制备螯合剂的方法

本申请是分案申请，其原申请的国际申请号为PCT/EP2016/082067，中国国家申请号为201680073880.2，申请日为2016年12月21日，发明名称为“制备螯合剂的方法”。

本发明涉及在宽pH范围，特别是在碱性或中性环境中使用的新型螯合剂，以及涉及其金属螯合物，特别是铁螯合物。本发明还涉及制备螯合剂及其金属螯合物的方法，更具体而言涉及制备对螯合剂和其金属螯合物有用的酚类氨基酸及其衍生物的方法。

技术背景

下述通式的α-亚氨基-邻羟基苯乙酸及其衍生物：

其中，X是H、-COOH、-NO

例如，在US3567752、GB1418888和US3825592中公开了几种制备所述或相关化合物的方法。尽管如此，这些文献公开了其中使用水和/或其他溶剂作为溶剂的方法，并且其中一些通过使用有害反应物进行。在这些过程中实现的产率不如预期的那么好。特别地，在US3567752中，通过几个步骤获得[2-(邻羟基苯基)]-2-羟乙基-甘氨酸，包括使用二氯乙烷作为溶剂和使用氰化氢作为反应物之一。

尽管存在这些现有技术文件的教导，但提供改进的螯合化合物仍然是工业上非常有意义的问题。在更高产率和区域选择性上，提供改进的制备α-亚氨基-邻羟基苯乙酸及其衍生物的方法也是有意义的。

发明内容

本发明人已经发现了新型螯合化合物，其对于产生植物可利用的金属阳离子，特别是铁是有用的。另外，本发明的游离螯合剂还可溶解并产生植物可利用的痕量的已经存在于土壤中，特别是在酸性和碱性土壤中的金属，特别是铁。

因此，本发明的第一方面涉及式(I')的螯合化合物；

其中，R

A是具有至少3个C原子的基团，所述基团选自由下述组成的组：

i)式(i)基团

其中，R

其中，M独立地选自由H、碱金属(例如Na

ii)式(ii)基团

其中，R

其中，M独立地选自由H、碱金属(例如Na

iii)式(iii)基团

其中，R

其中，M独立地选自由H、碱金属(例如Na

本发明的化合物能够与金属阳离子，特别是铁阳离子络合，以形成稳定的螯合物，该螯合物适用于纠正植物中，特别是在酸性和碱性土壤中生长的植物中这些金属的缺乏。因此，如上定义的式(I')的化合物的金属螯合物，特别是铁螯合物也构成本发明的一部分。

因此，本发明的另一方面涉及如上定义的任何一种螯合化合物的金属螯合物，特别是铁螯合物。

令人惊讶的是，与已知的相似螯合化合物相比，本发明的螯合化合物具有更高的稳定性。因此，本发明的螯合物和螯合化合物在产生植物可利用的铁方面更有效。这也与本发明的螯合剂在溶解并产生植物可利用的痕量的已经存在于土壤中，特别是在酸性和碱性土壤中的铁方面的更有效性有关。

本发明的另一方面涉及制备如上定义的任何一种金属螯合物，特别是铁螯合物的方法，所述方法包括将金属盐加入到如上定义的螯合化合物中。

本发明的另一方面涉及一种组合物，其包含上述式(I')的螯合化合物或其金属螯合物，特别是其铁螯合物以及农业上可接受的载体。

本发明的另一方面涉及式(I')化合物或其金属螯合物通过产生植物能够利用的金属阳离子而用于纠正植物中的金属缺乏，特别是铁缺乏的用途，所述植物特别是在酸性和碱性土壤中生长的植物。

本发明的另一方面涉及制备如上定义的式(I')化合物的方法，所述方法包括：

使式(II')化合物与a-i)或a-ii)或与a-iii)以及b)乙醛酸或其盐，在碱的存在下，不添加有机溶剂，并且在量为每摩尔乙醛酸1至13.3摩尔的水的存在下进行反应

其中，R

a-i)下式化合物

其中，R

a-ii)下式化合物

其中，R

a-iii)下式化合物

其中，R

b)与乙醛酸或其盐。

有利的是，本发明的方法克服或最小化了获得上述这类化合物的已知方法的缺点(其由使用水和/或其它溶剂作为溶剂导致，或由使用有害反应物导致)。还有利的是，新方法允许以高产率和区域选择性获得所述化合物，同时使用容易放大到工业水平的反应条件，避免使用有害反应物并避免一些后处理步骤，从而降低成本。

本发明的方法也适用于其他α-亚氨基-邻羟基苯乙酸及其衍生物的制备。因此，制备式(I)化合物的方法也构成本发明的一部分。

其中，R

R

R

其中，M独立地选自由H、碱金属(例如Na

所述方法包括时式(II)化合物与式(III)化合物和乙醛酸或其盐在碱的存在下，不添加有机溶剂，并且在每摩尔乙醛酸1至13.3摩尔的水的存在下进行反应：

其中，R

其中，R

具体实施方式

术语“烷基”是指饱和直链或支链烃链，其包含说明书或权利要求中规定的碳原子数。因此，术语“(C

根据国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)，螯合涉及在多齿(多重键合)配体(例如上文和下文中公开的螯合化合物)和单个中心金属原子之间形成或存在两个或更多个单独的配位键。本文所用的术语“金属螯合物”是指配位化合物，其中金属原子或离子与如上下文定义的螯合剂在配位体上的两个或更多个点处结合，从而形成含有金属原子的杂环。

本文所用的术语“酚类化合物”是指由式(II)表示的化合物，

其中，R

如上所述，本发明的第一方面涉及式(I')螯合化合物；

其中，R

在具体的实施方式中，式(I')化合物是：

其中，R

其中，M独立地选自由H、碱金属和NH

在另一个具体实施方式中，式(I')化合物是：

其中，R

其中，M独立地选自由H、碱金属和NH

在另一个具体的实施方式中，式(I')化合物是：

其中，R

其中，M独立地选自由H、碱金属和NH

在另一个具体的实施方式中，式(I')化合物选自由下述组成的组：

其中，羟基(-OH)可以是-OM的形式，其中，M独立地选自由H、，碱金属和NH

本发明的化合物，即式(I')化合物，特别是上面列出的化合物，能够与金属阳离子，特别是铁阳离子络合而形成稳定的螯合物，该螯合物适用于纠正植物中，特别是在酸性和碱性土壤中生长的植物中这些金属的缺乏。本发明的螯合化合物的稳定性高于已知的螯合化合物的稳定性。

如上定义的螯合化合物的金属螯合物可以通过将金属盐加入到如上定义的化合物中而制备。特别地，铁螯合物的制备可以通过在上述水溶液中加入诸如硫酸铁、硝酸铁或三氯化铁等铁盐，并用诸如KOH、NaOH、K

添加到螯合化合物中的金属阳离子的量相对于螯合化合物为0.5至3摩尔。特别地，金属阳离子是Fe

如上所述，一种组合物也是本发明的一部分，其包含如上定义的式(I')的螯合化合物，特别是上述特定化合物或其金属螯合物，特别是其铁螯合物以及农业上可接受的载体。

用于制备本发明农业组合物的合适的农业载体对本领域技术人员是熟知的。例如，可以使用的液体载体包括水。水通常是稀释浓缩物的首选载体。

同样如上所述，发明人发现了制备如上定义的式(I)化合物的有利方法，

所述方法包括使如上定义的式(II)化合物

与如上定义的式(III)化合物

和乙醛酸或其盐，在碱的存在下，不添加有机溶剂，并且在量为每克乙醛酸1至13.3克/水的存在下进行反应。

该方法允许获得在-OM，特别是-OH基团邻位具有氨基酸取代基的最终化合物，产率和选择性高于本领域已知的方法，且使对位异构体的形成最小化。

特别地，本发明的方法包括使酚类化合物，特别是在对位具有取代基的如上定义的苯酚或酚类化合物与如上定义的式(III)化合物，特别是氨基酸或氨基醇进行反应。该反应在碱如KOH、NaOH、K

用作反应物的相同酚类化合物用作溶剂，即除反应中使用的碱或乙醛酸溶液中含有的水之外，不向反应混合物中加入其他溶剂。这具有避免一些后处理步骤的优点，例如最终产品的沉淀和纯化。另外，获得更高的产率和区域选择性。一旦反应结束后，特别是反应2-7小时后，可以将水加入到反应粗品中以获得最终化合物的水溶液。

在本发明方法的一个具体实施方式中，R

在本发明方法的另一个具体实施方式中，R

在本发明方法的另一个具体实施方式中，R

在本发明方法的另一个具体实施方式中，制备式(IV)化合物：

或式(V)化合物：

其中，M选自由H和碱金属(例如Na

其中，该方法包括使式(II')化合物与氨乙基乙醇胺，以及乙醛酸或其盐，在碱的存在下，不添加有机溶剂，并且在每摩尔乙醛酸1至13.3摩尔的水的存在下进行反应

其中，R

在本发明方法的另一个具体实施方式中，制备式(I')化合物

其中，式(II)化合物是

其中，R

本发明方法的另一个具体实施方式中，制备如上定义的式(I')化合物，其中R

其中，R

其中，R

最终的化合物可以通过用有机溶剂如氯仿萃取并随后通过减压蒸馏除去溶剂来分离。作为选择，含有目的化合物的上述水溶液可直接用于铁的螯合。

所得化合物可以通过氨基的电位滴定法，通过利用HPLC和分光光度法测量在pH3-7下加入铁盐后获得的红紫色化合物而定量。

如上定义的式(II)和式(III)化合物可商购获得或者可以通过本领域任何专家已知的常规方法由市售化合物制备。

在整个说明书和权利要求中，词语“包括”以及该词语的变体不旨在排除其他技术特征、添加剂、组分或步骤。此外，词语“包括”涵盖了“由……组成”的情况。

以下实施例是通过说明的方式而提供，并且它们并非旨在限制本发明。此外，本发明涵盖本文描述的特定和优选的实施方式的所有可能的组合。

实施例

在40℃下向940克(10摩尔)苯酚中缓慢加入61克(1摩尔)单乙醇胺，且使温度不升高至超过45℃。一旦添加完成，使反应混合物冷却并加入80克(1摩尔)50％w/w氢氧化钠水溶液。将反应粗品冷却至35℃后，缓慢并连续加入148克(1摩尔)50％w/w乙醛酸水溶液，在整个反应过程中保持温度低于40℃。然后，使混合物在70-75℃下反应2-4小时。最后，加入90克(5摩尔)水并将水相用1120克(10摩尔)氯苯萃取两次。水相含有螯合剂MEAHA。随后，在获得的水溶液上直接进行Fe-MEAHA的螯合化(quelation)。

对于螯合，向上述获得的含有螯合剂MEAHA的水溶液中加入162.3克(1摩尔)FeCl

最后，通过减压蒸馏除去水后，获得深褐色粉末/微粒形式的铁螯合物。产品的铁含量在8-9重量％之间变化。

在40℃下向1080克(10摩尔)对甲酚中缓慢加入61克(1摩尔)单乙醇胺，且使温度不升高至超过45℃。一旦添加完成，使反应混合物冷却并加入80克(1摩尔)50％w/w氢氧化钠水溶液。将反应粗品冷却至35℃后，缓慢并连续加入148克(1摩尔)50％w/w乙醛酸水溶液，在整个反应过程中保持温度低于40℃。然后，使混合物在70-75℃下反应2-4小时。最后，加入90克(5摩尔)部分水并将水相用1120克(10摩尔)氯苯萃取两次。水相含有螯合剂CREMEAHA。随后，在获得的水溶液上直接进行Fe-CREMEAHA的螯合化。

对于螯合，向上述获得的含有螯合剂CREMEAHA的水溶液中加入162.3克(1摩尔)FeCl

最后，通过减压蒸馏除去水后，获得深褐色粉末/微粒形式的铁螯合物。产品的铁含量在8-9重量％之间变化。

在40℃下向940克(10摩尔)苯酚中缓慢加入106克(1摩尔)氨乙基乙醇胺，且使温度不升高至超过45℃。一旦添加完成，使反应混合物冷却并加入80克(1摩尔)50％w/w氢氧化钠水溶液。将反应粗品冷却至35℃后，缓慢并连续加入148克(1摩尔)50％w/w乙醛酸水溶液，在整个反应过程中保持温度低于40℃。然后，使混合物在70-75℃下反应2-4小时。最后，加入90克(5摩尔)部分水并将水相用1120克(10摩尔)氯苯萃取两次。水相含有螯合剂NEAHA。随后，在获得的水溶液上直接进行Fe-NEAHA的螯合化。

对于螯合，向上述获得的含有螯合剂NEAHA的水溶液中加入162.3克(1摩尔)FeCl

最后，通过减压蒸馏除去水后，获得深褐色粉末/微粒形式的铁螯合物。产品的铁含量在7-8重量％之间变化。

在40℃下向1180克(10摩尔)对甲酚中缓慢加入106克(1摩尔)氨乙基乙醇胺，且使温度不升高至超过45℃。一旦添加完成，使反应混合物冷却并加入80克(1摩尔)50％w/w氢氧化钠水溶液。将反应粗品冷却至35℃后，缓慢并连续加入148克(1摩尔)50％w/w乙醛酸水溶液，在整个反应过程中保持温度低于40℃。然后，使混合物在70-75℃下反应2-4小时。最后，加入90克(5摩尔)部分水并将水相用1120克(10摩尔)氯苯萃取两次。水相含有螯合剂CRENEAHA。随后，在获得的水溶液上直接进行Fe-CRENEAHA的螯合化。

对于螯合，向上述获得的含有螯合剂CRENEAHA的水溶液中加入162.3克(1摩尔)FeCl

最后，通过减压蒸馏除去水后，获得深褐色粉末/微粒形式的铁螯合物。产品的铁含量在7-8重量％之间变化。

在40℃下向940克(10摩尔)苯酚中缓慢加入75克(1摩尔)甘氨酸，且使温度不升高至超过45℃。一旦添加完成，使反应混合物冷却并加入80克(1摩尔)50％w/w氢氧化钠水溶液。将反应粗品冷却至35℃后，缓慢并连续加入148克(1摩尔)50％w/w乙醛酸水溶液，在整个反应过程中保持温度低于40℃。然后，使混合物在70-75℃下反应2-4小时。最后，加入90克(5摩尔)部分水并将水相用1120克(10摩尔)氯苯萃取两次。水相含有螯合剂GLYHA。随后，在获得的水溶液上直接进行Fe-GLYHA的螯合化。

对于螯合，向上述获得的含有螯合剂GLYHA的水溶液中加入162.3克(1摩尔)FeCl

最后，通过减压蒸馏除去水后，获得深褐色粉末/微粒形式的铁螯合物。产品的铁含量在8-9重量％之间变化。

在40℃下向1180克(10摩尔)对甲酚中缓慢加入75克(1摩尔)甘氨酸，且使温度不升高至超过45℃。一旦添加完成，使反应混合物冷却并加入80克(1摩尔)50％w/w氢氧化钠水溶液。将反应粗品冷却至35℃后，缓慢并连续加入148克(1摩尔)50％w/w乙醛酸水溶液，在整个反应过程中保持温度低于40℃。然后，使混合物在70-75℃下反应2-4小时。最后，加入90克(5摩尔)部分水并将水相用1120克(10摩尔)氯苯萃取两次。水相含有螯合剂CREGLYHA。随后，在获得的水溶液上直接进行Fe-CREGLYHA的螯合化。

对于螯合，向上述获得的含有螯合剂CREGLYHA的水溶液中加入162.3克(1摩尔)FeCl

最后，通过减压蒸馏除去水后，获得深褐色粉末/微粒形式的铁螯合物。产品的铁含量在8-9重量％之间变化。

在40℃下向940克(10摩尔)苯酚中缓慢加入133克(1摩尔)天冬氨酸，且使温度不升高至超过45℃。一旦添加完成，使反应混合物冷却并加入80克(1摩尔)50％w/w氢氧化钠水溶液。将反应粗品冷却至35℃后，缓慢并连续加入148克(1摩尔)50％w/w乙醛酸水溶液，在整个反应过程中保持温度低于40℃。然后，使混合物在70-75℃下反应2-4小时。最后，加入90克(5摩尔)部分水并将水相用1120克(10摩尔)氯苯萃取两次。水相含有螯合剂ASPHA。随后，在获得的水溶液上直接进行Fe-ASPHA的螯合化。

对于螯合，向上述获得的含有螯合剂ASPHA的水溶液中加入162.3克(1摩尔)FeCl

最后，通过减压蒸馏除去水后，获得深褐色粉末/微粒形式的铁螯合物。产品的铁含量在8-9重量％之间变化。

在40℃下向1180克(10摩尔)对甲酚中缓慢加入133克(1摩尔)天冬氨酸，且使温度不升高至超过45℃。一旦添加完成，使反应混合物冷却并加入80克(1摩尔)50％w/w氢氧化钠水溶液。将反应粗品冷却至35℃后，缓慢并连续加入148克(1摩尔)50％w/w乙醛酸水溶液，在整个反应过程中保持温度低于40℃。然后，使混合物在70-75℃下反应2-4小时。最后，加入90克(5摩尔)部分水并将水相用1120克(10摩尔)氯苯萃取两次。水相含有螯合剂CREASPHA。随后，在获得的水溶液上直接进行Fe-CREASPHA的螯合化。

对于螯合，向上述获得的含有螯合剂CREASPHA的水溶液中加入162.3克(1摩尔)FeCl

最后，通过减压蒸馏除去水后，获得深褐色粉末/微粒形式的铁螯合物。产品的铁含量在8-9重量％之间变化。

在40℃下向940克(10摩尔)苯酚中缓慢加入105克(1摩尔)丝氨酸，且使温度不升高至超过45℃。一旦添加完成，使反应混合物冷却并加入80克(1摩尔)50％w/w氢氧化钠水溶液。将反应粗品冷却至35℃后，缓慢并连续加入148克(1摩尔)50％w/w乙醛酸水溶液，在整个反应过程中保持温度低于40℃。然后，使混合物在70-75℃下反应2-4小时。最后，加入90克(5摩尔)部分水并将水相用1120克(10摩尔)氯苯萃取两次。水相含有螯合剂SERHA。

随后，在获得的水溶液上直接进行Fe-SERHA的螯合化。对于螯合，向上述获得的含有螯合剂SERHA的水溶液中加入162.3克(1摩尔)FeCl

在40℃下向940克(10摩尔)苯酚中缓慢加入75克(1摩尔)1-氨基2-丙醇，且使温度不升高至超过45℃。一旦添加完成，使反应混合物冷却并加入80克(1摩尔)50％w/w氢氧化钠水溶液。将反应粗品冷却至35℃后，缓慢并连续加入148克(1摩尔)50％w/w乙醛酸水溶液，在整个反应过程中保持温度低于40℃。然后，使混合物在70-75℃下反应2-4小时。最后，加入90克(5摩尔)水并将水相用1120克(10摩尔)氯苯萃取两次。水相含有螯合剂AMPHA。随后，在获得的水溶液上直接进行Fe-AMPHA的螯合化。

对于螯合，向上述获得的含有螯合剂AMPHA的水溶液中加入162.3克(1摩尔)FeCl

实施例4的Fe

实施例2的Fe

确定稳定常数，通过改变Fe

对于系统螯合剂：Fe

表1

在pH<4.0时FeHL是优势种类，在pH为4至6.5时FeL是优势种类，并且在pH>6.5时FeOHL是优势种类。

可以得出结论，实施例4(来自CRENEAHA化合物)中获得的Fe

本申请中引用的参考文献

1.US3567752

2.GB1418888

3.US3825592