因而可保证醇溶剂浓度的稳定。

采用本发明的技术方案，形成的乙醇胺硝酸盐在乙醇中的溶解度相当大，所以生成的乙醇胺硝酸盐副产物溶解在乙醇中而不会析出。而现有技术中使用硝酸钙和氨水制备阿司匹林钙的反应过程中，形成的副产物硝酸铵相对乙醇胺硝酸盐在乙醇中的溶解度较小，因而容易残留在阿司匹林钙湿品中不易清洗除去，从而会影响阿司匹林钙的纯度。

同时，由于采用两步法制备卡巴匹林钙，第一步中生成的副产乙醇胺硝酸盐随滤液滤出，不会带入第二步的络合反应，保证了最终产品中卡巴匹林钙的含量，保证了产品质量的稳定性。

本发明中，以上技术特征在不相互冲突的条件下，可以自由组合形成新的技术方案。

上述制备方法的化学反应方程式如下：

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1、本发明所述的卡巴匹林钙的制备方法，采用无水硝酸钙代替四水硝酸钙，乙醇胺代替氨水，保证反应体系无水的引入，既有利于卡巴匹林钙收率的提高，又有利于醇溶剂浓度的稳定。

2、本发明采用两步法制备卡巴匹林钙，合成的卡巴匹林钙杂质少，含量高，产品质量稳定，含量可以稳定达到99.3％以上。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于本发明而不用于限制本发明的范围。对外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

一种卡巴匹林钙的制备方法，包括以下步骤：

(1)将阿司匹林100g、硝酸钙46g，加入300ml乙醇溶剂中，25～30℃完全溶解，后降温至0～4℃，缓慢滴加乙醇胺36g，控制温度为4～7℃，pH调节为8，析出阿司匹林钙白色固体，过滤得阿司匹林钙湿品。

(2)将阿司匹林钙湿品、尿素20g溶于300ml乙醇溶剂中，在30℃下反应2h。

(3)将反应液降至0～4℃，养晶2h，抽滤，得到卡巴匹林钙湿品。将卡巴匹林钙湿品在45℃真空下干燥4h，制得卡巴匹林钙120g，收率为95.2％。根据《2019版卡巴匹林钙兽药标准公示版》进行检测，卡巴匹林钙的含量为99.8％，水杨酸含量约为0.2％。

实施例2

一种卡巴匹林钙的制备方法，包括以下步骤：

(1)将阿司匹林100g、硝酸钙55g，加入250ml乙醇溶剂中，25～30℃完全溶解，后降温至0～4℃，缓慢滴加乙醇胺35g，控制温度为4～7℃，pH调节为7.5，析出阿司匹林钙白色固体，过滤得阿司匹林钙湿品。

(2)将阿司匹林钙湿品、尿素22g溶于250ml乙醇溶剂中，在33℃下反应2h。

(3)将反应液降至0～4℃，养晶2h，抽滤，在45℃真空下干燥4h，制得卡巴匹林钙123g，收率为97.6％。根据《2019版卡巴匹林钙兽药标准公示版》进行检测，卡巴匹林钙的含量为99.5％，水杨酸含量为0.4％。

实施例3

一种卡巴匹林钙的制备方法，包括以下步骤：

(1)将阿司匹林100g、硝酸钙60g，加入280ml乙醇溶剂中，30℃完全溶解，后降温至0～4℃，缓慢滴加乙醇胺35g，控制温度为4～7℃，pH调节为7.5，析出阿司匹林钙白色固体，过滤得阿司匹林钙湿品。

(2)将阿司匹林钙湿品、尿素22g溶于250ml乙醇溶剂中，在33℃下反应2h。

(3)将反应液降至0～4℃，养晶2h，抽滤，在45℃真空下干燥4h，制得卡巴匹林钙122g，收率为96.8％。根据《2019版卡巴匹林钙兽药标准公示版》进行检测，卡巴匹林钙的含量为99.7％，水杨酸含量为0.2％。

对比例

一种卡巴匹林钙的制备方法，步骤如下：

(1)将阿司匹林100g、硝酸钙46g、尿素20g依次加入500mL的乙醇中，室温下搅拌溶解30min；然后降温，在2～4℃、搅拌的条件下以每分钟1～2ml的速度加入氨水38mL，然后升温至25～28℃，反应2小时，得反应液；

(2)将步骤(1)制得的反应液降温至0～4℃，养晶2小时，然后抽滤、在45℃温度下真空干燥4小时，制得卡巴匹林钙100.8g，收率为90％。根据《2019版卡巴匹林钙兽药标准公示版》进行检测，卡巴匹林钙的含量为98.5％，水杨酸含量为0.66％。