一种海鞘素类化合物中间体的制备方法
文献发布时间:2023-06-19 18:30:43
技术领域
本发明属于化合物合成领域,具体涉及一种海鞘素类化合物中间体的制备方法。
背景技术
曲贝替定(Trabectedin;ET-743)是一种从加勒比海被囊动物红树海蛸(Ecteinascidia turbinata)体内分离提取出来的烷化剂,是第一个海洋来源的新型抗软组织肿瘤药物,具有如下结构:
然而,曲贝替定作为一种分离自动物体内的天然产物,来源受限,产量很低,因此,人工合成曲贝替定成为了近年来的研究热点。
在现有报道的诸多曲贝替定合成路线中,化合物B都是关键中间体,其结构如下:
例如,Cuevas等人、马大为等人均公开了化合物B与5-(2-氨基乙基)-2-甲氧基苯酚反应制备曲贝替定的路线如下(Organic Letters,Volume2,Issue16,Pages2545-2548;CN109912629B):
此外,He等人还公开了利用中间体化合物B合成另一种海鞘素类化合物:卢比克替定的方法(Angewandte Chemie,International Edition,58(12),3972-3975;2019)。
可见,化合物B在海鞘素类化合物的合成过程中扮演者重要角色,然而,至今为止,化合物B的合成路线均具有条件严苛、操作繁琐、成本较高等缺陷。
E.J.Corey等人于1996年首次合成出曲贝替定,而其报道的合成该中间体的过程中使用了非常昂贵的4-甲酰基-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物,且需要极过量地加入反应体系(加入了20当量),不但成本较高,而且制备过程操作繁琐,纯化困难,收率较低。(J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202-9203)。
自该方法被首次报道之后,尽管许多研究人员在后续的研究过程中采用了多种方式合成曲贝替定,但是其中涉及到化合物B的合成时,仍借鉴1996年E.J.Corey等人公开的方法,即均采用4-甲酰基-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物作为氧化剂合成中间体化合物B。例如:Fukuyama等人于2002年同样使用4-甲酰基-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物作为氧化剂合成中间体化合物B,最后完成了曲贝替定的合成。(J.Am.Chem.Soc.2002,124,6552-6554);JiepingZhu等人于2006年也使用4-甲酰基-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物作为氧化剂完成中间体化合物B的合成工作。(J.Am.Chem.Soc.2006,128,87-89);马大为等于2019完成了曲贝替定的全合成,所用的中间体化合物B仍然是使用4-甲酰基-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物氧化所得,对中间体化合物B的合成条件、收率仍然没有改善;(Angewandte Chemie,International Edition(2019),58(12),3972-3975)。包括公告号CN1096463C等专利中记载的化合物B的合成方法也与E.J.Corey等人的方法相同。
可以看出,长期以来,对化合物B的合成基本都沿用了E.J.Corey等人最早公开的方法,因此始终未能走出氧化剂4-甲酰基-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物加入量大,成本高、操作繁琐、纯化困难,收率低的困境。
近年来,也有研究尝试使用其它氧化剂替代4-甲酰基-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物来实现化合物B的合成,例如:公告号为CN107739387B的中国专利,在乙酸钠-乙酸缓冲溶液和有机溶剂的混合液中,加入乙醛酸钠和硫酸盐,在惰性气体保护下反应,并经过水洗、萃取、打浆等一系列后处理操作制备得到中间体化合物B。该方法虽然提高了化合物B的产率,但是,其所用的乙醛酸钠试剂依然较为昂贵,且其反应需要惰性气体保护,条件相对苛刻,后处理操作繁琐。公开号为CN114805398A的中国专利申请公开的曲贝替定的制备方法,使用3,5-二-叔丁基-1,2-苯醌作为氧化剂,并加入催化剂氯化锌以及草酸,在无水无氧的条件下反应,可以制得中间体化合物B。然而该反应操作也比较繁琐,且后处理必须经过柱层析才能得到纯度很高的B。
总的来说,上述专利/专利申请公开的改进的方法,虽然避免了4-甲酰基-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物的使用,但是,与最初E.J.Corey等人公开的反应条件类似,其依然要求较苛刻的反应条件,需要控制无水无氧;此外,整个反应体系必须有催化剂的参与,导致后处理操作繁琐,因此导致整个工艺成本很高,制约了曲贝替定的工业化生产。
综上所述,一直以来以化合物A为原料生产中间体化合物B的工艺,始终存在着需要控制无水无氧条件,或是需要催化剂辅助氧化剂实现反应的技术偏见。而为了进一步实现中间体化合物B的扩大化、工业化生产,从而实现海鞘素类化合物大批量生产,进一步提供一种操作简单、反应条件温和、成本低廉且收率高的海鞘素类化合物关键中间体化合物B的制备方法,具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简单、反应条件温和、成本低廉且收率高的海鞘素类化合物关键中间体化合物B的制备方法。
本发明提供了电中性有机氧化剂作为唯一助剂在制备海鞘素类化合物中间体的反应中的用途;所述制备海鞘素类化合物中间体的反应是以化合物A为反应物,制备得到化合物B的反应;
所述化合物A为:
其中,R为氢或羟基保护基。
本发明还提供了一种海鞘素类化合物中间体的制备方法,包括如下步骤:
(1)化合物A或其盐溶于有机溶剂中;
(2)加入电中性有机氧化剂反应得到化合物B;
反应式如下:
其中,R为氢或羟基保护基。
进一步地,上述羟基保护基为甲氧基甲基醚、甲氧基甲乙醚或烯丙基。
进一步地,步骤(2)所述电中性有机氧化剂结构中含有至少一个羰基,优选地,含有至少两个羰基。
更进一步地,上述电中性有机氧化剂的结构如式I所示:
其中,R
G选自CO、NH或CR
更进一步地,上述R
更进一步地,上述电中性有机氧化剂如式I-A所示:
其中,n1为1或2,所述R
优选地,R
更进一步地,上述电中性有机氧化剂如式I-B所示:
其中,n为1或2;
G
更进一步地,上述R
进一步地,上述电中性有机氧化剂选自如下任一种化合物或其水合物:
更进一步地,上述电中性有机氧化剂是四氧嘧啶。
进一步地,步骤(1)所述有机溶剂是选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮;优选为N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地,上述化合物A和电中性有机氧化剂的摩尔比为:1:(1~5);优选为:1:2。
进一步地,上述反应的条件为50~70℃反应1~24小时;优选为60℃反应2~24小时。
更进一步地,上述电中性有机氧化剂是乙醛酸、乙醛酸酯、乙二醛、丙酮醛、酮基丙二酸二乙酯或苯基乙二醛,所述反应时间为10~14小时,优选为12小时;
或,上述电中性有机氧化剂是环己六酮或克酮酸,所述反应时间为20~24小时,优选为24小时;
或,上述电中性有机氧化剂是四氧嘧啶,所述反应时间为1~3小时,优选为2小时。
进一步地,上述的制备方法还包括如下后处理步骤:
(a)步骤(2)反应后得到的反应液倒入0~4℃的无机碱或有机碱水溶液中;
(b)静置析出固体,过滤得到固体,即为化合物B。
更进一步地,步骤(a)为:步骤(2)反应后得到的反应液倒入0℃的饱和碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液或三乙胺水溶液中。
本发明的有益效果:本发明使用电中性有机氧化剂作为制备海鞘素类化合物关键中间体的唯一助剂,无需催化剂等其他助剂参与,可以在温和不苛刻的条件下,通过简单快速的后处理,获得收率很高的海鞘素类化合物中间体,克服了在制备海鞘素类化合物关键中间体化合物B的过程中,必须控制无水无氧条件,或是需要催化剂参与的技术偏见。
本发明方法操作简单,所用试剂廉价易得,且可以在含水体系中反应,反应条件温和不苛刻,溶剂使用低,收率高,对环境污染小,是一种适于工业化生产海鞘素类化合物关键中间体的方法。
术语说明:
本发明中,“R
“羟基保护基”:本领域已知的适当的用于羟基保护的基团,参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”,5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。
“电中性有机氧化剂”:指不带有电荷的,以碳原子为化合物结构骨架的,具有获得电子的能力的物质。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品,通过购买市售产品所得。
实施例1、海鞘素类化合物关键中间体的制备
化合物A盐酸盐(1g,1.5mmol)溶解于DMF(20mL)中,加入丙酮醛水溶液(547mg,3.0mmol,40wt%in H
实施例2
化合物A盐酸盐(1g,1.5mmol)溶解于DMF(20mL)中,加入乙醛酸水溶液(449mg,3.0mmol,50wt%in H
实施例3
化合物A盐酸盐(1g,1.5mmol)溶解于DMF(20mL)中,加入乙醛酸酯(306mg,3.0mmol),于60℃下搅拌12小时,待反应完成,将反应液倒入0℃的饱和碳酸氢钠水溶液中,固体析出,过滤,得到产物B(0.88g,收率94%)。
实施例4
化合物A盐酸盐(1g,1.5mmol)溶解于DMF(20mL)中,加入乙二醛水溶液(435mg,3.0mmol,40wt%in H
实施例5
化合物A盐酸盐(1g,1.5mmol)溶解于DMF(20mL)中,加入酮基丙二酸二乙酯(522mg,3.0mmol),于60℃下搅拌12小时,待反应完成,将反应液倒入0℃的饱和碳酸氢钠水溶液中,固体析出,过滤,得到产物B(0.82g,收率88%)。
实施例6
化合物A盐酸盐(1g,1.5mmol)溶解于DMF(20mL)中,加入苯基乙二醛(402mg,3.0mmol),于60℃下搅拌12小时,待反应完成,将反应液倒入0℃的饱和碳酸氢钠水溶液中,固体析出,过滤,得到产物B(0.85g,收率90%)。
实施例7
化合物A盐酸盐(1g,1.5mmol)溶解于DMF(20mL)中,加入环己六酮(504mg,3.0mmol),于60℃下搅拌24小时,待反应完成,将反应液倒入0℃的饱和碳酸氢钠水溶液中,固体析出,过滤,得到产物B(0.86g,收率91%)。
实施例8
化合物A盐酸盐(1g,1.5mmol)溶解于DMF(20mL)中,加入克酮酸(426mg,3.0mmol),于60℃下搅拌24小时,待反应完成,将反应液倒入0℃的饱和碳酸氢钠水溶液中,固体析出,过滤,得到产物B(0.84g,收率89%)。
实施例9
化合物A盐酸盐(1g,1.5mmol)溶解于DMF(20mL)中,加入四氧嘧啶(480mg,3.0mmol),于60℃下搅拌2小时,待反应完成,将反应液倒入0℃的饱和碳酸氢钠水溶液中,固体析出,过滤,得到产物B(0.92g,收率96%)。
电中性有机氧化剂和反应条件以及对应的收率如表1所示:
其中,乙醛酸、乙醛酸酯、乙二醛均是以水溶液形式加入。
各电中性有机氧化剂结构如下:
综上,本发明提供了一种海鞘素类化合物关键中间体的合成方法,操作简单,所用试剂廉价易得,且可以在含水体系中反应,反应条件温和不苛刻,溶剂使用低,收率高,对环境污染小,是一种适于工业化生产海鞘素类化合物关键中间体的方法。
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